CN102388051A - Hiv复制抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、A1、A2、A3、A4、X及Y均如本文定义，其用作HIV复制的抑制剂。
Description
相关申请
本申请要求2009年4月9日提交的美国专利申请61/168032与2009年11月23日提交的美国专利申请61/263689的优先权，将其内容并入本文用于参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物及方法。具体地，本发明提供新的HIV复制抑制剂，含有该化合物的药物组合物，及在HIV感染的治疗上使用这些化合物的方法。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症(AIDS)由人类免疫缺陷病毒(HIV)(特别是HIV-1菌种)所致。关于HIV感染的大部分目前批准的疗法靶向病毒逆转录酶与蛋白酶，且其它批准的药物靶向病毒整合酶与病毒gp41蛋白，以抑制病毒进入。在逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂种类中，HIV对现有药物的抗药性是个问题。因此，发现与开发新的抗逆转录病毒化合物是至关重要的。
V.P.Mamaev与E.N.Lyubimova(Siberian Chemistry Journal(IzvestiyaSibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskikh Nauk的翻译)(1969)(1)：77-9)描述了下式化合物：
K.M.Basavaraja等人(Indian Journal of Heterocyclic Chemistry(2007)17(1)：27-32)描述了具有抗细菌活性的化合物，包括下式化合物：
国际专利申请WO 2007/088214描述了具有抗-HIV活性的化合物，其具有以下通式：
其中R1、R2及R3均如WO 2007/088214中所定义。
发明概述
本发明提供具有抵抗HIV复制的抑制活性的一系列新的化合物。本发明的其它目的由下文说明与实例对本领域技术人员显而易见。
本发明的一方面提供式(I)化合物：
其中
R1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R2为R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)N(R12)R21、-C(＝O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(＝O)R21、-N(R12)-C(＝O)OR21、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR31、-SOR21、-SO2R21或-SO2N(R12)R21；
其中R21为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
A1、A2、A3及A4各自独立地选自N与CR3，其中R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31、-C(＝O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(＝O)R31、-N(R12)-C(＝O)OR31、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及-SO2N(R12)R31；
其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
X为O、S或NR4，其中R4为R41、-C(＝O)R41或-SO2R41，
其中R41为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
Y为C＝O或SO2；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2：
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子：其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
或其盐；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
本发明的另一方面提供式(II)化合物：
其中
R1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R2为R21，其中R21为(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；
其中各(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其条件是，当R21为未被取代的(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-时；则R1为(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其全部被至少一个取代基单-、二-或三-取代，取代基选自R11、卤素、-OR11、氧代、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或R1为R1a，其中R1a为被1至3个取代基取代的(C1-6)烷基，取代基选自R11、卤素、-OR11、氧代、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；且其条件是R1a不能为卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
A1、A2、A3及A4各自独立地选自N与CR3，其中R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31、-C(＝O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(＝O)R31、-N(R12)-C(＝O)OR31、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及-SO2N(R12)R31；
其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11：
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子：其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
或其盐。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；其中R11、R12及Het均如本文定义。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中R2为R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)N(R12)R21、-C(＝O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(＝O)R21、-N(R12)-C(＝O)OR21、N(R12)-C(＝O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21或-SO2N(R12)R21；其中R21为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R1、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11、R12及Het均如本文定义。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3如上文定义。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中A1、A2、A3及A4的至少一个为N。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，其中A1、A2、A3及A4的至少一个为CR3，其中R3为R33，其中R33如上文定义。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，作为药物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；及一种或多种药学上可接受的载体。
根据此方面的实施方式，根据本发明的药物组合物还包含至少一种其它抗病毒剂。
本发明还提供如本文上述的药物组合物在具有感染或处于感染危险下的人中治疗HIV感染的用途。
本发明的另一方面涉及一种在具有感染或处于感染危险下的人中治疗HIV感染的方法，此方法包括对该人给予治疗上有效量的如本文上述的式(I)化合物其药学上可接受的盐，或其组合物。
本发明的另一方面涉及一种在具有感染或处于感染危险下的人中治疗HIV感染的方法，此方法包括对该人给予治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它抗病毒剂的组合；或其组合物。
本发明的范围还包括如本文中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在具有感染或处于感染危险下的人中治疗HIV感染的用途。
本发明的另一方面提供如本文中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有感染或处于感染危险的人中HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及制品(article)，其包含有效治疗HIV感染的组合物；和包装材料，其包含指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签；其中该组合物包含根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种抑制HIV复制的方法，其包括在其中HIV的复制被抑制的条件下，将该病毒曝露至有效量的式(I)化合物或其盐。
本发明的范围还包括式(I)化合物或其盐抑制HIV复制的用途。
发明详述
定义
当于本文中使用时，除非另有指明，否则适用下述定义：
当于本文中使用时，且除非另有指定，否则术语“取代基”是指可经结合至碳原子、杂原子或任何其它原子的原子、原子团或基团，其可形成分子或其片段的一部分，否则其被结合到至少一个氢原子。涵盖在特定分子或其片段的情形中的取代基为产生化学上稳定的化合物(例如为本领域技术人员所明了的化合物)的取代基。
于本文中使用的术语“(C1-n)烷基”，其中n为整数，无论是单独或组合另一种基团，是指非环状、直链或支链烷基，其含有1至n个碳原子。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基及己基。缩写Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示1-甲基乙基，Bu表示丁基，及tBu表示1，1-二甲基乙基。
于本文中使用的术语“(C2-n)烯基”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指不饱和、非环状、直链或支链基团，含有2至n个碳原子，其中至少两个碳原子经双键互相键合。(C2-6)烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl，vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。除非另有指定，否则应明了“(C2-n)烯基”在可能的情况下涵盖个别立体异构体，包括但不限于(Z)与(Z)异构体，及其混合物。当(C2-n)烯基被取代时，应明了在其任何碳原子上被取代，否则其带有氢原子，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“(C2-n)炔基”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指不饱和、非环状、直链或支链基团，含有2至n个碳原子，其中至少两个碳原子经叁键互相键合。(C2-6)炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁炔基。当(C2-n)炔基被取代时，应明了在其任何碳原子上被取代，否则其带有氢原子，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“(C3-m)环烷基”，其中m为整数，单独或组合另一种基团，是指含有3至m个碳原子的环烷基取代基。(C3-7)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
于本文中使用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”，其中n与m均为整数，单独或组合另一种基团，是指如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基，其本身被如上文定义含有3至m个碳原子的环烷基取代。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基及2-环己基乙基。当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-被取代时，应明了取代基可被连接至环烷基或烷基部分或两者，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“芳基”，单独或组合另一种基团，是指含有6个碳原子的单环状芳香碳环基团，其可进一步稠合至第二个5-或6-元可为芳香、饱和或不饱和的碳环基团。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基及二氢萘基。
于本文中使用的术语“芳基-(C1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指如上文定义具有1至n个碳原子的烷基，其本身被如上文定义的芳基取代。芳基-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时，应明了取代基可被连接至芳基或烷基部分或两者，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“Het”，单独或组合另一种基团，是指4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2，除非另有指定。当Het基团被取代时，应明了取代基可被连接至任何碳原子或杂原子，否则其带有氢原子，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
当于本文中使用时，且除非另有指定，否则术语“Het-(C1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指如上文定义具有1至n个碳原子的烷基，其本身被如上文定义的Het取代基取代。Het-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等。当Het-(C1-n)烷基-被取代时，应明了取代基可被连接至Het或烷基部分或两者，除非另有指定，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“杂原子”是指O、S或N。
当于本文中使用时，且除非另有指定，否则术语“杂环”，单独或组合另一种基团，是指3-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其含有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子；或经由自其移除一个氢原子所衍生的单价基团。该杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、
唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异
唑、
唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
二氮杂
吡喃、1，4-二
烷、4-吗啉、4-硫代吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、吡嗪及嘧啶，及其饱和、不饱和及芳香衍生物，以及下列杂环：
当于本文中使用时，且除非另有指定，否则术语“杂多环”，单独或组合另一种基团，是指如上文定义的杂环稠合至一个或多个其它环，包括碳环、杂环或任一其它环；或经其移除一个氢原子所衍生的单价基团。该杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并噻唑、喹啉、异喹啉及萘啶及其饱和、不饱和及芳香衍生物，以及下列杂环：
于本文中使用的术语“卤素”是指卤素取代基，其选自氟、氯、溴或碘。
于本文中使用的术语“(C1-n)卤代烷基”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指如上文定义具有1至n个碳原子的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基置换。当两个或多个氢原子被卤素取代基置换时，该卤素取代基可相同或不同。(C1-6)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氯溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。
于本文中可交换地使用的术语“O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指氧原子进一步结合至如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基。-O-(C1-6)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；(CH3)2CH-O-)及1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应明了在其(C1-n)烷基部分上被取代，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中可交换地使用的术语“S-(C1-n)烷基”或”(C1-n)烷硫基”，其中n为整数，单独或组合另一种基团，是指硫原子进一步结合至如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基。-S-(C1-6)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙基硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基(异丙基硫基；(CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫基(叔丁基硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基，或其氧化衍生物，例如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基被取代时，应明了各在其(C1-n)烷基部分上被取代，使得此取代产生化学上稳定的化合物，例如为本领域技术人员所明了的化合物。
于本文中使用的术语“氧代”，是指经双键连接至碳原子作为取代基的氧原子(＝O)。
于本文中使用的术语“COOH”是指羧基(-C(＝O)-OH)。本领域技术人员所熟知，羧基可被官能团等价物替代。涵盖在本发明内的该官能团等价物的实例，包括但不限于酯、酰胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(N-acylsulfamide)(RCONHSO2NR2)及N-酰基氨磺酰(N-acylsulfonamide)(RCONHSO2R)。
于本文中使用的术语“官能团等价物”，是指一个原子或基团，其可置换另一个具有类似电子、杂化轨道或键结性质的原子或基团。
于本文中使用的术语“保护基”是指可在合成转化期间使用的保护基，包括但不限于Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，New York(1981)及其更近的版本中所列示的实例。
当于本文中使用时，其中对取代基R的键结是指自环中心射出，例如，
是指取代基R可连接至环上的任何可用位置，除非另有指定，否则其被氢原子取代。
下列标记----用于亚式中，用指示经连接至如所定义分子的其余部分的键结。
于本文中使用的术语“其盐”，是指根据本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限于其药学上可接受的盐。
于本文中使用的术语“药学上可接受的盐”，是指根据本发明化合物的盐，其在合理的医学判断的范围内，适用于与人及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激性、过敏性响应等，伴随着合理收益/风险比，一般为水或油溶性或可分散性，及对于其所既定用途有效。此术语包括药学上可接受的酸加成盐与药学上可接受的碱加成盐。适当盐的列表参考例如S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页，并入本文用于参考。
于本文中使用的术语“药学上可接受的酸加成盐”，是指保持游离碱的生物有效性与性质的盐，且其在生物学上或在其它方面是期望的，其与无机酸或有机酸形成。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等。合适的有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、桂皮酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、1，3，5-三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。
于本文中使用的术语“药学上可接受的碱加成盐”，是指保持游离酸的生物有效性与性质的盐，且其在生物学上或在其它方面是期望的，其与无机碱或有机碱形成。合适的无机碱包括但不限于氨，或铵或金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，该金属阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。特别优选铵、钾、钠、钙及镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐，包括但不限于以下化合物的盐，伯胺、仲胺及叔胺，季铵化合物，被取代的胺，包括天然存在的被取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-麻黄胺、N，N-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
于本文中使用的术语“治疗”是指给予根据本发明的化合物或组合物，以在患者中减轻或消除HIV感染的症状和/或降低病毒负载。术语“治疗”还涵盖在个体曝露至病毒后，但在疾病症状出现之前和/或于血液中检测病毒之前，给予根据本发明的化合物或组合物，以防止疾病症状的出现和/或防止病毒在血液中达到可测得含量，及给予根据本发明的化合物或组合物，以防止HIV-1在围产期从母亲传递至婴儿，其方式是在生产之前给予母亲，及在生命的最初数天内给予小孩。
于本文中使用的术语“抗病毒剂”，是指一种有效抑制病毒在人中形成和/或复制的药物，包括但不限于会干扰病毒在人中形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药物。
优选买施方式
于下述优选实施方式中，根据本发明化合物的基团与取代基被详细描述。
如本文所提出的任何及各个定义可与如本文所提出的任何及各个定义合并。
R1：
R1-A：在至少一项实施方式中，R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11 、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基：且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；且
Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
R1-B：在至少一项实施方式中，R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或8-或9-元饱和，不饱和或芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子，且
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2。
R1-C：在至少一项实施方式中，R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-，芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
R1-D：在至少一项实施方式中，R1选自：H、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、
(CH3)2CH-、H2C＝CH-CH2-、ClCH2CH2-、HOCH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OCH2CH2CH2-、
R1-E：在至少一项实施方式中，R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或8-或9-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子，且
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其条件是，当R2为R21，且R21为未被取代的(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-时；则R1为(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其全部被至少一个取代基单-、二-或三-取代，取代基选自R11、卤素、-OR11、氧代、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R11)R11；
或R1为R1a，其中R1a为被1至3个取代基取代的(C1-6)烷基，取代基选自R11、卤素、-OR11、氧代、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；且其条件是R1a不能为卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。
R2：
R2-A：在至少一项实施方式中，R2为R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)N(R12)R21、-C(＝O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(＝O)R21、-N(R12)-C(＝O)OR21、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21或-SO2N(R12)R21；
其中R21为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基-、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-B：在至少一项实施方式中，R2为R21；
其中R21为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件足，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-C：在至少一项实施方式中，R2为R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)N(R12)R21、-C(＝O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(＝O)R21、-N(R12)-C(＝O)OR21、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21或-SO2N(R12)R21；
其中R21为芳基或Het；
其中各芳基与Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各芳基与Het被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-D：在至少一项实施方式中，R2为芳基或Het；
其中各芳基与Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各芳基与Het被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-E：在至少一项实施方式中，R2为任选被1至3个取代基取代的芳基，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或R2为被(C1-6)烷基或Het取代的芳基，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；且
Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-F：在至少一项实施方式中，R2为任选被1或2个取代基取代的芳基，取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11及-N(R12)-SO2R11；
或R2为被(C1-6)烷基取代的芳基，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+及-N(R12)-C(＝O)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其具有1个O杂原子；
且其中各(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-OH、-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH(C1-6)烷基及-C(＝O)N((C1-6)烷基)2；且
R12于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
R2-G：在至少一项实施方式中，R2为任选被1或2个取代基取代的芳基，取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11及-N(R12)-SO2R11；
或R2为被(C1-6)烷基取代的芳基，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+及-N(R12)-C(＝O)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH(C1-6)烷基及-C(＝O)N((C1-6)烷基)2；且
R12于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，R2不为
R2-H：在至少一项实施方式中，R2为Het，其中Het为5-或6-元芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-或10-元芳香杂多环，其在任何可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子：且其中Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或R2为Het，其中Het为5-或6-元芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-或10-元芳香杂多环，其在任何可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；且
其中Het被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；且
Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2。
R2-I：在至少一项实施方式中，R2为Het，其中Het为6-元芳香杂环，其具有1个N杂原子，或9-或10-元芳香杂多环，其具有1或2个各自独立地选自N与S的杂原子；且其中Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11及Het，其中Het选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)NH2及-NHC(＝O)-(C1-6)烷基。
R2-J：在至少一项实施方式中，R2为Het，其中Het选自
且其中Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11及Het，其中Het选自
且其中Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基-、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)NH2及-NHC(＝O)-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
R2-K：在至少一项实施方式中，R2选自：
R2-L：在至少一项实施方式中，R2为苯基或Het，其中Het为5-或6-元芳香杂环或9-或10-元芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子；且其中苯基与Het任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11及Het，其中Het选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)NH2及-NHC(＝O)-(C1-6)烷基。
R2-M：在至少一项实施方式中，R2为苯基或Het，其中Het为5-或6-元芳香杂环或9-或10-元芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子；且其中苯基与Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11及Het，其中Het选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中Het被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-SO2N(R12)R11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)NH2及-NHC(＝O)-(C1-6)烷基。
核心：
核心-A：在至少一项实施方式中，A1、A2、A3及A4中至少一个为CR3，其中R3如本文定义。
核心-B：在至少一项实施方式中，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3如本文定义。
核心-C：在至少一项实施方式中，A1、A2、A3及A4中至少一个为N。
核心-D：在至少一项实施方式中，A1、A2、A3及A4之一为N，而A1、A2、A3及A4中其余三个为CR3，其中R3如本文定义。
熟练技术人员将显而易见，当A1、A2、A3及A4各自独立地选自N与CR3时，下式Ia至Ir化合物被涵盖在内，其中R3如本文定义。在R3的超过一种情况出现在一个化学式中的情况下，在一种情况下的R3可与在任何其它情况下的R3相同或不同。
本领域技术人员将显而易见，在A1、A2、A3及A4中的一个或多个为CR3，例如在上文式Ia至Iq中的情况下，R3于各情况下独立地选自H与R33，其中R33如本文定义。因此，例如当本发明化合物具有式Iq时，下式Iql至Iql6化合物被涵盖在内。在R33的超过一种情况出现在一个化学式中的情况下，在一种情况下的R33可与在任何其它情况下的R33相同或不同。
R3：
R3-A：在至少一项实施方式中，R3为H。
R3-B：在至少一项实施方式中，R3于至少一种情况下为R33，其中R33如本文定义。
R3-C：在至少一项实施方式中，R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31及-N(R12)-C(＝O)R31；其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-或10-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在任何可能的情况下具有1或2个杂原子，各自独立地选自O与N；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团；
且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基取代，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11及-C(＝O)N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中各(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-N((C1-6)烷基)2、-COOH及-C(＝O)NH2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
R3-D：在至少一项实施方式中，R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31及-N(R12)-C(＝O)R31；其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基取代，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11及-C(＝O)N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中各(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-N((C1-6)烷基)2、-COOH及-C(＝O)NH2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
R3-E：在至少一项实施方式中，R3于各情况下独立地选自：-H、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHC(＝O)-CH3、
R3-F：在至少一项实施方式中，R3于各情况下独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CH＝CH2、-CF3、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31与-N(R12)-C(＝O)R31、苯基及Het：其中苯基与Her任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各苯基与Het被(C1-6)烷基取代，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11及-C(＝O)N(R12)R11；其中
R31于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基及Het；
其中
R11于各情况下独立地选自H，(C1-6)烷基，任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-N((C1-6)烷基)2、-COOH及-C(＝O)NH2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
其中Het选自
X：
X-A：在至少一项实施方式中，X为O。
X-B：在至少一项实施方式中，X为S。
X-C：在至少一项实施方式中，X为NR4；
其中R4为R41、-C(＝O)R41或-SO2R41，
其中R41为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2。
X-D：在至少一项实施方式中，X为NR4；
其中R4为R41，其中R41为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2。
X-E：在至少一项实施方式中，X为NR4；
其中R4为H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-，其中Het-(C1-6)烷基-的Het部分为5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自N、O及S的杂原子；且其中各(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-任选被-COOH取代。
X-F：在至少一项实施方式中，X为NR4；
其中R4选自：H、CH3、-CH2COOH、
X-G：在至少一项实施方式中，X为NR4；
其中R4选自：H、CH3及-CH2COOH。
Y：
Y-A：在至少一项实施方式中，Y为C＝O。
Y-B：在至少一项实施方式中，Y为SO2。
本发明优选亚类实施方式的实例示于下表中，其中各实施方式的各取代基根据上文所提出的定义进行定义：
| 实施方式 | R1 | R2 | 核心 | R3 | X | Y |
| E1 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-A | Y-A |
| E2 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-A | Y-B |
| E3 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-B | Y-A |
| E4 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-B | Y-B |
| E5 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-C | Y-A |
| E6 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-A | X-C | Y-B |
| E7 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-A | Y-A |
| E8 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-A | Y-B |
| E9 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-B | Y-A |
| E10 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-B | Y-B |
| E11 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-C | Y-A |
| E12 | R1-A | R2-A | 核心-A | R3-B | X-C | Y-B |
| E13 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-A | Y-A |
| E14 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-A | Y-B |
| E15 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-B | Y-A |
| E16 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-B | Y-B |
| E17 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-D | Y-A |
| E18 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-A | X-D | Y-B |
| E19 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-A | Y-A |
| E20 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-A | Y-B |
| E21 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-B | Y-A |
| E22 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-B | Y-B |
| E23 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-D | Y-A |
| E24 | R1-A | R2-D | 核心-B | R3-B | X-D | Y-B |
| E25 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-A | Y-A |
| E26 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-A | Y-B |
| E27 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-B | Y-A |
| E28 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-B | Y-B |
| E29 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-D | Y-A |
| E30 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-A | X-D | Y-B |
| E31 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-A | Y-A |
| E32 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-A | Y-B |
| E33 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-B | Y-A |
| E34 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-B | Y-B |
| E35 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-D | Y-A |
| E36 | R1-A | R2-D | 核心-C | R3-B | X-D | Y-B |
| E37 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-A | Y-A |
| E38 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-A | Y-B |
| E39 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-B | Y-A |
| E40 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-B | Y-B |
| E41 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-E | Y-A |
| E42 | R1-B | R2-F | 核心-B | R3-C | X-E | Y-B |
| E43 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-A | Y-A |
| E44 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-A | Y-B |
| E45 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-B | Y-A |
| E46 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-B | Y-B |
| E47 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-E | Y-A |
| E48 | R1-B | R2-I | 核心-B | R3-C | X-E | Y-B |
| E49 | R1-E | R2-L | 核心-B | R3-F | X-A | Y-A |
| E50 | R1-E | R2-L | 核心-D | R3-F | X-A | Y-A |
| E51 | R1-E | R2-M | 核心-B | R3-F | X-A | Y-A |
| E52 | R1-E | R2-M | 核心-D | R3-F | X-A | Y-A |
| E53 | R1-E | R2-D | 核心-B | R3-F | X-A | Y-A |
| E54 | R1-E | R2-G | 核心-D | R3-F | X-A | Y-A |
| E55 | R1-E | R2-J | 核心-B | R3-F | X-A | Y-A |
根据本发明的最优选化合物的实例为列于下表1至5中的各个单一化合物。
一般而言，包括化学结构或化合物的所有互变异构与异构形式及其混合物，包括但不限于个别几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体的混合物或任何前述形式的混合物，除非在化合物名称或结构中有明确指出具体立体化学或异构形式。
例如，本领域中熟知式P1吡啶酮与式P2羟基吡啶为相同物质的不同互变异构形式，且可经质子转移而相互转化。因此，当一个分子或其取代基以式P1或P2表示时，是指任一个及两种形式。
本领域中熟知化合物的生物学与药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体经常展示显著不同的生物学活性，包括但不限于药代动力学性质上的差异，包括但不限于新陈代谢、蛋白结合等，与药理学性质上的差异，包括但不限于所显示活性的类型，活性、毒性的程度等。因此，本领域技术人员明了一种对映异构体可更有活性或可展示有利作用，当相对于另一种对映异构体富集或当与另一种对映异构体分离时。此外，本领域技术人员知道如何自此公开内容与本领域的知识，分离、富集或选择性地制备本发明化合物的对映异构体。
纯立体异构体例如对映异构体与非对映异构体或所要对映异构体过量(ee)或对映异构体纯的混合物，其制备经本领域技术人员已知的(a)对映异构体的分离或解析，或(b)对映选择性合成方法中的一种或多种或其组合达成。这些解析方法一般依赖手性识别，且包括但不限于使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体复合、使用手性辅助剂的解析或合成、对映选择性合成、酶与非酶动力学解析或自发性对映选择性结晶化作用。该方法一般性地公开在Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(2nd Ed.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley and R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；and Satinder Ahuja，Chiral Separations byChromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。另外，关于对映异构体过量或纯度的定量，有同样熟知的方法，包括但不限于GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型与构象的指定，包括但不限于CD、ORD、X-射线晶体学或NMR。
根据本发明的化合物还可作为实验室试剂或研究试剂使用。例如，本发明化合物可作为阳性对照使用，以确认检测，包括但不限于替代细胞为基础的检测，与体外或体内病毒复制检测。
另外，根据本发明的化合物可用于治疗或预防材料的病毒污染，因此降低与该材料(包括但不限于血液、组织、手术仪器与衣物、实验室仪器与衣物及血液收集装置与材料)接触的实验室或医疗人员或患者的病毒感染危险。
药物组合物
本发明的化合物可以以药物组合物给予需要治疗HIV感染的人，该组合物包含治疗上有效量的根据本发明化合物，或其药学上可接受的盐；和一种或多种常规的无毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。该组合物的具体配方经该化合物的溶解度与化学性质、所选给药途径及标准医药实践决定。根据本发明的药物组合物可以以口服、局部或系统地给药。
当手性活性成份的一种对映异构体相较于另一种具有不同生物学活性时，涵盖根据本发明的药物组合物可包含活性成份的外消旋混合物、富集活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体。富集活性成份的一种对映异构体的混合物预期包含约50％至约100％的活性成份的一种对映异构体，与约0％至约50％活性成份的另一种对映异构体。优选地，当此组合物包含富集活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体时，此组合物包含约50％至约100％或只有更有生理学上活性的对映异构体和/或较低毒性对映异构体。熟知活性成份的一种对映异构体对于一种治疗适应征可更有生理学上活性，同时活性成份的另一种对映异构体对于不同治疗适应征可更有生理学上活性；因此，该药物组合物的优选对映异构体组成可针对组合物在治疗不同治疗适应征上的用途而有所不同。
对口服给药而言，化合物或其药学上可接受的盐可配方成任何口服可接受的剂型，包括但不限于含水悬浮液与溶液、胶囊或片剂。对局部给药而言，化合物或药学上可接受的盐可在药学上可接受的媒剂中配方成溶液、乳剂或洗剂。对系统给药而言，包括但不限于经皮下、皮内、静脉内、肌内、腹膜腔内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或输注技术给药，优选利用化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的无菌水性媒剂中的溶液。
药学上可接受的载体、佐剂、媒剂、赋形剂及添加剂，以及配方用于不同给药模式的药物组合物的方法，为本领域技术人员所熟知，且被描述于医药教科书中，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stEdition，Lippincott Williams & Wilkins，2005；和L.V Allen，N.G.Popovish andH.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8th ed.，Lippincott Williams & Wilkins，2004，并入本文用于参考。
所给予的剂量根据已知因素而改变，包括但不限于所采用具体化合物的活性与药效特性，及其给药模式、给药时间及给药途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重及一般健康状态；病征的性质与程度；感染的严重性与过程；共同治疗的种类；治疗频率；所需效果；及治疗医师的判断。一般而言，化合物最期望在一般会提供抗病毒有效结果而不会造成任何伤害或有害副作用的剂量水平给予。
可预期活性成份的日服剂量为每千克体重约0.001至约1000毫克，其中优选剂量为约0.01至约100mg/kg。典型地，本发明的药物组合物每天给予约1至约5次，或者，作成连续输注液。该给药可作为慢性或急性疗法使用。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成份量，根据受治疗的宿主及具体给药模式而改变。典型制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。该制剂优选含有约20％至约80％活性化合物。
组合疗法
本发明包括组合疗法，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它抗病毒剂共同给药。其它药物可与本发明化合物组合，以产生单一剂型。或者，这些其它药物可分别地、共同地或相继地给药，作为多重剂型的一部分。
当本发明的药物组合物包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它抗病毒剂的组合时，该化合物与该其它药物两者应在单一治疗服用法中正常给予剂量的约10至100％之间，且更优选为约10与80％间的剂量水平存在。在本发明化合物与一种或多种其它抗病毒剂间的协同相互作用的情况下，与单一治疗服用法中正常给予的剂量相比，可降低任何或所有活性剂在组合中的剂量。
既定用于该组合疗法中的抗病毒剂包括在人中有效抑制病毒的形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于会干扰对于病毒在人中的形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药物。该药物可选自：
●NRTI(核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂)，包括但不限于齐多夫定
(GSK)、去羟肌苷(BMS)、司他夫定
(BMS)、拉米夫定
(GSK/Shire)、恩曲他滨
(Gilead Sciences)、阿巴卡韦
(GSK)与替诺福韦
(Gilead Sciences)、阿立他滨(Avexa)、艾夫他滨(Achillion)及OBP-601(Oncolys)、氨多索韦(RFS Pharma)；
●NNRTI(非核苷逆转录酶抑制剂)，包括但不限于奈韦拉平
(Boehringer Ingelheim)、地拉韦啶(Pfizer)、依法韦仑(BMS)、依曲韦林
(Johnson & Johnson)、利匹韦林(Johnson & Johnson)、UK-453，061(Pfizer)、RDEA806(Ardea Biosciences)及IDX-899(GSK)；
●蛋白酶抑制剂，包括但不限于利托那韦
(Abbott)、替拉那韦
(Boehringer Ingelheim)、沙奎那韦(HoffmannLaRoche)、那非那韦
(Pfizer)、茚地那韦
(Merck)、福沙那韦(GSK/Vertex)、阿扎那韦
(BMS)、洛匹那韦
(Abbott)及达芦那韦(Johnson & Johnson)；
●进入抑制剂(entry inhibitor)，包括但不限于
●CCR5拮抗剂，包括但不限于马拉韦罗
(Pfizer)、维克韦罗(Schering-Plough)、INCB9471(Incyte)、PF-232798(Pfizer)、PRO-140(Progenics Pharm)、GSK706769(GSK)、PF-232798(Pfizer)、TBR-220及TBR-652(Tovira Therapeutics)；
●CXCR4拮抗剂，包括但不限于AMD-11070(Genzyme)，
●融合抑制剂，包括但不限于恩夫韦肽
(Trimeris)、西夫韦肽(Fasogen)、艾博韦肽(Frontier Bio)、FRI-1144(Trimeris)；及
●其它，包括但不限于BMS-488043(BMS)；
●整合酶抑制剂，包括但不限于雷特格韦(Merck)、埃替格韦(elvitegravir)(Gilead Sciences)、GSK1349572及GSK1265744(GSK)、JTK-656(Japan Tobacco)；
●TAT抑制剂；
●成熟抑制剂，包括但不限于贝韦立马(Myriad Genetics)、威维康(vivecon)(Myriad Genetics)；及
●免疫调节，包括但不限于左旋四咪唑
(Janssen-Ortho)。
另外，根据本发明的化合物可与至少一种其它根据本发明的化合物或与一种或多种抗真菌剂或抗细菌剂(包括但不限于氟康唑)一起使用。
因此，根据一项实施方式，本发明的药物组合物还包含一种或多种抗病毒剂。
另一项实施方式提供本发明的药物组合物，其中一种或多种抗病毒剂包括至少一种NNRTI。
根据本发明药物组合物的另一项实施方式，一种或多种抗病毒剂包括至少一种NRTI。
根据本发明药物组合物的另一项实施方式，一种或多种抗病毒剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一项实施方式，一种或多种抗病毒剂包括至少一种进入抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一项实施方式，一种或多种抗病毒剂包括至少一种整合酶抑制剂。
方法与合成
根据本发明式(I)化合物的合成可方便地按照下文方案1至5中所概述的一般操作完成，其中R1、R2、A1、A2、A3、A4、R3、R4、X及Y均如本文定义。其中可制备本发明化合物的其它操作为本领域中所熟知或在下文实施例中提出。
式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O)可方便地使用下文方案1中所示的一般操作制备。
方案1：
中间体II(其中R3a为如本文所定义的R3，或为可转变成如本文所定义R3的基团)与中间体III(其中R2a为如本文所定义的R2，或为可转变成如本文所定义R2的基团)为市购可得，或通过本领域中所熟知或如下文实施例中所提出的反应而制备。将中间体II与III在碱性条件下反应，包括但不限于用Na2CO3，在丙酮中，于回流下处理，接着用NaOH与MeOH处理，得到中间体IV。中间体IV与试剂(例如氯甲酸乙酯)在碱性条件下反应，包括但不限于用K2CO3或Na2CO3处理，提供中间体V。中间体V与NaH反应，接着用式R1a-LG试剂(其中R1a为如本文所定义的R1，或为可转变成如本文所定义R1的基团，且其中LG为离去基，包括但不限于卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基)烷基化，获得式VI中间体；或中间体VI还可通过中间体V与式R1a-OH试剂的Mitsonobu反应而制备。中间体VI与乙酸铵一起加热提供中间体VII。可使中间体VII转变成式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O)，使用R1a转化成R1，R2a转化成R2，和/或R3a转化成R3所必须的任何反应。该反应为本领域中所熟知或在下文实施例中提出。例如，中间体VII(其中R3a为卤原子，包括但不限于Br或C1)可进行熟知的Stille或Suzuki偶合反应，提供式(I)化合物(其中R3为芳基或芳香Het基团)。熟练技术人员明了，若在中间体VI中，R1a为R1，R2a为R2，且R3a为R3，则如上文所述的中间体VI与乙酸铵的反应直接地提供式(I)化合物，其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O。
或者，式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O)可通过下文方案2中所概述的一般操作制备。
方案2：
中间体VIII(其中R2a为如本文所定义的R2，或为可转化成如本文所定义R2的基团)与中间体X(其中R3a为如本文所定义的R3，或为可转化成如本文所定义R3的基团)为市购可得，或通过本领域中所熟知或如下文实施例中所提出的反应而制备。中间体VIII与二甲胺的反应提供中间体IX。中间体IX与中间体X，于POCl3存在下的反应，获得中间体XI。中间体XI与式R1a-NH2中间体(其中R1a为如本文所定义的R1，或为可转化成如本文所定义R1的基团)反应，提供中间体XII。中间体XII可方便地被转化成中间体VII(方案1)，其通过与草酰氯反应，接着为用叠氮化钠水溶液处理。将中间体VII转化成式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O)如上文方案1中及在下文所提出的实施例中所述。熟练技术人员明了若在中间体XII中，R1a为R1，R2a为R2，且R3a为R3，则如上文所述将中间体XII与草酰氯反应，接着用叠氮化钠水溶液处理，可直接地提供式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为C＝O)。
式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为SO2)可方便地使用下文方案3中所示的一般操作制备。
方案3：
将中间体IV(方案1)用C1SO2NH2处理，提供中间体XIII(其中R1a为H)。中间体XIII(其中R1a为H)与式R1a-LG试剂(其中R1a不为H，且其中LG为离去基，包括但不限于卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基)于碱性试剂(包括但不限于吡啶和/或乙醇钠的乙醇溶液)存在下反应，提供中间体XIII(其中R1a不为H)。另外，可将中间体XIII转化成式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为SO2)，使用将R1a转化成R1、R2a转化成R2、和/或R3a转化成R3所必须的任何反应。熟练技术人员明了若在中间体IV和/或XIII中，R2a为R2，且R3a为R3，则如上文所述将中间体IV与C1SO2NH2反应，和/或中间体XIII(其中R1a为H)与式R1a-LG试剂(其中R1a为R1)反应，可直接地提供式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为O，且Y为SO2)。
式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为NR4，且Y为C＝O)可方便地使用下文方案4中所示的一般操作制备。
方案4：
中间体XIV(其中R3a为如本文所定义的R3，或为可转化成如本文所定义R3的基团)为市购可得，或通过本领域中所熟知或如下文实施例中所提出的反应而制备。可将中间体XIV通过熟知反应，转化成中间体XV(其中R4a为如本文所定义的R4，或为可转化成如本文所定义R4的基团，或其中R4a为本领域中所熟知的保护基)。例如，可将中间体XIV用苯甲酰氯，于吡啶存在下处理，提供中间体XV(其中R4a为苯甲酰基)。中间体XV与中间体III(方案1)，于Cs2CO3存在下反应，提供XVI中间体，可将其转化成中间体XVII，其通过与试剂(例如氯甲酸乙酯)，在碱性条件下反应，包括但不限于用K2CO3或Na2CO3处理。中间体XVII在与式R1a-LG试剂(其中R1a为如本文所定义的R1，或为可转化成如本文所定义R1的基团，且其中LG为离去基，包括但不限于卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基)，于碱性试剂(例如Cs2CO3)存在下反应时，提供式XVIII中间体。中间体XVIII与乙酸铵一起加热提供中间体XIX。可将中间体XIX转化成式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为NR4，且Y为C＝O)，使用将R1a转化成R1、R2a转化成R2、R3a转化成R3、和/或R4a转化成R4所必须的任何反应。熟练技术人员明了若在中间体XVIII中，R1a为R1，R2a为R2，R3a为Ra且R4a为R4，则如上文所述将中间体XVIII与乙酸铵反应可直接地提供式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为NR4，且Y为C＝O)。
式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为S，且Y为C＝O)可方便地使用下文方案5中所示的一般操作制备。
方案5：
中间体XX(其中R3a为如本文所定义的R3，或为可转化成如本文所定义R3的基团)与中间体XXI(其中R2a为如本文所定义的R2，或为可转化成如本文所定义R2的基团)为市购可得，或通过本领域中所熟知或如下文实施例中所提出的反应而制备。将中间体XX与XXI在碱性条件下(包括但不限于NaOMe的DMSO溶液)，于例如120℃加热，得到中间体XXII。中间体XXII，在碱性条件下(包括但不限于NaOMe的MeOH溶液)，在回流下反应，提供中间体XXIII。式XXIII中间体与试剂(例如氯甲酸乙酯)，在碱性条件下反应，(包括但不限于用K2CO3或Na2CO3处理)，提供式XXIV中间体。中间体XXIV与NaH反应，接着用式R1a-LG试剂(其中R1a为如本文所定义的R1，或为可转化成如本文所定义R1的基团，且其中LG为离去基，包括但不限于卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基)烷基化，可获得中间体XXV。中间体XXV与乙酸铵一起加热提供中间体XXVI。可将中间体XXVI转化成式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为S，且Y为C＝O)，使用将R1a转化成R1、R2a转化成R2、和/或R3a转化成R3所必须的任何反应。熟练技术人员明了若在中间体XXV中，R1a为R1，R2a为R2，且R3a为R3，则如上文所述将中间体XXV与乙酸铵反应可直接地提供式(I)化合物(其中A1、A2、A3及A4各自为CR3，X为S，且Y为C＝O)。
本领域技术人员明了，式(I)化合物，或涉及其制备的任何中间体II至XXVI(其中任何取代基R1a、R1、R2a、R2、R3a、R3、R4a、R4、X及Y具有如本文所定义的一种意义)，可按适当方式在该制备中的任何化学上方便的步骤中被转化成另一种式(I)化合物，或转化成涉及其制备的任何中间体II至XXVI(其中任何取代基R1a、R1、R2a、R2、R3a、R3、R4a、R4、X及Y具有如本文所定义的不同意义)。此外，在式(I)化合物的制备中，取代基R1a、R2a、R3a、R4a、X及Y可在中间步骤中被保护和/或去除保护，如熟练人员所明了。
实施方式
实施例
本发明的其它特征将自下述非限制性实施例而变得明了，其以实施例方式例示本发明的原理。正如本领域技术人员所熟知，必要时反应在惰性大气(包括但不限于氮气或氩气)中进行，以保护反应成份隔绝空气或水份。温度以摄氏度(℃)表示。溶液百分比与比例表示体积比体积关系，除非另有指明。快速色谱根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的操作，于硅胶(SiO2)上进行；或使用Teledeyne Isco Flash CombiFlash Companion或Rf仪器。质谱分析使用电喷雾质谱记录。制备型HPLC使用Waters仪器，SunfireC18管柱，OBD，5微米，30×75毫米，5微米，
用含有0.06％TFA的CH3CN/含有0.06％TFA的H2O的梯度液洗脱。分析HPLC与UPLC-MS在标准条件下，使用四种仪器之一(Atlantis T3管柱、Altantis T3C18柱、CombiScreen ODS-AQ柱及Symmetry C18柱)，以下文所示的具体测量条件进行：
柱：Atlantis T3，5微米，4.6×30毫米
洗脱剂A：MeCN+0.1％TFA
洗脱剂B：H2O+0.1％TFA
梯度液：线性2％A历经0.3分钟，在3.5分钟内从2％至50％A，在2分钟内从50％至100％A，100％A等梯度历经0.2分钟
柱：Atlantis T3C18，3微米，4.6×30毫米，
洗脱剂A：MeCN+0.1％TFA
洗脱剂B：H2O+0.1％TFA
梯度液：线性2％A历经0.8分钟，在0.7分钟内从2％至20％A，在1.4分钟内从20％至50％A，在1.5分钟内从50至100％A，100％A等梯度历经0.4分钟。
柱：CombiScreen ODS-AQ，5微米，50×4.6毫米。
洗脱剂A：MeCN+0.06％TFA
洗脱剂B：H2O+0.06％TFA
梯度液：在12.5分钟内从5-100％A。
柱：Symmetry C18，3.5微米，30×4.6毫米
洗脱剂A：MeCN+0.06％TFA
洗脱剂B：H2O+0.06％TFA
梯度液：线性5％A历经0.3分钟，在5.7分钟内从5％至50％A，在3分钟内从50％至100％A。
柱：HSS T3，1.8微米，2.1×50毫米
洗脱剂A：MeCN+0.06％TFA
洗脱剂B：H2O+0.06％TFA
梯度液：在1.5分钟内从2％至50％A，在2.28分钟内从50％至
100％A。
柱：Sunfire，3.5微米，4.6×30毫米
洗脱剂A：MeCN+0.06％TFA
洗脱剂B：H2O+0.06％TFA
梯度液：在0.7分钟内从5％至30％A，在1.3分钟内从30％至50％A，在1.7分钟内从50％至100％A。
于本文中使用的缩写或符号包括：
Ac：乙酰基；AcOH：乙酸；Ac2O：乙酸酐；BOC或Boc：叔丁氧羰基；Bn：苄基；Bu：丁基；CAN：硝酸铈铵；DBU：二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMA：二甲基乙酰胺；DMAP：4-(N，N-二甲基氨基)吡啶；DME：二甲氧基乙烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；dppf：1，1’-双(二苯基膦)二戊铁；EC50：50％有效浓度；Et：乙基；Et3N：三乙胺；Et2O：乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸盐；Hex：己烷；HPLC：高效液相色谱；IC50：50％抑制浓度；1Pr或i-Pr：1-甲基乙基(异丙基)；LDA；二异丙基氨基锂；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；MS：质谱(MALDI-TOF：基质辅助激光解吸附离子化-飞行时间，FAB：快原子轰击，ES：电喷雾)；NaHMDS：六甲基二硅基氨基钠；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMR：核磁共振波谱；Ph：苯基；PG：保护基；Prep：制备；Pr：丙基；Pro：脯氨酸；RT：室温(大约18℃至25℃)；TBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’，-四甲基脲
四氟硼酸盐；tert-Bu或t-Bu：1，1-二甲基乙基(叔丁基)；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱；UPLC-MS：超高效液相色谱。
实施例1：化合物1022(表1)的制备
步骤1：
在室温向搅拌的化合物1a(1克，1.0当量)、化合物1b(2.07克，1.0当量)及丙酮(40毫升)的混合物中加入Na2CO3(0.9克，1.0当量)。将混合物于回流下搅拌18小时，并过滤，且将滤液浓缩。将残余物悬浮于MeOH中，然后加入NaOH(1N，0.1毫升，0.01当量)。将混合物在回流下搅拌2小时并浓缩，得到化合物1c。
步骤2：
在室温及N2(气体)下，向搅拌的化合物1c(2.1克，1.0当量)、K2CO3(7.5克，7.3当量)及甲苯(35毫升)的混合物中加入氯甲酸乙酯(5毫升，7.0当量)，并将混合物于回流下搅拌18小时，然后过滤。将滤液浓缩，且将残余物用己烷研磨，获得化合物1d。
步骤3：
在室温及N2(气体)下，向NaH(60％分散液，27毫克，1.2当量)在DMF(2毫升)中的搅拌的悬浮液中加入化合物1d(200毫克，1.0当量)在DMF(2毫升)中的溶液。将所形成的混合物于室温搅拌1小时。向此溶液中加入先前经NaH中和的1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(96.0毫克，1.2当量)在DMF(2毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在90℃加热1.5小时。将混合物倒入水中，接着用EtOAc(2×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物1e。
步骤4：
将化合物1e(269毫克，1.0当量)与乙酸铵(5克，100当量)的混合物(开放至空气)于130℃加热1小时，并搅拌。将混合物冷却至室温，且通过加入NaOH(1N)调节至碱性pH。用DCM萃取混合物，并将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到化合物1f。
步骤5：
将化合物1f(175毫克，1.0当量)、Pd(OH)2/C、EtOH(50毫升)及TFA(数滴)的混合物，于1大气压的氢气下搅拌45分钟。将此混合物经过Millex柱过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物1022(表1)。
实施例2：化合物1001(表1)的制备
化合物1001根据实施例1的方法，但在步骤1中用2-溴苯乙酮置换化合物1b而制备。
实施例3：化合物2001(表2)的制备
化合物2001根据实施例1的方法，但在步骤1中用4-氯-2-氰基酚置换化合物1a，且在步骤1中用2-溴苯乙酮置换化合物1b而制备。
实施例4：化合物1005(表1)的制备
步骤1：
向酰氯4a(10.2克，1.0当量)在THF(60毫升)中的溶液中，加入40％Me2NH/水(15毫升，2.2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入饱和NaHCO3/水(1∶1)中，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物4b(5.7克，53％)。
步骤2：
将对-硝基-二甲基苯甲酰胺4b(1.91克，1.0当量)与POCl3(10毫升)的混合物在室温搅拌30分钟。加入苯并呋喃酮4c(1.3克，1.0当量)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在90℃加热2小时，然后倒入冰水中，且用EtOAc萃取。将有机相用水与盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到化合物4d(1.8克，59％)，无需进一步纯化直接使用。
步骤3：
将氯苯并呋喃4d(1.3克，1.0当量)与2-甲氧基乙胺(7毫升，20当量)在DMSO(20毫升)中的混合物在100℃加热2小时。将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(2X)。将有机层用水与盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到化合物4e (748毫克，52％)。
步骤4：
将酮4e(1.4克，1.0当量)与草酰氯(18毫升)的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于丙酮(30毫升)中，并加入NaN3/水(655毫克，2.4当量，在5毫升中)。将混合物在室温搅拌24小时，接着过滤，且将固体用水与丙酮洗涤，得到化合物4f(1.1克，72％)。
步骤5：
按照实施例1步骤5的操作，将化合物4f转化成化合物4g。
步骤6：
在室温向化合物4g(21毫克，1当量)在DCM(1毫升)中的混合物中加入溴乙酰溴(20微升，3.6当量)，并将混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于DMF(1毫升)中，且在室温加入吗啉(100微升，1.4当量)。搅拌3小时后，将此混合物经过0.22微米MillexTM滤器过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1005(29毫克，83％)。
实施例5：化合物1016(表1)的制备
步骤1：
在室温向化合物4g(实施例4步骤5)(73毫克，1当量)在CH3CN(1毫升)中的混合物中加入氯甲酸苯酯(60微升，2.1当量)，并将混合物于60℃加热45分钟。在减压下浓缩，获得中间体5a(115毫克，定量)。
步骤2：
向中间体5a(34毫克，1当量)在DMSO中的混合物中加入1-氨基乙基-N-吡咯烷(60微升，6.7当量)，并将混合物搅拌1小时。将此混合物经过0.22微米Millex滤器过滤，且通过制备型HPLC纯化，得到化合物1016(表1)(12毫克，34％)。
实施例6：化合物1036(表1)的制备
步骤1：
向酰氯6a(9克，1.0当量)在THF(75毫升)中的溶液中，加入40％Me2NH/水(20毫升，4.4当量)。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入饱和NaHCO3/水(1∶1)中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物6b(8.7克，93％)。
步骤2：
将化合物6b(1.1克，0.4当量)与POCl3(15毫升)的混合物在室温搅拌30分钟。加入苯并呋喃酮4c(实施例4)(1.5克，1.0当量)，并将混合物在室温搅拌30分钟，然后于90℃加热2小时，倒入冰水中，且用EtOAc萃取。将有机相用水与盐水洗涤，干燥并浓缩，且将残余物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到化合物6c(680毫克，43％)。
步骤3：
将氯苯并呋喃6c(1.1克，1.0当量)与2-甲氧基乙胺(3毫升，过量)在DMSO(17毫升)中的混合物在135℃加热5小时。将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(2X)。将有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物经快速色谱纯化(25至40％EtOAc在己烷中)，得到化合物6d(748毫克，66％)。
步骤4：
将酮6d(805毫克，1.0当量)与草酰氯(8毫升)的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于丙酮(20毫升)中，并加入NaN3/水(350毫克，2.7当量，在3毫升中)。将混合物在室温搅拌24小时，接着过滤，且将固体用水与丙酮洗涤，得到化合物6e(361毫克，42％)。
步骤5：
将苄基醚6e(360毫克，1.0当量)与Pd(OH)2/C(30毫克)在EtOH/THF(2∶1，30毫升)中的溶液，于H2大气(气球)下搅拌2小时。将此混合物经过纤维玻璃过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到化合物6f(336毫克，93％)。
步骤6：
将酚6f(107毫克，1当量)、N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(80微升，2.5当量)及Cs2CO3(120毫克，1.2当量)在DMF(3毫升)中的混合物在室温搅拌5小时。将混合物倒入1M HCl中，并用EtOAc萃取(2X)。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。浓缩水相，且通过制备型HPLC纯化(20-35％CH3CN/水)，得到化合物6g(表1)(62毫克，46％)。
步骤7：
将化合物6g(26毫克，1当量)与LiAlH4(10毫克，4.4当量)在THF(2.5毫升)中的混合物在60℃加热2.5天。将混合物倒入1M HCl中，并在真空中浓缩。加入DMF，然后，将混合物振荡，经过Millex过滤，且通过制备型HPLC直接纯化(20-35％CH3CN/水)，得到化合物1036(2毫克，8％)。
实施例7：化合物1046(表1)的制备
步骤1：
将化合物7a(通过实施例4步骤1-4的方法，但在步骤1中用4-(甲氧羰基)苯甲酰氯置换化合物4a而制备)(1.7克，1当量)与1M NaOH(14毫升，3当量)在THF/MeOH(1∶1，30毫升)中的混合物在室温搅拌20小时。用1M HCl将混合物酸化，过滤，并将固体用水洗涤，得到化合物7b(1.6克，100％)。
步骤2：
将化合物7b(400毫克，1当量)与1M BH3·THF(3毫升，2.7当量)在THF(10毫升)中的混合物于回流下加热1小时。用1M HCl将混合物酸化，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向残余物(375毫克，1当量)在CH3CN/DMF(2∶1，6毫升)中的溶液中，加入CAN/水(590毫克，1当量，在1.5毫升中)。将混合物在室温搅拌1小时，接着倒入0.5M HCl中，且用EtOAc萃取(2x)。将有机萃取液用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物7c(297毫克，80％)。
步骤3：
向醇7c(295毫克，1当量)与DCM(20毫升)的混合物中，加入PBr3(100微升，1.3当量)。将混合物在室温搅拌18小时，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到化合物7d(287毫克，83％)。
步骤4：
将溴苄7d(35毫克，1当量)与吡咯烷(40微升，过量)在DMF(2毫升)中的混合物在室温搅拌1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化(20-35％乙腈/水)，得到化合物1046(表1)(20毫克，59％)，为三氟乙酸盐。
实施例8：化合物1056(表1)的制备
在室温向化合物8a(使用实施例4步骤1至5的方法，但在步骤1中用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯置换化合物4a而制备)(15毫克，1当量)在DCM(1毫升)中的混合物中加入溴乙酰溴(50微升，14当量)，并将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于DMF(1毫升)中，且加入吡咯烷(200微升，1.4当量)，并在室温搅拌。将混合物搅拌3小时，接着经过0.22微米MillexTM滤器过滤，及通过制备型HPLC纯化，得到化合物1056(12毫克，60％)。
实施例9：化合物2029(表2)的制备
步骤1：
在室温向搅拌的化合物9a(5克，1.0当量)、化合物9b(5.05克，1.0当量)及丙酮(60毫升)的混合物中加入碳酸钠(2.87克，1.1当量)，并将混合物于回流下搅拌18小时。过滤此混合物，且将滤液浓缩。将残余物悬浮于MeOH中，并加入NaOH(1N，0.2毫升，0.01当量)。将混合物在回流下搅拌2小时并浓缩，得到化合物9c。
步骤2：
在室温及N2(气体)下，向搅拌的化合物9c(8.4克，1.0当量)、K2CO3(34克，9.1当量)及甲苯(150毫升)的混合物中加入氯甲酸乙酯(20毫升，8.0当量)，并将混合物于回流下搅拌18小时。过滤此混合物，并将滤液浓缩。将残余物用己烷研磨，获得化合物9d。
步骤3：
在室温及N2(气体)下，向搅拌的NaH(60％分散液，250毫克，1.1当量)在NMP(15毫升)中的混合物中，加入化合物9d(2.0克，1.0当量)。将混合物在室温搅拌1小时，且加入对-甲苯磺酸2-氯乙酯(1.3毫升，1.4当量)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在90℃加热1.5小时。将混合物倒入水中，接着用EtOAc(2×250毫升)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经色谱纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到化合物9e。
步骤4：
将化合物9e(1.72克，1.0当量)与乙酸铵(20克，65当量)的混合物(开放至空气)于130℃加热1小时，并搅拌。将混合物冷却至室温，然后用NaOH(1N)调节至碱性pH。将所形成的混合物用DCM萃取，且浓缩有机萃取液。将残余物悬浮于MeOH(50毫升)中，加入NaOH(1N，0.5毫升，0.1当量)，并将混合物在回流下搅拌30分钟。浓缩混合物，且将残余物通过硅胶色谱纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到化合物9f。
步骤5：
向冷的化合物9f(1.38克，1.0当量)、Et3N(1.3毫升，2.6当量)及DCM(35毫升)的搅拌溶液中，慢慢加入甲磺酰氯(0.4毫升，1.4当量)。将混合物在室温搅拌18小时，然后倒入水(100毫升)中，并加入DCM(150毫升)。用DCM(100毫升)萃取水层，且将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0.5％MeOH/DCM)，得到化合物9g(表2)。
步骤6：
将化合物9g(50毫克，1.0当量)、Et3N(0.1毫升，5.8当量)、NaI(5毫克，0.2当量)、(3S)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(60毫克，3.8当量)及NMP(2毫升)的混合物于70℃搅拌18小时。用TFA中和混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2029。
实施例10：化合物2009(表2)的制备
化合物2009根据实施例9的方法，但在步骤1中用4-氯-2-氰基酚置换化合物9a，且在步骤6中用3，3-二氟吡咯烷盐酸盐置换(3S)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷而制备。
实施例11：化合物2038(表2)的制备
化合物2038根据实施例9的方法，但在步骤6中用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷置换(3S)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷而制备。
实施例12：化合物2214(表2)的制备
步骤1：
在Ar大气及室温，向化合物9d(实施例9步骤2)(250毫克，0.644毫摩尔)与DMF(3.9毫升)的混合物中，加入NaH(60％在油中，64.39毫克，1.61毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入1-溴戊烷(486.4毫克，3.22毫摩尔)，且将混合物在60℃加热2小时。用饱和NH4Cl(水溶液)终止反应，将混合物倒入H2O-EtOAc中，并分离液层。用EtOAc萃取水相，且将合并的有机层用水与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。将残余物通过combi-flash色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到化合物12a(78.8毫克，26.7％)。
步骤2：
将化合物12a(78.8毫克，0.172毫摩尔)与NH4OAc(1.47克，19.1毫摩尔)的混合物(开放至空气)在150℃加热2小时，并搅拌。将混合物冷却至室温，且通过加入5N NaOH调节至pH＞8。将此混合物过滤，将固体用水冲洗并在真空中干燥，获得化合物12b(37.9毫克，53.6％)。
步骤3：
向化合物12b(37.9毫克，1当量)、对-N，N-二甲基氨基甲基苯硼酸(p-N，N-dimethylbenzylamine boronic acid)(16.5毫克，0.092毫摩尔)及二
烷(0.59毫升)/H2O(0.26毫升)(用Ar鼓泡10分钟)的混合物中加入K2CO3(12.7毫克，0.092毫摩尔)与氟化铯(42毫克，0.28毫摩尔)，接着为Pd(dPPr)Cl2(6.7毫克，0.01毫摩尔)。将混合物在微波(135℃，25分钟)下加热，然后在减压下浓缩。将残余物溶于AcOH中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2214(15毫克，35％)。
实施例13：化合物2133(表2)的制备
步骤1：
将5-溴-2-羟基苯甲腈9a(实施例9)(5.0克，25.25毫摩尔)、2-溴-4’-硝基苯乙酮1b(实施例1)(6.2克，25.50毫摩尔)及Na2CO3(2.7克，25.50毫摩尔)在丙酮(190毫升)中的混合物于回流下加热24小时。将此混合物过滤，得到化合物13a (11.7克，＞99％)。
步骤2：
向化合物13a(3.6克，9.97毫摩尔)与K2CO3(13克，94.70毫摩尔)在甲苯(95毫升)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(18毫升，188.29毫摩尔)。将反应混合物在回流下加热35小时。将此混合物过滤，并将所形成的固体风干，用水研磨并过滤，得到化合物13b(4.2克，97％)。
步骤3：
在室温及N2下，向搅拌的NaH(在矿油中的60％分散液，868毫克，21.70毫摩尔)在DMF(64毫升)中的混合物中逐滴加入氨基甲酸酯13b(3.8克，8.68毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并加入2-溴乙基甲基醚(8.2毫升，86.79毫摩尔)。将混合物在室温搅拌30分钟，于90℃加热1.5小时，然后冷却至室温，及在减压下浓缩。用EtOAc(300毫升)与水(300毫升)稀释残余物。分离液层，且用EtOAc(2×100毫升)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化(20％-50％EtOAc/己烷)，得到化合物13c(3.8克，85％)。
步骤4：
将化合物13c(7.8克，15.80毫摩尔)与乙酸铵(130克，1.95摩尔)的混合物在135℃加热2小时，并搅拌，然后用水(300毫升)稀释，且通过加入10NNaOH调节至pH 8。将沉淀过滤，并用水与己烷冲洗，产生化合物13d(5.2克，75％)。
步骤5：
向硝基化合物13d(1.4克，3.15毫摩尔)在EtOH(16毫升)中的悬浮液中，加入铁(704毫克，12.6l毫摩尔)，接着为1N HCl水溶液(3.5毫升)与水(1.8毫升)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后冷却至室温，并将磁力搅拌子以及附着其上的铁自溶液中移除，且用乙腈冲洗。在减压下浓缩混合物，并将残余物在真空中干燥，得到化合物2133的HCl盐(1.4克，99％)。
实施例14：化合物2193(表2)的制备
在室温，向化合物2133的HCl盐(实施例13)(100毫克，1当量)在DCM(1毫升)中的混合物中，加入乙酰氯(31微升，2.0当量)，并将混合物搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于DMF(1毫升)与乙酸(1毫升)中，在0.22微米Millcx滤器上过滤，且通过制备型HPLC纯化，得到化合物2193(7毫克，7％)。
实施例15：化合物2174与2194(表2)的制备
步骤1：
在室温，向化合物2133的HCl盐(实施例13)(126毫克，1当量)在DCM(1毫升)中的混合物中，加入甲磺酰氯(122微升，5当量)与DMAP(34毫克，1.0当量)，并将混合物在50℃搅拌120分钟。然后，将混合物在减压下浓缩，且将残余物用HCl(1N)、蒸馏水，接着用乙醚洗涤，伴随超声，得到化合物2174(145毫克，定量)。
步骤2：
在室温，向化合物2174(65毫克，1当量)在二
烷(1毫升)与水(0.5毫升)中的混合物中，加入4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯硼酸(35毫克，1.5当量)、K2CO3(55毫克，3.0当量)及CsF(60毫克，3.0当量)。将混合物用Ar气流脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9.7毫克，0.1当量)。将混合物于Biotage微波中在135℃加热25分钟，接着在减压下浓缩。将残余物溶于AcOH与DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2194(6.7毫克，9％)。
实施例16：化合物2134(表2)的制备
向化合物2133的HCl盐(实施例13)(1.4克，3.38毫摩尔)在DCM(102毫升)中的悬浮液中，加入溴乙酰溴(0.3毫升，3.72毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并在减压下浓缩，且将残余物悬浮于DMF(68毫升)中。慢慢加入乙胺溶液(2M在THF中)(10.1毫升，20.28毫摩尔)，并将混合物搅拌20小时。将此悬浮液经过CeliteTM过滤，且将滤饼用DMF洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用DCM(200毫升)与水(200毫升)稀释。将此混合物过滤，获得化合物2134(1.5克，88％)。
实施例17：化合物2074(表2)的制备
将化合物2134(实施例19)(35毫克，0.07毫摩尔)、4-氟苯硼酸(18毫克，0.13毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2DCM复合物(5.7毫克，0.01毫摩尔)及K2CO3(29毫克，0.21毫摩尔)在1，4-二
烷(0.7毫升)与水(0.1毫升)中的混合物用Ar脱气5分钟。将混合物在微波中在120℃加热15分钟，然后在减压下浓缩，并将残余物溶于AcOH中。通过制备型HPLC纯化，获得化合物2074(13毫克，36％)。
实施例18：化合物2064(表2)的制备
化合物2064使用实施例17的操作，但用3-氰基苯硼酸置换4-氟苯硼酸而制备。
实施例19：化合物2105(表2)的制备
化合物2105使用实施例17的操作，但用5-嘧啶基硼酸置换4-氟苯硼酸而制备。
实施例20：化合物2062(表2)的制备
化合物2062使用实施例17的操作，但用4-乙酰基苯硼酸置换4-氟苯硼酸而制备。
实施例21：化合物2021(表2)的制备
将化合物2134(实施例16)(35毫克，0.07毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物用Ar的气流起泡5分钟。加入Pd(PPh3)4(8毫克，0.01毫摩尔)与5-(三丁基锡烷基)噻唑(58毫克，0.15毫摩尔)，并将反应物再脱气一分钟。将混合物于微波中在120℃加热20分钟。通过制备型HPLC纯化，获得化合物2021(12毫克，33％)。
实施例22：化合物2254(表2)的制备
步骤1：
将苯并呋喃22a(使用实施例1步骤1的方法，但用4-氯-2-氰基酚置换化合物1a，且用2-溴乙酸乙酯置换化合物1b而制备)(2.8克，1当量)在甲苯/乙腈(30毫升/10毫升)与氯甲酸乙酯(8毫升，6当量)中的混合物于回流下加热过夜，然后在真空中浓缩，得到化合物22b(3.8克，100％)。
步骤2：
在室温及N2下，向氨基甲酸酯22b(3.8克，1当量)在NMP(20毫升)中的溶液中加入NaH(660毫克，1.2当量)。将混合物在室温搅拌15分钟，并加入甲磺酸2-甲氧基乙酯/NMP的溶液(2.5克，1.2当量/5毫升)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃加热1.5小时。将混合物倒入水中，接着用EtOAc萃取(2x)。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)，得到化合物22c(3.0克，65％)。
步骤3：
在-78℃，向2-氟-5-溴吡啶(2.2克，1.1当量)与酯22c(4.2克，1当量)在THF(80毫升)中的溶液中，加入BuLi/己烷(1.6M，8毫升，1.2当量)。将混合物于-78℃搅拌1小时，通过加入乙酸终止反应、并将混合物倾倒在EtOAc/盐水中，且萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)，得到化合物22d(4.0克，77％)。
步骤4：
将氟吡啶22d(40毫克，1当量)、3-甲基氨基吡咯烷(15毫克，1.6当量)及Et3N(40毫升，3当量)在DMSO(0.8毫升)中的混合物在100℃加热1小时。将乙酸铵(1.2克，过量)加入至热混合物中，并在130℃持续加热40分钟。将混合物通过制备型HPLC直接纯化(20-35％CH3CN/水)，得到化合物2254(46毫克，81％)，为三氟乙酸盐。
实施例23：化合物1071(表1)的制备
化合物1071根据实施例22的方法，但在步骤1中，用3-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯置换苯并呋喃22a，且在步骤4中用哌嗪置换3-甲基氨基吡咯烷而制备。
实施例24：化合物1076(表1)的制备
化合物1076根据实施例22步骤1至3的方法，但在步骤1中用3-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯置换苯并呋喃22a，且在步骤3中用2-氨基-5-溴吡啶置换2-氟-5-溴吡啶，接着根据实施例13步骤4的方法而制备。
实施例25：化合物2260(表2)的制备
化合物2260根据实施例22的方法，但在步骤4中用N-甲基哌嗪置换3-甲基氨基吡咯烷而制备。
实施例26：化合物2232(表2)的制备
化合物2232根据实施例22的方法，但在步骤2中用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐置换甲磺酸2-甲氧基乙酯，且在步骤4中用N-甲基哌嗪置换3-甲基氨基吡咯烷而制备。
实施例27：化合物2213(表2)的制备
步骤1：
将化合物9d(实施例9)(1.0克，2.58毫摩尔)与NH4OAc(17.3克，224.6毫摩尔)的混合物(开放至空气)在130℃加热2小时，并搅拌。将混合物冷却至室温，且加入10N NaOH与水，以调节pH至＞8。将此混合物过滤，并将固体用水与己烷冲洗并干燥，得到化合物27a(0.87克，98％)。
步骤2：
于化合物27a(240毫克，0.703毫摩尔)、苯硼酸(257.3毫克，2.11毫摩尔)及Cu(OAc)2(0.256克，1.41毫摩尔)的混合物中加入DCM(2.5毫升)，接着为Et3N(0.196毫升)与吡啶(0.114毫升)，然后为
分子筛(0.8克)。将混合物在室温于O2(气球)下快速搅拌过夜。加入另外数份苯硼酸(257.3毫克，2.11毫摩尔)、Cu(OAc)2(0.256克，1.41毫摩尔)、DCM(2.5毫升)、Et3N(0.196毫升)及吡啶(0.114毫升)，并将混合物在室温于O2(气球)下快速搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，在CeliteTM上过滤，用NH4OH(3％)洗涤两次、用HCl(10％)及盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用Et2O研磨，且过滤，并将滤液用乙醚洗涤，获得化合物27b。
步骤3：
在室温，向化合物27b(实施例9)(65.6毫克，0.157毫摩尔)在二
烷(1毫升)与水(0.4毫升)中的混合物中加入4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯硼酸频哪酯(42.2毫克，0.236毫摩尔)、K2CO3(21.7毫克，0.157毫摩尔)及CsF(71.6毫克，0.472毫摩尔)。将混合物用Ar的气流脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(11.5毫克，0.016毫摩尔)。将混合物于Biotage微波中在150℃加热30分钟，用0.1毫升AcOH终止反应，接着在减压下浓缩。将残余物溶于AcOH与DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2213(1.5毫克，2％)。
实施例28：化合物2261(表2)的制备
化合物2261根据实施例27的方法，但在步骤2中用4-甲基-3-氰基苯硼酸置换苯硼酸而制备。
实施例29：化合物2262(表2)的制备
化合物2262根据实施例27的方法，但在步骤2中用4-硝基苯硼酸置换苯硼酸而制备。
实施例30：化合物2131(表2)的制备
步骤1：
将4-溴-2-羟基苯甲腈30a(5.0克，25.25毫摩尔)、2-溴-4’-硝基苯乙酮1b(实施例1)(6.2克，25.50毫摩尔)及Na2CO3(2.7克，25.50毫摩尔)在丙酮(190毫升)中的混合物于回流下加热24小时。将此混合物过滤，并将已过滤的固体悬浮于MeOH(150毫升)中。加入1N NaOH(3毫升)，且将混合物在90℃加热1小时。过滤所形成的沉淀并风干，得到化合物30b(8.3克，91％)。
步骤2：
向化合物30b(8.3克，22.9毫摩尔)与K2CO3(30克，217.3毫摩尔)在甲苯(215毫升)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(30毫升，313.6毫摩尔)。将混合物在回流下加热40小时，然后过滤，得到固体与滤液，将其放在一旁。将固体在DCM与水(1∶1，300毫升)之间作分液处理，并用DCM(150毫升)进一步萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水(150毫升)洗涤，且与前述滤液合并。接着，将合并的混合物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将所形成的固体用己烷研磨并过滤，得到化合物30c(7.9克，80％)。
步骤3：
在室温及N2下，向搅拌的NaH(在矿油中的60％分散液，852毫克，21.29毫摩尔)在DMF(60毫升)中的悬浮液中逐滴加入氨基甲酸酯30c(3.7克，8.52毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。向此溶液中加入2-溴乙基甲基醚(8.0毫升，85.18毫摩尔)。将溶液在室温搅拌30分钟，然后在90℃加热1.5小时。将溶液冷却，用EtOAc(300毫升)稀释，用水(200毫升)与盐水(200毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。使所形成的油状物通过色谱纯化(15％-25％EtOAc/己烷)，得到化合物30d(3.0克，72％)。
步骤4：
将化合物30d(6.1克，12.33毫摩尔)与乙酸铵(130克，1.69摩尔)的混合物在135℃加热并搅拌2.5小时。将混合物冷却，用水(300毫升)稀释，且通过加入10N NaOH调节至pH8。将沉淀过滤，及用Et2O冲洗，产生化合物30e(4.9克，90％)。
步骤5：
向硝基化合物30e(1.0克，2.25毫摩尔)与EtOH(10毫升)的混合物中，加入铁(503毫克，9.00毫摩尔)，接着为1N HCl水溶液(2.5毫升)与水(1.0毫升)。将反应混合物在90℃加热3小时，然后冷却至室温，自溶液移除磁力搅拌子和铁，并用乙腈冲洗。在减压下浓缩此悬浮液。将残余物与甲苯(2×20毫升)共蒸发，且在真空中干燥，得到化合物30f(1.0克，99％)。
步骤6：
向苯胺30f(1.5克，3.33毫摩尔)在DCM(75毫升)中的悬浮液中，加入溴乙酰溴(0.3毫升，3.39毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在减压下浓缩，并将所形成的残余物悬浮于DMF(50毫升)中。逐滴加入乙胺(2M在THF中)(8.3毫升，16.64毫摩尔)，且将混合物搅拌20小时。将此悬浮液经过CeliteTM过滤，并将滤饼用DMF洗涤。在减压下浓缩滤液，且将残余物用DCM(300毫升)与水(200毫升)稀释，并过滤此混合物。用DCM(2×200毫升)萃取滤液，且将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物与先前所过滤的固体合并，用Et2O研磨，并过滤，得到化合物2131(1.5克，90％)。
实施例31：化合物2132(表2)的制备
将化合物2131(实施例30)(50毫克，0.10毫摩尔)、苯硼酸(15毫克，0.12毫摩尔)、Pd(dPPf)C12DCM复合物(7.3毫克，0.01毫摩尔)及K2CO3(42毫克，0.30毫摩尔)在1，4-二烷(2毫升)与水(1毫升)中的混合物，于密封管中在80℃加热2小时。将溶液用EtOAc(10毫升)与水(10毫升)稀释。分离液层，并用EtOAc(2x10毫升)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，获得化合物2132(10毫克，20％)。
实施例32：化合物2085(表2)的制备
将化合物2131(实施例30)(35毫克，0.07毫摩尔)、4-(甲基氨基磺酰基)苯硼酸(30毫克，0.14毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2DCM复合物(5.1毫克，0.01毫摩尔)及K2CO3(29毫克，0.21毫摩尔)在1，4-二
烷(1毫升)与水(0.5毫升)中的混合物用N2脱气5分钟，并于微波中在120℃加热15分钟。将所形成的溶液在减压下浓缩，且将残余物溶于AcOH/DMSO溶液(1∶1)中。通过制备型HPLC纯化，获得化合物2085(8毫克，19％)。
实施例33：化合物2137、2060及2069(表2)的制备
步骤1：
向化合物2131(实施例30)(100毫克，0.20毫摩尔)在DMSO(4毫升)与MeOH(2毫升)中的混合物中加入Et3N(0.1毫升，1毫摩尔)，接着为Pd(OAc)2(14毫克，0.02毫摩尔)与dppf(11毫克，0.02毫摩尔)。将所形成的混合物用CO(气体)充气，并在85℃于1大气压的CO(气体)下加热3小时。将溶液冷却至室温，用EtOAc(10毫升)与水(10毫升)稀释。分离液层，且用EtOAc(2x10毫升)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到化合物2137(95毫克，99％)。
步骤2：
向化合物2137(90毫克，0.19毫摩尔)在THF(3毫升)与MeOH(1毫升)中的混合物中加入1N LiOH水溶液(0.4毫升，0.38毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时，在减压下浓缩，并与甲苯(2x 5毫升)共蒸发，得到化合物2060(85毫克，97％)。
步骤3：
向化合物2060(20毫克，0.04毫摩尔)与3-甲氧基苄胺(22微升，0.17毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物中加入Et3N(12微升，0.09毫摩尔)，接着为TBTU(21毫克，0.06毫摩尔)。将混合物在室温搅拌3小时。加入AcOH(100微升)，并将混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2069(7毫克，28％)。
实施例34：化合物2154(表2)的制备
步骤1：
向化合物34a(10克，50.5毫摩尔)与溴苯乙酮(化合物10b，实施例10)(10.02克，50.34毫摩尔)在丙酮(240毫升)中的混合物中加入Na2CO3(5.88克，55.4毫摩尔)。将混合物在75℃搅拌16小时。浓缩混合物，将残余物溶于MeOH(240毫升)中，并加入NaOH(10N，约1毫升)。将混合物再加热至65℃，且再搅拌15分钟。将固体过滤，用1∶1乙醚/己烷洗涤并在真空中干燥，得到化合物34b(13.4克)。进一步浓缩滤液，并将固体过滤，且用1∶1乙醚/己烷的溶液洗涤，得到另外的化合物34b(4.89克，总产率＞99％)。
步骤2：
向氨基苯并呋喃34b(9克，28毫摩尔)与K2CO3(37克，269毫摩尔)在无水甲苯(225毫升)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(22.5毫升，235毫摩尔)。将此搅拌的混合物在回流下加热16小时，然后浓缩，并将残余物溶于EtOAc(500毫升)中，用H2O(3x)与盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到化合物34c(8.44克，76％)。
步骤3：
向氨基甲酸酯34c(702毫克，1.80毫摩尔)在无水DMF(3.5毫升)中的混合物中，在室温分次加入NaH(60％分散液，87毫克，2.17毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌45分钟。加入对-甲苯磺酸2-氯乙酯(0.46毫升，2.53毫摩尔)，在室温持续搅拌30分钟，然后，将混合物加热至90℃，且搅拌3小时。将溶液冷却至室温，用EtOAc(100毫升)稀释，用H2O(1x)与盐水(3x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过色谱纯化，得到化合物34d(680毫克，83％)。
步骤4：
将氯氨基甲酸酯34d(5.9克，13.0毫摩尔)与NH4OAc(61克)的混合物在开口烧瓶中于140℃加热2小时，然后加入H2O(43毫升)与10N NaOH(pH调节至＞8)。将混合物在室温搅拌15分钟，溶于MeOH(80毫升)中，并用10NNaOH(约4.5毫升)处理。将混合物在回流下再加热15分钟，浓缩混合物并将残余物在高真空中干燥。将粗产物与甲苯共蒸发(3x)，用乙醚研磨，并过滤，得到产物34e(5.18克，＞99％)。
步骤5：
向醇34e(2.5克，6.49毫摩尔)在DCM(68毫升)中的混合物中，加入Et3N(2.3毫升，16.4毫摩尔)，接着在室温逐滴加入甲磺酰氯(0.64毫升，8.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。加入DCM(250毫升)，并将混合物用盐水洗涤(1x)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到产物34f(2.88克)。
步骤6：
向产物34f(2.88克)在无水DMF(43毫升)中的混合物中，加入(D)-Pro-NH2(2.09克，18毫摩尔)，接着为Et3N(4.2毫升，30.4毫摩尔)与NaI(28毫克)。将混合物加热至70℃，并将其搅拌过夜。将混合物冷却，且将沉淀过滤并用水(1x)，接着用乙醚洗涤，得到化合物34g(1.09克)。
步骤7：
在微波容器(2-5毫升)中，向化合物34g(40毫克，0.08毫摩尔)、(3-氨基羰基苯基)硼酸(27毫克，0.16毫摩尔)、Pd(dppf)C12(6毫克，0.008毫摩尔)及K2CO3(34毫克，0.24毫摩尔)的混合物中，加入4∶1脱气的二烷/H2O的混合物(2毫升；10分钟)。将混合物在微波中在120℃加热15分钟。浓缩溶液，并将残余物(96.6毫克)溶于AcOH/DMSO中，且通过制备型色谱法纯化，得到化合物2154(21.7毫克，50％)。
实施例35：化合物2155(表2)的制备
在微波容器(2-5毫升)中，向化合物34g(实施例34)(40毫克，0.08毫摩尔)、吡啶-4-硼酸(20毫克，0.16毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(6毫克，0.008毫摩尔)及K2CO3(34毫克，0.24毫摩尔)的混合物中，加入4∶1脱气的二烷/H2O的溶液(2毫升，10分钟)，并将混合物在微波中在120℃加热15分钟。浓缩混合物，且将残余物(81毫克)溶于AcOH/DMSO中，并通过制备型色谱法纯化，得到化合物2155(17毫克，42％)。
实施例36：化合物2172(表2)的制备
于2-5毫升微波容器中，将化合物34g(实施例34)(40毫克，0.08毫摩尔)、Zn(CN)2(40毫克，0.34毫摩尔)及Pd(PPh3)4(48毫克，0.04毫摩尔)在DMA(3毫升)中的混合物在Ar下脱气10分钟，并于微波装置中在125℃加热45分钟。将沉淀(52毫克)过滤，溶于3∶1的AcOH/DMSO溶液(2毫升)中，且通过制备型色谱法纯化，得到化合物2172(14.9毫克，42％)。
实施例37：化合物4003与4001的制备(表4)
步骤1：
向搅拌的5-氯-2-氨基苯甲腈37a(10.4克，1当量)在DCM(120毫升)中的混合物中加入吡啶(8.8克，1.5当量)与苯甲酰氯(10.4克，1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用DCM(300毫升)稀释，并用H2O(400毫升)与盐水(400毫升)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物用戊烷研磨，得到化合物37b(16.5克，94％)。
步骤2：
向搅拌的苯甲酰胺37b(11.5克，1当量)在DMF(100毫升)中的混合物中加入2-溴苯乙酮(化合物9b，实施例9)(13.4克，1.5当量)，接着为碳酸铯(24.3克，1.7当量)，并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用EtOAc(400毫升)稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到化合物37c(13克，77％)。
步骤3：
向搅拌的氨基吲哚37c(5克，1当量)在甲苯(50毫升)中的溶液中加入K2CO3(11克，6当量)，接着为氯甲酸乙酯(8.7毫升，6当量)，并将反应混合物回流约5小时。使反应混合物经过CeliteTM过滤，将硅藻土床用DCM洗涤，且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到化合物37d(4.5克，71％)。
步骤4：
向搅拌的氨基甲酸酯37d(4.0克，1当量)在DMSO(30毫升)中的溶液中，加入N-(2-氯乙基)吡咯烷HCl(2.3克，1.5当量)，接着为Cs2CO3(8.7克，3当量)，并将反应混合物加热至60℃，持续约5小时。将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，且用水与盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(10％MeOH/DCM)，得到化合物37e(2.8克，71％)。
步骤5：
将酮37e(1.8克，1.当量)与乙酸铵(25.4克，过量)的混合物加热至140℃，持续约30分钟。用饱和Na2CO3将反应混合物调节至碱性pH，并将固体过滤，用水洗涤，且干燥。将固体溶于20％MeOH/DCM中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙醚与乙醇洗涤，得到化合物4003(0.8克，44％)。
步骤6：
向搅拌的化合物4003(262毫克，1当量)在DMSO(6毫升)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(82微升，1.1当量)，接着为NaH(29毫克，1.1当量)，并将反应混合物在室温搅拌约18小时。将反应混合物用DCM稀释，且用水(2x)与盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(5％MeOH/DCM)(21毫克，7％)。将纯化的残余物(20毫克，1当量)与1M NaOH(125微升，3当量)在DMSO(0.5毫升)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后通过加入AcOH酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化(10-25％CH3CN/水)，得到化合物4001(9毫克，45％)，为TFA盐。
实施例38：化合物2280(表2)的制备
步骤1：
将苯并呋喃38a(使用实施例1步骤1的方法，但用4-溴-2-氰基酚置换化合物1a，且用2-溴乙酸乙酯置换化合物1b而制备)(6.0克，1当量)在甲苯/乙腈(75毫升/45毫升)与氯甲酸乙酯(10毫升，5当量)中的混合物于回流下加热过夜，然后在减压下浓缩，得到化合物38b(7.4克，100％)。
步骤2：
向搅拌的氨基甲酸酯38b(4.0克，1当量)在DMSO(15毫升)中的混合物中加入碳酸铯(8.3克，2.2当量)。将混合物搅拌5分钟，然后加入1-溴戊烷(1.9毫升，1.4当量)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将混合物用EtOAc(300毫升)与水(300毫升)稀释。分离两层，并用EtOAc(2x 300毫升)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到化合物38c(4.7克，98％)。
步骤3：
在-78℃，向搅拌的氨基甲酸酯38c(4克，1当量)与5-溴-2-氟吡啶(1.2毫升，1.2当量)在THF(50毫升)中的溶液中经1小时逐滴加入n-BuLi(在戊烷中的2.4M溶液，4.3毫升，1.1当量)。将反应混合物于-78℃再搅拌一小时。通过逐滴加入AcOH(1毫升)与硅胶使反应停止。在减压下浓缩混合物。将残余物通过快速色谱纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到化合物38d(2.2克，49％)。
步骤4：
将3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1克，1当量)溶于DMF(15毫升)中，并加入60％于油中的NaH(258毫克，1.2当量)，接着为2-溴乙基甲基醚(656微升，1.3当量)。加入水(150毫升)与EtOAc(150毫升)，且分离两层。用EtOAc(2x150毫升)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(100％EtOAc)。使分离的化合物(300毫克，23％)溶于二
烷(2毫升)中，并加入二
烷中的4M HCl溶液(5毫升，20当量)。将溶液搅拌1小时，然后将反应混合物浓缩，且与甲苯共蒸发，得到1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基胺2HCl(266毫克，100％)。
向搅拌的氨基甲酸酯38d(150毫克，1当量)在DMSO(1.5毫升)中的溶液中加入已制备的1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基胺2HCl(137毫克，2.0当量)，接着为Et3N(263微升，6当量)，并将反应混合物加热至50℃，历经20小时。将反应混合物用DCM(75毫升)与水(75毫升)稀释。分离两层，且用DCM(3x 75毫升)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-10％MeOH/DCM)。将中间产物用NH4OAc(1.0克，过量)处理，并将混合物在150℃加热30分钟。将反应混合物冷却，且加入10M NaOH水溶液(1毫升)。将水(30毫升)与DCM(30毫升)加入至所形成的悬浮液中，并分离两层。将有机层用水与盐水(2x 30毫升)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到38e(53毫克，30％)。
步骤5：
使溴化物38e(53毫克，1当量)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(40毫克，2当量)、Pd(dppf)Cl2DCM复合物(7.8毫克，0.1当量)、K2CO3(40毫克，3当量)及CsF(43毫克，3当量)在1，4-二
烷(1.5毫升)与水(0.5毫升)中的混合物用Ar脱气5分钟。将混合物于微波中在135℃加热25分钟。将反应混合物用AcOH(0.5毫升)处理。通过制备型HPLC纯化，获得化合物2280(19毫克，36％)。
实施例39：化合物2288(表2)的制备
化合物39a使用实施例9步骤1与2的方法，但用5-氯-2-羟基苯甲腈置换5-溴-2-羟基苯甲腈，且用2，4’-二溴苯乙酮置换2-溴苯乙酮而制备。
步骤1：
将化合物39a(250.0毫克，0.591毫摩尔)、N-异丙基哌嗪(113.8毫克，0.887毫摩尔)及K2CO3(251.1毫克，1.18毫摩尔)在DME(4.8毫升)中的混合物用N2脱气15分钟。之后，加入双(三-叔丁基膦)钯(0)(30.2毫克，0.059毫摩尔)，并将反应混合物在100℃搅拌6小时。之后，在减压下蒸发反应混合物，用Et2O研磨，得到化合物39b(275毫克，99％)。
步骤2：
化合物39c使用实施例27步骤1的方法，制自化合物39b。
步骤3：
化合物2288根据实施例27步骤2的方法，但用4-吡啶硼酸置换苯硼酸而制备。
实施例40：化合物2297(表2)的制备
化合物2297根据实施例27的方法，但在步骤2中用4-氯-3-氰基苯硼酸置换苯硼酸而制备。
实施例41：化合物2300(表2)的制备
步骤1：
将41a(5.0克，16.04毫摩尔)在THF(25毫升)中的混合物用溶于H2O(25毫升)中的LiOH-H2O(875毫克，20.8毫摩尔)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用1M HCl酸化(pH约2-3)。将反应混合物倒入H2O(50毫升)/EtOAc(50毫升)混合物中，并分离液层。用EtOAc(50毫升)再一次萃取水相，且将合并的有机层洗涤(H2O，盐水)，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将如此获得的酸(3.57克，12.6毫摩尔)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.6克，16.4毫摩尔)在DMF(37毫升)中混合。接着，将此溶液用(i-Pr)2NEt(11.0毫升，62.9毫摩尔)，然后用HATU(6.2克，16.4毫摩尔)处理，接着，将溶液在室温搅拌3小时。之后，将反应混合物倒入H2O/EtOAc(50毫升∶50毫升)混合物中，并分离液层。用EtOAc(50毫升)再一次萃取水相，且将合并的有机层洗涤(H2O，盐水)，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，获得化合物41b(3.0克，73％)。
步骤2：
化合物41c使用实施例22步骤3的方法，制自化合物41b。
步骤3：
将41c(2.2克，6.1毫摩尔)、N-甲基哌嗪(0.81毫升，7.3毫摩尔)及Et3N(2.5毫升，17.6毫摩尔)在DMSO(50.0毫升)中的混合物在100℃加热1小时。之后，将NH4OAc(50.0克)加入至反应混合物中，并在130℃加热40分钟。然后，用水终止反应混合物，且将如此获得的沉淀过滤。接着，将滤液用水(50毫升)洗涤，通过Et2O(50毫升)萃取，获得化合物41d(950毫克，40％)。
步骤4：
化合物2300根据实施例27的方法，但在步骤2中用4-氯-3-氰基苯硼酸置换苯硼酸，且在步骤3中用N-甲基四氢异哇啉-5-硼酸频哪酯置换4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯硼酸而制备。
实施例42：化合物2307(表2)的制备
化合物2307根据实施例27的方法，但在步骤2中用4-甲基-3-氰基苯硼酸置换苯硼酸，且在步骤3中用4-N-甲基四氢异喹啉硼酸频哪酯置换4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯硼酸而制备。
实施例43：化合物2321(表2)的制备
步骤1：
将5-溴-2-羟基苯甲腈9a(实施例9)(0.83克，4.19毫摩尔)、2-溴-4’-苄氧基苯乙酮43a(1.2克，4.19毫摩尔)及Na2CO3(0.45克，4.19毫摩尔)在丙酮(30毫升)中的混合物于回流下加热18小时。移除溶剂，并溶于甲醇(30毫升)中。加入一滴10N NaOH，且加热至回流，持续1小时。过滤此混合物，得到化合物43b (1.64克，93％)。
步骤2：
向化合物43b(1.64克，3.84毫摩尔)与K2CO3(5.1克，36.9毫摩尔)在甲苯(37毫升)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(3.16毫升，33.0毫摩尔)。将反应混合物在回流下加热20小时。将残余物用EtOAc(100毫升)与水(50毫升)稀释。分离液层，并用EtOAc(2x100毫升)再萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到化合物43c(1.64克，84％)。
步骤3：
在室温及N2下，向搅拌的NaH(在矿油中的60％分散液，400毫克，10毫摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物中逐滴加入氨基甲酸酯43c(1.65克，3.34毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并加入2-溴乙基甲基醚(3.14毫升，33.4毫摩尔)。将混合物在室温搅拌30分钟，在90℃加热1.5小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。用EtOAc(150毫升)与水(150毫升)稀释残余物。分离液层，并用EtOAc(2x 50毫升)再萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到化合物43d(1.4克，76％)。
步骤4：
将化合物43d(1.4克，2.53毫摩尔)与乙酸铵(25克，0.32摩尔)的混合物在135℃加热2小时，并搅拌，然后用水(50毫升)稀释，且通过加入10N NaOH调节至pH 8。过滤沉淀，并用水与己烷冲洗，产生化合物43e(1.03克，80％)。
步骤5：
将苄基化合物43e(0.64克，1.27毫摩尔)溶于TFA(4毫升)中，并搅拌7天。加入甲醇，并过滤沉淀，产生化合物43f(0.5克，95％)。
步骤6：
使酚43f(0.06克，0.144毫摩尔)、N-Boc-4-羟基哌啶(0.145克，0.72毫摩尔)及三苯膦(0.151克，0.58毫摩尔)溶于DCM(0.8毫升)中，并加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.114毫升，0.578毫摩尔)。将反应物搅拌20分钟，且加入TFA(0.5毫升)，并搅拌1小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶于AcOH与DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2321(0.032克，36％)。
实施例44：化合物2327(表2)的制备
步骤1：
在N2大气下，将碳酸铯(2.15克，6.6毫摩尔)与氨基甲酸酯44a(0.93克，2.2毫摩尔)溶于DMSO(5.3毫升)中。加入2-溴丙基甲基醚(0.51克，3.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌24小时。将残余物用EtOAc(150毫升)与水(150毫升)稀释。分离液层，并用EtOAc(2x 50毫升)再萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化(10％-40％EtOAc/己烷)，得到化合物44b(0.7克，64％)。
步骤2：
将化合物44b(0.7克，1.4毫摩尔)与乙酸铵(25克，0.05摩尔)的混合物于135℃加热30分钟，并搅拌，然后用水(10毫升)稀释。过滤沉淀，用水与乙醚冲洗，产生化合物44c(0.574克，91％)。
步骤3：
将化合物44c(50.0毫克，0.112毫摩尔)、1-(3-甲氧基丙基)-哌嗪(26毫克，0.168毫摩尔)及磷酸钾(47毫克，0.223毫摩尔)在DME(0.9毫升)中的混合物用N2脱气15分钟。之后，加入双(三-叔丁基膦)钯(0)(5.7毫克，0.011毫摩尔)，并将反应混合物在100℃搅拌6小时。加入AcOH与DMSO，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2327(0.013克，19％)。
实施例45：化合物2304(表2)的制备
N-甲基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(用于步骤3中)的制备：在室温，向3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(3克，3.2毫摩尔，2.6当量)与甲醛(37％在H2O中，3.2毫升，42毫摩尔，2.5当量)在DCE(64毫升)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.1克，24毫摩尔，1.5当量)。将混合物在室温搅拌2小时，并在真空中移除溶剂。将残余物于饱和NaHCO3与EtOAc(3x100毫升)之间作分液处理，分离液层，且再一次萃取水相。收集合并的有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到N-甲基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(1.8克)。
将已制备的N-甲基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(1.8克，8.9毫摩尔)溶于HCl/二烷(4N，44毫升，256毫摩尔)中，并将其在室温搅拌45分钟。通过浓缩移除二
烷，且将N-甲基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐在高真空中干燥(1.7克)。
步骤1：
在0℃，将氨基甲酸酯45a(0.80克，2.57毫摩尔)、PPh3(3.80克，14.5毫摩尔)及醇45b(1.50克，12.9毫摩尔，其通过如WO2008/101867A1中所述相应酯的LiAlH4还原制备，并入本文用于参考)在THF(25毫升)中的混合物，用DIAD(2.53毫升，12.8毫摩尔)处理。在室温搅拌48小时后，浓缩反应混合物，并将残余物经柱色谱纯化(Isco Combiflash，80克柱，0至100％EtOAc在己烷中)，获得45c(1.01克，96％)。
步骤2：
在-78℃，将45c(1.00克，2.45毫摩尔)与5-溴-2-氟吡啶(867.3毫克，4.93毫摩尔)在TIF(25毫升)中的溶液，用nBuLi(2.00毫升，3.20毫摩尔)处理，并将混合物搅拌30分钟。UPLC-MS显示反应不完全。加入另一份5-溴-2-氟吡啶(0.5毫升)与0.25当量nBuLi，并持续搅拌30分钟。将反应物用AcOH在THF中的溶液(约3∶1，过量)处理，使其温热至室温，且用饱和NH4C1处理。将反应混合物倒入H2O-EtOAc中，并分离液层。用EtOAc萃取水相，且将合并的有机层洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物经柱色谱纯化(Isco Combiflash，80克柱，0至100％EtOAc在己烷中)，获得45d (776.8毫克，69％)。
步骤3：
将45d(50毫克，0.108毫摩尔)与NEt3(0.03毫升，0.215毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的溶液，用45e(29.4毫克，0.17毫摩尔)处理，并将溶液在100℃加热3小时。将此粗反应混合物用NH4OAc(1.5克，77.1毫摩尔)处理，且将混合物在130℃加热3.5小时。将反应物冷却，用DMSO(0.5毫升)与HOAc(约0.1毫升)稀释，及通过制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-TFA)，获得2304的TFA盐(32.7毫克，50％)。
实施例46：化合物2296(表2)的制备
化合物2296按照实施例45的方法，在步骤1中用4-甲氧基环己烷(Chemsampco)取代醇45b，并在步骤3中用N-甲胺盐酸盐取代胺45e而制备。
实施例47：化合物2264(表2)的制备
47a的制备：硫化物47a根据实施例45的方法，在步骤1中，用3-甲硫基-1-丙醇取代醇45b而制备。
步骤1：
在0℃，向硫化物47a(140毫克，0.35毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的悬浮液中，分次加入mCPBA(345毫克，1.40毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。UPLC-MS显示完全转化，无起始物质剩余，但是，发现约10-15％亚砜。加入另外200毫克mCPBA，并持续搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，通过柱色谱纯化(Isco Combiflash，12克柱，0至100％EtOAc在己烷中)，获得47b(112.2毫克，74％)。
步骤2：
中间体47c根据实施例45的方法制备。将粗品以本身用于后续步骤中。
步骤3：
化合物2264根据实施例45的方法，在步骤3中用47d取代胺45e(10.6毫克，14％)而制备。
实施例48：化合物2297(表2)的制备
48a的制备：酯48a通过实施例12的方法，在步骤1中用2-溴乙酸叔丁酯取代1-溴戊烷而制备。
步骤1：
将酯48a(1.04克，2.04毫摩尔)悬浮于CH2Cl2(20毫升)中，并加入TFA(5毫升)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到48b。将粗品以本身用于后续步骤中(1.02克，88％)。
步骤2：
将48b(52.5毫克，0.093毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，用iPr2NEt(0.1毫升，0.56毫摩尔)，接着用HATU(44.0毫克，0.12毫摩尔)处理，并将溶液搅拌5分钟。然后，向此溶液中加入3-甲氧基哌啶(115.0毫克，1.00毫摩尔)，且将溶液再搅拌一小时。将混合物用HOAc(0.2毫升)处理，过滤，及通过制备型HPLC纯化，获得2297的TFA盐(2.4毫克，4％)。
实施例49：化合物5030(表5)的制备
步骤1：
向搅拌的吡啶49a(5.00克，1.0当量)、醇49b(2.28毫升，1.05当量)、CuI(0.100克，0.02当量)的混合物中加入Cs2CO3(16.5克，2.2当量)，并在70℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(500毫升)中，且使其静置1小时，直到沉淀为止。将此悬浮液过滤，用Et2O/己烷(1∶1)研磨，以甲苯共沸混合物干燥，得到49c(4.00克，61％)。
步骤2：
向搅拌的49c(4.00克，1当量)在甲苯(30毫升)中的溶液中，加入氯甲酸乙酯(2.68毫升，2当量)，并在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc/H2O/NaHCO3(饱和)稀释，用EtOAc萃取水相，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物在己烷中研磨，得到49d(5.00克，96％)。
步骤3：
向搅拌的49d(1.00克，1当量)在DMSO(10毫升)中的混合物中加入Cs2CO3(4.12克，2.3当量)。在搅拌5分钟后，加入1-溴戊烷(0.97毫升，1.4当量)，并将溶液在室温搅拌18小时。用H2O终止反应混合物，用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液用H2O(3x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(5至25％)纯化，得到49e(2.20克，92％)。
步骤4：
向1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(1.24克，1.7当量)在二
烷(12毫升，用Ar鼓泡10分钟)中的悬浮液中加入49e(1.50克，1当量)、K2CO3(1.26克，2.6当量)及CSF(1.38克，2.6当量)。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2复合物(0.29毫克，0.1当量)，并将混合物在微波(135℃，25分钟)中加热。浓缩溶液，用H2O/EtOAc稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到49f(1.05克，70％)。
步骤5：
在-78℃，向2-氟-5-溴吡啶(0.17毫升，1.2当量)与酯49f(0.600克，1当量)在THF(10毫升)中的溶液中加入BuLi/己烷(2.3M，0.68毫升，1.1当量)。将混合物于-78℃搅拌1小时，通过加入乙酸终止反应，并将混合物倾倒在EtOAc/盐水中，且用EtOAc萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱，己烷/EtOAc(0至20％)纯化，得到化合物49g(0.426克，63％)。
步骤6：
向49g(34毫克，1当量)在DMSO(0.5毫升)中的搅拌的溶液中，加入甲胺溶液(71微升，2M在THF中，2当量)，并在50℃加热30分钟。加入乙酸铵(500毫克)，且在140℃加热4小时。将溶液用H2O/AcOH稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到5030(12毫克，38％)。
实施例50：化合物5004(表5)的制备
步骤1：
向搅拌的50a(2.50克，1当量)在DMSO(15毫升)中的混合物中加入CS2CO3(4.11克，1.8当量)。在搅拌5分钟后，加入2-溴乙基甲基醚(1.2毫升，1.5当量)，并将溶液在室温搅拌18小时。用H2O终止反应混合物，用EtOAc萃取三次，将合并的有机萃取液用H2O(三次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(10至60％)纯化，得到50b(2.90克，97％)。
步骤2：
向1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(1.24克，1.7当量)在二烷(12毫升，用Ar鼓泡10分钟)中的悬浮液中加入50b(1.50克，1当量)、K2CO3(1.26克，2.6当量)及CsF(1.38克，2.6当量)。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2复合物(0.29毫克，0.1当量)，并将混合物在微波(135℃，25分钟)中加热。浓缩溶液，用H2O/EtOAc稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到50c(1.44克，96％)。
步骤3：
在-78℃，向2-氟-5-溴吡啶(0.11毫升，1.2当量)与酯50c(0.400克，1当量)在THF(10毫升)中的溶液中加入BuLi/己烷(0.9M，1.2毫升，1.1当量)。将混合物于-78℃搅拌1小时，通过加入乙酸终止反应，并将混合物倾倒在EtOAc/盐水中并萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱，己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到化合物50d(0.350克，78％)。
步骤4：
向搅拌的1-Boc-4-哌啶酮(0.300克，1当量)与2，2-二氟乙胺(0.244克，2当量)在1，2-二氯乙烷(6毫升)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.640毫克，2当量)。18小时后，将溶液用CH2Cl2稀释，用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到其相应的N-Boc哌啶(0.360克，90％)。使所获得的N-Boc哌啶(29毫克，1.5当量)溶于HCl在二
烷中的溶液(4M，0.5毫升)中，并在室温搅拌30分钟。浓缩溶液，将所形成的残余物溶于DMSO(0.5毫升)中，加入Et3N(40微升，4当量)，接着为50d(35毫克，1当量)。将溶液在50℃加热1小时，并加入乙酸铵(500毫克)，并在140℃加热4小时。将溶液用H2O/AcOH稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到5004(10毫克，24％)。
实施例51：化合物5008(表5)的制备
步骤1：
向搅拌的吡啶51a(2.00克，1.0当量)、醇51b(1.43毫升，1.05当量)、CuI(0.05克，0.02当量)的混合物中，加入Cs2CO3(10.3克，2.2当量)，并在70℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(300毫升)中，且使其静置1小时，直到沉淀为止。将此悬浮液过滤，用Et2O/己烷(1∶1)研磨，用甲苯共沸干燥混合物，得到51c(2.0克，70％)。
步骤2：
向搅拌的51c(2.00克，1当量)在甲苯(15毫升)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(1.85毫升，2当量)，并在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc/H2O/NaHCO3(饱和)稀释，用EtOAc萃取水相，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物在己烷中研磨，获得51d(2.40克，90％)。
步骤3：
向搅拌的51d(1.00克，1当量)在DMSO(8毫升)中的混合物中加入Cs2CO3(3.51克，3当量)。在搅拌5分钟后，加入2-溴乙基甲基醚(0.62毫升，1.5当量)，并将溶液在室温搅拌18小时。用H2O终止反应混合物，用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机萃取液用H2O(3x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱，己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到51e(1.20克，98％)。
步骤4：
在-78℃，向2-氟-5-溴吡啶(0.11毫升，1.5当量)与酯51e(0.250克，1当量)在THF(4毫升)中的溶液中加入BuLi/己烷(1.57M，0.54毫升，1.2当量)。将混合物于-78℃搅拌1小时，通过加入乙酸终止反应，并将混合物倾倒在EtOAc/盐水中并萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱，己烷/EtOAc(3∶7)纯化，得到化合物51f(0.143克，50％)。
步骤5：
向搅拌的51f(50毫克，1当量)在DMSO(0.5毫升)中的溶液中加入1-环丙基哌嗪(38毫克，2当量)、Et3N(19微升，1.1当量)，并在50℃加热2小时。加入乙酸铵(500毫克)，且在1小时期间，将溶液在140℃加热。将溶液用H2O/AcOH稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到5008(8毫克，13％)。
实施例52：化合物5001(表5)的制备
步骤1：
向搅拌的51f(57毫克，1当量)在DMSO(0.5毫升)中的溶液中加入1-(3-甲氧基丙基)哌嗪(30毫克，1.3当量)、Et3N(21微升，1.1当量)，并在50℃加热2小时。加入乙酸铵(600毫克)，且将溶液在140℃加热1小时。将溶液用H2O/AcOH稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到5001(29毫克，42％)。
实施例53：化合物2281(表2)的制备
步骤1：
在室温，向搅拌的酚53a(2.00克，1.0当量)、溴酮1b(2.60克，1.0当量)及丙酮(80毫升)的混合物中加入Na2CO3(1.13克，1.0当量)。将混合物于回流下搅拌18小时，并过滤并浓缩滤液。将残余物悬浮于MeOH中，并加入NaOH(1N，0.1毫升，0.01当量)。将混合物在回流下搅拌2小时并浓缩，得到化合物53b (3.35克，90％)。
步骤2：
在室温及N2下，向搅拌的化合物53b(3.00克，1.0当量)、K2CO3(8.85克，7.3当量)及甲苯(50毫升)的混合物中加入氯甲酸乙酯(5.7毫升，7.0当量)。将混合物于回流下搅拌18小时，然后过滤。浓缩滤液，并将残余物用己烷研磨，获得化合物53c(3.40克，95％)。
步骤3：
向搅拌的53c(2.00克，1当量)在DMSO(20毫升)中的混合物中加入Cs2CO3(4.63克，3当量)。在搅拌5分钟后，加入2-溴乙基甲基醚(0.80毫升，1.5当量)，并将溶液在室温搅拌18小时。用H2O终止反应混合物，用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机萃取液用H2O(3x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的残余物通过快速色谱纯化，得到53d(1.10克，47％)。
步骤4：
将化合物53d(1.10克，1当量)与乙酸铵(8克)的混合物在135℃加热2小时，并搅拌，然后用水(300毫升)稀释，且通过加入10N NaOH调节至pH约8。过滤沉淀，并用水与己烷冲洗，产生化合物53e(1.00克，定量)。
步骤5：
向硝基化合物53e(1.00克，1当量)在EtOH(27毫升)中的悬浮液中加入铁(0.47克，4当量)，接着为1N HCl水溶液(4.3毫升)与水(2.6毫升)。将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，并将磁力搅拌子及附着其上的铁自溶液中移除，并用乙腈冲洗。在减压下浓缩混合物，并将残余物在真空中干燥。向所获得的粗品(0.100克，1当量)在DCM(2毫升)中的悬浮液中加入溴乙酰溴(26微升，1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并在减压下浓缩，且将残余物悬浮于DMF(2毫升)中。慢慢加入环丙基胺(80微升，5当量)，并将混合物搅拌2小时。将此悬浮液经过CeliteTM过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2281(8毫克，7％)。
实施例54：化合物5029(表5)的制备
步骤1：
向搅拌的50a(0.500克，1当量)在DMSO(4毫升)中的化合物中加入Cs2CO3(1.05克，2.3当量)。搅拌5分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(0.31毫升，1.5当量)，并将溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用H2O终止，用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机萃取液用H2O(3x)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物通过快速色谱用己烷/EtOAc(0至25％)纯化，得到54a(0.600克，91％)。
步骤2：
向1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(0.530克，2当量)在二
烷(15毫升，用Ar鼓泡10分钟)的悬浮液中加入54a(0.600克，1当量)、K2CO3(0.527克，3当量)和CsF(0.580克，3当量)。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2复合物(103毫克，0.1当量)，并将混合物在微波中加热(135℃，25分钟)。将溶液浓缩，用H2O/EtOAc稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物通过快速色谱用己烷/EtOAc(1∶1)纯化，得到54b(0.340克，57％)。
步骤3：
在-78℃，向2-氟-5-溴吡啶(84微升，1.2当量)和酯54b(0.320克，1当量)在THF(10毫升)中的溶液中加入BuLi/己烷(1.2M，0.62毫升，1.1当量)。将混合物在-78℃搅拌1小时，通过加入乙酸将反应终止，并将混合物倒入EtOAc/盐水中并萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱用CH2Cl2/丙酮(0至20％)纯化，得到化合物54c(0.280克，79％)。
步骤4：
向搅拌的54c(50毫克，1当量)在THF(0.5毫升)中的溶液中加入甲胺的溶液(0.19毫升，2M的THF溶液，4当量)，并在50℃加热30分钟。将溶液用H2O稀释，用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到54d(50毫克，定量)。
步骤5：
向搅拌的54d(50毫克，1当量)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中加入TFA(0.1毫升)。搅拌5小时后，将溶液在真空中浓缩，得到相应的酸(44毫克，定量)。将获得的酸(44毫克，1当量)溶于DMF(1毫升)和iPr2NEt(48微升，3当量)，然后相继加入吡咯烷(19微升，2.5当量)，然后加入HATU(44毫克，1.25当量)。将所形成的溶液在室温搅拌18小时，用H2O/EtOAc稀释，将有机相用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到54e(45毫克，92％)。
步骤6：
向搅拌的54e(45毫克，1当量)在DMSO(0.5毫升)中的溶液中加入乙酸铵(600毫克)，并在140℃加热1小时。将溶液用H2O稀释，用10N NaOH碱化至pH约8并过滤。将所形成的固体溶于H2O/MeCN中，加入1当量HCl(1N)溶液，并将溶液冻干，得到5029(27毫克，66％)，为HCl盐。
实施例55：化合物2283(表3)的制备
步骤1：
将55a(300毫克，0.78毫摩尔，1当量)溶解于EtOH(10毫升)中，然后加入肼水合物(0.341毫升)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温(沉淀)，并过滤，获得55b(202毫克，80％)。
步骤2：
将55b在50％AcOH水溶液中的悬浮液温热至45-50℃。分次加入亚硝酸钠(129毫克，3当量)，并将反应混合物在45-50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，且加入水。过滤此悬浮液，得到55c(180毫克，93％)。
步骤3：
在-10℃，向55c(100毫克，0.324毫摩尔，1当量)、DIEA(112.9微升，0.648毫摩尔，2当量)的混合物中加入POCl3(2.96毫升，32.4毫摩尔)。将混合物温热至室温。2小时后，反应完成。在减压下移除溶剂。然后，用EtOAc稀释粗品，并将有机溶液用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。HPLC显示约6％水解的氯加成物。将粗品55d(100毫克，94％)未进行任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：
将55d(50毫克，0.53毫摩尔)、1-甲基-2-(三丁基锡烷基)咪唑(85毫克，0.23毫摩尔，1.5当量)、CuI(5.8毫克，0.031毫摩尔，0.2当量)及Pd(PPh3)4(17.7毫克，0.015毫摩尔，0.1当量)溶于DMF(1.5毫升)中。将所形成的溶液在室温搅拌15分钟，并温热至55℃，持续12小时。冷却至室温后，加入AcOH(200微升)，且在Millex上过滤反应物。将所形成的溶液使用制备型HPLC纯化，得到2283(15毫克，26％)。
实施例56：化合物2276(表2)的制备
步骤1：
将9a(2克，10.1毫摩尔)、56a(0.641毫升，10.1毫摩尔)及K2CO3(4.18克，30.3毫摩尔)在CH3CN(25毫升)中的混合物于回流下搅拌13小时。过滤此悬浮液，并移除CH3CN。用EtOAc溶解粗品，且将有机物质用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到56b(2.2克，92％)。
步骤2：
将56b(2克，8.43毫摩尔)与K2CO3(5.8克，42.2毫摩尔，5当量)在甲苯(30毫升)中搅拌，并加入氯甲酸乙酯(4.84克，50.6毫摩尔，6当量)。将反应混合物于回流下搅拌20小时。将溶液冷却，加入H2O，且用EtOAc洗涤(2x)水相，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到56c(2.6克，99％)，将其不经纯化用于下一步骤。
步骤3：
向56c(2.6克，8.4毫摩尔)、1-溴-3-甲氧基丙烷(1.28克，8.4毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入K2CO3(3.5克，25.2毫摩尔，3当量)，并将所形成的混合物温热至110℃，且搅拌过夜。然后，将反应物冷却至室温，并用水稀释，且将有机物质用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品使用combifiash纯化，用10-40％EtOAc/己烷洗脱，得到56d(2.5克，78％)。
步骤4：
将56d(100毫克，0.262毫摩尔)与乙酸铵(3克，39毫摩尔)在140℃搅拌2小时，并将反应物冷却至室温。加入10N NaOH(2毫升)，并将所形成的悬浮液过滤，用水与己烷冲洗，得到56e(90毫克，97％)。
步骤5：
向56e(55毫克，0.156毫摩尔)、TBTU(65毫克，0.20毫摩尔)及烟酸(25毫克，0.20毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物中加入Et3N(65.2微升，0.46毫摩尔)。1小时后，加入额外一当量的全部试剂，并将所形成的混合物搅拌1小时。然后，使用AcOH(500微升)将反应物酸化，且在Millex上过滤。使用制备型HPLC纯化，获得2276(6毫克，8.4％)。
实施例57：化合物5005(表5)的制备
步骤1：
将5-溴嘧啶(159.5毫克，1.004毫摩尔)置于经烘箱火焰干燥过的圆底烧瓶中，并在N2下加入无水THF(3毫升)。然后，将溶液冷却至-78℃。3分钟后，逐滴加入n-BuLi(0.627毫升，1.004毫摩尔)的1.6M THF溶液在己烷中的溶液，持续2分钟。接着，将混合物于-78℃搅拌1小时，并逐滴加入49e(286毫克，0.669毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液，且搅拌1小时。用硅胶终止反应。移除挥发性物质，接着通过Combifiash纯化(10-70％EtOAc/己烷)，得到57a (139.7毫克，45％)。
步骤2：
将乙酸铵(400毫克)加入至57a(139.7毫克，0.303毫摩尔)中，并将混合物温热至130℃，持续30分钟。将所形成的混合物冷却至室温，且用10N NaOH(3毫升)终止反应。将混合物用DCM洗涤(2x)，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到57b(125毫克，0.302毫摩尔)，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：
向硼酸酯57c(50毫克，0.242毫摩尔)在二
烷(2毫升)(用Ar鼓泡10分钟)中的悬浮液中加入57b(50毫克，0.121毫摩尔)、K2CO3(50.2毫克，0.363毫摩尔)及CsF(55毫克，0.363毫摩尔)。加入Pd(PPh3)4(10毫克，0.012毫摩尔)，并将混合物在微波(135℃，25分钟)中加热。浓缩溶液，用MeOH/AcOH(1∶1，2毫升)稀释，在Milex上过滤，且使用制备型HPLC纯化(MeOH，甲酸铵)，得到5005(15毫克，30％)。
实施例58：化合物5017(表5)的制备
步骤1：
将1，4-二溴吡嗪(350毫克，1.473毫摩尔)与50c(423毫克，0.982毫摩尔)置于经烘箱火焰干燥过的圆底烧瓶中，并加入无水THF(12毫升)。将混合物在室温搅拌，直到获得透明溶液为止。将混合物于N2下搅拌，并在干冰/丙酮浴(-78℃)中冷却15分钟。逐滴加入己烷中的1.2M n-BuLi溶液(1.23毫升，1.473毫摩尔)，持续50分钟。然后，将混合物于-78℃搅拌1小时。以硅胶终止反应。使用combiflash纯化，用50/50EtOAc/己烷，接着用10％MeOH/EtOAc洗脱，获得58a(332毫克，0.612毫摩尔)。
步骤2：
将甲基哌嗪(35.2微升，0.316毫摩尔)加入至58a(86毫克，0.158毫摩尔)的DMSO(0.5毫升)溶液中，并将所形成的溶液在室温搅拌15分钟。加入乙酸铵(400毫克)，且将混合物温热至130℃，持续30分钟。将所形成的混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机物质用饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。用DCM洗涤水相，且将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，获得5017(30毫克，0.059毫摩尔)。
实施例59：化合物2263(表2)的制备
步骤1：
在N2下，将53c(1.6克，1当量)悬浮于无水THF(40毫升)中，然后加入1N HCl水溶液(15毫升，4当量)与锡粉(3.59克，8当量)。将此悬浮液在回流下加热2小时。加入另外的锡(1.80克，4当量)与1N HCl水溶液，且在2小时后，反应完成。将反应混合物冷却，用EtOAc与饱和NaHCO3水溶液稀释并在分液漏斗中进行分液处理。用EtOAc萃取(2x)水层。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。使如此获得的59a于高真空中干燥(960毫克，65％)。
步骤2：
在室温，向搅拌的溴化铜(II)(709毫克，1.2当量)与亚硝酸叔丁酯(503微升，1，6当量)在CH3CN(8毫升)中的悬浮液中，分次加入59a(840毫克，1当量)在CH3CN(12毫升)中的悬浮液。将溶液在室温搅拌3小时。然后，在此混合物中加入1N HCl水溶液(5毫升)，接着为水。经抽气过滤收集沉淀。在抽气下干燥1小时后，将残余物悬浮于甲苯(约10毫升)中，并将混合物在减压下蒸发(共沸蒸馏)，且在高真空中干燥，获得溴化物59b，不经进一步纯化用于下一步骤中(864毫克，88％)。
步骤3：
将59b(434毫克，1当量)溶于DMSO(5毫升)中，并在室温加入碳酸铯(650毫克，2.1当量)。将混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(70微升)，且将混合物在45℃搅拌45分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x)。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物使用CombiFlash Companion，用10％至40％EtOAc在己烷中的梯度液纯化，获得59c(324毫克，72％)。
步骤4：
将59c(324毫克，1当量)与乙酸铵(3.5克)混合，并在激烈搅拌下加热至130℃，持续5小时。冷却，然后加入水(约25毫升)，并在抽气下过滤沉淀，于抽气下干燥2小时，接着，将固体收集在圆底烧瓶中，悬浮于甲苯(约10毫升)中，且将混合物在减压下蒸发(共沸蒸馏)。将产物59d不经纯化用于后续步骤中(244毫克，84％)。
步骤5：
将59d(75毫克，1当量)、4-吗啉基哌啶(45毫克，1.5当量)及无水磷酸钾(75毫克，2.0当量)溶于无水DME(1.5毫升)中。将溶液在超声下用Ar脱气5分钟。将双(三-丁基膦)钯(0)加入至反应混合物中，并在100℃加热6小时。将反应混合物冷却下来并在减压下浓缩。再溶解于DMSO与AcOH中，并通过制备型HPLC纯化，在冻干后，获得2263(19毫克，21％)。
实施例60：化合物2273(表2)的制备
步骤1：
将KOH(1.69克，2.1当量)与酯55a(5.51克，1当量)在MeOH/H2O(75毫升/25毫升)中的混合物于回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用1N HCl(30毫升，2.1当量)中和并在减压下浓缩。将所形成的粗制残余物用EtOAc萃取(2x)。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所形成的油状物接受高真空，持续18小时，获得60a(4.88克，95％)，不经进一步纯化用于步骤2中。
步骤2：
在装有磁力搅拌子的10-20毫升Biotage微波小瓶中，将60a(4.25克，1当量)溶于喹啉(15毫升)中。将此溶液用N2脱气15分钟。然后，将铜粉加入至混合物中，并将其在Biotage微波中在220℃加热2小时(注意！压力增加，此系由于CO2释出所致)。接着，将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，用0.5N HCl水溶液(3x200毫升)洗涤。用EtOAc再萃取(2x)水层。将合并的有机层用1N NaOH水溶液、水及盐水连续洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化(20∶80EtOAC∶己烷)后，获得60b(2.74克，74％)。
步骤3：
在反应之前，将60b(510毫克，1当量)通过使用甲苯共沸蒸馏干燥。接着，用THF(9毫升)当场溶解产物，并在N2下冷却至-78℃。经5分钟慢慢加入LDA溶液(2.0M，在THF/己烷/乙苯中，1.06毫升，1.3当量)，且在-78℃再搅拌15分钟后，一次性加入4-氯-3-硝基苯甲醛(364毫克，1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入氯化铵溶液。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在经Combioash Companion色谱仪纯化(40克柱，10∶90至30∶70EtOAc∶己烷)后，获得60c(665毫克，82％)。
步骤4：
将产物60c(477毫克，1当量)溶于DCM(8毫升)中，冷却至0℃，并一次性加入Dess-Martin过碘烷(448毫克，1.1当量)。将反应混合物温热至室温，并在N2下搅拌2小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液。用EtOAc萃取混合物，且将有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化(10％至50％EtOAc在己烷中)，获得60d (500毫克，63％)。
步骤5：
将产物60d(500毫克，1当量)溶于THF(4毫升)与DMSO(3毫升)中。加入甲胺溶液(2.0M在THF中，1.2毫升，2.4当量)与DIPEA(350微升，2当量)。将溶液在65℃加热2小时。冷却；用EtOAc稀释反应混合物。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤有机相并在减压下蒸发溶剂。将化合物60e(368毫克，74％)在高真空中干燥1小时，且不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤6：
将60e(668毫克，1当量)溶于THF(5.5毫升)中，并将锡粉(275毫克，1.7当量)与1N HCl水溶液(5.3毫升，3.9当量)在室温加入至溶液中。1小时后，将1N NaOH水溶液(5.3毫升，3.9当量)，接着为盐水加入至此悬浮液中。然后，用EtOAc(20毫升)萃取反应混合物。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在高真空中干燥后，获得60f(588毫克，94％)。
步骤7：
在室温，将N-叔丁氧羰基-N-乙基甘氨酸(50毫克，1当量)溶于DMF(1毫升)中，并加入DIPEA(50微升，2.5当量)，接着为HATU(49毫克，1.2当量)。搅拌10分钟后，加入苯胺60f(50毫克，1当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得60g，将其不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤8：
将粗品60g溶于乙酸(2毫升)中，并在80℃搅拌3小时。然后，将溶液在减压下浓缩(45分钟)。将残余物溶于DCM(2毫升)与TFA(0.6毫升)中，并在室温搅拌1小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩并在高真空中干燥，获得60h，将其以本身用于下一步骤中。
步骤9：
将60h与乙酸铵的混合物加热至130℃。2小时后，将混合物冷却，且溶于DMSO、AcOH、MeOH中，并加入数滴水，并通过制备型HPLC纯化(水/ACN系统，使用0.06％TFA作为相改性剂)，冻干后，获得2273(24毫克，45％经4个步骤)。
实施例61：化合物2275(表2)的制备
步骤1：
在反应之前，使中间体60b(200毫克，1当量)通过使用甲苯共沸蒸馏干燥。然后，用THF(3毫升)当场溶解产物，并于N2下冷却至-78℃。经5分钟慢慢加入LDA溶液(0.8M在THF/己烷中，1.6毫升，2.0当量)，且在-78℃再搅拌15分钟后，一次性加入5-溴噻吩-2-甲醛(147毫克，1.2当量)。再搅拌15分钟后，将氯化铵溶液加入至反应混合物中。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经Combiflash Companion色谱仪纯化(40克硅胶柱，10∶90至30∶70EtOAc∶己烷洗脱剂梯度液)，获得61a(211毫克，65％)。
步骤2：
在0℃及N2下，在已溶于DCM中的中间体61a(200毫克，1当量)的混合物中加入Dess-Martin过碘烷(208毫克，1.3当量)。1小时后，y2硫代硫酸钠水溶液终止反应，并将所形成的混合物用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱，使用5％至25％EtOAc∶己烷纯化，获得61b(92毫克，46％)。
步骤3：
将中间体61b(70毫克，1当量)溶于DMF(1毫升)中，加入N-异丙基哌嗪(95毫克，3当量)与DIPEA(49微升，2当量)，并将反应混合物在95℃加热18小时。在约80％转化后，用EtOAC稀释反应混合物，且将有机混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，获得61c，将其不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4：
将产物61c与乙酸铵的混合物加热至130℃。2小时后，将混合物冷却，且将混合物溶于DMSO、AcOH、MeOH中，并加入数滴水，通过制备型HPLC纯化(水/ACN系统，使用0.06％TFA作为相改性剂)。冻干后，获得化合物2275(7毫克，10％经2个步骤)。
实施例62：化合物2287(表2)的制备
步骤1：
62a使用如实施例60步骤1至8中所述的相同化学，使用38c代替55a作为起始物质制备。
步骤2：
在装有磁力搅拌子的2-5毫升Biotage微波小瓶中，将62a(125毫克，1当量)、硼酸酯62b(99毫克，2.0当量)、K2CO3(102毫克，3.1当量)及氟化铯(108毫克，3.0当量)溶于1，4-二
烷(2.7毫升)与水(0.7毫升)中。将混合物在超声下用Ar脱气15分钟，并加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(19毫克，0.1当量)。将小瓶加盖，且将反应混合物于Biotage微波系统中在135℃接受微波照射25分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩，再溶于EtOAc中，并用饱和碳酸氢钠水溶液与盐水连续洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，获得62c，不经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：
将产物62c、乙酸铵(800毫克)及DMSO(1毫升)的混合物加热至125℃。2小时后，将混合物冷却，并将混合物用AcOH稀释，及通过制备型HPLC纯化(水/ACN系统，使用0.06％TFA作为相改性剂)。冻干后，获得化合物2287(4毫克，3.3％经2个步骤)。
实施例63：化合物2325(表2)的制备
步骤1：
将63a(3克，1.0当量)溶于THF(13毫升)中，然后冷却至0℃。将甲胺溶液(2M在THF中，20.8毫升，3.3当量)慢慢加入至反应混合物中(放热)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并用EtOAc稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用EtOAc再萃取(2x)水层。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得63b，使其在高真空中干燥16小时(2.95克，定量产率)。
步骤2：
将63b(2.95克，1当量)溶于THF(51毫升)中，并加入1N HCl水溶液(50毫升，3.9当量)与锡粉(2.57克，1.70当量)并在室温搅拌3小时。加入1N NaOH(50毫升)，接着为盐水。用EtOAc萃取(3x)混合物。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使所获得的63c在高真空中干燥，且不经进一步纯化用于后续步骤中(1.98克，77％)。
步骤3：
将63c(1.00克，1当量)溶于DMF(2.8毫升)与原乙酸三甲酯(2.87毫升，3.5当量)中。将反应混合物在100℃搅拌1小时，然后加入乙酸(570微升，2当量)，并加热16小时。冷却后，用EtOAc稀释反应混合物，且将所形成的溶液用1∶1盐水∶饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用EtOAc再萃取(3x)，并将合并的有机萃取液在减压下蒸发，获得63d，不经进一步纯化用于下述步骤中(944毫克，84％)。
步骤4：
在可密封管中，将63d(651毫克，1当量)溶于DMF(9毫升)中，并加入三丁基(乙烯基)锡(1.00毫升，1.2当量)。将混合物在超声下用Ar脱气10分钟。将肆(三苯基膦)钯(0)(333毫克，0.1当量)加入至混合物中。将密封管加盖，且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用EtOAc再萃取(2x)水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤；加入硅胶(10克)并在减压下蒸发混合物，直到获得干粉为止。将化合物加载在硅胶上，然后通过快速硅胶色谱纯化(0.5％至8％MeOH在DCM中)，获得化合物63e(270毫克，54％)。
步骤5：
将产物63e溶于THF∶H2O混合物(5毫升∶5毫升)中；将溶液冷却至0℃，然后加入四氧化锇(425微升，在叔丁醇中的2.5％溶液，0.02当量)，接着为过碘酸钠(798毫克，2.2当量)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。将粗残余物用EtOAc稀释，用水与盐水洗涤。用2-甲基四氢呋喃(30毫升)再萃取含水级分。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，分离得到63f(201毫克，74％)。将63f通过使用甲苯共沸蒸馏进一步干燥，并保持在Ar大气及0℃。
步骤6：
在反应之前，将中间体60b(140毫克，1当量)通过使用甲苯共沸蒸馏干燥。然后，用THF(3毫升)当场溶解产物，并于N2下冷却至-78℃。经5分钟慢慢加入LDA溶液(0.7M在THF/己烷中，1.5毫升，2.2当量)，并在-78℃再持续搅拌15分钟。一次性加入醛63f(120毫克，1.4当量)。将反应混合物的温度迅速增加至0℃，此时，醛63f溶解。将反应混合物搅拌15分钟，接着加入数滴1N HCl水溶液。将硅胶(1克)加入至反应混合物中，蒸发溶剂，直到获得固体为止。将化合物加载在硅胶上，然后通过快速色谱纯化(1％至5％MeOH在DCM中)，获得化合物63g(59毫克，25％)。
步骤7：
在0℃和N2下，向溶于DCM的化合物63g(59毫克，1当量)中加入Dess-Martin过碘烷(208毫克，1.3当量)。1小时后，向反应混合物中加入硅胶(1克)，并将溶剂蒸发。将产物用快速色谱(1％至5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到化合物63h(34毫克，55％)。
步骤8：
将63h、乙酸铵(300毫克)和DMSO(500微升)的混合物在135℃加热。2小时后，将混合物冷却，用AcOH稀释并用制备型HPLC(水/CAN系统，含0.06％TFA作为相改性剂)纯化。冻干后，得到化合物2325(15毫克，52％)。
实施例64：化合物2270(表2)的制备
步骤1：
化合物64a按照实施例60中制备60b的相同操作，使用38c作为起始原料而制备。
将苯并呋喃64a(150毫克，1.0当量)的THF溶液冷却至-78℃。经10分钟逐滴加入BuLi(0.41毫升的1.3M己烷溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌20分钟。在-78℃，向苯并呋喃溶液中加入醛64b(140毫克，1.5当量)的THF溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2小时。加入饱和NH4Cl溶液并将混合物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并通过快速硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)，得到化合物64c(219毫克，89％)。
步骤2：
将苯并呋喃64c(219毫克，1.0当量)、Dess-Martin试剂(221毫克，1.2当量)的CH2Cl2溶液在室温搅拌1小时。将硅胶倒入混合物中，然后蒸发得到残余物。通过快速硅胶色谱纯化(0-15％MeOH/CH2Cl2)，得到化合物64d(151毫克，69％)。
步骤3：
将苯并呋喃64d(151毫克，1.0当量)及NH4OAc(1克，46当量)的混合物(开放至空气)在140℃加热，并搅拌1.5小时。将混合物用EtOAc稀释，用H2O(2x)、NaHCO3(2x)洗涤，然后用MgSO4干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2270(2.3毫克，2％)。
实施例65
步骤1：
在0℃，将甲酸(0.75毫升，200毫摩尔)逐滴加入至不含溶剂的氯磺酰基异氰酸酯(1.74毫升，20毫摩尔)中，并迅速搅拌，且在室温持续搅拌，直到气体释出停止(约1小时)。将混合物溶于DCM(6毫升)中，并将其搅拌，直到未发现进一步气体释出为止，获得混合物，其为约3M在氯磺酰胺中。将氯磺酰胺混合物(3.26毫升，9.49毫摩尔)在0℃加入至化合物9c(实施例9步骤1)(1.5克，4.75毫摩尔)与吡啶(0.8毫升，9.49毫摩尔)在DCM中的混合物中。将混合物温热至室温，持续12小时，并过滤。将固体溶于EtOH(10毫升)中，并加入乙醇钠(4.6毫升，14.2毫摩尔)。将混合物搅拌12小时，然后用10％HCl(100毫升)酸化并过滤。将固体与EtOAc混合，并将混合物洗涤(H2O)，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨，获得化合物65a(1.20克，67％)。
步骤2：
将磺酰胺65a(50毫克，0.133毫摩尔)、2-溴甲基四氢呋喃(109毫克，0.40毫摩尔)及K2CO3(55.0毫克，0.40毫摩尔)在DMF中的混合物在110℃加热6小时，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机相用盐水(2x)与水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到化合物65b。
步骤3：
将化合物65b(50毫克，0.128毫摩尔)、4-((N，N-二甲基氨基甲基)苯硼酸频哪酯(67毫克，0.256毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(9.7毫克，0.013毫摩尔)、K2CO3(55.0毫克，0.40毫摩尔)及CsF(40.4毫克，0.27毫摩尔)在二
烷(2毫升)与H2O(0.5毫升)中的混合物搅拌1分钟，然后于微波反应容器中，在135℃加热25分钟。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用AcOH/DMF(1.5/1.5)毫升稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到化合物3003(17毫克，74％)。
实施例66
用于生物学检测的化合物的制备
在用于生物学检测16小时之前，在检测缓冲液中于Eppendorf管中制备式I化合物在DMSO中的储备溶液的稀释溶液，除了检测中所需体积以外，使用最少补充体积为75微升的检测缓冲液。将样品在室温涡旋摇动10分钟，且在4℃培养16小时。将已达成平衡的溶液在装有内部冷却器的离心机(其在4℃预先达成平衡)中，于16000g下离心5分钟，且收集上层清液。将用于生物学检测中的连续稀释液所需的上层清液的部分转移至化合物稀释板，并将其余上层清液的75微升部分转移至1.4毫升管(Micronic)中。迅速地加入25微升体积的DMSO，且通过HPLC使样品接受浓度测定，并且化合物在DMSO中的储备溶液作为用于浓度测定分析的标准。
实施例67
HIV逆转录酶检测(IC50)
用于测量抑制HIV逆转录酶的检测如WO 2006/034583，第52-53页中所述，并入本文用于参考，不同之处在于将1mMATP加入至反应混合物中。
实施例68
C8166HIV-1萤光素酶检测(EC50)
用于测量抑制HIV复制的检测如WO 2004/050643，第73-75页中所述，并入本文用于参考，使用下列改进：
化合物的制备
HIV-1抑制剂的连续稀释液在完全培养基中，制自DMSO储备溶液。所需浓度的十一份连续稀释液在1毫升深孔滴定板(96孔)中制备。第12个孔含有完全培养基且不具有抑制剂，用作阳性对照。所有样品均含有相同浓度的DMSO(＜0.1％DMSO)。将抑制剂加入至96孔组织培养处理的清楚观看的黑色微滴定板(Corning Costar目录#3904)的三份复制孔中。每孔的总体积为200微升含有细胞与抑制剂的培养基。最后一行保留给未被感染的C8166LTRluc细胞，用作背景空白对照，且第一个行为单独的培养基。
细胞的感染
将C8166LTRluc细胞计数，并放置在组织培养烧瓶中的最少体积的完全PMMI 1640中(例如30X 106个细胞，在10毫升培养基/25平方厘米烧瓶中)。使细胞在复合感染(moi)为0.005下被HIV-1感染。将细胞在37℃，于旋转挂架上，在5％CO2培养器中培养1.5小时。将细胞再悬浮于完全RPMI中，得到最后浓度为25,000个细胞/孔。将细胞加入至含有抑制剂的96孔微滴定板的孔中。将200微升完全RPMI中的25，000个未被感染的C8166-LTRluc细胞/孔加入至最后一行中，用于提供背景对照。将细胞在37℃于5％CO2培养器中培养3天。
萤光素酶检测
将50微升Steady Glo(萤光素酶底物T1/2＝5小时，Promega目录#E2520)加入至96孔板的各孔中。萤光素酶的相对光单位(RLU)使用发光板读取器测定。计算的％抑制值用于测定EC50、斜率因子(n)及最大抑制(Imax)。
化合物表
下表列出了本发明的代表性化合物。在表1至5中所列的所有化合物在实施例67中所述的检测或实施例68中所述的检测或两者中测试。化合物显示IC50值在小于等于100μM的范围内，且主要在小于等于50μM的范围内，和/或在实施例68的检测中所测试的化合物显示EC50值在小于等于100μM的范围内。对于自表中选出的代表性化合物，具体IC50与EC50值提供在表6中。
关于各化合物的保留时间(tR)使用实施例中所述的标准分析HPLC条件测量。正如本领域技术人员所熟知，保留时间值对具体测量条件敏感。因此，即使使用相同条件的溶剂、流速、线性梯度等，保留时间值也可能变化，例如当在不同HPLC仪器上测量时。即使当在相同仪器上测量，所述值也可能变化，例如当使用不同的个别HPLC柱测量时，或当在相同仪器和相同个别柱上测量时，所述值也可能变化，例如当个别测量在不同时候进行时。
表1
表2
位置是指R3的连接位置(1，2，3或4)。
表3
位置是指R3的连接位置(1，2，3或4)。
表4
位置是指R3的连接位置(1，2，3或4)。
表5
表6
自表1至5所列出的代表性化合物，在实施例67的检测中测试时显示下列IC50值，且在实施例68的检测中测试时显示下列EC50值。
本申请中引用的每一份参考，包括所有专利、专利申请及公布，均以其全文并入本文用于参考，如同其每一份分别地被并入一样。另外，应明了，在本发明的上文陈述内容中，本领域技术人员可对本发明施行某些改变或改进，且这些等效方案仍然在通过本申请的随文所附权利要求所定义的本发明范围内。
Claims (17)
1.式(I)化合物或其盐：
其中
R1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R2为R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(＝O)21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)N(R12)R21、-C(＝O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(＝O)R21、-N(R12)-C(＝O)OR21、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21或-SO2N(R12)R21；
其中R21为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中所述(C1-6)烷基与Het各自被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
A1、A2、A3及A4各自独立地选自N与CR3，其中R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31、-C(＝O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(＝O)R31、-N(R12)-C(＝O)OR31、-N(R12)-C(＝O)-N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及-SO2N(R12)R31；
其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中所述(C1-6)烷基与Het各自被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
X为O、S或NR4，其中R4为R41、-C(＝O)R41或-SO2R41，
其中R41为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
Y为C＝O或SO2；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
2.如权利要求1的化合物，其中R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或8-或9-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子，且
其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自
且其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
4.如权利要求1的化合物，其中R2为芳基或Het；
其中各芳基与Het任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各芳基与Het被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为任选被1或2个取代基取代的芳基，该取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11及-N(R12)-SO2R11；
或R2为被(C1-6)烷基取代的芳基，其中该(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+及-N(R12)-C(＝O)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其具有1个O杂原子；
且其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH(C1-6)烷基及-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2；且
R12于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其条件是，当R1为H，A1、A2、A3及A4各自为CR3，其中R3为H，X为O，且Y为C＝O时，则R2不为
6.如权利要求1的化合物，其中R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31及-N(R12)-C(＝O)R31；其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或9-或10-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在任何可能的情况下具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团；
且其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中所述(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-各自被(C1-6)烷基取代，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11及-C(＝O)N(R12)R11；
其中R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中各(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-N((C1-6)烷基)2、-COOH及-C(＝O)NH2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中X为O。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中X为NR4；
其中R4为H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-，其中Het-(C1-6)烷基-的Het部分为5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自N、O及S的杂原子；且其中各(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-任选被-COOH取代。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中Y为C＝O。
10.如权利要求1的化合物或其盐，
其中
R1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R2为R21，其中R21为(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-；
其中各(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)烷基)2R11)+、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
其条件是，当R21为未被取代的(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-时；则R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其全部被至少一个取代基取代，该取代基选自R11、卤素、-OR11、氧代、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；且其条件是R1不能为卤代烷基或烷氧基；
A1、A2、A3及A4各自独立地选自N与CR3，其中R3于各情况下独立地选自H与R33，
其中R33于各情况下独立地选自R32、卤素、-CN、-NO2、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31、-C(＝O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(＝O)R31、-N(R12)-C(＝O)OR31、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及-SO2N(R12)R31；
其中R31于各情况下独立地选自H与R32，且R32于各情况下独立地选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-被(C1-6)烷基或Het取代，其中各(C1-6)烷基与Het被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-C(＝O)-OR11、-N(R12)-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)-(C1-3)烷基-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
R11于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、氧代、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-COOH、-COO(C1-6)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6)烷基、-C(＝O)N((C1-6)烷基)2、-SH、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-SO2NH2、SO2NH(C1-6)烷基、-SO2N((C1-6)烷基)2、-NHC(＝O)-(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)C(＝O)-(C1-6)烷基、-NHSO2-(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)SO2-(C1-6)烷基；且
R12于各情况下独立地选自R11、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其中Het为4-至7-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或7-至14-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至氧原子，形成N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化的状态存在，以致其进一步结合至一或两个氧原子，形成基团SO或SO2。
11.如权利要求10的化合物，其中R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子，或8-或9-元饱和、不饱和或芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子，且
其中各(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；
其条件是，当R2为R21，且R21为未被取代的(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-时；则R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其全部被至少一个取代基取代，该取代基选自R11、卤素、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-N(R12)-C(＝O)OR11；且其条件是R1不能为卤代烷基或烷氧基。
12.如权利要求10的化合物，其中R2为苯基或Het，其中Het为5-或6-元芳香杂环或9-或10-元芳香杂多环，其具有1或2个N杂原子；且其中苯基与Het被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11及Het，其中Het选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子；且其中Het被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11及-SO2N(R12)R11：
其中R11与R12于各情况下各自独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-，其中Het与Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自独立地选自5-或6-元饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1或2个各自独立地选自O与N的杂原子，且其中各(C1-6)烷基、芳基、Het及Het-(C1-6)烷基-任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自(C1-6)烷基、-CN、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-C(＝O)NH2及-NHC(＝O)-(C1-6)烷基。
13.如权利要求10的化合物，其中R3于各情况下独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CH＝CH2、-CF3、-N(R12)R31、-C(＝O)R31、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R12)R31与-N(R12)-C(＝O)R31、苯基及Het；其中苯基与Het任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、卤素、氧代、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R12)R11、-C(＝NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(＝O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及-SO2N(R12)R11；
或其中各苯基与Het被(C1-6)烷基取代，其中(C1-6)烷基被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11及-C(＝O)-N(R12)R11；其中
R31于各情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、芳基及Het；
其中
R11于各情况下独立地选自H，(C1-6)烷基，任选被1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-N((C1-6)烷基)2、-COOH及-C(＝O)NH2；且
R12于各情况下独立地选自H与(C1-6)烷基；
其中Het选自
14.如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物。
15.药物组合物，其包含治疗上有效量的如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的载体。
16.如权利要求15的药物组合物，其还包含至少一种其它的抗病毒剂。
17.如权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有感染或处于感染危险的人中HIV感染的药物中的用途。
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