TWI828489B - 具有mat2a抑制活性的嘧啶-2(1h)-酮并二環類化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及具有MAT2A抑制活性的嘧啶-2(1H)-酮并二環類化合物及其用途，具體涉及具有MAT2A抑制活性的式（I）化合物、其立體異構物、藥物組合物和用途。本發明尤其涉及式（I）化合物，并且還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物用於預防或治療腫瘤疾病的用途。

Description

具有MAT2A抑制活性的嘧啶-2(1H)-酮并二環類化合物及其用途
本發明涉及一種嘧啶-2(1H)-酮并二環類化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，以及其可以用於製備MAT2A抑制劑，治療和/或預防腫瘤的用途。
癌症治療是當今世界面對的巨大挑戰，對於現有的常用療法，比如化療和免疫治療，最大的問題是細胞殺傷效果往往不僅針對癌症細胞，對於正常細胞和組織也會產生很大的副作用。因此，迫切需要開發新型治療手段以更好的靶向癌症細胞。
合成致死被定義為兩個或多個基因的缺失導致細胞死亡，而其中任何一個基因的單獨缺失不會有影響。近年來，大量的研究顯示在癌症細胞中存在著多種基因突變導致它們對於合成致死的治療手段更加敏感。這些腫瘤特異性的基因突變可以促使我們使用合適的標靶治療藥物殺傷癌症細胞，而對於正常細胞沒有影響。
甲硫胺酸腺苷轉移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是一種能夠催化甲硫胺酸(methionine，Met)與ATP反應生成S-腺苷甲硫胺酸(S-Adenosyl-L-methionine，SAM)的酶。SAM是體內主要的甲基供體，能夠通過對DNA，RNA和蛋白的轉甲基反應，調控基因的表現，進而對細胞的分化、生長和死亡產生重要影響。精胺酸甲基轉移酶5(arginine N- methyltransferase 5，PRMT5)是一種以SAM為甲基供體的甲基化酶。SAM對於PRMT5的活性至關重要，同時甲硫腺苷(5’methylthioadenosine，MTA)可以抑制PRMT5的活性。MTA是甲硫胺酸補償途徑的產物，其在細胞內通過甲硫腺苷轉化酶(methylthioadenosine phosphorylase，MTAP)催化生成5-甲基硫代核糖-1-磷酸及腺嘌呤而維持在較低的量。
MTAP基因位於9號染色體，該染色體在多種癌症病人的細胞中存在缺失，包括胰腺癌、食道癌、膀胱癌和肺癌等(cBioPortal資料庫)。MTAP的缺失會導致細胞內MTA的富集，進而使這些細胞相比於正常細胞更加依賴於SAM的產量和MAT2A的活性。研究表明，在MTAP缺失的癌細胞中抑制MAT2A的表現相較於MTAP正常的癌細胞可以選擇性的抑制細胞活性(McDonald et.al.,2017 Cell 170,577-592)。同時，降低MAT2A表現可以選擇性的抑制MTAP缺失的腫瘤細胞小鼠異種移植瘤模型中的腫瘤生長(Marjon et.al.,2016 Cell Reports 15(3),574-587)。這些結果表明MAT2A抑制劑可以為癌症病人，尤其是腫瘤含有MTAP缺失的病人，提供一種新型有效的治療手段。
本發明提供了式(I)化合物、其立體異構物、其可藥用鹽、其藥物組合物及其組合。發明人出人意料地發現，所述式(I)化合物為良好的MAT2A抑制劑。
根據本發明，提供一種如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，
Figure 111149569-A0305-02-0004-1
 其中，X1為CR3或N，X2為CR4或N，X3為CR5或N，X4為CR6或N；且X1、X2、X3、X4至多兩個同時為N；R3，R4，R5，R6各自獨立的為H、D、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C7環烷基、氰基、羥基、巰基、C1-C6烷基胺基、胺基、硝基、羧基或NHCORa，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代，Ra為無取代的C1-C10烷基或為無取代的C3-C10環烷基。
優選地，R3，R4，R5，R6各自獨立的為H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氰基、羥基、胺基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被一個或多個D或鹵素所取代。
進一步優選地，R3、R5、R6各自獨立地為H和鹵素，R4選自H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氰基、羥基或胺基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代。
進一步優選地，R3、R5、R6均為H，R4為H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氰基、羥基或胺基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被一個或多個D或鹵素所取代； 例如，X1為CH或N，X2為CR4或N，X3為CH或N，X4為CH或N；且X1、X2、X3、X4至多兩個同時為N；所述R4為F、Cl、Br、-CH3、-CD3、-CF3、-CF2H、-CF2D、-OH、-SH、-NH2、-CN、-OCH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、環丙基、-CH(CH3)CH3或-NO2。
優選地，X1、X2、X3、X4中至多一個為N。
進一步優選地，X1為CR3，X2為CR4，X3為CR5，X4為CR6，R3，R4，R5，R6分別如上所定義。
W為O、NRb、S或CHRb；所述Rb為H、D、C1-C4烷基或C3-C6環烷基，所述C1-C4烷基和C3-C6環烷基無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代；優選地，所述Rb為H、D、C1-C3烷基、C3-C6環烷基，所述C1-C3烷基和C3-C6環烷基無取代或被鹵素或-OH的一個或多個取代基所取代；更優選地，所述Rb為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環丁基，其中甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基為無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代。
優選地，W為O、NH、NCH3、NC2H4OH、NCH(CH3)2、NC2H5、S或CH2；R1選自無取代或取代的C3-C10環烷基、無取代或取代的C6-C10芳基、無取代或取代的5-6元雜環烷基或無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、-SH、-NH2、-NO2、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基、無取代的C1-C4烷氧基、無取代的C1-C4鹵代烷基(如CF3、CF2H)、COOH、CONHRc、NHCORc及NHSO2Rc，Rc為H、C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基或C6-C10芳基(如苯基、吡啶)，其中Rc中的C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基為無取代的或被鹵素、羥基、氰基的 一個或多個取代基所取代，所述雜芳基和雜環烷基分別含有選自N、O、S中的一個或多個雜原子。
優選地，R1選自無取代或取代的苯基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的5-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代以及雜芳基和雜環烷基的限定分別如上所述。
優選地，R1選自無取代或取代的苯基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的5-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、-SH、-NH2、-NO2、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基(如-CF3、-CF2H)，所述雜芳基和雜環烷基分別含有選自N、O或S中的一個或多個雜原子。
優選地，R1為無取代或取代的苯基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的5-6元雜環烷基或無取代或取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基為如下基團：
Figure 111149569-A0305-02-0006-2
 其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代；A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代(=O)、-SH、-NH2、-NO2、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基(如-CF3、-CF2H)、-COOH、-CONHRc、-NHCORc及-NHSO2Rc，Rc為H、C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基及C6-C10芳基(如苯基、吡啶)，其中Rc中的C1-C4烷 基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基為無取代或被鹵素、羥基、氰基的一個或多個取代基所取代。
優選地，所述R1為
Figure 111149569-A0305-02-0007-253
Figure 111149569-A0305-02-0007-5
 其中，R10和R11各自獨立地為鹵素、-CN、-OH、-SH、-NH2、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、-COOH、-CONH2、-CONHRc或NHCORc，Rc為無取代或被鹵素、羥基、氰基的一個或多個取代基所取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基或苯基。
優選地，所述R1為
Figure 111149569-A0305-02-0007-6
Figure 111149569-A0305-02-0008-7
 R2為-NR7R8、-OR9或-SR9；R7、R8、R9各自獨立地為H、D、無取代或取代的C1-C6烷基、無取代或取代的C1-C6烷氧基、無取代或取代的C2-C6烯基、無取代或取代的C2-C6炔基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的C5-C10芳基、無取代或取代的3-7元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基、-NHCO-(C1-C6烷基)或-NHSO2-(C1-C6烷基)；其中，R7、R8、R9中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：D、鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；Rd為H、COOH、叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl group，Boc)、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基、無取代或被一個或多個選自B組的 取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C6烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被選自如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的4-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：OH、鹵素、無取代的C1-C10烷基及無取代的C3-C10環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
優選地，其中，R2為-NR7R8、-OR9或-SR9；R7、R8、R9各自獨立地為H、無取代或取代的C1-C3烷基、無取代或取代的C1-C3烷氧基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的苯基、無取代或取代的3-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基或-NHCO-(C1-C3烷基)、-NHSO2-(C1-C3烷基)；其中，R7、R8、R9中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基，Rd為H、-COOH、-Boc、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C3烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的5-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：-OH、鹵素、無取代的C1-C3烷基及無取代的C3-C6環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
進一步優選地，R2為-NH2、
Figure 111149569-A0305-02-0010-8
Figure 111149569-A0305-02-0010-11
例如，在一個實施方式中，在式(I)所示的化合物中，X1為CR3或N，X2為CR4或N，X3為CR5或N，X4為CR6或N，其中X1、X2、X3、X4中至多一個為N，R3、R5、R6各自獨立地為H或鹵素，R4為H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氰基、羥基或胺基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代；W為O、NH、NCH3、NC2H4OH、NCH(CH3)2、NC2H5、S或CH2；R1為無取代或取代的苯基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的5-6元雜環烷基或無取代或取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基為如下基團：
Figure 111149569-A0305-02-0011-12
 其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代；A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、-SH、-NH2、-NO2、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基、無取代的C1-C4烷氧基、無取代的C1-C4鹵代烷基(如CF3、CF2H)、-COOH、-CONHRc、-NHCORc及-NHSO2Rc，Rc為H、C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基或C6-C10芳基，其中Rc中的C1-C4烷基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基為無取代或被鹵素、羥基或氰基的一個或多個取代基所取代；R2為-NR7R8、-OR9或-SR9；R7、R8、R9各自獨立地為H、無取代或取代的C1-C3烷基、無取代或取代的C1-C3烷氧基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的苯基、無取代或取代的3-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基、-NHCO-(C1-C3烷基)或-NHSO2-(C1-C3烷基)；其中，R7、R8、R9中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基，Rd為H、-COOH、-Boc、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C3烷基、鹵素、-OH及胺基； 或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被選自如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的5-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：OH、鹵素、無取代的C1-C3烷基及無取代的C3-C6環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。例如，在一個實施方式中，式(I)所示的化合物如下式I-A所示，
Figure 111149569-A0305-02-0012-13
 其中，W、R1、R2、R3、R4、R5、R6分別如上所述。
例如，在一個實施方式中，式(I)所示的化合物如下式I-A所示，
Figure 111149569-A0305-02-0012-15
 其中，W為O、NRb、S或CHRb；所述Rb為H、D、C1-C4烷基或C3-C6環烷基，所述C1-C4烷基和C3-C6環烷基無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代；R3、R5、R6各自獨立地為H或鹵素，R4為H、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氰基、羥基或胺基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代；R1為無取代或取代的苯基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的5-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個 或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、-SH、-NH2、-NO2、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基、無取代的C1-C4烷氧基及無取代的C1-C4鹵代烷基；R2為-NR7R8、-OR9或-SR9；R7、R8、R9各自獨立地為H、無取代或取代的C1-C3烷基、無取代或取代的C1-C3烷氧基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的苯基、無取代或取代的3-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基、-NHCO-(C1-C3烷基)或-NHSO2-(C1-C3烷基)；其中，R7、R8、R9中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基，Rd為H、-COOH、-Boc、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C3烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的5-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：-OH、鹵素、無取代的C1-C3烷基及無取代的C3-C6環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
本發明的所述的式(I)所示的化合物具體可以選自如下結構：
Figure 111149569-A0305-02-0013-255
Figure 111149569-A0305-02-0014-16
Figure 111149569-A0305-02-0015-17
Figure 111149569-A0305-02-0016-18
Figure 111149569-A0305-02-0017-19
Figure 111149569-A0305-02-0018-20
Figure 111149569-A0305-02-0019-21
Figure 111149569-A0305-02-0020-22
Figure 111149569-A0305-02-0021-23
Figure 111149569-A0305-02-0022-24
Figure 111149569-A0305-02-0023-25
 。
本發明還提供了一種組合物，包含至少一種式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種藥物製劑，包含治療有效量的式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一個實施方案中，本發明提供組合，尤其是藥物組合，其包含治療有效量的本發明的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，及一種或多種其它治療劑。
本發明的化合物可以單獨地、與其它的本發明的化合物組合地或與一種或多種、優選一種或兩種其它物質組合地同時或依次使用。
本發明還提供了式(I)所述的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽、或包含其的組合物、所述藥物製劑、所述藥物組合在製備治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
優選地，所述腫瘤包括：MTAP缺失的腫瘤；MTAP低表現的腫瘤；MAT2A異常表現的腫瘤；其他MAT2A依賴的腫瘤。
具體地，所述腫瘤包括：乳腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、腦癌和脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肉瘤、中線束癌和未知原發癌。
在本發明的一個實施方案中，本發明提供了治療或預防MAT2A相關的腫瘤的方法，該方法包括給有需要的患者施用有效量的第一種治療劑和任選的第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是本發明的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，並且所述第二種治療劑是一種或多種其它治療劑。
另外，本發明提供了產品或試劑盒，其包含如上定義的本發明的化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物和一種或多種其它活性劑在抗癌療法中同時、分開或依次使用的聯合製劑。
術語說明
在本發明中，除非另外明確地說明，本發明所使用的術語具有下面所定義的含義。本發明未明確定義的術語具有本領域技術人員所普遍理解的一般含義。
在本發明的上下文中(尤其在權利要求的上下文中)使用的術語「一個」、「一種」、「該」和類似術語被理解為包括單數和複數，除非文中另外特別指出或根據上下文明顯矛盾。
不在兩個字母或符號之間的短橫(「-」)表示取代基的連接位點。例如，-O(C1-C3烷基)表示該基團通過氧原子與分子的其餘部分連接。然而，當取代基的連接位點對本領域技術人員來說是顯而易見的時候，例如對於鹵素、羥基等取代基而言，「-」可以省略。
當基團帶有波浪線「
Figure 111149569-A0305-02-0025-235
」時，波浪線表示該基團與分子其餘部分的連接位置。
如本文所用，「雜原子」指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特別是氮或氧，其各自可以是取代或未取代的，包括其氧化形式。雜原子的實例包括但不限於-O-、-N=、-NR-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中R是氫、C1-C4烷基或氮保護基(例如苄氧羰基、對甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基-苄基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。任何具有未滿足的價鍵的雜原子被認為具有足以滿足價鍵的氫原子，另有指示除外。
如本文所用，「鹵素」或「鹵代」指氟、氯、溴和碘。優選的作為取代基的鹵素是氟和氯。
如本文所用，「烷基」指完全飽和的直鏈或支鏈的一價烴基團。烷基優選包含1-20個碳原子，更優選1-16個碳原子、1-10個碳原子、1-8個碳原子、1-6個碳原子、1-4個碳原子或1-3個碳原子。烷基前的數字表示碳原子的個數。例如，「C1-C6烷基」表示具有1-6個碳原子的烷基，「C1-C4烷基」表示具有1-4個碳原子的烷基，「C1-C3烷基」表示具有1-3個碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基 戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。無論術語「烷基」單獨出現，還是作為其它基團如鹵代烷基、烷氧基等的一部分出現，均適用該定義。
如本文所用，「烯基」指包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基團。烯基優選包含2-20個碳原子，更優選2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子或2-4個碳原子。烯基前的數字表示碳原子的個數。烯基的代表性示例包括但不限於乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，「炔基」指包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈的一價烴基團。炔基優選包含2-20個碳原子，更優選2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子或2-4個碳原子。炔基前的數字表示碳原子的個數。炔基的代表性示例包括但不限於乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，「烷氧基」指通過氧橋連接的如本文所定義的烷基，即，烷基-O-基團，烷氧基前的數字表示碳原子的個數。例如，「C1-C6烷氧基」表示具有1-6個碳原子的烷氧基，即-O-C1-6烷基；「C1-C4烷氧基」表示具有1-4個碳原子的烷氧基，即-O-C1-4烷基；「C1-C3烷氧基」表示具有1-3個碳原子的烷氧基，即-O-C1-3烷基。烷氧基的代表性示例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。優選地，烷氧基含有約1-6個或者約1-4個碳等。
如本文所用，「環烷基」指飽和或部分飽和的非芳香族碳環，包括單-、雙-或三環，優選具有3-12個環碳原子，更優選3-10個環碳原子，例如3-8個、3-7個、3-6個、4-10個、或4-8個環碳原子。「C3-C8環烷基」意欲包括C3、C4、C5、C6、C7和C8環烷基基團；「C3-C6環烷基」意欲包括C3、C4、C5和 C6環烷基基團；以此類推。示例性的單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環己烯基等。示例性的二環環烷基包括冰片基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基等。示例性的三環環烷基包括金剛烷基等。
如本文所用，「鹵代烷基」指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4、5、6或7個氫原子、例如1、2或3個氫原子被鹵素替代的如本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。例如「C1-C4鹵代烷基」意欲包括C1、C2、C3和C4鹵代烷基基團，「C1-C3鹵代烷基」意欲包括C1、C2和C3鹵代烷基基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、1,1,-二氟丙基和1,1,1-三氟丙基。鹵代烷基的實例還包括「氟烷基」，後者意欲包括其中一個或多個氫原子被氟原子取代的如本文定義的烷基。本文「鹵代烷基」優選為烷基中至多三個氫原子被鹵素替代。
如本文所用，「鹵代烷氧基」表示通過氧橋連接的具有指定碳原子數的如上定義的鹵代烷基，其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4、5、6或7個氫原子、例如1、2或3個氫原子被鹵素替代。例如，「C1-C6鹵代烷氧基」或「C1至C6鹵代烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6鹵代烷氧基基團。鹵代烷氧基的實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基。鹵代烷氧基的實例還包括「氟烷氧基」。
如本文所用，「芳基」是由一個環或多個環稠合構成的具有6-20個、優選6-14個、更優選6-12個、最優選6-10個、例如6-9個環碳原子的單環、雙環或三環碳環烴基，其中至少一個環是芳族環，而其它環(如果存在的話)可以是芳族或非芳族的。優選的芳基是具有6-10個環碳原子的芳基，即C6- C10芳基，其包括：單環芳基(例如苯基)；或稠合二環系統，其中一個環是芳族環、而另一個環是芳族(例如在萘、聯苯基中)或非芳族環(例如在二氫茚、四氫萘中)。芳基的非限制性示例包括苯基、聯苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基或蒽基等。
如本文所用，「雜芳基」指含有1-8個、優選1-4個、還優選1-3個、更優選1或2個選自N、O或S的環雜原子的5-14元、優選5-10元、更優選5-7元或5-6元芳香族環系，包括單環或二環或稠合多環，其餘環原子為碳原子。雜芳基優選為5-10元雜芳基，更優選為5-7元雜芳基或5-6元雜芳基，各自含有1、2或3個選自N、O或S的環雜原子。雜芳基的實例包括但不限於：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、2H-色烯、苯并吡喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等。
如本文所用，「雜環烷基」指如本申請中所定義的環烷基，條件是一個或多個環碳被選自N、O或S的雜原子替換，所述雜原子例如是-O-、-N=、-NR-、-S-、-S(=O)-和-S(=O)2-，其中R是氫、C1-4烷基或氮保護基(例如，苄氧羰基、對甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基-苄基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。優選地，雜環烷基是具有3-20個環原子、例如3-12個環原子、例如3-8個環原子、例如3-6個環原子的單環、二環或三環的飽和和部分不飽和非芳族環。更優選地，雜環烷基優選含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-至12-元雜環烷基，優選4-至8-元雜環烷基、更優選是4-至7-元、4-至6元或5-至6-元雜環烷基，其中所述雜原子是 取代或未取代的，例如被C1-C4烷基取代。例如，雜環烷基的實例包括但不限於：環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環戊烷基(吡咯烷基)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡咯烷基-2-酮、咪唑酮基、哌啶基(六氫吡啶)、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、噁嗪烷基、1,3-噁嗪烷基、六氫嘧啶基、哌嗪基、哌啶酮基(piperidinylone)、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、硫代嗎啉代-S-單氧化物(sulfanomorpholino)、硫代嗎啉代-S,S-二氧化物(sulfonomorpholino)、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基等。
如本文所用，「部分或完全飽和的雜環」指部分或完全被氫化的非芳香族環，可以作為單環、雙環(包括稠環)或螺環存在。除非另有說明，否則雜環通常是含有1至3個、例如1至3個、優選1或2個獨立地選自S、O和/或N的雜原子的3-至12-元環、優選5-至10-元環、更優選9-10元的單環或雙環環系，所述雜原子例如是-O-、-N=、-NR-或-S-，其中R是氫、C1-4烷基或氮保護基。當使用術語"部分或完全飽和的雜環"時，其意欲包括「雜環烷基」和"部分飽和的雜環"。螺環的實例包括2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基等。部分飽和的雜環包括諸如二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噁唑基、二氫吡啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、2H-吡喃基、2H-色烯基、二氫噁嗪基等的基團。部分飽和的雜環還包括具有稠合的芳基或雜芳基環的雜環，優選具有9-10個環成員(例如二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基(或2,3-二氫吲哚基)、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基等)。
如本文所用，術語「-C(=O)」為羰基，「-S(=O)」為亞碸基、「-S(=O)2」為碸基。「=O」表示氧代，即氧原子通過雙鍵與其它原子連接。
本文所用的「任選」、「任選的」或「任選地」意指隨後描述的事件可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件發生的情形以及所述事件不發生的情形。例如，「任選被取代的烷基」包括本文定義的「未取代的烷基」和「被取代的烷基」。「任選被鹵素取代」包括「被鹵素取代」的情形和「未被鹵素取代」的情形，例如被0-3個鹵素取代。本領域技術人員應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
當在環結構中使用虛線環時，這表示環結構可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。
本文所用的術語「取代」、「取代的」或「被......取代」意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被氧替換。在芳香族部分上不存在氧代取代基。當環系(例如碳環或雜環)被羰基基團或雙鍵取代時，意欲羰基基團或雙鍵是環的一部分(即，在環內)。只有當取代基和/或變數的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來並能確定化合物的化學結構，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語「取代」、「被取代的」或「被......取代」意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。
除非另有指出，否則術語「本發明化合物」或「本發明的化合物」指包括本發明的一種或多種本文定義的式(I)或其亞式、如式(I-1)、(I-2)的化合物，或其可藥用鹽，以及所有異構物如立體異構物(包括非鏡像異構物、鏡像異構物和外消旋物)、幾何異構物、構象異構物(包括旋轉異構物和阻轉異構物、互變異構物、異構物的內部加成產物、前藥以及同位素標記的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶劑合物和/或水合物)。當存在能夠形成鹽的部分時，則也包括鹽、特別是可藥用鹽。互變異構物或異構物的內部加成產物的存在可由本領域技術人員使用諸如NMR的工具來鑒別。本發明的式(I)化合物能夠容易地形成如本文所描繪的互變異構物和異構物的內部加成產物。
本領域技術人員將認可，本發明的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的異構形式。如本文所用的「異構物」指具有相同分子式、但是原子的排列和構型有區別的不同化合物。
如本文所用，「鏡像異構物」是相互為不可重疊的鏡像的一對立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物是「外消旋」混合物。合適時，該術語用於指外消旋混合物。當指示本發明的化合物的立體化學時，採用常規的RS系統指定了具有兩個手性中心的已知的相對和絕對構型的單一立體異構物(例如(1S,2S))；具有已知的相對構型、但是絕對構型未知的單一立體異構物標示了星號(例如(1R*,2R*))；具有兩個字母的外消旋物(例如(1RS,2RS)為(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)為(1R,2S)和(1S,2R))的外消旋混合物。「非鏡像異構物」是具有至少兩個不對稱原子、但是相互不為鏡像的立體異構物。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指明絕對立體化學。當化合物是純的鏡像異構物時，各手性碳處的立體化學可以通過R或S說明。絕對構型未知的被拆分的化合物可以根據它們在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定 為(+)或(-)。或者，被拆分的化合物可以通過相應的鏡像異構物/非鏡像異構物經由手性HPLC的各自的保留時間來定義。
本文所述的一些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，因此可以產生鏡像異構物、非鏡像異構物和可以以絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的其它立體異構物。
當化合物含有雙鍵或一些其它的使得分子具有一定量結構剛性的特徵時，可以發生幾何異構物。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構象。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式構型。
構象異構物是通過有關一個或多個價鍵的旋轉而不同的異構物。旋轉異構物是通過僅單個價鍵的旋轉而不同的構象異構物。
「阻轉異構物」指基於分子中的旋轉受限所產生的軸向或平面手性的結構異構物。
除非另有說明，否則本發明的化合物意欲包括所有這類可能的異構物，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中間體混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-異構物可以採用手性合成子或手性試劑進行製備，或者採用常規技術進行拆分。
本發明的化合物可以分離為具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通過外消旋形式的拆分或通過由具有旋光活性的原料合成來製備。用於製備本發明的化合物的所有方法和其中製備的中間體被認為是本發明的一部分。當製備鏡像或非鏡像異構物產物時，它們可以通過常規方法如通過層析法或分步結晶來進行分離。
根據方法條件，本發明的終產物以游離(中性)或鹽形式獲得。這些終產物的游離形式和鹽形式在本發明的範圍內。如果期望的話，則化合物 的一種形式可以轉化為其它形式。游離鹼或酸可以轉化為鹽；鹽可以轉化為游離化合物或其它鹽；本發明的同分異構化合物的混合物可以分離為單獨異構物。
如本文所用，「可藥用鹽」指保持本發明化合物的生物學效應和性能的鹽，並且該鹽在生物學上或其它方面不是不被期望的。所述鹽的非限制性示例包括本發明化合物的無毒的、無機或有機鹼或酸的加成鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基或與之相似的基團的存在，本發明化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。可以用無機和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環狀的胺、鹼性離子交換樹脂等，尤其例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通過常規化學方法，可以從母化合物(鹼性或酸性部分)合成本發明可藥用鹽。一般來講，可以如下製備所述的鹽：使所述化合物的游離酸形式與化學計算量的適當的鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或使所述化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當的酸反應。這類反應通常在水或有機溶劑或兩者的混合溶劑中進行。一般來講，在可行時，非水介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優選的。其它合適的鹽可以見於Remington氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.，(1985)，將其引入文中作為參考。
如本文所用，「藥學上可接受的賦形劑」包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料、所述類似的物質和其組合，其是本領域普通技術人員所公知的(見，例如，Remington氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司(Mack Printing Company)，1990，pp.1289-1329，引入文中作為參考)。除非任何常規載體是與活性成分不能共存的，可以考慮在治療或藥物組合物中使用它。
本文所給的任意式還意欲代表化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。除了一個或多個原子被具有所選原子品質或質量數的原子所代替外，同位素標記的化合物具有本文所給的式所描述的結構。可以摻入到本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別有2H(即D)、3H(即T)、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文定義的不同的同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。這類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如用2H或3H)、檢測或顯像技術、例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)、包括藥物或受質組織分佈測定，或者可用於患者的放射性治療。特別地，18F或標記的化合物可以特別希望用於PET或SPECT研究。通常可以通過進行下文所述的流程中或實施例和製備例中所述的那些方法、用容易獲得的同位素標記的試劑代替未同位素標記的試劑來製備同位素標記的本發明的化合物。
而且，被較重同位素、特別是氘(即2H或D)所取代還可以獲得由更大的代謝穩定性引起的某些治療益處，例如延長體內半衰期或降低劑量要求或改善治療指數。可以理解，上下文中的氘可被看作是本發明的化合物的取代基。這類較重同位素、特別是氘的濃度可以由同位素富集因子來定義。「同位素富集因子」表示指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比值。
如本文所用，本發明化合物的「治療有效量」指可以引起個體生物學或醫學反應或改善症狀、減慢或延緩疾病惡化或預防疾病等的本發明化合物的量。「治療有效量」可以由參與醫師或獸醫執業者來確定，並且將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫執業者的判斷等因素而變化。
如本文所用，「個體」指動物。優選地，動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一優選實施方案中，個體是人。
如本文所用，「抑制」指特定的病患、症狀或病症或疾病的減輕或抑制，或者生物學活性或過程基線活性的顯著降低。
如本文所用，在一個實施方案中術語"治療"任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，「治療」指改善至少一種身體參數，其可能不為患者所察覺。在另一個實施方案中，「治療」指身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。
如本文所用，「預防」指給具有易患所述疾病的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物和/或其可藥用鹽，用以防止個體罹患該疾病。
一般而言，術語「約」在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%、例如10%、例如5%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
以下實施例說明上述本發明，然而其不以任何方式限制本發明的範圍。本發明的組合的有益效果也可以通過本領域技術人員已知的其他測試模型確定。
本發明中，所用試劑、設備的來源和商品名，均在首次出現時標明，其後所用相同試劑如無特殊說明，均與首次標明的內容相同，常規未標注試劑購自國藥集團化學試劑有限公司。
Figure 111149569-A0305-02-0036-26
化合物1-a溶於惰性溶劑中，鹼性條件下與氯乙酸甲酯反應，得到中間體2-a；中間體化合物2-a與連有R1基團的硼酸通過偶聯反應，在鹼性條件下，得到中間體3-a；中間體化合物3-a與惰性溶劑中，在低溫條件下與氯磺醯異氰酸酯反應得到中間體化合物4-a；化合物4-a在極性溶劑中，鹼性條件下關環得到化合物5-a。
Figure 111149569-A0305-02-0037-27
化合物5-a在諸如乙腈等極性溶劑中，於有機鹼及諸如1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽等縮合試劑的作用下與包含R2的親核試劑反應，得到通式化合物I。
Figure 111149569-A0305-02-0037-28
化合物5-a溶於有機溶劑中，在惰性氣體的保護下，與三氯氧磷在諸如三乙胺的有機鹼作用下，得到氯化中間體6-a；中間體6-a與諸如甲基胺等含有R2基團的親核試劑反應得到通式化合物I。
反應通式D
Figure 111149569-A0305-02-0038-29
化合物1-b溶解於諸如二甲亞碸等極性非質子溶劑中，與諸如甘胺酸甲酯等包含W部分的酯在加熱條件下反應得到中間體2-a；化合物2-a與鹵代R1試劑在含Pd等金屬的催化劑以及含P元素的配體作用下，通過偶聯反應得到中間體化合物3-a；化合物3-a在低溫條件下與氯磺醯異氰酸酯反應得到中間體化合物4-a；化合物4-a在鹼性條件下關環得到化合物5-a。
在如上所述的通式中，W、R1、R2、R3、R4、R5、R6各取代基的定義分別如上所述。
實施例1.化合物1-A的合成
Figure 111149569-A0305-02-0038-31
第一步：中間體化合物2-1的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將5-氯-2-羥基苯腈1-1(5.0g，32.47mmol)、氯乙酸甲酯(3.5g，32.47mmol)、碳酸鉀(9.0g，64.94 mmol)用DMF(15mL)溶解，氮氣保護下80℃攪拌6h直至反應完全。將反應液倒入200mL水中，析出大量固體，過濾，濾餅用少量水沖洗，然後用EA溶解，用分液漏斗分出殘留的少量的水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥得到化合物2-1，白色固體(8.5g，產率>100%)，無需純化，可直接用於下一步。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),6.42(s,2H),3.82(s,3H).LCMS(ESI)m/z=226.0[M+H]+.
第二步：中間體化合物3-1的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將上一步反應得到的化合物2-1(2.0g，8.87mmol)、間甲基苯硼酸(2.4g，17.74mmol)、醋酸銅(1.9g，8.87mmol)、4A分子篩(0.25g)用DCM(30mL)溶解，再加入2.5mL三乙胺，插上氧氣球，置換三次成氧氣氛，室溫下攪拌12h直至反應完全。將反應液用矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷沖洗幾次，合併濾液，加矽膠後攪拌，旋轉乾燥，然後用石油醚：乙酸乙酯(50：1)過柱，得到化合物3-1為橘紅色油狀物(2.12g，產率：76%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.25(s,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),7.54(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.92-6.87(m,2H),3.85(s,3H),2.27(s,3H).
第三步：中間體化合物4-1的合成
反應在250mL三口瓶中進行。將中間體3-1(2.0g，6.35mmol)加入THF(30ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入化合物氯磺醯異氰酸酯(1.34g，9.52mmol)攪拌1h。加入氯化銨水溶液(20ml)淬滅，加入水(200ml)，用EA(200ml)萃取兩次，濃縮有機相得到化合物4-1(2.2g，產率：97.9%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=359.0[M+H]+.
第四步：化合物1-A的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體4-1(2.2g，6.13mmol)用甲醇(30ml)溶解，加入氫氧化鈉(490mg，12.26mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。用1mol/L HCl將pH調至3~4，過濾得到白色固體1-A(1.2g，產率：60.0%)。LCMS(ESI)m/z=327.0[M+H]+.
化合物1-B：是用4-氯-2-羥基苯甲腈代替實施例1中合成步驟第一步中的起始原料5-氯-2-羥基苯腈1-1，參照實施例1的方法，製備得到。
Figure 111149569-A0305-02-0040-32
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.88(s,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27(dd,J 1=8.7Hz,J 2=1.6Hz,1H),6.09(d,J=8.7Hz,1H),2.41(s,3H).
參照實施例1的方法，將合成步驟第一步中的起始原料5-氯-2-羥基苯腈1-1分別替換為5-氟-2-羥基苯氰、2-氯-6-羥基苯腈，分別製備得到化合物1-C、1-D。
Figure 111149569-A0305-02-0040-35
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.90(s,1H),7.86(dd,J 1=9.2Hz,J 2=4.0Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.51-7.39(m,4H),5.68(dd,J 1=8.4Hz,J 2=2.4Hz,1H),2.42(s,3H).
Figure 111149569-A0305-02-0041-36
LCMS(ESI)m/z=327.0[M+H]+.
參照實施例1的方法，將合成步驟第二步中的間甲基苯硼酸分別替換為間氯苯硼酸、間氟苯硼酸、鄰甲基苯硼酸、對甲基苯硼酸，分別製備得到化合物1-E、化合物1-F、化合物1-G、化合物1-H。
Figure 111149569-A0305-02-0041-38
LCMS(ESI)m/z=347.10[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0041-39
LCMS(ESI)m/z=331.10[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0041-40
LCMS(ESI)m/z=327.0[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0042-42
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.90(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.61(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.53-7.43(m,4H),6.03(d,J=2.2Hz,1H),2.47(s,3H).LCMS(ESI)m/z=327.0[M+H]+.
實施例2. 化合物17的合成
Figure 111149569-A0305-02-0042-44
反應在10mL微波管中進行。將1-A(150mg，0.46mmol)用乙腈(2ml)溶解，加入PyBOP(358mg，0.69mmol)，DBU(140mg，0.92mmol)，2-胺基乙烷-1-醇(56mg，0.920mmol)。微波50℃反應2h。通過Prep-HPLC(H2O/ACN，0.1%TFA)純化得到9mg 17，白色固體，產率6%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),6.09(d,J=2.2Hz,1H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=370.1[M+H]+.
參照前述的方法，分別用甲胺、環丙胺、四氫吡咯、3-羥基吡咯烷、N-甲基乙胺、異丙胺、DL-胺基丙醇、環丁基胺、順式-3-胺基環丁醇、反式-3-胺基環丁醇、3-氧雜環丁胺、3-胺基四氫呋喃、4-胺基四氫吡喃、1-甲 基-1H-吡唑-5-甲胺、乙胺、2-甲氧基乙胺、3-胺基-1-丙醇、環丙基甲基胺、N,N-二甲基乙二胺、N-乙醯基乙二胺代替其中的2-胺基乙烷-1-醇與1-A反應，分別製備得到化合物1、18、19、20、21、24、25、26、28、29、30、31、33、35、36、37、38、39、40、41。
Figure 111149569-A0305-02-0043-45
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=4.4Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.57(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.52(t,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.10(d,J=2.4Hz,1H),2.97(d,J=4.4Hz,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+
Figure 111149569-A0305-02-0043-46
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,1H),7.57(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.09(d,J=2.1Hz,1H),3.08(dd,J 1=7.3Hz,J 2=3.5Hz,1H),2.41(s,3H),0.79(d,J=7.1Hz,2H),0.72(t,J=3.9Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=366.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0044-47
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),6.04(d,J=2.2Hz,1H),4.06(t,J=6.7Hz,2H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.98-1.89(m,2H).LCMS(ESI)m/z=380.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0044-49
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.81(dd,J 1=8.9Hz,J 2=5.2Hz,1H),7.57(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=15.7Hz,2H),6.04(d,J=2.1Hz,1H),5.15(d,J=28.3Hz,1H),4.47(d,J=39.9Hz,1H),4.28-3.95(m,2H),3.85-3.58(m,2H),2.41(s,3H),2.13(m,1H),2.06-1.87(m,1H).LCMS(ESI)m/z=396.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0044-50
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53-7.37(m,4H),7.25-7.15(m,2H),6.19(s,1H),4.04(s,2H),3.50(s,3H),2.45(s,3H),1.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z=368.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0045-51
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.57(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),6.09(d,J=2.1Hz,1H),4.42(m,1H),2.41(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,6H).LCMS(ESI)m/z=368.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0045-52
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.58(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),6.09(d,J=2.0Hz,1H),4.84(t,J=5.7Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),3.56(dd,J 1=11.0Hz,J 2=5.5Hz,1H),3.44(dd,J 1=11.1Hz,J 2=5.6Hz,1H),2.41(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=384.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0046-53
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.88(d,J=7.5Hz,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.58(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),6.08(d,J=2.1Hz,1H),4.67(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.29(m,2H),2.22-2.12(m,2H),1.70-1.76(m,2H).LCMS(ESI)m/z=380.2[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0046-54
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.87(d,J=7.1Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.58(dd,J 1 =9.0,J 2 =2.1Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),6.08(d,J=2.1Hz,1H),5.17(d,J=5.6Hz,1H),4.13(d,J=7.3Hz,1H),3.90(d,J=6.6Hz,1H),2.64-2.54(m,2H),2.40(s,3H),2.01(d,J=8.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=396.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0046-55
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.09(d,J=6.3Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),6.08(d,J=2.1Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.33-4.38(m,1H),2.54(s,1H),2.41(s,3H),2.37-2.43(m,2H),2.20-2.27(m,2H).LCMS(ESI)m/z=396.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0047-57
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.34(d,J=5.1Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.09(d,J=2.1Hz,1H),5.18(dd,J 1=12.7Hz,J 2=6.5Hz,1H),4.83(t,J=6.8Hz,2H),4.69(t,J=6.5Hz,2H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=382.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0047-59
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82(d,J=6.5Hz,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.58(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.09(d,J=1.9Hz,1H),4.71(d,J=6.5Hz,1H),3.92(q,J=8.2Hz,2H),3.73(ddd,J 1=12.9Hz,J 2=11.4Hz,J 3=6.1Hz,2H),2.41(s,3H),2.23(dq,J=14.8,7.6Hz,1H),2.06(td,J=12.5,6.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=396.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0048-60
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.09(s,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.62(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),6.08(d,J=2.1Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),3.94(d,J=8.2Hz,2H),3.42(t,J=11.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.85(d,J=10.3Hz,2H),1.73(dd,J 1=11.0Hz,J 2=8.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=410.2[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0048-63
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.29(t,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.59(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),6.25(d,J=1.6Hz,1H),6.08(d,J=2.2Hz,1H),4.74(d,J=5.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z=420.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0048-64
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.65(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.31 (s,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),6.09(d,J=2.1Hz,1H),3.50(dd,J 1=6.4Hz,J 2=2.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=353.95[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0049-65
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.67(t,J=5.4Hz,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.58(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),6.09(d,J=1.7Hz,1H),3.64(t,J=5.4Hz,2H),3.58(d,J=5.3Hz,2H),3.30(s,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=384.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0049-67
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61(s,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.57(m,J=9.0Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),6.09(d,J=2.0Hz,1H),4.60(t,J=5.1Hz,1H),3.56-3.47(m,4H),2.41(s,3H),1.83-1.74(m,2H).LCMS(ESI)m/z=384.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0049-68
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.14-9.05(m,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.61(dd,J 1 =9.0,J 2 =2.1Hz,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),6.09(d,J=2.0Hz,1H),3.38(t,J=6.3Hz,2H),2.41 (s,3H),1.25-1.13(m,1H),0.50(d,J=7.9Hz,2H),0.33(d,J=4.9Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=380.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0050-70
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(t,J=5.3Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),6.08(d,J=2.1Hz,1H),3.57(q,J=6.3Hz,2H),2.52(q,J=6.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.20(s,6H).LCMS(ESI)m/z=397.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0050-71
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.64(t,J=5.4Hz,1H),8.05(t,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.58(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),6.10(d,J=1.6Hz,1H),3.52(dd,J 1=12.4Hz,J 2=6.4Hz,2H),3.32(dd,J 1=12.4Hz,J 2=6.4Hz,2H),2.41(s,3H),1.83(s,3H).LCMS(ESI)m/z=411.0[M+1]+.
參照實施例2.化合物17的合成方法，用甲胺代替實施例2中的2-胺基乙烷-1-醇，分別與1-B、1-C、1-D反應，可分別製備得到化合物6、化合物3、化合物5。
Figure 111149569-A0305-02-0051-75
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.15(s,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),6.19(d,J=8.6Hz,1H),3.02(d,J=3.6Hz,3H),2.40(s,3H).
LCMS(ESI)m/z=340.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0051-76
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=4.8Hz,1H),7.78(dd,J 1=9.2Hz,J 2=4.0Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),5.79(dd,J 1=8.4Hz,J 2=2.8Hz,1H),2.97(d,J=4.8Hz,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=324.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0051-78
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.37(m,5H),7.23(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),6.03(s,1H),2.74(d,J=4.3Hz,3H),2.39(s,3H).LCMS(ESI)m/z=339.9[M+H]+.
參照實施例2. 化合物17的合成方法，用環丙胺代替實施例2中的2-胺基乙烷-1-醇，分別與化合物1-E、化合物1-F、化合物1-G、化合物1-H反應，可分別製備得到化合物42、化合物43、化合物45、化合物46。
Figure 111149569-A0305-02-0052-81
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79(d,J=4.3Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.53(dd,J 1=7.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),6.17(d,J=2.0Hz,1H),3.08(d,J=3.9Hz,1H),0.79(dd,J 1=6.8Hz,J 2=4.7Hz,2H),0.72(t,J=3.8Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=386.04[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0052-83
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79(d,J=4.2Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.69(dd,J 1=15.1Hz,J 2=7.8Hz,1H),7.60(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.50(t,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),6.16(d,J=2.0Hz,1H),3.08(d,J=3.8Hz,1H),0.80(d,J=7.2Hz,2H),0.72(t,J=3.9Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=369.9[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0053-84
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(s,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.43(dd,J 1 =17.1,J 2 =5.1Hz,2H),5.90(s,1H),3.10(s,1H),2.07(d,J=3.5Hz,3H),0.80(d,J=7.2Hz,2H),0.73(s,2H).LCMS(ESI)m/z=366.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0053-85
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.34(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),6.13(d,J=2.0Hz,1H),3.02(td,J 1=6.6Hz,J 2=4.0Hz,1H),2.48(s,3H),0.90-0.81(m,2H),0.81-0.72(m,2H).LCMS(ESI)m/z=366.1[M+1]+.
參照實施例2 化合物17的合成方法，用甲胺代替實施例2中的2-胺基乙烷-1-醇，與1-G反應，可製備得到化合物64。
Figure 111149569-A0305-02-0053-87
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.63(d,J=4.6Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.42 (m,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),5.91(d,J=2.1Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H),2.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+.
實施例3. 化合物2的合成
Figure 111149569-A0305-02-0054-88
第一步：中間體化合物1-A-1的合成
反應在25ml單口燒瓶中進行。將化合物1-A(100mg，0.3mmol)、Pd/C(10mg)、甲醇(5ml)投入單口燒瓶中，用氫氣置換三次，室溫攪拌反應過夜，取樣檢測原料反應完全。後處理：將反應液過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到化合物1-A-1(80.0mg，產率：89.5%)，白色固體，無需純化直接進行下一步反應。
LCMS(ESI)m/z=293.1[M+H]+.
第二步：化合物2的合成
反應在微波管中進行。將化合物1-A-1(80mg，0.27mmol)、PyBOP(213.3mg，0.41mmol)溶解於乙腈(6ml)中，室溫滴加DBU(83.7mg，0.55mmol)，滴加完畢後室溫攪拌0.5小時，然後滴加1M甲胺四氫呋喃(1.1ml，1.1mmol)溶液，微波50℃反應1小時，送樣檢測。後處理：將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(50ml)萃取二遍，有機層用純化水、飽和食鹽水各洗滌二遍，用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮至乾，Prep-HPLC(0.1%三氟乙酸體系)純化、凍乾得4-(甲基胺基)1-(間-苯甲基)苯并呋喃[3,2-d]嘧啶2(1H)-酮(化合物2)為白色固體(5.7mg，產率：6.8%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.40 (s,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.50(s,3H).LCMS(ESI)m/z=306.0[M+H]+.
實施例4. 化合物4的合成
Figure 111149569-A0305-02-0055-90
第一步：中間體化合物2-4的合成
反應在100mL茄型燒瓶中進行。將2-羥基-5-三氟甲基苯腈1-4(500mg，2.673mmol)溶於DMF(8mL)中，再分別加入氯乙酸甲酯(318mg，2.941mmol)，碳酸鉀(553mg，4.010mmol)，60℃下攪拌12h直至反應完全。冷卻反應混合物至室溫，加入水(20ml)過濾，濾餅乾燥得到化合物2-4(400mg，產率：57.7%)為黃色固體。LCMS(ESI)m/z=260.0[M+H]+.
第二步：中間體化合物3-4的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將上一步反應得到的中間體2-4(400mg，1.538mmol)溶於6mL THF溶液，加入叔丁醇鉀(190mg，1.698mmol)，冰浴攪拌2h。向體系中加入飽和氯化銨水溶液20mL，用20mL乙酸乙酯萃取三次，將有機相用無水硫酸鈉乾燥後在真空中濃縮反應混合物得到化合物3-4(240mg，產率：60.0%)黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.50(s,1H),7.82(dd,J 1=8.8Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),6.56(s,2H),3.84(s,3H).
第三步：中間體化合物4-4的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體化合物3-4(240mg，0.926mmol)，3-甲基苯硼酸(250mg，1.853mmol)，醋酸銅(84mg，0.463mmol)，三乙胺(94mg，0.926mmol)用5mL DCM溶解，用氧氣球置換三次，常溫攪拌12h。將反應液過濾，濾液濃縮得粗產物，粗產物通過矽膠快速層析管柱(PE：EA=10：1)純化得到化合物4-4(200mg，產率：61.8%)為黃色固體。LCMS(ESI)m/z=350.0[M+H]+.
第四步：中間體化合物5-4的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體4-4(200mg，0.573mmol)加入THF(5ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入化合物氯磺醯異氰酸酯(122mg，0.865mmol)攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取兩次，濃縮有機相得到化合物5-4(220mg，產率：97.9%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=393.0[M+H]+.
第五步：中間體化合物6-4的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體5-4(220mg，0.559mmol)用甲醇(3ml)溶解，加入氫氧化鈉(45mg，1.125mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。用1mol/L HCl將PH調至3~4，過濾得到化合物6-4(50mg，產率：24.8%)。LCMS(ESI)m/z=361.0[M+H]+.
第六步：化合物4的合成
反應在10mL微波管中進行。將中間體6-4(50mg，0.138mmol)用乙腈(1ml)溶解，加入PyBOP(108mg，0.207mmol)，加入DBU(42mg，0.276mmol)常溫攪拌30min，加入2M的甲胺四氫呋喃溶液0.3ml，微波50℃反應1小時。Prep-TLC純化得到80mg粗產物，粗產物經過Prep-HPLC(H2O/ACN，0.1%TFA)純化得到6mg白色固體4。1H NMR(400MHz, DMSO)δ8.84(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),6.45(s,1H),3.01(d,J=4.6Hz,3H),2.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z=374.2[M+H]+.
參照實施例4(化合物4)的合成方法，將合成步驟第一步當中的2-羥基-5-三氟甲基苯腈替換為2-氰基-3-羥基吡啶，可相應製備得到化合物7。
Figure 111149569-A0305-02-0057-91
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.19(s,1H),8.45(dd,J 1=4.6Hz,J 2=1.1Hz,1H),8.21(dd,J 1=8.6Hz,J 2=1.1Hz,1H),7.56(dd,J 1=8.6Hz,J 2=4.6Hz,1H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),3.04(d,J=3.6Hz,3H),2.37(s,3H).LCMS(ESI)m/z=307.1[M+1]+.
實施例5. 化合物10的合成
Figure 111149569-A0305-02-0057-93
第一步：中間體化合物2-10的合成
反應在250mL三口瓶中進行，將3-氰基-2氟吡啶1-10(2.0g，16.4mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，氮氣保護下將羥乙酸甲酯(1.62g，18.0mmol)用10mL THF溶解然後加入到反應液中，反應液冷至0℃，向反應體系裡緩慢加入叔丁醇鉀(5.5g，49.0mmol)，加完冰浴攪拌60min，反應液由無色變為黃色。待反應完全，向反應液中加入100mL飽和氯化銨並用100mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後旋轉乾燥後攪拌，通過矽膠快速層析管柱純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=3：1)，旋轉乾燥後得到化合物2-10(0.7g，產率：23%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.7Hz,1H),8.42(dd,J 1=7.8Hz,J 2=1.8Hz,1H),7.37(dd,J 1=7.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),6.56(s,2H),3.83(s,3H).
第二步：中間體化合物3-10的合成
反應在100mL茄型燒瓶中進行。將上一步得到的中間體2-10(700mg，3.6mmol)溶於7mL二氯甲烷，加入醋酸銅(326mg，1.8mmol)，間甲基苯硼酸(493mg，3.6mmol)和三乙胺(367mg，3.6mmol)。反應在氧氣(14psi)環境中攪拌24h。反應液過濾，母液旋轉乾燥，粗產物通過矽膠快速層析管柱(20%乙酸乙酯/石油醚)純化得到化合物3-10(600mg，產率：58%)為黃色固體。LCMS(ESI)m/z=283.1[M+H]+.
第三步：中間體化合物4-10的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體3-10(600mg，2.1mmol)加入四氫呋喃5ml溶液中，用氮氣置換三次，然後降溫至-15℃，滴加氯磺醯異氰酸酯(448mg，3.1mmol)溶液，滴加完畢後在-15℃保溫反應1小時，向反應液中滴入2ml純化水，用氫氧化鈉調節pH值為13，升溫至室溫攪拌2小時。後處理：將反應液倒入冰水(15ml)中，攪拌0.5小時，過濾得產品， 用純化水洗滌一遍後直接凍乾，得500mg化合物4-10為白色固體(純度85%，產率75%)。LCMS(ESI)m/z=312.1[M+H]+.
第四步：中間體化合物5-10的合成
反應在100mL茄型燒瓶中進行，稱取中間體4-10(400mg，1.3mmol)，加入乙酸鈉(2.19g，15.0mmol)，加入4mL醋酸酐，80℃攪拌至反應完全。後處理：直接將反應液旋轉乾燥，向反應液中加入20mL二氯甲烷稀釋並過濾，濾液用矽膠混合攪拌，Flash管柱純化(流動相：0-53%乙酸乙酯/石油醚)，得化合物5-10(150mg，產率：39%)為白色固體。LCMS(ESI)m/z=294.1[M+H]+.
第五步：化合物10的合成
反應在10mL微波管中進行。將化合物5-10(150mg，0.5mmol)、甲胺(1ml，2.0mmol，2mol/L四氫呋喃溶液)、PyBOP(397mg，0.76mmol)溶解於乙腈3ml中，室溫緩慢滴加DBU(190mg，0.96mmol)，用氮氣吹掃三次，封管，將反應溫度升至50℃反應2小時。後處理：將反應液旋轉乾燥，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取三次，有機層用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至乾，prep-HPLC(H2O：CAN，0.1% NH3．H2O)製備得到20.17mg 10，為黃色固體(純度99.0%，產率6.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.67(s,1H),8.50(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.31(dt,J 1=11.2Hz,J 2=6.6Hz,3H),6.70(dd,J 1=7.9Hz,J 2=1.6Hz,1H),2.98(s,3H),2.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z=307.1[M+H]+.
參照實施例5(化合物10)的合成方法，將合成步驟第一步當中的3-氰基-2氟吡啶分別替換為4-氟煙腈、3-氟-4-氰基吡啶，可相應製備得到化合物8、化合物9。
Figure 111149569-A0305-02-0060-94
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.65(d,J=4.6Hz,1H),8.61(d,J=5.9Hz,1H),7.81(d,J=5.9Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=10.3Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=307.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0060-95
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.17(s,1H),9.13(s,1H),8.36(d,J=5.4Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),6.24(d,J=5.4Hz,1H),3.03(d,J=3.4Hz,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=307.1[M+H]+.
實施例6. 化合物14的合成
Figure 111149569-A0305-02-0060-97
第一步：中間體化合物2-14的合成
將化合物2-1(2.98g，13.2mmol)，3-溴吡啶(2.09g，13.2mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)(1.21mg，1.32mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(1.53mg，2.6mmol)，Cs2CO3(5.65mg，18.5mmol)用30mL 1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0061-236
烷(dioxane)溶解，氮氣保護下110℃攪拌過夜。將反應液冷至室溫過濾，濾液濃縮得粗產物，經Flash管柱純化(流動相：98% DCM+2% MeOH)得到化合物2-14(1.98g，產率：66%)為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60(s,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),8.20(dd,J 1=4.6Hz,J 2=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.57(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.38(m,1H),7.32-7.26(m,2H),3.82(s,3H).LCMS(ESI)m/z=303.1[M+H]+.
第二步：中間體化合物3-14的合成
將中間體2-14(1.98g，6.53mmol)加入THF(20mL)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入氯磺醯異氰酸酯(1.38g，9.80mmol)攪拌1小時。加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用DCM：MeOH=10：1(30mL×2)萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，濃縮有機相得到化合物3-14粗產物(3.94g)黃色固體。LCMS(ESI)m/z=346.0[M+H]+.
第三步：中間體化合物4-14的合成
將中間體3-14粗產物(3.94g，12.54mmol)用甲醇(30mL)溶解，加入氫氧化鈉(1.0g，25.10mmol)，氮氣保護下60℃攪拌2h。旋蒸除去甲醇，加水，用稀鹽酸將pH調至3~4，過濾得到粗產品，經Flash管柱純化(流動相：98% DCM+2% MeOH)得到化合物4-14(280mg，兩步產率：14%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.08(s,1H),8.92-8.82(m,2H),8.18-8.12(m,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.76(dd,J 1=8.1Hz,J 2=4.8Hz, 1H),7.64(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.02(d,J=2.1Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=314.0[M+H]+.
第四步：化合物14的合成
反應在10mL微波管中進行。將化合物4-14(30mg，0.096mmol)用乙腈(5mL)溶解，加入DBU(29mg，0.191mmol)，PyBOP(75mg，0.144mmol)，甲胺四氫呋喃溶液0.25mL(2M)，微波50℃反應1h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1%FA)純化，得到4.5mg白色固體14，產率：14.3%。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.77(d,J=2.2Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.76(dd,J 1=8.1Hz,J 2=4.9Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.54(dd,J 1=9.0,J 2=2.1Hz,1H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),3.14(s,3H).LCMS(ESI)m/z=326.9[M+H]+.
參照實施例6化合物14的方法，將合成步驟第四步當中的甲胺四氫呋喃溶液分別替換為二甲胺四氫呋喃溶液、甲基乙胺、環丙胺、2,2-二氟乙胺、2,2,2-三氟乙胺、(1S,2R)-2-氟代環丙胺，可相應製備得到15、16、23、52、53、68。
Figure 111149569-A0305-02-0062-98
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.2Hz,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.71(dd,J 1=8.2Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.62(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.4Hz,1H),6.05(d,J=2.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.24(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0063-99
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83(d,J=3.6Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J 1=6.0Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.73(dd,J 1=8.0Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.62(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2.4Hz,1H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.77(s,1H),3.59(s,1H),3.24(s,2H),1.28(d,J=36.8Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=355.1[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0063-102
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.93(d,J=4.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.87(dd,J 1=8.1Hz,J 2=5.0Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.67(dd,J 1=9.1Hz,J 2=2.0Hz,1H),6.35(d,J=1.9Hz,1H),3.07(m,1H),1.11-1.14(m,2H),1.01-0.92(m,2H).LCMS(ESI)m/z=353.0[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0063-103
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.14(s,1H),8.85-8.80(m,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.73(dd,J 1=8.1Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.65(dd,J 1=9.0,J 2=2.2Hz,1H),6.26(tt,J 1=55.6Hz,J 2= 3.9Hz,1H),6.16(d,J=2.0Hz,1H),3.92(t,J=15.1Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=377.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0064-105
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.37(t,J=6.4Hz,1H),8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.72(dd,J 1=7.6Hz,J 2=5.2Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),6.15(s,1H),4.42-4.31(m,2H).LCMS(ESI)m/z=395.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0064-106
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.00(s,1H),8.81(m,J=4.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.71(m,J=8.0Hz,1H),7.63(m,J=9.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),4.85(d,J=65.2Hz,1H),3.06(d,J=4.5Hz,1H),1.47(d,J=24.5Hz,1H),1.22(dd,J 1 =15.2,J 2 =7.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=471.0[M+1]+.
參照實施例6 化合物14的方法，將合成步驟第一步當中的3-溴吡啶分別替換為2-甲基-3-溴吡啶、5-溴-3-甲基吡啶、5-溴-2-甲基吡啶，第四步當中的甲胺四氫呋喃溶液替換為環丙胺，可相應製備得到化合物47、49、50。
Figure 111149569-A0305-02-0065-107
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.86(s,1H),8.71(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.92(dd,J 1=7.9Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.78(d,J 1=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.53(dd,J 1=7.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),6.00(d,J=2.0Hz,1H),3.23-3.01(m,1H),2.29(s,3H),0.81(d,J=7.6Hz,2H),0.74(dd,J 1=7.6Hz,J 2=3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=367.10[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0065-108
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(d,J=4.4Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J 1=8.4Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.61(dd,J 1=9.2Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.23(d,J=1.6Hz,1H),3.08(m,1H),2.64(s,3H),0.86-0.77(m,2H),0.74-0.64(m,2H).LCMS(ESI)m/z=367.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0065-109
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83(d,J=4.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.54(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),6.17(s, 1H),3.09(d,J=4.4Hz,1H),2.43(s,3H),0.80(m,2H),0.75-0.68(m,2H).LCMS(ESI)m/z=367.2[M+1]+.
實施例7. 化合物11的合成
Figure 111149569-A0305-02-0066-112
第一步：中間體化合物2-11的合成
反應在250mL茄型燒瓶中進行。將5-氯-2-氟苯腈1-11(10g，65.7mmol)溶於DMSO(100mL)中，再加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(16g，98mmol)，碳酸鉀(27.2g，196mmol)，100℃下攪拌12h直至反應完全。加入水(90ml)過濾，濾餅乾燥得到產品化合物2-11(4.3g，產率：43%)為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.63(s,1H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),5.74(s,2H),3.82(s,3H).
第二步：中間體化合物3-11的合成
反應在250mL單口瓶中進行。化合物2-11(4.3g，19.1mmol)，間碘甲苯(4.97g，22.9mmol)，醋酸鈀(0.42g，1.87mmol)，BINAP(1.18g，1.89mmol)，碳酸銫(8.7g，26.7mmol)溶於50mL甲苯，氮氣置換三次，110℃反應16個小時。待反應結束濃縮反應液得粗產物，經Flash管柱(PE/EA=2：1)純化得到產品化合物3-11(0.9g，產率：20.9%)黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.64(s,1H),7.67(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H), 7.29-7.24(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.68(s,1H),6.61(d,J=7.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.20(s,3H).
第三步：化合物4-11的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體3-11(300mg，0.952mmol)加入THF(5ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入化合物氯磺醯異氰酸酯(268mg，1.90mmol)攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮有機相得到化合物4-11(200mg，產率：66.6%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=358.0[M+H]+.
第四步：化合物5-11的合成
反應在100mL單口瓶中進行。將中間體4-11(200mg，0.559mmol)用甲醇(3ml)溶解，加入氫氧化鈉(45mg，1.125mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到白色固體化合物5-11(150mg，產率：68%)。LCMS(ESI)m/z=326.1[M+H]+.
第五步：化合物11的合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物5-11(150mg，0.460mmol)用乙腈(3ml)溶解，加入PyBOP(358mg，0.688mmol)，DBU(140mg，0.915mmol)，甲胺四氫呋喃溶液0.5ml(2M)，室溫反應2h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1%TFA)純化得到14.51mg白色固體11，產率：9.6%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.42(s,1H),8.82-8.47(m,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.35(m,J=8.9,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),5.94(d,J=1.8Hz,1H),3.12(d,J=4.1Hz,3H),2.42(s,3H).LCMS(ESI)m/z=339.0[M+H]+.
參照實施例7 化合物11的方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-甲基-3-溴吡啶，可相應製備得到化合物57。
Figure 111149569-A0305-02-0068-113
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.20(s,1H),8.70-8.65(m,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.51(dd,J 1=7.8,J 2=4.8Hz,1H),7.27(m,J=8.8Hz,1H),5.85(d,J=1.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.20(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+.
實施例8. 化合物27的合成
Figure 111149569-A0305-02-0068-116
第一步：中間體化合物2-27的合成
反應在10mL微波管中進行。將化合物1-A(327mg，1mmol)用乙腈(10mL)溶解，加入DBU(304mg，2mmol)，PyBOP(780mg，1.5mmol)攪拌15min，然後向反應液中加入1-叔丁氧羰基-3-胺基環丁胺(344mg，2mmol)，微波50℃反應1h。後處理：將反應液緩慢倒入水(25ml)中，用乙酸乙酯萃取二遍，合併有機相，有機層再次用水、飽和食鹽水各洗滌一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾後拌矽膠，過Flash管柱，洗脫劑(DCM：MeOH=20：1)得到化合物2-27(125mg，產率：26.0%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=481.1[M+H]+.
第二步：化合物27的合成
反應在25mL單口瓶中進行。將化合物2-27(60mg，0.12mmol)投入到鹽酸1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0069-237
烷溶液(8mL)中，室溫攪拌過夜。後處理：將反應液減壓濃縮至乾。Prep-HPLC(H2O：ACN,0.1%NH4OH)純化，得到27(11.46mg，產率：24.1%)白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.14(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.59(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),6.08(d,J=2.0Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),3.74(d,J=7.2Hz,4H),2.41(s,3H).LCMS(ESI)m/z=381.0[M+H]+.
參照實施例8化合物27的合成方法，將合成步驟第一步當中的1-叔丁氧羰基-3-胺基環丁胺替換為1-叔丁氧羰基-3-胺基環戊胺，可相應製備得到化合物32。
Figure 111149569-A0305-02-0069-117
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.61(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.10(d,J=1.6Hz,1H),4.75(s,1H),3.52-3.40(m,2H),3.27-3.12(m,3H),2.42(s,3H),2.25(dd,J 1=12.8Hz,J 2=6.8Hz,1H),2.07(d,J=6.8Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=395.0[M+H]+.
實施例9. 化合物12的合成
Figure 111149569-A0305-02-0070-118
第一步：化合物2-11的合成
反應在250mL茄型燒瓶中進行。將5-氯-2-氟苯腈1-11(7.0g，46.0mmol)溶於DMSO(70mL)中，再加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(11.2g，68.7mmol)，碳酸鉀(19.0g，137mmol)，100℃下攪拌12h直至反應完全。加入水(90ml)過濾，濾餅乾燥得到產品化合物2-11(2.6g，產率：37%)為黑色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.63(s,1H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),5.74(s,2H),3.82(s,3H).
第二步：化合物3-11的合成
反應在250mL單口瓶中進行。化合物2-11(2.6g，11.5mmol)，間碘甲苯(3.7g，16.9mmol)，醋酸鈀(0.25g，1.15mmol),1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦BINAP(1.43g，2.3mmol)，碳酸銫(5.2g，16.1mmol)溶於50mL甲苯，氮氣置換三次，110℃反應16個小時。待反應結束濃縮反應液加入二氯甲烷矽膠攪拌，過Flash管柱(PE/EA=2：1)得到產品化合物3-11(0.4g，產率：15.3%)，黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.64(s,1H),7.67(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.68(s,1H),6.61(d,J=7.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.20(s,3H).
第三步：化合物4-12的合成
反應在50mL單口瓶中進行。化合物3-11(400mg，1.26mmol)，碳酸鉀(526mg，3.8mmol)，碘甲烷(268mg，1.9mmol)溶於5mL DMF中，室溫反應2個小時。待反應結束濃縮反應液加入水(20ml)，用乙酸乙酯(60ml)萃取三次，用飽和食鹽水(60ml)洗有機相濃縮有機相，無水硫酸鈉乾燥濃縮加入二氯甲烷矽膠攪拌，過Flash管柱(PE/EA=2：1)得到化合物4-12(0.26g，產率：65%)黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.71(s,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.35(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J=1.9Hz,1H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.60(t,J=7.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),2.19(s,3H).
第四步：化合物5-12的合成
反應在50mL三口瓶中進行。將中間體4-12(260mg，0.79mmol)加入THF(5ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入氯磺醯異氰酸酯CSI(222mg，1.57mmol)攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取三次，濃縮有機相得到化合物5-12(228mg，產率：66.6%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=372.1[M+H]+.
第五步：化合物6-12的合成
反應在100mL單口瓶中進行。將中間體5-12(200mg，0.559mmol)用甲醇(3ml)溶解，加入氫氧化鈉(43mg，1.07mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取兩次，濃縮有機相得到化合物6-12(150mg，產率：75%)，白色固體。LCMS(ESI)m/z=340.0[M+H]+.
第六步：化合物12合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物6-12(100mg，0.29mmol)用乙腈(3ml)溶解，加入PyBOP(229mg，0.44mmol)，DBU(90 mg，0.58mmol)，甲胺四氫呋喃溶液0.58ml(2M)，室溫反應2h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1%TFA)純化得到14.51mg白色固體12，產率：14.5%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=6.5Hz,2H),7.35(dd,J 1 =9.0,J 2 =2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),5.88(d,J=1.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.02(s,3H),2.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z=353.0[M+H]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-甲基-3-溴吡啶，可相應製備得到化合物71。
Figure 111149569-A0305-02-0072-121
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78-8.72(m,1H),7.99(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),7.59(m,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J 1 =9.1,J 2 =2.0Hz,1H),5.80(d,J=1.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.10(s,3H),2.25(s,3H).LCMS(ESI)m/z=354.1[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-甲基-3-溴吡啶，第六步中的甲胺四氫呋喃溶液替換為環丙胺，可相應製備得到化合物87。
Figure 111149569-A0305-02-0072-123
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(d,J=3.4Hz,1H),8.33(brs,1H),7.96(d,J=6.7Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.60(m,J=7.8,1H),7.45(s, 1H),5.78(s,1H),4.05(s,3H),3.10(s,1H),2.29(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,2H),0.82(s,2H).LCMS(ESI)m/z=380.1[M+1]+.
實施例10. 化合物44的合成
Figure 111149569-A0305-02-0073-124
第一步：化合物2-44的合成
反應在250mL單口瓶中進行。將化合物2-1(2.25g，10mmol)，間溴苯硼酸(3g，15mmol)，醋酸銅(0.9g，5mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)，溶於30mL二氯甲烷，氧氣置換三次，室溫反應16個小時。待反應結束濃縮反應液加入二氯甲烷矽膠攪拌，過Flash管柱(PE/EA=5：1)得到產品化合物2-44(1.8g，產率：80%)，黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(dt,J=8.9,5.4Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.00(s,3H).
第二步：化合物3-44的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體2-44(1.8g，4.76mmol)加入THF(20ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入CSI(1.34g，9.5mmol)攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(20ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取三次，濃縮有機相得到化合物3-44(2g，產率：95%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.63-7.55(m,2H), 7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.34(d,J=3.5Hz,1H),7.24(d,J=5.8Hz,2H),6.54(s,2H),3.85(s,3H).LCMS(ESI)m/z=424.9[M+H]+.
第三步：化合物4-44的合成
反應在100mL單口瓶中進行。將中間體3-44(2g，4.75mmol)用甲醇(3ml)溶解，加入氫氧化鈉(0.38g，9.5mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。加入氯化銨水溶液(5ml)淬滅，加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取兩次，濃縮有機相得到白色固體化合物4-44(1.6g，產率：80%)。LCMS(ESI)m/z=392.9[M+H]+.
第四步：化合物5-44的合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物4-44(500mg，1.27mmol)無水亞鐵氰化鉀(110mg，0.298mmol)，醋酸鈀(30mg，0.137mmol)，dppf(140mg，0.252mmol)，碳酸鈉(134mg，0.123mmol)，溶於5mL N-甲基吡咯烷酮，120℃反應16個小時。待反應結束加入水(20ml)，用EA(20ml)萃取三次，濃縮有機相濃縮反應液加入二氯甲烷矽膠攪拌，過Flash管柱(PE/EA=1：5)得到產品化合物5-44(0.2g，產率：40%)黑色固體。LCMS(ESI)m/z=337.9[M+H]+.
第五步：化合物44的合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物5-44(100mg，0.295mmol)用DMF(1ml)溶解，加入PyBOP(230mg，0.442mmol)，DBU(90mg，0.588mmol)，環丙胺(33mg，0.578mmol)，室溫反應4h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1%FA)純化得到6.37mg白色固體44，產率：6.3%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.61(m,J=9.0 Hz,1H),6.15(d,J=1.8Hz,1H),3.09(s,1H),0.84-0.77(m,2H),0.73(t,J=3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=377.0[M+H]+.
實施例11. 化合物22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0075-126
第一步：化合物2-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0075-127
反應在100mL三口瓶中進行。將2-氰基-3-羥基吡啶1-22(5g，41.63mmol)溶於50mL ACN：H2O(5：1)，0℃下，將NBS(8.15g，45.79mmol)溶於50mL ACN：H2O(5：1)溶液，並緩慢滴加進反應液，低溫下反應6h。反應結束後，反應液中加H2O(50mL×3)，再加EA(100mL×3)萃取，有機相用飽和NaCl溶液乾燥並濃縮，再經Flash管柱純化(流動相：99% DCE+1% MeOH)得到化合物粗產物2-22(3.5g，產率：43%)為白色固體。LCMS(ESI)m/z=199.0[M+H]+.
第二步：化合物3-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0075-128
反應在100mL單口瓶中進行。將化合物2-22(3.5g，17.59mmol)，氯乙酸甲酯(2.1g，19.35mmol)，碳酸鉀(4.86g，35.17mmol)， 溶於DMF(30mL)，氮氣保護80℃下反應6h，反應結束後加水(100mL)析出固體，將固體抽濾，得到化合物3-22(2.3g，產率：49%)白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),6.36(s,2H),3.83(s,3H).LCMS(ESI)m/z=271.0[M+H]+.
第三步：化合物4-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0076-129
反應在100mL三口瓶中進行。將化合物3-22(2.28g，8.4mmol)，3-甲基苯硼酸(2.28g，16.8mmol)，醋酸銅(840mg，4.21mmol)，三乙胺(1.9g，16.8mmol)，分子篩(0.2g)，用50mL DCM溶解，用氧氣球置換氧氣，常溫攪拌12h。將反應液過濾，濾液濃縮得粗產物，經Flash管柱純化(流動相：80% DCM+20% PE)得到化合物4-22(1.14g，產率：35%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.27(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.24(s,3H).LCMS(ESI)m/z=361.0[M+H]+.
第四步：化合物5-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0076-131
反應在100mL三口瓶中進行。將化合物4-22(1.14g，3.17mmol)加入THF(10mL)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入CSI(673mg， 4.75mmol)攪拌1小時。反應結束，加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應，用EA(50mL×3)萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，濃縮有機相得到粗產物5-22(1.48g)黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z=406.1[M+H]+.
第五步：化合物6-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0077-132
反應在100mL三口瓶中進行。將粗產物5-22(1.48g，3.66mmol)用甲醇(30mL)溶解，加入氫氧化鈉(293mg，7.33mmol)，氮氣保護下60℃攪拌2h。旋蒸除去甲醇，加水，用稀鹽酸將pH調至3~4，過濾得到粗產品，打漿得到化合物6-22(850mg，產率：63%)為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.03(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.32(dd,J 1=14.4Hz,J 2=7.8Hz,3H),2.38(s,3H).LCMS(ESI)m/z=373.9[M+H]+.
第六步：化合物7-22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0077-133
反應在100mL單口瓶中進行。將化合物6-22(430mg，1.16mmol)，CuI(0.66g，3.47mmol)，MFSDA(0.67g，1.08mmol)，三乙胺(0.35g，3.46mmol)溶於DMF(5mL)，氮氣保護80℃下反應16h，反應液冷至室溫倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(50mL/次)，合併有機相，用水洗三次(50mL/次)，用飽和食鹽水洗一次(50mL)，無水硫酸鈉 乾燥後柱層析純化(DCM：MeOH=20：1)，得260mg化合物7-22粗產物。LCMS(ESI)m/z=361.9[M+H]+.
第七步：化合物22的合成
Figure 111149569-A0305-02-0078-136
將化合物7-22粗產物(220mg，0.588mmol)用乙腈(5mL)溶解，加入DBU(179mg，1.18mmol)，PyBOP(459mg，0.88mmol)，甲胺四氫呋喃溶液1.25mL(2M)，50℃微波條件下反應1h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1% TFA)純化，得到11.55mg白色固體22。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82-8.73(m,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),3.00(d,J=4.6Hz,3H),2.34(s,3H).LCMS(ESI)m/z=375.1[M+H]+.
實施例12. 化合物13的合成
Figure 111149569-A0305-02-0078-138
第一步：化合物4-13的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將化合物2-1(2.00g，8.89mmol)，化合物3-13(3.20g，9.78mmol)，Pd2(dba)3(0.81g，0.89mmol)，Xantphos(1.03g，1.78mmol)，Cs2CO3(4.33g，13.33mmol)加入到45mL 1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0079-238
烷(dioxane)中，氮氣保護，100℃反應12小時至反應完成。反應液中加入500ml水，用300ml EA萃取三次，濃縮有機相，粗產物通過矽膠快速層析管柱(PE：EA=10：1)純化得到中間體4-13(1.50g，產率：35.7%)為黃色固體。LCMS(ESI)m/z=472.0[M+H]+.
第二步：化合物5-13的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體4-13(400mg，0.847mmol)加入THF(8ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入CSI(179mg，1.270mmol)攪拌1小時。加氯化銨水溶液(8ml)淬滅，加入水(30ml)，用EA(30ml)萃取兩次，濃縮有機相得到化合物5-13(400mg，產率：91.7%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=515.2[M+H]+.
第三步：化合物6-13的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體5-13(400mg，0.776mmol)用甲醇(8ml)溶解，加入氫氧化鈉(62.1mg，1.552mmol)氮氣保護下60℃攪拌2h。用1mol/L HCl將pH調至3~4，過濾得到粗產物，粗產物通過矽膠快速層析管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到化合物6-13(260mg，產率：69.5%)。LCMS(ESI)m/z=483.2[M+H]+.
第四步：化合物7-13的合成
反應在10mL封管中進行。將中間體6-13(260mg，0.538mmol)用乙腈(3ml)溶解，加入PyBOP(420mg，0.807mmol)，加入DBU(164mg，1.076mmol)，加入甲胺四氫呋喃溶液1.6ml(2M)，常溫反應1小 時。減壓濃縮後Prep-TLC(DCM：MeOH=5：1)純化得到300mg白色固體粗產物7-13(含PyBOP副產物)。LCMS(ESI)m/z=496.1[M+H]+.
第五步：化合物13的合成
反應在100mL單口瓶中進行。將中間體7-13(300mg，0.604mmol)用四正丁基氟化銨TBAF(8ml)溶解，60℃反應8小時直至完成。反應液中加入30ml水，用30ml DCM萃取2次。濃縮有機相，通過Prep-TLC(DCM：MeOH=10：1)純化得到50mg白色固體粗產物，再通過Prep-HPLC(0.1% TFA)純化得到2mg白色固體13(產率：1.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.54(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J 1=8.7Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.50(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.55(d,J=4.5Hz,1H),5.74(d,J=2.2Hz,1H),2.74(d,J=4.4Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=366.1[M+H]+.
實施例13. 化合物34的合成
Figure 111149569-A0305-02-0080-140
第一步：中間體2-34的合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物1-A(2.00g，6.12mmol)投入單口瓶中，再加入三氯氧磷(20ml)和兩滴催化量的DMF，氮氣保護下回流攪拌12h，中控檢測反應完全。減壓濃縮除去三氯氧磷，往反應瓶中加入25mL冰水混合物，用二氯甲烷萃取三次(20mL/次)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，室溫下不加熱減壓旋轉乾燥，得2.60g中間體2-34，灰白色固 體(產率>100%，LCMS純度16%，大部分為異構物)。LCMS(ESI)m/z=345.1[M+H]+.
第二步：化合物34的合成
反應在50mL單口瓶中進行。將化合物2-34(400mg，1.15mmol)用四氫呋喃(4ml)溶解，加入4-胺基吡啶(218mg，2.31mmol)，DIEA(299.5mg，2.3mmol)，60℃反應16h。反應結束濃縮反應液通過Prep-TLC分離純化得到9.68mg化合物34，白色固體，產率2.4%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.80(s,1H),8.52(d,J=5.5Hz,2H),8.08(d,J=5.1Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),6.12(s,1H),2.43(s,3H).LCMS(ESI)m/z=403.0[M+H]+.
實施例14. 化合物51的合成
Figure 111149569-A0305-02-0081-142
第一步：化合物2-51的合成
反應在250mL茄型燒瓶中進行。將5-氯-2-氟苯腈1-11(5.00g，32.26mmol)溶於DMF(80mL)中，加入巰基乙酸甲酯(3.76g，35.48mmol)，碳酸鉀(8.90g，64.52mmol)，在80℃下攪拌12h直至反應完全。冷卻反應混合物至室溫，加入水(3L)析出固體，過濾，濾餅乾燥得到產品化合 物2-51(6.00g，產率：77.2%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J 1=8.6,J 2=2.1Hz,1H),7.19(s,2H),3.79(s,3H).
第二步：化合物3-51的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將化合物2-51(2.00g，8.30mmol)，3-溴吡啶(1.42g，9.13mmol)，Pd2(dba)3(0.76g，0.83mmol)，Xantphos(0.96g，1.66mmol)，Cs2CO3(5.39g，16.60mmol)用30mL 1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0082-239
烷溶解，氮氣保護，100℃反應12h。反應液冷至室溫，倒入300ml水中，用300ml二氯甲烷萃取三次(100ml/次)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓濃縮得粗產物，通過矽膠快速層析管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到中間體3-51(2.00g，產率：75.8%)為黃色固體。LCMS(ESI)m/z=318.8[M+H]+.
第三步：中間體4-51的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體3-51(600mg，1.89mmol)加入THF(10ml)中，氮氣保護溫度降至-15℃，加入CSI(400mg，2.83mmol)攪拌1小時至反應完成。加入氯化銨水溶液(10ml)淬滅，加入水(20ml)，用DCM(20ml)萃取三次，濃縮有機相得到中間體4-51的粗產物(800mg，產率>100%)白色固體。LCMS(ESI)m/z=361.9[M+H]+.
第四步：中間體5-51的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將中間體4-51(800mg，2.22mmol)用甲醇(10ml)溶解，加入氫氧化鈉(177mg，4.43mmol)，氮氣保護下60℃攪拌1h。LCMS檢測反應完成，粗產物通過矽膠快速層析管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到中間體5-51(240mg，產率：32.9%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.18(s,1H),8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.84 (d,J=2.3Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(dd,J 1=8.1Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.58(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2.0Hz,1H),5.85(d,J=1.8Hz,1H).
第五步：化合物51的合成
反應在10mL封管中進行。將中間體5-51(240mg，0.73mmol)用DMF(3ml)溶解，加入PyBOP(568mg，1.09mmol)，加入DBU(221mg，1.46mmol)常溫攪拌1min，加入2M的甲胺四氫呋喃溶液1.5ml，常溫反應1小時。Prep-HPLC(0.1% NH3．H2O)純化得到30mg粗產物，粗產物經過Prep-HPLC(0.1% FA)純化得到5.15mg 51，白色固體，產率：2.0%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(s,2H),8.52(s,1H),8.16(d,J=8.7Hz,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(dd,J 1=8.8,J 2=1.7Hz,1H),5.89(s,1H),3.02(s,3H).LCMS(ESI)m/z=343.0[M+1]+.
參照實施例6 化合物14的方法，將合成步驟第一步當中的3-溴吡啶分別替換為3-溴-4-甲基吡啶、1-甲基-4-溴吡唑，第四步當中的甲胺四氫呋喃溶液替換為環丙胺，可相應製備得到化合物48、55。
Figure 111149569-A0305-02-0083-143
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.16(s,1H),8.74(t,J=4.6Hz,1H),8.68(d,J=6.8Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.68(t,J=5.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),6.03(s,1H),3.11(dt,J 1=9.6Hz,J 2=4.2Hz,1H),2.18(s,3H),0.89-0.80(m,2H),0.80-0.69(m,2H).LCMS(ESI)m/z=367.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0084-144
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=3.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J=9.1Hz,1H),6.61(s,1H),3.98(s,3H),3.05(d,J=4.0Hz,1H),0.79(d,J=5.5Hz,2H),0.70(d,J=3.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=356.05[M+1]+.
參照實施例6 化合物14的方法，將合成步驟第一步當中的3-溴吡啶分別替換為2-甲基-3-溴吡啶、3-溴-2-三氟甲基吡啶、2-溴-3-甲基吡嗪、1-氯-2-碘苯，可相應製備得到化合物59、61、62、65：
Figure 111149569-A0305-02-0084-145
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.08(s,1H),8.77(d,J=4.9Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.4Hz,2H),6.10(s,1H),3.02(d,J=4.6Hz,3H),2.34(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0084-146
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.04(d,J=4.4Hz,1H),8.88(d,J=4.2Hz,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.08(dd,J 1=8.0Hz,J 2=4.7Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.62(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.0Hz,1H),6.01(d,J=1.9Hz,1H),3.00(d,J=4.3Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=395.05[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0085-257
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.90(d,J=4.7Hz,1H),8.83(d,J=2.5Hz,1H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.62(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.10(d,J=2.1Hz,1H),3.01(d,J=4.7Hz,3H),2.46(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.95[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0085-148
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=4.6Hz,1H),7.81(dd,J 1=8.1Hz,J 2=3.9Hz,2H),7.69(dd,J 1=9.6Hz,J 2=7.5Hz,2H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.61(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.0Hz,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.6Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=359.90[M+1]+.
參照實施例6 化合物14的方法，將合成步驟第四步當中的甲胺四氫呋喃溶液替換為胺的二
Figure 111149569-A0305-02-0085-241
烷溶液，可相應製備得到化合物66。
Figure 111149569-A0305-02-0086-149
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.04(s,1H),8.85(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.2Hz,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.09(ddd,J 1=8.2Hz,J 2=2.3Hz,J 3=1.4Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.75(dd,J 1=8.2Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.68(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=313.0[M+1]+.
參照實施例7 化合物11的方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-碘甲苯，可相應製備得到化合物69。
Figure 111149569-A0305-02-0086-150
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.24(s,1H),7.82(d,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=3.9Hz,2H),7.43(d,J=3.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),5.80(s,1H),3.04(d,J=4.1Hz,3H),2.01(d,J=15.8Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=339.0[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯分別替換為2-碘甲苯、3-溴吡啶、2-溴吡啶、3-溴苄腈，可相應製備得到化合物70、88、111、113。
Figure 111149569-A0305-02-0087-152
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.52(s,2H),7.43(d,J=3.5Hz,2H),7.32(m,J=20.4Hz,2H),5.73(s,1H),4.06(s,3H),3.03(d,J=4.2Hz,3H),1.98(s,3H).LCMS(ESI)m/z=352.8[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0087-155
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(m,J=4.8Hz,1H),8.66(d,J=2.2Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.54(d,J=4.5Hz,1H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),5.88(d,J=2.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.03(d,J=4.4Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0087-156
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=3.9Hz,1H),8.13(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=4.5Hz,1H),7.47(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.67(d,J=1.7Hz,1H),4.06(s,3H),3.03(d,J=4.4Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0088-157
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.13-8.08(m,1H),8.06(t,J=1.7Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.72(d,J=9.1Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.39(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),5.88(d,J=2.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.03(d,J=4.4Hz,3H).
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯分別替換為3-溴吡啶、2-碘甲苯、1-氯-2-碘苯、2-甲基-3-溴吡啶，將合成步驟第六步中的甲胺四氫呋喃溶液替換為環丙胺，可分別相應製備得到化合物89、91、92、87。
Figure 111149569-A0305-02-0088-158
1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ 8.83(d,J=4.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.1,4.9Hz,1H),7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.43(dd,J=9.1,1.9Hz,1H),5.89(d,J=1.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.06-3.03(m,J=7.4,3.9Hz,1H),0.89(d,J=5.2Hz,2H),0.77(d,J=2.9Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=366.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0088-160
1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ 7.36-7.27(m,4H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),5.66(s,1H),4.13(s,3H),3.70-0.67(m,1H),2.00(s,3H),0.58-0.53(m,2H),0.36-0.35(m,2H).LCMS(ESI)m/z=479.1[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0089-161
1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ 7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=9.1Hz,1H),5.84(s,1H),3.99(s,3H),3.07-3.05(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.80-0.74(m,2H).LCMS(ESI)m/z=399.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0089-163
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(d,J=3.4Hz,1H),8.33(brs,1H),7.96(d,J=6.7Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.60(m,J=7.8,1H),7.45(s,1H),5.78(s,1H),4.05(s,3H),3.10(s,1H),2.29(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,2H),0.82(s,2H).LCMS(ESI)m/z=380.1[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-甲基-3-溴吡啶，將合成第三步中的碘甲烷替換為碘乙烷，可相應製備得到化合物72。
Figure 111149569-A0305-02-0090-164
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.70(d,J=4.7Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=9.1Hz,1H),7.52(m,J=7.8Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),5.78(d,J=1.9Hz,1H),4.61(t,J=7.1Hz,2H),3.06(d,J=4.3Hz,3H),2.19(s,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=367.9[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為3-溴吡啶，將合成步驟第六步中的甲胺四氫呋喃溶液替換為乙胺四氫呋喃溶液，可相應製備得到化合物90。
Figure 111149569-A0305-02-0090-165
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(m,J=4.8Hz,1H),8.67(d,J=2.4Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.54(s,1H),7.39(m,J=9.1Hz,1H),5.87(d,J=2.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.65-3.56(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=354.0[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為3-溴吡啶，將合成步驟第六步中的甲胺四氫呋喃溶液替換為胺的二
Figure 111149569-A0305-02-0090-242
烷溶液，可相應製備得到化合物98。
Figure 111149569-A0305-02-0091-166
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(d,J=4.5Hz,1H),8.66(d,J=2.1Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.47(m,4H),7.45-7.33(m,1H),5.90(s,1H),4.04(s,3H).LCMS(ESI)m/z=326.1[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為1-氯-2-碘苯，可相應製備得到化合物95。
Figure 111149569-A0305-02-0091-168
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.82-7.78(m,1H),7.70(d,J=9.1Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.51(d,J=4.5Hz,1H),7.47(m,J=9.1Hz,1H),5.81(d,J=1.9Hz,1H),4.07(s,3H),3.03(d,J=4.5Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=473.0[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯分別替換為2-溴氯苯、2-甲基-3-溴吡啶，第六步中的甲胺四氫呋喃溶液分別替換為環丙胺、乙胺四氫呋喃溶液，可相應製備得到化合物92、109。
Figure 111149569-A0305-02-0091-169
1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ 7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=9.1Hz,1H),5.84(s,1H),3.99(s,3H),3.07-3.05(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.80-0.74(m,2H).LCMS(ESI)m/z=399.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0092-170
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.70(d,J=3.7Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.72(d,J=9.1Hz,1H),7.52(m,J=7.8Hz,2H),7.38(dd,J 1 =9.0,J 2=1.7Hz,1H),5.78(d,J=1.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.60(dt,J=22.7,6.9Hz,2H),2.19(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=368.1[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為2-溴-6-甲基吡啶，並將第六步反應得到的游離鹼產物進一步用鹽酸-二
Figure 111149569-A0305-02-0092-243
烷溶液處理，最終得到化合物112的鹽酸鹽。
Figure 111149569-A0305-02-0092-171
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.48(s,1H),8.08(t,J=7.7Hz,1H),7.77(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.46(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),5.70(d,J=1.9Hz,1H),4.09(s,3H),3.15(s,3H),2.53(s,3H).LCMS(ESI)m/z=354.1[M+1]+.
參照實施例9 化合物12的合成方法，將合成步驟第二步當中的間碘甲苯替換為3-溴吡啶，合成步驟第六步中甲胺四氫呋喃溶液替換為乙胺四 氫呋喃溶液，並將第六步反應得到的游離鹼產物進一步用鹽酸-二
Figure 111149569-A0305-02-0093-244
烷溶液處理，最終得到化合物110的鹽酸鹽。
Figure 111149569-A0305-02-0093-172
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.91(m,J=4.9Hz,1H),8.81(t,J=9.4Hz,2H),8.17-8.09(m,1H),7.82(m,J=6.2Hz,2H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),5.88(d,J=1.9Hz,1H),4.13(s,3H),3.73(d,J=6.0Hz,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=354.0[M+1]+.
實施例15. 化合物47的合成
Figure 111149569-A0305-02-0093-173
第一步：中間體2-1的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將5-氯-2-羥基苯腈1-1(4.0g，26.14mmol)、氯乙酸甲酯(3.1g，28.76mmol)、碳酸鉀(7.2g，52.29 mmol)用DMF(50mL)溶解，氮氣保護下80℃攪拌12h直至反應完全。將反應液倒入500mL水中，析出大量固體，過濾，濾餅用少量水沖洗，然後用EA溶解，用分液漏斗分出殘留的少量水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥得化合物2-1(5.0g，產率：85.0%)，白色固體，無需純化，可直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z=225.9[M+H]+.
第二步：中間體3-47的合成
反應在250mL三口瓶中進行。將化合物2-1(4.0g，17.7mmol)，2-甲基-3-溴吡啶(3.6g，21.24mmol)，Cs2CO3(8.6g，26.55mmol)，Pd2(dba)3(1.6g，1.77mmol)，Xantphos(2.0g，3.54mmol)用100mL二
Figure 111149569-A0305-02-0094-245
烷溶解，氮氣保護下100℃反應12h。反應結束，濃縮反應液，粗產物通過矽膠快速層析管柱(PE：EA=5：1)純化得到中間體3-47(3.8g，產率：67.4%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.34-8.24(m,1H),7.91(s,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.22(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),3.83(s,3H),2.48(s,3H).LCMS(ESI)m/z=317.05[M+H]+.
第三步：中間體4-47的合成
反應在250mL單口瓶中進行。將化合物3-47(3.8g，11.0mmol)用100mL胺甲醇溶液(7M)溶解，室溫反應12h。反應結束，過濾，用100mL甲醇洗滌濾餅得到中間體4-47(3.5g，產率：96.6%)為白色固體。LCMS(ESI)m/z=302.05[M+H]+.
第四步：中間體5-47的合成
反應在250mL三口瓶中進行。將化合物4-47(3.5g，11.58mmol)投入三口瓶，氮氣置換三次，加入100ml DMF溶解，冰浴降至0℃，加入氫化鈉(含量60%)(1.39g，34.74mmol)，冰浴攪拌30min，加入CDI (2.8g，17.47mmol)，冰浴攪拌2h。待反應結束，冰浴下加入飽和氯化銨水溶液(200ml)淬滅反應，再加入200mL水，室溫攪拌30min，過濾得粗產物，經矽膠柱層析純化(DCM：MeOH=8：1)得中間體5-47(2.4g，產率：63.1%)為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.09(s,1H),8.81-8.71(m,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.64(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.58(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),5.92(d,J=2.0Hz,1H),2.36(s,3H).LCMS(ESI)m/z=328.0[M+H]+.
第五步：中間體6-47的合成
反應在250mL單口瓶中進行。將化合物5-47(2.4g，7.31mmol)用100mL乙腈溶解，加入DIPEA(4.72g，36.55mmol)，三氯氧磷(5.60g，36.55mmol)，80℃攪拌2h。反應結束，減壓濃縮至乾得粗產物中間體6-47，直接進行下一步。LCMS(ESI)m/z=345.9[M+H]+.
第六步：化合物47的合成
反應在250mL單口瓶中進行。將中間體6-47(2.4g，6.93mmol)用THF(30mL)溶解，加入DIEA(3.6g，27.72mmol)，室溫攪拌1min，加入環丙胺(0.8g，13.86mmol)，室溫攪拌0.5h。反應結束，濃縮反應液，粗產物通過矽膠柱(DCM/MeOH=10：1)純化得1.8g粗產物，將粗產物移至1L單口瓶，用乙醇(160mL)加熱至80℃溶解，緩慢滴加800mL水，滴完自然冷卻至室溫，析出固體，過濾得到47(1.35g，產率：53.1%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.71(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.92(dd,J 1=7.9Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.78(d,J 1=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.53(dd,J 1=7.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),6.00(d,J=2.0Hz,1H),3.23-3.01(m,1H),2.29(s,3H),0.80(d,J=7.6Hz,2H),0.73(dd,J 1=7.6Hz,J 2=3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=367.0[M+H]+.
Figure 111149569-A0305-02-0096-174
化合物47(200mg)經製備超臨界流體層析法(管柱：DAICEL AD-H(4.6mm *250mm，5μm)；流動相：A：二氧化碳B：甲醇(0.1%氨水))分離得到一對鏡像化合物47-P1(75mg，RT：2.88min)和化合物47-P2(78mg，RT：8.22min)。兩者互為阻轉異構物。
化合物47-P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.71(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.92(dd,J 1=7.9Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.78(d,J 1=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.53(dd,J 1=7.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),6.00(d,J=2.0Hz,1H),3.23-3.01(m,1H),2.29(s,3H),0.80(d,J=7.6Hz,2H),0.73(dd,J 1=7.6Hz,J 2=3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=367.0[M+H]+.
化合物47-P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,1H),8.71(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.92(dd,J 1=7.9Hz,J 2=1.3Hz,1H),7.78(d,J 1=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.1Hz,1H),7.53(dd,J 1=7.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),6.00(d,J=2.0Hz,1H),3.23-3.01(m,1H),2.29(s,3H),0.80(d,J=7.6Hz,2H),0.73(dd,J 1=7.6Hz,J 2=3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=367.0[M+H]+.
參照實施例15 化合物47的合成方法，將合成步驟第六步中的環丙胺替換為甲胺四氫呋喃溶液，可製備得到化合物59。
Figure 111149569-A0305-02-0096-175
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76-8.68(m,2H),7.91(m,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.61(m,J=9.0Hz,1H),7.53(m,J=7.8Hz,1H),6.01(d,J=2.1Hz,1H),2.99(d,J=4.3Hz,3H),2.28(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
化合物59採用化合物47相似的製備方法，用超臨界流體層析法製備分離得到一對鏡像化合物59-P1(RT=11.73min)和59-P2(RT=15.63min)。兩者互為阻轉異構物。
Figure 111149569-A0305-02-0097-233
化合物59-P1： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76-8.68(m,2H),7.91(m,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.61(m,J=9.0Hz,1H),7.53(m,J=7.8Hz,1H),6.01(d,J=2.1Hz,1H),2.99(d,J=4.3Hz,3H),2.28(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
化合物59-P2： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76-8.68(m,2H),7.91(m,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.61(m,J=9.0Hz,1H),7.53(m,J=7.8Hz,1H),6.01(d,J=2.1Hz,1H),2.99(d,J=4.3Hz,3H),2.28(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
參照實施例15 化合物47的合成方法，將合成步驟第二步當中的2-甲基-3-溴吡啶分別替換為2-溴甲苯、4-溴-3-甲基吡啶、2-氟碘苯、2,4-二氟碘苯、3-溴-1-甲基-2-吡啶酮、4-溴-2-甲基吡啶、2-溴吡啶、2-溴-3-甲基吡啶、2-溴-4-甲基吡啶、2-溴-6-甲基吡啶、3-溴-2-環丙基吡啶，將合成步驟第六步中的環丙胺替換為甲胺四氫呋喃溶液，可分別相應製備得到化合物64、99、100、 101、102、104、105、106、107甲酸鹽(該化合物用含甲酸的製備液相體系分離得到的是甲酸鹽產物)、108、116。
Figure 111149569-A0305-02-0098-178
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.63(d,J=4.6Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),5.91(d,J=2.1Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H),2.06(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0098-179
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(s,2H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),6.10(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.4Hz,3H),2.11(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.95[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0098-180
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=4.6Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2 Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.51-7.45(m,1H),6.19(d,J=2.1Hz,1H),2.99(d,J=4.7Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=344.05[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0099-181
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.95(d,J=4.7Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.66(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,2H),6.38(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.6Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=362.00[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0099-184
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.63(d,J=4.7Hz,1H),8.01(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.85-7.72(m,2H),7.62(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.73(d,J=2.1Hz,1H),6.47(t,J=7.0Hz,1H),3.55(s,3H),2.96(d,J=4.6Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=357.00[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0099-185
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),8.71(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.62(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.48(d,J =1.6Hz,1H),7.40(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.34(d,J=2.1Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H),2.59(s,3H).LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0100-187
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=4.7Hz,1H),8.71(dd,J 1=4.8Hz,J 2=1.1Hz,1H),8.13(td,J 1=7.7Hz,J 2=1.9Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),6.13(d,J=2.2Hz,1H),2.99(d,J=4.6Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=327.05[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0100-188
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.38(s,1H),8.09(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.68(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.19(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),2.85(s,3H),2.23(s,3H).LCMS(ESI)m/z=LCMS(ESI)m/z=341.0[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0100-189
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74(d,J=4.6Hz,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.59(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.53- 7.47(m,2H),6.15(d,J=2.1Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H),2.47(s,3H).LCMS(ESI)m/z=LCMS(ESI)m/z=340.95[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0101-190
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=4.7Hz,1H),8.01(t,J=7.7Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.60(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.50(dd,J 1=14.7Hz,J 2=7.7Hz,2H),6.19(d,J=2.1Hz,1H),2.99(d,J=4.7Hz,3H),2.53(s,3H).LCMS(ESI)m/z=340.95[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0101-191
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(m,1H),8.66(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.02(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),1.88-1.79(m,1H),1.14-1.05(m,1H),0.83(m,1H),0.72(m,1H),0.66-0.55(m,1H).LCMS(ESI)m/z=367.1[M+1]+.
化合物116採用化合物47相似的製備方法，用超臨界流體層析法製備分離得到一對鏡像化合物116-P1(RT=11.73min)和116-P2(RT=15.63min)。兩者互為阻轉異構物。
Figure 111149569-A0305-02-0102-192
化合物116-P1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(m,1H),8.66(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.02(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),1.88-1.79(m,1H),1.14-1.05(m,1H),0.83(m,1H),0.72(m,1H),0.66-0.55(m,1H).LCMS(ESI)m/z=367.1[M+1]+.
化合物116-P2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(m,1H),8.66(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.02(d,J=2.0Hz,1H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),1.88-1.79(m,1H),1.14-1.05(m,1H),0.83(m,1H),0.72(m,1H),0.66-0.55(m,1H).LCMS(ESI)m/z=367.1[M+1]+.
參照實施例15 化合物47的合成方法，將合成步驟第二步當中的2-甲基-3-溴吡啶替換為3-溴吡啶，將合成步驟第六步中的環丙胺替換為乙胺四氫呋喃溶液，可相應製備得到化合物115。
Figure 111149569-A0305-02-0102-234
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.44(s,1H),8.88(d,J=5.2Hz,2H),8.22-8.15(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.67(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=341.2[M+1]+.
參照實施例15 化合物47的合成方法，將合成步驟第二步當中的2-甲基-3-溴吡啶分別替換為5-溴-4,6-二甲基嘧啶、3-溴-2-環丙基吡啶，可分別相應製備得到化合物96、97。
Figure 111149569-A0305-02-0103-194
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.13(s,1H),9.00(d,J=4.4Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.64(dd,J 1=9.2Hz,J 2=2.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),3.16(m,1H),2.26(s,6H),0.85-0.79(m,2H),0.77(m,2H).LCMS(ESI)m/z=382.10[M+1]+.
Figure 111149569-A0305-02-0103-195
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.84(s,1H),8.69-8.63(m,1H),7.86(m,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.42(m,J=7.9Hz,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),3.14(s,1H),1.92-1.80(m,1H),1.11(d,J=4.7Hz,1H),0.85(d,J=8.3Hz,1H),0.81(t,J=8.1Hz,2H),0.72(d,J=4.0Hz,3H),0.64(m,J=11.6Hz,1H).LCMS(ESI)m/z=393.0[M+1]+.
實施例16. 化合物67的合成
Figure 111149569-A0305-02-0104-196
第一步：化合物2-67的合成
將化合物4-14(300mg，0.96mmol)，環丙基硼酸(124mg，1.43mmol)，磷酸鉀(K3PO4)(406mg，1.91mmol)，RuPhos(90mg，0.19mmol)，Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol)用1,4二
Figure 111149569-A0305-02-0104-246
烷(1,4-dioxane)(3mL)溶解，100℃下攪拌過夜。將反應液過濾，濾液濃縮得粗產物，經Flash管柱純化(流動相：98% DCM+2% MeOH)得到180mg化合物2-67，白色固體。LCMS(ESI)m/z=320.0[M+H]+.
第二步：化合物67的合成
將化合物2-67(120mg，0.475mmol)用DMF(3mL)溶解，加入DIPEA(97mg，0.75mmol)，PyBOP(292mg，0.56mmol)，甲胺四氫呋喃溶液0.75mL(2M)，50℃反應16h。通過Prep-HPLC(H2O：ACN，0.1%TFA)純化得到26.95mg白色固體67，產率：21.6%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.19(s,1H),8.84(d,J=4.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J 1=8.0Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),5.84(s,1H),3.03(d,J=4.2Hz,3H),1.82-1.77(m,1H),0.87(q,J=5.0Hz,2H),0.34(q,J=5.0Hz,2H).LCMS(ESI)m/z=332.9[M+H]+.
實施例17. 化合物54鹽酸鹽的合成
Figure 111149569-A0305-02-0105-197
第一步：中間體2-54的合成
反應在50mL三口瓶中進行。將中間體2-1(2.25g，10.0mmol)、5-溴-嘧啶(1.6g，10.0mmol)、Pd2(dba)3(0.92g，1.0mmol)、4,5-Xantphos(1.15g，2mmol)、碳酸銫(4.6g，14mmol)、1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0105-247
烷(60mL)投入三口瓶中，用氮氣置換三次，升溫至110℃攪拌12小時。後處理：將反應液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取二次，合併有機層用水、食鹽水各洗滌一次，硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥，粗產物經矽膠flash管柱純化(流動相：DCM/MeOH=98/2)得到中間體2-54(1.5g，產率：49.5%)，淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z=304.2[M+H]+.
第二步：中間體3-54的合成
反應在25mL高壓釜中進行。將中間體2-54(500mg，1.65mmol)加入7M胺甲醇溶液45mL溶液中，封管，升溫至50℃，保溫反應12h。將反應液減壓濃縮得480mg中間體3-54，白色固體，產率：100%。LCMS(ESI)m/z=289.1[M+H]+.
第三步：中間體4-54的合成
反應在25mL三口瓶中進行。將中間體3-54(300mg，1.05mmol)加入DMF(5mL)中，降溫至0℃，分批加入60% NaH(75.6mg，3.15 mmol)，加完在此溫度保溫反應0.5h，然後將CDI(255mg，1.6mmol)加入上述反應液中，保溫反應0.5h。後處理：將反應液倒入200mL水中，用2M稀鹽酸將pH調至7~8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取二次，合併有機層用水、食鹽水各洗滌一次，硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥，粗產物拌矽膠，flash管柱純化(流動相：DCM：MeOH=90：10)得到中間體4-54(150mg，產率：45.7%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.23(s,1H),9.48(s,1H),9.18(s,2H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),6.32(s,1H).
第四步：中間體5-54的合成
反應在25mL單口瓶中進行。將中間體4-54(50mg，0.16mmol)、三氯氧磷(74mg，0.48mmol)、DIPEA(62mg，0.48mmol)、乙腈(5mL)投入反應瓶中，升溫80℃攪拌2小時，送樣檢測。後處理：將反應液減壓濃縮得得中間體5-54粗產物，無需純化，直接進行下一步。
第五步：化合物54鹽酸鹽的合成
反應在20mL單口瓶中進行。將中間體5-54粗產物用5mL四氫呋喃溶解，加入環丙胺(57mg，1mmol)，室溫反應1小時，送樣檢測。後處理：將反應液倒入25mL水中，用甲醇/二氯甲烷(1/10)萃取二次(50mL×2)，有機層用純化水、飽和食鹽水各洗滌二次(50mL×2)，有機相濃縮，通過矽膠flash管柱純化，洗脫劑為DCM：MeOH=10：1，得產物54鹽酸鹽(13.24mg，兩步產率：23.5%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.40(s,1H),9.10(s,2H),8.97(d,J=4.5Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),6.42(s,1H),3.11(d,J=4.0Hz,1H),0.85-0.79(m,2H),0.76-0.70(m,2H).LCMS(ESI)m/z=354.05[M+H]+.
實施例18. 化合物14鹽酸鹽的合成
Figure 111149569-A0305-02-0107-198
第一步：化合物2-14的合成
反應在500mL三口瓶中進行。將中間體2-1(12g，53.18mmol)、3-溴吡啶(12.6g，79.78mmol)、Pd2(dba)3(4.87g，5.32mmol)、Xantphos(6.18g，10.64mmol)、碳酸銫(34.68g，106.47mmol)、1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0107-248
烷(250ml)投入三口瓶中，用氮氣置換三次，升溫至100℃攪拌15小時。反應液抽濾，濾液蒸餾旋轉乾燥，粗產物過Flash(流動相：DCM：MeOH=98：2)得到化合物2-14(7.1g，產率：44.1%)，灰色固體。LCMS(ESI)m/z=303.0[M+H]+.
第二步：化合物3-14-2的合成
反應在250mL反應釜中進行。將中間體2-14(7.1g，23.45mmol)和150mL胺-甲醇溶液(7M)一起加入反應釜中，油鍋升溫至100℃攪拌18小時，將釜中反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯打漿，濃縮得6.9g中間體3-14-2，灰色固體，產率100%。LCMS(ESI)m/z=288.05[M+H]+.
第三步：化合物4-14的合成
反應在500mL三口瓶中進行，瓶內確保乾燥。將化合物3-14-2(6.9g，23.98mmol)加入80mL DMF中，用氮氣置換三次，降溫至0℃後，加入NaH(60%)(2.88g，71.95mmol)。反應液攪拌10分鐘後，加入CDI(5.83mg，35.97mmol)繼續攪拌10分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液 淬滅，加入十倍量的水，抽濾，濾餅旋轉乾燥得到7.2g化合物4-14，產率：95.74%，棕灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.06(s,1H),8.96-8.76(m,2H),8.15(ddd,J=8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.76(ddd,J=8.1,4.8,0.4Hz,1H),7.64(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.03(d,J=2.1Hz,1H).
第四步：化合物5-14的合成
反應在500ml單口瓶中進行。將中間體4-14(3.5g，11.16mmol)、DIEA(7.21g，55.79mmol)、POCl3(8.56g，55.79mmol)和350mL的1,2-二氯乙烷投入單口瓶中，升溫至80℃反應2小時。將反應液濃縮至乾，得到中間體5-14，直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z=331.85[M+H]+.
第五步：化合物14的合成
反應在100ml單口瓶中進行。將中間體5-14(3.71g，11.17mmol)，甲胺四氫呋喃溶液(27.92mL，55.85mmol)和DIPEA(7.22g，55.85mmol)加入到40mL DCE，室溫攪拌10分鐘左右，將反應液濃縮乾，粗產物用Flash進行分離純化(流動相：DCM：MeOH=96：4)，雜質再用乙腈打漿除去，加入水和乙腈凍乾得到1.1g化合物14，黃色固體，產率：30.14%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(dd,J=4.7,1.1Hz,1H),8.74(t,J=4.0Hz,2H),8.10-7.98(m,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.61(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),2.98(d,J=4.6Hz,3H).
第六步：化合物14鹽酸鹽的合成
反應在50ml單口瓶中進行。將化合物14(2.12g，6.49mmol)加入到25mL鹽酸-二
Figure 111149569-A0305-02-0108-249
烷溶液中，室溫攪拌10分鐘左右，將反應液過濾，濾餅加入水和乙腈凍乾，得到最終產物14鹽酸鹽2.3g，黃色固體，產率98%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.56(s,1H),8.89(dd,J=7.0,1.8Hz,2H),8.20(d,J= 8.2Hz,1H),8.00-7.76(m,2H),7.67(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),6.25(d,J=1.8Hz,1H),3.07(d,J=3.9Hz,3H).LCMS(ESI)m/z=327.05[M+H]+.
參照實施例18 化合物14鹽酸鹽的合成方法，將合成步驟第一步當中的3-溴吡啶替換為3-溴-2-氯-吡啶，可分別相應製備得到化合物60鹽酸鹽。
Figure 111149569-A0305-02-0109-199
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.87(s,1H),8.70(d,J=3.3Hz,1H),8.26(d,J=6.4Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.77(dd,J 1=7.7Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.64(dd,J 1=9.0Hz,J 2=2.0Hz,1H),6.14(d,J=1.9Hz,1H),3.00(s,3H).LCMS(ESI)m/z=360.85[M+1]+.
實施例19. 化合物114的合成
Figure 111149569-A0305-02-0109-258
第一步：化合物2-114的合成
反應在100mL三口瓶中進行。將2,3-二氟-6-甲氧基苯甲腈1-114(2.28g，13.48mmol)和二氯甲烷30mL投入三口瓶中，冷卻至-78℃後滴加BBr3(10.13g，40.44)，滴加完畢，移至室溫下反應20h。反應液加入冰水中淬滅，用二氯甲烷萃取兩次，濃縮至乾，得到化合物2-114(2.05g，產率：44.1%)，棕色固體。
第二步：化合物3-114的合成
反應在100mL單口瓶中進行。將中間體2-114(2.04g,13.15mmol)，氯乙酸甲酯(3.64g,26.31mmol)，碳酸鉀(K2CO3)(1.57g,14.47mmol)和25mL DMF加入到單口瓶中，N2保護，升溫至80℃攪拌18小時，反應液進行過濾，然後濃縮攪拌過Flash管柱(流動相：20% EtOAc in PE)，得到1.8g白色固體3-114，產率為60%。
第三步：化合物4-114的合成
反應在50mL單口瓶中進行，將化合物3-114(1.05g,4.62mmol)，2-甲基-3溴吡啶(1.19g，6.93mmol)、Pd2(dba)3(423mg，0.46mmol)、Xantphos(535mg，0.92mmol)、碳酸銫(3.01g，9.24mmol)、1,4-二
Figure 111149569-A0305-02-0110-250
烷(12ml)投入單口瓶中，用氮氣置換三次，升溫至100℃攪拌15小時。反應液抽濾，濾液蒸餾旋轉乾燥，粗產物過矽膠Flash(流動相：35% EtOAc in PE)得到化合物4-114(800mg，產率：54.42%)，灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.13(dd,J=4.7,1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(ddd,J=10.2,9.1,3.7Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.02(td,J=9.3,3.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.33(s,3H).
第四步：化合物5-114的合成
反應在100mL反應釜中進行。將中間體4-114(800mg，2.51mmol)和60mL胺-甲醇溶液一起加入反應釜中，油鍋升溫至100℃攪拌18小時，釜中反應液直接過濾，得到630mg中間體5-114，灰色固體，產率82.68%。LCMS(ESI)m/z=304.00[M+H]+.
第五步：化合物6-114的合成
反應在50mL三口瓶中進行，瓶內確保乾燥。將化合物5-114(630mg，2.08mmol)加入10mL DMF中，用氮氣置換三次，降溫至0℃後，加 入NaH(60%)(249mg，6.24mmol)。反應液攪拌10分鐘後，加入CDI(505mg，3.12mmol)繼續攪拌10分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，加入十倍量的水，抽濾，濾餅旋轉乾燥得到550mg化合物6-114，產率：80.41%，灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.24(s,1H),8.61(d,J=4.0Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.60(td,J=9.5,3.0Hz,1H),7.43(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),7.05(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),2.36(s,3H).
第六步：化合物7-114的合成
反應在50ml單口瓶中進行。將中間體6-114(150mg，0.45mmol)、DIEA(294mg，2.27mmol)、POCl3(348mg，2.27mmol)和8mL二氯乙烷投入單口瓶中，升溫至80℃反應2小時。將反應液濃縮至乾，得到化合物7-114，直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z=348.00[M+H]+.
第七步：化合物114的合成
反應在50ml單口瓶中進行。將上一步得到的中間體7-114(148mg，0.45mmol)，甲胺溶液(1.1mL，2.27mmol)和DIPEA(293mg，2.27mmol)加入到5mL四氫呋喃中，室溫攪拌10分鐘左右，將反應液濃縮至乾，粗產物用Flash進行分離純化(流動相：DCM：MeOH=96：4)，加入水和乙腈凍乾得到70mg最終產物化合物114，白色固體，產率：47.95%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83(q,J=4.0Hz,1H),8.55(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.68-7.49(m,1H),7.38(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.07-6.94(m,1H),2.99(d,J=4.6Hz,3H),2.27(s,3H).LCMS(ESI)m/z=343.05[M+H]+.
測試例
測試例1、生物化學測試
試驗原理簡介：MAT2A可以催化L-甲硫胺酸和ATP轉化為SAM、無機磷酸鹽和無機二磷酸鹽。通過向酶促反應體系中加入顯色劑，可以定量檢測樣品中無機磷酸鹽的含量，進而對MAT2A的酶活性進行特性分析。
試驗材料：
1.Tris(Life science #0497)
2.BSA(Sigma #)
3.MAT2A his-tag(BPS #71401-1)
4.384孔盤(Corning #3765)
5.L-methionine(Admas #1100469)
6.ATP(Sigma #A7699)
7.MgCl2(Sigma #M8266)
8.KCl(Sigma #7447-40-7)
9.Brij35(Sigma #B4184)
10.EDTA(Sigma #E1644)
試驗方法：
1.配製1xAssaybuffer。
2.化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度為10μM起始，3倍稀釋，10個濃度，重複進行測試。在384孔盤中梯度稀釋成100倍終濃度的10個不同濃度的溶液。然後用Echo550轉移250nL到384孔盤中備用。陰性對照孔和陽性對照孔中分別加入250nL的100%DMSO。
3.用1xAssaybuffer配製1.67倍終濃度的酶溶液。
4.在化合物孔和陽性對照孔中分別加入15μL的1.67倍終濃度的酶溶液；在陰性對照孔中加入15μL的1xAssay buffer。
5.1000rpm離心60秒，振盪混勻後反應15分鐘。
6.用1xAssay buffer配製2.5倍終濃度的受質混合溶液。
7.加入10μL的2.5倍終濃度的受質混合溶液，起始反應。
8.將384孔盤1000rpm離心60秒，振盪混勻後反應150分鐘。
9.加入50μLBiomol終止反應，1000rpm離心60秒後反應15分鐘。讀取OD620，處理資料。
資料分析：計算化合物抑制率(%)，擬合得到受試化合物的IC50
化合物抑制率(%)=(OD620_max-OD620_sample)/(OD620_max-OD620_min)X100
其中：OD620_sample是樣品孔吸光值；OD620_min是陽性對照孔吸光值，表示沒有酶活孔的讀數；OD620_max是陰性對照孔吸光值，表示沒有化合物抑制孔的讀數
試驗結果：在本試驗條件下，待測化合物對MAT2A酶活性的抑制作用可以用對酶促反應過程中磷酸產生量抑制的IC50值表示。待測化合物的MAT2A抑制活性具體見表1。其中，0nM<A<100nM，100nM
Figure 111149569-A0305-02-0113-251
B<500nM，C
Figure 111149569-A0305-02-0113-252
500nM。
Figure 111149569-A0305-02-0113-201
Figure 111149569-A0305-02-0114-202
Figure 111149569-A0305-02-0115-203
測試例2、細胞內SAM含量檢測
試驗原理簡介：將待測MAT2A抑制劑與細胞共培養一段時間後，使用裂解液裂解細胞，淬滅MAT2A酶活性。通過LC-MS/MS的方法檢測細胞裂解液中SAM的含量，用以對細胞內的MAT2A酶活性進行特性分析。
試驗材料：
1.HCT116 MTAP-/-細胞(Horizon #HD R02-033)
2.RPMI-1640(BI #C3010-0500)
3.胎牛血清(Fetal bovine serum)(EXCELL #FND500)
4.青黴素-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin)(Gibco #15140-122)
5.0.25%Typsin-EDTA(Gibco #25200-072)
6.DMSO(Sigma #D2650)
7.甲醇(Methanol)(Sigma #34860)
8.乙酸(Acetic acid)(GREAGENT #G73562B)
9.96孔盤(Corning #3599)
試驗方法：
1.HCT116 MTAP-/-細胞用含有10%胎牛血清和1%青黴素-鏈黴素的RPMI-1640培養基於37℃、5%CO2條件下置於細胞培養箱中培養，處於對數生長期細胞方可用於後續試驗。
2.調整細胞濃度為每孔20000個細胞，接種於96孔盤，於37℃、5%CO2條件下置於細胞培養箱中培養過夜。
3.使用DMSO溶解化合物，並用培養基稀釋至適當濃度後加入細胞培養盤中。於37℃、5%CO2條件下繼續培養6小時。
4.吸去上清，PBS洗一遍後，加入裂解液裂解細胞。
5.裂解液經過處理後，通過LC-MS/MS分析，測定SAM濃度。
資料分析：計算化合物抑制率(%)%，擬合得到受試化合物的IC50
化合物抑制率(%)=(SAM_max-SAM_sample)/(SAM_max-SAM_min)X100
其中：SAM_sample是樣品孔SAM濃度；SAM_min是陽性對照孔SAM濃度，表示沒有細胞的讀數；SAM_max是陰性對照孔吸光值，表示沒有化合物抑制孔的SAM濃度。
試驗結果：在本試驗條件下，用待測化合物對HCT116 MTAP-/-細胞內SAM生成抑制的IC50值對待測化合物對細胞內MAT2A酶活的抑制能力進行特性分析。待測化合物對細胞內SAM生成抑制活性見表2。
Figure 111149569-A0305-02-0116-205
Figure 111149569-A0305-02-0117-206
測試例3、人胰腺癌KP-4細胞活性抑制試驗
試驗原理簡介：將待測MAT2A抑制劑與癌細胞共培養一段時間後，採用基於ATP含量的細胞活性測量方法來對待測化合物對細胞活性的影響進行特性分析。
試驗材料：
1.KP-4細胞(JCRB # JCRB0182)
2.IMDM(Gibco #12440061)
3.胎牛血清(Fetal bovine serum)(EXCELL #FND500)
4.青黴素-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin)(Gibco #15140-122)
5.0.25%Typsin-EDTA(Gibco #25200-072)
6.DMSO(Sigma #D2650)
7.96孔盤(Corning #3610)
8.CellTiter-Glo(Promega #G7571)
試驗方法：
1.KP-4細胞用含有10%胎牛血清和1%青黴素-鏈黴素的IMDM培養基於37℃、5%CO2條件下置於細胞培養箱中培養，處於對數生長期細胞方可用於後續試驗。
2.調整細胞濃度為每孔500個細胞，接種於96孔盤，於37℃、5%CO2條件下置於細胞培養箱中培養過夜。
3.使用DMSO溶解化合物，並用培養基稀釋至適當濃度後加入細胞培養盤中。於37℃、5%CO2條件下繼續培養5天。
4.加入CellTiter-Glo試劑，使用微量盤式分析儀檢測細胞活性。
資料分析：計算化合物抑制率(%)，擬合得到受試化合物的IC50
化合物抑制率(%)=(Signal_max-Signal_sample)/(Signal_max-Signal_min)X100
其中：Signal_sample是樣品孔讀數，表示化合物抑制孔的細胞活性；Signal_min是陽性對照孔讀數，表示沒有細胞的本底活性；Signal_max是陰性對照孔讀數，表示沒有化合物抑制孔的細胞活性。
試驗結果：在本試驗條件下，待測化合物對KP-4細胞活性抑制的IC50值見表3。
Figure 111149569-A0305-02-0118-207
Figure 111149569-A0305-02-0119-208

Claims (19)

  1. 一種如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，
    Figure 111149569-A0305-02-0120-209
     其中，X1為CR3或N，X2為CR4或N，X3為CR5或N，X4為CR6或N；且X1、X2、X3、X4至多兩個同時為N；R3、R4、R5、R6各自獨立的為H、D、鹵素、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述C1-C6烷基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代；W為O、NRb或S；所述Rb為H、D或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基為無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代；R1為無取代或取代的C6-C10芳基、或無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、-無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基、無取代的C1-C4鹵代烷基；R2為-NR7R8；R7、R8各自獨立地為H、D、無取代或取代的C1-C6烷基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的C5-C10芳基、無取代或取代的3-7元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基、-NHCO-(C1-C6烷基)或-NHSO2-(C1-C6烷基)；其中，R7、R8中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：D、鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或 無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；Rd為H、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C6烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被選自如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的4-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：-OH、鹵素、無取代的C1-C10烷基及無取代的C3-C10環烷基；所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
  2. 如請求項1所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，R3、R4、R5、R6各自獨立的為H、鹵素、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述C1-C6烷基、C3-C7環烷基為無取代或被D、鹵素中的一個或多個取代基所取代；所述Rb為H、D或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基為無取代或被鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代；R1為無取代或取代的苯基或無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基、無取代的C1-C4鹵代烷基；R2為-NR7R8；R7、R8各自獨立地為H、無取代或取代的C1-C3烷基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的苯基、無取代或取代的3-6元雜環烷基、無取代或取代的5- 10元雜芳基、-NHCO-(C1-C3烷基)或-NHSO2-(C1-C3烷基)；其中，R7、R8中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所取代：鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、-ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基，Rd為H、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C3烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的5-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：-OH、鹵素、無取代的C1-C3烷基及無取代的C3-C6環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
  3. 如請求項2所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，X1為CH或N，X2為CR4或N，X3為CH或N，X4為CH或N；且X1、X2、X3、X4至多兩個同時為N；所述R4為F、Cl、Br、-CH3、-CD3、-CF3、-CF2H、-CF2D、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、環丙基或-CH(CH3)CH3。
  4. 如請求項2所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，W為O、NH、NCH3、NC2H4OH、NCH(CH3)2、NC2H5或S。
  5. 如請求項2所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中， R3、R5、R6各自獨立地為H或鹵素，R4為H、鹵素、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述C1-C6烷基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代；所述Rb為H、D、甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中甲基、乙基、正丙基、異丙基為無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代。
  6. 如請求項2所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，R3、R5、R6均為H，R4為H、鹵素、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述C1-C6烷基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代。
  7. 如請求項1所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，R1為無取代或取代的苯基或無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基及無取代的C1-C4鹵代烷基。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，R1為無取代或取代的苯基或無取代或取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基為如下基團：
    Figure 111149569-A0305-02-0124-210
     其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代；A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基及及無取代的C1-C4鹵代烷基。
  9. 如請求項1-7中任一項所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，所述R1為
    Figure 111149569-A0305-02-0124-213
    Figure 111149569-A0305-02-0124-215
     其中，R10和R11各自獨立地為鹵素、-CN、-OH、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基或無取代的C1-C4鹵代烷基。
  10. 如請求項1-7中任一項所述的如式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，所述R1為
    Figure 111149569-A0305-02-0125-216
  11. 如請求項1-7中任一項所述的如式(I)所示的化合物、其立 體異構物或其可藥用鹽，其中，R2為-NH2、
    Figure 111149569-A0305-02-0125-259
    Figure 111149569-A0305-02-0125-219
    Figure 111149569-A0305-02-0126-220
  12. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，式(I)所示的化合物如下式I-A所示，
    Figure 111149569-A0305-02-0126-221
     其中，W為O、NRb或S；所述Rb為H、D或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基為無取代或被D、鹵素或-OH中的一個或多個取代基所取代；R3、R5、R6各自獨立地為H或鹵素，R4為H、鹵素、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述C1-C6烷基、C3-C7環烷基為無取代或被D或鹵素中的一個或多個取代基所取代；R1為無取代或取代的苯基或無取代或取代的5-10元雜芳基，其中，R1中所述取代是指被一個或多個選自A組的取代基所取代，A組取代基係選自以下所組成之群組：鹵素、-CN、-OH、氧代、無取代的C1-C4烷基、無取代的C3-C7環烷基及無取代的C1-C4鹵代烷基；R2為-NR7R8；R7、R8各自獨立地為H、無取代或取代的C1-C3烷基、無取代或取代的C3-C7環烷基、無取代或取代的苯基、無取代或取代的3-6元雜環烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基、-NHCO-(C1-C3烷基)或-NHSO2-(C1-C3烷基)；其中，R7、R8中所述取代是指被一個或多個如下的取代基所所取代：鹵素、-NHRd、-N(Rd)2、- ORd、-SRd、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基或無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基，Rd為H、-C(O)CH3、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C1-C3烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的C3-C7環烷基、無取代或被一個或多個選自B組的取代基所取代的5-10元雜芳基；B組取代基係選自以下所組成之群組：無取代的C1-C3烷基、鹵素、-OH及胺基；或R7、R8與它們相連的N原子一起形成無取代或被如下的一個或多個選自C組的取代基所取代的5-6元雜環烷基，C組取代基係選自以下所組成之群組：-OH、鹵素、無取代的C1-C3烷基及無取代的C3-C6環烷基；其中所述雜芳基和雜環烷基分別含有N、O或S中的一個或多個雜原子。
  13. 如請求項1所述的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，其中，式(I)所示的化合物選自如下結構：
    Figure 111149569-A0305-02-0127-261
    Figure 111149569-A0305-02-0128-223
    Figure 111149569-A0305-02-0129-224
    Figure 111149569-A0305-02-0130-225
    Figure 111149569-A0305-02-0131-226
    Figure 111149569-A0305-02-0132-227
    Figure 111149569-A0305-02-0133-228
    Figure 111149569-A0305-02-0134-229
    Figure 111149569-A0305-02-0135-230
    Figure 111149569-A0305-02-0136-231
    Figure 111149569-A0305-02-0137-232
     。
  14. 一種藥物製劑，包含治療有效量的如請求項1-13中任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種藥物組合，其包含至少一種治療有效量的如請求項1-13中任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽，及一種或多種其它治療劑。
  16. 一種如請求項1-13中任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構物或其可藥用鹽在製備治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
  17. 如請求項16所述的用途，其中，所述腫瘤包括：MTAP缺失的腫瘤、MTAP低表現的腫瘤、MAT2A異常表現的腫瘤及其他MAT2A依賴的腫瘤。
  18. 如請求項16所述的用途，其中，所述腫瘤包括：肺癌、腦癌、脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、心臟腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、中線束癌和未知原發癌。
  19. 如請求項16所述的用途，其中， 所述腫瘤包括：膠質母細胞瘤、鼻咽癌、生殖細胞腫瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌和軟組織肉瘤。
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