CN108341774A - 取代的喹啉酮类抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明取代的喹啉酮类抑制剂涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式(II)的化合物的药物组合物及其在治疗与TOPK活性异常相关的疾病中的用途。

Description

取代的喹啉酮类抑制剂
技术领域
本发明涉及具有TOPK(PBK)抑制活性的喹啉酮衍生物、及其制备方法、药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗与TOPK酶活性异常相关的疾病中的用途。
背景技术
蛋白激酶活性的异常是导致一系列与炎症或増殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神径系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。之前的研究表明，T-淋巴因子激活的杀伤细胞-起源的蛋白激酶(TOPK)，也称为PDZ结合激酶(PBK)，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与双重特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)家族相关。TOPK在很多癌症组织中都有高表达。例如在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组织中，TOPK在44.8％的普通癌组织和75％的淋巴结转移组织中有表达，而在62％的大细胞癌(LCC)、58％的腺鳞癌(ASC)、48％的腺癌(ADC)和36％的鳞状细胞癌(SCC)中高表达；在肝癌患者组织中，74％的肝细胞癌中有表达，56％表达强烈上调。在乳腺癌患者组织中也有高表达，尤其是在三阴性乳腺癌(TNBC)中。在结直肠癌组织中有81.6％表现出高表达。在白血病患者中有75％高表达。
TOPK蛋白激酶在癌细胞的有丝分裂过程中起着重要作用，在裸鼠动物模型中敲除TOPK可以显著抑制肿瘤的生长。TOPK还可以活化PI3K/AKT依赖的肿瘤细胞迁移。TOPK抑制剂可诱导肿瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡，阻断细胞迁移和浸润，肿瘤完全消退。
基于以上特点，TOPK是治疗许多TOPK表达阳性癌症的优异靶标，TOPK选择性抑制剂可用做治疗各种TOPK表达阳性癌症的药物。
目前尚无TOPK抑制剂批准上市，各项目基本都处于床前的研究阶段，如日本肿瘤疗法科学股份有限公司的OTS964和美国明尼苏达大学的HI-TOPK-032。本发明提供的取代的喹啉酮类化合物具有非常好的TOPK抑制活性，并具有非常好的体内代谢水平和较小的血液毒性。
发明内容
本发明的一方面提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基和6-10元芳基，所述芳基可任选地被卤素、C1-6烷基或R40取代；
R4和R40各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R4选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2取代；
在一些实施方式中，R3选自H和6-10元芳基，所述芳基可任选地被卤素、C1-6烷基或R40取代；
R40选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
在一些实施方式中，R3为6-10元芳基，所述芳基可任选地被卤素、C1-6烷基或R40取代；
R40选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
在一些实施方式中，R3为苯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-6烷基或R40取代；
R40选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
本发明的另一方面提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R7独立地选自卤素和C1-6烷基；
R4和R40各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R4选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、或-OH取代；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代；
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代；
根据本发明的一些实施方式，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
在另一方面，本发明提供本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，用作药物。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一个本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。在某些实施方式中，本文提供的组合物还包括药物可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗与TOPK活性异常相关的疾病的方法，所述方法包括给与需要治疗的患者治疗有效量的至少一个本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或本发明组合物。在一些实施方式中，与TOPK活性异常相关的疾病为癌症。在一些实施方式中，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌和白血病。
在另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或本发明组合物在制备治疗与TOPK活性异常相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，与TOPK活性异常相关的疾病为癌症。在一些实施方式中，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌和白血病。
在另一方面，本发明还提供了一种制备上述式化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
化合物式1-3可以使用合成方案1合成。取代的苯胺与取代的α-酰基乙酸酯反应得到酰胺中间体1-1。中间体1-1三氟甲磺酸催化闭环，得到喹啉酮中间体1-2。中间体1-2与N-溴代丁二酰亚胺反应得到溴代化合物1-3。
合成方案2：
化合物式2-5可以使用合成方案2合成。取代的苯胺与乙酰氯反应得酰胺中间体2-1。中间体2-1和取代的丙烯酸酯发生Heck反应得到中间体2-2。中间体2-2经酸催化闭环得中间体2-3。中间体2-3可被碱脱去氮上的保护基得中间体2-4。中间体2-4与N-溴代丁二酰亚胺反应得到溴代化合物2-5。
合成方案3：
化合物3-4可以使用合成方案3合成。2-溴噻吩-3-羧酸与取代的苯胺反应得到酰胺中间体3-1，再于用二碳酸二叔丁酯和碱上保护得到中间体3-2。中间体3-2在钯催化下闭环得中间体3-3。中间体3-3用N-溴代丁二酰亚胺溴代得化合物3-4。
合成方案4：
化合物4-8可以通过合成方案4合成。取代苯胺与乙酰氯反应得到中间体4-1。中间体4-1经硝化得到中间体4-2。中间体4-2用碱脱除乙酰基得到中间体4-3。中间体4-3与4-溴-噻吩-3-羧酸缩合得到酰胺中间体4-4。中间体4-4的酰胺活波氢用叔丁氧羰基保护得到中间体4-5。中间体4-5在钯催化下闭环得中间体4-6。中间体4-6的硝基还原为氨基得到中间体4-7。中间体4-7的氨基经重氮化溴上溴得到化合物4-8。
合成方案5：
化合物5-2可以通过合成方案5合成。中间体5-1通过类似中间体3-3的路线方法制得。中间体5-1用N-溴代丁二酰亚胺溴代得化合物5-2。
合成方案6：
化合物式6-1可以通过合成方案6合成。取代的溴苯与联硼酸频哪酯在钯催化下反应得到取代的苯硼酸频哪酯化合物6-1。
合成方案7：
最终化合物7-3可以通过合成方案7合成。取代的芳基硼酸频哪醇酯与取代的9-溴喹啉酮在钯催化剂和碱存在下反应得到中间体7-1。中间体7-1与三溴化硼反应脱除甲氧基上的甲基，分子中存在的氨基甲酸叔丁酯也同时脱去叔丁氧羰基，得到产物7-2。产物7-2按需要可与氯化氢甲醇溶液等酸反应得到所需的盐7-3。
合成方案8：
最终化合物8-3可以通过合成方案8合成。取代的芳基硼酸频哪醇酯与取代的1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮在钯催化剂和碱存在下反应得到中间体8-1。中间体8-1与三溴化硼反应脱除甲氧基上的甲基，分子中存在的氨基甲酸叔丁酯也同时脱去叔丁氧羰基，得到产物8-2。产物8-2按需要可与氯化氢甲醇溶液等酸反应得到所需的盐8-3。
合成方案9：
最终化合物9-2可以通过合成方案9合成。伯胺与多聚甲醛及氰基硼氢化钠进行还原氨化反应得到产物9-1。产物9-1按需要可与氯化氢甲醇溶液等酸反应得到所需的盐9-2。
合成方案10：
最终化合物10-8可以通过合成方案10合成。1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯和甲醇钠反应得到中间体10-1。中间体10-1和取代的芳基硼酸频哪醇酯在钯催化剂和碱存在下反应得到中间体10-2。中间体10-2中的硝基被氢气、钯碳还原为氨基，得到中间体10-3。中间体10-3与溴代噻吩羧酸在HATU存在下缩合得到中间体10-4。中间体10-4在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应得到中间体10-5。中间体10-5在钯催化剂和碱存在下反应得到中间体10-6。中间体10-6与三溴化硼反应脱除甲氧基上的甲基，分子中如存在氨基甲酸叔丁酯则同时脱去叔丁氧羰基，得到产物10-7。产物10-7按需要可与氯化氢甲醇溶液等酸反应得到所需的盐10-8。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明中的化合物。
发明详述
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当一个基团被指定为“任选取代的”时，用来取代该基团的取代基选自，例如，像以下这样的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、(＝O)、烷基酰基、烷基酰基-O-、芳基-O-、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中2个氨基的取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷基酰基氨基、芳基酰基氨基、芳基烷基酰基氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、芳基烷基-S-、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酰基(NH2-SO2-)、取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基(例如烷基-NH-CO-、芳基-NH-CO-)、烷氧基羰基等。
可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000)和B卷(2001)，普莱南出版社(Plenum Press)，纽约)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分(比如卤代烷基)的一部分使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正庚基、2-甲基己基、正辛基等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指(烷基)-O-基团，其中烷基如本发明中定义。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“烯基”是指直链或支链一价碳氢基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个双键，并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它部分相连，例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“炔基”是指直链或支链一价碳氢基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个三键，有选择性的具有更多三键或更多双键，并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它部分相连，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
术语“环”是指任意的共价封闭结构。环包括例如碳环、杂环、芳香基和非芳香基。环可以是任选取代的。环可以使单环或多环。
术语“元环”可以包含任意环结构。术语“元”是表示构成环的骨架原子的个数。因此，例如吡啶和噻喃是6元环；环戊基和吡咯是5元环。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基和杂环芳基基团。该术语包括单环或稠环多环基团。
术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团，即亚芳基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环己基、环己酮基、环辛基、1H-茚基、十氢萘基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、吗啉基、2-氧哌啶基、四氢异喹啉基、三噻烷基等。
术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
术语“磺酰”是指二价基团-S(＝O)2-R。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙基磺酸、2-羟基乙二酸、蚁酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸酯乙醇酸，马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、黏酸、萘-1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸酒石酸，硫氰酸，对甲苯磺酸、三氟乙酸，十一烯酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括自然界发生的取代的胺)、环胺和基本的离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲基乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明青霉素、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶，N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。除非另有说明，本发明试验都是在室温下进行。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200系列(柱子：CHIRALPAK AD-H，毫米，5微米，30℃)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200series(柱子：Waters SymmetryC 18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
实验部分
中间体1：(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙 基)氨基甲酸叔丁酯
(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照专利CN201180026805.8中实施例660的方法合成。
中间体2：5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺
把4-甲氧基-2-甲基苯胺(2.74g)溶于甲苯(100mL)中，加乙酰乙酸叔丁酯(3.16g)，加热到120℃，搅拌15分钟，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱层析得N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(2.4mg)。MS m/z[LC-MS]：222.11[M+1]。
步骤2：6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
把N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(1.3g)加入到三氟甲磺酸(50mL)中，室温搅拌30分钟，倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱色谱层析得6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(1.1g)。MS m/z[LC-MS]：204.09[M+1]。
步骤3：5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
把6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(1.1g)加入到二氯甲烷/冰乙酸(1∶1，20mL)的混合溶剂中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(0.96g)，室温搅拌过夜，倒入到水中，用二氯甲烷萃取，萃取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱色谱层析得5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(0.44g)。MS m/z[LC-MS]：282.01[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.575(s，1H)，7.327(s，1H)，6.522(s，1H)，3.853(s，3H)，2.809(s，3H)，2.438(s，3H)。
中间体3：5-溴-6-甲氧基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-3-氧代丁酰胺
参照中间体2中步骤1的方法，用2-甲基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：236.12[M+1]。
步骤2：6-甲氧基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤2的方法，N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-3-氧代丁酰胺代替N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：218.11[M+1]。
步骤3：5-溴6-甲氧基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤3的方法，6-甲氧基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮代替6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：296.02[M+1]。
中间体4：5-溴-3-乙基-6-甲氧基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：2-乙基-3-氧代丁酸乙酯
室温下，将钠(2.3g)投入到乙醇(100mL)中，钠完全反应后加入乙酰乙酸乙酯(13g)，加热至85℃后缓慢滴加碘乙烷(15.6g)(需约15min)，滴加完毕后回流2h。冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯，50∶1)，得到2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(6.5g)。MS m/z[ESI]：159.09[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.19(q，J＝7.4Hz，2H)，3.32(t，J＝7.1Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：2-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺
参照中间体2中步骤1的方法，用2-乙基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：250.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.12(brs，1H)，7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84-6.60(m，2H)，3.79(s，3H)，3.52(t，J＝7.1Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-1.94(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤3：3-乙基-6-甲氧基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤2的方法，N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-乙基-3-氧代丁酰胺代替N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：232.13[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.57(s，1H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤4：5-溴-3-乙基-6-甲氧基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤3的方法，3-乙基-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：310.04[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(s，1H)，7.24(s，1H)，3.84(s，3H)，2.71(s，3H)，2.65(q，J＝7.4Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体5：3-氯-5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：H-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氯-3-氧代丁酰胺
0℃时，将磺酰氯(1.10g)缓慢滴加到H-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(1.8g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，0.5h内滴加完毕，然后反应液缓慢上升到室温并继续搅拌1h后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1-1∶1)分离后得到目标化合物(白色固体，1.67g)。ESI MS m/z：256.07[M+H]+。
步骤2：3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤2的方法，N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氯-3-氧代丁酰胺代替N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺，得到目标化合物。ESI MS m/z：238.06[M+H]+。
步骤3：3-氯-5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤3的方法，3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。ESI MS m/z：317.96[M+H]+。
中间体6：5-溴-6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：N-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酰胺
冰浴下，将乙酰氯(0.19g)缓慢滴加进2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺(0.43g)和三乙胺(0.56mL)的无水乙腈(10mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应过夜。减压浓缩，所得粗品经硅胶色谱分离得产物0.26g。MS m/z[ESI]：258.01[M+1]。
步骤2：3-(2-乙酰氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
将N-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酰胺(258mg)、甲基丙烯酸乙酯(143mg)和三乙胺(0.56mL)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后加入四(三苯基膦)钯(23mg)，氮气保护下于100℃下反应14h。减压浓缩，向残留物中倒入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得产物110mg。MS m/z[ESI]：292.15[M+1]。
步骤3：1-乙酰基-6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
室温下，将4M盐酸(9mL)滴加进3-(2-乙酰氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(110mg)的二氧六环(10mL)溶液中，然后回流反应过夜。冷却后，减压浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：246.11[M+1]。
步骤4：6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
将氢氧化钠(46mg)加入步骤3得到的1-乙酰基-6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮的二氧六环/水(3∶1，4mL)溶液中，然后回流15h。用1M盐酸将反应液调至pH为6，抽滤，所得固体直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：204.09[M+1]。
步骤5：5-溴-6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
将N-溴代丁二酰亚胺(90mg)加入到6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(102mg)的二氯甲烷/乙酸(1∶1，6mL)溶液中，室温反应过夜。减压浓缩，向残留物中倒入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得产物123mg。MS m/z[ESI]：282.01[M+1]。
中间体7：顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环 戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：反-2-(4-溴苯基)环戊醇
室温下，向金属镁(0.588g)、微量碘和四氢呋喃(干燥)的混合物中慢慢滴加1，4-二溴苯(5.8g)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加过程中反应混合物温度慢慢升至70℃。滴加结束后继续于70℃搅拌，直至金属镁完全反应为止。然后冷却至0℃，将碘化亚铜(327mg)快速加入到反应液中，然后慢慢滴加1，2-环氧环戊烷(2.2g)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后，0℃下继续搅拌2h后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)，得到所需产物(3.0g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)4.14-4.06(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
步骤2：顺-2-(2-(4-溴苯基)环戊基)异吲哚-1，3-二酮
0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.5g)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到三苯基膦(3.2g)的四氢呋喃(60mL)溶液中，10min滴加完毕。保持0℃继续搅拌0.5h后，再滴加邻苯二甲酰亚胺(1.85g)的四氢呋喃(10mL)溶液，20min滴加完毕。随后，将反-2-(4-溴苯基)环戊醇(3.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢地滴加到反应混合液中。滴加完毕，室温反应12h。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，15∶1-10∶1)，得到所需产物(3.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.63-7.57(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04-4.98(m，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)。
步骤3：顺-2-(4-溴苯基)环戊胺
室温下，将顺-2-(2-(4-溴苯基)环戊基)异吲哚-1，3-二酮(3.0g)加入到乙醇胺(35mL)中，加热至90℃反应1h。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1-1∶1)分离后得到顺-2-(4-溴苯基)环戊胺(黄色油状液体，1.8g)。ESI MS m/z：240.1[M+H]+。
步骤4：顺-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将二碳酸二叔丁酯(2.3g)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加入到顺-2-(4-溴苯基)环戊胺(1.8g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温反应12h。向反应液中加入二氯甲烷和水，分液，有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚-石油醚∶乙酸乙酯，15∶1)分离后得到顺-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(黄色油状液体，1.65g)。ESI MS m/z：339.98[M+H+]。
步骤5：顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将顺-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.65g)、联硼酸二频哪醇酯(2.5g)和乙酸钾(1.4g)加入到1，4-二氧六环(30mL)中，反应液在N2保护下加热至90℃反应12h。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1-1∶1)分离后得到所需产物(白色粉末，3.1g)。ESI MS m/z：388.16[M+H]+。
中间体8：5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
步骤1：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酰胺
冰浴下，将30％过氧化氢(5.15mL，50mmol)溶液缓慢滴入N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺(5.53g)、三氟碘甲烷(14.7g)和七水合硫酸亚铁(2.09g)的二甲亚砜(30mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应24h。补加三氟碘甲烷(14.7g)和七水合硫酸亚铁(2.09g)，然后缓慢滴加30％过氧化氢(5.15mL，50mmol)。滴加完毕，室温反应24h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得产物5.4g。MS m/z[ESI]：290.09[M+1]。
步骤2：6-甲氧基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤2的方法，N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酰胺代替N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酰胺，得到目标化合物，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：272.08[M+1]。
步骤3：5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
参照中间体2中步骤3的方法，6-甲氧基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮代替6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：350.00[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.86(s，1H)，7.12(s，1H)，3.95(s，3H)，2.94(q，J＝3.3Hz，3H)，2.51(s，3H)。
中间体9：(9-溴-8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基) 氨基甲酸叔丁酯
步骤1：5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸
冰浴下，将硝酸钾粉末(8.66g)分批加入3-氟-5-甲基苯甲酸(12.00g)的浓硫酸(80mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应3h。将反应液缓慢倒入冰水中，析出大量固体，搅拌，过滤，红外灯下干燥得5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸，类白色固体11.70g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.62(m，1H)，7.27(m，1H)，2.38(s，3H)。
步骤2：5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
冰浴下，将浓硫酸(9.40mL)缓慢滴入5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸(11.07g)的甲醇(100mL)溶液中，去掉冰浴，加热回流15h。冷却至室温，减压浓缩，将残留物缓慢倒入冰水中，用碳酸钠固体调节pH至7，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，类白色固体11.80g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.52(m，1H)，7.19(m，1H)，3.90(s，3H)，2.37(s，3H)。
步骤3：5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
冰浴下，将金属钠(1.91g)加入无水甲醇(60mL)中，搅拌至金属钠全部反应，将5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.07g)加入该溶液中，然后去掉冰浴，加热至60℃反应15h。减压浓缩，向残留物中倒入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，油状物8.06g。
步骤4：5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸
冰浴下，将氢氧化锂(4.51g)加入5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(8.06g)的四氢呋喃/水(1∶1，80mL)溶液中，然后去掉冰浴，加热至40℃反应5h。减压浓缩，向残留物中倒入水，用1M盐酸调节pH至3，析出大量固体，过滤，红外灯下干燥得5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸，固体，7.40g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(m，2H)，3.84(s，3H)，2.26(s，3H)。
步骤5：3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
冰浴下，将羰基二咪唑(6.82g)缓慢加入5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯甲酸(7.40g)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，然后去掉冰浴，加热至40℃反应2h，冷却至室温，形成溶液A；同时，冰浴下，将三乙胺(11.7mL)和氯化镁(6.01g)依次加入到丙二酸单乙酯钾盐(7.16g)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，然后去掉冰浴，加热至40℃反应2h，冷却至室温，形成溶液B；冰浴下，将溶液A滴入溶液B中，然后去掉冰浴，加热至40℃反应14h。减压浓缩，向残留物中倒入水，用1M盐酸调节pH至4，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，油状物，7.84g。MS m/z[ESI]：282.09[M+1]。
步骤6：2-氯-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
冰浴下，将磺酰氯(2.25mL)的甲苯(15mL)溶液缓慢滴入3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(7.84g)的甲苯(50mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应4h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得2-氯-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，油状物，7.30g。MS m/z[ESI]：316.05[M+1]。
步骤7：2-氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯
将2-氯-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.22g)和硫脲(0.30g)溶于乙醇(20mL)中，回流反应8h。冷却至室温，减压浓缩，向残留物中倒入水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得2-氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯，黄色固体，0.97g。MS m/z[ESI]：338.07[M+1]。
步骤8：2-(N，N-二(叔丁氧羰基))氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(1.46mL)滴入2-氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯(0.97g)和4-N，N-二甲基胺基吡啶(0.18g)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中，室温反应4h。减压浓缩，向残留物中倒入水，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得2-(N，N-二(叔丁氧羰基))氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯，浅黄色固体，1.10g。MS m/z[ESI]：538.18[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.43(s，3H)，1.56(s，18H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤9：(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(N，N-二(叔丁氧羰基))氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯(1.10g)溶于甲醇(20mL)中，然后加入10％钯碳(0.10g)，氢气换气三次，60℃搅拌20h。过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯，固体，75mg。MS m/z[ESI]：362.11[M+1]。
步骤10：(9-溴-8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-溴代丁二酰亚胺(114mg)加入到(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)的二氯甲烷/乙酸(1∶1，4mL)溶液中，室温反应15h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得(9-溴-8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯，浅黄色固体，70mg。MS m/z[ESI]：442.02[M+1]。
中间体10：9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
步骤1：4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯
-5℃下，将2mL亚硝酸钠(0.11g)的水溶液缓慢滴入2-氨基-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯(0.50g)的10％稀硫酸溶液(20mL)中，剧烈搅拌3h，然后缓慢加入次亚磷酸(1mL)，升至室温搅拌15h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品经硅胶柱色谱分离得4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯，黄色固体，98mg。MS m/z[ESI]：323.06[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.90(s，1H)，6.86(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.48(s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将4-(5-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯(95mg)、铁粉(237mg)和氯化铵(75mg)溶于乙醇/水(2∶1，6mL)中，回流反应15h。减压浓缩，向残留物中倒入水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：247.05[M+1]。
步骤3：9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将N-溴代丁二酰亚胺(128mg)加入到8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮(58mg)的二氯甲烷/乙酸(1∶1，4mL)溶液中，室温反应15h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品经硅胶柱色谱分离得9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮，浅黄色固体，30mg。MS m/z[ESI]：326.95[M+1]。
中间体11：9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
步骤1：2-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺
2-溴-3-噻吩羧酸(5.0g)、HATU(10.11g)、2-甲基-4-甲氧基苯胺(3.64g)和三乙胺(7.30g)加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，80℃搅拌反应过夜。冷却至室温，反应液倾入水(1000mL)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤、干燥、浓缩后，经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，15∶1-4∶1)分离得到所需产物(棕色固体，7.5g)。ESI MS m/z：325.98[M+H]+。
步骤2：N-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，2-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺(4.0g)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)中，加入氢化钠(732mg，60％，18.3mmol)搅拌反应30分钟。加入二碳酸二叔丁酯(3.9g)，缓慢升至室温反应过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离得到所需产物(白色固体，4.8g)。ESI MS m/z：428.03[M+H]+。
步骤3：8-甲氧基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
N-(2-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g)、四(三苯基膦)钯(88mg)、无水醋酸钾(2.24g)加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气保护下于150℃反应4小时。反应液冷却后倾入水中，过滤收集析出的沉淀，经硅胶柱色谱纯化得到所需产物(白色固体，1.8g)。ESI MS m/z：246.05[M+H]+。
步骤4：9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
8-甲氧基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮(1.8g)与N-溴代丁二酰亚胺(1.56g)的二氯甲烷/乙酸(1∶1，4mL)溶液于室温反应15h，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品经硅胶柱色谱分离得所需产物(橙色固体，2.0g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.62(br s，1H)，7.87(dd，J1＝0.6，J2＝5.5Hz，1H)，7.57(dd，J1＝0.6，J2＝5.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，3.98(s，3H)，2.53(s，3H)。
中间体12：9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮按照专利CN201180026805.8中实施例513的方法合成。
中间体13：(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊 基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-(4-溴苯基)环戊酮
室温下，二(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(1.3g)加入到1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(1.5g)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中，氮气保护下，室温反应6h。然后将125mL的4-溴苯硼酸(11g)的1，4-二氧六环/水(4∶1，50mL)溶液、2-环戊烯酮(4.0g)和三乙胺(7.0mL)依次加入该混合溶液中，室温反应18h。然后依次加入乙酸乙酯和水，有机相分离，经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥及过滤后，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，15∶1-4∶1)分离后得到所需产物(白色固体，6.0g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.47-7.43(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.39-3.34(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.45-2.41(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)。
步骤2：3-(4-溴苯基)环戊-1-胺
室温下，氰基硼氢化钠(3.1g)分批加入到3-(4-溴苯基)环戊酮(6.0g)和乙酸铵(19g)的甲醇(100mL)溶液中，室温反应12h。然后依次加入乙酸乙酯和水，有机相分离，经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥及过滤后，减压浓缩，硅胶柱色谱分离得到所需产物(白色固体，2.39g)。ESI MS m/z：239.98[M+H]+。
步骤3：(3-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体7中步骤4的方法，二碳酸二叔丁酯(5.0g)和3-(4-溴苯基)环戊-1-胺(2.36g)反应，经分离后得到所需产物(油状液体，3.06g)。ESI MS m/z：341.41[M+H]+。
步骤4：(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体7中步骤5的方法，(3-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)和联硼酸二频哪醇酯(4.0g)反应。经分离后得到所需产物(白色粉末，5.2g)。ESI MS m/z：388.53[M+H]+。
中间体14：反-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环 戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：反-2-(4-溴苯基)环戊烯-1-醇
按照中间体7步骤1的方法制得反-2-(4-溴苯基)环戊烯-1-醇，油状物(6.00g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.43(m，2H)，7.13(m，2H)，4.11(m，1H)，2.84(m，1H)，2.12(m，2H)，1.82(m，2H)，1.70(m，2H)。
步骤2：顺-2-(4-溴-苯基)环戊基苯甲酸酯
冰浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.43mL)缓慢滴入反-2-(4-溴苯基)环戊烯-1-醇(0.50g)、苯甲酸(0.33g)和三苯基膦(0.74g)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中。去掉冰浴，室温反应6h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得顺-2-(4-溴-苯基)环戊基苯甲酸酯，油状物，0.49g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.70(m，2H)，7.41(m，1H)，7.25(m，4H)，7.09(m，2H)，5.49(m，1H)，3.13(m，1H)，2.12(m，3H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)。
步骤3：顺-2-(4-溴-苯基)环戊-1-醇
将氢氧化钠(0.28g)加入顺-2-(4-溴-苯基)环戊基苯甲酸酯(0.49g)的甲醇(5mL)溶液中，然后室温反应15h。减压浓缩，向残留物中倒入水，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得顺-2-(4-溴-苯基)环戊-1-醇，油状物0.25g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.46(m，2H)，7.19(m，2H)，4.28(m，1H)，3.00(m，1H)，1.99(m，4H)，1.83(m，1H)，1.72(m，1H).
步骤4：反-2-[2-(4-溴-苯基)环戊基]异吲哚-1，3-二酮
冰浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.28mL)缓慢滴入顺-2-(4-溴-苯基)环戊-1-醇(0.25g)、邻苯二甲酰亚胺(0.20g)和三苯基膦(0.38g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应6h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得反-2-[2-(4-溴-苯基)环戊基]异吲哚-1，3-二酮，油状物0.13g。MS m/z[ESI]：370.0[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，7.34(m，2H)，7.09(m，2H)，4.66(m，1H)，3.88(m，1H)，2.27(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，1H).
步骤5：反-2-(4-溴-苯基)环戊-1-胺
冰浴下，将反-2-[2-(4-溴-苯基)环戊基]异吲哚-1，3-二酮(0.14g)溶于2-氨基乙醇(3mL)中，然后加热至90℃反应2h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得反-2-(4-溴-苯基)环戊-1-胺，油状物87mg。MS m/z[ESI]：240.03[M+1]。
步骤6：反-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将二碳酸二叔丁酯(0.13mL)滴加进入反-2-(4-溴-苯基)环戊-1-胺(0.090g)和三乙胺(0.10mL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，然后去掉冰浴，室温反应12h。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得反-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯，油状物，0.10g。
步骤7：反-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将反-(2-(4-溴苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)、联硼酸频那醇酯(90mg)和乙酸钾粉末(87mg)溶于无水二氧六环(5mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(11mg)，氮气保护下于90℃下反应12h。减压浓缩，向残留物中倒入水，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得反-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯，油状物，0.10g。MS m/z[ESI]：388.26[M+1]。
中间体15：9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
步骤1：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
将2-甲氧基-4-甲基苯胺(100g)溶于200mL二氯甲烷，加入三乙胺(147g)，冷却至0℃后缓慢滴加乙酰氯(60.6g)。滴加完毕后，升至室温搅拌30min。然后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，减压浓缩，得到N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(131g)。MS m/z[ESI]：180.09[M+1]。
步骤2：N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(131g)加入到1L稀硫酸(65％)中，冷却至0℃后，分4批加入硝酸钾(74g)，0℃下搅拌3h，然后升至室温搅拌过夜。将混合物倒入3L冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到固体。向固体中加入200mL乙酸乙酯及100mL石油醚，搅拌30min后过滤，用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂(1∶1)洗涤滤饼，干燥后得到N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(58.9g)。MS m/z[ESI]：225.08[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.20(s，1H)，6.91(s，1H)，6.87(brs，1H)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤3：4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯胺
将N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(38.9g)溶于300mL甲醇，然后加入3M稀盐酸(300mL)，回流过夜。冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液将pH调节至8，用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，减压浓缩，得到4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯胺(30.5g)。MS m/z[ESI]：183.07[M+1]。
步骤4：4-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺
将4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯胺(33.5g)及4-溴-噻吩-3-甲酸(37.9g)溶于300mLN，N-二甲基甲酰胺中，然后加入HATU(83.5g)以及三乙胺(37g)，45℃下搅拌3h。将反应液倒入2L冰水中，过滤，水洗滤饼，将得到固体进行柱层析分离(二氯甲烷)，得到4-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(61.1g)。MS m/z[ESI]：370.96[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.54(s，1H)，8.33(brs，1H)，8.29(d，J＝3.7Hz，1H)，7.44(d，J＝3.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.99(s，3H)，2.47(s，3H)。
步骤5：N-(4-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(61.1g)加入到400mL乙腈中，然后加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(20g)和三乙胺(49.9g)，搅拌均匀后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(53g)，加毕，45℃下搅拌1.5h。减压浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚∶二氯甲烷，1∶1)得到N-(4-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(57g)。MS m/z[ESI]：473.01[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(s，1H)，7.70(d，J＝3.5Hz，1H)，7.32(d，J＝3.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.00(s，3H)，2.36(s，3H)，1.30(s，9H)。
步骤6：8-甲氧基-6-甲基-9-硝基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将N-(4-溴噻吩-3-羰基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(57g)溶于300mL N，N-二甲基乙酰胺后，加入Pd(dppf)Cl2(4.7g)及醋酸钾(23.7g)，氮气保护下150℃加热搅拌6h。冷却至室温后将反应液倒入2L冰水中，过滤后水洗滤饼，固体干燥后进行柱层析分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯，10∶1)，得到8-甲氧基-6-甲基-9-硝基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(7g)。MS m/z[ESI]：291.04[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18(brs，1H)，7.71(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，3.95(s，3H)，2.52(s，3H)。
步骤7：9-氨基-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将8-甲氧基-6-甲基-9-硝基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(7g)及二水合氯化亚锡(27.3g)加入到100mL乙酸乙酯中，回流6h。冷却至室温后加入2M氢氧化钠水溶液将pH调至9。过滤，用二氯甲烷/甲醇(3∶1)混合溶剂洗涤滤饼，直至TLC监测洗涤液中不含产品。滤液合并，减压浓缩，得到9-氨基-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(6g)。MS m/z[ESI]：261.06[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.77(s，1H)，8.52(d，J＝3.0Hz，1H)，8.37(d，J＝3.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.89(s，2H)，3.83(s，3H)，2.34(s，3H)。
步骤8：9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将9-氨基-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(6g)加入到100mL乙腈中，冷却到0℃，加入亚硝酸异戊酯(14.2g)后继续在0℃下搅拌30分钟，然后加入溴化铜(10.8g)及溴化亚铜(7g)，升至室温搅拌3h后，加热至40℃搅拌过夜。减压浓缩，硅胶柱色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，100∶1)得到9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(2.25g)。MS m/z[ESI]：325.96[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.08(s，1H)，9.36(s，1H)，8.62(s，1H)，7.19(s，1H)，3.88(s，3H)，2.47(s，3H)。
中间体16：2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 丙基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)丙腈
将2-氟-4-溴-苯乙氰(2.0g)和碘甲烷(1.32g)溶于20mL的四氢呋喃中，并搅拌冷却至-78℃，二(三甲基硅基)氨基钠(1.8g)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到反应混合液中，继续搅拌15min并保持温度-78℃。混合液升至室温反应12h，将反应液缓慢地倾到冰-水中，分液。有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥及过滤后，减压浓缩得到所需产物(棕色油状液体，1.83g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.34(m，2H)，7.27(dd，J1＝1.6，J2＝9.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，1H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：2-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-胺
在0℃，向2-(4-溴-2-氟苯基)丙腈(1.83g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(10M，0.8mL，8mmol)，然后将反应混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却，加水淬灭并用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1至二氯甲烷∶甲醇，8∶1)纯化，得到所需产物(浅红色油状物，1.45g)。ESI MS m/z：232.01[M+H]+。
步骤3：(2-(4-溴-2-氟苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体7中步骤4的方法，2-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-胺(1.45g)与二碳酸二叔丁酯(1.64g)反应，得到所需产物(白色固体，2.08g)。ESI MS m/z：332.02[M+H]+。
步骤4：(2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体7中步骤5的方法，使(2-(4-溴-2-氟苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.08g)与联硼酸二频哪醇酯(1.6g)反应，得到所需产物(白色固体，2.17g)。ESI MS m/z：380.22[M+H]+。
中间体17：((1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
((1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯按照专利CN201180026805.8中实施例680的方法合成。
中间体18：(2-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-溴-3-甲基苯基)丙腈
将1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(1g)溶于20mL乙二醇二甲醚，冷却到-10℃，加入1-(异氰酸磺酰基)-4-甲基苯(1.37g)，继续在-10℃下搅拌20分钟。然后加入叔丁醇钾(1g)的叔丁醇(100mL)溶液，搅拌10分钟后，升至室温搅拌过夜。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯，10∶1)，得到2-(4-溴-3-甲基苯基)丙腈(604mg)。MS m/z[ESI]：224.00[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.84(q，J＝7.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.63(d，J＝7.3Hz，3H)。
步骤2：(2-(4-溴-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
2-(4-溴-3-甲基苯基)丙腈(604mg)溶于10mL干燥四氢呋喃并冷却到0℃，加入硼烷二甲硫醚溶液(10M，0.6mL)，0℃搅拌10分钟后，回流2.5小时。反应液冷却至室温，加入1M盐酸调节pH至3，再次回流1h。冷却至室温后，加入碳酸氢钠饱和水溶液将pH调节至9，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.75g)，室温搅拌过夜。加入50mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯，10∶1)，得到(2-(4-溴-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg)。MS m/z[ESI]：328.08[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.90(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，4.44(brs，1H)，3.37(dd，J＝12.9，6.4Hz，1H)，3.15(ddd，J＝13.5，8.3，5.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.43(s，9H)，1.24(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：(2-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(4-溴-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg)、联硼酸频那醇酯(613mg)、醋酸钾(591mg)及Pd(dppf)Cl2(74mg)溶于10mL干燥二氧六环，氮气保护下80℃加热搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯，10∶1)，得到(2-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(490mg)。MS m/z[ESI]：376.26[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，2H)，4.39(brs，1H)，3.41(d，J＝6.2Hz，1H)，3.14(s，1H)，2.88(d，J＝6.4Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.41(s，9H)，1.34(s，12H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体19：(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁 基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯按照专利CN201180026805.8中实施例670的方法合成。
中间体20：(2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照专利CN201180026805.8中实施例667的方法合成。
中间体21：(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基) 氨基甲酸酯
步骤1：2-(3-溴苯基)丙腈
将1-(3-溴苯基)乙酮(20g)溶于200mL 1，2-二氯乙烷，冷却到-10℃，加入2-甲苯磺酰基乙腈(29.3g)，在-10℃下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(22.4g)的叔丁醇(20mL)溶液，搅拌10分钟后，升至室温搅拌过夜。加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，得到2-(3-溴苯基)丙腈(10.6g)。MS m/z[ESI]：209.98[M+1]。
步骤2：(2-(3-溴苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(3-溴苯基)丙腈(10.6g)溶于100mL干燥四氢呋喃并冷却到0℃，加入硼烷二甲硫醚溶液(2M，8mL)，0℃搅拌10分钟后，回流12小时。反应液冷却至室温，加入1M盐酸调节pH至3，然后回流1h。冷却至室温后，加入碳酸氢钠饱和水溶液将pH调节至9，然后加入二碳酸二叔丁酯(11.2g)，室温搅拌过夜。加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，得到(2-(3-溴苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(12.7g)。MS m/z[ESI]：314.07[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，4.47(s，1H)，3.37(m，1H)，3.15(m，1H)，2.91(m，1H)，1.41(s，9H)，1.24(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(2-(3-溴苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g)、联硼酸频那醇酯(970mg)、醋酸钾(600mg)及Pd(dppf)Cl2(120mg)溶于10mL干燥二氧六环，氮气保护下80℃加热搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯，50∶1)，得到(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(712mg)。MSm/z[ESI]：362.24[M+1]。
中间体22：1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
步骤1：8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将(4-溴噻吩-3-羰基)(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.06g)、乙酸钾(1.43g)、四三苯基膦钯(285mg)溶入50mL干燥的N，N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下在150℃下反应4小时。反应液倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩后用硅胶柱层析分离得到8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(150mg)。MS m/z[ESI]：246.05[M+1]。
步骤2：1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
将8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(140mg)和N-溴代丁二酰亚胺(111mg)溶于二氯甲烷/醋酸(1∶1)溶剂(20mL)中，室温反应过夜后，用碳酸氢钠饱和水溶液调体系pH到7，再用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，浓缩，残留物用硅胶薄层色谱层析分离得到1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(168mg)。MS m/z[ESI]：325.96[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.19(s，1H)，8.58(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例1：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮 盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
把5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(0.44g)、(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.62g)和碳酸铯(1.01g)加入到100mL干燥的甲苯中，然后加入四(三苯基膦)钯(0.09g)，氮气保护下加热到110℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶薄层色谱层析得(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g)。MS m/z[LC-MS]：437.24[M+1]。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
把(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)加入到50mL二氯甲烷中，然后加入1mL三溴化硼的二氯甲烷溶液(2M)，室温搅拌30分钟，倒入到水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶薄层色谱层析得(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(110mg)。MS m/z[LC-MS]：323.17[M+1]。
步骤3：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
把(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮(110mg)加入到3mL甲醇中，然后加入1mL氯化氢甲醇溶液(2M)，室温搅拌30分钟，加入20mL乙醚，搅拌均匀后静置，过滤，得(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(100mg)。MS m/z[LC-MS]：323.17[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.35-10.47(brs，1H)，8.77-8.95(brs，1H)，7.88-7.98(brs，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.03(s，1H)，6.24(s，1H)，2.96-3.17(m，3H)，2.41(s，3H)，1.58(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)- 酮盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(6-甲氧基-3，4，8-三甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，5-溴-6-甲氧基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，碳酸钠代替碳酸铯，溶剂用甲苯/乙醇/水代替甲苯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：451.25[M+1]。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(6-甲氧基-3，4，8-三甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：337.18[M+1]。
步骤3：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，4，8-三甲基喹啉-2(1H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：337.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.41(s，1H)，8.79-8.94(brs，1H)，7.82-7.96(brs，3H)，7.27-7.31(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，6.96(s，1H)，2.94-3.14(m，3H)，2.40(s，3H)，1.99(s，3H)，1.56(s，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例3：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-乙基-6-羟基-4，8-甲基喹啉-2 (1H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(3-乙基-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，5-溴-3-乙基-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，碳酸钠代替碳酸铯，溶剂用甲苯/乙醇/水代替甲苯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：465.27[M+1]。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-乙基-6-羟基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(3-乙基-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：351.20[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝9.6Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.06(s，1H)，3.22-3.09(m，3H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.82(s，3H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤3：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-乙基-6-羟基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-乙基-6-羟基-4，8-甲基喹啉-2(1H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：351.20[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.46-7.42(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.06(s，1H)，3.27-3.10(m，3H)，2.67(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.82(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例4：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-氯-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2 (1H)-酮
步骤1：(R)-2-(4-(3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将3-氯-5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物(白色固体，94mg)。ESIMS m/z：471.20[M+H]+。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-3-氯-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，8.0mg)。ESI MS m/z：357.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.45(dd，J1＝1.8，J2＝7.4Hz，1H)，7.38(dd，J1＝1.8，J2＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J1＝1.8，J2＝7.9Hz，1H)，7.24(dd，J1＝1.8，J2＝7.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.26-3.18(m，3H)，2.51(s，H)，1.94(s，3H)，1.44(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例5：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：(R)-2-(4-(6-甲氧基-3，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将5-溴-6-甲氧基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：437.24[M+1]。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-3，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(6-甲氧基-3，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：323.17[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.47-7.36(m，3H)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H)，7.01(s，1H)，3.06-2.96(m，3H)，2.48(s，3H)，2.07(d，J＝1.0Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例6：顺-5-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-3-氯-6-羟基-4，8-甲基喹-2(1H)-酮
步骤1：顺-(2-(4-(3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将3-氯-5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，40mg)。ESI MS m/z：497.21[M+H]+。
步骤2：顺-5-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-3-氯-6-羟基-4，8-甲基喹-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，顺-(2-(4-(3-氯-6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，5.5mg)。ESI MS m/z：383.14[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(s，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.18-2.14(m，4H)，1.93(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)。
实施例7：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基) 喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-3-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，碳酸钠代替碳酸铯，溶剂用甲苯/乙醇/水代替甲苯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：505.22[M+1]。
步骤2：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-3-(三氟甲基)-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MSm/z[ESI]：391.16[M+1]。
步骤3：(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基-3-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：391.16[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.49-7.44(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.19(s，1H)，3.27-3.14(m，3H)，2.51(s，3H)，1.95(q，J＝3.2Hz，3H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例8：(R)-2-氨基-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4- c]喹啉-4(5H)-酮
步骤1：(R)-(2-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-羟基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，(9-溴-8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，碳酸钾代替碳酸铯，溶剂用N，N-二甲基甲酰胺/水(3∶1)代替甲苯，得到目标化合物，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：595.25[M+1]。
步骤2：(R)-2-氨基-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-羟基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：318.13[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.27(m，2H)，7.20(m，2H)，7.06(m，1H)，2.93(m，3H)，2.53(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例9：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉- 4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，碳酸钾代替碳酸铯，溶剂用N，N-二甲基甲酰胺/水(3∶1)代替甲苯，得到目标化合物，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：480.19[M+1]。
步骤2：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：366.12[M+1]。
步骤3：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：366.12[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.99(s，1H)，7.34(m，2H)，7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，3.16(m，3H)，2.57(s，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例10：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4 (5H)-酮盐酸盐
步骤1：顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：506.20[M+1]。
步骤2：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物，黄色固体直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：392.14[M+1]。
步骤3：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻唑并[5，4-c]喹啉-4(5H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物。MS m/z[ESI]：392.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝9.00(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.15(s，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，2.59(s，3H)，2.39-2.19(m，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)。
实施例11：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹 啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-9-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将9-溴-8-甲基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物(白色固体，500mg)。ESI MS m/z：479.19[M+H]+。
步骤2：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，100mg)。ESI MS m/z：365.17[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.11(brs，1H)，7.45(d，J＝6.4Hz，2H)，7.32(d，J＝6.0Hz，2H)，7.14(d，J＝6.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，2.79-2.70(m，3H)，2.48(s，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤3：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物(白色固体，14mg)。ESI MS m/z：365.17[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.54(brs，1H)，9.11(brs，1H)，7.95(brs，3H)，7.47-7.43(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，7.01(s，1H)，3.17-3.06(m，3H)，2.48(s，3H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例12：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3， 2-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮
向(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)的甲醇/四氢呋喃(1∶1，3mL)溶液中加入多聚甲醛(24mg)，然后加入氰基硼氢化钠(851mg)，室温搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后依次加入乙酸乙酯和水，分液。有机相经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥及过滤后，减压浓缩，残留物经制备薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇(1％NH3/甲醇)，10∶1)分离得到所需产物(白色固体，30mg)。ESI MS m/z：393.16[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.64(brs，1H)，7.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46(dd，J1＝7.7Hz，J2＝11.5Hz，2H)，7.34(dd，J1＝7.7Hz，J2＝11.5Hz，2H)，7.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.71-2.57(m，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，6H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤2：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，2-c]喹啉-4(5H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物(白色固体，24mg)。ESI MS m/z：393.16[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(brs，1H)，9.83(brs，1H)，9.17(brs，1H)，7.50-7.47(m，4H)，7.25-7.23(m，2H)，7.01(s，1H)，3.43-3.39(m，3H)，2.85(s，6H)，2.43(s，3H)，1.40(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例13：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4 (5H)-酮
步骤1：顺-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将9-溴-8-甲氧基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，200mg)。ESI MS m/z：505.19[M+H]+。
步骤2：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，24mg)。ESI MS m/z：391.09[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.03(brs，1H)，7.67(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，5.82(d，J＝5.4Hz，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，2.49(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.98-1.88(m，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)。
步骤3：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮代替(R)-5-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-6-羟基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，得到目标化合物(白色固体，24mg)。ESI MS m/z：391.09[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.7(brs，1H)，8.89(brs，1H)，7.78(brs，3H)，7.68(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.05(s，1H)，6.05(d，J＝5.4Hz，1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.50(s，3H)，2.22-2.10(m，3H)，1.97-1.89(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)。
实施例14：9-(4-(3-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4 (5H)-酮
步骤1：(3-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，将9-溴-8-甲氧基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮代替5-溴-6-甲氧基-4，8-二甲基喹啉-2(1H)-酮，(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，155mg)。ESI MS m/z：504.98[M+H]+。
步骤2：9-(4-(3-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(3-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(4-(6-甲氧基-4，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(白色固体，5.07mg)。ESI MS m/z：391.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.14(brs，2H)，7.69(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，5.83(d，J＝5.4Hz，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.49(s，3H)，2.14-1.82(m，6H)，1.51-1.43(m，1H)。
实施例15：顺-9-(4-(2-(二甲基氨基)环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3- c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：顺-9-(4-(2-(二甲基氨基)环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例12中步骤1的方法，将顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮(15mg)、多聚甲醛(4mg)和氰基硼氢化钠(9mg)反应，得到目标化合物。所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：419.17[M+1]。
步骤2：顺-9-(4-(2-(二甲基氨基)环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例12中步骤2的方法，顺-9-(4-(2-(二甲基氨基)环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮与氯化氢甲醇溶液反应，得到目标化合物15mg。MS m/z[ESI]：419.17[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.64-7.54(m，3H)，7.47-7.40(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.10(s，1H)，6.17(d，J＝5.4Hz，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，2.98(s，3H)，2.90(s，3H)，2.58(s，3H)，2.50-2.34(m，2H)，2.34-2.09(m，3H)，2.01(s，1H)。
实施例16：9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c] 喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
冰浴下，将三氟乙酸(3mL)缓慢滴入顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(484mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。去掉冰浴，室温反应2h，减压浓缩，向残留物中倒入水，碳酸钾粉末调节pH至9，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮，浅褐色固体330mg。MS m/z[ESI]：405.16[M+1]。
步骤2：(R)-2-羟基-N-((1R，2R)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺和(R)-2-羟基-N-((1S，2S)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺
将二异丙基乙胺(0.4mL)滴入顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮(330mg)、R-(-)-扁桃酸(125mg)和HATU(467mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，室温反应12h。将反应液缓慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，所得粗品经硅胶薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇，50∶1)分离得一对非对应体，其中极性小的产物为(R)-2-羟基-N-((1R，2R)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺，浅褐色固体，130mg。MS m/z[ESI]：539.19[M+1]。极性大的产物为(R)-2-羟基-N-((1S，2S)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺，浅褐色固体，130mg。MSm/z[ESI]：539.19[M+1]。
步骤3：9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将(R)-2-羟基-N-((1R，2R)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺(130mg)加入48％氢溴酸(48mL)中，然后加入碘化钠(40mg)，于120℃下反应18h。将反应液倒入水中，用碳酸氢钠粉末调节pH至8，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，所得粗品经硅胶薄层板分离得9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮，所得产品直接用于下一步成盐反应，MSm/z[ESI]：391.14[M+1]。
步骤4：9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
将4M氯化氢乙醇溶液(0.5mL)加入步骤3制得的9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮的甲醇(5mL)溶液中，室温搅拌1h。浓缩反应液得9-(4-((1R，2R)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，浅黄色固体，36mg。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.36(m，2H)，7.10(s，1H)，6.23(d，J＝5.6Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.65(m，1H)，2.58(s，3H)，2.37(m，1H)，2.25(m，2H)，2.12(m，1H)，1.94(m，1H)，1.88(m，1H)。
实施例17：9-(4-((1S，2S)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c] 喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：9-(4-((1S，2S)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将实施例16中步骤2分离得到的(R)-2-羟基-N-((1S，2S)-2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)-2-苯基乙酰胺(130mg)用实施例16中步骤3同样的方法处理得9-(4-((1S，2S)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮，所得产品直接用于下一步成盐反应，MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。
步骤2：9-(4-((1S，2S)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
采用实施例16中步骤4同样的方法得到9-(4-((1S，2S)-2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，浅黄色固体，20mg。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.35(m，2H)，7.09(s，1H)，6.22(d，J＝5.6Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.64(m，1H)，2.57(s，3H)，2.36(m，1H)，2.24(m，2H)，2.11(m，1H)，1.93(m，1H)，1.87(m，1H)。
实施例18：反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4 (5H)-酮盐酸盐
步骤1：反-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将反-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)、9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮(101mg)和碳酸钾粉末(107mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺/水(3∶1，4mL)中，然后加入四(三苯基膦)钯(29mg)，氮气保护下于90℃下反应12h。减压浓缩，向残留物中倒入水，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：505.21[M+1]。
步骤2：反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
冰浴下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL，1M)缓慢滴入步骤1制得的反-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的无水二氯甲烷(3mL)溶液中。去掉冰浴，室温反应4h。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，向残留物中倒入水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，正丁醇萃取，萃取液浓缩，所得粗品经硅胶薄层板分离反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮，所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。
步骤3：反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
将4M氯化氢乙醇溶液(0.5mL)加入步骤2制得的反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮的甲醇(3mL)溶液中，室温搅拌1h，浓缩反应液得反-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，棕色固体，11mg。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.54(m，2H)，7.44(m，1H)，7.29(m，2H)，7.05(s，1H)，6.16(d，J＝5.6Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.13(m，1H)，2.55(s，3H)，2.35(m，2H)，2.00(m，3H)，1.82(m，1H)。
实施例19：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹 啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
冰浴下，将金属钠(0.72g)加入无水甲醇(40mL)中，搅拌至钠全部反应，将1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(5.00g)加入上述溶液中，然后去掉冰浴，加热至40℃反应2h。减压浓缩，向残留物中倒入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯，油状物，4.90g。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.34(s，1H)，6.76(s，1H)，3.98(s，3H)，2.64(s，3H)。
步骤2：(R)-(2-(2′-甲氧基-4′-甲基-5′-硝基[1，1′-联苯]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(4.90g)、(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(8.27g)和碳酸钾粉末(8.25g)溶于N，N-二甲基甲酰胺/水(3∶1，60mL)中，然后加入四(三苯基膦)钯(1.15g)，氮气保护下于90℃下反应12h。冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得(R)-(2-(2′-甲氧基-4′-甲基-5′-硝基[1，1′-联苯]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，油状物4.1g。MS m/z[ESI]：401.20[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.12(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.49(brs，1H)，3.92(s，3H)，3.44(m，1H)，3.22(m，1H)，2.97(m，1H)，2.71(s，3H)，1.43(s，9H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤3：(R)-(2-(5′-氨基-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(2-(2′-甲氧基-4′-甲基-5′-硝基[1，1′-联苯]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.10g)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％钯碳(0.50g)，氢气换气三次，室温搅拌4h，过滤，浓缩，所得产品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：371.23[M+1]。
步骤4：(R)-(2-(5′-(4-溴噻吩-3-甲酰氨基)-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将二异丙基乙胺(4.3mL)滴入步骤3制得的(R)-(2-(5′-氨基-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯、4-溴噻吩-3-甲酸(3.79g)和HATU(5.84g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中，室温反应12h。将反应液缓慢倒入冰水中，析出大量固体，搅拌，过滤，红外灯下干燥，所得产品直接用于下一步反应。MS m/z[ESI]：559.12[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.22(m，2H)，7.76(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(s，1H)，3.83(s，3H)，3.46(m，1H)，3.19(m，1H)，2.96(m，1H)，2.42(s，3H)，1.43(s，9H)，1.28(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5：(R)-(2-(5′-(4-溴-N-(叔丁氧基羰基)噻吩-3-甲酰胺)-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将二异丙基乙胺(8.5mL)和二碳酸二叔丁酯(24.5mL)依次加入到步骤4制得的(R)-(2-(5′-(4-溴噻吩-3-甲酰氨基)-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和4-N，N-二甲基胺基吡啶(4.98g)的乙腈(100mL)溶液中，然后加热至40℃反应12h。减压浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得(R)-(2-(5′-(4-溴-N-(叔丁氧基羰基)噻吩-3-甲酰胺)-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯，油状物，5.13g。MS m/z[ESI]：761.22[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.66(d，J＝3.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.86(s，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，2H)，3.17(m，1H)，2.31(s，3H)，1.45(s，18H)，1.29(s，9H)，1.28(m，3H)。
步骤6：(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(2-(5′-(4-溴-N-(叔丁氧基羰基)噻吩-3-甲酰胺)-2′-甲氧基-4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)丙基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(5.13g)和乙酸钾粉末(1.33g)溶于无水N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中，然后加入四(三苯基膦)钯(0.39g)，氮气保护下于150℃下反应6h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱分离得(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，油状物，0.72g。MS m/z[ESI]：479.19[M+1]。
本步产物也可参照实施例1中步骤1的方法，由9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮与(R)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯反应得到。
步骤7：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
冰浴下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL，1M)缓慢滴入(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中。去掉冰浴，室温反应4h。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，向残留物中倒入水，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，正丁醇萃取，萃取液浓缩，所得粗品经硅胶薄层板分离得(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮，所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。
步骤8：(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
将4M氯化氢乙醇溶液(5mL)加入步骤7制得的(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮的甲醇(20mL)溶液中，室温搅拌1h，浓缩反应液得(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，浅褐色固体，300mg。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.93(brs，1H)，8.98(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.93(brs，3H)，7.44(m，2H)，7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，6.06(s，1H)，3.15(s，3H)，2.41(s，3H)，1.36(d，J＝5.2Hz，3H)。
实施例20：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3， 4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例12中步骤1的方法，(R)-9-(4-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮、多聚甲醛和氰基硼氢化钠反应，得到目标化合物。所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：393.16[M+1]。
步骤2：(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例12中步骤2的方法，(R)-9-(4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮与氯化氢甲醇溶液反应，得到目标化合物7mg。MSm/z[ESI]：393.16[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.93(brs，1H)，9.77(brs，1H)，9.02(brs，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，6.89(s，1H)，5.98(d，J＝3.2Hz，1H)，3.40(m，3H)，2.80(m，6H)，2.40(s，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例21：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-3-氟苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹 啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：2-(2-氟-4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-甲氧基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)与2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(209mg)反应，得到所需产物(白色固体，125mg)。ESI MS m/z：497.18[M+H]+。
步骤2：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-3-氟苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，2-(2-氟-4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL，1M)反应，得到所需产物(白色固体，49mg)。ESI MS m/z：383.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.31(dd，J1＝1.3Hz，J2＝3.1Hz，1H)，7.46(dt，J1＝3.7Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.05(dt，J1＝3.5Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J1＝3.2Hz，J2＝11Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.27(dd，J1＝3.2Hz，J2＝11Hz，1H)，3.47-3.30(m，1H)，3.21-3.06(m，2H)，2.42(s，3H)，1.41(dd，J1＝2.7Hz，J2＝7.0Hz，3H)。
步骤3：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-3-氟苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，9-(4-(1-氨基丙-2-基)-3-氟苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(125mg)和氯化氢甲醇溶液反应，得到所需产物(白色固体，39mg)。ESI MS m/z：383.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.95(d，J＝2.4Hz，1H)，9.15(d，J＝3.7Hz，1H)，8.42(dd，J1＝1.3Hz，J2＝3.1Hz，1H)，8.13(brs，3H)，7.52(dt，J1＝3.3Hz，J2＝7.9Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.92(m，1H)，6.28-6.19(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.42(s，3H)，1.39(m，3H)。
实施例22：9-(4-(1-氨甲基环丙基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩[3，4-c]喹啉-4 (5H)-酮盐酸盐
步骤1：((1-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(97mg)与((1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物81mg。MS m/z[ESI]：491.19[M+1]。
步骤2：9-(4-(1-氨甲基环丙基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，((1-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.8mL，1M)反应，得到所需产物，所得产物直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：377.12[M+1]。
步骤3：9-(4-(1-氨甲基环丙基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得到9-(4-(1-氨甲基环丙基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐(31mg)。MS m/z[ESI]：377.12[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.92(s，1H)，8.90(s，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.17-6.16(d，J＝3.2Hz，1H)，3.20(s，2H)，2.41(s，3H)，1.10-1.07(m，2H)，1.05-1.02(m，2H)。
实施例23：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4 (5H)-酮盐酸盐
步骤1：顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(97mg)和顺-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物50mg。MS m/z[ESI]：505.21[M+1]。
步骤2：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，顺-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，1M)反应，得到所需产物，所得产物直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。
步骤3：顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得顺-9-(4-(2-氨基环戊基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，浅褐色固体，20mg。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.91(s，1H)，8.79(brs，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(brs，3H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23(t，J＝8.3Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，3.93(s，1H)，3.52-3.37(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25-2.03(m，3H)，2.01-1.71(m，3H)。
实施例24：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-2-甲基苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹 啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(130mg)和(2-(4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物89mg。MS m/z[ESI]：493.21[M+1]。
步骤2：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-2-甲基苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.8mL，1M)反应，得到所需产物，所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：379.14[M+1]。
步骤3：9-(4-(1-氨基丙-2-基)-2-甲基苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得到9-(4-(1-氨基丙-2-基)-2-甲基苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐(11.5mg)，MS m/z[ESI]：379.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝3.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.37-7.40(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，0.5H)，7.22(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.17(d，J＝8.0Hz，0.5H)，6.99(s，1H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，3.14-3.30(m，3H)，2.52(s，3H)，2.05(s，1.5H)，2.04(s，1.5H)，1.49-1.51(m，3H)。
实施例25：9-(4-(1-(氨基甲基)环丁基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉- 4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：((1-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(162mg)和((1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物110mg。MS m/z[ESI]：505.21[M+1]。
步骤2：9-(4-(1-(氨基甲基)环丁基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)-3-甲基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL，1M)反应，得到所需产物，所得产物直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。
步骤3：9-(4-(1-(氨基甲基)环丁基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得到9-(4-(1-(氨基甲基)环丁基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐(35.3mg)MS m/z[ESI]：391.14[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.30(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.30(d，J＝3.0Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.61-2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.23(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)。
实施例26：9-(4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c] 喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，9-溴-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(97mg)和(2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物62mg。MS m/z[ESI]：493.21[M+1]。
步骤2：9-(4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，4-c]喹啉-9-基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，1M)反应，得到所需产物，所得产品直接用于下一步成盐反应。MS m/z[ESI]：379.14[M+1]。
步骤3：9-(4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得9-(4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐，浅褐色固体，25mg。MS m/z[ESI]：379.14[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.93(s，1H)，8.96(s，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.81(brs，3H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.10(d，J＝3.2Hz，1H)，3.18(d，J＝7.3Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.44(s，6H)。
实施例27：9-(4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[3，4-c] 喹啉-4(5H)-酮
步骤1：4-溴噻吩-2-甲酸甲酯
4-溴-2-噻吩甲酸(3.0g)溶于无水甲醇(30mL)中并冷却至-20℃，然后，将氯化亚砜(5.1g)缓慢滴加到上述混合液中，搅拌5分钟后升温至回流，反应2h。加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩，得到粗产品(浅黄色油状物，3.24g)。ESI MS m/z：220.99[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，3.96(s，3H)。
步骤2：甲基-4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)丙-2-基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯
参照实施例1中步骤2的方法，4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g)与(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g)反应，经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，18∶1-9∶2)纯化后得到所需产物(白色固体，1.01g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.06(d，J＝1.3Hz，1H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(dt，J1＝7.7Hz，J2＝7.9Hz，2H)，7.35(dt，J1＝7.6Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，4.54(brs，1H)，3.90(s，3H)，3.43-3.38(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，1.40(s，9H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)丙-2-基)苯基)噻吩-2-甲酸
室温下，甲基-4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)丙-2-基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.01g)溶于甲醇(20mL)中，然后将氢氧化锂水溶液(4.0mL，1M)加入到反应液中，搅拌过夜。用10％的柠檬酸调节pH至4，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩，得到粗产品(白色油状物，0.9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.2(brs，1H)，8.12-8.03(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.54(brs，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤4：(2-(3-(5-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)丙-2-基)苯基)噻吩-2-甲酸(411mg)、2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺(300mg)、HATU(570mg)和吡啶(285mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，80℃下反应过夜。冷却至室温后，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，浓缩。残留物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，6∶1-9∶2)纯化后得到所需产物(白色固体，400mg)。ESIMS m/z：558.60[M+H]+。
步骤5：(2-(3-(5-((2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，(2-(3-(5-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(16mg，60％，0.4mmol)，搅拌30分钟。加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(90mg)，搅拌4小时。倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化后得到所需产物(白色固体，125mg)。ESI MS m/z：689.05[M+H]+。
步骤6：(2-(3-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-c|喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(2-(3-(5-((2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(123mg)和乙酸钾(50mg)及Pd(dppf)Cl2(7mg)加入N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，氮气保护下于140℃反应6h后，倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，浓缩。残留物经薄层硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯，2∶1)分离后得到所需产物(白色固体，30mg)。ESI MS m/z：609.32[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.93(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.36-7.33(m，3H)，6.86(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，4.70-4.37(m，3H)，3.43(s，2H)，3.31(s，3H)，2.47(s，3H)，1.69-1.55(m，2H)，1.43(s，9H)，1.27(d，J＝7.5Hz，3H)，0.88-0.86(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤7：1-(3-(1-氨基丙-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(2-(3-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，1M)反应，得到所需产物(白色固体，5mg)。ESI MS m/z：365.18[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.79(s，1H)，7.53(m，1H)，7.46-7.39(m，3H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，3.20-3.10(m，3H)，2.46(s，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)。
实施例28：(R)-1-(4-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹 啉-4(5H)-酮盐酸盐
步骤1：(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩[3，4-c]喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(60mg)和(R)-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到所需产物(27mg)。MS m/z[ESI]：479.19[M+1]。
步骤2：(R)-1-(4-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(R)-(2-(4-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩[3，4-c]喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，1M)反应，得到所需产物(10.3mg)。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。
步骤3：(R)-1-(4-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得到(R)-1-(4-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐(7.27mg)。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.39(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，3.21-3.12(m，3H)，2.30(s，3H)，1.36(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例29：1-(3-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4 (5H)-酮盐酸盐
步骤1：(2-(3-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻吩[3，4-c]喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，1-溴-8-甲氧基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(110mg)和(2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸酯反应，得到所需产物(65mg)。MS m/z[ESI]：479.19[M+1]。
步骤2：1-(3-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
参照实施例1中步骤2的方法，(2-(3-(8-甲氧基-6-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻吩[3，4-c]喹啉-1-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(65mg)与三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，1M)反应，得到所需产物(24.2mg)。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。
步骤3：1-(3-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中步骤3的方法，得到1-(3-(1-氨基丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻酚[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮盐酸盐(15.3mg)。MS m/z[ESI]：365.12[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.38(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44-7.40(m，3H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.20(d，J＝2.8Hz，1H)，3.13-3.06(m，3H)，2.29(s，3H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。
生物活性实验
1.化合物对TOPK激酶活性抑制作用的测定
本发明参照Molecular Devices公司的荧光偏振方法(IMAP FP Evaluation Kit)建立了TOPK的酶学筛选方法。其基本原理是：PBK/TOPK可以将组蛋白H3第10位的丝氨酸磷酸化，荧光基团FITC标记的磷酸化的H3会与检测缓冲液中的大分子物质相结合，这种结合使得荧光物质FITC经单一平面的蓝偏振光(485nm)照射后，吸收光能跃入激发态，随后回复至基态，并发出单一平面的偏振荧光(525nm)。相反，如果Histon未被磷酸化，则游离的FITC-H3小分子自由旋转或翻转速度快，发射光相对于激发光平面将去偏振化。也就是说当化合物抑制TOPK的激酶活性后，FITC-H3便会以游离状态存在，其偏振值降低。因此，通过偏振值的变化可以反映化合物对TOPK激酶活性的抑制作用。
具体操作方法：
首先将10mM的化合物储存液用二甲亚砜稀释至1mM，之后用二甲亚砜进行3倍梯度稀释。取2.7μl梯度稀释的化合物平行转移到87.3μl1倍反应缓冲液中，混合均匀。而后将2μl缓冲液进一步稀释的化合物加入到384-孔黑色圆底板中，接着添加2μl反应缓冲液配制的含有6nM TOPK的酶溶液。然后将上述测试混合物在37℃摇晃孵育120分钟。之后添加10μl检测缓冲液，37℃孵育30分钟。通过EnVision在Ex485/Em530下进行偏振光值测定。通过数据分析软件Prism处理数据并得到该化合物的IC50值。
2.化合物对TOPK阳性细胞增殖抑制活性的测定
i.采用Promega公司的检测试剂测定化合物对悬浮细胞增殖抑制活性。
人急性单核细胞白血病细胞MV4-11用补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基进行培养，培养条件是37℃，95％空气和5％的二氧化碳，培养于25cm2或75cm2塑料组织培养瓶中，一周传代培养2～3次。
将细胞以6×103细胞/孔的密度接种在96-孔细胞培养板中，195μl/孔，并在37℃，95％空气和5％的二氧化碳中进行培养。24小时后加入待测化合物：将化合物从10mM(溶于二甲亚砜中)开始用二甲亚砜进行3倍梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的无血清培养基中，最后取5μl培养基稀释后的化合物加入到接种有细胞的培养板中。细胞培养液中二甲亚砜的终浓度为0.1％，所试化合物的终浓度是0.3nM～10μM。将上述细胞37℃温育3天。
3天后，通过CellTiter-Blue(Promega)试剂盒进行细胞活力测定，最后通过Prism程序计算化合物对细胞增殖的半抑制浓度，即IC50值。
ii.采用Promega公司的检测试剂测定化合物对贴壁细胞增殖抑制活性。
人结肠腺癌细胞HCT-116用补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基进行培养，培养条件是37℃，95％空气和5％的二氧化碳，培养于25cm2或75cm2塑料组织培养瓶中，一周传代培养2～3次。
将细胞以2×103细胞/孔的密度接种在96-孔白色细胞培养板中，195μl/孔，并在37℃，95％空气和5％的二氧化碳中进行培养。24小时后加入待测化合物：将化合物从10mM(溶于二甲亚砜中)开始用二甲亚砜进行3倍梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的无血清培养基中，最后取5μl培养基稀释后的化合物加入到接种有细胞的培养板中。细胞培养液中二甲亚砜的终浓度为0.1％，所试化合物的终浓度是0.3nM～10μM。将上述细胞37℃温育3天。
3天后，通过CellTiter-Glo(Promega)试剂盒进行细胞活力测定，最后通过Prism程序计算化合物对细胞增殖的半抑制浓度，即IC50值。
化合物对A549细胞的增殖抑制活性也采用相同的方法测定。
表1实施例化合物及参照物对TOPK激酶及细胞增殖抑制活性
表1的试验数据表明，本发明提供的化合物具有很好的TOPK激酶抑制活性，同时对TOPK阳性表达细胞的增殖也有很好的抑制活性。
药代动力学测定
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予待测样品混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
表2参照物及实施例化合物的药代动力学数据
本发明提供的化合物具有非常好的体内代谢水平。表2列出了参照物及本发明实施例化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据。

Claims (10)

1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R7独立地选自卤素和C1-6烷基；
R4和R40各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2、-OH、或苯基取代，所述苯基可任选地被R4取代；
R4选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被-(CH2)mNR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基，或者R5、R6和与它们相连的N一起形成3-8元杂环；
m为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和3-8元环烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、CF3和C1-6烷基；或者R1和R2连在一起形成含有1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂芳环，所述杂芳环可任选地被-NH2或-OH取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物由以下结构式表示：
。
7.一种药物组合物，其包含a)至少一种根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，b)药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或者根据权利要求7所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌和白血病。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给与需要治疗的患者治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或者根据权利要求7所述的组合物。
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