JP6392352B2 - リーシュマニア症などの寄生虫病を処置するための原生動物のプロテアソーム阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

リーシュマニア症などの寄生虫病を処置するための原生動物のプロテアソーム阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、１つのクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにリーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病を処置または予防するためのこうした化合物の使用方法を提供する。
リーシュマニア症は、リーシュマニア属（Leishmania）に属する寄生原虫により引き起こされる疾患であり、ある種のサシチョウバエの咬合により伝染する。
リーシュマニア症は、ほとんど、途上国の疾患であり、軍隊がその母国から離れて駐留している例がほとんどの、わずかな例を除くと、先進国ではまれにしか知られていない。リーシュマニア症は、熱帯性および亜熱帯性の多数の国々において伝染する恐れがあり、約８８カ国の地域で確認されている。約３５０百万の人々がこうした地域で生活している。リーシュマニア症が確認されている環境は、中央および南アメリカにおける熱帯雨林から西アジアおよび中東における砂漠までの範囲に及んでいる。リーシュマニア症は、世界中で１千２百万人という多くの人々に感染しており、毎年、新しい症例は１．５〜２百万人となっている。内臓型のリーシュマニア症では、毎年、新規症例の発生数が５００，０００人および死亡数が６０，０００人亡と推定されている。内臓型リーシュマニア症の世界の症例の９０パーセント超が、インド、バングラデシュ、ネパール、スーダンおよびブラジルにおいてである。カブールは、世界の皮膚リーシュマニア症が最も集中していると推定され、２００４年現在で、約６７，５００の症例がある。
リーシュマニア症の４種の主な形態がある。皮膚リーシュマニア症は、リーシュマニア症の最も一般的な形態である。カラアザールとも呼ばれる内臓型リーシュマニア症は、寄生虫が生命維持に必須な臓器に移動する、最も深刻な形態である。内臓型リーシュマニア症は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされ、未処置の場合、致死性となる可能性がある。現在のところ、ルーチン使用されているワクチンはない。
内臓型リーシュマニア症の主な治療法の２つは、アンチモン誘導体であるスチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約７０年間使用されており、この薬物に対する抵抗性がますます大きな問題になっている。さらに、この処置は、比較的長く、痛みを伴い、望ましくない副作用を引き起こす恐れがある。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）が現在の最適な処置である。ミルテフォシン（Ｉｍｐａｖｉｄｏ）およびパロモマイシンは、他の代替的処置である。これらの薬物は、患者の９０％超において、明確な治癒を生じることが知られている。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）は高価であり、静脈投与されなければならない。これは、大部分の罹患患者に受け入れられるものではない。パロモマイシンは、受け入れられるが、３週間の筋肉内注射を必要とする。服薬遵守が主要な問題である。ミルテフォシンは経口薬物であり、他の薬物よりも有効であることおよび耐容性があることが示されている。しかし、ミルテフォシンの使用に関連する、その催奇形性および薬物動態に起因する問題が存在している。ミルテフォシンは、身体からかなり遅く排出されることが示されており、処置の終わりの５か月後に依然として検出可能であった。処置の５か月後を超えて血中に準治療的なミルテフォシン濃度が存在することは、抵抗性寄生虫を選別する一因となり、さらに、ミルテフォシンの催奇形リスクを予防する手段を再度、考えなければならない。これにより、罹患集団によるミルテフォシンの摂取は、ある程度、躊躇される。
Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅは、新規な治療剤に関する研究を活発に推進している。本発明はこうした必要性を満足する。
アフリカ睡眠病としても知られている、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、原生動物門（protozoa）であるトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされるベクター媒介性寄生虫病である。ヒトに感染する亜種が２種、すなわちＴ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）およびＴ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）が存在しており、前者のＴ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）は、報告されている症例の９５％超を占めており、後者のＴ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）は、報告されている症例の残りを占めている。この寄生虫は、ヒト、またはヒト病原性寄生虫を保持する動物から感染を獲得したツェツェバエ（グロシナ属（Glossina））の咬合によりヒトに伝染する。
この疾患は、３６カ国で発生していると記録されており、すべてが亜熱帯および赤道アフリカにおいてである。この疾患は、南東ウガンダおよび西ケニアに特有のものである。１９９５年、ＷＨＯは、３００，０００人の人々がこの疾患に罹患したと推定した。その２００１年の報告では、ＷＨＯは、６０百万人が感染のリスクにあるとの数値を確定しており、このうち、わずか４〜５百万人だけが、なんらかの種類の医療的監視を受けた。２００６年には、ＷＨＯは、約７０，０００人がこの疾患を有しており、多数の症例が報告されないままであると考えられると推定した。約４８，０００人の人が、２００８年に睡眠病で死亡した。予防における公衆衛生活動、およびツェツェバエ集団の根絶が、この疾患の拡大を制御するのに成功を収めることが証明されている。ＷＨＯの数値によると、２００９年には、新規症例は１０，０００未満と報告され、この数値は、１９９８年の新規症例３００，０００と推定されたものより激減している。
アフリカトリパノソーマ症の症状は、２つの段階で起こる。血流リンパ期として知られている最初の段階では、トリパノソーマは、皮下組織、血液およびリンパ中で増殖する。血流リンパ期は、発熱、頭痛、関節痛およびかゆみの発作を特徴としている。神経学期である第２段階では、寄生虫は血液脳関門を通り、中枢神経系に感染する。疾患の明らかな徴候および症状である、挙動の変化、混乱、知覚障害および協調運動不全が見られる時期がこの時期である。該疾患にその名称を与えている、睡眠周期の障害が、この疾患の第２段階の重要な特徴である。処置をしない場合、この疾患は、相変わらず致死性であり、進行性の精神的悪化により、昏睡、全身性の臓器不全および死亡がもたらされる。
４つの薬物が、睡眠病の処置に登録されている。このプロトコルは、この疾患の段階に依存する。第１段階の疾患に対する現在の標準処置は、静脈内または筋肉内用ペンタミジン（Ｔ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）の場合）または静脈内用スラミン（Ｔ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）の場合）である。第２段階の疾患に対する現在の標準処置は、静脈内用のメラルソプロールまたは、経口用のニフルチモクスと組み合わせた静脈内用のメラルソプロール、静脈内用エフロルニチン単独、またはニフルチモクスと組み合わせたエフロルニチンである。薬物のすべてが、望ましくない、または時には深刻な副作用を有する。例えば、有機ヒ素化合物であるメラルソプロール（Ａｒｓｏｂａｌ）の注射を受けた患者の３〜１０％が、反応性脳症（ひきつけ、進行性昏睡または精神的反応）を発症し、こうした症例の１０〜７０％は死亡する。
アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれるシャーガス病は、鞭毛虫の原生動物であるトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされる熱帯性の寄生虫病である。Ｔ・クルジ（T. cruzi）は、サシガメ亜科（Triatominae）（サシガメ科（Reduviidae））の血液吸汁性の「サシガメ」によりヒトおよび他の哺乳動物に一般に伝染する。
シャーガス病は、南北アメリカでは主に減少している。シャーガス病は、２１カ国の中央およびラテンアメリカの国々、特に貧しい、メキシコの農村地域、中央アメリカおよび南アフリカにおいて特有のものである。ラテンアメリカの農村地域から都市地域および世界の他の地域への大集団の移動により、シャーガス病の地理的分布が増大し、多くの国、特にヨーロッパにおける症例が注目に値する。米国にはサシガメがいるが、ベクター媒介性のシャーガス病の症例は非常にまれにしか記されていない。
毎年、全世界で推定１０〜１５百万人の人々が、シャーガス病に感染しており、その大部分が、自分達が感染していることに気づいていない。毎年、１４，０００人が、疾患の結果、死亡している。中央および南アメリカでは、シャーガス病により、マラリアを含め、他のいかなる寄生虫媒介性疾患よりも多くの人が死亡している。公表されている血清陽性率の数値を移民集団に当てはめることにより、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）感染を有する３００，０００人を超える人々が、米国に居住していると、ＣＤＣは推定している。米国におけるシャーガス病の大部分の人々は、流行国で感染症を獲得した。
シャーガス病は、急性期および慢性期を有する。処置しない場合、感染は、生涯にわたる。
急性シャーガス病は、感染が最大数週間または数カ月間継続した直後に起こり、寄生虫は、循環血液中に発見され得る。感染は、温和または無症候性となり得る。発熱、または接種部位周辺の腫れがあることがある（この場合、寄生虫は、皮膚または粘膜に侵入した）。まれに、急性感染により、心筋、または脳および脳周辺の内張りに重症な炎症が起こることがある。この初期急性期は、抗寄生虫処置に応答し、６０〜９０％の治癒率である。急性期の後に、感染した人のほとんどは、疾患の長い無症候形態（「慢性中間期」とも呼ばれる）に入り、この間、血中に、寄生虫はほとんどまたはまったく発見されない。この時間の間に、大部分の人は、自分達が感染症であることに気づいていない。多くの人々は、生活に無症候のままであることがあり、シャーガス病関連性症状を決して発症しない。しかし、２０〜３０％と推定される感染した人が衰弱し、時として、上記感染者の生涯にわたり、生命を脅かす医療的問題を発生する。
シャーガス病の症状は、感染の経過にわたり様々である。早期の急性期では、症状は穏やかであり、通常、感染部位に局所的な腫れしか生じない。この初期急性期は、抗寄生虫処置に応答し、６０〜９０％の治癒率である。４〜８週間後、感染が活動中の個体は、その生涯を通して慢性的に感染している個体の６０〜８０％にとって無症候性となる、シャーガス病の慢性期に入る。
シャーガス病にはワクチンがない。シャーガス病の処置は、寄生虫の死滅、ならびに徴候および症状の管理に重点が置かれる。
シャーガス病の急性期の間には、現在利用可能な処置するための薬物は、ベンズニダゾールおよびニフルチモクスである。一旦、シャーガス病が慢性期に至ると、投薬は、疾患の治癒に有効ではない。代わりに、処置は、具体的な徴候および症状に依存する。しかし、こうした現在の治療法に伴う問題には、その多様な副作用、処置の長さ、および処置の間の医療的管理の必要性が含まれる。上記の２つの最前線薬物に対する抵抗性が既に発生している。抗真菌剤であるアムホテリシンｂは、第２選択薬として提案されているが、この薬物は高価であり、比較的毒性がある。
上記を鑑みると、抗寄生虫剤としての新規化合物の開発が望まれる。
したがって、本発明は、式（Ａ）
（式中、
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ０のフェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂのＣ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６のＣ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。
第２の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｎ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、または薬学的に許容されるその塩から選択される本発明の化合物を、１種または複数の適切な賦形剤との混合物中で含有する、医薬組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物が、リーシュマニア属（Leishmania）の寄生虫、例えば、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica)、大形リーシュマニア（Leishmania major）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）およびトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）、ならびにトリパノソーマ属（Trypanosoma）の寄生虫、例えばトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）およびトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされる疾患の病態および／または症候を予防する、阻害するまたは緩和することができる、動物における疾患を処置する方法であって、該動物に式Ｉ、Ｎ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物の治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
第４の態様では、本発明は、リーシュマニア属（Leishmania）の寄生虫、例えば、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、大形リーシュマニア（Leishmania major）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）およびトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）、ならびにトリパノソーマ属（Trypanosoma）の寄生虫、例えばトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）およびトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、式Ｉの化合物、Ｎ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。特に、この寄生虫は、リーシュマニア（Leishmania）であり、この疾患は、リーシュマニア症である。
第５の態様では、本発明は、動物において寄生虫により引き起こされる疾患を処置するための医薬を製造するための、式Ｉ、Ｎ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物の使用を提供する。この疾患は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症および／またはシャーガス病とすることができる。
第６の態様では、本発明は、寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法であって、該方法が、寄生虫のプロテアソームの活性を阻害することが可能な薬剤の治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含み、該疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法を提供する。
特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物およびその部分式、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物、塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。本発明の化合物はさらに、式Ｉの化合物（または、その部分式）の多形、およびその塩を含む。
示されているベータ４およびベータ５サブユニットを有する、出芽酵素（S. cerevisiae）のプロテアソームの結晶構造を示す図である。キモトリプシン様タンパク質分解活性を保持する、ベータ５サブユニット中の活性部位であるトレオニン（１Ｔ）が、矢印により示されている。本発明の化合物に抵抗性を付与する、Ｔ．クルジ（T. cruzi）のプロテアソームベータ４サブユニット（Ｉ２９ＭおよびＦ２４Ｌ）に位置付けられた２つの抵抗性変異は、ベータ４およびベータ５サブユニットの境界に位置する。 錐鞭毛型トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）における、タンパク質の代謝回転に及ぼす化合物１８の作用を示す電気泳動図である。錐鞭毛型を３５Ｓメチオニンにより２時間、標識し、洗浄して、過剰量の非放射性メチオニンを含有している成長培地に再懸濁させ、さらなるタンパク質の標識化を防止した。標識錐鞭毛型は、ＤＭＳＯ、ボルテゾミブ（プロトタイプのプロテアソーム阻害剤）または化合物８の存在下でインキュベートし、０、２４および４８時間時に、全細胞標識タンパク質をＰＡＧＥにより解析した。ボルテゾミブと同様に、化合物８も錐鞭毛型タンパク質代謝回転を減速し、この代謝回転は、ＤＭＳＯを用いた対照実験においてはっきりと観察することができる。
定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数で使用されている用語は、やはり複数も含まれ、その逆でもある。
「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｏ−アルキルラジカルであり、このアルキルは、本明細書で定義されている通りである。ＣＸアルコキシおよびＣＸ〜Ｙアルコキシは、本明細書で使用する場合、アルコキシ基を記載し、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子数を示す。Ｃ１〜１０アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびデシルオキシが含まれる。アルコキシのアルキル部分は、非置換であってもよく、または置換されていてもよく、置換基は、以下のアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アルキル」は、本明細書で使用する場合、最大１０個の炭素原子を有する、完全に飽和な分岐または不飽和な炭化水素鎖を指す。ＣＸアルキルおよびＣＸ〜Ｙアルキルは、本明細書で使用する場合、アルキル基を記載し、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルとは、１〜１０個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルを指す。Ｃ１〜１０アルキルには、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。アルキル部分が、アルキルについて記載されているものと同じ意味を有するものとする、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノなどの別のラジカルと一緒に表されるアルキルは、他のラジカルに結合している。例えば、（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ１〜３）アルキルには、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが含まれる。
本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキル基は、非置換であってもよく、または置換が化学的に意味をなす程度に、１つまたは複数のこうした置換基により置換されていてもよい。典型的な置換基には、以下に限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキル、またはこれらの基の１つのヘテロ形態が含まれ、これらはそれぞれ、特定の基に適切な置換基により置換され得る。
「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、最大１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。ＣＸアルケニルおよびＣＸ〜Ｙアルケニルは、本明細書で使用する場合、アルケニル基を記載し、ＸおよびＹは、アルケニル鎖中の炭素原子数を示す。Ｃ２〜７アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。アルケニルは、非置換であってもよく、または置換されていてもよく、この置換基は、本明細書で記載されているアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アルキニル」とは、本明細書で使用する場合、最大１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。ＣＸアルキニルおよびＣＸ〜Ｙアルキニルは、本明細書で使用する場合、アルキニル基を記載し、ＸおよびＹは、アルキニル鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２〜７アルキニルには、以下に限定されないが、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。アルキニルは、非置換であってもよく、または置換されていてもよく、この置換基は、本明細書で記載されているアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、本明細書で定義されている二価アルキル基を指す。Ｃ１〜１０アルキレンの例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが含まれる。アルキレン基は、非置換であってもよく、または置換されていてもよく、この置換基は、本明細書で記載されているアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２ラジカルを表す。アミノが「置換されている」または「場合により置換されている」として記載されている場合、この用語には、ＮＲ’Ｒ”が含まれ、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ独立してＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル基の各々またはこれらの基の１つのヘテロ形態の各々、これらの各々は、対応する基に適切な本明細書に記載されている置換基により場合により置換されている。
用語「アミノ」はまた、Ｒ’およびＲ”が一緒に連結して３〜８員環を形成し、この環は、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、かつ環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、かつアルキル基に適切なものとして記載されている置換基により場合により置換されているか、またはＮＲ’Ｒ”が芳香族基である場合、ヘテロアリール基について典型的なものとして記載されている置換基により場合により置換されている。
特に示さない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含み得る。アミノ部分に適切な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
「アルキルアミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＲａＲｂラジカルを指し、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方またはその両方が、本明細書に記載されているアルキル基である。Ｃ１〜４アルキルアミノ基には、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などが含まれる。
「芳香族」とは、本明細書で使用する場合、構成原子が不飽和環系から構成されている部分を指し、該環系中の原子はすべて、ｓｐ２混成しており、パイ電子の総数は４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、環原子が炭素だけであるか、または炭素と非炭素原子（ヘテロアリールを参照されたい）を含むものであってもよい。
「アリール」とは、本明細書で使用する場合、６〜１４員の単環式または多環式芳香族環集合体（assembly）を指し、すべての環原子が炭素原子である。通常、アリールは、６員の単環式、１０〜１２員の二環式または１４員の縮合三環式芳香族環系である。ＣＸアリールおよびＣＸ〜Ｙアリールは、本明細書で使用する場合、アリール基を記載し、ＸおよびＹは、環系中の炭素原子数を示す。Ｃ６〜１４アリールには、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニルおよびアントラセニルが含まれる。
アリールは、非置換であってもよく、またはヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、チオＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５つ（１つまたは２つまたは３つなど）の置換基により置換されていてもよく、上記の置換基はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１〜４アルコキシ基から独立して選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されていてもよい。
「アリール」は、「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」などの別のラジカルと一緒に表される場合、アリール部分は、「アリール」の上の定義において記載されているものと同じ意味を有するものとする。
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、本明細書で定義されている二価アルキル基を指す。Ｃ１〜１０アルキレンの例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが含まれる。アルキレン基は、場合により置換されていてもよく、この置換基は、本明細書で記載されているアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アルケニレン」とは、本明細書で使用する場合、本明細書で定義されている二価アルケニル基を指す。Ｃ１〜３アルケニレンの例には、以下に限定されないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイルおよびメチレン−１，１−ジイルが含まれる。アルケニレンは、場合により置換されていてもよく、この置換基は、本明細書で記載されているアルキル基について記載されているものが含まれる。
「アリールオキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｏ−アリールラジカルを指し、アリールは本明細書で定義されている通りである。
「二環式」または「二環」とは、本明細書で使用する場合、２つの環の環集合体を指し、この２つの環は、一緒に縮合している、単結合により連結している、または２個の架橋原子により連結している。この環は、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはそれらの混合とすることができる。
「架橋環」とは、本明細書で使用する場合、多環式環系を指し、２つの環に共通している２個の環原子は、互いに直接結合していない。この環系の１つまたは複数の環はまた、環原子として、ヘテロ原子を含んでもよい。架橋環の非排他的な例には、ノルボルナニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イルなどが含まれる。
「カルバモイル」とは、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−ラジカルを指し、ＲａはＨであるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキルまたはこれらの基の１つのヘテロ形態はそれぞれ、対応する基に適切な本明細書に記載されている置換基により場合により置換されている。
「カルバメート」とは、本明細書で使用する場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂラジカルを指し、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキルまたはこれらの基の１つのヘテロ形態はそれぞれ、対応する基に適切な本明細書に記載されている置換基により場合により置換されている。
「シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜２０個の炭素原子の、非芳香族、飽和または部分不飽和の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロ多環式炭化水素環系を含む、ラジカルを意味する。ＣＸシクロアルキルおよびＣＸ〜Ｙシクロアルキルが通常、使用され、ＸおよびＹは、環集合体中の炭素原子数を示している。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニルが含まれる。
例示的な単環式シクロアルキルには、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
例示的な二環式シクロアルキルには、ボルニル、ノルボルナニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式シクロアルキル基には、例えば、アダマンチルが含まれる。
シクロアルキルは、非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜４アルコキシ基から出現毎に独立して選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換されていてもよい。
「シクロアルコキシ」または「シクロアルキルオキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは本明細書で定義されている。Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシの代表例には、以下に限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘキセニルオキシなどの単環式基が含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキサヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、アダマンチルオキシが含まれる。
「シアノ」は、本明細書で使用する場合、−ＣＮラジカルを指す。
「ＥＣ５０」は、５０％効力を生じる阻害剤またはモジュレーターのモル濃度を指す。
「縮合環」とは、本明細書で使用する場合、多環集合体を指し、この環集合体を含む環は、２つの環に共通している環原子が互いに直接結合しているように連結されている。この縮合環集合体は、飽和である、部分飽和、芳香族、炭素環、複素環などとすることができる。一般的な縮合環の非排他的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」または「ハロ−置換されているアルキル」とは、本明細書で使用する場合、本明細書で定義されているアルキルを指し、このアルキルは、本明細書で定義されている１個または複数のハロ原子により置換されている。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキルに、同一ハロ原子を２個以上、または異なるハロ基の組合せを有することができる。ＣＸハロアルキルおよびＣＸ〜Ｙハロアルキルが通常、使用され、ＸおよびＹはアルキル鎖中の炭素原子数を示している。Ｃ１〜４ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。Ｃ１〜４ペルハロアルキル基とは、すべての水素原子がハロ原子により置き換えられている、Ｃ１〜４アルキル基を指す。
「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員環集合体（例えば、５〜７員の単環、８〜１０員の二環、または１３〜１４員の三環式環系）を指し、残りの環原子は炭素原子である。こうしたヘテロアリール環の窒素原子は、場合により四級化され得、こうしたヘテロアリール環の硫黄原子は、場合により酸化され得る。ＣＸヘテロアリールおよびＣＸ〜Ｙヘテロアリールは、本明細書で使用する場合、ヘテロアリールを記載し、ＸおよびＹは、ヘテロアリール環中の環原子数を示す。典型的なＣ５〜７ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾール、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリミジニルなどが含まれる。二環式または三環式Ｃ８〜１４ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドリル、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが含まれる。
ヘテロアリールは非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、チオＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜４アルコキシ基から出現毎に独立して選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換されていてもよい。
ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」などの別のラジカルと一緒に表される場合、このヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上の定義において記載されているものと同じ意味を有するものとする。
「ヘテロアリールオキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、このヘテロアリールは本出願において定義されている通りである。
「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用する場合、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例には、以下に限定されないが窒素、酸素および硫黄が含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、環原子として１〜８個のヘテロ原子を含む、４〜２０員の非芳香族、飽和または部分不飽和の、単環式または多環式環系を指し、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくはＯおよびＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの窒素原子は、場合により四級化され得、ヘテロシクロアルキルの硫黄原子は、場合により酸化され得る。ヘテロシクロアルキルは、縮合または架橋環、およびスピロ環式環を含むことができる。ＣＸヘテロシクロアルキルおよびＣＸ〜Ｙヘテロシクロアルキルが通常、使用され、ＸおよびＹは、環中の環原子数を示す。通常、ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式環、１〜５個のヘテロ原子を含有する７〜１２員の二環式環系、１〜７個のヘテロ原子を含有する１０〜１５員の三環式環系である。Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジニル、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
ヘテロシクロアルキルは非置換であってもよく、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルからそれぞれ独立して選択される、１〜５つ（１つまたは２つまたは３つなど）の置換基により置換されていてもよく、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜４アルコキシ基から出現毎に独立して選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換されていてもよい。
ヘテロシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」などの他の基の一部を形成する場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上の定義において記載されているものと同じ意味を有するものとする。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本明細書で使用する場合、本出願において定義されているシクロアルキレンを指し、但し、環員である炭素原子の１個または複数が、ヘテロ原子により置き換えられているという条件とする。
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「ヘテロシクロ」とは、本明細書で使用する場合、各環中に、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、ならびに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子部分を含有し、場合により１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、３〜２０員の単環式または多環式環系を指す。ＣＸヘテロシクリルおよびＣＸ〜Ｙヘテロシクリルが通常、使用され、ＸおよびＹは、環系中の環原子数を示す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルは、飽和、部分不飽和、芳香族または部分芳香族であってもよい。
ヒドロキシは、本明細書で使用する場合、−ＯＨラジカルを指す。
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシル置換アルキル」とは、本明細書で使用する場合、アルキルの１個または複数の利用可能な水素がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキルを指す。例えば、ヒドロキシＣ１〜４アルキルには、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
「ニトロ」は、本明細書で使用する場合、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」とは、本明細書で使用する場合、＝Ｏという二価ラジカルを指す。
「保護誘導体」は、反応性部位（単数または複数）が保護基により遮断されている、阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、または誘導体それ自体が、阻害剤として活性なことがある。保護基の例には、以下に限定されないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシリルエステルが含まれる。適切な保護基の総括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
「非置換または置換されている」または「場合により置換されている」は、命名される基またはラジカルの利用可能な価数で結合している置換基を示す。「非置換の」は、本明細書で使用する場合、命名される基またはラジカルが、もはや非水素置換基を有さないことを示す。「置換されている」または「場合により置換されている」とは、本明細書で使用する場合、命名される基またはラジカルの利用可能な水素原子の少なくとも１個が、非水素置換基により置き換えられた（または、置き換えられてもよい）ことを示す。
別段の指定がない限り、置換基の例は、以下に限定されないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、ヘテロＣ５〜１０アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボニルＣ１〜６アルキル、チオカルボニルＣ１〜１０アルキル、スルホニルＣ１〜６アルキル、スルフィニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜１０アザアルキル、イミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ４〜１５ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１０〜１２ビシクロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ９〜１２ヘテロビシクロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ９〜１２ビシクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４〜１２アリール、ヘテロＣ１〜１０アリール、Ｃ９〜１２ビシクロアリールおよびＣ４〜１２ヘテロビシクロアリールが含まれ得る。
「スルファニル」とは、本明細書で使用する場合、−Ｓ−ラジカルを意味する。
「スルフィニル」とは、本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）−ラジカルを意味する。代替的には、用語「スルフィニル」は、一価の置換基を指す場合、置換スルフィニル基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを指すことができ、Ｒは水素、またはスルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含めた、様々なスルフィニル基を形成する、硫黄原子上の非水素置換基であることに留意されたい。
「スルホニル」とは、本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）２−ラジカルを意味する。代替的には、用語「スルホニル」は、一価の置換基を指す場合、置換スルホニル基−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指すことができ、Ｒは水素、またはスルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを含めた、様々なスルホニル基を形成する、硫黄原子上の非水素置換基であることに留意されたい。
は、Ｘの、分子の他の部分への結合点を意味する記号である。
本明細書におけるいかなる定義も、他のいかなる定義と組み合わせて使用され、複合構造基を記載する。慣例により、こうしたいかなる定義の後に付く要素は、親部分に結合しているものである。例えば、複合基である、アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
本明細書において提示されている定義のすべてに関して、定義は、指定されているものを超えたさらなる置換基を含み得るという意味において、オープンエンドなものとして解釈すべきであることに留意されたい。すなわち、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在しているが、炭素原子上に置換基が存在していることを示さない。すなわち、Ｃ１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）および−ＣＲａＲｂＲｃを含み、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して水素または任意の他の置換基とすることができ、炭素に結合している原子は、水素原子ではない。すなわち、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＮは、例えば、すべてがＣ１アルキルである。
好ましい実施形態の説明
本発明は、新規の１つのクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、および寄生虫に関連する疾患または障害を処置または予防するためのこうした化合物の使用方法を提供する。特に、本化合物は、リーシュマニア症、ヒトトリパノソーマ症および／またはシャーガス病を処置するために使用することができる。本発明の化合物は、寄生虫の病態および／または症候を阻害する、緩和するまたは根絶するのに有効である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ａ）
、（式中、
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ０のフェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂのＣ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロまたはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６のＣ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である。
上の実施形態の一実施形態では、環Ａは、ピリジニルであり、ｎは０である。
上の実施形態の別の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
上の実施形態の別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ０のフェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂのＣ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６のＣ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である。
本発明の化合物の上の実施形態および変形の一実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
上の実施形態および変形の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルアミノは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ１のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
別の変形では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルおよびオキサゾリルから選択され、ここでシクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルまたはオキサゾリルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
別の変形では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルアミノはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
別の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
さらに別の変形では、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。さらに別の変形では、Ｒ１は、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ独立して、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
さらに別の変形では、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニルおよびインドリルから選択され、これらはそれぞれ独立して、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
さらに別の変形では、Ｒ１は、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルおよびオキサゾリルから選択され、ここでシクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルまたはオキサゾリルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
さらに別の変形では、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびオキサゾリルから選択され、ここで、アゼチジニル、ピロリジニルまたはオキサゾリルは、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
上の実施形態および変形の別の実施形態では、一変形では、−Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
別の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から選択される。
別の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、
から選択される。
さらに別の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
から選択される。
特定の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、
である。別の特定の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、
である。さらに別の特定の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、
である。さらに別の特定の変形では、−Ｘ−Ｒ１は、
である。
本発明の化合物の上の実施形態および変形のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。一変形では、Ｒ３は、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。別の変形では、Ｒ３は、メチルまたはトリフルオロメチルである。さらに別の変形では、Ｒ３は水素である。特定の変形では、Ｒ３は、ハロ、好ましくはクロロまたはフルオロである。
本発明の化合物の上の実施形態および変形のさらなる実施形態では、Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−フェニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルアミノから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
上の実施形態の一変形では、Ｒ０は、水素、クロロ、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニルおよびピラジニルから選択され、ここで、シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、モルホリニルエチル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている。
上の実施形態の別の変形では、Ｒ０は、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−フェニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、オキサゾリジン−２−オン、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、ピロリジン−２−オン、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
オキサゾリジン−２−オン、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、ピロリジン−２−オン、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨおよび−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂにより置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである。
上の実施形態および変形の別の変形では、Ｒ０は、トリフルオロメチル、ジ−フルオロメチルおよびピロリジニルから選択される。
上の実施形態の別の変形では、Ｒ０は、水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−４−フルオロフェニル、−ＮＨ−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＨ２−２−ヒドロキシピリジン−３−イル、−ＮＨＣＨ２−ピペリジン−４−イル、フェニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリジン−２−オン、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびピロリジン−２−オンから選択され、ここで、オキサゾリジン−２−オン、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンおよびピロリジン−２−オンはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨおよび−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂにより置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
上の実施形態のさらに別の変形では、Ｒ０は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシはそれぞれ非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピリジニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピリジニルはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）により置換されており、
Ｃ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、それらのそれぞれが、独立して非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
上の実施形態のさらに別の変形では、Ｒ０は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、水素、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−（ＣＨ２）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）−ピペリジン−４−イル、−ＣＨ２−２−ヒドロキシピペリジン−３−イル、−（ＣＨ２）−ピロリジン−３−イル、−ＣＨ２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、−（ＣＨ２）２〜３−モルホリニル、−（ＣＨ２）−ピリジン−３−イル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、１−メチルシコプロポキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨ−ピリジン−３−イルから選択される。
上の実施形態のさらに別の変形では、Ｒ０は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、チアゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびオキセタニルから選択され、これらはそれぞれ、独立して非置換であるか、またはフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている。
上の実施形態のさらに別の変形では、Ｒ０は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである。
上の実施形態のさらに別の変形では、Ｒ０は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、メチル、イソプロピル、メチルアミノまたはジメチルアミノである。
本発明の化合物の上の実施形態および変形のさらに別の実施形態では、Ｌ３は結合である。
本発明の化合物の上の実施形態および変形のさらに別の実施形態では、一変形では、−Ｌ３Ｒ０は、クロロ、ブロモ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルおよびチオフェン−３−イルから選択される。
上の実施形態の別の変形では、−Ｌ３Ｒ０は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチルから選択され、ここで、シクロプロピルおよびシクロブチルはそれぞれ独立して、非置換であるか、またはシアノ、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される置換基により置換されている。
別の変形では、−Ｌ３Ｒ０は、ハロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ニトロ
から選択される。
さらに別の変形では、−Ｌ３Ｒ０は、ハロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−
から選択される。
さらに別の変形では、−Ｌ３Ｒ０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
である。
さらに別の実施形態では、−Ｌ３Ｒ０は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、ハロであり、
Ｒ０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、またはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基より置換されている）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である。
式Ｉａの一変形では、Ｒ１は、オキサゾリルまたはピロリジニルであり、ここで、オキサゾリルまたはピロリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基より置換されており、Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ０は、Ｃ１〜４アルキル、ピロリジニル、フェニルおよびピリジニルから選択され、ここで、ピロリジニル、フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つの置換基により置換されている。
本発明の化合物には、以下に限定されないが、表４に記載されている化合物１〜９７が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物には、以下に限定されないが、表４に記載されている化合物１〜８０、すなわち、Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル（重水素化）尿素；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；イソプロピル（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート；Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；３−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル尿素；Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（５−クロロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル
）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３−クロロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（トリメチルシリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（アゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（イソプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（ジエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（イソプロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；およびイソプロピル（２−（５−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバマートが含まれる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物には、以下に限定されないが、表４に記載されている化合物８１〜９７、すなわち、Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；２，４−ジメチル−Ｎ−（４−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；２，４−ジメチル−Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；２，４−ジメチル−Ｎ−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；２，４−ジメチル−Ｎ−（６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；２，４−ジメチル−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；および（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドが含まれる。
本発明の上の実施形態の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよいことに留意されたい。本発明の化合物は、立体異性体の混合物であってもよく、または本化合物は単一立体異性体を構成してもよいことにさらに留意されたい。
本発明のさらなる化合物は、以下の実施例において詳述されている。
別の態様では、本発明は、活性成分として、上の実施形態および変形のいずれか１つによる化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を対象とする。
別の実施形態では、本医薬組成物は、経口投与向けの固形製剤である。別の実施形態では、本組成物は、経口投与向けの液状製剤である。さらに別の実施形態では、本組成物は錠剤である。さらに別の実施形態では、本組成物は、非経口投与向けの液状製剤である。
さらに別の実施形態では、本医薬組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、経鼻、リポソーム内、吸入により、経膣、経眼、局所送達（例えば、カテーテルまたはステントにより）により、皮下、脂肪内、関節内およびくも膜下からなる群から選択される経路による投与向けのものである。
別の態様では、本出願は、治療的用途に使用するための、上の実施形態および変形のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象としている。
別の態様では、本出願は、医薬として使用するための、上の実施形態および変形のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象としている。
さらに別の態様では、本出願は、寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、上の実施形態および変形のいずれか１つによる化合物または医薬組成物であって、寄生虫病が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病である、化合物または医薬組成物を対象としている。リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病を処置するための化合物または組成物はさらに、前記寄生虫病を処置するための、公知の他の薬物であってもよい、第２の薬剤を含むことができる。リーシュマニア症を処置する場合、第２の薬剤には、以下に限定されないが、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸塩、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンが含まれる。ヒトアフリカトリパノソーマ症を処置する場合、第２の薬剤には、以下に限定されないが、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロールおよびエフロルニチンが含まれる。シャーガス病を処置する場合、第２の薬剤には、以下に限定されないが、ベンズニダゾール、ニフルチモクスまたはアムホテリシンｂが含まれる。
さらに別の態様では、本発明は、寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法を対象とする。本方法は、それを必要としている対象に、上の実施形態および変形による化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む。
寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための上の方法の一実施形態では、本発明の化合物は、寄生虫病を引き起こす寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある。
寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための上の方法の別の実施形態では、本発明の化合物は、寄生虫病を引き起こす寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある。
本発明の方法の別の実施形態では、処置される疾患は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病である。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、処置される疾患は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）または大形リーシュマニア（Leishmania major）によって引き起こされるリーシュマニア症である。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、処置される疾患は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされる内臓型リーシュマニア症である。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、処置される疾患は、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により、特に、亜種であるＴ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）またはＴ．ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）により引き起こされる、ヒトアフリカトリパノソーマ症である。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、処置される疾患は、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされる、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）である。
本発明の上の方法では、本化合物または医薬組成物は、第２の薬剤の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。第２の薬剤は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病を処置するための、公知の他の薬物とすることができる。リーシュマニア症を処置するための１つの特定の変形では、第２の薬剤は、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸塩、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される。ヒトアフリカトリパノソーマ症を処置するための別の変形では、第２の薬剤には、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロールおよびエフロルニチンから選択される。シャーガス病を処置するための方法の別の特定の変形では、第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモクスまたはアムホテリシンｂから選択される。
別の態様では、本発明は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、大形リーシュマニア（Leishmania major）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）またはトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、上の実施形態または変形のいずれか１つによる、化合物、塩、立体異性体、またはそれらの医薬組成物を対象としている。一実施形態では、疾患は、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされる、内臓型リーシュマニア症である。別の実施形態では、疾患はトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症である。さらに別の実施形態では、疾患は、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされるシャーガス病である。
さらに別の態様では、本発明は、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、大形リーシュマニア（Leishmania major）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）またはトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための医薬を製造するための、上の実施形態または変形のいずれか１つによる、化合物または塩、立体異性体、もしくはそれらの医薬組成物の使用を対象としている。一実施形態では、本医薬は、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされる内臓型リーシュマニア症を処置するためものである。別の実施形態では、本医薬は、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症を処置するためのものである。さらに別の実施形態では、本医薬は、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされるシャーガス病を処置するためのものである。
本医薬は、本発明の化合物に加えて、第２の薬剤をさらに含んでもよい。第２の薬剤では、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病を処置するための、公知の他の薬物とすることができる。リーシュマニア症を処置するための医薬の１つの特定の変形では、第２の薬剤は、アンチモン酸メグルミン、スチボグルコン酸塩、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される。ヒトアフリカトリパノソーマ症を処置するための医薬の別の特定の変形では、第２の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロールおよびエフロルニチンから選択される。シャーガス病を処置するための医薬のさらに別の特定の変形では、第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモクスまたはアムホテリシンｂから選択される。
さらなる態様では、本発明は、寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶する方法であって、該方法が、寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することが可能な薬剤の治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含み、疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法を提供する。
直前の本発明の方法の一実施形態では、薬剤は、プロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある。
本発明の方法の実施形態の別の実施形態では、寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある薬剤は、低分子量化合物である。
本発明の方法の実施形態の別の実施形態では、該低分子量化合物は、本発明の化合物である。
別の態様では、本発明は、上の実施形態および変形のいずれか１つの化合物、および場合により第２の治療剤を含む、キットに関連する。１つの特定の変形では、本キットは、多回用量形態の化合物を含む。
実施形態の列挙
本発明の様々な列挙されている実施形態は、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態において指定されている特徴は、他に指定されている特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
第１の実施形態では、本発明は、式（Ａ）
（式中、
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ０のフェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されており、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂのＣ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６のＣ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。
実施形態２。式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１のＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ０のフェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂのＣ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６のＣ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ６のＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、実施形態１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
実施形態３。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態４。Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルアミノが、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ１のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、
実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態５。Ｒ１が、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルおよびオキサゾリルから選択され、ここでシクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルまたはオキサゾリルが、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態６。Ｒ３がハロである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態７。Ｌ３が結合である、実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態８。Ｒ０が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−フェニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルアミノから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、
実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態９。Ｒ０が、水素、クロロ、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチアミノ、ジエチルアミノ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピラジニルから選択され、ここで、シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、モルホリニルエチル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、
実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態１０。式Ｉａ
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３は、ハロであり、
Ｒ０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ０のＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基より置換されている）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態１１。Ｒ１が、オキサゾリルまたはピロリジニルであり、ここで、オキサゾリルまたはピロリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ０が、Ｃ１〜４アルキル、ピロリジニル、フェニルおよびピリジニルから選択され、ピロリジニル、フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つの置換基により置換されている、
実施形態１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
実施形態１２。表１に記載されている化合物１〜９７から選択される、実施形態１に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態１３。表４に記載されている化合物１〜８０から選択される、実施形態２に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは立体異性体。
実施形態１４。活性成分として実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物、および少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態１５。寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法であって、それを必要としている対象に、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１４に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含み、寄生虫病が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法。
実施形態１６。化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７。化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１８。寄生虫病がリーシュマニア症である、実施形態１５から１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９。スチボグルコン酸塩、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される第２の薬剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０。寄生虫病がヒトアフリカトリパノソーマ症である、実施形態１５から１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１。ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチンおよびニフルチモクスから選択される第２の薬剤を投与するステップをさらに含む、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２。寄生虫病がシャーガス病である、実施形態１５から１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３。ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびアンフォテリシから選択される第２の薬剤を投与するステップをさらに含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４。化合物が、第２の薬剤と組み合わせて場合により使用される、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは実施形態１４に記載の医薬組成物。
実施形態２５。化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある、実施形態２４に記載の化合物または組成物。
実施形態２６。化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある、実施形態２４に記載の化合物または組成物。
実施形態２７。寄生虫病が、リーシュマニア症であり、第２の薬剤が、スチボグルコン酸塩、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される、実施形態２４から２６のいずれか１つに記載の化合物または組成物。
実施形態２８。寄生虫病が、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり、第２の薬剤が、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチンおよびニフルチモクスから選択される、実施形態２４から２６のいずれか１つに記載の化合物または組成物。
実施形態２９。寄生虫病がシャーガス病であり、第２の薬剤が、ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびアムホテリシンから選択される、実施形態２４から２６のいずれか１つに記載の化合物または組成物。
実施形態３０。リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される寄生虫病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための医薬を製造するための、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
実施形態３１。寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法であって、寄生虫のプロテアソームの活性を阻害することが可能な薬剤の治療有効量を、該方法が、それを必要としている対象に投与するステップを含み、該疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法。
実施形態３２。薬剤が、プロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３。薬剤が低分子量化合物である、実施形態３１または３２に記載の方法。
実施形態３４。低分子量化合物が、請求項１から１３のいずれか１つの化合物である、請求項３３に記載の方法。
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、１組の立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ体混合物を称するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレログ（Cahn-Ingold-Prelog）のＲ−Ｓシステムに従って指定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、キラル炭素それぞれにおける立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより指定することができる。その絶対立体配置が未知である被分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、この化合物が平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と称することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または不斉軸を有しており、それ故に、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
出発原料および手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、こうした可能な異性体のすべてを包むものである。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が２置換のシクロアルキルを含有する場合、このシクロアルキル置換基は、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物的有効性および特性を保っており、通常、生物的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸の塩および／または塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分から従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行われる。実用的な場合には、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、ならびに“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
本明細書において与えられるいかなる式も、非標識形態、および本化合物の同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体がその中に存在しているもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在しているものが含まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製において記載したものと類似の方法により調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の、同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体置換され得る（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）ものが含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用することができる基を含有している式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。従来の担体はいずれも、活性成分と相容性ではない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
用語「治療有効量」の本発明の化合物とは、対象の生物的または医療的応答、例えば、酵素またはタンパク質の活性の低下または阻害を引き出す、または症状を緩和する、状態を軽減する、疾患進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防することになるなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与する場合、（１）（ｉ）プラスモジウム属（Plasdmodium）により媒介される、または（ｉｉ）プラスモジウム属（Plasdmodium）活性に関連する、または（ｉｉｉ）プラスモジウム属（Plasdmodium）の活性（正常または異常）を特徴とする、状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または緩和する、あるいは（２）プラスモジウム属（Plasdmodium）の活性を低下または阻害する、あるいは（３）プラスモジウム属（Plasdmodium）の成長を低減または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」とは、細胞、または組織、または非細胞性生物材料、または媒体に投与した場合、プラスモジウム属（Plasdmodium）の活性を少なくとも部分的に低下または阻害する、またはプラスモジウム属（Plasdmodium）の成長を低減または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害すること（inhibiting）」とは、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の低減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。プロテアソーム活性の阻害剤とは、プロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を、未処置対照の少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％または少なくとも９０％まで低下させることができる薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を緩和する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を減速させる、抑止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者により認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの軽減または緩和を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安定化）、またはそれらの両方でモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
本明細書で使用する場合、対象がこうした処置から、生物学的に、医学的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は処置を「必要とする」。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
本明細書中において記載されるすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示されている任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をより明らかにすることだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
本発明の化合物のいかなる不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミ体、または鏡像異性体に富んで、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくともの８０％鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、すなわち、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。
異性体の得られた混合物のいずれも、構成物の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物または中間体の得られた任意のラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、こうして、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用する、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
さらに、その塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得ることもできるか、またはその結晶化のために使用した他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知の医薬品分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である、錯体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは意図的に多形を形成することがある。
本発明の化合物を調製するための一般方法
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法も含む。記載されている反応において、反応性官能基が最終生成物中に望まれる場合、これら、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、反応中に望ましくない関与を回避するため、保護する必要があり得る。従来の保護基を、慣例に従って、使用することができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下において提示されているスキーム１〜８に従って調製することができ、スキーム中、変数：ｎ、Ｘ、Ｌ３、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびその他は、本発明を実施するための形態において定義されている通りである。以下の反応スキームは、例示的で非限定的な本発明の化合物の合成を記載するために示されている。本発明の化合物の合成の詳細な記載は、以下の例に示されている。
スキーム１．Ｒ０が、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールである、トリアゾロピリジン化合物の調製。
スキーム２．Ｗがハロである、トリアゾロピリジン化合物の調製。
スキーム３．Ｒ１がＣ５〜６ヘテロアリールまたはＣ３〜６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１とフェニル−トリアゾロピリミジンとのカップリング。
スキーム４．Ｒ１がＮ−連結Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１とフェニル−トリアゾロピリミジンとのカップリング。
スキーム５．
スキーム６．
スキーム７．トリアゾロピリミジン化合物の調製の代替経路。
スキーム８．
本発明は、さらに本方法のいずれの変形も含み、その任意の段階で得ることができる中間生成物が出発原料として使用され、かつ残りのステップが実施されるか、または出発原料が反応条件下で、インサイチュで形成されるか、または反応の構成要素が、その塩の形態または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
本発明の化合物および中間体はまた、一般に当業者に公知の方法に従い、互いに変換することもできる。
薬理学および適応症
本発明の化合物は、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症またはシャーガス病などの感染の処置および／または予防に有用である。
リーシュマニア症は、リーシュマニア属（Leishmania）に属する寄生原虫により引き起こされる疾患、通常、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）または大形リーシュマニア（Leishmania major）により引き起こされる疾患、およびより典型には、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされる疾患である。これらの寄生虫は、通常、プレボトムス属（Phlebotomus）またはルツォミヤ属（Lutzomyia）に由来する、雌のサシチョウバエの咬合により伝染する。
リーシュマニア症は、ほとんど、途上国の疾患であり、軍隊がその母国から離れて駐留している例がほとんどの、わずかな例を除くと、先進国ではまれにしか知られていない。リーシュマニア症は、熱帯性および亜熱帯性の多数の国々において伝染する恐れがあり、約８８カ国の地域で確認されている。約３５０百万の人々がこうした地域で生活している。リーシュマニア症が確認されている環境は、中央および南アメリカにおける熱帯雨林から西アジアおよび中東における砂漠にまでの範囲に及ぶ。リーシュマニア症は、世界中で１千２百万人という多くの人々に感染しており、毎年、新しい症例は１．５〜２百万人となっている。［１９］。内蔵型のリーシュマニア症では、毎年、新規症例の発生数が５００，０００人および死亡数６０，０００人と推定される。内臓型リーシュマニア症の世界の症例の９０パーセント超が、インド、バングラデシュ、ネパール、スーダンおよびブラジルにおいてである。カブールは、世界の皮膚リーシュマニア症が最も集中していると推定され、２００４年現在で、約６７，５００の症例がある。
リーシュマニア症の４種の主な形態がある。皮膚リーシュマニア症は、リーシュマニア症の最も一般的な形態である。カラアザールとも呼ばれる内臓型リーシュマニア症は、寄生虫が生命維持に必須な臓器に移動する、最も深刻な形態である。内臓型リーシュマニア症は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされ、未処置の場合、致死性となる可能性がある。
現在のところ、ルーチン使用されているワクチンはない。内臓型リーシュマニア症の主な治療法の２つは、アンチモン誘導体であるスチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約７０年間使用されており、この薬物に対する抵抗性がますます大きな問題になっている。さらに、この処置は、比較的長く、痛みを伴い、望ましくない副作用を引き起こす恐れがある。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）が現在の最適な処置である。ミルテフォシン（Ｉｍｐａｖｉｄｏ）およびパロモマイシンは、他の代替的処置である。これらの薬物は、患者の９０％超において、明確な治癒を生じることが知られている。アムホテリシン（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）は高価であり、静脈投与されなければならない。これは、大部分の罹患患者に受け入れられるものではない。パロモマイシンは、受け入れられるが、３週間の筋肉内注射を必要とする。服薬遵守が主要な問題である。ミルテフォシンは経口薬物であり、他の薬物よりも有効であることおよび耐容性が良好であることが示されている。しかし、ミルテフォシンの使用に関連する、その催奇形性および薬物動態に起因する問題が存在している。ミルテフォシンは、身体からかなり遅く排出されることが示されており、処置の終わりの５か月後に依然として検出可能であった。処置の５か月後を超えて血中に準治療的なミルテフォシン濃度が存在することは、抵抗性寄生虫を選別する一因となり、さらに、ミルテフォシンの催奇形リスクを予防する手段を再度、考えなければならない。これにより、罹患集団によるミルテフォシンの摂取は、ある程度、躊躇される。
Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅは、新規な治療剤に関する研究を活発に推進している。本発明はこうした必要性を満足する。
アフリカ睡眠病としても知られている、ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、原生動物門（protozoa）であるトリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）により引き起こされるベクター媒介性寄生虫病である。ヒトに感染する亜種が２種、すなわちＴ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）およびＴ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）が存在しており、前者のＴ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）は、報告されている症例の９５％超を占めており、後者のＴ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）は、報告されている症例の残りを占めている。この寄生虫は、ヒト、またはヒト病原性寄生虫を保持する動物から感染を獲得したツェツェバエ（グロシナ属（Glossina））の咬合によりヒトに伝染する。
この疾患は、３６カ国で発生していると記録されており、すべてが亜熱帯および赤道アフリカにおいてである。この疾患は、南東ウガンダおよび西ケニアに特有のものである。１９９５年、ＷＨＯは、３００，０００人の人々がこの疾患に罹患したと推定した。その２００１年の報告では、ＷＨＯは、６０百万人が感染のリスクにあるとの数値を確定しており、このうち、わずか４〜５百万人だけが、なんらかの種類の医療的監視を受けた。２００６年には、ＷＨＯは、約７０，０００人がこの疾患を有しており、多数の症例が報告されないままであると考えられると推定した。約４８，０００人の人が、２００８年に睡眠病で死亡した。予防における公衆衛生活動、およびツェツェバエ集団の根絶が、この疾患の拡大を制御するのに成功を収めることが証明されている。ＷＨＯの数値によると、２００９年には、新規症例は１０，０００未満と報告され、この数値は、１９９８年の新規症例３００，０００と推定されたものより激減している。
アフリカトリパノソーマ症の症状は、２つの段階で起こる。血流リンパ期として知られている最初の段階では、トリパノソーマは、皮下組織、血液およびリンパ中で増殖する。血流リンパ期は、発熱、頭痛、関節痛およびかゆみの発作を特徴としている。神経学期である第２段階では、寄生虫は血液脳関門を通り、中枢神経系に感染する。疾患の明らかな徴候および症状である、挙動の変化、混乱、知覚障害および協調運動不全が見られる時期がこの時期である。該疾患にその名称を与えている、睡眠周期の障害が、この疾患の第２段階の重要な特徴である。処置をしない場合、この疾患は、相変わらず致死性であり、進行性の精神的悪化により、昏睡、全身性の臓器不全および死亡がもたらされる。
４つの薬物が、睡眠病の処置に登録されている。このプロトコルは、この疾患の段階に依存する。第１段階の疾患に対する現在の標準処置は、静脈内または筋肉内用ペンタミジン（Ｔ．ｂ．ガンビエンス（T.b. gambiense）の場合）または静脈内用スラミン（Ｔ．Ｂ．ロデシエンス（T.b. rhodesiense）の場合）である。第２段階の疾患に対する現在の標準処置は、静脈内用のメラルソプロールまたは、経口用のニフルチモクスと組み合わせた静脈内用のメラルソプロール、静脈内用エフロルニチン単独、またはニフルチモクスと組み合わせたエフロルニチンである。薬物のすべてが、望ましくない、または時には深刻な副作用を有する。例えば、有機ヒ素化合物であるメラルソプロール（Ａｒｓｏｂａｌ）の注射を受けた患者の３〜１０％が、反応性脳症（ひきつけ、進行性昏睡または精神的反応）を発症し、こうした症例の１０〜７０％は死亡する。依然として新規治療法が必要とされている。
アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれるシャーガス病は、鞭毛虫の原生動物であるトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされる熱帯性の寄生虫病である。Ｔ・クルジ（T. cruzi）は、サシガメ亜科（Triatominae）（サシガメ科（Reduviidae））の血液吸汁性の「サシガメ」によりヒトおよび他の哺乳動物に一般に伝染する。
シャーガス病は、南北アメリカでは主に減少している。シャーガス病は、２１カ国の中央およびラテンアメリカの国々、特に貧しい、メキシコの農村地域、中央アメリカおよび南アフリカにおいて特有のものである。ラテンアメリカの農村地域から都市地域および世界の他の地域への大集団の移動により、シャーガス病の地理的分布が増大し、多くの国、特にヨーロッパにおける症例が注目に値する。この疾患は、米国の南部では、まれにしか確認されていない。
毎年、全世界で推定１０〜１５百万人の人々が、シャーガス病に感染しており、その大部分が、自分達が感染していることに気づいていない。毎年、１４，０００人が、疾患の結果、死亡している。中央および南アメリカでは、シャーガス病により、マラリアを含め、他のいかなる寄生虫媒介性疾患よりも多くの人が死亡している。公表されている血清陽性率の数値を移民集団に当てはめることにより、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）感染を有する３００，０００人を超える人々が、米国に居住していると、ＣＤＣは推定している。米国におけるシャーガス病の大部分の人々は、流行国で感染症を獲得した。
シャーガス病は、急性期および慢性期を有する。処置しない場合、感染は、生涯にわたる。急性シャーガス病は、感染が最大数週間または数カ月間継続した直後に起こり、寄生虫は、循環血液中に発見され得る。感染は、温和または無症候性となり得る。発熱、または接種部位周辺の腫れがあることがある（この場合、寄生虫は、皮膚または粘膜に侵入した）。まれに、急性感染により、心筋、または脳および脳周辺の内張りに重症な炎症が起こることがある。この初期急性期は、抗寄生虫処置に応答し、６０〜９０％の治癒率である。急性期の後に、感染した人のほとんどは、疾患の長い無症候形態（「慢性中間期」とも呼ばれる）に入り、この間、血中に、寄生虫はほとんどまたはまったく発見されない。この時間の間に、大部分の人は、自分達が感染症であることに気づいていない。多くの人々は、生活に無症候のままであることがあり、シャーガス病関連性症状を決して発症しない。しかし、２０〜３０％と推定される感染した人が衰弱し、時として、上記感染者の生涯にわたり、生命を脅かす医療的問題を発生する。
シャーガス病の症状は、感染の経過にわたり様々である。早期の急性期では、症状は穏やかであり、通常、感染部位に局所的な腫れしか生じない。この初期急性期は、抗寄生虫処置に応答し、６０〜９０％の治癒率である。４〜８週間後、感染が活動中の個体は、その生涯を通して慢性的に感染している個体の６０〜８０％にとって無症候性となる、シャーガス病の慢性期に入る。
シャーガス病にはワクチンがない。シャーガス病の処置は、寄生虫の死滅、ならびに徴候および症状の管理に重点が置かれる。
シャーガス病の急性期の間には、現在利用可能な処置するための薬物は、ベンズニダゾールおよびニフルチモクスである。一旦、シャーガス病が慢性期に至ると、投薬は、疾患の治癒に有効ではない。代わりに、処置は、具体的な徴候および症状に依存する。しかし、こうした現在の治療法に伴う問題には、その多様な副作用、処置の長さ、および処置の間の医療的管理の必要性が含まれる。上記の２つの最前線薬物に対する抵抗性が既に発生している。抗真菌剤であるアムホテリシンｂは、第２選択薬として提案されているが、この薬物は高価であり、比較的毒性がある。
上記に従って、本発明はさらに、こうした処置を必要とする対象における、リーシュマニア症、シャーガス（Chaga）病またはヒトアフリカトリパノソーマ症を予防または処置するための方法であって、前記対象に、式Ｉから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。必要な投与量は、投与形式、処置される特定の状態および所望の効果に応じて様々であろう。
本発明の方法の一実施形態では、処置される疾患は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、小児リーシュマニア（Leishmania infantum）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・パナメンシス（Leishmania panamensis）、ギアナリーシュマニア（Leishmania guayanensis）、アマゾンリーシュマニア（Leishmania amazonensis）、メキシコリーシュマニア（Leishmania mexicana）、熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）、大形リーシュマニア（Leishmania major）により引き起こされるリーシュマニア症である。上の実施形態の一変形では、処置される疾患は、寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）により引き起こされる内臓型リーシュマニア症である。
本発明の方法の別の実施形態では、処置される疾患は、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）の属種に属する原生動物により引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症である。一実施形態では、原生動物は、トリパノソーマ・ブルセイガンビエンセ（Trypanosoma brucei gambiense）である。別の実施形態では、原生動物は、トリパノソーマ・ブルセイロデシエンセ（Trypanosoma brucei rhodesiense）である。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、処置される疾患は、原生動物であるトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされる、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）である。
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の通常または許容される形式のいずれかを介して、単独でまたは１種または複数の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与されるであろう。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の因子に応じて幅広く変動し得る。一般に、満足する結果は、体重あたり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて示される１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、例えば、最大１日４回の分割用量で、または遅延形態で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、やはりｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望の場合ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、矯味矯臭剤および甘味剤と一緒にした活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤とすることができる。注射可能な組成物は水性の等張性溶液剤または懸濁剤とすることができ、座剤は、脂肪エマルションまたは懸濁液から調製することができる。本組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または保存剤、安定化剤、湿潤剤またはエマルション剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝化剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療的に役立つ物質を含有することもできる。経皮施用に適切な製剤は、担体を一緒にした有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を介して通過するのを補助するための、薬理学的に許容される吸収可能な溶媒を含むことができる。例えば、経皮用装具は、裏部材、場合により担体を含む化合物を含有するレザーバー、場合により該化合物を長時間にわたり制御した速度および所定の速度で宿主の皮膚に送達するための速度調制御バリア、および皮膚にこの装具を固定化するための手段を含む、包帯の形態にある。マトリックス経皮製剤も使用することができる。例えば、皮膚および眼への局所施用に適した製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。こうしたものは、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、１種または複数の治療剤を組み合わせて、治療有効量で投与することができる（組合せ医薬（pharmaceutical combination））。一実施形態では、本発明の化合物は、公知の処置薬物を用いて投与される。例えば、リーシュマニア症の処置の場合、本発明の化合物は、スチボグルコン酸塩、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンと組み合わせて使用することができる。ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置の場合、本発明の化合物は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチンおよびニフルチモクスと組み合わせて使用することができる。シャーガス病の処置の場合、本発明の化合物は、ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびアムホテリシンと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物を他の治療法と併せて投与する場合、共投与される化合物の投与量は、当然ながら、使用される共薬物の種類、使用される具体的な薬物、処置される状態などに応じて、変動するであろう。
本発明はまた、組合せ医薬、例えば、ａ）遊離形態にある、または薬学的に許容される塩の形態にある、本明細書において開示されている本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）場合により共剤を含むキットを提供する。キットは、その投与に関する指示書も含むことができる。
本明細書で利用される用語「共投与」または「組合せ投与」などは、選択された治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同一投与経路によって、または同時に必ずしも投与される必要がない、処置レジメンを含むことが意図される。
用語「組合せ医薬」は、本明細書で使用する場合、２種以上の活性成分を混合または組み合わせて生じる製品を意味し、活性成分の固定組合せおよび非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば、式Ｉの化合物と共剤の両方を、単一実体または投薬の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と共剤の両方を、個別の実体として、同時に、一斉にまたは逐次のいずれかで、具体的な時間制限で患者に投与することを意味し、この場合、こうした投与により、治療有効レベルの２種の化合物が患者の身体において実現される。後者の非固定組合せはまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
生物学的アッセイ
リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）の無菌無鞭毛型の成長阻害アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、２０％加熱不活性化ＦＢＳ、ペニシリン１００単位／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、葉酸２３μＭ、アデノシン１００μＭ、Ｄ−グルコース２２ｍＭ、ＭＥＳ２５ｍＭから作製された培地中で、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）の無菌無鞭毛型寄生虫を３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。培地のｐＨを３７℃でＨＣｌを使用して５．５に調整する。培地２０μＬを３８４ウェルプレートにまず分注し、ＤＭＳＯ中の本発明の化合物１００ｎＬを上記のプレートウェルに加える。同時に、対照化合物およびＤＭＳＯをプレートに加え、それぞれ、ポジティブおよびネガティブ対照として働く。次に、寄生虫の培養物（９６００匹の寄生虫）４０μＬをプレートウェルに加える。次に、このプレートをインキュベータに入れる。２日間のインキュベート後、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）２０μＬをこのプレートウェルに加える。各ウェルのルミネッセンスシグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。５０％阻害率であるＥＣ５０を各化合物について算出する。
本発明の化合物は、２５μＭ以下、通常、１μｍ未満のＥＣ５０を有しており、これらの化合物の約半分は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有する。選択された本発明の化合物は、Ｌ．ドノバニ（L. donovani）の増殖を有意に遅延させることができる。Ｌ．ドノバニ（L. donovani）のインビトロでの無菌無鞭毛型に対する本発明の化合物の阻害効力が表Ｉに提示されている。
マウスマクロファージにおける、リーシュマニア（Leishmania）寄生虫（Ｌ．ドノバニ（Ｌ． donovani））の寄生虫血症の阻害アッセイ
寄生虫血症（parasitemai）の阻害に関する本発明による化合物の活性は、寄生虫の増殖アッセイによって評価することができる。このアッセイは、リーシュマニア（Leishmania）の細胞核を染色する、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ（登録商標）ｄｙｅ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）というＤＮＡインターカレーター色素を使用して、アッセイ用プレートウェル中の寄生虫数の増加を測定するものである。このアッセイは、本発明の範囲を決して限定することなく、本発明を例示することが理解される。
Ｌ．ドノバニ（L. donovani）ＨＵ３株は、１０７匹のリーシュマニア（Leishmania）寄生虫を尾部静脈注射することによりＢＡＬＢ／ｃマウスに感染させることによって、増やす。感染マウスは、感染後９〜１１週間の間、感染を進行させる。この間、寄生虫は、感染マウスの脾臓において多量になるまで蓄積し、この感染マウスは、化合物効力のインビトロ測定のための、寄生虫源として働く。抗リーシュマニア活性に関する化合物をアッセイするため、非感染ＢＡＬＢ／ｃマウスから単離した腹腔マクロファージを、培地２５ｍＬ（ＲＰＭＩ１６４０、１０％胎児血清アルブミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中、ウェルあたり２×１０４マクロファージ密度で３８４ウェルプレートに播種する。続いて、播種したプレートを、３７℃の温度および５％ＣＯ２による雰囲気を維持するよう設定したインキュベータに入れる。その翌日、リーシュマニア（Leishmania）寄生虫を９〜１１週間、感染させたマウスの脾臓から単離し、１０ｍＬの上記培地中、４×１０５匹の単離寄生虫を、各プレートウェルに加える。次に、プレートをインキュベータに戻し、感染を２４時間、進行させる。マクロファージの感染が完了した後、やはり５％ＤＭＳＯを含有する上の培地中の本発明の化合物５ｍＬを、感染マクロファージを含有するプレートウェルに加える。同時に、対照化合物（ミルテフォシンおよびアムホテリシンＢ）およびＤＭＳＯをプレートに加え、それぞれ、ポジティブおよびネガティブ対照として働く。化合物の添加後、このプレートをインキュベータに戻し、寄生虫により感染した細胞を５日間、培養する。培養の終わりに、８％パラホルムアルデヒド４０ｍＬをプレートウェルに加え、１５分間、室温でインキュベートする。インキュベート後、プレートウェルからパラホルムアルデヒドを吸引し、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ４０ｍＬをウェルに加える。１５分間のインキュベート後、溶液をウェルから再度、吸引し、ＰＢＳ中のＳｙｂｒＧｒｅｅｎ Ｄｙｅ溶液（１：１２５，０００希釈度）により置き換える。感染細胞をＥｖｏｔｅｃ Ｏｐｅｒａハイコンテント顕微鏡により画像化し、ＳｙｂｒＧｒｅｅｎ色素で染色させることにより可視化した寄生虫の核を計数することにより、ウェル中の寄生虫の数を決定する。５０％阻害率であるＥＣ５０を各化合物について算出する。
本発明の化合物は、５０μＭ未満超〜０．１μＭの範囲のＥＣ５０を有する。通常、分析した化合物は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有する。選択化合物は、５０ｍＭ未満のＥＣ５０を有する。これらのデータにより、本発明の化合物は、Ｌ．ドノバニ（L. donovani）の増殖を有意に遅延させることができることを示している。
マウス腹腔マクロファージにおける、Ｌ．ドノバニ（L. donovani）の増殖に対する本発明の化合物の阻害効力が表１に提示されている。
キネトプラスチド原生動物であるトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）の成長阻害アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、キネトプラスチド寄生虫トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）の増殖を阻害する能力を測定することができる。このスクリーニング手順は、３Ｔ３線維芽細胞において培養した、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）無鞭毛型に対する阻害剤活性を有する化合物を特定するためのものである。このアッセイは、宿主細胞の細胞内空間で複製する、哺乳動物段階（無鞭毛型）のＴ．クルジ（T. cruzi）を使用して行う。宿主細胞は、最初に、迅速に入り込み、次に無鞭毛型として分裂する、培養物由来の錐鞭毛型により感染させる。このプロトコルは、大腸菌（E. coli）ベータ−ガラクトシダーゼ遺伝子（Ｌａｃ−Ｚ）（Antimicr. Agents Chemoth. 40:2592, 1996）を発現するよう工学的に操作したＴ・クルジ（T. cruzi）のＴｕｌａｈｕｅｎ株を使用する。これにより、基質ＣＰＲＧおよび吸光度プレートリーダーを使用することによる比色分析の読出しが可能になる。
１０％ＦＢＳ（加熱不活性化）、ペニシリン１００μｇ／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補給した、フェノールレッド培地を含まない、ＲＰＭＩ−１６４０媒体中で、３Ｔ３線維芽細胞を再懸濁させる。懸濁液４０μＬ（１，０００個の細胞）を３８４−ウェルプレートに分注し、３７℃の温度および５％ＣＯ２を含有する雰囲気中で一晩、インキュベートする。翌日、ＤＭＳＯ中の本発明の化合物１００ｎＬを、３Ｔ３細胞を含有するプレートウェルに加える。同時に、対照化合物（ベンズニダゾールおよびニフルチモクス）およびＤＭＳＯをプレートに加え、それぞれ、ポジティブおよびネガティブ対照として働く。その後に、１０，０００個の錐鞭毛型Ｔ・クルジ（T. cruzi）を含有する媒体１０μＬを各プレートウェルに加え、プレートをインキュベータに戻し入れる。６日間のインキュベート後、試薬溶液（ＰＢＳ中、０．６ｍＭ ＣＰＲＧ、０．６％ＮＰ−４０）１０μＬをプレートに加え、２時間、室温でインキュベートとする。次に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ蛍光光度計で吸光度を測定し、各プレートウェルに存在しているＴ・クルジ（T. cruzi）細胞の総対数を決定する。５０％阻害率であるＥＣ５０を各化合物について算出する。
本発明の化合物は、１０μＭ超〜０．０１μＭの範囲のＥＣ５０を有する。通常、分析した化合物は、１μｍ未満のＥＣ５０を有し、３０％を超える本化合物が、０．１μｍ未満のＥＣ５０を有する。選択化合物は、５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。例えば、化合物１であるＮ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミドは、１８ｎＭのＥＣ５０を有し、化合物６１であるＮ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミドは、１６ｎＭのＥＣ５０を有し、化合物７６であるＮ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミドは４３ｎＭのＥＣ５０を有する。これらのデータは、選択された本発明の化合物は、Ｔ．クルジ（T Cruzi）の増殖を有意に遅延させることができることを示している。Ｔ．クルジ（T Cruzi）の増殖に対する本発明の化合物の阻害効力を、以下の表Ｉに報告する。
成長阻害のアッセイ トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Trypanosoma brucei brucei）の成長阻害
増殖は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））の添加により定量するもの、すなわち細胞ＡＴＰ量の定量に基づいて、培養物中の生存細胞数を測定するルミネッセンス細胞生存アッセイであり、これは、代謝活性な細胞の指標である。
１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１０％ｖ／ｖ ｓｅｒｕｍ ｐｌｕｓを補給したＨｉｒｕｍｉ９（ＨＭＩ−９）培地中で、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Trypanosoma brucei brucei）（Ｌｉｓｔｅｒ４２７）株を成長させた。細胞増殖阻害の測定の場合、試験化合物を３８４ウェルの白色プレートに二連で３倍の段階希釈を行い、各化合物について１０種の希釈液にする。Ｔ・ｂ．ブルセイ（T.b. brucei）培養物（１０，０００匹の寄生虫／ｍｌ）４０μｌの体積分を各ウェルに加え、ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で２日間、インキュベートした。成長阻害は、成長に対するサロゲートマーカーとして使用される、ＡＴＰレベルを測定することによりモニタリングした。ｃｅｌｌ ｔｉｔｒｅ ｇｌｏ（ＣＴＧ）４０μｌを加えて３０分後、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００を使用して相対ルミネッセンス単位を測定した。ＩＣ５０値は、ＨＥＬＩＯＳソフトウェアを使用して、データを解析することにより決定した。ＩＣ５０は、未処置対照と比較して、Ｔ・ｂ・ブルセイ（T.b. brucei）野生型株の成長を５０％阻害する化合物の最低濃度として定義される。
本発明の化合物は、１０μＭ超〜０．０１μＭ、通常、１μＭ未満、より典型的には、５００ｎＭ未満の範囲のＥＣ５０を有する。選択化合物は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示した。これらのデータは、本発明の化合物がＴ．ブルセイ（T. brucei）の増殖を有意に遅延させることができることを支持している。
Ｔ．ブルセイ・ブルセイ（T. brucei brucei）の増殖に対する本発明の化合物の阻害効力が、以下の表Ｉに提示されている。
標的の特定
本発明の化合物がキネトプラスチド寄生虫の成長を阻害するメカニズムを特定するため、本発明の化合物の存在下で、長期寄生虫培養により、薬物抵抗性Ｔ・クルジ（T. cruzi）の上鞭毛型の集団を選択した。本発明の化合物に対する耐性が経時的に徐々に増加したので、阻害剤濃度を向上することにより、選択圧を定期的に高めた。９か月の経過において、Ｔ・クルジ（T. cruzi）培養物のＥＣ５０が、０．０７μＭから２５μＭ超へと２５０倍超シフトした。
本発明の化合物に対する寄生虫抵抗性に関連する変異は、抵抗性寄生虫の全ゲノム配列により特定し、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）プロテアソームのベータ４サブユニットに位置付けられていることが分かった。要するに、２つの異なる変異（Ｆ２４ＬおよびＩ２９Ｍ）は、予期されたプロテアーゼ活性部位とは異なるベータ４サブユニットの領域に位置する（図１）。
プロテアソームのタンパク質分解活性に及ぼす本発明の化合物の効果
プロテアソームは、既にかなり詳細に特徴付けられたタンパク質分解酵素であり、３つの異なるタンパク質分解活性、すなわちキモトリプシン様、トリプシン様およびカスパーゼ様活性を保持することが見いだされた。生化学アッセイにおいて、野生型Ｔ・クルジ（T. cruzi）、つまりＴ・クルジ（T.cruzi）の２つの抵抗性株（Ｆ２４ＬおよびＩ２９Ｍ）、リーシュマニア・タレントラエ（Leishmania tarentolae）およびヒトに由来するプロテアソームに及ぼす、３つのタンパク質分解活性すべてに及ぼす本発明の化合物の効果を判断した。試験化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物６１）、Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１４／１５１７８４の化合物４１２）およびＮ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ２０１４／１５１７８４の化合物５７５）とした。
結果は、上記の化合物はすべて、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）およびリーシュマニア・タレントラエ（Leishmania tarentolae）のプロテアソームの両方のキモトリプシン様活性を強力に阻害し、トリプシン様およびカスパーゼ様活性（表２）に対しては、なんら効果を有さなかった。この結果は、抵抗性を付与した変異体は、プロテアソームのキモトリプシン様活性を保持していることが公知の、ベータ５サブユニットの活性部位に近いという知見と良好に一致している。試験化合物による、示された寄生虫の成長阻害に関する結果と比べた場合、上記の結果はまた、寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害が、生存寄生虫の観察される成長阻害の原因であることを強く示している。
対照的に、この結果は、ベータ４サブユニット抵抗性変異（Ｆ２４ＬまたはＩ２９Ｍ）を保持する２つのトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）に由来するプロテアソームのキモトリプシン様活性は、最大２５μＭ濃度の本試験化合物による阻害に対して完全に不応性であった（表２）。したがって、成長アッセイにおける無傷細胞での本発明の化合物に抵抗性を付与する変異もやはり、生化学アッセイにおいて、単離された変異プロテアソームに抵抗性を付与する。こうした相関はやはり、本発明の化合物が、寄生虫のプロテアソームの阻害によって、寄生虫の細胞成長を阻害することを強く示すものである。さらに、２つのヒトプロテアソーム、すなわち構成的プロテアソームおよび免疫プロテアソームの阻害の場合、判断した化合物のいずれも、最大２５μＭ濃度までどちらのヒトプロテアソームの活性もなんら阻害されないことが示された。この結果は、本試験化合物が、ヒトプロテアソームよりも寄生虫のプロテアソームを選択的に阻害することを実証している。
細胞タンパク質代謝回転に及ぼすプロテアソーム阻害の効果
錐鞭毛型をまず、３５Ｓメチオニンにより２時間、標識し、これを新しく合成したタンパク質に無差別に取り込ませた。続いて、この錐鞭毛型を洗浄し、過剰量の非放射活性メチオニンを含有する成長培地に懸濁させて、３５Ｓメチオニンが新しく合成したタンパク質にさらにもはや取り込まれないようにした。標識錐鞭毛型は、ＤＭＳＯ、Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１８）またはボルテゾミブ（プロトタイプのプロテアソーム阻害剤）の存在下で、最大４８時間、インキュベートした。全細胞標識タンパク質は、０、２４および４８時間時に、ＰＡＧＥにより解析した。
このインキュベート期間中、放射活性標識タンパク質は、プロテアソームの作用により、徐々に分解した。標識錐鞭毛型に存在している放射活性タンパク質の量の一般的な低下が、ＤＭＳＯ対照において観察された（図２−ＤＭＳＯ）。標識錐鞭毛型が１０μＭのボルテゾミブまたは化合物１８の２μＭの存在下でインキュベートした場合、標識したタンパク質の分解が遮断されるか、または劇的に減速した（図２）。この結果は、化合物１８は、生化学アッセイにおける場合だけではなく、生存トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）の錐鞭毛型の状況でも、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）のプロテアソームを阻害することを示唆している。
野生型Ｔ．クルジ（T. cruzi）の上鞭毛型の成長に及ぼすプロテアソーム阻害の効果
Ｔ．クルジ（T. cruzi）上鞭毛型を、様々な濃度の化合物１８、ボルテゾミブおよびＭＧ１３２（別のプロトタイプのプロテアソーム阻害剤）の存在下で培養し、化合物による処置の７日後に寄生虫を定量した。寄生虫（ＥＣ５０）を５０％死滅させる阻害剤の有効濃度を算出し、表３に記載した。
データは、３つの化合物すべてが、野生型Ｔ．クルジ（T. cruzi）の上鞭毛型の成長を阻害し、プロトタイプのプロテアソーム阻害剤により強力に阻害されることを示している。ボルテゾミブおよびＭＧ１３２は、化合物１８とは、および互いに構造的に異なるので、この成長阻害データにより、寄生虫のプロテアソームの阻害は、寄生虫のプロテアソームとの阻害剤の相互作用の特定の形式には関わらず、Ｔ・クルジ（T. cruzi）を死滅させることが強く示唆される。同じように考えると、次に、Ｔ・クルジ（T. cruzi）のプロテアソームのキモトリプシン様活性のいかなる阻害剤も、Ｔ・クルジ（T. cruzi）の死滅をもたらすことが期待され、シャーガス病の薬物発見に使用されると思われる。
実施例
本発明がさらに例証されるが、本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例および中間体によって限定されるものではない。特定の化合物の名称と構造との間に相違があるように思われる場合、該化合物名が構造から生成しているので、その構造が正しいと見なすべきである。
温度は、摂氏度で示されている。特に明記されていない場合、蒸発はすべて減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより裏付ける。使用される略語は、当技術分野において常用されるものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法により生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
分析方法：
方法１：
このシステムは、以下からなる。
− ＬＥＡＰ ＰＡＬ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ（ＵＰＢ）
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＵＰＤ）
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＥＬＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＵＰＥ）
− Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計
− Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
このシステムは、１ｍＬ／分で流し、各試料は、１．７ｕｍ ２．１×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラムによりスクリーニングした。移動相Ａは、水＋０．０５％ギ酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル＋０．０５％ギ酸である。
ＤＡＤは、２．５Ｈｚで２１４ｎｍ〜４００ｎｍの間でデータを獲得した。２１４ｎｍおよび２５４ｎｍをデータ加工中に抽出する。ＺＱは、通常、１８０ａｍｕ〜８００ａｍｕの間で獲得する。試料の質量が１８０ａｍｕの範囲の外にある場合、より広範囲にわたりスキャンする別のＭＳ法を使用する。
方法２：
定量的ＱＣ分析は、「Ｐａｃｅｒ」ＬＣ／ＭＳ／ＣＬＮＤシステムで行い、このシステムは以下からなる。
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅｒ Ｍａｎａｇｅｒ
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ ｐｕｍｐ
− Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＰＤＡ）
− Ａｎｔｅｋ ８０６０−Ｒ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｎｉｔｒｇｅｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＣＬＮＤ）
− Ｗａｔｅｒｓ ３１００Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
− Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＣ ＰＡＬ ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
ＵＰＬＣポンプ法：
移動相：
Ａ． ９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５）＋０．０５％ギ酸
Ｂ． ＭｅＯＨ／ＩＰＡ（７５／２５）＋０．０３５％ギ酸
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｙｎｃｒｏｎｉｓ ２．１ｘ３０ｍｍ、１．７ｕ ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃ１８
ＭＳ法のスキャン範囲は、１５０〜１０００ａｍｕである。
ＵＶスキャン：２００〜４００ｎｍ
中間体の合成
中間体１：４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｉ−１）
ステップＡ：２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）中溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去すると化合物Ｉ−１ａ（５４ｇ、９８％収率）が得られた。
ステップＢ：０℃に冷却したアミノグアニジン炭酸塩（３６．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３００ｍＬ）中溶液に、化合物Ｉ−１ａ（５４ｇ、０．２６６ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。形成した沈殿物をろ過により除去し、残留物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）により処理し、炭酸ナトリウムによりアルカリ性にした。固体を採集し、水から再結晶すると化合物Ｉ−１ｂ（６２ｇ、９７％収率）が得られた。Ｍ／Ｚ２４１．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：化合物Ｉ−１ｂ（６２ｇ、０．２５７ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過し、ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）により洗浄して乾燥すると、Ｉ−１ｃ（３４ｇ、５１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.42 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.27, 3.01 , 1H), 8.26 (dt, J = 8.97, 3.42 , 1H), 7.57 (t, J = 9.54 , 1H), 6.29 (s, 2H).
ステップＤ：化合物Ｉ−１ｃ（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、２−フェニルマロンアルデヒド（０．３９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えてろ過し、このろ過ケーキをＴＨＦにより洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−１ｄ（０．３６ｇ、４８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.93 (d, J = 2.4, 1H), 9.38 (d, J = 2.8, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.78, 2H), 7.69 (d, J = 8.53, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.40, 1H), 6.88 (s, 1H).
ステップＥ：化合物Ｉ−１ｄ（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＺｎＩ２（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．５ｇ）を加えた。Ｈ２下５０ｐｓｉで、この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、この混合物をろ過して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により洗浄すると、化合物Ｉ−１（２．０ｇ、８７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.81 (d, J = 2.4, 1H), 9.27 (d, J = 2.8, 1H, 7.90 (d, J = 7.6, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H).Ｍ／Ｚ３０６．１（Ｍ＋１）。
中間体２：４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｉ−２）
ステップＡ：化合物Ｉ−１ｃ（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２−（ピリジン−２−イル）マロンアルデヒド（０．８ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えてろ過し、このろ過ケーキを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−２ａ（０．９ｇ、６０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.13 (d, J = 2.01 ,1H), 9.68 (d, J = 2.01 , 1H), 9.09- 9.02 (m, 1H), 8.77 (d, J = 4.27 , 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.15-7.96 (m, 2 H), 7.77 (t, J = 9.54 , 1H), 7.56-7.43 (m, 1H).
ステップＢ：化合物Ｉ−２ａ（０．１５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でラネーニッケル（０．２ｇ）およびＺｎＩ２（７１ｍｇ）を加えた。Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、この混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により希釈して、ろ過した。この溶媒を除去して、粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−２（９０ｍｇ、６６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.01-10.06 (m, 1H), 9.62-9.58 (m, 1H), 8.73-8.78 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8-02-7.96 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H)Ｍ／Ｚ３０７．０１（Ｍ＋１）。
中間体３：３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−３）
ステップＡ：化合物Ｉ−１ｃ（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロンアルデヒド（０．２８６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えてろ過し、このろ過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−３ａ（０．７ｇ、粗製）が得られた。Ｍ／Ｚ３１６．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：化合物Ｉ−３ａ（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＩ２（１２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３００ｍｇ）を加えた。１５ｐｓｉのＨ２下、この混合物を室温で８時間撹拌し、次に、この固体をろ過して濃縮すると、化合物Ｉ−３（０．２７ｇ、粗製）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.2, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).Ｍ／Ｚ２８６．２（Ｍ＋１）。
中間体４：３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−４）
ステップＡ：化合物Ｉ−１ｃ（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で２−ブロモマロンアルデヒド（８．１２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えてろ過し、このろ過ケーキをＴＨＦにより洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−４ａ（６．５ｇ、４３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.96-9.04 (m, 1H), 8.47 (dt, J = 9.03, 3.39, 1H), 7.76 (t, J = 9.54, 1H).
ステップＢ：化合物Ｉ−４ａ（６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にラネーニッケル（７ｇ）およびＺｎＩ２（２．２６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を真空下で脱気し、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、この溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−４（４．２ｇ、７７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.93 (d, J = 2.26, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 , 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 6.67-6.76 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (brs, 2H).
中間体５：３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−５）
ステップＡ：化合物Ｉ−１ｃ（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロマロンアルデヒド（１．４６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えてろ過し、このろ過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−５ａ（２．３ｇ、８７．７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.99 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.76, 1H), 8.99 (dd, J = 5.77, 2.51, 1H), 8.39-8.54 (m, 1H), 7.75 (t, J = 9.54, 1H).
ステップＢ：化合物Ｉ−５ａ（２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にラネーニッケル（４ｇ）およびＺｎＩ２（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を脱気し、Ｈ２を数回スパージした。この混合物をＨ２下２５℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過して溶媒を除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−５（１ｇ、５５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.88 (d, J = 1.76 , 1H), 8.96 (d, J = 2.01, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.79, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 5.23 (brs, 2H).Ｍ／Ｚ２６４．１（Ｍ＋１）。
中間体６：３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｉ−６）
ステップＡ：化合物Ｉ−４（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で１２時間加熱した。次に、この混合物をろ過し、ＰＥ（４０ｍＬ）により洗浄すると、化合物Ｉ−６ａ（２．５ｇ、粗製）が得られ、これを次のステップに直接、使用した。
ステップＢ：化合物Ｉ−６ａ（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、１００℃で１２時間、窒素下で加熱した。次に、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／２００ｍＬ）により抽出した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）により洗浄すると、化合物Ｉ−６ｂ（１．０ｇ、３０％収率）が得られた。
ステップＣ：化合物Ｉ−６ｂ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、溶媒を除去すると、化合物Ｉ−６（０．８ｇ、９３％収率）が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO) 9.44 (d, J = 2.01, 1H), 9.16 (d, J = 2.26, 1H), 7.43 (dd, J = 6.02, 2.76, 1H), 7.05 (dd, J = 10.54, 9.03, 1 H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.64 (brs, 1H), 5.23 (brs, 2H), 4.28 (d, J = 2.01, 2H), 3.87 (t, J = 5.40, 2H), 1.36 (s, 2H).
中間体７：Ｎ−（３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−７）
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（１．９２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、化合物Ｉ−４（４．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）により洗浄して乾燥すると、Ｉ−７（３．１ｇ、５３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.41 (s, 1 H), 9.97 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (t, J = 9.66, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
中間体８：Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−８）
化合物Ｉ−７（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に１６時間、加熱した。溶媒を濃縮し、ＭＴＢＥにより粉末にすると、化合物Ｉ−８（０．６７ｇ、２４％収率）が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO) 10.41 (s, 1H), 9.48-9.45 (m, 1H), 9.09-9.08 (m, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).Ｍ／Ｚ３９７．１（Ｍ−８２＋１）。
中間体９：Ｎ−（３−（６−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（Ｉ−９）
ステップＡ：２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物Ｉ−９ａを次のステップに直接使用した。
ステップＢ：化合物Ｉ−９ａ（７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６へと酸性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌してろ過した。固体を水（３×１００ｍＬ）およびアセトン（３×２０ｍＬ）により洗浄した。この固体を真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−９ｂ（１０ｇ、５０％収率）が灰色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.31 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 6.53, 2.76, 1H), 7.89-8.02 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 10.16, 9.16, 1H), 2.46-2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
ステップＣ：化合物Ｉ−９ｂ（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２００ｍＬ）中溶液を２時間、加熱還流した。塩化チオニルを真空下で除去し、追加の塩化チオニル（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに６時間、還流させながら撹拌した。この反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥すると、残留物を次のステップに直接、使用した。
ステップＤ：化合物Ｉ−９ｃ（３９．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボキシイミドアミド炭酸塩（１６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を室温で４８時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。この残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）により３０分間、粉末にした。固体をろ過により採集し、水（３×５０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−９ｄ（４ｇ、３１％収率）が灰色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.53, 2.51, 1H), 7.60-7.77 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.54, 1H), 6.71 (brs, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
ステップＥ：化合物Ｉ−９ｄ（４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中混合物を還流下、２４時間撹拌した。この反応混合物を冷却してろ過した。固体を水（３×１０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、化合物Ｉ−９ｅ（３ｇ、９０％収率）が灰色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.21 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.27, 1H), 7.68 (d, J = 3.76, 1H), 7.22 (t, J = 8.91, 1H), 6.12 (brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).Ｍ／Ｚ３１７．１（Ｍ＋１）。
ステップＦ：化合物Ｉ−９ｅ（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびニトロマロンアルデヒド（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉末にすると、化合物Ｉ−９ｆ（１．２ｇ、粗製）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.73 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.64 (d, J = 2.51, 1H), 8.83 (dd, J = 6.40, 2.64, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.46 (t, J = 9.79, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).Ｍ／Ｚ３９８．３（Ｍ＋１）。
ステップＧ：Ｉ−９ｆ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中反応混合物を、水素バルーン下、５時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、ケーキを５０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物Ｉ−１１（２５０ｍｇ、３０％収率）が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.36 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 6.52, 2.51, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 8.47, 3.54, 1H), 7.35 (t, J = 9.79, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.46-2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).Ｍ／Ｚ３６８．０（Ｍ＋１）。
中間体１０：Ｎ−（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０）
フラン−２−カルボン酸および５−アミノ−２−クロロ安息香酸を出発原料として使用し、中間体Ｉ−９ｅと同一経路に従って中間体Ｉ−１０を調製した。
生成物の合成
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１）の合成
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（０．５６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．８５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、化合物Ｉ−１（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）により希釈してＴＨＦ／酢酸エチル（１００ｍＬ／５０ｍＬ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると、生成物１（０．９１ｇ、収率６５％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.49 (d, J = 2.4, 1H), 9.22 (d, J = 2.4, 1H), 8.51 (dd, J = 6.4, 2.8, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.8, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 10.4, 9.0, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).Ｍ／Ｚ＝４２９．２（Ｍ＋１）。ＲＴ＝１．８３分、方法１。
化合物２、３および４は、それぞれ、２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸、２−（ジメチルアミノ）オキサゾール−５−カルボン酸およびシクロブチルカルボン酸を使用して、上で記載されているプロトコルに従って合成した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物９）の合成
トリホスゲン（６．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、−５℃〜０℃でＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の中間体Ｉ−１（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温で５分間、撹拌し、次にアゼチジン塩酸塩（７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を１回で加えた。次に、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物９が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, MeOD) 9.47 (d, J = 2.3, 1H), 9.21 (d, J = 2.4, 1H), 8.22 (dd, J = 6.4, 2.8, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.26-7.11 (m, 1H), 4.11 (q, J = 8.8, 8.2, 4H), 2.33 (p, J = 7.6, 2H).Ｍ／Ｚ３８９．４（Ｍ＋１）。
化合物５、６、７、８、１０、１１、１２、１３および１４は、対応するアミンを使用し、上記のプロトコルに従って合成した。
イソプロピル（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート（化合物１５）の合成
４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液にクロロギ酸イソプロピル（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣにより精製すると、生成物１５が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, MeOD) 9.50 (d, J = 2.4, 1H), 9.23 (d, J = 2.4, 1H), 8.25 (dd, J = 6.2, 2.8, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 1.8, 2H), 7.72- 7.64 (m, 1H), 7.64- 7.46 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.4, 8.9, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.2, 6H).Ｍ／Ｚ３９２．４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１６）の合成
中間体Ｉ−１０（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、２−フェニルマロンアルデヒドを加えた。この反応混合物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.48 (s, 1H), 9.81 (d, J = 2.4, 1H), 9.27 (d, J = 2.4, 1H), 8.54 (d, J = 2.7, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.56 (t, J = 10.4, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 3.5, 1H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5, 1H).Ｍ／Ｚ＝４１６．０（Ｍ＋１）。
出発原料としてブロモマロンアルデヒドを使用して、化合物１６と同じプロトコルに従って化合物３３を調製した。
Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１７）の合成
化合物１７は、出発原料として２−クロロ−５−ニトロ安息香酸およびウレア形成用のピロリジンを使用し、化合物９と同一経路に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.78 (d, J = 2.5, 1H), 9.25 (d, J = 2.4, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.8, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.7, 4H), 1.79 (t, J = 6.6, 4H).Ｍ／Ｚ＝４１９．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１８）の合成
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（４０．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＨＡＴＵ（１１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間、撹拌し、室温で中間体Ｉ−２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をろ過してろ過ケーキをＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）により洗浄し、ＨＰＬＣにより精製すると生成物１８（３３ｍｇ、３１％収率）が得られた。1H NMR (400 M, MeOD) 9.84 (d, J = 2.4, 1H), 9.61 (d, J = 2.3, 1H), 8.76 (dt, J = 4.8, 1.4, 1H), 8.54 (dd, J = 6.4, 2.7, 1H), 8.12 (dt, J = 8.0, 1.1, 1H), 8.00 (td, J = 7.8, 1.8, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.7, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 9.0, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).Ｍ／Ｚ＝４３０．１３（Ｍ＋１）。
出発原料として２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸を使用し、上記と同じプロトコルを使用して化合物１９を調製した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２０）の合成
ＣＤＩ（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で化合物Ｉ−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温まで温めた。アゼチジン（４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１時間後に加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、残留物をＨＰＬＣにより精製すると、生成物２０（１８ｍｇ、１８％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.27, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.53, 2.76, 1H), 8.24 (d, J = 8.03, 1H), 8.02 (td, J = 7.78, 1.51, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.15, 5.14, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.53, 4H), 2.17-2.25 (m, 2H).Ｍ／Ｚ３８９．９（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物２１）の合成
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、化合物Ｉ−３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ（３０ｍＬ／６０ｍＬ）により抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、生成物２１（２８ｍｇ、２０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.40 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.51, 1H), 9.13 (d, J = 2.51, 1H), 8.76 (dd, J = 6.53, 2.76, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).Ｍ／Ｚ＝４０９．７（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物２２）の合成
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７８．４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、化合物Ｉ−５（８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ＴＨＦ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）により抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２２（３１ｍｇ、２６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.41 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 6.53, 2.76, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.79, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).Ｍ／Ｚ＝３８７．０（Ｍ＋１）。
出発原料として２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸を使用し、上記と同じプロトコルを使用して化合物２３を調製した。
Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物２４）の合成
中間体として化合物Ｉ−５を使用して、化合物９に関して記載したプロトコルを使用して化合物２４を調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.50 (d, J = 2.4, 1H), 8.91 (d, J = 2.4, 1H), 8.22 (dd, J = 6.3, 2.8, 1H), 7.67 (dt, J = 8.6, 3.6, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 9.0, 1H), 4.11 (t, J = 7.6, 4H), 2.33 (p, J = 7.6, 2H).Ｍ／Ｚ＝３４７．０（Ｍ＋１）。
化合物２５、２６および２７は、アゼチジンの代わりに、それぞれ３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジンおよび（Ｒ）−３−メトキシピロリジンを使用して、同じプロトコルに従い調製した。
Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物２８）の合成
化合物Ｉ−７（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８７．７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に４時間加熱して、冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物２８（３０ｍｇ、２２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.41 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.01, 1H), 9.20 (d, J = 2.51, 1H), 8.73-8.83 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.4, 1H), 7.34-7.47 (m, 1H), 6.66 (brs, 1H), 4.29 (d, J = 2.51, 2H), 3.87 (t, J = 5.52, 2H), 2.56 (brs, 2H), 2.47-2.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４３５．１（Ｍ＋１）。
３−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルウレア（化合物２９）の合成
ＣＤＩ（８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で化合物Ｉ−６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温まで温めた。ジメチルアミン塩酸塩（４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１時間後に加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この混合物をＨＰＬＣにより精製すると、生成物２９（２２ｍｇ、２２％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.45 (brs, 1H), 9.17 (brs, 1H), 8.39-8.55 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 2.95 (brs, 6H), 2.39 (s, 2H).Ｍ／Ｚ３８３．１（Ｍ＋１）。
化合物３０、３１および３２は、ジメチルアミンの代わりに、それぞれ３−フルオロアゼチジン、アゼチジンおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して同じプロトコルに従い調製した。
Ｎ−（３−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物３４）の合成
中間体Ｉ−７（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．６ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物３４（８１．１ｍｇ、３２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.39 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.26, 1H), 8.82 (d, J = 2.26, 1H), 8.73 (dd, J = 6.78, 2.76, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.01-1.11 (m, 2H), 0.86-0.99 (m, 2H).Ｍ／Ｚ＝３９３．１（Ｍ＋１）。
［実施例１３］
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物３９）の合成
２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２９．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ−７（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）中溶液に、ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（３７ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、マイクロ波オーブン中、１５０℃で４５分間、加熱した。この反応混合物をセライトによりろ過して濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３９が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.36 (s, 1H), 9.36 (d, J = 2.5, 1H), 9.10 (d, J = 2.4, 1H), 8.70 (dd, J = 2.7, 6.7, 1H), 7.82 (dd, J = 2.5, 8.9, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).
化合物３５、３６、３７、３８、４０、４１および４２は、適切なボロン酸エステルを使用し、上記と同じプロトコルに従って調製した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物４３）の合成
バイアル中で、化合物Ｉ−７（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、４−（２−モルホリノエチル）フェニルボロン酸（６０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７３．７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．４７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）に溶解した。得られた懸濁液にアルゴンをスパージし、続いて１００℃に加熱した。粗製材料をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物４３がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.43 (s, 1H), 9.84 (d, J = 2.4,1H), 9.31 (d, J = 2.4, 1H), 8.81 (dd, J = 6.6, 2.7, 1H), 7.92 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.8,1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.0, 2H), 3.58 (t, J = 4.6, 4H), 2.82 (dd, J = 8.8, 6.5, 2H), 2.56 (dd, J = 9.0, 6.5, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (t, J = 4.4, 4H), 2.41 (s, 3H).Ｍ／Ｚ＝５４２．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物４４）の合成
化合物Ｉ−７（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｎ炭酸ナトリウム（０．２３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン錯体）（１．９ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応をＮ２で１分間パージし、８０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、ＨＰＬＣにより精製すると、生成物４４が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, MeOD) 9.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (tdd, J = 7.4, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４４７．４（Ｍ＋１）。
化合物４４、４５、４６および４７は、適切なボロン酸エステルを使用し、上記と同じプロトコルに従って調製した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物４８）の合成
周囲雰囲気下、撹拌子を備えた１５ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ８ｍＬ中の化合物Ｉ−７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルＭＩＤＡボロネート（０．０８８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（０．０２３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素気流により脱気した。続いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄの前駆触媒（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を１００℃で４時間、撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次に、６０ｍＬの分液漏斗に移し、水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）により希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣにより精製すると、溶媒の蒸発後に生成物４８が固体として得られた。Ｍ／Ｚ＝４４８．０（Ｍ＋１）。ＲＴ＝０．８３分、方法１
化合物４９〜５８は、適切なボロン酸エステルを使用し、上記と同じプロトコルに従って調製した。化合物５０は、これらの反応の副生成物として得られた。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物６１）の合成
化合物Ｉ−８（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メチルピリジン（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｎ炭酸ナトリウム（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン錯体）（８．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応をＮ２で１分間パージし、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、減圧乾固した。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物６１（３６ｍｇ）が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, MeOD) 9.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 5.1, 1.6, 1H), 8.58 (dd, J = 6.4, 2.7, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 5.1, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.48 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４４４．４（Ｍ＋１）。
化合物５９〜６５は、適切な臭化物を使用し、上記と同じプロトコルに従って調製した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（トリメチルシリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物６６）の合成
Ｉ−７（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシラン（１８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＨＭＰＴ（１ｍＬ）中混合物を窒素下、１２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈して５０％酢酸エチル／ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この残留物をＨＰＬＣにより精製すると、生成物６６（５０ｍｇ、３０％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 6.65, 2.63, 1H), 7.83-7.96 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.79,1H), 2.48-2.50 (m, 3H), 2.40 (s, 3 H), 0.41 (s, 9H).Ｍ／Ｚ＝４２５．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物６７）の合成
化合物Ｉ−７（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．４０５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.91 (d, J = 2.9, 1H), 8.59 (d, J = 2.9, 1H), 8.41 (dd, J = 2.8, 6.4, 1H), 7.87 (ddd, J = 2.8, 4.2, 8.9, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 10.4, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 5.7, 11.2, 4H), 1.73-1.60 (m, 2H).
化合物６７〜７８は、適切なアミンを使用し、上記と同じプロトコルに従って調製した。アミンの塩酸塩（２０当量）を化合物７１、７３、７５および７７の調製に使用した。化合物７８の調製にＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを使用した（Ｂｏｃ保護基は、ＨＰＬＣ後に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４）の溶液を用いて室温で２時間処理し、続いて、溶媒を蒸発させることにより除去した）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（イソプロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物７９）の合成
化合物Ｉ−９（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、室温でアセトン（７９ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、酢酸（３３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３日間撹拌し、この混合物を濃縮してＨＰＬＣにより精製すると、生成物７９（３０ｍｇ、２７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.18-10.52 (m, 1H), 8.62-8.73 (m, 1H), 8.54 (d, J = 2.76, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79-7.90 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.57 (d, J = 7.28, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3 H),1.19 (d, J = 6.27, 6H).Ｍ／Ｚ４１０．１（Ｍ＋１）。
イソプロピル（２−（５−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバメート（化合物８０）の合成
化合物Ｉ−９（４５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温でピリジン（２９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、クロロギ酸イソプロピル（２２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで、この反応混合物を室温で２０分間、撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈してろ過した。固体をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）により洗浄し、ＨＰＬＣにより精製すると、化合物８０（１７ｍｇ、３１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.66-10.13 (m, 2H), 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 6.53, 2.26,1H), 7.99-7.84-7 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 2.50-2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.02, 6H).Ｍ／Ｚ４５４．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８１）の合成
化合物１８（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体）（３７ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１３２ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。沈殿物をろ別し、粗製固体をアセトニトリルから再結晶すると、化合物８１（１０３ｍｇ、４７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.03 (d, J = 2.4, 1H), 9.57 (d, J = 2.4, 1H), 8.70 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9, 1H), 8.17 (dt, J = 8.1, 1.0, 1H), 8.03 (dd, J = 6.5, 2.5, 1H), 7.94 (td, J = 7.8, 1.8, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) -112.83.Ｍ／Ｚ４４４．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８２）の合成
化合物８２ａは、化合物１８（実施例２２）のメチル化について記載したものと同じプロトコルに従って、中間体Ｉ−８のＮ−メチル化により調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.31 (m, 1H), 9.08 (t, J = 1.7, 1H), 8.09 (ddd, J = 6.2, 2.7, 1.4, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 10.0, 9.0, 1.5, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9, 3H), 2.11 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４１１．１（Ｍ＋１）。
化合物８２は、出発原料として化合物８２ａを使用して、実施例１７に記載されているプロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.39 (d, J = 2.3, 1H), 9.04 (d, J = 2.3, 1H), 8.48 (d, J = 4.0, 1H), 8.02 (dd, J = 2.8, 6.3, 1H), 7.78 (d, J = 7.8, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) -113.76.Ｍ／Ｚ４５８．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（６−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８３）の合成
Ｎ２下、２−ブロモニコチンアルデヒド８３ａ（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（３１．２０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、この間、温度を０℃未満に維持した。この反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消費されたことが示された。ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液をゆっくりと添加することによりこの反応をクエンチし、次に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）により精製すると、化合物８３ｂ（９．００ｇ、３３．５％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.52 (d, J = 4.52, 1H), 7.99 (d, J = 7.53, 1H), 7.44 (dd, J = 7.78, 4.77, 1H), 6.75-7.07 (t, 1H).Ｍ／Ｚ２３２（Ｍ＋２３）。
中間体Ｉ−８（１３．００ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）および化合物８３ａ（１１．３１ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、１０℃で、ＣｓＦ（１２．３０ｇ、８１．４６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次に、この混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。得られた混合物をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、シリカゲルのパッドによりろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（１００ｍＬ×４）により洗浄した。合わせたろ液をシリカゲル上で溶媒蒸発させてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝６：１）により精製し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）から再結晶すると、化合物８３（２．１ｇ、１５％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.46 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.26, 1H), 9.08 (d, J = 2.26, 1H), 8.96 (d, J = 4.52, 1H), 8.81 (dd, J = 6.53, 2.51, 1H), 8.31 (d, J = 7.78, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 7.72-7.80 (dd, 1H), 7.14-7.49 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 3 H), 2.41 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) -116.48, -108.99.Ｍ／Ｚ４８０．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（３−（６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８４）の合成
ステップＡ：化合物８４ａ（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、化合物８４ｂ（７ｇ、収率、３７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.13 (brs, 2 H), 5.48 (brs, 1 H), 5.13 (brs, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.15, 3H).
ステップＢ：化合物８４ｂ（５．５０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（８．０９ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、室温でＥｔ２ＮＨ（１．６５ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。この混合物を室温で５時間、撹拌した。次に、ＨＣｌ（２５ｍＬ、１０％）を滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物８４ｃ（３．００ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、５３％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.98 (d, J = 4.02, 1H), 6.38 (brs, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.38 (d, J = 3.2, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.15, 3H).
ステップＣ：化合物８４ｃ（３．３３ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。ＴＬＣのモニタリング（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、出発原料が完全に消費されたことが示された。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると、化合物８４ｄ（３．００ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、８９．４％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.69-4.91 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.04 (ddd, J = 12.61, 8.60, 3.89, 2H), 1.62-1.93 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 9H), 1.22-1.35 (m, 3H).
ステップＤ：１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）中の化合物８４ｄ（２．８０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１０℃で６時間撹拌し、減圧下、６０℃で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、ＴＥＡ（５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２３ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、水によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物８４ｅ（１．５０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、７１．８％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.56 (brs, 1H), 4.25 (d, J = 4.77, 1H), 2.47 (dd, J = 17.44, 5.40, 1H), 1.90-2.09 (m, 3H), 1.53-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップＥ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８４ｅ（２１１ｍｇ、９９８．７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ（１６０．４８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次に、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｏ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−Ｎ−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）（７８４．３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を１回で加え、この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、２日間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１０／１）により精製すると、化合物８４ｆ（１００ｍｇ、２７９．８μｍｏｌ、２８％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.96 (brs, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.68 (d, J = 2.51, 1H), 1.94-2.11 (m, 2H), 1.28-1.55 (m, 11H).
ステップＦ：中間体Ｉ−８（２００ｍｇ、４１８．１６μｍｏｌ、１．００当量）、化合物８４ｆ（１００ｍｇ、２９２μｍｏｌ、０．７０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．１６ｍｇ、２０．９１μｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合物を脱気し、次に、Ｎ２下で一晩、８０℃に加熱した。ＬＣＭＳにより、出発原料は完全に消費されたことが示された。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水して真空下で濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物８４ｇ（６０ｍｇ、２１％収率）が得られた。Ｍ／Ｚ５４６．３（Ｍ＋１）。
ステップＧ：４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の化合物８４ｇ（６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間、撹拌し、真空下で濃縮してＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、化合物８４（１．５ｍｇ、３０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.31 (d, J = 2.01, 1H), 9.12 (d, J = 2.26, 1H), 8.50 (dd, J = 6.52, 2.76, 1H), 7.84-7.96 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.76, 1H), 4.72 (d, J = 2.76, 1H), 4.36 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.23-1.45 (m, 3H).Ｍ／Ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
２，４−ジメチル−Ｎ−（４−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８５）の合成
化合物８５ａは、出発原料として２−クロロイソニコチン酸を使用して中間体Ｉ−１ｄと同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.89 (d, J = 2.26, 1H), 9.38 (d, J = 2.51, 1H), 8.67 (d, J = 5.52, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.28, 2H), 7.58 (m, J = 7.78, 3H).Ｍ／Ｚ３０８（Ｍ＋１）。
２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および化合物８５ａ（５７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を１５０℃で３０分間（ＭＷ、１００Ｗ）撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層をシリカゲルパッドによりろ過し、このパッドをＴＨＦ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでＨＰＬＣにより精製すると、生成物８５（４ｍｇ、６％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.91 (d, J = 2.26, 1H), 9.37 (d, J = 2.26, 1H), 9.04 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 5.02, 1H), 7.90-7.97 (t, 2H), 7.59 (t, J = 7.40, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.39 (brs, 1H) , 7.29-7.35 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４１２．２（Ｍ＋１）。
[実施例２６]
２，４−ジメチル−Ｎ−（４−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８６）の合成
化合物８６ａは、出発原料として５−ブロモニコチン酸を使用して中間体Ｉ−１ｄと同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 4.52, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.53, 2H), 7.43 (t, J = 7.53, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H).
化合物８６は、化合物８５に関して記載されているものと同じプロトコルに従って、化合物８６ａから調製した（実施例２５）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.66 (brs, 1H), 9.87 (d, J = 2.51, 1H), 9.33 (d, J = 2.26, 1H), 9.15 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 7.53, 2H), 7.59 (t, J = 7.53, 2H), 7.52 (d, J = 7.28, 1H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４１２．２（Ｍ＋１）。
２，４−ジメチル−Ｎ−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８７）の合成
４−クロロピコリン酸
化合物８７ａは、出発原料として４−クロロピコリン酸を使用し、中間体Ｉ−１ｄと同様の方法で調製した。化合物８７ａ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解すると、濁りのない溶液が得られた。この溶液を真空下で濃縮し、この残留物にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＮａＩ（４８７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）の溶液、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、化合物８７ｂ（７０ｍｇ、３５％収率）が得られた。Ｍ／Ｚ４００．１（Ｍ＋１）。
化合物８７は、化合物８５（実施例２５）に関して記載されているものと同じプロトコルに従って、化合物８７ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.75 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.0, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (d, J =5.6, 1H), 7.90-7.92 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４１２．３（Ｍ＋１）。
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８８）の合成
化合物８８ａは、出発原料として、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸を使用して中間体Ｉ−９ｂと類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.08 (s, 1H), 7.53-7.81 (m, 1H), 7.10- 7.33 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
化合物８８は、出発原料として化合物８８ａを使用して中間体Ｉ−１ｄと同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.14 (s, 1H), 9.89 (d, J = 2.51, 1H), 9.36 (d, J = 2.51, 1H), 7.93 (d, J = 7.28, 2H), 7.76 (t, J = 8.66, 1H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.91, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４４７．２（Ｍ＋１）。
化合物９１は、出発原料として、５−アミノ−２，４−ジフルオロ安息香酸を使用して化合物８８と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.16 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.50 (t, J = 8.0, 1H), 7.92 (d, J = 4.0, 2H), 7.51-7.65 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４４７．２（Ｍ＋１）。
２，４−ジメチル−Ｎ−（６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物８９）の合成
化合物８９ａは、出発原料として６−クロロピコリン酸を使用して中間体Ｉ−１ｄと同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.86 (d, J = 2.26, 1H), 9.35 (d, J = 2.26, 1H), 8.33 (d, J = 7.53, 1H), 8.11 (t, J = 7.78, 1H), 7.92 (d, J = 7.28, 2H), 7.72 (d, J = 7.78, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.28, 1H).
化合物８９は、化合物８５（実施例２５）に関して記載されているものと同じプロトコルに従って、化合物８９ａから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.27 (s, 1H), 9.79 (d, J = 2.26, 1H), 9.33 (d, J = 2.01, 1H), 8.26 (d, J = 7.78, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.53, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.28, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (brs, 3H).Ｍ／Ｚ４１２．４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物９０）の合成
中間体Ｉ−７（６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温でピロリジン（５．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．５７ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を加えてろ過した。このろ過ケーキをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜８：１）により精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）により再結晶し、真空下で乾燥すると、化合物９０（１．１２ｇ、１９％収率）が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.53 (d, J = 2.01, 1H), 8.21 (d, J = 3.26, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.02, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 3.36 (brs, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.03-2.26 (m, 4H).Ｍ／Ｚ４２２．１（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物９２）の合成
化合物９２ａは、出発原料として３−ニトロ安息香酸を使用して中間体Ｉ−１と同じ方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.79-9.91 (m, 1H), 8.85-9.02 (m, 1H), 7.43-7.58 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.11-7.26 (m, 1H), 6.63-6.82 (m, 1H), 5.10-5.52 (m, 2H).Ｍ／Ｚ２９０．０（Ｍ＋１）。
化合物９２ｂは、試薬として（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して、実施例７に記載したものと同じプロトコルを使用して調製した。Ｍ／Ｚ４０５．０（Ｍ＋１）、４０７．０（Ｍ＋３）。
化合物９２ｂ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）によりクエンチして５０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥して濃縮し、この残留物をＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）により精製すると、化合物９２（３０ｍｇ、２５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.52 (d, J = 14.31, 2H), 7.89 (d, J = 7.28, 2H), 7.83 (d, J = 7.78, 1H), 7.74 (dd, J = 8.16, 1.13, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2 H), 5.26-5.52 (m, 1H), 3.61-3.84 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 2 H), 2.00-2.28 (m, 2H).Ｍ／Ｚ４０３．１（Ｍ＋１）。
化合物９３は、実施例７において記載されているものと同じプロトコルを使用して、中間体Ｉ−５から調製し、化合物２０を調製した。
Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物９４）の合成
中間体Ｉ−７（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボロン酸カリウム（３１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（３２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、８０℃で１８時間、撹拌した。この反応混合物を冷却し、ブライン（２０ｍＬ）によりクエンチして、５０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により粉末にすると、化合物９４ａ（２００ｍｇ、６５％収率）が灰色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.41 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 6.65, 2.63, 1H), 7.80-8.02 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.79, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).Ｍ／Ｚ３９２．１（Ｍ＋１）。
化合物９４ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。この残留物をＨＰＬＣにより精製（塩基性条件）すると、化合物９４（３０ｍｇ、３０％収率）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.41 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 6.65, 2.64, 1H), 7.83-8.00 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.79, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.78, 6H).Ｍ／Ｚ３９５．１（Ｍ＋１）。
２，４−ジメチル−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物９５）の合成
化合物９５ａは、中間体Ｉ−７の調製に関して記載されているプロトコルに従って、化合物９２ａから調製した。
化合物９５ａ（１５０ｍｇ、０．２３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．４３ｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で５分間撹拌し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で５時間撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃにより粉末にし、この混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、化合物９５（５０ｍｇ、３４％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.27-10.49 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.17-9.39 (m, 1H), 8.76-8.96 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.03, 4H), 7.40-7.70 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).Ｍ／Ｚ４１１．０（Ｍ＋１）。
化合物９６は、試薬として（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ボロン酸を使用して、上記のプロトコルに従って調製した。
化合物９７は、試薬として、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例１２に記載されているプロトコルを使用して、中間体Ｉ−６から調製した。
例証されている本発明の化合物、およびその物理特徴付けデータを表４において特定する。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであると理解される。本明細書において引用されている刊行物、特許および特許出願はすべて、すべての目的のため、参照により組み込まれている。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ａ）
（式中、
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
Ｒ １ は、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜６ アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ ２ Ｈ ３ ） ２ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜８ ヘテロシクロアルケニルおよびＣ ５〜９ ヘテロアリールから選択され、ここでＲ １ の前記Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜８ ヘテロシクロアルケニルまたはＣ ５〜９ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルおよびＣ １〜４ アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ３ は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ １〜４ アルキルおよびハロＣ １〜４ アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ ７ は、水素またはＣ １〜４ アルキルから選択され、
Ｌ ３ は、結合、フェニレンまたはＣ ５〜６ ヘテロアリーレンであり、
Ｒ ０ は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、−ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、−ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、−ＮＲ ５ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、−Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜８ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリールおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ０ の前記Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アルコキシは、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、前記フェニルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ １〜４ アルキルによりさらに置換されており、
Ｒ ０ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜８ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリールおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ １〜４ アルキル、ヒドロキシＣ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） １〜４ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、ベンジル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、非置換Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ １〜４ アルキル置換Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ ３〜６ シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ２ａ は、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ２ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ から選択され、ここでＲ ２ｂ の前記Ｃ １〜４ アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ ５〜６ ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ ２ｂ のＣ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ １〜４ アルキルにより置換されており、
Ｒ ５ は、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ６ の前記Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、−ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ９ａ は水素またはＣ １〜４ アルキルであり、Ｒ ９ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ ６ の前記Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ６ のＣ ３〜６ シクロアルキルまたはＣ ４〜６ ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜４ アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ １〜４ アルコキシカルボニルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルアミノＣ １〜４ アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ６ の前記Ｃ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜４ アルキルアミノおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ８ は、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
［２]
式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
Ｒ １ は、ニトロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜６ アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ ２ Ｈ ３ ） ２ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜８ ヘテロシクロアルケニルおよびＣ ５〜９ ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ １ の前記Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜８ ヘテロシクロアルケニルまたはＣ ５〜９ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル、およびＣ １〜４ アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ３ は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ １〜４ アルキルおよびハロＣ １〜４ アルキルから選択され、
Ｌ ３ は、結合、フェニレンまたはＣ ５〜６ ヘテロアリーレンであり、
Ｒ ０ は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、−ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、−ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、−ＮＲ ５ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ８ 、−Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリールおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ０ の前記Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アルコキシは、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ０ の前記フェニルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ １〜４ アルキルによりさらに置換されており、
Ｒ ０ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリールおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ １〜４ アルキル、ヒドロキシＣ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） １〜４ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、ベンジル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、非置換Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ １〜４ アルキル置換Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ ３〜６ シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ２ａ は、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ２ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ から選択され、ここでＲ ２ｂ の前記Ｃ １〜４ アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ ５〜６ ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ ２ｂ のＣ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ １〜４ アルキルにより置換されており、
Ｒ ５ は、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ６ は、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ６ の前記Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、−ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから独立して選択される、２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ９ａ は水素またはＣ １〜４ アルキルであり、Ｒ ９ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ ６ のＣ ５〜６ ヘテロシクロアルキルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ６ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキルまたはＣ ４〜６ ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜４ アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ １〜４ アルコキシカルボニルおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルアミノＣ １〜４ アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ６ のＣ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ−Ｃ １〜４ アルキルアミノおよびＣ １〜４ アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ８ は、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アルキルアミノである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、［１］に記載の化合物。
［３]
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、［１］たは［２］に記載の化合物。
［４]
Ｒ １ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ ２ Ｈ ３ ） ２ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ １ の前記Ｃ １〜６ アルコキシまたはＣ １〜６ アルキルアミノが、非置換であるか、またはＣ １〜４ アルキルおよびＣ １〜４ アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ １ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、ジＣ １〜６ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［５]
Ｒ １ が、Ｃ １〜４ アルコキシ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ ２ Ｈ ３ ） ２ 、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルおよびオキサゾリルから選択され、前記シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニルまたはオキサゾリルが、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ジＣ １〜４ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［６]
Ｒ ３ がハロである、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物。
［７]
Ｌ ３ が結合である、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物。
［８]
Ｒ ０ が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ ２ ） １〜２ −フェニル、−ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、−Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ０ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルケニル、フェニル、またはＣ ５〜６ ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） １〜４ ＯＨ、ハロＣ １〜４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） １〜４ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、ベンジル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジＣ １〜４ アルキルアミノ、非置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ １〜４ アルキル置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ が、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ ３〜６ シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ６ が、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、アミノおよびＣ １〜４ アルキルアミノから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９]
Ｒ ０ が、水素、クロロ、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、−Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニルおよびピラジニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロペンテニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ １〜４ アルキル、トリフルオロメチル、モルホリニルエチル、ベンジル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されている、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１０]
式Ｉａ
（式中、
Ｒ １ は、Ｃ １〜４ アルコキシ、ジ−Ｃ １〜４ アルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ジＣ １〜４ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ３ は、ハロであり、
Ｒ ０ は、水素、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、−ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、−Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ ５〜６ ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ ２ａ は、水素またはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ２ｂ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ から選択され、
Ｒ ０ の前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ ５〜６ ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ ４〜６ ヘテロシクロアルキルＣ １〜４ アルキル、ベンジル、Ｃ １〜４ アルコキシ、非置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ １〜４ アルキル置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基より置換されている）
により表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、［２］に記載の化合物。
［１１]
Ｒ １ がオキサゾリルまたはピロリジニルであり、ここで、前記オキサゾリルまたはピロリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ジＣ １〜４ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
Ｒ ３ が、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ ０ が、Ｃ １〜４ アルキル、ピロリジニル、フェニルおよびピリジニルから選択され、前記ピロリジニル、フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、非置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルおよびＣ １〜４ アルキル置換Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルから選択される１つの置換基により置換されている、［１０］に記載の化合物。
［１２]
表４に記載されている化合物１〜９７から選択される、［１］に記載の化合物。
［１３]
表４に記載されている化合物１〜８０から選択される、［２］に記載の化合物。
［１４]
活性成分として［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物。
［１５]
寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法であって、前記方法が、対象に、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物または［１４］に記載の組成物の治療有効量を投与することを含み、前記疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法。
［１６]
前記化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある、［１５］に記載の方法。
［１７]
前記化合物が、前記寄生虫のプロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある、［１５］に記載の方法。
［１８]
スチボグルコン酸塩、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、リーシュマニア症の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、［１５］から「１７」のいずれかに記載の方法。
［１９]
ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチンおよびニフルチモクスから選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、［１５］から「１７」のいずれかに記載の方法。
［２０]
ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびアムホテリシンから選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、シャーガス病の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための、［１５］から「１７」のいずれかに記載の方法。
［２１]
寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための方法であって、前記方法が、前記寄生虫のプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害する能力がある薬剤の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含み、前記疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、方法。
［２２]
前記薬剤が、前記プロテアソームのキモトリプシン様タンパク質分解活性を阻害する能力がある、［２１］に記載の方法。
［２３]
薬剤が低分子量化合物である、［２１］または［２２］に記載の方法。
［２４]
前記低分子量化合物が、［１］から「１３」のいずれかに記載の化合物である、［２３］に記載の方法。

Claims (19)

  1. 式（Ａ）
    （式中、
    環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｒ１は、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルおよびＣ５〜９ヘテロアリールから選択され、ここでＲ１の前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルケニルまたはＣ５〜９ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１〜４アルキルカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、ｎは、０、１または２であり、
    Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択され、
    Ｌ３は、結合、フェニレンまたはＣ５〜６ヘテロアリーレンであり、
    Ｒ０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ０の前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ ０ の前記フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１〜４アルキルによりさらに置換されており、
    Ｒ０の前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここでＲ２ｂの前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはＣ５〜６ヘテロアリールにより置換されており、ここで、Ｒ２ｂのＣ４〜６ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより置換されており、
    Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６の前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシまたはアミノは、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから独立して選択される、１〜２つの置換基により置換されており、ここで、Ｒ９ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ６の前記Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリール置換基はそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ６のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ ５〜６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ６の前記Ｃ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルアミノである）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ）
    （式中、Ｘ、Ｌ ３ 、Ｒ ０ 、Ｒ １ およびＲ ３ は請求項１に記載の通りである）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ３）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ１の前記Ｃ１〜４ アルコキシまたはＣ１〜４ アルキルアミノが、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ１の前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４ アルキルアミノ、ジＣ１〜４ アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３がハロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ３が結合である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ０が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−フェニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ０の前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニル、またはＣ５〜６ヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、ハロＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４ＮＲａＲｂ、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ ５ が、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ ６ が、Ｃ１〜４ アルキル、Ｃ１〜４ アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜４ アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルアミノから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式Ｉａ
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ １ の前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ３は、ハロであり、
    Ｒ０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、
    Ｒ０の前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはＣ５〜６ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキル、ベンジル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基より置換されている）
    により表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ１がオキサゾリルまたはピロリジニルであり、ここで、前記オキサゾリルまたはピロリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ジＣ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されており、
    Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり、
    Ｒ０が、Ｃ１〜４アルキル、ピロリジニル、フェニルおよびピリジニルから選択され、前記ピロリジニル、フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、非置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル置換Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される１つの置換基により置換されている、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体であって、前記化合物が、
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル（重水素化）尿素；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
    ３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
    ３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    イソプロピル（４−フルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル尿素；
    Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（５−クロロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３−クロロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（トリメチルシリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（アゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（イソプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（ジエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（イソプロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    イソプロピル（２−（５−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバマート；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，２，４−トリメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（４−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（２−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド；および
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
  11. である請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. である請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. である請求項１０に記載の化合物または、薬学的に許容されるその塩。
  14. である請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. 活性成分として請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の賦形剤を含む医薬組成物。
  16. 寄生虫により引き起こされる疾患の病態および／または症候を処置する、予防する、阻害する、緩和するまたは根絶するための医薬組成物であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含み、前記疾患が、リーシュマニア症、ヒトアフリカトリパノソーマ症およびシャーガス病から選択される、医薬組成物。
  17. 第２の薬剤と組み合わせて使用されるための請求項１６に記載の医薬組成物であって、
    前記疾患は、リーシュマニア症であり、
    第２の薬剤は、スチボグルコン酸塩、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテフォシンおよびパロモマイシンから選択される、医薬組成物。
  18. 第２の薬剤と組み合わせて使用されるための請求項１６に記載の医薬組成物であって、
    前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり、
    第２の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチンおよびニフルチモクスから選択される、医薬組成物。
  19. 第２の薬剤と組み合わせて使用されるための請求項１６に記載の医薬組成物であって、
    前記疾患は、シャーガス病であり、
    第２の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびアムホテリシンから選択される、医薬組成物。
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