CN106029666A - 作为原生动物蛋白酶体抑制剂用于治疗寄生虫疾病例如利什曼病的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

作为原生动物蛋白酶体抑制剂用于治疗寄生虫疾病例如利什曼病的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式A化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中各变量如本文所定义。本发明还提供了包含此类化合物的药用组合物和使用此类化合物治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，所述疾病例如利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病。

Description

作为原生动物蛋白酶体抑制剂用于治疗寄生虫疾病例如利什 曼病的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
发明背景
技术领域
本发明提供一类化合物、含有此类化合物的药用组合物以及采用此类化合物治疗或预防利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病的方法。
背景技术
利什曼病是由属于利什曼虫属的寄生性原虫病引起的疾病，通过某些种类沙蝇的叮咬而传播。
利什曼病主要是发展中国家的一种疾病，除了极少数情况在发达国家很少见，这种情况通常发生在驻守国外的军队中。利什曼病可以在许多热带和亚热带国家传播，已经在约88个国家的部分地区发现。约35000万人生活在这些地区。发现利什曼病的地点分布在自中非和南非的热带雨林到西亚和中东的沙漠地带。它在世界范围内影响了多达1200万人，每年新增病例150－200万。内脏形式的利什曼病据估计每年新增病例500000，导致60000例死亡。超过全球病例90％的内脏利什曼病发生在印度、孟加拉国、尼泊尔、苏丹和巴西。据估计喀布尔为世界上皮肤利什曼病的最大中心，2004年发生约67500例。
有四种主要形式的利什曼病。皮肤利什曼病是利什曼病的最常见形式。内脏利什曼病(也称为黑热病)是最严重的形式，其中寄生虫迁移到重要器官。内脏利什曼病是由寄生虫杜氏利什曼原虫引起的，如果未加治疗有可能是致命的。目前，没有疫苗在日常使用。
治疗内脏利什曼病的两种主要方法为锑衍生物葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐葡萄糖酸锑钠已经使用了约70年，该药物的耐药性也日益严重。此外，该治疗相对时间较长并且痛苦，也可能产生不必要的副作用。两性霉素(AmBisome)现在是首选的治疗方法。米替福新(Impavido)和巴龙霉素是其他替代治疗方法。这些药物已知能够使得>90％的患者可以完全治愈。两性霉素(AmBisome)价格昂贵，必须静脉注射给药；大多数患者无法负担。巴龙霉素虽然价格实惠，但需要3周肌内注射，因此顺应性是一个很大的问题。米替福新是一种口服药物，已显示较其他药物更有效并且耐受性更好。然而，也有由于其致畸作用和药代动力学引起的与米替福新使用相关的问题。米替福新自体内消除太慢，治疗结束后五个月仍然可检测到。治疗后超过五个月血液中的亚治疗浓度的米替福新存在可能有助于抗性寄生虫的选择，此外，必须重新考虑用于防止米替福新致畸风险的措施。这也导致了受感染人群对于服用米替福新的某些阻碍。
被忽略疾病药物研发组织(The Drugs for Neglected Diseases Initiative)积极促进了新疗法的开发研究。我们的发明满足了这种需求。
人非洲锥虫病(HAT)也称为非洲昏睡病，是原生动物布氏锥虫(Trypanosomabrucei)引起的经节肢动物传播的寄生虫病。有两个亚种能够感染人，T.b.gambiense和T.b.rhodesiense，前者占报告病例超过95％，其余报告病例为后者。此类寄生虫通过采采蝇(舌蝇属)的叮咬而传播到人类，该采采蝇已经通过人类或通过携有人类致病性寄生虫的动物获得感染。
据记录，这种疾病已在36个国家发生，它们均位于亚热带和赤道非洲。它是乌干达东南部和肯尼亚西部的地方流行病。1995年，世界卫生组织估计有30万人患有该病。在其2001年的报告中，WHO设定具有感染危险的人数是6000万，其中只有4－500万能够接触到任意形式的医疗监护。2006年，世界卫生组织估计约70000人可能患有该病，而且据信很多病例没有报告。2008年约48000人死于昏睡病。用于预防和根除采采蝇的公共健康措施已经被证实能够成功地控制疾病的传播；根据世界卫生组织的数字，2009年报告新病例不超过10000个，该数字与1998年估算的30万新发病例相比有巨大的下降。
非洲锥虫病症状出现在两个阶段。第一阶段被称为血淋巴阶段，锥虫在皮下组织、血液和淋巴液中繁殖。血淋巴阶段的特征是发热、头痛、关节疼痛和瘙痒的发作。第二阶段为神经病学阶段，寄生虫穿越血-脑屏障感染中枢神经系统。正是在这个阶段该疾病出现更为明显的病征和症状：行为改变、意识模糊、感觉障碍和协调性差。赋予该疾病名称的睡眠周期的紊乱是该疾病的第二阶段的一个重要特征。如果不进行治疗，该疾病一定是致命的，表现为进行性精神衰退导致的昏迷、全身器官衰竭和死亡。
已经注册了四种药物用于昏睡病的治疗。该方案取决于疾病的阶段。目前对于第一阶段疾病的的标准治疗方法是静脉或肌肉注射喷他脒(对于T.b.gambiense而言)，或者静脉注射苏拉明(对于T.b.rhodesiense而言)。目前对于第二阶段疾病的的标准治疗方法是：静脉注射美拉胂醇或者静脉注射美拉胂醇并且联合口服硝呋替莫；单独静脉注射伊洛尼塞或者伊洛尼塞与硝呋替莫联合给药。所有的药物都有不良反应或有时发生严重的副作用。例如，注射美拉胂醇(Arsobal)(一种有机砷)的3－10％的患者发展为反应性脑病(抽搐、渐进性昏迷或精神反应)，此类病例的10－70％结果是死亡。
查加斯病也称为美洲锥虫病，是由鞭毛虫原生动物克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的热带寄生虫病。克氏锥虫一般是由锥猎蝽(Triatominae)亚科(猎蝽科(family Reduviidae))的吸血“接吻虫”传染给人类和其他哺乳动物的。
查加斯病主要在美洲感染。它是21个中美洲和拉美国家的地方流行病；特别是在墨西哥、中美洲和南美洲的农村贫困地区。从农村向拉美城市地区和世界其它地区的大规模的人口流动增加了查加斯病的地理分布，在许多国家已发现了病例，尤其是欧洲。虽然在美国有锥蝽臭虫，然而只有非常少的虫媒查加斯病病例被记录在案。
每年，世界各地估计有1000至1500万人感染了查加斯病，其中大多数人不知道自己被传染。每一年，14000人死于这种疾病。在中美洲和南美洲，查加斯病比任何其他寄生虫传播的疾病(包括疟疾)导致更多的人死亡。通过将发布的血清阳性率的数字应用到移民人口，疾病预防控制中心估计，超过30万的克氏锥虫感染的人居住在美国。美国大多数患有查加斯病的人在地方流行病国家获得感染。
查加斯病有急性期和慢性期。如果不加治疗，感染是终生存在的。
急性查加斯病在感染后立即发生，可能持续长达数周或数月，可以在血液循环中发现寄生虫。感染可能是轻微或无症状的。可能有发烧或接种部位(寄生虫进入皮肤或粘膜的部位)周围肿胀。急性感染很少导致心肌或脑以及脑周围粘膜的严重炎症。最初的急性期对抗寄生虫药治疗有响应，有60－90％的治愈率。急性期后，大部分感染人群进入疾病的长期无症状形式(称为“慢性不确定状态(chronic indeterminate)”)，在此期间，在血液中很少或没有发现寄生虫。在此期间，大多数人都没有意识到自己的感染。很多人可能一生都没有症状，永远不会出现查加斯病相关症状。但是，估计有20－30％的感染人群在生命过程中会逐渐出现衰弱，有时甚至会危及生命。
查加斯病的症状在感染过程中会发生变化。在早期、急性期，只有轻微症状，通常是最多在感染部位产生局部肿胀。最初的急性期对抗寄生虫药治疗有响应，有的治愈率。4－8周后，活动性感染的个体进入查加斯病的慢性期，60－80％的慢性感染个体在其一生是无症状。
没有对抗查加斯病的疫苗。查加斯病的治疗侧重于杀灭寄生虫以及控制体征和症状。
在查加斯病的急性期，目前可用于治疗的药物有苄硝唑和硝呋替莫。一旦查加斯病达到慢性期，药物无法有效地治疗疾病。相反，治疗取决于具体的体征和症状。然而，这些现有疗法的问题包括它们的多种副作用、治疗的时间周期以及在治疗期间对医务监督的要求。两个一线药物的耐药性已经发生。抗真菌剂两性霉素B已经申请作为二线药物，但这种药物是昂贵的并且相对来说具有毒性。
鉴于上述情况，需要开发新的化合物作为抗寄生虫药。
发明内容
发明概述
因此，本发明提供了式(A)化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
其中
环A为苯基或吡啶基；
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基，n为0、1或2；
R7选自氢或C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被卤素或C1-4烷基取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
第二方面，本发明提供了含有选自式I化合物、其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐以及一或多种适宜的赋形剂的药用组合物。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中本发明化合物可以预防、抑制或减轻由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状，所述寄生虫包括利什曼原虫属寄生虫例如杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、婴儿利什曼原虫(Leishmania infantum)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、巴拿马利什曼原虫(Leishmania panamensis)、圭亚那利什曼原虫(Leishmania guayanensis)、亚马逊利什曼原虫(Leishmaniaamazonensis)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、热带利什曼原虫(Leishmaniatropica)、前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和布氏锥虫(Trypanosoma brucei)以及锥虫属的寄生虫，例如克氏锥虫和布氏锥虫，该方法包括给予动物治疗有效量的选自式I、其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐的化合物。
第四方面，本发明提供了式I化合物、其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防、抑制、减轻或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状，所述寄生虫包括利什曼原虫属寄生虫例如杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫、前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)、克氏锥虫和布氏锥虫以及锥虫属的寄生虫例如克氏锥虫和布氏锥虫。具体地讲，所述寄生虫为利什曼虫，所述疾病为利什曼病。
第五方面，本发明提供了选自式I、其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐的化合物的在生产药物中的用途，所述药物用于在动物中治疗由寄生虫导致的疾病。所述疾病为利什曼病、人非洲锥虫病和/或查加斯病。
第六方面，本发明提供了治疗、预防、抑制、减轻或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状，该方法包括给予需要的个体治疗有效量的能够抑制所述寄生虫蛋白酶体活性的药物，其中所述疾病选自利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病。
除非特别说明，术语“本发明的化合物”是指式(I)化合物及其亚式、该化合物的盐、该化合物的水合物或溶剂化物、盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明的化合物还包括式I化合物(或其亚式)及其盐的多晶型物。
附图说明
图1.显示了具有β4和β5亚基的酿酒酵母菌(S.cerevisiae)蛋白酶体的晶体结构。具有胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性的β5亚基中的活性位点苏氨酸(1T)用箭头表示。使得其对本发明化合物具有耐药性的位于克式锥虫(T.cruzi)蛋白酶β4亚基(I29M和F24L)的两个抗性突变位置确定在β4和β5亚基的接触处。
图2.化合物18对在克氏锥虫锥鞭体中蛋白质转换(protein turnover)的作用。采用35S蛋氨酸对锥鞭体标记2小时，洗涤并再悬浮于生长培养基中，该培养基含有过量的非放射性蛋氨酸以防止进一步的蛋白标记。将标记的锥鞭体在DMSO、硼替佐米(原型蛋白酶体抑制剂)或化合物8存在下培养，于0、24和48小时采用PAGE对总细胞标记的蛋白质进行分析。与硼替佐米相似，化合物8减慢了锥鞭体蛋白质转换，这种现象可以在采用DMSO的对照实验中清楚地观察到。
发明详述
定义
为了解释本说明书，采用下列定义，如果适当的话，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文中使用的“烷氧基”是指基团–O-烷基，其中烷基如本文所定义。本文中使用的CX烷氧基和CX-Y烷氧基表述了其中X和Y代表烷基链中碳原子数目的烷氧基。C1－10烷氧基的典型示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和癸氧基。烷氧基的烷基部分可以是未取代的或者是被取代的，取代基包括下面烷基中所述的那些取代基。
本文中使用的“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃链。本文中使用的CX烷基和CX-Y烷基表述了其中X和Y代表烷基链中碳原子数目的烷基。例如，C1-10烷基是指含有1－10个碳原子的如上文所定义的烷基。C1-10烷基包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正癸基等。当烷基与另一个基团如芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基一起表述时，其中烷基部分应当具有与上述烷基相同的定义并且与另一个基团连接。例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等。
除非在说明书中另有特别说明，烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，取代的程度应当使得该取代基在化学上有意义。典型的取代基包括但不限于：卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰基、芳基、芳烷基和环烷基或这些基团杂化形式之一，它们每一个都可以由合适于特定基团的取代基取代。
本文中使用的“链烯基”是指具有至多10个碳原子和至少1个碳-碳双键的直连或支链的烃链。本文中使用的CX链烯基和CX-Y链烯基表述了其中X和Y代表链烯基链中碳原子数目的链烯基。C2-7链烯基的示例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。烯基可以是未取代或取代的，所述取代基包括那些烷基中描述的取代基。
本文中使用的“炔基”是指具有至多10个碳原子和至少1个碳-碳三键的直连或支链的烃链。本文中使用的CX炔基和CX-Y炔基表述了炔基，其中X和Y代表炔基链中碳原子数目。例如，C2-7炔基包括但不限于乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基。炔基可以是未取代或取代的，所述取代基包括那些本文中定义的烷基中描述的取代基。
本文中使用的“亚烷基”是指本文中定义的二价烷基。C1-10亚烷基的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基和亚正癸基。亚烷基可以是未取代或取代的，所述取代基包括那些本文中定义的烷基中描述的取代基。
本文中使用的“氨基”是指基团-NH2。当氨基表述为“取代的”或“任选取代的”，则该术语包括NR’R”，其中每个R’和R”独立为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基或这些基团杂化形式之一，烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团杂化形式之一中的每一个都可以由合适于相应基团的本文中所述的取代基任选取代。
术语“氨基”还包括其中R’和R”连接到一起形成3－8元环的形式，其可以是饱和的、不饱和的或为芳族，其含有1－3个独立选自N、O和S的作为环成员的杂原子，其任选被所述适合于烷基的取代基取代，或者，如果NR’R”为芳族，则其可以任选被杂芳基所述典型的取代基取代。
除非另有说明，含有氨基部分的本发明化合物可以包括其被保护的衍生物。氨基部分的适当的保护基团包括乙酰基、叔-丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。
本文中使用的“烷基氨基”是指基团–NRaRb，其中Ra和Rb中至少一个或者二个为本文中所述的烷基。C1-4烷基氨基包括–NHC1-4烷基和–N(C1-4烷基)2；例如–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)、–N(CH2CH3)2等。
本文中使用的“芳族”是指其中构成原子能够组成不饱和环系的基团，其中所述环系中所有的原子均为sp2杂化的，π电子的总数为4n+2。芳族环应当是其中环原子仅为碳原子或者可以包括碳和非-碳原子(参见杂芳基)。
本文中使用的“芳基”是指6－14元单环或多环芳族环集合，其中所有的环原子为碳原子。一般而言，芳基为6元单环、10－12元双环或14-元稠合三环芳族环系。本文中使用的CX芳基和CX-Y芳基表述了其中X和Y代表该环系中碳原子数目的芳基。C6-14芳基包括但不限于苯基、联苯基、萘基、薁基和蒽基。
芳基可以是未取代的或者被1－5个(例如1或2或3)个独立选自下列基团的取代基取代：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中每个上述取代基还可以被一或多个独立选自卤素、烷基、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代。
当“芳基”与另一个基团如“芳基烷基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”一起表述时，该芳基部分应当具有与上述“芳基”定义中所述相同的意义。
本文中使用的“亚烷基”是指本文中定义的二价烷基。C1-10亚烷基的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基和亚正癸基。亚烷基可以任选被取代，所述取代基包括那些本文中定义的烷基中描述的取代基。
本文中使用的“亚链烯基”是指本文所定义的二价链烯基。C1-3亚链烯基的示例包括但不限于亚乙烯-1,2-二基、亚丙烯-1,3-二基和亚甲-1,1-二基。亚链烯基可以任选被取代，所述取代基包括那些本文中定义的烷基中描述的取代基。
本文中使用的“芳基氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义。
本文中使用的“双环”或“双环基”是指两个环的环集合，其中所述两个环可以稠合到一起、通过单键连接或者通过两个桥原子连接。所述环可以是碳环基、杂环基或其混合。
本文中使用的“桥环”是指多环环系，其中两个环共用的两个环原子彼此不直接连接。所述环系的一或多个环还可以含有作为环成员的杂原子。桥环的非排他性示例包括降冰片基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、金刚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基等。
本文中使用的“氨基甲酰基”是指基团–C(O)NRa-，其中Ra为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或这些基团之一的杂化形式，所述烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂化形式的每一个任选被适合于相应的基团的本文中所述的取代基取代。
本文中使用的“氨基甲酸酯”是指基团–OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb每个独立为H，或者为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或这些基团之一的杂化形式，所述烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂化形式的每一个任选可以被适合于相应的基团的本文中所述的取代基取代。
本文中使用的“环烷基”是指包括3－20个碳原子的非芳族、饱和的或部分不饱和的单环、双环、三环、稠合的、桥连的或螺多环烃环系的基团。通常表示为CX环烷基和CX-Y环烷基，其中X和Y代表所述环集合中碳原子的数目。例如，C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基。
代表性的单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
代表性的双环环烷基包括冰片基、降冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。代表性的三环环烷基包括例如金刚烷基。
环烷基可以是未取代的，或者被1或2或3或多个独立选自下列基团的取代基取代：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以被一或多个在任何情况下独立选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的基团进一步取代。
本文中使用的“环烷氧基”或“环烷基氧基”是指–O-环烷基，其中上述环烷基如本文所定义。C3-12环烷基氧基的代表性示例包括但不限于单环状基团，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环戊烯基氧基、环己基氧基和环己烯基氧基等。代表性的双环烃基包括冰片基氧基、吲哚基氧基、六氢吲哚基氧基、四氢萘基氧基、十氢萘基氧基、双环[2.1.1]己基氧基、双环[2.2.1]庚基氧基、双环[2.2.1]庚烯基氧基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基氧基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基氧基、双环[2.2.2]辛基氧基等。代表性三环烃基包括例如金刚烷基。
本文中使用的“氰基”是指基团–CN。
“EC50”是指能够产生50％疗效的抑制剂或调节剂的摩尔浓度。
本文中使用的“稠合环”是指多环集合，其中组成该环集合的环应当是由两个环共用的环原子彼此结合而连接。稠合的环集合可以是饱和的、部分饱和的芳族、碳环、杂环等。常见的稠合环的非排他性的示例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。
本文中使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指本文所定义的烷基，其被一或多个本文所定义的卤素原子所取代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基中可以含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可以含有二个或多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。通常可以使用CX卤代烷基和CX-Y卤代烷基，其中X和Y代表烷基链中的碳原子的数目。C1-4卤代烷基的非限定性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。C1-4全卤代烷基是指其中所有氢原子均被卤素原子替代的C1-4烷基。
本文中使用的“杂芳基”是指5－14元环集合(例如5－7元单环、8－10元双环或13－14元三环环系)，其具有1－8个选自N、O和S作为环成员的杂原子，其余的环原子为碳原子。此类杂芳基环的氮原子可以任选是季铵化的，此类杂芳基环的硫原子可以任选是氧化的。本文中使用的CX杂芳基和CX-Y杂芳基指杂芳基，其中X和Y代表杂芳基环中环原子的数目。典型的C5-7杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基等。双环或三环C8-14杂芳基包括但不限于那些衍生自下列的基团：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉基、蝶啶基、中氮茚、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、1,5-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘基、喹嗪、吲哚基、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、phenothiazene、吩嗪、1,2-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、中氮茚、吡啶并[1,2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。
杂芳基可以是未取代的，或者被一或多个独立选自下列的取代基取代：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以被一或多个在任何情况下独立选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的取代基进一步取代。
当杂芳基与另一个基团如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”一起表述时，所述杂芳基部分应当具有与上述“杂芳基”定义中所述相同的意义。
本文中使用的“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基，其中所述杂芳基如本申请中所定义。
本文中使用的“杂原子”是指不为碳原子的原子。杂原子的具体的示例包括但不限于氮、氧和硫。
本文中使用的“杂环烷基”是指4－20元非芳族、饱和的或部分不饱和的单环或多环环系，其含有1－8个作为环原子的杂原子，其余的环原子为碳原子。所述杂原子选自N、O和S，优选O和N。杂环烷基的氮原子可以任选是季铵化的，杂环烷基的硫原子可以任选被氧化。所述杂环烷基可以包括稠合环或桥环以及螺环。通常采用CX杂环烷基和CX-Y杂环烷基表示，其中X和Y代表该环中环原子的数目。一般而言，所述杂环烷基为含有1－3个杂原子的4－8元单环、含有1－5个杂原子的7－12元双环或含有1－7个杂原子的10－15元三环环系。C4-6杂环烷基的示例包括氮杂环丁基、四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷基、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫环戊烷(dithiolane)、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
杂环烷基可以是未取代的，或者被1－5个(例如1或2或3个)每个独立选自下列的取代基取代：羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4链烯基氧基、C1-4炔基氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以被一或多个在任何情况下独立选自卤素、羟基或C1-4烷氧基的取代基进一步取代。
当杂环烷基形成其它基团如“杂环烷基-烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基-芳基”的一部分时，所述杂芳基部分应当具有与上述“杂芳基”定义中所述相同的意义。
本文中使用的“亚杂环烷基”是指本申请中所定义的亚环烷基，前提是一或多个环成员碳原子被杂原子替代。
本文中使用的“杂环基”“杂环”是指3－20元单环或多环环系，其含有至少一个选自下列的杂原子：N、O、SO、SO2、(C＝O)和S，优选N、O、S，在每个环中任选含有1－4个额外的杂原子。通常采用CX杂环基和CX-Y杂环基表示，其中X和Y代表该环系中环原子的数目。除非另有说明，杂环基可以是饱和的、部分不饱和的、芳族或部分芳族。
本文中使用的羟基是指基团–OH。
本文中使用的“羟基烷基”或“羟基-取代的烷基”是指本文所定义的烷基，该烷基的一或多个可用的氢被羟基替代。例如，羟基C1-4烷基包括但不限于-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3。
本文中使用的“硝基”是指基团–NO2。
本文中使用的“氧代”是指二价基团＝O。
“被保护的衍生物”是指抑制剂的衍生物，其中反应性位点被保护基团阻断。被保护的衍生物可以用于制备抑制剂，或者其自身可以具有抑制剂的活性。被保护的基团示例包括但不限于乙酰基、四氢吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、甲硫基甲基醚、新戊酰基、甲硅烷基醚、苄氧羰基、苄基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苯基、9-芴基甲基氧基羰基、缩醛、缩酮、缩羰酯、二噻烷、甲酯、苄酯、叔丁基酯和甲硅烷基酯。适当的保护基团的综合目录可以参考T.W.Greene,有机合成中的保护基团(Protecting Groupsin Organic Synthesis),第三版,John Wiley&Sons,Inc.1999。
本文中使用的“未取代的或被取代的”或“任选被取代的”表示与指定基团的可用价键结合的取代基。本文中使用的“未取代的”表示指定的基团不具有其它非氢取代基。本文中使用的“被取代的”或“任选被取代的”表示指定基团的至少一个可用的氢原子已经被(或者可以被)非氢取代基替代。
除非另有说明，取代基的示例可以包括但不限于卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂C5-10芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、磺酰氨基(sulfonamido)、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫代羰基C1-10烷基、磺酰基C1-6烷基、亚磺酰基C1-6烷基、C1-10氮杂烷基、亚氨基C1-6烷基、C3-12环烷基C1-6烷基、C4-15杂环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C5-10杂芳基C1-6烷基、C10-12双环芳基C1-6烷基、C9-12杂双环芳基C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12杂环烷基、C9-12双环烷基、C3-12杂双环烷基、C4-12芳基、杂C1-10芳基、C9-12双环芳基和C4-12杂双环芳基。
本文中使用的“硫烷基”是指基团–S–。
本文中使用的“亚磺酰基”是指基团–S(O)–。应当注意，当表示单价取代基时，术语“亚磺酰基”也可以表示取代的亚磺酰基基团-S(＝O)R，其中R为氢或硫原子上的非氢取代基，形成不同的亚磺酰基基团，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
本文中使用的“磺酰基”是指基团–S(O)2–。应当注意，当表示单价取代基时，术语“磺酰基”也可以表示取代的磺酰基基团-S(＝O)2R，其中R为氢或硫原子上的非氢取代基，形成不同的磺酰基基团，包括磺酸、磺酰胺、磺酰酯和砜。
和是表示X与分子的其它部分连接点的符号。
本文中任何定义可以与任何其它定义组合使用，用于描述复合的结构。按照惯例，任何此类定义的结尾部分是与母体部分结合的部分。例如，复合基团烷氧基烷基代表通过烷基与母体分子连接的烷氧基。
应当注意，对于本文中提供的所有定义而言，所述定义应当理解为是开放的，这意味着除了那些指定的取代基外还可以包括其它取代基。因此，C1烷基表示具有一个碳原子，但是不表示该碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包括甲基(即–CH3)以及–CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可以彼此独立为氢或任何其它取代基，而与碳连接的原子不为氢原子。因此，例如–CF3、-CH2OH和–CH2CN均为C1烷基。
优选实施方案的说明
本发明提供了一类新的化合物、包含此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与寄生虫相关的疾病或病症的方法。具体地讲，所述化合物可以用于治疗利什曼病、人锥虫病和/或查加斯病。本发明化合物可以有效地抑制、改善或根除该寄生虫的病理和/或症状。
在一个实施方案中，本发明化合物为式(A)化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
其中：
环A为苯基或吡啶基；
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基，n为0、1或2；
R7选自氢或C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被卤素或C1-4烷基取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
在上述实施方案的一个实施方案中，环A为吡啶基，n为0。
在上述实施方案的另一个实施方案中，R7为甲基。
在上述实施方案的另一个实施方案中，本发明化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
其中：
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被卤素或C1-4烷基取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
在本发明化合物的上述实施方案以及变通方案的一个实施方案中，X为-C(O)-。
在上述实施方案以及变通方案的一个实施方案中，R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R1的C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；和
R1的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基和羟基羰基。
在另一个变通方案中，R1选自C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基和唑基，其中所述环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基或唑基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基。
在另一个变通方案中，R1选自C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基，其中所述C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基每个是未取代的或者被1－2个独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在另一个变通方案中，R1选自-CH3、-(CH2)1-3CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2F、-(CH2)2OCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)3CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3。
在另一个变通方案中，R1选自-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3。在另一个变通方案中，R1选自C5-9杂芳基、C4-6杂环烷基和C3-6环烷基，它们每一个是独立未取代的，或者被1－2个独立选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在另一个变通方案中，R1选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、吡嗪基、环丙基、环戊基、吡咯烷基和吲哚基，它们每一个是独立未取代的，或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、羟基羰基和C1-4烷基羰基。
在另一个变通方案中，R1选自环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基和唑基，其中所述环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基或唑基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基。
在另一个变通方案中，R1选自氮杂环丁基、吡咯烷基和唑基，其中所述氮杂环丁基、吡咯烷基或唑基为未取代的或者被1－2个独立选自卤素或C1-4烷基的取代基取代。
在上述实施方案和变通方案的另一个实施方案中，在一个变通方案中，-X-R1选自-C(O)CH(CH3)2、-C(O)(CH2)2F、-C(O)CH(NH2)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、-C(O)O(CH2)CH(CH3)2、-C(O)O(CH2)2OCH3.-S(O)2CH3和-S(O)2CH(CH3)2.。
在另一个变通方案中，-X-R1选自-NHC(O)N(CH3)CH2CH3、-NHC(O)N(CH3)OCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)N(CH2CH3)2、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2和-NHC(O)O(CH2)2OCH3。
在另一个变通方案中，-X-R1选自
在另一个变通方案中，-X-R1选自-C(O)CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2OCH3、
在一个特定的变通方案中，-X-R1为在另一个特定的变通方案中，-X-R1为在另一个特定的变通方案中，-X-R1为 在另一个特定的变通方案中，-X-R1为
在本发明化合物的上述实施方案和变通方案的另一个实施方案中，R3选自氢、卤素、甲基和三氟甲基。在一个变通方案中，R3为卤素、甲基或三氟甲基。在另一个变通方案中，R3为甲基或三氟甲基。在另一个变通方案中，R3为氢。在一个特定的变通方案中，R3为卤素；优选氯或氟。
在本发明化合物的上述实施方案和变通方案的另一个实施方案中，R0选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基，其中：
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、–(CH2)1-4OH、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R5为氢或C1-4烷基；并且
R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷基氨基。
在上述实施方案的一个变通方案中，R0选自氢、氯、溴、叔-丁基、异丙基氨基、异丙氧基羰基氨基、甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-Si(CH3)3、环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基和吡嗪基；其中所述环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基，其为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：氟、氯、C1-4烷基、三氟甲基、吗啉基乙基、苄基、C1-4烷氧基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和吗啉基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、噁唑烷-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯烷-2-酮、苯基和C5-6杂芳基；其中
所述噁唑烷-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯烷-2-酮、苯基或C5-6杂芳基是未取代的，或者被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、–(CH2)1-4OH和–(CH2)1-4NRaRb取代，其中Ra和Rb彼此独立为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们每一个为未取代的，或者被1－2个独立选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基的取代基取代；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
在上述实施方案和变通方案的另一个变通方案中，R0选自三氟甲基、二-氟甲基和吡咯烷基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0选自氢、氟、氯、硝基、甲基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)2NH2、-NH(CH2)1-2-4-氟苯基、-NH-吡啶-3-基、-NHCH2-吡啶-4-基、-NHCH2-2-羟基吡啶-3-基、-NHCH2-哌啶-4-基、苯基、噻吩基、咪唑基、噁唑烷-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮和吡咯烷-2-酮，其中所述噁唑烷-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮和吡咯烷-2-酮每一个是未取代的或者被C1-4烷基、-(CH2)1-4OH和–(CH2)1-4NRaRb取代，其中Ra和Rb彼此独立为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0为-NR5C(O)R6，其中：
R5为氢或C1-4烷基；
R6为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中：
所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和C3-6环烷基氧基每一个是未取代的，或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C1-4烷基氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和吡啶基，其中所述吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或吡啶基每一个是未取代的或者被羟基、C1-4烷基或–C(O)OC(CH3)3)取代；
所述C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自羟基和C1-4烷基的取代基取代；
所述C3-6环烷基或C4-6杂环烷基每一个彼此独立是未取代的，或者被1－2个独立选自卤素、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、-CH2OCH3、-CH2NHC(O)(O)C(CH3)3、-C(O)(O)C(CH3)3和-C(O)NH2的取代基取代。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0为-NHC(O)R6，其中R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、-(CH2)NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-CH2C(CH3)2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、-(CH2)-哌啶-4-基、-CH2-2-羟基哌啶-3-基、-(CH2)-吡咯烷-3-基、-CH2-(1-叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、-(CH2)2-3-吗啉基、-(CH2)-吡啶-3-基、-(CH2)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2CH3)、1-甲基环丙氧基、-O(CH2)2F、-OC(CH3)2NH2、-OCH2C(CH3)2NH2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2-NHC(O)OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2-NHC(O)OC(CH3)3、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2和-NH-吡啶-3-基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0为-NHC(O)R6，其中R6选自噻唑基、吡啶基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷基、哌啶基和氧杂环丁基，它们每一个是独立未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：氟、氰基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、-CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)NH2、-CH2O(CH3)和-C(O)OC(CH3)3。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0为-NHS(O)2R8，其中R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，R0为-NHS(O)2R8，其中R8为甲基、异丙基、甲基氨基或二甲基氨基。
在本发明化合物的上述实施方案和变通方案的另一个实施方案中，L3为键。
在本发明化合物的上述实施方案和变通方案的另一个实施方案中，在一个变通方案中，-L3R0选自氯、溴、硝基、-NHC(O)OCH(CH3)2、-N(CH2CH3)C(O)OCH(CH3)2、NHC(O)OCH3、-NHC(O)N(CH3)2、苯基和噻吩-3-基。
在上述实施方案的另一个变通方案中，–L3R0选自-NH-C(O)CH(CH3)2、-NH-C(O)-环丙基、-NH-C(O)O-环丙基、-NH-C(O)-环丁基，其中所述环丙基和环丁基彼此独立是未取代的，或者被独立选自氰基、卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在另一个变通方案中，–L3R0选自卤素、异丙基、叔-丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、Si(CH3)3、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH3、硝基、
在另一个变通方案中，–L3R0选自卤素、异丙基、叔-丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、Si(CH3)3、-NHC(O)OCH(CH3)2、-
在另一个变通方案中，–L3R0为异丙基、叔-丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、
在另一个实施方案中，–L3R0为-NHC(O)OCH(CH3)2。
在一个特定的实施方案中，本发明化合物由式Ia表示：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；其中：
R1选自C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；
R3为卤素；
R0选自氢、卤素、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基；其中
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2；并且
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的，或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基。
在式Ia的一个变通方案中，R1为唑基或吡咯烷基，其中所述唑基或吡咯烷基为未取代的，或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；R3为氟或氯；R0选自C1-4烷基、吡咯烷基、苯基和吡啶基，其中所述吡咯烷基、苯基或吡啶基为未取代的或者被1个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基的取代基取代。
本发明化合物包括但不限于表4中列示的化合物1－97。
在另一个实施方案中，本发明化合物包括但不限于表4中列示的化合物1－80，名称为：N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；2-(二甲基氨基)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)环丁烷甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺；3-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-1,1-二甲基(氘化的)脲；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-2-甲酸；3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸异丙基酯；N-(4-氯代-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(4-氯代-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-(叔-丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；3-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲；N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；N-(3-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氯代苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(6-环丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(环戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(5-氯代吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡嗪-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(3-氯代吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(三甲基甲硅烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-吗啉代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(乙基(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(异丙基(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(二乙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(异丙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；和(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基甲酸异丙基酯。
在另一个实施方案中，本发明化合物包括但不限于表4中列示的化合物81－97，名称为N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺；2,4-二甲基-N-(5-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲酰胺；2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲酰胺；N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；N-(2,4-二氟-5-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；(R)-N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；N-(4-氟-3-(6-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺；N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺；和(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺。
应当注意，本发明的上述实施方案的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。还应当注意，本发明的化合物可以是立体异构体的混合物，或者该化合物可以包含单一立体异构体。
其它本发明化合物在下文实施例中详述。
另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含作为活性成分的上述实施方案和变通方案中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，上述药用组合物为固体制剂，适合于口服给药。在另一个实施方案中，所述组合物为液体制剂，适合于口服给药。在另一个实施方案中，所述组合物为片剂。在另一个实施方案中，所述组合物为液体制剂，适合于胃肠外给药。
在另一个实施方案中，所述药用组合物适合于通过下列途径给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、颊、鼻内、脂质体的(liposomally)、经吸入、阴道、眼内、经由局部传递(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
另一方面，本申请涉及上述实施方案和变通方案中任一项的化合物或药用组合物，用于治疗应用。
另一方面，本申请涉及上述实施方案和变通方案中任一项的化合物或药用组合物，用作药物。
另一方面，本申请涉及上述实施方案和变通方案中任一项的化合物或药用组合物，用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状，其中寄生虫疾病为利什曼病、人类非洲锥虫病或查加斯病。用于治疗利什曼病人类非洲锥虫病或查加斯病的化合物或组合物还可以包括第二种药物，其可以是另一种已知用于治疗所述疾病的药物。对于利什曼病的治疗而言，第二种药物包括但不限于葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。对于人类非洲锥虫病的治疗而言，第二种药物包括但不限于喷他脒、苏拉明、美拉胂醇和伊洛尼塞。对于查加斯病的治疗而言，第二种药物包括但不限于苄硝唑、硝呋替莫或两性霉素b。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状的方法。该方法包括给予需要的个体治疗有效量的上述实施方案和变通方案中任一项的化合物或药用组合物。
在上述用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状的方法的实施方案中，本发明化合物能够抑制导致寄生虫疾病的寄生虫的蛋白酶体的蛋白水解活性。
在上述用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状的方法的另一个实施方案中，本发明化合物能够抑制导致寄生虫疾病的寄生虫的蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为利什曼病、人类非洲锥虫病或查加斯病。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为下列寄生虫导致的利什曼病：杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫或前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为由杜氏利什曼虫寄生虫导致的内脏利什曼病。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为由布氏锥虫导致的人非洲锥虫病，特别是亚种T.b.gambiense或T.b.rhodesiense。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为由克氏锥虫导致的查加斯病(也称为美洲锥虫病)。
在本发明的上述方法中，所述化合物或药用组合物可以在第二种药物给药之前、同时或之后给药。第二种药物可以是已知用于治疗利什曼病、人类非洲锥虫病或查加斯病的其它药物。在一个特定的用于治疗利什曼病的变通方案中，第二种药物选自葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。在另一个用于治疗人类非洲锥虫病的变通方案中，第二种药物选自烷戊脒、苏拉明、美拉胂醇和伊洛尼塞。在该方法的另一个具体的用于治疗查加斯病的变通方案中，第二种药物选自苄硝唑、硝呋替莫或者两性霉素b。
另一方面，本发明涉及上述实施方案或变通方案中任一项的化合物、其盐、立体异构体或其药用组合物，用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫导致的疾病的病理和/或症状，所述寄生虫为杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫、前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)、克氏锥虫或布氏锥虫。在一个实施方案中，所述疾病为由杜氏利什曼虫导致的内脏利什曼病。在另一个实施方案中，所述疾病为由布氏锥虫导致的人非洲锥虫病。在另一个实施方案中，所述疾病为由布氏锥虫导致的查加斯病。
另一方面，本发明涉及上述实施方案或变通方案中任一项的化合物、其盐、立体异构体或其药用组合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制、改善或根除由下列寄生虫导致的疾病的病理和/或症状：杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫、前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)、克氏锥虫或布氏锥虫。在一个实施方案中，所述药物用于治疗由杜氏利什曼虫导致的内脏利什曼病。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗由布氏锥虫导致的人非洲锥虫病。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗由布氏锥虫导致的查加斯病。
除了本发明化合物外，所述药物还包括第二种药物。第二种药物可以是已知的用于治疗利什曼病、人类非洲锥虫病或查加斯病的其它药物。在一个特定的用于治疗利什曼病的药物的变通药物中，第二种药物选自葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。在另一个用于治疗人类非洲锥虫病的药物的变通药物中，第二种药物选自烷戊脒、苏拉明、美拉胂醇和伊洛尼塞。在另一个具体的用于治疗查加斯病的药物的变通中，第二种药物选自苄硝唑、硝呋替莫或者两性霉素b。
另一方面，本发明提供了治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，其中所述方法包括给予需要的个体治疗有效量的能够抑制寄生虫的蛋白酶体的蛋白水解活性的药物，其中所述疾病选自利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病。
在紧接着的上面的本发明方法的实施方案中，所述药物能够抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性。
在本发明方法的实施方案的另一个实施方案中，能够抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性的药物为低分子量化合物。
在本发明方法的实施方案的另一个实施方案中，所述低分子量化合物为本发明化合物。
另一方面，本发明涉及套盒，该套盒包含上述实施方案和变通方案中任一项的化合物以及任选的第二种治疗药物。在一个特定的变通方法中，所述套盒包含多剂量形式的化合物。
举例说明的实施方案
本文中描述了本发明各种举例说明的实施方案。应当理解，在每个实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供本发明的其它实施方案。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(A)化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
其中：
环A为苯基或吡啶基；
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基，n为0、1或2；
R7选自氢或C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基是未取代的或者被卤素或C1-4烷基进一步取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
实施方案2.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，所述化合物由式(I)代表：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；其中：
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被卤素或C1-4烷基取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
实施方案3.实施方案1或2的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中X为-C(O)-。
实施方案4.实施方案1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R1的C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且
R1的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基和羟基羰基。
实施方案5.实施方案1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中R1选自C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、-N(C2H3)2、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基和唑基，其中所述环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基或唑基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基。
实施方案6.实施方案1－5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中R3为卤素。
实施方案7.实施方案1－6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中L3为键。
实施方案8.实施方案1－7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中R0选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基，其中：
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、–(CH2)1-4OH、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R5为氢或C1-4烷基；并且
R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷基氨基。
实施方案9.实施方案1－7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中R0选自氢、氯、溴、叔-丁基、异丙基氨基、异丙氧基羰基氨基、甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-Si(CH3)3、环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基和吡嗪基；其中所述环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：氟、氯、C1-4烷基、三氟甲基、吗啉基乙基、苄基、C1-4烷氧基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和吗啉基。
实施方案10.实施方案1或2的化合物，其中所述化合物由式Ia代表：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体；其中
R1选自C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；
R3为卤素；
R0选自氢、卤素、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基；其中
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2；并且
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基。
实施方案11.实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中：
R1为唑基或吡咯烷基，其中所述唑基或吡咯烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；
R3为氟或氯；
R0选自C1-4烷基、吡咯烷基、苯基和吡啶基，其中所述吡咯烷基、苯基或吡啶基为未取代的或者被1个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基。
实施方案12.根据实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，选自表1中列示的化合物1－97。
实施方案13.根据实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，选自表1中列示的化合物1－80。
实施方案14.药用组合物，其包含作为活性成分的实施方案1－13中任一项的化合物和至少一种赋形剂。
实施方案15.治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，该方法包括给予需要的个体治疗有效量的实施方案1－13中任一项的化合物或实施方案14的组合物，其中所述寄生虫疾病选自利什曼病、人类非洲锥虫病和查加斯病。
实施方案16.实施方案15的方法，其中所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的蛋白水解活性。
实施方案17.实施方案15的方法，其中所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性。
实施方案18.实施方案15－17中任一项的方法，其中所述寄生虫疾病为利什曼病。
实施方案19.实施方案18的方法，该方法还包括给予第二种选自下列的药物：葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。
实施方案20.实施方案15－17中任一项的方法，其中所述寄生虫疾病为人类非洲锥虫病。
实施方案21.实施方案20的方法，该方法还包括给予第二种选自下列的药物：喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、伊洛尼塞和硝呋替莫。
实施方案22.实施方案15－17中任一项的方法，其中所述寄生虫疾病为查加斯病。
实施方案23.实施方案22的方法，该方法还包括给予第二种选自下列的药物：苄硝唑、硝呋替莫和两性霉素。
实施方案24.实施方案1－13中任一项的化合物或其盐、互变异构体或立体异构体或者实施方案14的药用组合物，用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状的方法，其中所述疾病选自利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病，其中所述化合物任选与第二种药物组合使用。
实施方案25.实施方案24的化合物或组合物，所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的蛋白水解活性。
实施方案26.实施方案24的化合物或组合物，所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性。
实施方案27.实施方案24－26中任一项的化合物或组合物，其中所述寄生虫疾病为利什曼病，其中第二种药物选自葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。
实施方案28.实施方案24－26中任一项的化合物或组合物，其中所述寄生虫疾病为人类非洲锥虫病，其中第二种药物选自喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、伊洛尼塞和硝呋替莫。
实施方案29.实施方案24－26中任一项的化合物或组合物，其中所述寄生虫疾病为查加斯病，其中第二种药物选自苄硝唑、硝呋替莫和两性霉素。
实施方案30.实施方案1－13中任一项的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制、改善或根除寄生虫疾病的病理和/或症状，其中所述疾病选自利什曼病、人非洲锥虫病和查加斯病。
实施方案31.用于治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，该方法包括给予需要的个体治疗有效量的能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的活性的化合物，其中所述寄生虫疾病选自利什曼病、人类非洲锥虫病和查加斯病。
实施方案32.实施方案31的方法，其中所述药物能够抑制所述蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性。
实施方案33.实施方案31或32的方法，其中所述药物为低分子量化合物。
实施方案34.实施方案33的方法，其中所述低分子量化合物为实施方案1－13中任一项的化合物。
本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明指定化合物可能存在的任何各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以与碳原子的手性中心连接。术语“手性”是指与其镜像分子对具有非重叠性特征的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对能够重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此镜像不重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当的时候，该术语用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们不是彼此的镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映体时，每个手性碳的立体化学可以指定为R或S。根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物含有一或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学指定为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺方法，化合物可以是可能存在的异构体形式之一，或者是以其异构体混合物的形式存在，例如根据不对称碳原子的数目，可以是纯光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明应当包括所有此类可能存在的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以为顺式-或反式-构型。本发明也应当包括所有互变异构形式。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括可药用的盐。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学效力和特性的盐，它们通常不是生物学上或其它方面所不期望的。在多种情况下，由于氨基和/或羧基基团或其相似基团的存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以用于制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以用于制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱制备。
可以用于制备盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐可以制备自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以用于制备盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法合成自碱性或酸性部分。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应而制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应而制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或者在它们两者的混合物中进行。通常，如果适用的话，最好采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse)”,Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文中给出的任何分子式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子式所表述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验)，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或根据随附实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以根据同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法由式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物)的共结晶。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，它们可以用于治疗或药用组合物中。
本文中使用的术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进程或预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善(i)由疟原虫(Plasdmodium)介导的，或(ii)与疟原虫活性有关的，或(iii)特征在于疟原虫活性(正常或异常)的病症或疾病；或(2)降低或抑制疟原虫的活性；或(3)减少或抑制疟原虫的表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，能够有效地至少部分降低或抑制疟原虫的活性或者至少部分减少或抑制疟原虫的表达的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。通常所述动物为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的症状、病症或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。蛋白酶体活性的抑制剂是指能够使得蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解活性降低至至少为未处理对照的10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％或至少90％的成分。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即减慢或中止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种体检参数，包括那些患者自己不能辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如身体参数的稳定)或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
在本文的使用中，如果个体在生物学上、医学上或生活质量方面受益于所述治疗，则该个体为“需要”所述治疗的个体。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾之处，否则本发明中使用的(特别是权利要求的上下文中使用的)术语“一个”、“一种”、“该”等类似术语应当被理解为涵盖单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾之处，否则本文中所述所有的方法均可以按照任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有举例性或示例性语言(如“例如”)的使用应当仅用于更好地表述本发明而非对所要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可以存在外消旋或对映体富集形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列可能存在的形式之一：对映异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何获得的异构体混合物可以根据其组成成分的物理化学性质的不同分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱方法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以根据已知的方法拆分为光学对映体，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。尤为特别的是，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如通过盐的分步结晶方法拆分，所述盐采用光学活性的酸形成，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)方法。
另外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身可以或者通过设计可以形成多晶形物。
制备本发明化合物的通用方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要保护反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫羟基(thio)或羧基)，它们是终产物中需要的，以避免它们不必要地参与到反应中。常规保护基团可以根据标准惯例使用，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Group in Organic Synthesis)”，John Wiley和Sons,1991。
通常，式(I)化合物可以根据下文所提供的流程1－8制备，其中变量n、X、L3、R0、R1、R2a、R2b、R3、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、R9a、R9b等如本发明概述中所定义。下面的反应流程为用于解释而非限定本发明化合物的合成方法的说明。本发明化合物的合成的详述如下文的实施例中所示。
流程1.其中R0为C1-4烷基、苯基或C5-6杂芳基的三唑并吡啶化合物的制备
流程2.其中W为卤素的三唑并吡啶化合物的制备
流程3.其中R1为C5-6杂芳基或C3-6环烷基的–C(O)-R1与苯基-三唑并嘧啶的偶合
流程4.其中R1为和N-连接的C4-6杂环烷基的–C(O)-R1与苯基-三唑并嘧啶的偶合反应
流程5.
流程6.
流程7.制备三唑并嘧啶化合物的备用路线
流程8.
本发明还包括本方法的任意变通方法，其中在其任何阶段获得的中间体产物均可以用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中反应成分以其盐或光学纯材料的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
药理和适应症
本发明化合物用于治疗和/或预防感染，例如利什曼病,人类非洲锥虫病或查加斯病。
利什曼病是由属于利什曼原虫属的寄生虫导致的疾病，通常由下列寄生虫导致：杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫、前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)，更通常由杜氏利什曼虫导致。这些寄生虫通常通过白蛉属和罗蛉属的雌性沙蝇的叮咬而传播。
利什曼病主要是发展中国家的一种疾病，除了极少数情况在发达国家很少见，这种情况通常发生在驻守国外的军队中。利什曼病可以在许多热带和亚热带国家传播，已经在约88个国家的部分地区发现。约35000万人生活在这些地区。发现利什曼病的地点分布在自中非和南非的热带雨林到西亚和中东的沙漠地带。它在世界范围内影响了多达1200万人，每年新增病例150－200万。[19]内脏形式的利什曼病据估计每年新增病例500000，导致60000例死亡。超过全球病例90％的内脏利什曼病发生在印度、孟加拉国、尼泊尔、苏丹和巴西。喀布尔估计为世界上皮肤利什曼病的最大中心，2004年发生约67500例。
有四种主要形式的利什曼病。皮肤利什曼病是利什曼病的最常见形式。内脏利什曼病(也称为黑热病)是最严重的形式，其中寄生虫迁移到重要器官。内脏利什曼病是由寄生虫杜氏利什曼原虫引起的，如果未加治疗有可能是致命的。
目前，还没有疫苗在日常使用。治疗内脏利什曼病的两种主要方法为锑衍生物葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐葡萄糖酸锑钠已经使用了约70年，该药物的耐药性也日益严重。此外，该治疗相对时间较长并且痛苦，也可能产生不必要的副作用。两性霉素(AmBisome)现在是首选的治疗方法。米替福新(Impavido)和巴龙霉素是其它替代治疗方法。已知这些药物能够使得>90％的患者可以完全治愈。两性霉素(AmBisome)价格昂贵，必须静脉注射给药；大多数患者无法负担。巴龙霉素虽然价格实惠，但需要3周肌内注射，因此顺应性是一个很大的问题。米替福新是一种口服药物，已显示较其他药物更有效并且耐受性更好。然而，也有由于其致畸作用和药代动力学引起的与米替福新使用相关的问题。米替福新自体内消除太慢，治疗结束后五个月仍然可检测到。治疗后超过五个月血液中的亚治疗浓度的米替福新存在可能有助于抗性寄生虫的选择，此外，必须重新考虑用于防止米替福新致畸风险的措施。这也导致了受感染人群对于服用米替福新的某些阻碍。
被忽略疾病药物研发组织(The Drugs for Neglected Diseases Initiative)积极促进了新疗法的开发研究。我们的发明满足了这种需求。被忽视疾病创新药物(TheDrugs for Neglected Diseases Initiative)。
人非洲锥虫病(HAT)也称为非洲昏睡病，是原生动物布氏锥虫(Trypanosomabrucei)引起的经节肢动物传播的寄生虫病。有两个亚种能够感染人，T.b.gambiense和T.b.rhodesiense，前者占报告病例超过95％，其余报告病例为后者。此类寄生虫通过采采蝇(沙蝇属)的叮咬而传播到人类，该采采蝇已经通过人类或通过携有人类致病性寄生虫的动物获得感染。
据记载这种疾病在36个国家发生，它们均位于亚热带和赤道非洲。它是乌干达东南部和肯尼亚西部的地方流行病。1995年，世界卫生组织估计有30万人患有该病。在其2001年的报告中，WHO设定有感染危险的人数是6000万，其中只有4－500万能够接触到任意形式的医疗监护。2006年，世界卫生组织估计约70000人可能患有该病，而且据信很多病例没有报告。2008年约48000人死于昏睡病。用于预防和根除采采蝇的公共健康措施已经被证实能够成功地控制疾病的传播；根据世界卫生组织的数字，2009年报告有不超过10000个新病例，该数字与1998年估算的30万新发病例相比有巨大的下降。
非洲锥虫病症状出现在两个阶段。第一阶段被称为血淋巴阶段，锥虫在皮下组织、血液和淋巴液中繁殖。血淋巴阶段的特征是发热、头痛、关节疼痛和瘙痒的发作。第二阶段为神经病学阶段，寄生虫穿越血-脑屏障感染中枢神经系统。正是在这个阶段该疾病出现更为明显的病征和症状：行为改变、意识模糊、感觉障碍和协调性差。赋予该疾病名称的睡眠周期的紊乱是该疾病的第二阶段的一个重要特征。如果不进行治疗，该疾病一定是致命的，表现为进行性精神衰退导致的昏迷、全身器官衰竭和死亡。
已经注册了四种药物用于昏睡病的治疗。该方案取决于疾病的阶段。目前对于第一阶段疾病的的标准治疗方法是静脉或肌肉注射喷他脒(对于T.b.gambiense而言)，或者静脉注射苏拉明(对于T.b.rhodesiense而言)。目前对于第二阶段疾病的的标准治疗方法是：静脉注射美拉胂醇或者静脉注射美拉胂醇并且联合口服硝呋替莫；单独静脉注射伊洛尼塞或者伊洛尼塞与硝呋替莫联合给药。所有的药物都有不良反应或有时发生严重的副作用。例如，注射美拉胂醇(Arsobal)(一种有机砷)的3－10％的患者发展为反应性脑病(抽搐、渐进性昏迷或精神反应)，此类病例的10－70％结果是死亡。因此需要新的疗法。
查加斯病也称为美洲锥虫病，是由鞭毛虫原生动物克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的热带寄生虫病。克氏锥虫一般是由锥猎蝽(Triatominae)亚科(猎蝽科(family Reduviidae))的吸血“接吻虫”传染给人类和其他哺乳动物的。
查加斯病主要在美洲感染。它是21个中美洲和拉美国家的地方流行病；特别是在墨西哥、中美洲和南美洲的农村贫困地区。从农村向拉美城市地区和世界其它地区的大规模的人口流动增加了查加斯病的地理分布，在许多国家已发现了病例，尤其是欧洲。虽然在美国有锥蝽臭虫，然而只有非常少的虫媒查加斯病病例被记录在案。
每年，世界各地估计有1000至1500万人感染了查加斯病，其中大多数人不知道自己被传染。每一年，14000人死于这种疾病。在中美洲和南美洲，查加斯病比任何其他寄生虫传播的疾病(包括疟疾)导致更多的人死亡。通过将发布的血清阳性率的数字应用到移民人口，疾病预防控制中心估计，超过30万的克氏锥虫感染的人居住在美国。美国大多数患有查加斯病的人在地方流行病国家获得感染。
查加斯病有急性期和慢性期。如果不加治疗，感染是终生存在的。急性查加斯病在感染后立即发生，可能持续长达数周或数月，可以在血液循环中发现寄生虫。感染可能是轻微或无症状的。可能有发烧或接种部位(寄生虫进入皮肤或粘膜的部位)周围肿胀。急性感染很少导致心肌或脑以及脑周围粘膜的严重炎症。最初的急性期对抗寄生虫药治疗有响应，有60－90％的治愈率。急性期后，大部分感染人群进入疾病的长期无症状形式(称为“慢性不确定状态(chronic indeterminate)”)，在此期间，在血液中很少或没有发现寄生虫。在此期间，大多数人都没有意识到自己的感染。很多人可能一生都没有症状，永远不会出现查加斯病相关症状。但是，估计有20－30％的感染人群在生命过程中会逐渐出现衰弱，有时甚至会危及生命。
查加斯病的症状在感染过程中会发生变化。在早期、急性期，只有轻微症状，通常是最多在感染部位产生局部肿胀。最初的急性期对抗寄生虫药治疗有响应，有的治愈率。4－8周后，活动性感染的个体进入查加斯病的慢性期，60－80％的慢性感染个体在其一生是无症状。
没有对抗查加斯病的疫苗。查加斯病的治疗侧重于杀灭寄生虫以及控制体征和症状。
在查加斯病的急性期，目前可用于治疗的药物有苄硝唑和硝呋替莫。一旦查加斯病达到慢性期，药物无法有效地治疗疾病。相反，治疗取决于具体的体征和症状。然而，这些现有疗法的问题包括它们的多种副作用、治疗的时间周期以及在治疗期间对医务监督的要求。两个一线药物的耐药性已经发生。抗真菌剂两性霉素B已经申请作为二线药物，但这种药物是昂贵的并且相对来说具有毒性。
根据上述，本发明还提供了在需要此类治疗的个体中预防或治疗利什曼病、查加斯病或人非洲锥虫病的方法，该方法包括给予所述个体有效量的选自式I的化合物或其药学上可接受的盐。需要的剂量取决于给药的模式、待治疗的特定疾病以及预期的效果。
在本发明方法的一个实施方案中，待治疗的疾病为下列寄生虫导致的利什曼病：杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、巴西利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、热带利什曼原虫或前鞭毛体利士曼虫(Leishmania major)。在上述实施方案的一个变通方案中，待治疗的疾病为由杜氏利什曼虫寄生虫导致的内脏利什曼病。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为由属于布氏锥虫属的原生动物导致的人非洲锥虫病。在一个实施方案中，所述原生动物为布氏锥虫冈比亚亚种(Trypanosoma brucei gambiense)。在另一个实施方案中，所述原生动物为布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)。
在本发明方法的另一个实施方案中，待治疗的疾病为查加斯病(也称为美洲锥虫病)，由克氏锥虫导致。
一般而言，本发明化合物可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的模式以治疗有效量给药，既可以单独给药，也可以与一或多种治疗药物组合给药。治疗有效量可以在较宽的范围内变化，取决于疾病的严重性、个体的年龄和相对健康情况、使用的化合物的效能等因素。通常，以约0.03－2.5mg/kg体重全身性给药可以获得满意的效果。对于大型哺乳动物例如人类而言，指示的日剂量的范围为约0.5mg至约100mg，最好以例如分剂量给药，每天至多四次，或者以缓释形式给药。用于口服给药的适当的单位剂型含有约1－50mg活性成分。
本发明化合物可以以药用组合物的形式通过任意常规途径，特别是经肠内给药，例如，口服给药(例如，以片剂或胶囊形式)或肠胃外给药(例如，以注射溶液或悬浮液形式)、局部给药(例如，以洗剂、凝胶剂、软膏或霜剂形式，或以鼻内或栓剂形式)。含有游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物可通过混合、制粒或包衣的方法以常规方法制备。例如，口服组合物可为含有活性成分的片剂或明胶胶囊，还可以含有a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如有需要，还可以含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射用组合物可以为等渗水溶液或悬浮液，栓剂可由脂肪乳剂或悬浮液制备。该组合物可为无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。透皮应用的适当剂型包含有效量的本发明化合物及载体。载体可以包括可吸收的药理学上可接受的辅助穿过寄主皮肤的溶剂。例如，透皮装置可以为绷带的形式，包含背衬、含有化合物和任选的载体的储库、任选的用于以可控的和预设的速率在延长的一段时间里将化合物传递至宿主皮肤的速率控制屏障和将装置紧固在皮肤上的工具。也可采用基质透皮制剂。局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适宜制剂优选为本领域已知的液体溶液剂、软膏、霜剂或凝胶剂。此类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力调节剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以以治疗有效量与一或多种其它治疗药物一同给药(药用组合产品)。在一个实施方案中，本发明化合物可以与已知的治疗药物一起给药。例如，为了治疗利什曼病，本发明化合物可以与葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素组合使用。为了治疗人类非洲锥虫病，本发明化合物可以与喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、伊洛尼塞和硝呋替莫组合使用。为了治疗查加斯病，本发明化合物可以与苄硝唑、硝呋替莫和两性素组合使用。
当本发明化合物与其它治疗方法共同施用时，联合使用的化合物的剂量当然会取决于采用的联合药物的类型、采用的具体药物和待治疗的病症等因素。
本发明还提供了药用组合产品，例如套盒，其包含a)游离形式或药学上可接受的盐形式的本文公开的本发明化合物作为第一种药物，和b)任选的联合药物。该套盒可以含有给药说明书。
本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等类似术语是指给予单一患者选定的治疗药物，并且应当包括其中不必要通过相同给药途径或在相同时间给药的治疗方案。
本文中使用的术语“药用组合产品”是指混合或组合一种以上的活性成分得到的产品，包含活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和联合药物)以单一实体或剂量形式同时给药于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和联合药物)作为独立的实体无特定时间限制地同时、共同或顺序给药于患者，其中此类给药可以在患者体内提供所述2个化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如3种或3种以上活性成分的联合给药。
生物学试验
杜氏利什曼虫无外来污染的鞭毛体(Leishmania donovani axenic amastigote)的生长抑制试验
杜氏利什曼虫无外来污染的鞭毛体寄生虫于37℃、5％CO2的环境下生长，生长介质由下列成分组成：RPMI 1640、4mM L-谷氨酰胺、20％热灭活FBS、100单位/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素、23μM叶酸、100μM腺苷酸、22mM D-葡萄糖、25mM MES。于37℃采用HCl将介质的pH调节至5.5。首先将20μL介质分配到384孔板中，将100nL的本发明化合物的DMSO溶液加入该板的孔中。同时，将对照化合物和DMSO分别加入板中作为阳性和阴性对照。然后将40μL寄生虫培养物(9600个寄生虫)加入该板的孔中。然后将板置于培养箱中。培养2天后，将20μL的Cell TiterGlo(Promega)加入板的孔中。采用Envision读数仪(Perkin Elmer)测定每个孔的荧光信号。计算每个化合物的50％的百分抑制率EC50。
本发明化合物的EC50为25μM或更低，通常低于1μM，大约一半的化合物的EC50低于0.1μM。选择的本发明化合物可以显著地延缓杜氏利什曼虫的增殖。本发明化合物在体外对抗杜氏利什曼虫无外来污染的鞭毛体的抑制效能数据如表I所示。
小鼠巨嗜细胞中利什曼寄生虫(杜氏利什曼虫)的寄生虫血症的抑制试验
本发明化合物抑制寄生虫血症的活性可以通过寄生虫增殖试验进行评价。该试验采用DNA插入染料SYBR Green染料(INVITROGEN)对利什曼虫细胞核染色，测定试验板孔中寄生虫数目的增加。应当理解，该试验只是说明本发明而非以任何方式限定本发明的范围。
采用107利什曼虫尾静脉注射感染BALB/c小鼠，传播L.donovani HU3菌株。感染的小鼠在感染后9－11周期间形成感染。在此期间，寄生虫在感染的小鼠脾脏聚集为较大的数目，感染的小鼠可以作为用于体外测定化合物效能的寄生虫源。为了测定化合物抗利什曼虫的活性，将分离自未感染BALB/c小鼠的腹膜巨嗜细胞接种到384-孔板中，密度为每孔2×104个巨嗜细胞，在25mL的介质中(RPMI1640,10％胎儿血清白蛋白,10mM HEPES,1mM丙酮酸钠,1％Pen/Strep)。随后，将接种板置于培养箱中，培养箱设定为37℃恒温和5％的CO2环境。第二天，将利什曼虫自感染9－11周的小鼠的脾脏分离出来，将10mL上述介质中的4×105个分离的寄生虫加至每个板的孔中。然后将板再置于培养箱中，将感染再进行24小时。完成巨噬细胞的感染后，将上述介质中的5mL本发明化合物(还含有5％DMSO)加至含有感染的巨噬细胞的板的孔中。同时，将对照化合物(米替福新和两性霉素B)和DMSO分别加入板中作为阳性和阴性对照。化合物加入后，将板再置于培养箱中，将寄生虫感染的细胞培养5天。培养结束时，将40mL的8％多聚甲醛加至板的孔中，于室温下培养15分钟。培养后，将板孔中的多聚甲醛抽出，向孔中加入40mL的含有0.2％Triton X-100的PBS。培养15分钟后，自孔中再次抽出溶液，用SybrGreen Dye的PBS溶液(1:125,000稀释)替换。感染的细胞采用EvotecOpera高通量显微镜(high-content microscope)成像，孔中寄生虫的数目通过采用SybrGreen染料染色目测计数寄生虫细胞核而测定。计算每个化合物的50％的抑制百分率EC50。
所有分析的化合物的EC50范围为50μM－0.1μM。大部分的化合物的EC50低于1μM，少数选择的化合物的EC50低于50nM。数据显示本发明化合物可以显著地延缓杜氏利什曼虫的增殖。
本发明化合物在小鼠腹膜巨嗜细胞中对抗杜氏利什曼虫增殖的抑制效能如表I所示。
动体目原生动物(kinetoplastid)寄生虫克氏锥虫的生长抑制试验
可以对本发明化合物进行试验以测定其对动体目原生动物寄生虫克氏锥虫的增殖的抑制能力。进行筛选步骤以确定化合物对抗在3T3成纤维细胞中培养的克氏锥虫无鞭毛体(amastigotes)的抑制活性。采用在宿主细胞的细胞内复制的克氏锥虫的哺乳阶段(无鞭毛体)进行该试验。宿主细胞首先采用培养获得的锥鞭毛体感染，其能够快速侵入，然后分裂为无鞭毛体。该方案采用克氏锥虫的Tulahuen菌株，该菌株已经被设计用于表达大肠杆菌β-半乳糖苷酶基因(Lac-Z)(Antimicr.Agents Chemoth.40:2592,1996)。这使其可以通过采用底物CPRG和吸光度板读数仪进行比色读数。
将3T3成纤维细胞再悬浮于不含酚红的RPMI-1640介质中，该介质补充有10％FBS(热灭活)、100μg/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素。将40μL的悬浮液(1,000个细胞)分配到384-孔板中，于37℃的温度下和含有5％CO2的环境中培养过夜。第二天，将100nL的本发明化合物的DMSO溶液加入含有3T3细胞的板孔中。同时，分别将对照化合物(苄硝唑和硝呋替莫)和DMSO加入板中作为阳性和阴性对照。然后，将10μL的含有10,000个克氏锥虫锥鞭毛体的介质加入每个板孔中，将板再置于培养箱中。培养6天后，将10μL试剂溶液(0.6mM CPRG,0.6％NP-40的PBS溶液)加入板中，于室温下培养2小时。然后在SpectraMax Gemini荧光计上测定吸光度，测定每个板孔中存在的克氏锥虫的相对数目。计算每个化合物的50％的抑制百分率EC50。
所有分析的化合物的EC50范围为0.01μM－10μM。大部分化合物的EC50低于1μM，超过30％的化合物的EC50低于0.1μM。少数选择的化合物的EC50低于50nM。例如，化合物1，N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺，EC50为18nM；化合物61，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺，EC50为16nM；化合物76，N-(4-氟-3-(6-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺，EC50为43nM。数据显示选择的本发明化合物可以显著延缓克氏锥虫的增殖。本发明化合物对抗克氏锥虫增殖的抑制效能数据如下面表I所示。
布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)生长抑制试验
通过加入Cell Titer Glo定量测定增殖，一种荧光细胞活力试验，其能够通过细胞ATP量的定量而测定培养物中存活细胞数目，该ATP量是代谢的活性细胞的指标。
布氏锥虫(Lister 427)菌株在Hirumi 9(HMI-9)介质中生长，该介质补充有10％v/v的胎牛血清(FBS)和10％v/v的血清(serum plus)。为了测定细胞增殖抑制，将试验化合物一式两份三倍系列稀释至384-孔白色板中，每个化合物获得10个稀释液。将40μl体积的布氏锥虫培养物(10,000个寄生虫/ml)加至每个孔中，将试验板于37℃在CO2培养箱中培养2天。通过测定ATP水平监测生长抑制，该水平用作生长的替代指标。加入40μl的Cell TitreGlo(CTG)30分钟后，采用Tecan M1000测定相对荧光单位。采用HELIOS软件分析数据测定IC50值。IC50定义为与未处理对照相比能够抑制布氏锥虫野生型菌株50％生长的化合物的最低浓度。
本发明化合物的EC50范围为0.01μM－10μM，通常低于1μM，更通常低于500nM。少数选择的化合物的EC50低于100nM。该数据表明，本发明化合物可以显著延缓布氏锥虫的增殖。
本发明化合物对抗布氏锥虫的增殖的抑制效能数据如下文表I所示。
表1.选择的本发明化合物对杜氏利什曼虫、克氏锥虫或布氏锥虫的抑制效能
n.d.是指没有测定
靶点识别
为了确定本发明化合物抑制动体目原生动物寄生虫生长的机制，通过本发明化合物存在下的长期寄生虫培养，选择耐药性克氏锥虫短膜型(epimastigotes)的种群。随着本发明化合物的耐药性逐渐增加，选择压力通过增加抑制浓度而逐步上升。在9个月的过程中，>250-倍的转移的克氏锥虫培养物的EC50为0.07μM至>25μM。
与寄生虫对本发明化合物的抗性相关的突变通过耐药性寄生虫的全基因组测序而确定，发现其位于克氏锥虫蛋白酶体的β4亚基。总而言之，定位在β4亚基区域中的两个不同的突变(F24L和I29M)不同于预测的蛋白酶活性位点(图1)。
本发明化合物对蛋白酶体的蛋白水解活性的作用
蛋白酶体为蛋白水解酶，已经非常详细地被定性，发现其具有三个不同的蛋白水解活性：糜蛋白酶样、胰蛋白酶样和半胱天冬酶样活性。在生物化学试验中，本发明化合物对所有三个蛋白水解活性的作用通过源自野生型克氏锥虫、两个克氏锥虫的耐药菌株(F24L和I29M)、蜥蜴利什曼虫(Leishmania tarentolae)和人类的蛋白酶体进行评价。试验化合物为N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物61)、N-(4-氟-3-(6-异丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(WO 2014/151784的化合物412)和N-(4-氟-3-(6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(WO 2014/151784的化合物575)。
结果显示所述化合物均能够有效地抑制布氏锥虫和蜥蜴利什曼虫蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，对胰蛋白酶样和半胱天冬酶样活性没有任何作用(表2)。该结果与观察结果高度一致，即产生耐药性的突变临近β5亚基的活性位点，其已知具有蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。当与试验化合物对指明的寄生虫的生长抑制比较时，结果也非常明确，寄生虫蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的抑制造成了观察到的存活的寄生虫的生长抑制。
与此相反，结果显示两个携有β4亚基耐药性突变(F24L或I29M)的克氏锥虫菌株的蛋白酶体的糜蛋白酶样活性对于多至25μM浓度的试验化合物的抑制完全耐受(表2)。因此，在生长试验中在完整细胞中赋予对本发明化合物耐药性的突变也在生物化学试验中赋予了对分离的突变的蛋白酶体的耐药性。这种关联性再次强烈说明，本发明化合物能够通过抑制寄生虫蛋白酶体而抑制寄生虫细胞的生长。
此外，对于两种人蛋白酶体(构成性和免疫性蛋白酶体)的抑制而言，被评价的化合物多至25μM的浓度显示对人蛋白酶体活性没有任何抑制作用。该结果说明，试验化合物能够选择性抑制寄生虫蛋白酶体，超过了对人蛋白酶体的抑制。
表2.试验化合物对指定的蛋白酶体和\寄生虫的糜蛋白酶样活性的抑制
对细胞蛋白转化的蛋白酶体抑制的作用
首先将锥虫鞭毛体采用35S蛋氨酸标记2小时，该蛋氨酸可以任意插入新合成的蛋白质。随后，将锥虫鞭毛体洗涤并再悬浮于含有过量无放射性的蛋氨酸的生长介质中，防止35S蛋氨酸对新合成蛋白质的任何进一步插入。将标记的锥虫鞭毛体在DMSO、N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物18)或硼替佐米、(一种原型蛋白酶体抑制剂)存在下培养至多48小时。通过PAGE于0、24和48小时测定总细胞标记蛋白。
在培养期间，放射性标记蛋白由于蛋白酶体的作用而逐渐降解；在DMSO对照中观察到在标记的锥虫鞭毛体中存在的放射性蛋白的量整体性降低(图2–DMSO)。当将标记的锥虫鞭毛体在10μM硼替佐米或2μM化合物18存在下培养时，标记的蛋白质的降解被阻止或者显著减慢(图2)。该结果说明，化合物18不仅在生物化学试验中能够抑制克氏锥虫，在存活的克氏锥虫锥虫鞭毛体的情况下也能够抑制。
对野生型克氏锥虫前鞭毛体的生长的蛋白酶体抑制作用
将克氏锥虫前鞭毛体在各种浓度的化合物18、硼替佐米和MG132(另一种原型蛋白酶体抑制剂)存在下培养，采用化合物处理后第7天定量测定寄生虫。计算能够有效杀灭50％寄生虫的抑制剂的有效浓度(EC50)，列于表3。
数据显示，所有三种化合物均能够抑制野生型克氏锥虫前鞭毛体的生长，原型蛋白酶体抑制剂也可以有效抑制。因为硼替佐米和MG132在结构上与化合物18不同，它们彼此也不同，生长抑制数据强烈说明，无论抑制剂与寄生虫蛋白酶体相互作用的具体模式如何，寄生虫蛋白酶体的抑制都可以导致克氏锥虫的杀灭。引申开来，预期克氏锥虫蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的任何抑制剂都可以达到杀灭克氏锥虫的目的，用于发现治疗查加斯病的药物。
表3.化合物18、硼替佐米和MG132对野生型克氏锥虫前鞭毛体的生长抑制.
实施例
本发明通过下面的阐述本发明化合物的制备的实施例和中间体进一步说明而非限定。应当理解，如果具体化合物的名称和结构之间有差异，应当以结构为准确，因为化合物的名称源自结构。
温度均以摄氏度表示。如果没有另外规定，所有的蒸发均在减压下进行，通常在约15mm Hg至100mm Hg(＝20－133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如微量元素分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写是本领域中公知的那些缩写。
用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员公知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)。此外，本发明化合物可以通过如下面实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
分析方法：
方法1：
系统包括：
-LEAP PAL自动进样器
-Waters Acquity二元溶剂控制器(Binary Sovent Manager)(UPB)
-Waters Acquity PDA检测器(UPD)
-Waters Acquity ELS检测器(UPE)
-Waters ZQ质谱仪
-Waters MassLynx软件
系统流速为1mL/min，每个样品通过1.7um 2.1×30mmWaters Acquity BEH C18柱筛选。流动相A为水+0.05％甲酸，流动相B为乙腈+0.05％甲酸。
时间(min) 流速(mL/min) ％B
0 1 5
0.1 1 5
1.5 1 95
1.6 1 95
1.7 1 100
1.9 1 5
2.25 1 5
DAD以2.5Hz获取214nm－400nm的数据；在数据处理过程中抽取214nm和254nm的数据。ZQ通常获取180amu－800amu的数据。如果样品质量超出180amu的范围，可以采用另一种扫描范围较宽的MS方法。
方法2:
定量QC分析在“Pacer”LC/MS/CLND系统上进行，其包括：
-Waters Acquity取样控制器
-Waters Acquity二元泵
-Waters Acquity光电二极管阵列检测器(PDA)
-Antek 8060-R化学发光氮检测器(CLND)
-Waters 3100质量检测器
-Leap Technologies HTC PAL自动进样器
UPLC泵方法：
时间(min) 流速(mL/min) ％B
0 1 2
1 1 2
3.5 1 95
4 1 95
4.25 1 2
5 1 2
流动相：
A.95％H2O/5％MeOH/IPA(75/25)+0.05％甲酸
B.MeOH/IPA(75/25)+0.035％甲酸
柱：Thermo Syncron为2.1×30mm,1.7u粒径C18
MS方法扫描范围为150－1000amu
UV扫描：200－400nm
中间体的合成
中间体1:4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-1)
步骤A:将2-氟-5-硝基苯甲酸(50g,270mmol)的亚硫酰氯(100mL)溶液加热至80℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，除去溶剂，获得化合物I-1a(54g,98％收率)。
步骤B:30分钟内，向冷却至0℃的氨基胍碳酸盐(36.2g,266mmol)的无水甲苯(300mL)溶液中加入化合物I-1a(54g,0.266mol)。将混合物于室温下搅拌12小时。形成的沉淀物通过过滤除去，残留物采用H2O(400mL)处理，采用碳酸钠碱化。收集固体，在水中重结晶，获得化合物I-1b(62g,97％收率)。M/Z 241.1(M+1)。
步骤C:将化合物I-1b(62g,0.257mol)的H2O(800mL)溶液于100℃搅拌8小时。冷却后，过滤获得的固体，滤饼用H2O(100mL)、THF(100mL)洗涤，干燥，获得I-1c(34g,51％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.42(s,1H),8.74(dd,J＝6.27,3.01,1H),8.26(dt,J＝8.97,3.42,1H),7.57(t,J＝9.54,1H),6.29(s,2H)。
步骤D:于室温下，向化合物I-1c(0.5g,2.24mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入2-苯基丙二醛(0.39g,2.7mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，加入水(10mL)，过滤，滤饼用THF洗涤，真空干燥，获得化合物I-1d(0.36g,48％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.93(d,J＝2.4,1H),9.38(d,J＝2.8,1H),8.90(s,1H),7.93(d,J＝7.78,2H),7.69(d,J＝8.53,1H),7.61-7.50(m,2H),7.31(t,J＝7.40,1H),6.88(s,1H)。
步骤E:向化合物I-1d(2.5g,7.4mmol)的THF(200mL)溶液中加入ZnI2(1.2g,3.7mmol)和阮内镍(3.5g)。将该混合物于室温下、50psi氢气环境下搅拌4小时，然后将混合物过滤，用MeOH(20mL)洗涤，获得化合物I-1(2.0g,87％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.81(d,J＝2.4,1H),9.27(d,J＝2.8,1H,7.90(d,J＝7.6,2H),7.58-7.53(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.74-6.70(m,1H),5.22(s,2H)。M/Z 306.1(M+1)。
中间体2:4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-2)
步骤A:于室温下，向化合物I-1c(1g,4.48mmol)的AcOH(20mL)溶液中加入2-(吡啶-2-基)丙二醛(0.8g,5.376mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)，过滤，滤饼用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)、H2O(100mL)和THF(100mL)洗涤，真空干燥，获得化合物I-2a(0.9g,60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.13(d,J＝2.01,1H),9.68(d,J＝2.01,1H),9.09-9.02(m,1H),8.77(d,J＝4.27,1H),8.28-8.19(m,1H),8.15-7.96(m,2H),7.77(t,J＝9.54,1H),7.56-7.43(m,1H)。
步骤B:于室温下，向化合物I-2a(0.15g,0.443mmol)的THF(5mL)溶液中加入阮内镍(0.2g)和ZnI2(71mg)。将混合物在H2(50psi)环境中、于25℃搅拌2.5小时。将混合物用MeOH(10mL)稀释并过滤。除去溶剂，粗品产物用MeOH洗涤(5mL×2)，真空干燥，获得化合物I-2(90mg,66％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.01-10.06(m,1H),9.62-9.58(m,1H),8.73-8.78(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8-02-7.96(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.24(s,2H)M/Z 307.01(M+1)。
中间体3:3-(6-(叔-丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-3)
步骤A:于室温下，向化合物I-1c(0.5g,2.24mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入2-(叔-丁基)丙二醛(0.286g,2.24mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(20mL)，过滤，滤饼用MeOH(5mL)洗涤，真空干燥，获得化合物I-3a(0.7g,粗品)。M/Z316.1(M+1)。
步骤B:向化合物I-3a(0.3g,0.96mmol)的THF(30mL)溶液中加入ZnI2(123mg,0.39mmol)和阮内镍(300mg)。将该混合物于室温下、15psi的氢气环境中搅拌8小时，然后过滤固体并浓缩，获得化合物I-3(0.27g,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO):9.28(s,1H),9.08(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.03(t,J＝9.2,1H),6.71-6.68(m,1H),5.20(s,2H),1.41(s,9H)。M/Z286.2(M+1)。
中间体4:3-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-4)
步骤A:于室温下，向化合物I-1c(10g,44.8mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入2-溴丙二醛(8.12g,53.8mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(100mL)，过滤，滤饼用THF洗涤，真空干燥，获得化合物I-4a(6.5g,43％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.04(s,1H),9.08(s,1H),8.96-9.04(m,1H),8.47(dt,J＝9.03,3.39,1H),7.76(t,J＝9.54,1H)。
步骤B:向化合物I-4a(6g,17.7mmol)的THF(150mL)溶液中加入阮内镍(7g)和ZnI2(2.26g,7.1mmol)，将悬浮液真空脱气，将混合物在H2(50psi)环境中、于25℃搅拌2小时。将混合物过滤，除去溶剂，获得粗品产物。粗品产物用MeOH洗涤(50mL×2)，真空干燥，获得化合物I-4(4.2g,77％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO):9.93(d,J＝2.26,1H),8.98(d,J＝2.0,1H),7.39-7.45(m,1H),6.99-7.10(m,1H),6.67-6.76(m,1H),5.76(s,1H),5.25(brs,2H)。
中间体5:3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-5)
步骤A:于室温下，向化合物I-1c(2g,8.97mmol)的AcOH(20mL)溶液中加入2-氯代丙二醛(1.46g,9.86mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(100mL)，过滤，滤饼用MeOH洗涤(20mL)，真空干燥，获得化合物I-5a(2.3g,87.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.99(s,1H),9.05(d,J＝1.76,1H),8.99(dd,J＝5.77,2.51,1H),8.39-8.54(m,1H),7.75(t,J＝9.54,1H)。
步骤B:向化合物I-5a(2g,6.83mmol)的THF(150mL)溶液中加入阮内镍(4g)和ZnI2(0.8g,2.7mmol)，将悬浮液脱气，数次充入氢气。将混合物在氢气环境中、于25℃搅拌2小时。过滤混合物，除去溶剂，粗品产物用MeOH洗涤(50mL×2)，真空干燥，获得化合物I-5(1g,55％收率)1H NMR(400MHz,DMSO)9.88(d,J＝1.76,1H),8.96(d,J＝2.01,1H),7.49-7.37(m,1H),7.05(t,J＝9.79,1H),6.80-6.65(m,1H),5.23(brs,2H)。M/Z264.1(M+1)。
中间体6:3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-6)
步骤A:将化合物I-4(3.0g,10mmol)的(BOC)2O(20mL)加热至100℃12小时。然后将混合物过滤，用PE(40mL)洗涤，获得化合物I-6a(2.5g,粗品)，其可以直接用于下一步骤。
步骤B:向化合物I-6a(2.5g,8.1mmol)的二氧六环(150mL)和水(15mL)的溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.0g,9.72mmol)、四(三苯膦)钯(936mg,0.81mmol)和碳酸钠(1.72g,16.2mmol)。将混合物脱气，在氮气环境中加热至100℃12小时。然后加入水(100mL)，将混合物用乙酸乙酯/THF(150mL/200mL)萃取。浓缩有机层，用MeOH洗涤(50mL)，获得化合物I-6b(1.0g,30％收率)。
步骤C:向化合物I-6b(1.0g,2.4mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入HCl/MeOH(10mL)。将该混合物于室温下搅拌4小时。然后除去溶剂，获得化合物I-6(0.8g,93％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.44(d,J＝2.01,1H),9.16(d,J＝2.26,1H),7.43(dd,J＝6.02,2.76,1H),7.05(dd,J＝10.54,9.03,1H),6.75-6.71(m,1H),6.64(brs,1H),5.23(brs,2H),4.28(d,J＝2.01,2H),3.87(t,J＝5.40,2H),1.36(s,2H)。
中间体7:N-(3-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(I-7)
于室温下，向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(1.92g,13.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(6.2g,16.32mmol)和DIEA(3.5g,27.2mmol)。将混合物搅拌30mins，然后加入化合物I-4(4.2g,13.6mmol)。将混合物搅拌3小时，加入水(100mL)。过滤混合物，滤饼用H2O(50mL×2)、THF(50mL×2)洗涤，干燥，获得I-7(3.1g,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.97(s,1H),9.02(brs,1H),8.75(s,1H),7.93(s,1H),7.40(t,J＝9.66,1H),2.50(s,3H),2.39(s,3H)。
中间体8:N-(4-氟-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(I-8)
在氮气环境中，向化合物I-7(3.0g,7.0mmol)的二氧六环(60mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(7.1g,28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.7mmol)和KOAc(2.0g,21mmol)。将该混合物加热至100℃16小时。浓缩溶剂，用MTBE研磨，获得化合物I-8(0.67g,24％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.48-9.45(m,1H),9.09-9.08(m,1H),8.73-8.71(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.43-7.38(m,1H),2.51(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z 397.1(M-82+1)。
中间体9:N-(3-(6-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(I-9)
步骤A:将2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(10g,71mmol)的亚硫酰氯(100mL)混合物于80℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，残留物I-9a可以直接用于下一步骤。
步骤B:将化合物I-9a(71mmol)、碳酸钾(18g,129mmol)和5-氨基-2-氟苯甲酸(10g,64.5mmol)的THF(200mL)混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，采用2N HCl酸化至pH＝6，加入乙酸乙酯(100mL)。将反应混合物于室温下搅拌30min，过滤。固体用水(3×100mL)和丙酮(3×20mL)洗涤。真空干燥固体，获得化合物I-9b(10g,50％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)13.31(s,1H),10.34(s,1H),8.34(dd,J＝6.53,2.76,1H),7.89-8.02(m,1H),7.29(dd,J＝10.16,9.16,1H),2.46-2.50(m,3H),2.38(s,3H)。
步骤C:将化合物I-9b(11g,39.6mmol)的亚硫酰氯(200mL)溶液回流加热2小时。真空除去亚硫酰氯，加入另一份亚硫酰氯(150mL)，将该化合物再回流搅拌6小时。浓缩反应混合物并真空干燥，残留物可以直接用于下一步骤。
步骤D:将化合物I-9c(39.6mmol)和肼甲脒碳酸盐(hydrazinecarboximidamidecarbonate)(16g,119mmol)的THF(150mL)混合物于室温下搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩。残留物用1N NaOH溶液(200mL)研磨30分钟。过滤收集固体，用水(3×50mL)、乙酸乙酯(2×50mL)、丙酮(20mL)洗涤，真空干燥，获得化合物I-9d(4g,31％收率)，为灰色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)10.13(s,1H),7.99(dd,J＝6.53,2.51,1H),7.60-7.77(m,1H),7.07(t,J＝9.54,1H),6.71(brs,3H),2.49(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤E:将化合物I-9d(4g,3.65mmol)的水(60mL)混合物回流搅拌24小时。将反应混合物冷却并过滤。固体用水(3×10mL)、乙醇(20mL)洗涤，真空干燥，获得化合物I-9e(3g,90％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)12.21(s,1H),10.26(s,1H),8.43(d,J＝4.27,1H),7.68(d,J＝3.76,1H),7.22(t,J＝8.91,1H),6.12(brs,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)。M/Z317.1(M+1)。
步骤F:将化合物I-9e(1.5g,4.9mmol)和硝基丙二醛(0.9g,5.9mmol)的AcOH(30mL)混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，用水(100mL)稀释并过滤。固体用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)洗涤，用MeOH(10mL)研磨，获得化合物I-9f(1.2g,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.73(s,1H),10.47(s,1H),9.64(d,J＝2.51,1H),8.83(dd,J＝6.40,2.64,1H),7.98(brs,1H),7.46(t,J＝9.79,1H),2.51(s,3H),2.44(s,3H)。M/Z398.3(M+1)。
步骤G:将I-9f(1.1g,2.9mmol)、ZnI2(0.4g,1mmol)和阮内镍(2g)的THF(100mL)反应混合物在氢气环境中搅拌5小时。过滤反应混合物，滤饼用50％MeOH/THF(3×100mL)洗涤。真空浓缩滤液，残留物通过HPLC纯化，获得化合物I-11(250mg,30％收率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.36(s,1H),8.63(dd,J＝6.52,2.51,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.87(dt,J＝8.47,3.54,1H),7.35(t,J＝9.79,1H),5.60(s,2H),2.46-2.50(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z 368.0(M+1)。
中间体10:N-(3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯代苯基)呋喃-2-甲酰胺(I-10)
中间体I-10根据中间体I-9e的相同路线采用呋喃-2-甲酸和5-氨基-2-氯代苯甲酸作为原料制备。
产品的合成
实施例1:N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物1)的合成
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(0.56g,3.9mmol)的DMF(30mL)溶液中加入DIEA(0.85g,6.66mmol)和HATU(1.5g,3.9mmol)。将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入化合物I-1(1.0g,3.28mmol)。然后将混合物于室温下搅拌4小时，用水稀释(50mL)，用THF/乙酸乙酯(100mL/50mL)萃取，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物。将其通过HPLC纯化，获得产物1(0.91g，收率65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)9.49(d,J＝2.4,1H),9.22(d,J＝2.4,1H),8.51(dd,J＝6.4,2.8,1H),7.90(ddd,J＝8.9,4.2,2.8,1H),7.86-7.76(m,2H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.32(dd,J＝10.4,9.0,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。M/Z＝429.2(M+1)。RT＝1.83min,方法1。
化合物2、3和4根据上述方案合成，分别采用2-甲基噁唑-5-甲酸、2-(二甲基氨基)噁唑-5-甲酸和环丁基羧酸。
实施例2:N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化合物9)的合成
于-5℃－0℃，向三光气(6.4mg,0.022mmol)的THF(0.3mL)溶液中缓慢加入中间体I-1(20mg,0.066mmol)的THF(1.5mL)溶液。将反应物于室温下搅拌5分钟，然后一次性加入氮杂环丁烷盐酸盐(7.2mg,0.13mmol)和DIEA(34μl,0.20mmol)的THF(1mL)溶液。然后将反应混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物通过HPLC纯化，获得化合物9，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)9.47(d,J＝2.3,1H),9.21(d,J＝2.4,1H),8.22(dd,J＝6.4,2.8,1H),7.85-7.76(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.61-7.46(m,4H),7.26-7.11(m,1H),4.11(q,J＝8.8,8.2,4H),2.33(p,J＝7.6,2H)。M/Z 389.4(M+1)。
化合物5、6、7、8、10、11、12、13和14根据上述方案采用相应的胺合成。
实施例3:(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸异丙基酯(化合物15)的合成
向4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(20mg,0.066mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入氯代甲酸异丙基酯(25mg,0.2mmol)。将反应物于室温下搅拌16小时。将反应混合物通过HPLC纯化，获得产物15，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)9.50(d,J＝2.4,1H),9.23(d,J＝2.4,1H),8.25(dd,J＝6.2,2.8,1H),7.82(dd,J＝7.3,1.8,2H),7.72-7.64(m,1H),7.64-7.46(m,3H),7.25(dd,J＝10.4,8.9,1H),5.04-4.96(m,1H),1.33(d,J＝6.2,6H)。M/Z 392.4(M+1)。
实施例4:N-(4-氯代-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物16)
将中间体I-10(50mg,0.165mmol)溶于乙酸，加入2-苯基丙二醛。将反应混合物于60℃搅拌2小时。浓缩混合物，通过HPLC纯化。1H NMR(400MHz,DMSO)10.48(s,1H),9.81(d,J＝2.4,1H),9.27(d,J＝2.4,1H),8.54(d,J＝2.7,1H),7.96-7.89(m,2H),7.89-7.81(m,2H),7.56(t,J＝10.4,1H),7.53(s,2H),7.46-7.37(m,1H),7.34(d,J＝3.5,1H),6.66(dd,J＝1.7,3.5,1H)。M/Z＝416.0(M+1)。
化合物33根据化合物16相同的方案采用溴丙二醛作为原料制备。
实施例5:N-(4-氯代-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物17)的合成
化合物17根据化合物9的相同路线制备，采用2-氯代-5-硝基苯甲酸作为原料，采用吡咯烷用于脲的形成。
1H NMR(400MHz,DMSO)9.78(d,J＝2.5,1H),9.25(d,J＝2.4,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J＝2.7,1H),7.90-7.79(m,2H),7.72(dd,J＝2.7,8.8,1H),7.56-7.46(m,2H),7.47-7.37(m,2H),3.32(t,J＝6.7,4H),1.79(t,J＝6.6,4H)。M/Z＝419.1(M+1)。
实施例6:N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物18)的合成
于室温下，向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(40.6mg,0.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(118.6mg,0.31mmol)和DIEA(72.4mg,0.56mmol)。将混合物搅拌30min，于室温下加入中间体I-2(80mg,0.26mmol)。将混合物搅拌3小时，加入水(10mL)。过滤混合物，滤饼用H2O(2×5mL)、THF(2×5mL)洗涤，通过HPLC纯化，获得产物18(33mg,31％收率)。1H NMR(400M,MeOD)9.84(d,J＝2.4,1H),9.61(d,J＝2.3,1H),8.76(dt,J＝4.8,1.4,1H),8.54(dd,J＝6.4,2.7,1H),8.12(dt,J＝8.0,1.1,1H),8.00(td,J＝7.8,1.8,1H),7.93(ddd,J＝8.9,4.1,2.7,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.9,1.0,1H),7.34(dd,J＝10.4,9.0,1H),2.57(s,3H),2.48(s,3H)。M/Z＝430.13(M+1)。
化合物19根据上述相同方案制备，采用2-甲基噁唑-5-甲酸作为原料。
实施例7:N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化合物20)的合成
于0℃，向CDI(84mg,0.52mmol)和TEA(105mg,1.04mmol)的无水DMF(1mL)溶液中分次加入化合物I-2(100mg,0.26mmol)。将该反应混合物于此温度下搅拌1小时，然后温热至室温。1小时后加入氮杂环丁烷(49mg,0.52mmol)。将获得的反应混合物于室温下再搅拌1小时，残留物通过HPLC纯化，获得产物20(18mg,18％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.08(s,1H),9.64(s,1H),8.78(d,J＝4.27,1H),8.67(s,1H),8.44(dd,J＝6.53,2.76,1H),8.24(d,J＝8.03,1H),8.02(td,J＝7.78,1.51,1H),7.75-7.83(m,1H),7.51(dd,J＝7.15,5.14,1H),7.28-7.33(m,1H),3.99(t,J＝7.53,4H),2.17-2.25(m,2H)。M/Z 389.9(M+1)。
实施例8:N-(3-(6-(叔-丁基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物21)的合成
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(64mg,0.46mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(90mg,0.70mmol)和HATU(172mg,0.46mmol)。将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入化合物I-3(100mg,0.35mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后加入水(10mL)，用乙酸乙酯/THF(30mL/60mL)萃取。浓缩有机层，通过HPLC纯化，获得产物21(28mg,20％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.40(s,1H),9.34(d,J＝2.51,1H),9.13(d,J＝2.51,1H),8.76(dd,J＝6.53,2.76,1H),7.87-7.91(m,1H),7.37-7.42(m,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),1.43(s,9H)。M/Z＝409.7(M+1)。
实施例9:N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物22)的合成
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(47mg,0.334mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIEA(78.4mg,0.608mmol)和HATU(127mg,0.334mmol)。将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入化合物I-5(80mg,0.304mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后加入水(30mL)，用乙酸乙酯/THF(100mL/50mL)萃取。浓缩有机层，通过HPLC纯化，获得化合物22(31mg,26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.92(s,1H),9.00(s,1H),8.74(dd,J＝6.53,2.76,1H),7.88-7.97(m,1H),7.40(t,J＝9.79,1H),2.5(s,3H),2.39(s,3H)。M/Z＝387.0(M+1)。
化合物23根据上述相同方案制备，采用2-甲基噁唑-5-甲酸作为原料。
实施例10:N-(3-(6-氯代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物24)的合成
化合物24根据化合物9所述方案制备，采用化合物I-5作为中间体。1H NMR(400MHz,MeOD)9.50(d,J＝2.4,1H),8.91(d,J＝2.4,1H),8.22(dd,J＝6.3,2.8,1H),7.67(dt,J＝8.6,3.6,1H),7.21(dd,J＝10.3,9.0,1H),4.11(t,J＝7.6,4H),2.33(p,J＝7.6,2H)。M/Z＝347.0(M+1)。
化合物25、26和27根据相同方案制备，分别采用3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷和(R)-3-甲氧基吡咯烷代替氮杂环丁烷。
实施例11:N-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物28)的合成
于室温下、氮气环境中，向化合物I-7(150mg,0.348mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(87.7mg,0.417mmol)的DMF(5mL)和H2O(0.5mL)的溶液中加入四(三苯膦)钯(80mg,0.0696mmol)和碳酸钾(96mg,0.696mmol)。将该混合物加热至100℃4小时，冷却，用THF(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得化合物28(30mg,22％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.48(d,J＝2.01,1H),9.20(d,J＝2.51,1H),8.73-8.83(m,1H),7.90(d,J＝8.4,1H),7.34-7.47(m,1H),6.66(brs,1H),4.29(d,J＝2.51,2H),3.87(t,J＝5.52,2H),2.56(brs,2H),2.47-2.49(m,3H),2.40(s,3H)。M/Z 435.1(M+1)。
实施例12:3-(3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲(化合物29)的合成
于0℃，向CDI(83mg,0.52mmol)和TEA(104mg,1.0mmol)的无水DMF(1mL)溶液中分次加入化合物I-6(80mg,0.26mmol)。将该反应混合物于此温度下搅拌1小时，然后温热至室温。1小时后加入二甲基胺盐酸盐(43mg,0.52mmol)。将获得的反应混合物于室温下再搅拌1小时。将混合物通过HPLC纯化，获得产物29(22mg,22％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)9.45(brs,1H),9.17(brs,1H),8.39-8.55(m,2H),7.69(brs,1H),7.27(brs,1H),6.64(brs,1H),4.28(brs,2H),3.87(brs,2H),2.95(brs,6H),2.39(s,2H)。M/Z 383.1(M+1)。
化合物30、31和32根据相同的方案制备，分别采用3-氟氮杂环丁烷,氮杂环丁烷和(R)-3-氟吡咯烷代替二甲基胺。
实施例13:N-(3-(6-环丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物34)的合成
于室温下，向中间体I-7(300mg,0.698mmol)的甲苯(15mL)和水(1mL)的溶液中加入环丙基硼酸(120mg,1.4mmol)、Pd(OAc)2(15.6mg,0.0698mmol)、P(Cy)3(40mg,0.14mmol)和K3PO4(297mg,1.4mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温；用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)和THF(50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得化合物34(81.1mg,32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.39(s,1H),9.26(d,J＝2.26,1H),8.82(d,J＝2.26,1H),8.73(dd,J＝6.78,2.76,1H),7.85-7.93(m,1H),7.34-7.43(m,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.07-2.17(m,1H),1.01-1.11(m,2H),0.86-0.99(m,2H)。M/Z＝393.1(M+1)。
实施例13:N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物39)的合成
向脱气的2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(29.4mg,0.111mmol)、磷酸钾(59.2mg,0.279mmol)和化合物I-7(40mg,0.093mmol)的THF:H2O(4:1)溶液中加入DPP-Pd(37mg,0.0093mmol)。密封小瓶，在微波炉中于150℃加热45分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，通过HPLC纯化，获得化合物39，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.36(s,1H),9.36(d,J＝2.5,1H),9.10(d,J＝2.4,1H),8.70(dd,J＝2.7,6.7,1H),7.82(dd,J＝2.5,8.9,1H),7.38-7.29(m,1H),6.43(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,2H),1.15(s,6H),1.08(s,6H)。
化合物35、36、37、38、40、41和42根据上述相同方案制备，采用适当的硼酸酯作为原料。
实施例14:N-(4-氟-3-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物43)的合成
在小瓶中，将化合物I-7(100mg,0.232mmol)、4-(2-吗啉代乙基)苯基硼酸(60.0mg,0.255mmol)、碳酸钠(73.7mg,0.696mmol)和PdCl2(dppf)(9.47mg,0.012mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.200mL)。向获得的悬浮液充入氩气，随后加热至100℃。将粗品在硅胶上蒸发，通过快速柱色谱纯化，获得产物43，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.43(s,1H),9.84(d,J＝2.4,1H),9.31(d,J＝2.4,1H),8.81(dd,J＝6.6,2.7,1H),7.92(ddd,J＝9.0,4.2,2.8,1H),7.86-7.78(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,2.0,2H),3.58(t,J＝4.6,4H),2.82(dd,J＝8.8,6.5,2H),2.56(dd,J＝9.0,6.5,2H),2.51(s,3H),2.44(t,J＝4.4,4H),2.41(s,3H)。M/Z＝542.2(M+1)。
实施例15:N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物44)的合成
于室温下，向化合物I-7(20mg,0.046mmol)和2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.3mg,0.046mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入1N碳酸钠(0.23mL,0.23mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1.9mg,0.0023mmol)。向反应物中充入氮气1分钟，于80℃搅拌16小时。过滤反应混合物，通过HPLC纯化，获得产物44，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)9.49(d,J＝2.4Hz,1H),9.15(t,J＝2.0Hz,1H),8.54(dt,J＝6.0,2.9Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.75(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.56(tdd,J＝7.4,5.0,1.6Hz,1H),7.46-7.26(m,3H),2.56(s,3H),2.48(s,3H)。M/Z 447.4(M+1)。
化合物44、45、46和47根据上述相同方案制备，采用适当的硼酸酯作为原料。
实施例16:N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物48)的合成
在环境大气压下，向配备搅拌棒的15mL小瓶中加入化合物I-7(0.1g,0.23mmol)、2-氟吡啶-3-基MIDA硼酸酯(0.088g,0.35mmol)、K2CO3(0.16g,1.16mmol)和Cu(OAc)2(0.023g,0.116mmol)在8mL DMF中的混合物。将混合物用氮气流脱气。最后加入Buchwald预催化剂(9.8mg,0.012mmol)。
将反应混合物于100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，然后转移至60mL分离漏斗中，用aq NaOH(1.0M,10mL)稀释。将混合物采用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品残留物通过HPLC纯化，蒸发溶剂后获得固体产物48。M/Z＝448.0(M+1)。RT＝0.83min,方法1。
化合物49－58根据上述相同方案制备，采用适当的硼酸酯作为原料。化合物50作为这些反应的副产物获得。
实施例17:N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物61)的合成
于室温下，向化合物I-8(100mg,0.21mmol)和2-溴-3-甲基吡啶(54mg,0.31mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入1N碳酸钠(1.1mL,1.1mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(8.5mg,0.011mmol)。向反应物充入N2 1分钟，于80℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。粗品产物通过HPLC纯化，获得化合物61(36mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)9.57(d,J＝2.4Hz,1H),9.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(dd,J＝5.1,1.6,1H),8.58(dd,J＝6.4,2.7,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.9,4.3,2.8,1H),7.63(dd,J＝7.9,5.1,1H),7.34(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),2.56(s,6H),2.48(s,3H)。M/Z 444.4(M+1)。
化合物59－65根据上述相同的方案制备，采用适当的溴化物作为原料。
实施例18:N-(4-氟-3-(6-(三甲基甲硅烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物66)的合成
将I-7(180mg,0.42mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二硅烷(180mg,1.25mmol)和四(三苯膦)钯(25mg,0.021mmol)的HMPT(1mL)溶液于120℃、氮气环境中搅拌24小时。将反应混合物冷却，用水稀释(20mL)，用50％乙酸乙酯/THF(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得产物66(50mg,30％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.39(s,1H),9.42(s,1H),8.95(s,1H),8.77(dd,J＝6.65,2.63,1H),7.83-7.96(m,1H),7.40(t,J＝9.79,1H),2.48-2.50(m,3H),2.40(s,3H),0.41(s,9H)。M/Z＝425.1(M+1)。
实施例19:N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物67)的合成
向化合物I-7(50mg,0.116mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(0.405mL,2.31mmol)和哌啶(1mL)。将混合物于80℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物通过HPLC纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)8.91(d,J＝2.9,1H),8.59(d,J＝2.9,1H),8.41(dd,J＝2.8,6.4,1H),7.87(ddd,J＝2.8,4.2,8.9,1H),7.29(dd,J＝9.0,10.4,1H),3.28-3.19(m,4H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.81(dt,J＝5.7,11.2,4H),1.73-1.60(m,2H)。
化合物67－78根据上述相同的方案制备，采用适当的胺作为原料。采用胺的盐酸盐(20eq)制备化合物71、73、75和77。采用N-BOC-哌嗪制备化合物78(HPLC纯化后，BOC保护基团通过采用TFA/DCM(1:4)溶液于室温下处理2小时而除去，随后蒸发溶剂)。
实施例20:N-(4-氟-3-(6-(异丙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物79)的合成
于室温下，向化合物I-9(100mg,0.273mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入丙酮(79mg,1.365mmol)、乙酸(33mg,0.546mmol)和乙酸钠(23mg,0.273mmol)。30分钟后，加入氰硼氢化钠(34mg,0.546mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3天，将混合物浓缩，通过HPLC纯化，获得产物79(30mg,27％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.18-10.52(m,1H),8.62-8.73(m,1H),8.54(d,J＝2.76,1H),8.50(s,1H),7.79-7.90(m,1H),7.29-7.43(m,1H),6.09(s,1H),3.57(d,J＝7.28,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),1.19(d,J＝6.27,6H)。M/Z 410.1(M+1)。
实施例21:(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基甲酸异丙基酯(化合物80)的合成
于室温下向化合物I-9(45mg,0.273mmol)的THF(2mL)溶液中加入吡啶(29mg,0.368mmol)。5分钟后，加入氯代甲酸异丙基酯(22mg,0.184mmol)，将反应混合物于室温下搅拌20分钟直到反应完成。将混合物用水稀释(5mL)并过滤。固体用MeOH洗涤(2×5mL)，通过HPLC纯化，获得化合物80(17mg,31％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.66-10.13(m,2H),9.41(s,1H),8.86(s,1H),8.69(dd,J＝6.53,2.26,1H),7.99-7.84-7(m,1H),7.30-7.45(m,1H),5.05-4.90(m,1H),2.50-2.45(s,3H),2.40(s,3H),1.30(d,J＝6.02,6H)。M/Z 454.2(M+1)。
实施例22:N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物81)的合成
向化合物18(200mg,0.466mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠的60％的矿物油分散液(37mg,0.932mmol)和甲基碘(132mg,0.932mmol)。将混合物于室温下、氮气环境中搅拌过夜。过滤沉淀物，粗品固体在乙腈中重结晶，获得化合物81(103mg,47％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.03(d,J＝2.4,1H),9.57(d,J＝2.4,1H),8.70(ddd,J＝4.8,1.8,0.9,1H),8.17(dt,J＝8.1,1.0,1H),8.03(dd,J＝6.5,2.5,1H),7.94(td,J＝7.8,1.8,1H),7.50-7.34(m,3H),3.34(s,3H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)-112.83.M/Z 444.2(M+1)。
实施例23:N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物82)的合成
根据化合物18甲基化(实施例22)所述相同的方案，化合物82a通过中间体I-8的N-甲基化制备。1H NMR(400MHz,MeOD)9.31(m,1H),9.08(t,J＝1.7,1H),8.09(ddd,J＝6.2,2.7,1.4,1H),7.51-7.41(m,1H),7.37(ddd,J＝10.0,9.0,1.5,1H),3.48(s,3H),2.31(d,J＝0.9,3H),2.11(s,3H)。M/Z411.1(M+1)。
化合物82根据实施例17所述方案制备，采用化合物82a作为原料。1H NMR(400MHz,MeOD)9.39(d,J＝2.3,1H),9.04(d,J＝2.3,1H),8.48(d,J＝4.0,1H),8.02(dd,J＝2.8,6.3,1H),7.78(d,J＝7.8,1H),7.44-7.32(m,2H),7.32-7.21(m,1H),3.39(s,3H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),2.02(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)-113.76.M/Z 458.2(M+1)。
实施例24:N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物83)的合成
于0℃、氮气环境中，30分钟内向2-溴吡啶甲醛83a(25.0g,134mmol)的DCM(200mL)溶液中滴加DAST(31.20g,201mmol)，在此期间保持温度低于0℃。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。LCMS显示原料消化完全。反应物通过缓慢加入饱和的NaHCO3溶液(200mL)骤冷，然后用DCM(250mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化(EtOAc:PE＝1:50)，获得化合物83b(9.00g,33.5％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(d,J＝4.52,1H),7.99(d,J＝7.53,1H),7.44(dd,J＝7.78,4.77,1H),6.75-7.07(t,1H)。M/Z 232(M+23)。
于10℃、氮气环境中，向中间体I-8(13.00g,27.18mmol)和化合物83a(11.31g,54.36mmol)的二氧六环(100mL)和水(25mL)的混合物中一次性加入CsF(12.30g,81.46mol)、Pd(PPh3)2Cl2(950mg,1.36mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将获得的混合物溶于THF(1L)并通过硅胶垫过滤。滤饼用THF洗涤(100mL×4)。将合并的滤液在硅胶上蒸发，通过快速柱色谱纯化(EtOAc:PE＝6:1)，在MeOH(30mL)中重结晶，获得化合物83(2.1g,15％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.46(s,1H),9.60(d,J＝2.26,1H),9.08(d,J＝2.26,1H),8.96(d,J＝4.52,1H),8.81(dd,J＝6.53,2.51,1H),8.31(d,J＝7.78,1H),7.92-8.00(m,1H),7.72-7.80(dd,1H),7.14-7.49(m,2H),2.48-2.50(m,3H),2.41(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)-116.48,-108.99.M/Z 480.0(M+1)。
实施例25:N-(3-(6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物84)的合成
步骤A:将化合物84a(10g,56.5mmol)和1H-吡咯-1-甲酸叔-丁基酯(50mL)的混合物于110℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，通过柱色谱纯化(EtOAc/PE)，获得化合物84b(7g，收率37％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.13(brs,2H),5.48(brs,1H),5.13(brs,1H),4.15-4.37(m,2H),1.41(s,9H),1.32(t,J＝7.15,3H)。
步骤B:于室温下、氮气环境中，向化合物84b(5.50g,15.98mmol,1.00eq.)和TEA(8.09g,79.90mmol,5.00eq.)的CH3CN(50mL)混合物中滴加Et2NH(1.65mL,17.58mmol,1.1eq.)。将混合物于室温下搅拌5小时。然后滴加HCl(25mL,10％)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。混合物用水(100mL)骤冷，用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(200mL×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc)，获得化合物84c(3.00g,8.53mmol,53％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.98(d,J＝4.02,1H),6.38(brs,1H),5.12(brs,1H),4.72(brs,1H),4.10-4.30(m,2H),3.38(d,J＝3.2,1H),1.47(s,9H),1.30(t,J＝7.15,3H)。
步骤C:在氮气环境中，向化合物84c(3.33g,10.66mmol,1.00eq.)的EtOH(30mL)溶液中加入Pd/C(10％,0.3g)。将悬浮液真空脱气，充入氢气数次。将混合物在H2(15psi)环境中、于25℃搅拌16小时。TLC监测(PE:EtOAc＝5:1)显示原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液，获得化合物84d(3.00g,9.53mmol,89.4％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.69-4.91(m,1H),4.28-4.45(m,1H),4.09-4.28(m,2H),2.97(s,1H),2.04(ddd,J＝12.61,8.60,3.89,2H),1.62-1.93(m,2H),1.39-1.52(m,9H),1.22-1.35(m,3H)。
步骤D:将化合物84d(2.80g,9.88mmol,1.00eq,)的10％HCl(5mL)混合物于10℃搅拌6小时，于60℃减压浓缩。残留物用DCM(50mL)稀释，加入TEA(5g,49.4mmol)和(BOC)2O(3.23g,14.82mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用水骤冷，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和的盐水(50mL×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc)，获得化合物84e(1.50g,7.10mmol,71.8％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.56(brs,1H),4.25(d,J＝4.77,1H),2.47(dd,J＝17.44,5.40,1H),1.90-2.09(m,3H),1.53-1.71(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤E:于-78℃、氮气环境中，向化合物84e(211mg,998.7μmol,1.00eq.)的THF(10mL)混合物中滴加LDA(160.48mg,1.50mmol,1.50eq.)。将获得的混合物于-78℃搅拌3小时，然后一次性加入N-(5-氯代吡啶-2-基)-O-((三氟甲基)磺酰基)-N-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)(784.39mg,2.00mmol,2.00eq.)，将混合物于-78℃搅拌3小时。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌2天，用饱和的NH4Cl溶液(20mL)骤冷，用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。残留物通过TLC纯化(PE/EtOAc:10/1)，获得化合物84f(100mg,279.8μmol,28％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.96(brs,1H),4.76(brs,1H),4.68(d,J＝2.51,1H),1.94-2.11(m,2H),1.28-1.55(m,11H)。
步骤F:将中间体I-8(200mg,418.16μmol,1.00eq.)、化合物84f(100mg,292μmol,0.70eq.)和Pd(PPh3)4(24.16mg,20.91mol,0.05eq.)、DME(10mL)和饱和的Na2CO3溶液(3mL)的混合物脱气，然后在氮气环境中加热至80℃过夜。LCMS显示原料完全消耗。然后将反应混合物倒入H2O(20mL)中。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用饱和的盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得残留物，将其通过柱色谱纯化(100％EtOAc)，获得化合物84g(60mg,21％收率)。M/Z546.3(M+1)。
步骤G:将化合物84g(6mg,1mmol)的4N HCl(10mL)混合物于室温下搅拌6小时，真空浓缩，通过HPLC纯化(CH3CN/NH4OH)，获得化合物84(1.5mg,:30％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)9.31(d,J＝2.01,1H),9.12(d,J＝2.26,1H),8.50(dd,J＝6.52,2.76,1H),7.84-7.96(m,1H),7.26-7.38(m,1H),6.96(d,J＝1.76,1H),4.72(d,J＝2.76,1H),4.36(brs,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.92-2.03(m,2H),1.23-1.45(m,3H)。M/Z446.4(M+1)。
实施例26:2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺(化合物85)的合成
化合物85a根据中间体I-1d的类似方法制备，采用2-氯代异烟酸作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)9.89(d,J＝2.26,1H),9.38(d,J＝2.51,1H),8.67(d,J＝5.52,1H),8.14-8.22(m,2H),7.93(d,J＝7.28,2H),7.58(m,J＝7.78,3H)。M/Z 308(M+1)。
将2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(52mg,0.371mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.019mmol)、XantPhos(21mg,0.037mmol)、Cs2CO3(120mg,0.37mmol)和化合物85a(57mg,0.185mmol)的二氧六环(2mL)溶液于150℃搅拌30分钟(MW,100W)。将混合物浓缩，将获得的残留物溶于THF(50mL)。有机层通过硅胶垫过滤，该垫用THF洗涤(10mL×2)。浓缩合并的滤液。粗品产物通过柱色谱纯化，随后通过HPLC纯化，获得化合物85(4mg,6％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)9.91(d,J＝2.26,1H),9.37(d,J＝2.26,1H),9.04(s,1H),8.60(d,J＝5.02,1H),7.90-7.97(t,2H),7.59(t,J＝7.40,2H),7.50-7.54(m,1H),7.39(brs,1H),7.29-7.35(m,1H),2.46-2.48(m,3H),2.44(s,3H)。M/Z 412.2(M+1)。
实施例26:2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺(化合物86)的合成
化合物86a根据中间体I-1d的类似方法制备，采用5-溴烟酸作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)9.36(d,J＝4.52,1H),9.24(s,2H),9.15(s,1H),8.42(s,1H),7.83(d,J＝7.53,2H),7.43(t,J＝7.53,2H),7.26-7.34(m,1H)。
化合物86根据化合物85(实施例25)所述相同方法制备自化合物86a。1H NMR(400MHz,DMSO)10.66(brs,1H),9.87(d,J＝2.51,1H),9.33(d,J＝2.26,1H),9.15(brs,1H),9.10(brs,1H),9.03(brs,1H),7.92(d,J＝7.53,2H),7.59(t,J＝7.53,2H),7.52(d,J＝7.28,1H),2.46-2.48(m,3H),2.44(s,3H)。M/Z 412.2(M+1)。
实施例27:2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲酰胺(化合物87)的合成
4-氯代吡啶甲酸
化合物87a根据中间体I-1d的类似方法制备，采用4-氯代吡啶甲酸作为原料。将化合物87a(200mg,0.65mmol)溶于THF(15mL)和浓HCl(5mL)获得澄清的溶液。将该溶液真空浓缩，向残留物中加入CH3CN(10mL)和NaI(487mg,0.525mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用Na2S2O3溶液(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得化合物87b(70mg,35％收率)。M/Z400.1(M+1)。
化合物87根据化合物85(实施例25)所述相同方法制备自化合物87b。1H NMR(400MHz,DMSO)10.75(s,1H),9.28(d,J＝2.0,1H),9.31(s,1H),8.91(s,1H),8.64(d,J＝5.6,1H),7.90-7.92(m,3H),7.50-7.60(m,3H),3.6(s,3H),3.02(s,3H)。M/Z 412.3(M+1)。
实施例28:N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物88)的合成
化合物88a根据中间体I-9b的类似方法制备，采用3-氨基-2,6-二氟苯甲酸作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)10.08(s,1H),7.53-7.81(m,1H),7.10-7.33(m,1H),2.49(s,3H),2.35(s,3H)。
化合物88根据中间体I-1d的类似方法制备，采用化合物88a作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)10.14(s,1H),9.89(d,J＝2.51,1H),9.36(d,J＝2.51,1H),7.93(d,J＝7.28,2H),7.76(t,J＝8.66,1H),7.48-7.62(m,3H),7.38(t,J＝8.91,1H),2.51(s,3H),2.38(s,3H)。M/Z 447.2(M+1)。
化合物91根据化合物88的类似方法制备，采用5-氨基-2,4-二氟苯甲酸作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)10.16(s,1H),9.88(s,1H),9.33(s,1H),8.50(t,J＝8.0,1H),7.92(d,J＝4.0,2H),7.51-7.65(m,4H),2.39(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z 447.2(M+1)。
实施例29:2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲酰胺(化合物89)的合成
化合物89a根据中间体I-1d的类似方法制备，采用6-氯代吡啶甲酸作为原料。1HNMR(400MHz,DMSO)9.86(d,J＝2.26,1H),9.35(d,J＝2.26,1H),8.33(d,J＝7.53,1H),8.11(t,J＝7.78,1H),7.92(d,J＝7.28,2H),7.72(d,J＝7.78,1H),7.57-7.61(m,2H),7.53(d,J＝7.28,1H)。
化合物89根据化合物85(实施例25)所述相同方法，制备自化合物89a。1H NMR(400MHz,DMSO)10.27(s,1H),9.79(d,J＝2.26,1H),9.33(d,J＝2.01,1H),8.26(d,J＝7.78,1H),8.04-8.14(m,2H),7.91(d,J＝7.53,2H),7.55-7.64(m,2H),7.53(d,J＝7.28,1H),2.41(s,3H),2.34(brs,3H)。M/Z412.4(M+1)。
实施例30:N-(4-氟-3-(6-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物90)的合成
于室温下，向中间体I-7(6g,13.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入吡咯烷(5.93g,13.9mmol)和DIEA(21.57g,166.8mmol)，将反应混合物加热至90℃并搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(500mL)并过滤。滤饼通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝10:1－8:1)，在MeOH/DCM(1:1,50mL)中重结晶，真空干燥，获得化合物90(1.12g,19％收率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.53(d,J＝2.01,1H),8.21(d,J＝3.26,1H),8.08-8.16(m,1H),8.03(d,J＝6.02,2H),7.18-7.25(m,1H),3.36(brs,4H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),2.03-2.26(m,4H)。M/Z 422.1(M+1)。
实施例31:(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物92)的合成
化合物92a根据中间体I-1的相同方法制备，采用3-硝基苯甲酸作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO)9.79-9.91(m,1H),8.85-9.02(m,1H),7.43-7.58(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.11-7.26(m,1H),6.63-6.82(m,1H),5.10-5.52(m,2H)。M/Z 290.0(M+1)。
化合物92b根据实施例7所述相同方法制备，采用(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐作为反应物。M/Z 405.0(M+1),407.0(M+3)。
将化合物92b(120mg,0.3mmol)、苯基硼酸(73mg,0.6mmol)、碳酸钠(72mg,0.6mmol)和四(三苯膦)钯(17mg,0.0015mmol)的DME(5mL)和H2O(0.5mL)的混合物于90℃搅拌6小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)骤冷，采用50％EtOAc/THF(30mL)萃取。将有机层干燥，浓缩，残留物通过HPLC纯化(NH4OH/CH3CN)，获得化合物92(30mg,25％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.77(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J＝14.31,2H),7.89(d,J＝7.28,2H),7.83(d,J＝7.78,1H),7.74(dd,J＝8.16,1.13,1H),7.53-7.60(m,2H),7.38-7.53(m,2H),5.26-5.52(m,1H),3.61-3.84(m,2H),3.42-3.60(m,2H),2.00-2.28(m,2H)。M/Z 403.1(M+1)。
化合物93根据制备化合物20的实施例7所述相同方法，制备自中间体I-5。
实施例32:N-(4-氟-3-(6-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物94)的合成
在氮气环境中，将中间体I-7(400mg,0.93mmol)、碳酸铯(604mg,1.86mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(310mg,1.86mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(32.6mg,0.05mmol)的THF(15mL)和H2O(1.5mL)的混合物于80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，用盐水(20mL)骤冷，用50％EtOAc/THF(20mL×3)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。残留物用MeOH(10mL)研磨，获得化合物94a(200mg,65％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.55(s,1H),9.24(s,1H),8.79(dd,J＝6.65,2.63,1H),7.80-8.02(m,1H),7.41(t,J＝9.79,1H),5.83(s,1H),5.36(s,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),2.22(s,3H)。M/Z 392.1(M+1)。
将化合物94a(100mg,0.25mmol)和Pd/C(10mg)的MeOH(10mL)混合物在氢气环境中搅拌6小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物通过HPLC纯化(碱性条件)，获得化合物94(30mg,30％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.38(s,1H),8.96(s,1H),8.75(dd,J＝6.65,2.64,1H),7.83-8.00(m,1H),7.40(t,J＝9.79,1H),3.20-3.10(m,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),1.35(d,J＝6.78,6H)。M/Z 395.1(M+1)。
实施例33:2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺(化合物95)的合成
化合物95a根据制备中间体I-7所述方法，制备自化合物92a。
向化合物95a(150mg,0.237mol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钠(77mg,0.711mmol)和苯基硼酸(53mg,0.43mol)，将反应混合物在氮气环境中、于室温下搅拌5min，然后加入Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)，将混合物于110℃搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。获得的残留物用EtOAc研磨，将混合物浓缩，通过HPLC纯化，获得化合物95(50mg,34％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.27-10.49(m,1H),9.78(s,1H),9.17-9.39(m,1H),8.76-8.96(m,1H),7.90(d,J＝7.03,4H),7.40-7.70(m,4H),2.51(s,3H),2.41(s,3H)。M/Z411.0(M+1)。
化合物96根据上述方法采用(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)硼酸作为反应物制备。
化合物97根据实施例12所述方法，采用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐作为反应物，制备自中间体I-6。
例示的本发明化合物及其物理特性数据如表4中所示。
表4.例示的本发明化合物
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，建议本领域技术人员对其进行各种修改或改变，并且这些修改或改变包含在本发明的精神和范围内以及随附权利要求的范围内。本文中引用的所有出版物、专利以及专利申请以所有目的引用于本文中作为参考。

Claims (24)

1.式(A)化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
其中：
环A为苯基或吡啶基；
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基，n为0、1或2；
R7选自氢或C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中所述苯基或C5-6杂芳基取代基是未取代的或者被卤素或C1-4烷基进一步取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-8杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物为式(I)化合物：
其中：
X为–C(O)-或–S(O)2-；
R1选自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基和C5-9杂芳基，其中R1的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、C4-8杂环烯基或C5-9杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基和C1-4烷基羰基；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
L3为键、亚苯基或C5-6亚杂芳基；
R0选自氢、羟基、卤素、硝基、-N＝CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基；其中
R0的C1-4烷基或C1-4烷氧基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、苯基和C5-6杂芳基；其中R0的苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或被卤素或C1-4烷基进一步取代；
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、C6-10芳基和C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C4-6杂环烷基和C1-4烷基取代的C4-6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b的C1-4烷基为未取代的或者被氨基、C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代，其中R2b的C4-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基取代基为未取代的或者被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
R5为氢或C1-4烷基；
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中
R6的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基或氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R9a为氢或C1-4烷基，R9b选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基，R6的C5-6杂环烷基或C5-6杂芳基取代基每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基，
R6的C3-6环烷基或C4-6杂环烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基和C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基，
R6的C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-4烷氧基羰基；并且
R8为C1-4烷基或C1-4烷基氨基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中X为–C(O)-。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-N(C2H3)2、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中：
R1的C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且
R1的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基和羟基羰基。
5.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R1选自C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、-N(C2H3)2、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基和噁唑基，其中所述环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基或噁唑基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基。
6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R3为卤素。
7.权利要求1－6中任一项的化合物，其中L3为键。
8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中R0选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基，其中
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C4-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、–(CH2)1-4OH、卤代C1-4烷基、–(CH2)1-4NRaRb、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基，其中Ra和Rb独立选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R5为氢或C1-4烷基；并且
R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基，它们每一个为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷基氨基。
9.权利要求1－7中任一项的化合物，其中R0选自氢、氯、溴、叔-丁基、异丙基氨基、异丙氧基羰基氨基、甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、-Si(CH3)3、环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基和吡嗪基；其中所述环丙基、环戊烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、哌嗪基、吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：氟、氯、C1-4烷基、三氟甲基、吗啉基乙基、苄基、C1-4烷氧基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和吗啉基。
10.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中所述化合物由式Ia表示：
其中：
R1选自C1-4烷氧基、二-C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中所述C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；
R3为卤素；
R0选自氢、卤素、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基和C5-6杂芳基；其中
R2a为氢或C1-4烷基；
R2b选自氢、C1-4烷基和-C(O)OCH(CH3)2；并且
R0的C3-6环烷基、C5-6环烯基、C4-6杂环烷基、C5-6杂环烯基、苯基或C5-6杂芳基为未取代的或者被1－4个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C4-6杂环烷基C1-4烷基、苄基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中：
R1为噁唑基或吡咯烷基，其中所述噁唑基或吡咯烷基为未取代的或者被1－2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基和羟基羰基；
R3为氟或氯；
R0选自C1-4烷基、吡咯烷基、苯基和吡啶基，其中所述吡咯烷基、苯基或吡啶基为未取代的或者被1个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、未取代的C6杂环烷基和C1-4烷基取代的C6杂环烷基。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表4中列示的化合物1－97。
13.权利要求2的化合物，其中所述化合物选自表4中列示的化合物1－80。
14.药用组合物，该药用组合物包含作为活性成分的权利要求1－13中任一项的化合物和至少一种赋形剂。
15.治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1－13中任一项的化合物或权利要求14的组合物，其中所述寄生虫疾病选自利什曼病、人类非洲锥虫病和查加斯病。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的蛋白水解活性。
17.权利要求15的方法，其中所述化合物能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解活性。
18.权利要求15－17中任一项的方法，用于治疗、预防、抑制、改善或根除利什曼病的病理和/或症状，该方法还包括给予选自下列的第二种药物：葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素。
19.权利要求15－17中任一项的方法，用于治疗、预防、抑制、改善或根除人类非洲锥虫病的病理和/或症状的方法，该方法还包括给予选自下列的第二种药物：喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、伊洛尼塞和硝呋替莫。
20.权利要求15－17中任一项的方法，用于治疗、预防、抑制、改善或根除查加斯病的病理和/或症状的方法，该方法还包括给予选自下列的第二种药物：苄硝唑、硝呋替莫和两性霉素。
21.用于治疗、预防、抑制、改善或根除由寄生虫导致的疾病的病理和/或症状的方法，该方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的能够抑制所述寄生虫的蛋白酶体活性的药物，其中所述疾病选自利什曼病、人类非洲锥虫病和查加斯病。
22.权利要求21的方法，其中所述药物能够抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解活性。
23.权利要求21或权利要求22的方法，其中所述药物为低分子量化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述低分子量化合物为权利要求1－13中任一项的化合物。
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