TW201103940A - Inhibitors of HIV replication - Google Patents

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TW201103940A
TW201103940A TW099110936A TW99110936A TW201103940A TW 201103940 A TW201103940 A TW 201103940A TW 099110936 A TW099110936 A TW 099110936A TW 99110936 A TW99110936 A TW 99110936A TW 201103940 A TW201103940 A TW 201103940A
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Claudio Sturino
Patrick Deroy
Martin Duplessis
Paul J Edwards
Anne-Marie Faucher
Teddy Halmos
Clint James
Jean-Eric Lacoste
Eric Malenfant
Joannie Minville
Louis Morency
Sebastien Morin
Martin Tremblay
Christiane Yoakim
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201103940 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合 物、組合物及方法。特定言之，本發明係提供HIV複製之 新穎抑制劑，含有此種化合物之醫藥組合物，及在HIV感 染之治療上使用此等化合物之方法。 本申請案係主張2009年4月9日提出申請之美國專利序號 61/168032與2009年11月23曰提出申請之美國專利序號 61/263689之權益，其内容係併於本文供參考。 【先前技術】 後天免疫缺乏徵候簇（AIDS)係因人類免疫缺乏病毒（HIV) 所造成，特別是HIV_1菌種。關於HIV感染之大部份目前許 可之療法係以病毒反轉錄酶與蛋白酶為標的，其中其他經 許可之藥物係以病毒整合酶與病毒gp41蛋白質為標的’以 抑制病毒進入。在反轉錄酶抑制劑與蛋白酶抑制劑種類内’ HIV對現存藥物之抗藥性係為一項問題。因此，重要的是 發現與發展新穎抗反轉錄酶病毒化合物。 V.P. Mamaev 與 E.N. Lyubimova /6 學游办（7zv^sti’;ya
Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskikh Nauk 之 溆#) (1969) (1) : 77-9)係描述下式化合物：
K.M. Basavaraja 等人（令彦游環允荸身办(2007) 17 (1) : 27-32) 147207-1 201103940 係描述具有抗 細菌活性之化合物，包括下式化合物.
。〇 HN-
0 Q 國際專利由& 活性 〜甲h案號WO 2007/088214係描述具有抗扭 之化合物，具有以下通式：
其中Ri，及R3均如wo 20〇7/088214中所定義。 【發明内容】 本發明係提供具有抵抗HIV複製之抑制活性之— 額化合物。本發明之進一步目的對於 系列新 .^ ^ ^ 此垫者而言係來 自下文說明與實例。 本發明之一方面係提供式（I)化合物：
R1為Η、（Ch)烧基、（C2-6)烯基、（c2-6)炔基、（c3 7)環烷基、 (C：3-7)環烧基-(Cl .6)烧基-、芳基 '芳基_(Ci 6)烧基;；;et 或Het-(Cl-6)烧基-，其中各(Cl.6戚基、（C2 6)稀基、（c2 6: 快基、（(V7)環烧基、（c：3_7)環烷基·((：1 ό)院基、芳基、 147207-1 201103940 ^'基-(Q - 6 )烧基-、Het及Het-CC〗-6)炫·基-係視情況被1至 3個取代基取代，取代基各獨立選自RH、_基、酮基、 -CN、-N〇2 ' -〇Ru、-N^12 )Rn、（(=0)1111、-C(=〇)〇Rn、 -(:(=0)1^(^ 2 )Ri1、-(:(=0)1^(1112 )-S02Rn、-NCR12 )-C(=〇)Rn、 -N(RJ 2 )-0(=0)0^1 ^ -NCR12 )-C(=0)N(R12 )RJ 1 > -NCR12 )-S〇2 R11 、-SR11、-S0R11、-S02Ru 及-S02N(R12)Ru ; R2 為 R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=0)R21、-C(=0)〇R21、 -C(=0)N(R12)R21、-C(=0)N(R12)-S02R21、-N(R12)-C(=0)R21、 -N(RJ 2 )-C(=0)0R21' -N(RJ 2 )-C(=0)N(R12 )R21 ^ -N(R! 2 )-S〇2 R21 、-SR21、-SOR21、-S02R21 或-S02N(R12)R21 ; 其中 R21為 H、（Ch)烷基、（C2-6)烯基、（C2-_6)炔基、（C3_7) 環烷基、（c3_7)環烷基-(cvd烷基-、芳基、芳基_(Cl_6) 烷基-、Het或HeMC^)烷基 其中各((^_6戚基、（C2-6)烯基、（C2-6)快基、（C3_7)環烧 基、（C3_7)環烷基-(Ck)炫基-、芳基、芳基-(Ch)烧基… Het及HeHC: _ 6)烧基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、_基、酮基、-CN、-N02、-ORii、 -N(R12)RU、-C(=0)Ru、-ChCOOR11、-C(=0)N(R12)R11、 -C(=0)N(R12)-S02Ru ' ^(R12 )-0(=0)^1 ^ -N(R12)-C(=〇). (C] - 3)烷基-风只12)^1、-^!^2)-^^^!^、-^!^2)々：^)- N(R12)RU、-N(R12)-S02Ru、-SRU、-SORn、-S02R11 及 為摩12)!^1 ; 或其中各(C! - 6 )烧基、（C2 -6 )稀基、（C；2 _ 6)块基、（C3 - 7 )環 烷基、（C3_7)環烷基-(Cu)烷基-、芳基、芳基-(q 6)烧 201103940 基-、Het及Het-((V6)烷基-係被（c卜6)烷基或Het取代， 其中各_6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N〇2、_0Ri 1、 -N(R12)RU、-(NCCCh)烷基）2Rn)+、（(=0)1111、-C(=0)0Ru 、-CpO^R12)!^1、-ChC^lSKRUVSC^R11、-N(R12)-C(=0)Ru 、-NCR12 )-C(=〇)-(C卜 3)院基-NiR12 )R】1、-i^R12 )-0(=0)01^11、 -N(R12)-C(=〇)N(R12)RH > ^(R12 )-802^1 > -SR11 ^ -SOR11 ^ A，A，A及A係各獨立選自n與CR3 ’其中R3於各情況中係 獨立選自H與R3 3，其中R3 3於各情況中係獨立選自 R32、ii 基 ' -CN、-N02、-OR31、-N(R12)R31、-C(=0)R31、 -C(=0)0R31、-C(=0)N(R12)R31、-C(=0)N(R12)-S02R31、-N(R12)_ C(=0)R31 ' -N(R12)-C(=0)〇R31 . -NCR12 )-0(-0)^^ 2 )R3i , -NCR12 )-S02 R31、_SR31、_s〇R31、_s〇2 R31 及 _s〇2 N(Rl 2 )r3 i ; 其中R31於各情況中係獨立選自H與r32，且R32於各情 況中係獨立選自（Cl·6)烧基、A 6)烯基、（c2 6)炔基、 (C3_7)環烧基、（(：3·7)環烷基_(Ci d烷基-、芳基、芳基 •(Ch)烧基-'Het及Het-%·6)烧基-，其中各（Cl-6)烷基、 (C2-6)烯基、（C2_6)炔基、（c3_7)環烷基、（C3 7)環烷基
V 1'6 J 烷基-、芳基、芳基_(Cl_6)院基_、Het及Het_(Ci 6)燒基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OR11、-N(R】2 )R! 1、_C(=〇)R1! 、-C(=0)0R"、_C(=0)N(Ri2)Rll、_c(=〇)N(Rl2) s〇2Rli、 -c(=nh)n(r12)r11、_N(Rl2)_c(=〇)Rll、_n(r〖2) c(=〇)〇rii、 147207-1 • 6· 201103940 -N(R12)-C(=〇)N(R12)Rn ' -N(R12)-S02Rn ' -SR11 ' -SOR11 ' 或其中各（(^-6)烷基、（C2-6)烯基、（C2_6)炔基、（C3_7m 烧基、（C3-7)環烷基-(Cu)烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷 基-、Het及Het-(C卜6)烧基-係被（Ch)烷基或Het取代， 其中各（(：卜6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、鹵基、酮基、_CN、-N02、-OR11、 -^R12 )圮 1、、-C(=0)〇Rn、-ChCOlSKR12 )RU、 -ChOWR12 )-S02 R11、-：^(1112)-(：(=0)1^1、-NCR12 )-C(=0)0Ru 、-WRUK^OMR12)^1、_n(R12)_C(=〇HCh)烷基 -N(R12)RU、、-SR11、-SORii、_S〇2r11 及 叫寧12)!^1 ; X 為 Ο、S 或 NR4，其中 R4 為 R41、_c(=〇)R4i 或 _s〇2r41，其中 R41為 Η、（Cbd烷基、（C2-6)烯基、（C2 6)炔基、（c3-7) 環烷基、（c：3·7)環烷基-(Cu)烷基-、芳基、芳基_(Ci 6) 烧基-、Het或Het-A y烷基_，其_各（Ci 6)烷基、％ 6) 烯基、（C2_6)炔基、（C3-7)環烷基、％ 7)環烷基_(Ci 6) 烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基—、Het及HeMCn)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 R11、鹵基、酮基、-CN、_n〇2、-〇Rii、_n(R12)Ru、 -0(=0)^1 ' -〇(=〇)〇^1 > -C(=〇)n(r12)rh > -α(=〇)Ν(Κχ 2 )-SO2R11 ' ^(R12 )-€(=0)^1 λ -NiR12 )-〇(=〇)〇^1 > -N(R12)-C(=0)N(R12)Rn ' -N(R12)-S〇2RH > _SRn , _s〇r11 , _s〇2Rn 及-S02N(R12)Rn ; 147207-1 !Γ 201103940 Y 為 c=o 或 so2 ;
Rn於各情況中係獨立選自Η、（Cu)烷基' (C丨-6)鹵烷基、 (C2-6)烯基、（C2-6)块基、（c3-7)環烷基、（〇3_7)環烷基_(Cl 6) 烧基-、方基、方基-(Ci _ 6)烧基_、Het及Het-(Ci - 6)烧基-， 其中各(Cu)烧基、（c2-6)稀基、（c2_6)炔基、（C3-7)環烷 基、（C3·7)環烷基-(Cu)烧基-、芳基、芳基-(υ院基-、 Het及Het-(C1 _6)院基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（C〗_6)烷基、鹵基、酮基、-CN、-N02、 -OH、-〇(C卜 6)烷基、_Nh2、-NH(CV6)烧基、-N((C卜 6)燒 基）2、-ChOMU烷基、-COOH ' -COO(Ch)烷基、 -C(=0)NH2、-(:⑷州邮卜 6)烷基、-(:(=0^(((^-6)烷基）2、 -SH、-Sdd烧基 ' _s〇(C】_6)烷基、-SOJCh)烷基' -S02NH2、. -SC^NIKCh)烷基、_s〇2N((Ci 6)烷基）2、 -NHC㈣U烧基、_N((Ci_6)烧基）c(=〇) (C| 6)烧基、 R12於各情況中係獨立選自R11、_0H、_0(Ci _6)院基、_NH2、 -NH(q — 6)烷基及 _N((Cl _ 6)烷基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有丄至#個 各獨立選自〇、NAS之雜原子，或7_至14項飽和、不 飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有1jl5個各獨 立選自〇、N及S之雜原子；其中各㈣原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在’以致其係進 步結合至氧原子，以形成N_氧化物基團，且其中各S 雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存 147207-1 201103940 形成 在，以致其係進—舟 V, ^ 步結合至一或兩個氧原子，以 基團so或so2 ; 或其鹽； 其中R3為 或 其條件疋’當R1為Η，〜，^^及❹各為⑼， Η，X為0 ’且γ為c=〇時，於不 〇 ''Ο 〇 本發明之另一方面係提供式（II)化合物：
R1 (II) 其中 R1為Η、（Ch)烧基、（c2_6)烯基、（C2 6)炔基、（c3 7)環烷基、 (A -7)環烧基-(C卜6)院基-、芳基、芳基_ 6)烧基_、jjet 或Het-%·6)烧基-，其中各(c1-6)烧基、（c2_6)烯基、（c2 6) 炔基、（C3·7)環烷基、（C3 — 7)環烷基-(Cu)烷基-、芳基、 芳基-(C卜6)院基-、Het及Het-(C卜6)烧基-係視情；:兄被1至 3個取代基取代，取代基各獨立選自Rii、鹵基、酮基、 -CN、-N〇2、-OR11、-N(R12)R"、-C(=0)Ru、-CpOpR11、 -C(=0)N(R12)Ru > -C(=0)N(R12)-S02Ru > ^^)-0(=0)^1 ' -NCR12 )-0(=0)0^1' -NCR12 )-C(=0)N(R12 )RJ 1 ^ -N(RJ 2 )-S02 R11 、-SR11、-SOR11、-SC^R11 及-SC^NCR12)!^1 ; R2為R21，其中R21為（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cm)院基 -、芳基、芳基-((^6)烷基-、Het或HeHCu)烷基 147207-1 201103940 其中各（C3 - 7 )環烧基、（c3 - 7 )環烧基-(Ci - 6 )烧基-、芳基、 芳基-(Ci _ 6)烧基-、Het及Het-(Ci - 6)院基-係視情況被1至 3個取代基取代，取代基各獨立選自R11、齒基、酮基、 _CN、-N02、-OR”、-N(R12)RU、-C(=0)Rn、-CpOpRn、 -C(=0)N(R12)Rn > -0(=0)^^2)-802^1 ' -NCR12 )-0(=0)^1 ' -I^R12 )-(:(=0)-((^-3)烧基-NCR12 )1111、-NCR1 VCCOPR11、 -NCR12 )-0(=0)^^ 2 )Rn ' -NCR12 )-802^1 > -SR11 ' -SOR11 ' -S02Ru 及-S02N(R12)Rn ; 或其中各(C〗-6 )烧基、（C2 - 6 )烯基、（c2 - 6 )炔基、（C3 _ 7 )環 烧基、（C3-7)環烧基-(Cu)院基-、芳基、芳基_(c卜6)炫 基-、Het及Het-CCu)烷基-係被（Ch)烧基或Het取代， 其中各（C! _6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N〇2、-OR11、 -N(R12)RH、-(ngch)烷基）2Rll)+、-C(=〇)Rll、c(=〇)〇Rll ' -0(=0)^^2)^1 . -0(=0)^^2)-802^1 . -N(R12)-C(=0)Ru 、-NCR12 )-(:(=0)-((^ · 3)烧基-NCR12 )1111、-NCR12 )-0(=0)(^11、 -N(R12)-C(=〇)N(R12)Rn、-N(R12)-S〇2R"、_SRn、-SOR11、 -S02R11&-S02N(R12)R11; 其條件是，當R2i為未經取代之（C3 7)環烷基、（eh?)環烷基 U烷基-、芳基、芳基-(C卜6)烧基_、此或制-%。 烷基-時，則R1為（C2.6)稀基、（c2 —6)炔基、（C3 7)環烷基、 ((：3·7)%院基-((:卜6)烧基_、芳基、芳基烧基、伽 或Het (q _6)院基_，其全部係被至少一個取代基單·、 二-或三-取代，取代基選自R11、_基、_〇Rll、酮基、 147207-1 ‘10· 201103940 -CN、-N〇2、_N(Ri2)Rii、、_c(=〇)〇Rll、 -C(=0)N(R12)rii、_c(=〇)N(Ri2)-S〇2Rii、n(r12) c(=〇)rU、 -N(R! 2 )-C(=〇)〇Ri 1. _N(R!2 )-C(=0)N(R12 )RX 1 > -N(R! 2 ).S〇2 Ri i 、-SRU、_s〇Ru、-SOJ11 及-S02N(R12)Ru ;或 R1為Rla ’其中Rla為被1至3個取代基取代之（Ci 6)院 基，取代基選自R11、鹵基、-ORii、酮基、_CN、_N〇2、 -N(R12)Rii、_c(=〇)Rii、_c(=〇)〇Rii、_c(=〇)N(R12)Rii、 -0(=0)^^ 2 )-S〇2RH ^ -NCR12 )-0(=0)^1 ^ -N(R12)-C(=〇)〇RH ' -^^2)-0(=0)^^2)^1 ^ -^^2)-802^1' -SR11 ^ -SORU . -S〇2Ru及-S〇2N(R12)Ru ;且其條件是Ria不能為鹵烷 基、ii烷氧基或烷氧基； ν,Α^Α3及A4係各獨立選自N與CR3，其中R3於各情況中係 獨立選自Η與R33，其中R33於各情況中係獨立選自 R3 2、鹵基、-CN、-Ν02 ' -NCR12 )R31、-C(=0)R31、-C(=〇)〇R31 、-c(=o)n(r12)r31、-c(=o)n(r12)-so2r31、-n(r12)-c(=o)r31 、-N(R12)-C(=0)0R31、-N(R12)-C(=0)N(R12)R31、-N(R12)-S02R31、-SR31、-SOR31、-S02R31 及-S02N(R12)R31 ; 其中R31於各情況中係獨立選自H與R32，且R32於各情 況中係獨立選自（(：丨_6)烧基、（c2_6)烯基、（C2-6)炔基、 ((^-。環烧基〜^-“環烧基-^-以烧基…芳基、** _(Ci - 6)烧基 _、Het 及 Het-(C! - 6)烧基_，其中各(Ci - 6)炫《基、 (C2_6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cu) 烷基-、芳基、芳基-(C〗，6)烷基-、Het及Het-(c丨-6)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 147207-1 201103940
Rl 1、鹵基、酮基 ' -CN、-N02、-OR11、-N(Ri2 JR11、-(:(=0)1111 ' -C(=0)〇RH > -0(=0)^^2 )Rn ^ -0(=0)^^2 )-S02Rn ' -Q^N^^R12)^1 ' -NCR12 )-0(=0)^1 ^ -N(RJ 2 )-0(=0)0^1 ' 'N(Rl2)-C(=〇)N(R12)Rn ' -N(R12)-S02RU ^ -SR11 > -SOR11 ' -802^1^.50^^12^11 ； 或其中各(U烷基、（c2.6)烯基、（c2-6)炔基、（c3_7)環 院基、（C3-7)環烷基-(Ch)烧基-、芳基、芳基_(Cl.6)烷 基-、Het及Het-(C〗_6)烧基-係被(Cu)烧基或Het取代， 其中各（Ci — 6)烧基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、鹵基、酮基' _CN、-N02、-OR11、 -N(R12)R11、_C(=0)R11、_C(=0)0R11、_C(=0)N(R12)R11、 'C(=0)N(R12)-S02Rn ' -NCR12 )-C(=0)Ru > -NCR12 )-0(=0)0^1 、-N(R12)_C(=0)N(R12)Ru、-Nd^K^OHCH)烷基 -N(R12)Rn、-NCRA-SC^R11、-SR11、-SOR11、-S02Ru 及 -S02N(R12)Rn ; 於各情況中係獨立選自H、（(：丨_6)烷基、（(：卜6)鹵烷基、 (C2-6)稀基、（C2_6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Cu) 烧基-、芳基、芳基-(Ci - 6)烧基-、Het及HeHC】_ 6)烧基-， 其中各（Ch)烷基、（C2_6)稀基、（C2-6)炔基、（C3_7)環烷 基、（C3_7)環烷基-(Ch)烧基-、芳基、芳基-(Cu)炫基-、 Het及Het-A _6)烧基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（q-6)烷基、鹵基、酮基、-CN、-N02、 -OH、-CXCu)烷基 ' -Nh2、-NIKC^)烷基、-N((C丨-6)烷 基）2、-CPOHCu)烷基、-C00H、-COOCCh)烷基、 147207· 12- 201103940 -C(=0)NH2、（㈣卿^·6)烧基、_C(=〇)N((Ci 6)烧基)2、 -SH、-SU烧基、-sou烧基、_s〇2(Ci 6)烧基、 -so2nh2、-S〇2NH(Cl_6)烷基、_s〇2N((Ci 6)烷基）2 ' -NHCbOMCu戚基、·Ν(((：1_6)院基）c(=〇) (CH)烧基、 •nhsohCh)烧基及_N((Cl·6)院基）s〇2_(Ci 6)烧基；且 R12於各情況中係獨立選自RU、_0H、_0(Ci_6)院基、_nh2、 -ΝΗ% - 6)烷基及-NCCCi _ 6)烷基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有i至4個 各獨立選自0、N及S之雜原子，或7_至14_員飽和、不 飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有1至5個各獨 立選自〇、N及S之雜原子；其中各^^雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進 一步結合至氧原子，以形成N_氧化物基團，且其中各s 雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存 在，以致其係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成 基團SO或so2 ; 或其鹽。 本發明之進一步方面係提供式①化合物，其中圮為（(:丨_6) 烷基、（c2-6)烯基、（c2_6)炔基、（c3_7)環烷基、（C3 7)環烷基 -(Cl -6)烧基-、芳基、芳基_(Ci ·6)烧基_、Het或Het-A _ 6)院基-， 其中各(Cm)烷基、（c2_6)烯基、（C2 6)炔基、％ 7)環烷基、 (Q·7)環烧基-(u烧基—、芳基、芳基烧基、Het及 Het-CQ _6)烷基-係視情況被丨至3個取代基取代，取代基各獨 立選自 R11、鹵基、酮基、_CN、-N02、-〇Ru、_N(R12)Rii、 147207-1 • 13· 201103940 -C(=0)RH χ _C(=0)0RH . -0(=0)^^2)^1 ' -CC^NCR12 )-S02 R11 ' -^R12 )-0(=0)^1 ' -N(R! 2 )-0(=0)0^1 ' -ΝίΚ^^^ΝίΚ12)^1 ' -N(R12)-S〇2Ru、-SR11、-SOR11、-S02R"及-S02N(R12)Ru ;其 中RU，R12及Het均如本文定義。 本發明之進一步方面係提供式⑴化合物，其中R2為R2i、 -OR21、-N(R12)R21 ' -C(=〇)R21、-C(=0)0R21、-C(:=0)N(R12)R21、 —C(=0)N(R12)-S02R21、-N(R12)-C(=0)R21、-N(R12)-C(=0)0R21、 NCR12 )-C(=0)N(R12 )R21 > -NCR12 )-S02 R21' -SR21' -SOR21' -S02 R21 或-so2n(r12)r21 ;其中 R21 為（Cl-6)烷基、（c2 6)烯基、（c2 6) 快基、（C3_7)環烷基、（C3-7)環烷基-(CV6)烧基-、芳基、芳基 -(Cu)烧基-、Het或HeKCu)烧基其中各(Ch)烧基、（C2-6) 烯基' (C2-6)炔基、（C3-7)環烧基、（C3-7)環烷基-(Cu)烧基-、 芳基、芳基-(q -6)烷基-、Het及Het-% -6)烷基-係視情況被1 至3個取代基取代’取代基各獨立選自Rii、_基、酮基、 -CN、-N02、-OR11、-N(R12)RU、-C〇=0)Rn、-(:(=0)01111、 -C(=0)N(R12)Rn ' -0(=0)^^2)-802^1 ' -^^2)-0(=0)^1 ' -N(R12)-C(=0)-(Ch)烷基-IS^R12)1^1、-N(R12)-(:(=0)01111、 -NCR12 )-C(=0)N(R12 )R!1 ^ -NCR12 )-S02 R11' -SR11 ^ -SOR11 ^ -S02 R11 及-S02N(R12)Rn ; 或其中各(Cu)烷基、（C2_6)烯基、（C2-6)炔基、（C3_7)環烷基、 (匸3-7)環烧基-((^-6)烧基-、芳基、芳基-(〇1.6)炫1基-、1^及 HeHU烧基-係被(U烧基或Het取代，其中各(Cu)烧基 與Het係被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自Ru、鹵 基、酮基、-CN、-N02、-ORii、-N(R12)RU、-(N((Ci6)烧基)2 147207-1 •14· 201103940
Ru)+ ' -0(=0)^1 ' -C(=〇)〇RU , ^(=0)^^2 )RU ' -C(=0)N(R12)-SC^R11、-N(R12)-C(=〇)Rii、_N(Ri2)_c(=〇)_(q 3)烷基 _N(Ri2)Rii ' -NCR12 )-0(=0)0^1 ' -N(R12).C(=〇)N(R12)Rii , .n(R12)-S02Ru ' -SR”、-SOR11、-S02f 及 _s〇2N(Rl2)Rll ; 其中R11，R12及Het均如本文定義。 本發明之進一步方面係提供式①化合物，其中Ai，a2, A3 及A係各為CR3，其中R3係如上文定義β 本發明之進一步方面係提供式⑴化合物，其中Ai，a2, a3 及A4之至少一個為n。 本發明之進一步方面係提供式①化合物，其中a1，a2，a3 及A4之至少一個為CR3，其中妒為R33，其中R33係如上文定 義。 本月之另方面係提供式（I)化合物或其藥學上可接受 之鹽’作為藥劑。 本發明之又另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽；及一： 多種藥學上可接受之載劑。 β 根據此方面之具體實施例，根據本發明之醫 另外包含至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如本文上述之醫藥組合物，在具有或處於 具有感染危險下之人類中治療HIV感染之用途。 ； 本發明之進-步方面係涉及—種在具有或處於具有感仇 危險下之人類中治療贈感染之方法，此方法包括對^ 類投予治療上有效量之式①化合物，其藥學上可接°受之 147207-1 -15- 201103940 或其組合物，如本文上述 鹽 本發明之另-方面係涉及-種在具有或處於具有感染危 險下之人類中治療mv感染之方法，&方法包括對該人類 技予療上有效量之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽， 與至少一種其他抗病毒劑之組合；或其組合物。 亦在本發明之内者為如本文中所述之式①化合物或 其藥學上可接受之鹽’在具有或處於具有感染危險下之人 類中治療HIV感染之用途。 本發明之另-方面係提供如本文中所述之式①化,合物或 其藥學上可接受之鹽於藥㈣造上之用途，該藥劑係在具 有或處於具有感染危險下之人類中治療HJV感染。 本發明之另-方面係指製造物件，其包含一種有效治療 感染之組合物；且包裝材料包含指示該組合物可用以 治療被HIV感染之標鏟；且由4 &人 卞知紙，其中戎組合物包含根據本發明之 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 本’X明之又另一方面係關於一種抑制贈複製之方法， 其包括使該病毒在其中之複製係被抑制之條件下，曝 露至有效里之式（I)化合物或其鹽。 進-步被包含在本發明之範圍内者為式(1)化合物或其脑 抑制HIV複製之用途。 皿 發明詳述 定義 當於本文中使用時’除非另有指明，否則下述定義均適 用： 147207-1 -16· 201103940 〜當於本文中使用時，且除非另有指定，否則I，取代基，，一 s可係意謂可經結合至碳原子 '雜 y卞雜原子或任何其他原子之一 個原子、原子團或基團，該直仙塔2 八他原子可形成分子或其片段 之一部份，否則其係被結合到至 ^ j至v —個虱原子。意欲被涵 蓋在特定分子或其片段之皆旦由々^ 皮厅、内之取代基係為會導致化學 上安定化合物者’譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 於本文中使用U貌基"-詞，其中n為整數，無論 疋早獨或併用另一種基團，係意謂非環狀、直鍵或分枝鏈 燒基’含有1至n個碳原子。Ί)院基..包括但不限於甲基、 土丙基（正丙基）、丁基（正-丁基）、l-甲基乙基（異丙 基）4甲基丙基（第二-丁基）、2-甲基丙基（異丁基）、u-二 甲基乙基(第一-丁基)' 戊基及己基。縮寫—表示甲基；段 表示乙基’朽表示丙基’iPr表示1-甲基乙基，Bu表示丁基， 及tBu表示ι，ΐ-二甲基乙基。 於本文中使用之,’(C2_n)烯基，I 一詞，其中η為整數，單獨 或併用另一種基團，係意謂不飽和、非環狀、直鏈或分枝 鏈基團’ 3有一至n個碳原子’其中至少兩個係藉由雙鍵互 相，”。（C2-6)稀基之實例包括但不限於乙稀基、卜丙烯基、 婦土及1τ稀基。除非另有指定，否則應明瞭.u稀 基4在可能之情況下係涵蓋個別立體異構物，包括但不 限於⑹與(2)異構物，及其混合物。當(^烯基係經取代 時’應明瞭係在其任何碳原子上被取代，否則其係帶有氫 原子’除非另有指定，以致此取代係導致化學上安定化合 物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 。 147207-1 -J7- 201103940 於本文中使用之.，(C2-n)炔基，'一詞，其中n為整數，單獨 或併用另一種基團，係意謂不飽和、非環狀、直鏈或分枝 鏈基團，含有二至11個碳原子，其中至少兩個係藉由參鍵互 相結合。（C2·6)炔基之實例包括但不限於乙炔基、丨_丙炔基、 丙炔基及丨-丁炔基。當（〇：2_η)炔基係經取代時，應明瞭^在 其任何碳原子上被取代，否則其係帶有氫原子，除非另有 指定，以致此取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟 諳此藝者所明瞭。 於本文中使用之”(C3.m)環烧基.，一詞，其中m為整數，單 獨或併用另-種基團，係、意謂含有個碳原子之環烧基 取代基。（c：3—7)環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁 基、環戊基、環己基及環庚基。 於本文中使用之，，(C3_m)環烷基_(Ci n)燒基”一詞，其中η 與m均為整數，單獨或併用另-種基團，係意謂如上文定 義具有1至η個碳原子之烷基，其係本身被如上文定義含有 3至m個碳原子之環烧基取代。％ 7)環烧基υ烧基之 :例包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、 環己基曱基、1-環丙基乙基、2_環丙基乙基、卜環丁基乙基、 2-環丁 $乙基、[環戊基乙基、2環戊基乙基、“裒己基乙 土 ^ 土乙基。當（Q-m)環烷基-(C^ _ n)烷基-係經取代 時，應明瞭的是，诉也仗 取代基可被連接至無論是其環烷基或烷 基部份或兩者，女杜― 咏非另有心疋，以致此取代係導致化學上 安定化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 於本文中使用之，，芳基"一詞，單獨或併用另一種基團， 147207-1 201103940 7謂含有6個碳原子之碳環㈣族單環 =至第二個5·員碳環族基團，其可為芳族： =和。芳基包括但不限於苯基、氣印㈠ 基、2-奈基、四虱萘基及二氫苯基。 、 於本文中使用之"芳基_(Cl〇，其中_整數， ::或併用另-種基團，係意謂如上文定義具有… 原子之烧基，其係本身被如上文定義之芳 =冰基-之實例包括但不限於笨基甲基㈣）、[苯= 2 2-本基乙基及本基丙基。#芳基(〔Η成基係經取代 時，應明瞭的是，取代基可被連接至無論是其芳基或烧其 料或兩者，除非另有指I以致此取代係導致化學上^ 疋化合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 ;本文中使用之Het -柯’單獨或併用另一種基團，係 意謂4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有…獨
立選自〇、WS之雜原子，或7_至14_員飽和、不飽和或芳 族雜多環’在任何可能之處具有⑴個各獨立選自〇、N 及S之雜原子，其中Μ雜原子可獨立地且在可能之情況下 以經氧化之狀態存在’以致其係進一步結合至氧原子以 形成Ν-氧化物基團，且其雜原子可獨立地且在可#之 情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一步結合至月:或 兩個氧原子’以形成基團沁或岣，除非另有指定。當此 基團係經取代時，應明瞭的是’取代基可被連接至其田任何 碳原子或雜原子’否則其係帶有氫原子，除非另有指定， 以致此取代係導致化學上安定化合物’譬如係為熟：此蔽 147207-1 -19· 201103940 者所明瞭。 當於本文中使用時，且除非另有指定，否則"1)烧 -詞，其中η為整數，單獨或併用另一種基團，係意謂 二上文疋義具有山個碳原子之烷基其係本身被如上文 疋義之Het取代基取代。jjet-(Ci a A — — 1 - 6)凡基-之貫例包括但不限 於口塞吩基曱基、呋喃基甲基、„^ τ & ，、虱吡啶基乙基、2-吡啶基 曱基、3-口比口定基曱基' 4-p比口定美甲其 . 匕疋丞甲基、喳啉基丙基等。办
Het-(Cl.n戚基·係經取代時，應明瞭的是，取代基可被連: 至無論是其伽或烧基部份或兩者，除非另有指f此 取代係導致化學上安定化合物，譬如係為熟請此藝 瞭。 於本文中使用之"雜原子"―詞係意謂〇、s^。 當於本文中使用時，且除非另有指定，否則”雜環一古司’ 單獨或併用另-種基團，係意謂3_至7|飽和、不飽和或芳 族雜環，含有1至4個各獨 珣立璉自0 'N及S之雜原子；或# 由自其移除一個氫原子所衍生罝 9 吓何生之早彳貝基團。此種雜環之實 例包括但不限於一氮四園、四 凤比谷、四虱呋喃、四氫嗓 吩、嘧唑啶、四氫〇号唑卜 ^吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、 異崎唑、噚唑、異嘍 ^ 基坐二唑、四唑、六氫吡啶、 六氫p比畊、一氮七園烯、二翁 一氣七園烯' 哌喃、1,4-二氧陸圚、 4-嗎福啉' 4-硫代嗎福呲 卜 钿体吡疋吡啶-N-氧化物、嗒畊' 畊及1€ 0定，及其飽和、丁& n # ^ #不飽和及方族衍生物，以及下列雜 環： 147207-1 •20· 201103940 田於本文中使用時，且除非另有 詞，單獨戍併用sw e疋，否則’·雜多環'’一 早獨次併用另—種基團，係意謂 經稠合至-或多個其他環，包括 彡之雜％ ’ .» , 厌每、雜環或任何盆仙π 或藉由自其移除一個氫原m ^ ^ , , Z- 〈早4貝基團。此插雜夕 壤之貫例包括但不限於十朵 b種雜多 吩、苯并呋喃^、， 衣、本开咪唑、笨并嘍 %本并失喃、苯开二氧伍園烯 悉 啉及嗱啶，及其飽和、不的“开…喳啉、異喳 環： Μ T飽和及芳族衍生物，以及下列雜
;本文中使用《自基’’ 一詞係意謂鹵素取代基，選自氟 基、虱基、漠基或硬基。 於本文t使用之，，(Cl_n)處烷基，，一詞，其中η為整數，單 獨或併用另-種基團，係意謂如上文定義具有1至η個碳原 子之烧基，其中一或多個氫原子係各被齒基取代基置換。 當兩個或多個氫原子係被鹵基取代基置換時，該_基取代 基可為相同或不同。（ci -6)鹵烷基之實例包括但不限於氯基 甲基、氯乙基、二氣乙基、溴基曱基、溴基乙基、二溴基 乙基、氯基溴基乙基 '氟基曱基、二氟曱基、三氟曱基、 氟基乙基及二氟乙基。 於本文中可交換地使用之"-〇-(Q-n)烷基，，或"(C^)烷氧基，， 147207-1 201103940 術語，其中η為整數，單獨或併用另—種基團，係意謂氧原 子進步、纟。合至如上文定義具有1至η個碳原子之烷基。 -Ο-Α _6)烷基之實例包括但不限於甲氧基（cH3〇 )、乙氧基 (ch3ch2〇-) '丙氧基(CH3CH2CH2〇)、i曱基乙氧基（異丙氧 基；（CH3)2CH-0-)及U_二甲基乙氧基（第三丁氧基； (CHAC-O-)。當-CKC〗·η)烷基係經取代時應明瞭係在其 (Ci-n)烷基部份上經取代，以致此取代係導致化學上安定化 合物，譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 於本文中可交換地使用之”_s_(cl n)烷基，，或，，(cl n)烷硫基·· 術语，其中n為整數，單獨或併用另一種基團，係意謂硫原 子進一步結合至如上文定義具有1至11個碳原子之烷基。 -S-(Ci _6)烷基之實例包括但不限於甲硫基、乙硫基 (CH3CH2S-)、丙基硫基（CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基（異丙 硫基；（CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫基（第三_丁基硫基； (CH3 )3 C-S-)。當-S-CCi - n)烷基，或其氧化衍生物，譬如_s〇_(c】· n) 烷基或-SCVCCi·η)烧基係經取代時，應明瞭每一個係在其 (Cl -η)烷基部份上經取代，以致此取代係導致化學上安定化 合物’譬如係為熟諳此藝者所明瞭。 於本文中使用之’’酮基"一詞，係意謂藉由雙鍵連接至碳 原子作為取代基之氧原子（=0)。 於本文中使用之”COOH” 一詞係意謂羧基（„C(=0)_0H)。熟 諳此藝者所習知的是’羧基可被官能基相當物取代。意欲 被涵蓋在本發明内之此種官能基相當物之實例，包括但不 限於醋類、醯胺類、醯亞胺類、二羥基硼烷類、膦酸類、 147207-1 -22- 201103940 石粦酸類、四嗤類、三嗤類、N-醯基續醯胺類（rc〇NHS02NR2) 及N-醯基磺醯胺類（rc〇NHS02R)。 於本文中使用之”官能基相當物”一詞，係意謂一個原子 或基團，其可置換另一個具有類似電子、混軌域或鍵結性 質之原子或基團。 於本文中使用之”保護基”一詞係意謂可在合成轉變期間 使用之保s蒦基，包括但不限於Greene,"有機化學上之保護基” John Wiley & Sons，New York (1981)及其較為最近之版本中所列 示之實例。 當於本文中使用時，其中對取代基]^之鍵結係被晝成自 玉衣之中心射出之指稱，例如，
由位置，除非另有 係意謂取代基R可連接至環上之任何自由位 指定’否則其係被氫原子取代。
分子之其餘部份之鍵結。 以指示經連接至如所定義
月’係意s胃根據本發明化合物 包括但不限於其藥學上可接受之
性 '過敏性回應等， 一詞’係意謂根據 其係在安全可靠醫學判斷之範圍内 之組織接觸而無不當毒性、刺激 伴隨著合理利益/風險比， 一般為水或 147207-1 -23. 201103940 油溶性或可分散性’及對於其所意欲之用途有效。此術語 包括藥學上可接受之酸加成鹽與藥學上可接受之鹼加成 鹽。適當鹽之清單係參閱例如S.M. Berge等人，J. Pharm. Sci., I977, 66，第1-19頁，併於本文供參考。 於本文中使用之"藥學上可接受之酸加成鹽„ s胃保持自由態驗之生物有效性與性質之鹽類，且其在生物 學上或在其他方面不會是不期望的，與無機酸類或有機酸 類形成。適當無機酸類包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、 胺基磺酸、硝酸、磷酸等。適當有機酸類包括但不限於醋 酸、二氟醋酸' 己二酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸' 苯曱酸、丁酸、樟腦酸、樟腦確酸、桂皮酸、棒樣酸、二 葡萄糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸 '半硫 酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2_羥基乙烷續酸（羥乙磺酸卜 乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、笨乙醇酸、丨,3 > 三曱苯磺酸、曱烷磺酸、莕磺酸、菸鹼酸、2_莕磺酸、草 酸、雙羥莕酸、果膠醋酸、苯基醋酸、3_苯基丙酸、三曱 基醋酸、丙酸、丙酮酸、柳酸 '硬脂酸、琥站酸、確胺酸、 酒石酸、對-曱苯績酸、十一烧酸等。 於本文中使用之，，藥學上可接受之鹼加成鹽”一詞，係意 謂保持自ώ態酸之生物有則生與性質之鹽_，且其在生= 學上或在其他方面不會是不期望的，與無機驗類或有機驗 類形成。適當無機鹼類包括但不限於氨，或銨或金屬陽離 子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽’該金屬陽離子孽如鈉、 鉀m、鐵、鋅、銅、猛、銘等。特佳者為銨、 147207-1 •24· 201103940 鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒鹼之 鹽’包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，四 級胺化合物，經取代之胺類’包括天然生成之經取代胺類、 環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如$胺、二甲胺、三甲 胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、 乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇' 2-二乙胺基乙醇、二 環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、海巴胺、 膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可 鹼、嘌呤、六氫吡畊 '六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、四甲 基銨化合物、四乙基錄化合物、？比。定' N，N-二甲苯胺、N-曱基六鼠p比0定、N-甲基嗎福p林、二環己基胺、二爷胺、n,n_ 一卞基笨乙胺、1-麻黃胺、N，N’-二芊基乙二胺、聚胺樹脂等。 特佳有機無毒驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二 環己基胺、膽驗及咖α非驗。 於本文中使用之"治療"一詞係意謂投予根據本發明之化 合物或組合物，以在病患中減輕或消除Ηϊν感染之病徵及/ 或降低病毒負載。"治療"一詞亦涵蓋在個體曝露至病毒 後，但在疾病徵候出現之前及/或於血液中偵測病毒之前， 投予根據本發明之化合物或組合物，以防止疾病徵候之出 現及/或防止病毒在血液中達到可測得含量，及投予根據本 發明之化合物或組合物，以防止從母親至嬰兒之出生 前後傳遞，其方式是在生產之前投予母親，及在生命之最 初數天内投予小孩。 於本文中使用之”抗病毒劑"一詞，係意謂一種有效抑制 147207-1 •25- 201103940 病毒在人類中形成及/或複製之藥劑，包括但不限於會干擾 病毒在人類中形成及/或複製所必須之宿主或病毒機制之 藥劑。 較佳具體實施例 於下述較佳具體實施例中，根據本發明化合物之基團與 取代基係被詳細描述。 如本文所提出之任何及各個別定義可與如本文所提出之 任何及各個別定義合併。 R1 : R1'A：在至少一項具體實施例中，R1為（(^-6)烷基、（c2_6) 烯基、（C2.6)炔基、（C3-7)環烷基、（c3 7)環烷基_(Ci6) 烧基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het或Het-(C丨_6) 烷基-， 其中各（Cu)烷基、（(：2·6)烯基、（c2_6)炔基、（c3_7) 環烷基、（C3_7)環烷基-(Cu)烧基-、芳基、芳基 烧基-、Het及Het-cq _6)烧基-係視情況被1至3個取 代基取代’取代基各獨立選自RU、齒基、酮基' -CN、-N02、-OR11、-N(R12)Rn、-C(=0)Rn ' -ChCOOR11 ' -Q^NCR12)^1 x -C(=0)N(R12)-S02RU . -N(R12)-C(=0)Rn ' ^(R12 )-0(=0)0^1 ' -N(R! 2 )--0(=0)^^ 2 )RU 、-I^RA-SC^R11、_SRU、-SOR11、-S〇2Rn 及 -S02N(R12)Ru ； 其中R11於各情況中係獨立選自H、（q-6)烷基、 (Ch)函烷基、（C2_6)烯基、（C2-6)炔基、（c3-7)環烷 147207-1 -26- 201103940 基、（c3_7)環烷基-(U烧基-、芳基、芳基-(Ch) 烷基-、Het及Het-CCu)烧基-，其中各（Ch)烷基、 (C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷 基-(Q—6)烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及 Het-CC^)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自（Cu)烷基、i基、酮基、-CN、 -N02、-OH、-0((^.6)烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ(ίν6)烷基、 -Ν(((^ _ 6)烷基)2、-(:(=0)-((^ - 6)烷基、-COOH、-COO%. 6) 院基 ' -C(=0)NH2、-C(=0)NH(Ci.6)烧基、-C(=0)N((C].6) 烷基）2、-SH、-SCCh)烧基、-SO(Ch)烷基、-SC^CCh) 烷基、-S02NH2、-SC^NHCh)烷基、-S02N((Ch)烷 基)2、-NHC(=0)-(C卜 6)烧基、-Naq - 6)烧基)C(=〇)-(C卜 6) 烷基、-NHSCVCCu)烧基及-NiXCH)烷基）soHCh) 烷基；且 R12於各情況中係獨立選自Rii、·0Η、_〇((：卜6)院基、 -ΝΗ2、-NHCh)烧基及 _N((Cl_6)烧基）2 ;且
Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有^至 4個各獨立選自〇、N&S之雜原子，或7至14•員飽 和不飽和或芳私雜多環，在任何可能之處具有1 至5個各獨立選自〇、N及S之雜原子；其中各1^雜 原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態 存在，以致其係進一步结合δv 丁艰 7，·Ό σ至氧原子，以形成N_ 氧化物基團，且其中久ς雜盾三叮抑 丹甲谷雜原子可獨立地且在可能 之情況下以經氧化之狀態存在 以致其係進一步 147207-1 -27- 201103940 RJ-B : 結合至一或兩個氧原子，以形成基團S〇或s〇2 ; 在至少一項具體實施例中，R1為（C! -6)烷基、（C2_6) 烯基、芳基、Het或Het-((V6)烷基-，其中Het與 Het-(〇V6)烷基-之Het部份係各獨立選自5_或6_員飽 和、不飽和或芳族雜環，具有1至3個各獨立選自 0 ' N及S之雜原子，或8_或9_員飽和、不飽和或芳 族雜多環，具有i或2個n雜原子，且 其中各（Ch)院基、（c2-6)嫦基、芳基、Het及Het_(c卜6) 烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨 立選自 R11、_ 基 ' -CN、-N02、-〇Rii、_N(Ri2)RU、 -C(=0)Ru、-C(=〇)〇rii、_c(=〇)N(Ri2)RU、n(r12)_ ¢:(=0)1111 及-l^R12 )-C(=〇)〇Ri i ; 其中R11與R12於各情況中係各獨立選自H ' (Ci6) 烷基、（cv6)_ 烧基、（c2_6)炔基、（C3 7)環炫 烷基-、芳基-(Ch)烷基-、Het及HelKCH)烷基… 其中Het與Het-A·6)烷基-之Het部份係各獨立選自 5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1或2個各 獨立選自0與N之雜原子’且其中各％ 6)烷基、 (C2-6)炔基、（C3_7)環烷基-(C丨-6)烷基…芳基_(c丨6) 烷基-、Het及Het-A ·6)烷基-係視情況被工至3個取 代基取代，取代基各獨立選自（c]_6)烷基、齒基、 -CN、-0H、-〇%-6)烷基及-N((Ci 6)烷基 &。 R^C ： 在至少一項具體實施例中，圮為（(：1_6)烷基' (A 6) 烯基、芳基、Het或Het-A·6)烷基…其中Het與 147207-1 -28· 201103940
HeKCu)烷基-之Het部份係各獨立選自、 HQ、Q'0、hC〇、hC〇、
CO ^co CO H 、 及K N ;且其中各（C卜6)烧 基、（C2·6)烯基、芳基、Het及Het-CC〗·6)烷基-係視情 況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自rii、 鹵基、-CN、-N02、-〇Ru、-N(R12)Ru、-CPCOR11、 -C(=0)0Ru、_c(=0)N(Ri2)Ru、_N(Ri2)_c(=〇)Rii 及 -N(R12)-C(=〇)〇rh ; 其中R11於各情況中係獨立選自H、（C^)烷基、 (Ch)!!烷基、(c2-6)快基、(C3-7)環烷基-(Ck)烧基·、 方基-(C卜6)貌基-、Het及Het-Cn)院基-，其中Het
•0 與Het-(ci-6)烷基-之Het部份係各獨立選自
其中各（Ch)院基、（C2-6)炔基、（C3-7)環烷基-(C丨-6) 烷基-、芳基-(Cu)炫基-、Het及Het-CCH)烷基-係 視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 烷基）2 ;且 RJ-D ： R12於各情況中係獨立選自Η與（(^_6)烷基。 在至少一項具體實施例中，Ri係選自：Η、CH3- ch3ch2-、ch3ch2ch2·
' (CH3)2CH- ' 147207-1 -29· 201103940 h2c=ch-ch2-ch3 och2ch2- 、C1CH2CH2-、 CH3 OCH2 CH2 CH2 - ' HOCH2CH2-、
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147207-1 •31 201103940
R1 ·Ε : 在至少—項具體實施例中，R1為（(V6)烷基、（c2_6) 稀基芳基、Het或Het-(C卜6)烧基_，其中Het與Het_ (C】·6)烷基-之Het部份係各獨立選自5-或6-員飽和、 不飽和或芳族雜環，具有丨至3個各獨立選自〇、n 及S之雜原子，或8_或9_員飽和、不飽和或芳族雜 多環’具有1或2個N雜原子，且 其中各（C卜6)院基、（C2-6)稀基、芳基'Het及Het-(C卜6) 烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨 立選自 R11、_ 基、_CN、_N〇2、_〇Rll、_N(Rl2)Rll、 -C(=〇)Ri i > -C(=〇)〇Ri i . -C(=〇)N(Ri 2 )Ri i . ^(R12 )-C(=〇) R11 及; 其中Ru與R12於各情況中係各獨立選自H、％ 6) 烧基' (c卜6)函烷基、（c2_6)炔基、（C3 7)環烷基_(Ci 6) 烷基_、芳基-(ci-6)烷基_、Het及Het-((V6)烷基_ , 其中Het與Het-(C卜6)烷基-之Het部份係各獨立選自 5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1或2個各 獨立選自Ο與N之雜原子，且其中各（q _6)烷基、 147207-1 -32· 201103940 (C2-6)炔基、（C3-7)環烷基-(Cu)貌基-、芳基（Cl 6) 烷基_、Het及Het-cq ―6)烷基-係視情況被J至3個取 代基取代，取代基各獨立選自（Cl_6)烷基、_基、 -CN、-OH、-〇((ν6)院基及-Ναυ烧基)2 ; 其條件是，當R2為R2!，且舻1為未經取代之（C37) 環烧基、（C3 -7)環院基-(c! ·6)烧基_、芳基、芳基6) 炫基-、Het或Het-% -6)烧基-b夺；則ri為（c2 _ 6)稀基、 (CV6)炔基、(Ch)環烷基、（(：3.7)環烧基_(Ci6)烧基、 芳基、芳基-(U烧基-、Het或Het-d6)烧基-，其 全部係被至少一個取代基單-、二-或三_取代，取 代基選自R11、卤基、-OR11、酮基、_CN、_N〇2、 -N(R12)Ru ^ -0(=0)^1 ' -C(=0)0R11 . -0(=0)^^2)^1 > -ChCONd^i-SC^R11、-N(R12)-C(=0)R11、-N(R12)-C(=0) or11、-N(R12)-C(=0)N(R12)R11、-WRiZyshRU、_SRll 、-SOR11、-SC^R11 及-SC^NCR12)!^1 ;或 R1為Rla，其中Ria為被1至3個取代基取代之（CK) 烧基’取代基選自Rii、鹵基、_0R11、酮基、_CN、 N(R12)R11 ' _c(=〇)n(r12)_s〇2RU、_N(Rl2)_c(=〇)Rll、 -N(Rl2)_C(=〇)〇Rll、_N(R12)_C(=〇)N(R12)Rll、_N(R12)· so2rii、_SRll、_S0Rll、_s〇2R1u〇2N(r12)r11 ; 且其條件是Rla不能為鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基。 R2 ： R2 -A .在至少一項具體實施例中，R2為R21、-OR21、 147207-1 -33- 201103940 -N(R12)R21、-c(二0)R21、-C(=0)0R21、-C(=0)N(R12)R21、 -c(=o)n(r12)-so2r21、-n(r12)-c(=o)r2i、_n(r12) c(=〇) or21、-n(r12)-c(=0)n(r12)r21、-N(R12)_s〇2r21、sr2i 、-sor21、-so2r21 或-so2n(r12)r21 ; 其中R21為（Cw)烧基、（C2-6)烯基、（c2-6)快基、（c3 7) 環烧基、（C：3 — 7)環烧基-(Ch)烷基-、芳基、芳基_(Ci 6) 烷基-、Het或HeHCn)烧基 其中各（q—6)烧基、（c2-6)稀基、（c2_6)炔基、（c3 7) %·烧基、（cs -7)環烧基-(c〗_ 6)烧基-、芳基、芳基6) 烧基-、Het及Het-(C〗_6)院基-係視情況被1至3個取 代基取代’取代基各獨立選自Rii、鹵基、酮基、 -CN、-N〇2、-OR11、-N(R12)RU、-C(=〇)Rii、-ChCOOR11 、-C(=0)N(R12)R11、_c(=0)N(R12)-S02R11、-N(R12)-C(=0) R11、-NCR12)-(:(=0)-((^.3)烷基-风只12)!^1、-!^12)-0(=0)0^1 ^ ^ -NCR12 )-80^11 > -SR11、-SOR11、-S〇2R"及—SC^ISKR12)^11 ; 或其中各（C〗_6)烷基、（c2-6)烯基、（c2 6)炔基、（c3 7) 環烷基、（C：3·7)環烷基-(Cn)烷基_、芳基、芳基_(Ci 6) 炫•基-、Het及Het-A ·6)烷基-係被（q -6)烷基或Het 取代’其中各（C】_ 6)烧基與jjet係被1至3個取代基取 代’取代基各獨立選自Ri 1、鹵基、酮基、_CN、_n〇2、 -OR11、-雖12 )Ri 1、_(N((C^ 6)烧基）2 Rl l )+、_c(=〇)Rl i、 -0(=0)0^1 ' -0(=0)^^2 )RU . -C(=0)N(R12)-S02Rn ' -NCR12 )-(:(=0)1111、_N(Ri 2 )_c(=〇)_(Ci 3)烷基·Ν(κι 2 )Ri l 147207-1 •34· 201103940 ' -NCR12 )-0(=0)0^1 > ' -NCR12)- SC^R11、-SR11、-SOR11、-SC^R11 及-S02N(R12)Rn ; R11於各情況中係獨立選自H、（Cu)烷基、（Cu) 鹵烷基、（C2-6)烯基、（c2_6)炔基、（C3_7)環烷基、（C3-7) %烧基-(Cu)烧基-、芳基、芳基-(Cu)炫基-、Het 及Het-CC^)烷基-，其中各（Cl_6)烷基、（c2.6)烯基、 (C2-6)快基、(C3_7)環烷基、（C3_7)環烷基-((ν6)炫基-、 芳基、芳基-(Ch)烷基·、Het及Het-(C卜6)炫•基-係視 情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (Cu)烷基、鹵基、酮基、_cn、-N02、-OH、-0(C卜6) 烧基、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν6)烧基、-NKCh)烷基）2、-C(=0)-(Ch)烷基 ' -C00H、-COOCCu)烧基、-C(=0)NH2 ' _C(=0)NH(C卜6)烷基、-(：(=0)Ν(((^-6)烷基）2、-SH、 -sec! _ 6)烷基、_S0(Cl 6)烷基、_s〇2 (Ci 6)烷基、_s〇2 Nh2 、-SC^NHKCh)烧基、-SC^NaCu)院基)2、-NHC(=0)- (匸1-6)烧基及->1(((：卜6)炫基）502-((：卜6)烧基；且 R12於各情況中係獨立選自Rii' ·〇Η、-〇(Cb6)烷基、 -NH2、-ΝΗ((ν6)烷基及-Ν(((ν6)烷基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至4個各獨立選自〇、n及S之雜原子，或7_至 14-員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、n及S之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 147207-1
S -35- 201103940 化之狀態存在’以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團’且其中各s雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇 或 S〇2 ; 其條件是，當R1為Η ’ A1，A2, A3及A4係各為CR3， 其中R為Η，X為0’且γ為c=〇時，R2不為 、 Ό 或。 R2-B ： 在至少一項具體實施例中，R2為R21 ; 其中R21為（Q_6)烷基、（C2-6)烯基、（C2_6)炔基、％ 7) 環烷基、（c：3·7)環烷基-(c]·6)烷基-、芳基、芳基_(Ci _6) 烷基-、Het 或 Het-(Cb6)烧基-; 其中各（Cl —6)烧基、（C2-6)稀基、（C2-6)块基、（C3 7) 環烧基、（C3 - 7 )環烧基-(G - 6 )烧基-、芳基、芳基_(c^ 6 ) 烷基-、Het及Het-A -6)院基-係視情況被1至3個取 代基取代，取代基各獨立選自R11、_基、嗣基、 -CN、-N02、-OR11、-N(R12)RU、-C(=0)Rii、_c(=〇)〇Rll ' -C(=0)N(R12)Rn > -0(=0)^^2 )-S02rh , .N(Ri2y ¢:(=0)1111、-^1^2)-(:(=0)-((^.3)烷基-N(R12)R11、 -N(R! 2)^(=0)0^1 ' -NCR12 )-0(=0)^^ 2 )Rll , _N(R12y S02Ru、-SRn、-S0Rn、-S02Rn 及-S02N(R12)R11 ; 或其中各(Q - 6 )烧基、（c2 - 6 )烯基、（C2 - 6 )炔基、（c3 7 ) 環烧基、（C3 - 7 )環烧基-(Cl - 6 )烧基-、芳基、芳基_(c】6 ) 147207-1 -36- 201103940 烧基-、Het及Het-A _6)烷基-係被（Ci 6)烷基或腺 取代’其中各（C^ 6)烷基與Het係被1至3個取代基取 代’取代基各獨立選自Ri 1、鹵基、酮基、_CN、_N〇2、 -OR11、-NCR12 )Rn、-(NCU院基)2Ri ι)+、（(=0)1^1、 -C(=0)0Ru - -C(=0)N(R12)Ru λ -C(=0)N(R12)-S02Rn ' -N(Ri 2 )-(:(=0)1111、-Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)-((^. 3)烷基-NCR12 )1111 ' -NCR12 )-0(=0)0^1 ' -NCR12 )-0(=0)^^ 2 1 ' -NCR12)- S02Ru、-SR11、-SOR11、-S02R11 及-S02N(R12)Ru ; R11於各情況中係獨立選自H、（Cu)烷基、（Cu) 鹵烷基、（C2_6)稀基、（C2_6)快基、（c3_7)環烷基、（C3-7) 環烷基-(υ烷基-、芳基、芳基_(Cl_6)烷基-、Het 及Het-(C卜6)烧基-，其中各（(：丨-6)烷基、（C2_6)烯基、 (C2-6)炔基、（C3-7)環烧基、（C3-7)環烷基-(CV6)烷基 -、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及HeHCu)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選 自（Q-6)烷基、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OH、-CKCu) 烷基、-NH2、-NH(C 卜 6)烷基、-N(((V6)烷基）2、-C(=0)-(Cu)烷基、-C00H、-COOCC^)烷基、-c(=o)nh2、 -CbCONHCCu)烷基、-CbCONCCCu)烷基）2、-SH、 -SA - 6)烷基、-SO% _ 6)烷基、-S02 (C! · 6)烷基 ' -S02 NH2 、-SC^NIKCh)炫基、-SC^NGCh)烷基)2、-NHC(=0)- (Ci-6)烷基及-NaCu)烷基）S02-(C卜6)烷基；且 R12於各情況中係獨立選自R11、-0H、-0((ν6)烷 147207-1 •37- S; 201103940 基、-nh2、姻(c] _6)烧基及_N((C〗 .6)院基h ; 其中Het為4- 7_員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至4個各獨立選自0、N及S之雜原子，或7_^ 14_員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、N&s之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 化之狀態存在，以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團，且其中各5雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團S0 或 so2 ; 其條件是，當R1為H，A1，A2, A3及A4係各為CR3， 其中R3為Η ’ X為〇 ’且γ為c=〇時，r2不為
R2 -C :在至少一項具體實施例中，R2為R21、_〇R21、 ^(R12 )R21 ' -C(=〇)R21 ' -C(=0)0R21 ' -C(=0)N(R12 )R21 > -C(=0)N(R12)-S02R21、-N(R12)-C(=0)R21、-N(R12)-C(=〇) or21、-n(r12)-c(=0)n(r12)r21、-n(r12)-so2r21、-SR21 、-sor21、-so2r21 或-so2n(r12)r21 ; 其中R21為芳基或Het ; 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、 -OR11 ' -N(R12)Rn、-C(=0)Rn、-CHWOR11、-C(=〇)- 147207-1 -38- 201103940 N(R12)RH > -C(=0)N(R12)-S02Rn ' -N(R!2 )-0(=0)^1 ' -NCR12 )-C(=〇)-(c卜 3)烷基-NCR12 )1111、-NCR12 )-(:(=0)01111 ' -NCR12).^=0)^^2)^1 ' -N(R12)-S02Ru ^ -SR11 ' -SOR11、_s〇2Rii 及-SC^NKR12)!^1 ; 或其中各芳基與Het係被（C卜6)烷基或Het取代，其 中各（C! -6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、卤基、酮基、-CN、-N02、-OR11、 -n(r12)ru ' -(N((Cl.6)烷基）2Rii)+、_C(=〇)Rii、 -C(=0)0RH λ -C(=0)N(R12)Rn > -0(=0)^^2)-802^1 > -Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)1111、-NCR12 )-(:(=0)-((^ - 3)烷基-Ν(Ι^ 2 )1^1 ' -NCR12 )-0(=0)0^1 ^ -N(R! 2)-0(=0)^^ 2 )RU ' -NCR12)-S02Ru、-SR11、-SOR11、-S02Rn 及-S02N(R12)Ru ; Ru於各情況中係獨立選自H、（Cu)烷基、（Ci-6) 鹵烷基、（C2-6)烯基' (c2-6)炔基、（c3-7)環烷基、（c3.7) 環烷基-(Cm)烷基-、芳基、芳基-(Cm)烷基-、Het 及Het-(Ch6)烧基-，其中各（Cu)烷基、（C2_6)烯基、 (C2-6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Ch)烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及HeHCw)烧基-係 視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (匸1-6)燒基、鹵基、酮基、-0^、-1<1'〇2、-〇11、-0((1；1_6) 烷基、-NH2、-NH(Ch)烧基、-Ν(((ν6)炫基)2、-C(=0)-(Ci-6)烷基 ' -COOH、-COCXCu)烷基、-c(=o)nh2、 -ChC^NHCCH)烷基、-CbCONiXCu)烷基）2、-SH、 -SKu)烷基 ' -SO(CV6)烷基 ' -SOdCu)烷基、 147207-1 •39- 201103940 -S02NH2、-SC^NIKCh)烷基、_S〇2n((C|.6)烷基）2、 _NHC(=0)-(C〗-6)烷基、-N((q -6)烷基）C(=0)-(C卜6)烷基、 且 R12於各情況中係獨立選自R11、_0H、-〇(q 6)烷基、 -NH2、_NH(ci -6)烧基及-N((q_ 6)烧基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至4個各獨立選自〇、n及S之雜原子，或7-至 14-員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、n及S之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 化之狀態存在，以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團，且其中各s雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團S〇 或 so2 ; 其條件是’當R1為Η，A1，A2, A3及A4係各為CR3， 其中R3為Η，X為〇，且丫為c=:〇時，R2不為 Ό、'〇或Ό。。 R2-D :在至少一項具體實施例中，R2為芳基或Het ; 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、、-N02、 -OR11 ' -N(R12)R"、-C(=0)Ru、_c(=〇)〇Rii、_c(=0)_ 147207-1 201103940 N(R12)R11、-C(=0)N(Ri2)_s〇2Rll、_N(Rl2) c(=〇)Rll、 -Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)-((^ _ 3)烷基-NCR12 )Ri1、-NCR12 )-(2(=0)01111 ' -NCR12 )-0(=0)^^2)^1 > -NCR12 )-S02 R11 ' -SR11 ' -SOR11、-S〇2Ru 及-SC^Ndl12)!^ ; 或其中各芳基與Het係被（c^)烷基或Het取代，其 中各（C卜6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自R11、鹵基、酮基、_CN、_N〇2、_〇Rii、 -NCR12)RU、-(nccCh)烷基）2Riι)+、-(:(=0)1111、 -0(=0)0^1 , -C(=0)N(R12)^}i . -C(=0)N(R12)-S02Ru ' -Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)1111、-NCR12 )-(:(=0)-((^ _ 3)烷基-Ν(Ι^ 2 )圮1 、-N(R12)-C(=0)0Rn、-N(R12)-C(=0)N(R12)Ru、-N(R12)-S02Rn、-SR11、-SOR11、-S02Rn 及-S02N(R12)Ru ; RU於各情況中係獨立選自H、（Cu)烷基、（C】_6) il 烧基、（C2_6)烯基、（c2-6)炔基、（c3-7)環烷基、（C3-7) 環烷基-(Cb6)烷基-、芳基、芳基_(Cl6)烷基-、Het 及Het-(Ci-6)烧基-’其中各（c1-6)烧基、（〇2_6)烯基、 (C2-6)炔基、（C3-7)環烧基、（c3-7)環烧基-(Ch)燒基-、芳基、芳基-(C卜6)烷基-、Het及HeHCu)烷基-係 視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (Ci-6)烧基、齒基、酮基、-cn、-N02、-OH、-CKCu) 烧基、-NH2,' -NHCh)烧基、-NKCu)烧基)2、-C(=0)-(Q-6)烷基、-COOH、-0)0((^-6)烷基、-C(=0)NH2、 C(=0)nh(Ci-6)烷基、-<：(=0)Ν(((ν6)烷基）2、-SH、 -S% - 6)烷基、，S〇(CV 6)烷基、-S02 (Q _ 6)烷基、-so2 nh2 147207-1 •41 · !!； 201103940 、-S02NH(C卜 6)烷基、-S〇2N((C卜 6)烷基）2、-NHC(=0)- (c卜6)烧基及-N((Ch)烧基）SOHCh)烧基；且 R12於各情況中係獨立選自R11、-OH、-0((：〗_6)烷基' -NH2、-NH% _ 6)院基及-N((c】.6)烧基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至4個各獨立選自〇、N及S之雜原子，或7-至 14-員飽和、不飽和或芳族雜多環’在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、n及S之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 化之狀悲存在，以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團，且其中各s雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇 或 S02 ; 其條件是’當圯為11，^，八2，八3及人4係各為〇^，
其中R3為Η，X為Ο Ό 且Υ為C=〇時，R2不為 r2 -e : 在至少一項具體實施例中，R2為視情況被1至3個 取代基取代之芳基，取代基各獨立選自R11、函基、 嗣基、-CN、-N02、-OR"、·_12)κ11、c(=〇)Rll、 _C(=0)0R11、-c(=〇)N(Rl2)RU、_c(=〇)難i2) SO#、 -N(R-)-C(=〇)Rn , -N(R12)-C(=〇HCl.3)^^.N(Rl2)Rll H7207-1 -42· 201103940 、-N(R12)_C(=〇)〇Rll、_N(R12)_c(=〇)n(r12)r1i、_N(R12)_ S02Ru、_SRii、_s〇rii、s〇2r11 及 s〇2n(r12)r11 ; 或R2為被（Cl-6)炫基或Het取代之芳基，其中各 (c! -6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代基各 獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OR11、 -N(R12)Rii、_(N((Ci 6)烷基）2Rii)+、_c(=〇)Rii、 -CbCOORU、-(:(=:0^(1112^11、-cpo^R^-SC^R11、 _N(Rl 2 hChO)»11、-i^R12 )-(:(=0)-((^ - 3)烷基-NCR12 贝11 ' -N(R12)-C(=〇)〇Rii > -^^2)-0(=0)^^2)^1' -NCR12)-S02Ru、-SR11、-SOR11、-SC^R11 及-SC^ISKR12)!^11 ; 其中R11於各情況中係獨立選自H、（Ci_6)烷基、 ((ν6)_ 烷基、（c2-6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7)環烷 基、（C3_7)環烷基-(Q-6)烷基-、芳基、芳基-(Cu) 烷基-、Het及Het-(CH)烧基-，其中各（Ch)烷基、 (C2-6)烯基、（C2_6)炔基、（C3_7)環烷基、（C3.7)環烷 基-(Q-6)烷基-、芳基、芳基-((：卜6)烷基-、Het及 Het-CC〗·。烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自（C〗-6)烷基、_基、酮基、-CN、-N02 、-OH、-CKCu)烧基、-NH2、-NHCCh)烧基、-NGCh) 烷基）2、-ChOHq _6)烷基、-COOH、-COCKQ _6)烷基、 -C(=0)NH2、-CbCONHCCbd烷基、-ChCONKCu)烷基)2 、-SH、-SCCh)烷基、，SO(C卜 6)烷基、-SO^Cu)烷 基、-S02 NH2、-S02 NHCq - 6)烷基、-S02 N((Ci · 6)烷基）2、 -NHChOMCu)烷基、-Ν(((^·6)烷基）ChOMCH)烷 147207-1 ·43· a; 201103940 基 _NHS〇2-(Ci-6)烧基及 _N((Cl 6)烧基）s〇2 (c卜 6)烧 基；且 R12於各情況中係獨立選自Rll ' _〇h、_〇(Ci 6)烷 基、權2、-NH(C卜ο院基及_n((Ch)烧基)2 ;且 Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有工至 4個各獨立選自〇、N及S之雜原子，或7·至14_員飽 和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有工 至5個各獨立選自〇、N&s之雜原子；其中各N雜 原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態 存在，以致其係進一步結合至氧原子，以形成N-氧化物基團，且其中各S雜原子可獨立地且在可能 之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進一步 結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇或s〇2 ; 其條件是，當R1為Η，A1, A2, A3及A4係各為CR3， 其中R3為Η，X為〇，且γ為C=〇時，R2不為 Ό。 ，’、、 r2-f ： 在至少一項具體實施例中，R2為視情況被1或2個 取代基取代之芳基，取代基各獨立選自R11、_基、 -CN ' -N〇2 ' -OR11 ' -N(R12)Rn ' -0(=0)^1 n -0(=0)0¾11 、-C(=〇)N(R12)Ru、-N(R12)-C(=0)R11、_N(R12)_c(=〇)_ (c卜3)烷基-N(R12)Rn、-N(R12)-C(=0)N(R12)R11 及 -N(R12)-S02Ru ； 或R2為被（C丨-6)烷基取代之芳基，其中（C丨_6)烷基係 147207-1 • 44 - 201103940 被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自RU、 -OR11、-N(Ri2)Rii、_(N((Ci 6)烷基）2Rll)+及 _n(r12)_ C(=0)RH ; 其中R11於各情況中係獨立選自Η、（Cl-6)烷基、 (Cu)鹵烷基、（c：3_7)環烷基、芳基、芳基_(Ci 烧 基-、Het 及 HeHCu)烧基 其中Het與Het-% ·6)烧'基-之Het部份係各獨立選自 5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1至*個各 獨立選自Ο、N及S之雜原子，或9-員飽和、不飽和 或芳族雜多環，具有1個〇雜原子； 且其中各（C丨_6)烧基、（C：3·7)環烧基、芳基、芳基 •(Q -6)院基-、Het及Het-(C卜6)烧基-係視情況被1至3 個取代基取代’取代基各獨立選自（C】_6)烷基、鹵 基、酮基、-OH、-CKCu)炫基、-NH2 ' -NH(C丨-6)烧 基、-NKU烧基)2、-COCKCh)烧基、-C(=0)NH(Cb6) 烷基及-(:(=0)1^(((^ _ 6)烧基）2 ;且 R12於各情況中係獨立選自Η、（C卜6)烷基、-Nh2、 -((^院基及-顺^烧基：^; 其條件是，當R1為Η，A1，A2, A3及A4係各為CR3， 其中R3為Η，X為Ο ’且Υ為c=0時，R2不為 Ό。 ‘ r2-g ： 在至少一項具體實施例中’ R2為視情況被1或2個 取代基取代之芳基，取代基各獨立選自Rll、齒基、 147207-1 -45- 201103940 -CN、-N〇2、-OR11、-N(R12)RU、-C(=0)Rn、-C(=〇)〇RH ' -C(=0)N(R12)RH > -N(RJ 2 )-0(=0)^1 ^ -N(R12)-C(=0)-(Ch)烷基-NiR12)!^1、^(1^2)-(:(=0)1^(1^12^11 及 -NCR12 )-802^1 ； 或R2為被（C〗_6)烷基取代之芳基，其中（C丨_6)烷基係 被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自Rii、 -OR11、，N(R12)RU、-(N((C〗_6)烷基）2ru)+及 _N(Ri2)_ 0(=0)^1 ; 其中Ru於各情況中係獨立選自Η ' (Q _6)烷基、 (C丨-6)鹵烷基、（C3_7)環烷基、芳基、芳基_((：]-6)烷 基-、Het及 Het-(Ci_6)烷基-; 其中Het與Het-CC! _6)烷基-之Het部份係各獨立選自
且其中各（C丨_6)規基' (C3_7)環烧基、芳基、芳基 -(C! ·6)烧基-、Het及Het-(C〗_6)烷基-係視情況被丨至3 個取代基取代’取代基各獨立選自（Ci 6)烷基、_ 基、_ 基、-OH、-CKCu)烧基、-NH2 ' -NHCCh)燒 基、-N((C卜 6)烧基)2、-COCXCu)烧基、_c(=〇)NH(C卜 6、 烷基及-ChCONaq · 6)烷基）2 ;且 Rl 2於各情況中係獨立選自Η、（C】-6)烷基、-NH2、 -NH% _ 6)烷基及-MC! _ 6)烷基）2 ; -46· 201103940 其條件是，當Ri為Η，Αι，
Al，A2, A3及 A4係各 *CR3， 且Y為C=〇時，r2不為 r2-h ： 在至少 —項具體實施例中’ R2為Het，其中η_5 或6-員芳族雜環，具有丨至4個各獨立選自ο、ν及 S之雜原子，或9•或瓜員芳族雜多環，在任何可能 之情況下具有1至5個各獨立選自 〇、N及S之雜原 子，且其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自Rii、_基、酮基、_CN…N〇2、 -OR11、-N(Ri2)Rii ' _c(=〇)Rll、_c(=〇)〇Rll、c(=〇)_ N(R12)R11、_c(=0)N(Rl2)_s〇2RU、_N(Rl2) c(=〇)Rll、 -N(R )-C(=〇)-(C(· 3)烧基-iv^R12 )Ri1、-is^R12 )((=0)01^11 ^ . -N(R12)-S02RH > -SRii , -SOR11、-S02Ru 及-S02N(R12)R11 ; 或R2為Het，其中Het為5-或6-員芳族雜環，具有1 至4個各獨立選自〇、n及S之雜原子，或9-或1〇_ 員芳族雜多環，在任何可能之情況下具有1至5個 各獨立選自0、N及S之雜原子；且 其中Het係被（Cu)烷基或Het取代，其中各(C丨-6)烷 基與Het係被1至3個取代基取代，取代基各獨立選 自 R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OR11、-N(R12)RU、 -(NCCCH^ShRU^-ChC^RU'-CbOPRU'-ChO)-N(R12)RU ^ -C(=0)N(R12)-S02Ru ' -N(R12)-C(=0)Ru > 147207-1 •47· 201103940 _N(Rl 2 )<(=〇)-((：〗.3)烷基-I^R12 爾11、-^R12 )-(:(=0)01^11 ' -n(R12)-C(=0)N(R12)Ru ' -N(R12)-S02Ru ^ -SR11 ^ -SOR11、-s〇2Rii 及 _s〇2N(R12)Ru ; 其中R11於各情況中係獨立選自H、（Cl 6)烷基、 <Α-6)ιΙ 烷基、（c2.6)烯基、（C2.6)炔基、（C3_7)環烷 基、（C3-7)環烷基-(C丨-6)烷基-、芳基、芳基-(U 烧基-、Het及Het-(C丨_6)烧基-，其中各（C丨-6)烷基、 (c2-6)烯基、（c2-6)炔基、（c3_7)環烷基、（C3 7)環烷 基_(C卜6)烷基-、芳基、芳基-(C丨_6)烷基-、Het及 HeMC^)烷基·係視情況被丨至3個取代基取代，取 代基各獨立選自（q · 6)烧基' _基、g同基、-CN、 -N02、_〇H、-〇(q_6成基、-NH2、-NHde)院基、 •N((C】· 6)烷基）2 ' ·<：(=0)_((：：ι 6)烷基、_c〇〇H、_c〇〇(Ci 6) 烧基 ' -C(=〇)NH2、-(：(=0)((：!-6)烧基、-C(=0)N((CV6) 烷基）2、-SH、-SKu)烷基、-SO((V6)烷基、-S02(c 丨-6) 烧基、-S02NH2、_S02NH(Ch)烷基、-SC^NaCH)烧 基）2、-NHCOOKC】_ 6)烧基、-NKC!. 6)烧基）(：(=0)-((：!- 6) 烧基、-NHSOHU烧基及-N((C卜6)烷基）SCVCCh) 烧基；且 R12於各情況中係獨立選自Rii、_〇H、-〇(Cl_6)烷基、 -NH2、-NH(Q. 6)院基及-Naq. 6)烧基）2 ;且 Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1至 4個各獨立選自〇、n及S之雜原子，或7-至14-員飽 和、不飽和或芳族雜多環’在任何可能之處具有1 147207-1 48- 201103940 至5個各獨立選自〇、NAS之雜原子；其中各_ 原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態 ，在’以致其係進一步結合至氧原子，以形成N_ 氧化物基團，且其中各s雜原子可獨立地且在可铲 R2-I： 之情況下以經氧化之狀態存在，以致其係進—步 結合至一或兩個氧原子，以形成基團so或S02。 在至少一項具體實施例中，R2為Het，其巾此為6_ 員芳族雜環，具有H@N雜原子，或9_或1〇_員芳族 雜多環，具有1或2個雜原子，各獨立選自1^與3; 且其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自RU、·οκη、_N(Rl2)Rll及珏打，其令也* 係選自5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有i 或2個各獨立選自〇與1^之雜原子；且其令係被 1至3個取代基取代，取代基各獨立選自Rll、-cn、 -OR11、-N(R】2 )Ri 1、_N(Ri 2 )_c(=〇)Rl i 及 _s〇2 N(Rl 2 )Rl j ; 其中Ru與R12於各情況中係各獨立選自H、（^ 烷基、芳基、Het及HeMC^)烷基_，其中Het與
Het_(ci -6)烧基-之Het部份係各獨立選自5-或6-員飽 和、不飽和或芳族雜環，具有1或2個各獨立選自 〇與N之雜原子，且其中各（Ci6)烷基、芳基、沿七 及Het-CCu)烧基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（Cu)烷基、_cn、-OH、-CKCu) 烷基、-NH(C 卜 6)烷基、_N((ci6)烷基）2、<(=0)^2 及-NHC(=0)·% - 6)烧基。 U7207-1 •49· 201103940 R2-j ： 在至少一項具體實施例中，r2為Het，其中Het係選
且其中Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自 R11、-〇Rii、—I^R12)!^1 及Het，其中 Het
且其中Het係被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自 R11、-CN、-〇Rii、-叫尺12 )ru、-NCR12 )-(:(=0)1111 及-S02N(R12)Rii ; 其中R11於各情況中係獨立選自Η、（Cu)烷基、芳 基、Het及Het-(Q_6)烧基-，其中Het與Het-(C卜6)院基
且其中各（q _6)烧基、芳基、jjet及- 6)院基_ 係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選 自（Cw)烷基、-CN、-OH、-0((:^)烷基、->^((：卜6' 烧基、-NWC! _6)烷基）2、_C(=〇)NH2 及 _NHC(=〇) (Cb6、 烷基；且 r2-k ： R12於各情況中係獨立選自Η與（(：1_6)烷基t 在至少一項具體實施例中，R2係選自： '\ X yCH3 \ ,〇H , ' , 〇ch3 σ、d、d、^ Xy 147207-1 •50- 201103940
147207-1 -51 · 201103940
147207-1 -52- 201103940
】47207-1 -53- 201103940
147207-1 -54- 201103940
r2 -l : 在至少一項具體實施例中，R2為苯基或Het，其中 Het為5-或6-員芳族雜環或9_或1〇_員芳族雜多環，具 有1或2個N雜原子；且其中苯基與Het係視情況被 1至3個取代基取代’取代基各獨立選自Rl〖〇Rl j、 -N(R12)RU及Het ’其中Het係選自5-或6-員飽和、不 飽和或芳私雜環，具有1或2個各獨立選自〇與n之 雜原子；且其中Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自 Rii、_CN、_〇Rii、_N(Ri2)Rii、_n(r12)_ C(=0)Ru 及-S〇2N(R12)Rii ; 其中R11與R12於各情況中係各獨立選自H、（Cl _ 6) 烷基、芳基、Het及HetKC^)烷基…其中Het與 Het-(Ci_6)烷基-之Het部份係各獨立選自5_或6_員飽 和、不飽和或芳族雜環，具有丨或2個各獨立選自 〇與N之雜原子，且其中各((：卜6)烷基、芳基、Het 及Het-Cq ·6)烧基_係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（Ci-6)烷基、-CN、-ΟΗ、·〇%_6) 炫基、-NH(Cl·6)烷基、-N((ci·6)烷基）2、-C(=〇)NH2 147207-1 55· 201103940 及-NHCbOHCu)烧基。 r2 -m ： 在至少一項具體實施例中，R2為苯基或Het，其中 Het為5-或6-員芳族雜環或9_或10_員芳族雜多環，具 有1或2個N雜原子；且其中苯基與Het係被個 取代基取代’取代基各獨立選自RU、_0Ru、 -n(r!2)rii及Het ’其中Het係選自5或6員飽和 '不 飽和或芳族雜環，具有丨或2個各獨立選自〇與1^之 雜原子；且其中Het係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自 Rll、_CN、_0R11、-N(R12)R11、 -I^R12 )-C(=〇)Ri l 及-S〇2 N(Ri 2 )Ri i ; 其中RU與Rl2於各情況中係各獨立選自H、（C^) 烷基、芳基、Het及Het-((V6)烷基_，其中Het與Het-(C丨·6)烧基-之Het部份係各獨立選自5_或6_員飽 和、不飽和或芳族雜環’具有:1或2個各獨立選自 〇與N之雜原子’且其中各（Ci 6)烷基、芳基、Het 及Het-% ·6)烧基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自（Cu)烷基、-CN、-OH、-〇(C丨-6) 烧基、-NH(C 卜 6)烷基、_N((Ci 6)烷基）2、_c(=〇)NH2 及-NHCbOHU燒基。
核心： 核心-A 核心-B 在至少一項具體實施例中，A1，A2，A3及A4之至少 一個為CR3，其中R3係如本文定義。 在至少一項具體實施例中，ai，a2，a3及A4係各為 CR3 ’其中R3係如本文定義。 147207-1 -56* 201103940 核心-C :在至少一項具體實施例中，α'Α2，^3及A4之至少 —個為N。 核心-D :在至少一項具體實施例中，ai，a2，A3& A4之—為 N ’而A1，A2, A3及A4之其餘三個為CR3，其中R3係 如本文定義。 熟練技術人員將顯而易見的是，當ai，a2，A3及a4係各獨 立選自N與CR3時，下式la至Ir化合物係意欲被涵蓋在内， 其中R3係如本文定義。在r3之超過一種情況係出現在一個 化學式中之情況下，在一種情況下之R3可與在任何其他情 況下之R3相同或不同。
147207-2 -57- 201103940
Ir 熟練技術人員將顯而易見的是，在一或多個A1，A2, A3及 A4為CR3，譬如在上文式Ia至Iq中之情況下，；R3於各情況下 係獨立選自Η與R33，其中R33係如本文定義。因此，例如 當本發明化合物具有式Iq時’下式Iql至Iql6化合物係意欲 被涵蓋在内。在R33之超過一種情況係出現在一個化學式中 之情況下，在-種情況下之R33可與在住何其他情、 R3 3相同或不同。
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Iql6 R3 ： R3-A :在至少一項具體實施例中，R3為H。 R3-B :在至少一項具體實施例中，R3於至少一種情況中 為R3 3，其中R3 3係如本文定義。 R3-C :在至少一項具體實施例中’ R3於各情況中係獨立 選自Η與R33， 其中R33於各情況中係獨立選自R32、鹵基、_CN、 -N02、-〇R3l、_N(R12)R31、_C(=〇)R3l、_c(=〇)〇r31、 -CeOKR12 )R31 及 _N(Ri2 )-C(=〇)R31 ;其中 r3 i 於各情 況中係獨立選自H與R32，且R32於各情況中係獨立 選自（Cl-6)烧基、（C2-6)烯基' (C2_6)块基、芳基、芳 基-(q-6)烷基-、Het 及HeHCu)院基-， 其中Het與Het-CCi -6)烧基-之Het部份係各獨立選自 5_或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1至4個各 Ϊ 47207-2 ίί； -59- 201103940 獨立選自Ο、N及S之雜原子，或9_或1〇•員飽和、 不飽和或芳族雜多環，在任何可能之情況下具有1 或2個雜原子，各獨立選自〇與>1;其中各n雜原子 可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存 在，以致其係進一步結合至氧原子，以形成^•氧化 物基團； 且其中各(C卜6)烷基、（Ch)烯基、（(：2 6)炔基、芳基' 芳$ -(Ch)炫基·、Het及Het_(c卜d烷基-係視情況被 1至3個取代基取代，取代基各獨立選自Rll、鹵基、 酮基、-CN、-OR"、_N(Ri2)Rn、_c(=〇)RU、c(=〇)〇Rii 、-C(=0)N(R” )Ri!、_c(=NH)N(Rl 2 )Rl!、_N(Rl 2 )_c(=〇)ru 、-N(R12)-S02RH、-SC^R11 及-S02N(Rl z)Rii ; 或其中各（C!·6)烧基、（Ch)烯基、（c2_6)炔基、芳基、 芳基-(Ch)烧基-、Het及HeHCn)烷基-係被（(：丨6) 烧基取代，其中（C! _6)烧基係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自 R11、-ORii、_N(R12)Rn、_c(=〇)RU 、-C(=〇)〇R!i 及2 )RU ; 其中R11於各情況中係獨立選自Η、（CpJ烷基、 (q-dii烷基、（c3-7)環烷基、芳基、芳基_(c卜6)烷 基-、Het 及 Het-(C丨-6)烷基-;其中 He<:與 Het-A — 6)烧 基·之Het部份係各獨立選自5-或6-員飽和、不飽和 或芳族雜環，具有1或2個各獨立選自〇與N之雜原 子；且其中各（C^)烷基、（C3_7)環烷基、芳基、芳 基-(匸卜6)烷基-、Het及HeKCu)烷基-係視情況被1 147207-2 •60· 201103940 至3個取代基取代，取代基各獨立選自_〇h、_〇(Ci·6) 烧基 ' -ΝΗ2、-NCCCw)烧基)2、-COOH 及-C(=0)NH2 ; 且
Rl2於各情況中係獨立選自Η與（Cu)烷基。 r3-d ： 在至少一項具體實施例中，R3於各情況中係獨立 選自Η與R33， 其中R33於各情況中係獨立選自R32、鹵基、-CN、 -N02、-OR31、_n(r12)r31、c(=〇)r31、c(=〇)〇r31、 -C(=0)N(R1 2 )R3 1 及 _N(Rl 2 ) c(=〇)r3 i ;其中 r3 !於各情 况中係獨立選自H與R3 2，且R3 2於各情況中係獨立 選自（ci_6)烷基、（C2 — 6)烯基、（C2_6)炔基、芳基、芳 基_(c卜6)烷基-、Het及Het-(C卜6)烷基_，其中net與
HeHC卜6)烷基-之Het部份係各獨立選自〇、
且其中各(C卜6)烧基、（(：2_6)烯基、（C2 6)炔基、芳基、 芳基-(ci-6)烷基-、Het及Het-(C卜d烷基-係視情況被 147207-2 -61 · 201103940 1至3個取代基取代，取代基各獨立選自R11、_基、 酮基、-CN、-OR11、-N(R12)RU、-C(=0)Ru、-C(=〇)〇Rii ' -C(=0)N(R12 )R!1' -C(=NH)N(R12 )RJ 1' -NCR12 )-0(=0)^1 、-N(R12)-S02Ru、-S02Ru 及-S02N(R12)Ru ; 或其中各（Ci-6)烷基、（c2-6)烯基、（c2_6)炔基、芳基、 芳基-(Cu)烧基-、Het及HeHC]·6)烧基-係被（Ch) 烷基取代，其中（q _6)烷基係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自 R11' -OR11、-N(R12)RU、_c(=〇)Rii 、-C(=0)0Ru 及-(:(=0)1^(1112 )RU ; 其中R11於各情況中係獨立選自Η、（(：卜6)烷基、 (C! -6) lil烧基、（C3_7 )ϊ哀炫基、芳基、芳基_(Ci 烧 基…Het及Het-(CH)烧基-;其中Het與Het_(c〗6)烧
且其中各（U烷基、（c：3·7)環烷基、芳基、芳 -(Q .6)烧基-、Het及Het-(Cl j烷基_係視情況被i」 個取代基取代，取代基各猸w ώ ^ττ ___ 烷基、
Rl2於各情況中係獨立選自Η與(Cl_6戚基 R3-E :在至少一項具體實施例中， 選自： R3於各情況中係獨立 147207-2 •62- 201103940
-CONH 2 -C(=0)-CH3 、 -COOH 、 -COOCH3
h3co^^n. CH3 0,
-CN
147207-2 •63·
S 201103940
147207-2 •64- 201103940
R3-F : 在至少一項具體實施例中，R3於各情況中係獨立 選自 Η、鹵基、-CN、-N02、-CH=CH2、-CF3、-N(R12)R31 、-C(=0)R31、-C(=0)0R31、-(:(=0)^1112 )R31 與-NiR12)-C(=〇)R31、苯基及Het;其中苯基與Het係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自R11、鹵基、 酮基、-CN、-OR11、-I^R12 )RU、-(:(=0)1111、-C(=0)〇Rn 147207-2 -65- 201103940 ' -CC^NCR12 )RJ 1 > -C(=NH)N(R12 )RX 1' -NCR12)-0(=0)^1 、-N(R12)-S02Rn、-S02Ru 及-S02N(R12)Ru ; 或其中各苯基與Het係被(C丨-6)烷基取代，其中（Cu) 烷基係被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 R11、-OR11、_N(R12)R11、c(=〇)Rll、_C(=〇)〇Rll 及 -(:(=0)1^¾12 )Rn ;其中 R31於各情況中係獨立選自Η、（CV6)烷基、芳基及 Het ; 其中 R11於各情況中係獨立選自Η，（Ci _6)烷基，視情況 被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自_〇h、 -〇υ烷基、-νη2、_ν(((^ 6)烷基）2、_C00H 及 -C(=0)NH2 ;且 R12於各情況中係獨立選自Η與（q 6)烷基。 其中Het係選自。、 n 〇、〇、9、H9、〇、co、
、<O'C〇、 HC〇 CO ^
及
X ： X-A : 在至少一項具體實施例中，X為〇。 X-B : 在至少一項具體實施例中，X為$。 147207-2 -66- 201103940 Χ-C : 在至少一項具體實施例中，X為NR4 ; 其中 R4 為 R41、-C(=0)R41 或-S〇2r41， 其中R41為Η、（Ch)烷基、（c2-6)烯基、（c2_6)炔基、 (c：3—7)環烷基、（c：3_7)環烷基_(Cl 6)烧基-、芳基、芳 基-(U烧基-、Het或Het-(C卜6)烧基-，其中各（Cu) 烧基、（C2_6)稀基、（C2-6)块基、（c3_7)環烷基、（c3-7) 環烧基-(Cu)烧基-、芳基、芳基_(c卜6)烧基-、Het 及Het-(C卜心烷基-係視情況被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、 -OR11 ' -N(R12)Rn ^ -0(=0)^1 > -0(=0)0^1 > -C(=0)-N(R12)Ru ^ -0(=0)^^2)-802^1 > -N(RJ 2 )^(=0)^1 > -N(RX 2 )-0(=0)0^1 ^ -N(R12)-C(=0)N(R12)Rn ' -NCR12)-S02Ru、-SR11、-SOR11、-SC^R11 及-S02N(R12)Rn ; R11於各情況中係獨立選自H、（Ci-6)烷基、（C丨-6) 鹵烷基、（C2-6)稀基、（c2_6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3_7) 環烷基-(Cu)烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het 及HeHU烧基-，其中各(Cu)烧基、（C2-6)烯基、 (C2-6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-((：卜6)烷基-、方基、方基· 6 )炫> 基-、Het及Het-(Ci _ 6)烧基-係 視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (CV6)烷基、鹵基、酮基、-CN、-N〇2、-OH、-0((ν6) 烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν6)烷基、-N((C卜6)烷基）2、-C(=0)-(CV6)烷基、-C00H、-C0CKCV6)烷基、-C(=0)NH2、 -ChCONHCCH)烷基、-ChCONiXCu)烷基）2、-SH、 -67· 147207-2 (!· 201103940 -SCCu)烧基、-SO(C卜6)烧基、_s〇2(u烷基、 -s〇2NH2、_S〇2NH(Cl_6成基、卻2哪16浪基）2、 -NHCkOHq . 6)烧基、-N((Cl · 6)烧基）c(=〇)_(Ci 6)烧基、 -NHSCV(C卜 d烧基及 _N((C] ο院基）s〇? (q 6)烧基； 且 R12於各情況中係獨立選自rii、_〇:H、_〇(c丨6)烧 基、-·2、-NH(Ch)烷基及屮(((：卜6)烷基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至4個各獨立選自〇、N及s之雜原子，或7_至 14-員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、n及S之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 化之狀態存在’以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團，且其中各s雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇 或 S〇2。 X-D ： 在至少一項具體實施例中，X為NR4 ; 其中R4為R41，其中為Η、（Ch)烧基、（C2.6)烯 基、（C2-6)炔基、（c3_7)環烷基、（C3-7)環烷基_(c丨_6) 烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het或HeKCw) 烷基-，其中各（U烧基、（C2-6)烯基、（C2 —6)快基、 (匸3-7)環院基、（〇3-7)環貌基_(匸1-6)烧基-、芳基、芳 基-(Q -6)烷基-、Het及Het-((V6)烧基-係視情況被1 147207-2 -68- 201103940 至3個取代基取代，取代基各獨立選自r11 ' i基、 酉同基、，CN、-N02、-OR11、、_c(=0)Ru、 -C(=0)0Ru x -CC^NCR12 )R! 1 > -C(=0)N(R12)-S02Rn ^ -N(R12)-C(=〇)Rii、_n(r12)_c(=〇)〇rii、_n(ri2) c(=〇)_ 风只12)!^1、-n(R12)-S02Ru、_SRU、-SOR11、-SC^R11 及-SC^Nd^)!^ ; R11於各情況中係獨立選自H、（c丨-6)烷基、（Ch) 鹵烧基、（C2_6)烯基、（C2-6)炔基、（c3-7)環烷基、（C3-7) 環燒基-(CV6)烷基-、芳基、芳基_(Ci 6)烷基-、Het 及Het_(Ci-6)烷基-，其中各（Ch)烷基、（C2_6)烯基、 ❿^快基〜^^環烧基〜^^環烧基-^^烧基-、芳基、芳基-(U院基-、Het及HeKU烧基-係 視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (Cu)烧基 ' _ 基、酮基、_CN、-N〇2、-OH、-CKCu) 烧基、-贿2、-NHCCu)烷基、-NKCu)烷基)2、-C(=0)-(Ci-6)烧基 ' -COOH、-COCXCu)院基、-C(=0)NH2、 ((=0)·%·6)烷基、-0:(=0^(((^-6)烷基）2、-SH、 -SCC! — 6)烷基、-SCKQ - 6)烷基、-S02 (Q - 6)烷基、-S〇2 NH2 、-S02NH(C卜 6)烧基、-SC^NCCCk)烧基)2、-NHC(=0)- (匚1-6)烧基、-1^(((：1-6)烧基）(：(=0)-((：1_6)炫基、->^册02-(Ch)烷基及-NKCk)烷基）SCVCCu)烷基；且 R12於各情況中係獨立選自R11、-OH、-CKCu)烷基、 -NH2、-NH(C卜 6)院基及-Ν(((^_6)烧基)2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 147207-2 •69· 201103940 有1至4個各獨立選自〇、N及S之雜原子，或7—至 Η-員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何可能之 處具有1至5個各獨立選自〇、N及s之雜原子；其 中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧 化之狀態存在，以致其係進一步結合至氧原子， 以形成N-氧化物基團，且其中各8雜原子可獨立地 且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至一或兩個氧原子，以形成基團s〇 或 S02。 X-E : X-F ： X-G ： 在至少一項具體實施例中，X為NR4 ; 其中R4為Η、（C!·6)烷基、芳基_(Cl_6)烷基-或 Het-(C卜6)烧基-’其中Het-(C丨-6)烧基-之Het部份 為5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有^ 或2個各獨立選自N、0及S之雜原子；且其中 各（C〗-6)烷基、芳基-(Ch)烷基-及HeMCV6);^ 基-係視情況被-COOH取代。 在至少一項具體實施例中，X為NR4 ; 其中R4係選自：
、ch3、-ch2cooh、一及 至少一項具體實施例中，X為NR4 中 R4係撰自：Η、CHU 及-CH2COOH Y ： Y-A ： 在至少一項具體實施例中，Y為C=0。 147207-2 • 70- 201103940 Υ-Β : 在至少一項具體實施例中，Υ為S02。 本發明較佳亞屬具體實施例之實例係於下表中提出，其 中各具體實施例之各取代基係根據上文所提出之定義而被 定義：
具體實施例 R1 R2 核心 R3 X Y E1 R、A r2-a 核心-A r3-a XA Y-A E2 R、A R2-A 核心-A r3-a X-A Y-B E3 R、A r2-a 核心-A r3-a XB Y-A E4 R、A r2-a 核心·Α r3-a X-B Y-B E5 R、A r2-a 核心-A r3-a x-c Y-A E6 Rx-A R2-A 核心-A r3-a x-c Y-B E7 R、A r2-a 核心-A r3-b X-A Y-A E8 R、A r2-a 核心-A r3-b X-A Y-B E9 RJ-A r2-a 核心-A r3-b X-B Y-A E10 R、A r2a 核心-A r3-b X-B Y-B E11 R、A r2-a 核心-A r3-b X-C Y-A E12 R、A r2-a 核心-A r3-b X-C Y-B E13 R、A r2-d 核心·Β r3-a X-A Y-A E14 R、A r2-d 核心·Β r3-a X-A Y-B E15 R^A r2-d 核心-Β r3-a X-B Y-A E16 R、A r2-d 核心·Β r3-a X-B Y-B E17 R^A r2-d 核心-Β r3-a X-D Y-A E18 RJ.A R2-D 核心-Β r3-a X-D Y-B E19 r2-a r2-d 核心-Β r3-b X-A Y-A E20 R、A r2-d 核心·Β r3b X-A Y-B E21 R、A R2-D 核心-Β r3-b X-B Y-A E22 R^A r2-d 核心_Β r3-b X-B Y-B E23 R^A r2-d 核心·Β r3-b X-D Y-A E24 R、A r2-d 核心-Β r3-b X-D Y-B E25 r2-a r2-d 核心-C r3-a X-A Y-A 147207-2 • 71 · 201103940
E26 R】-A r2-d 核心-C r3-a X-A Y-B E27 R、A r2-d 核心-C r3-a X-B Y-A E28 R、A r2-d 核心-c r3-a X-B Y-B E29 R、A r2-d 核心-C r3-a X-D Y-A E30 R、A r2-d 核心-C r3-a X-D Y-B E31 R、A r2-d 核心-C r3-b X-A Y-A E32 R、A r2-d 核心-C r3-b X-A Y-B E33 R、A r2-d 核心-C r3-b X-B Y-A E34 R^A r2-d 核心-C r3-b X-B Y-B E35 R、A r2-d 核心-C r3-b X-D Y-A E36 R、A r2-d 核心-C r3-b X-D Y-B E37 R、B r2-f 核心-B r3-c X-A Y-A E38 R、B r2-f 核心-B r3-c X-A Y-B E39 R、B r2-f 核心-B r3-c X-B Y-A E40 R、B r2-f 核心-B r3-c X-B Y-B E41 R、B r2-f 核心-B r3-c X-E Y-A E42 R、B r2-f 核心-B r3-c X-E Y-B E43 R、B r2-i 核心-B r3-c X-A Y-A E44 R、B r2-i 核心-B r3-c X-A Y-B E45 R、B r2-i 核心-B r3-c X-B Y-A E46 R、B r2-i 核心-B r3.c X-B Y-B E47 R^B r2-i 核心-B r3-c X-E Y-A E48 R、B r2-i 核心-B r3c X-E Y-B E49 R、E r2-l 核心-B r3-f X-A Y-A E50 RJ-E r2-l 核心-D r3-f X-A Y-A E51 R^E r2-m 核心-B r3-f X-A Y-A E52 r!-e r2-m 核心-D r3-f X-A Y-A E53 R、E r2-d 核心-B r3-f X-A Y-A E54 R、E r2-g 核心-D r3-f X-A Y-A E55 R、E r2-j 核心-B r3-f X-A Y-A 根據本發明之最佳化合物之實例係各為列示於下表1至 147207-2 •72· 201103940 5中之早一化合物。 —般而言’化學結構或化合物 ^ # θ ^ ^ ^ Λ 所有互變異構與異構形 式及其混合物，包括但不限於個 A， ^ j成何異構物、立體異構 物、對掌異構物、非對映異構 + w、， ^冷紅物、立體異構物 之外消旋或非外消旋混合物、非 何一… 非對映異構物之混合物或任 仃則迦形式之混合物，係為所意欲， LA. , 除非在化合物名稱或 、-、。構中有明確指示特定立體化學或異 例如，此項技藝中所習知的是， ^ 吨咬為相㈣敎不同互❹構相與式P2經基 而相互轉化。因此，當一個分子 得秒 或其取代基係以式P1或P2 表不時一似兩種形式係為所意欲。 ΊΜ
όΗ P1 P2 此項技藝中習知化合物之生物學與藥理學活性 物之立體化學敏威0因此，加丄 口 錢因此，例如，對掌異構物經常展示顯 物學活性’包括但不限於藥物動力學性質上之 差異，包括但不限於新陳代謝作用…質結合等，與藥 ::學性質上之差異’包括但不限於所顯示活性之類型，活 性、毒性之程度等。因此，熟諳此藝者將明瞭的是， 對掌異構物可較具活性或可展示有利作用，當㈣H — _掌：構物富含或當與另一種對掌異構物分離時。此 :此:者將知道如何自此揭示内容與此項技藝之知 -刀、瀵縮或選擇性地製備本發明化合物之對掌異構 147207-2 201103940 物。 純立體異構物例如對掌異構物與非對映異構物或所要對 掌異構物過量㈣或對掌異構物純度之混合物，其製備係藉 由熟諳此藝者已知之許多⑷對掌異構物之分離或解析，： ⑼對掌選擇性合成方法中之一或多種或其組合達成。此等 解析方法-般係倚賴對掌性辨識，且包括但不限於使用對 掌固定相之層析、對掌選擇性主體_客體複合、使用對掌性 輔助劑之解析或合成、對掌選擇性合成、酵素與非酵素動 力學解析或自發性對掌選擇性結晶化作用。此種方法係_ 般性地揭示於對掌性分離技術··實用途徑（第2版）|〇. Subramanian ( ^ ^ ), Wiley-VCH, 2000 ; T.E. Beesley R.RW. Scott, ^ 掌性層析，John Wiley & Sons, 1999 ;及Sadnder M啦藉由層析之 對掌性分離，版〇^我2_中。再者，關於對掌異構物 過量或純度之定量’有相等習知方法，包括但不限於沈、 HPLC、CE或NMR，以及絕對组態與構形之減包括伸不 限於CD、〇RD、X-射線結晶學或NMR。 根據本發明之化合物亦可作為實驗室試劑或研究試劑使 用。例如，本發明化合物可作為正對照組使用，以核認檢 測’包括但不限於替代細胞為基礎之檢測，與活體外或活 體内病毒複製檢測。 又再者’根據本發明之化合物可用以治療或預防物料之 病毒污染，因此降低實驗官或盤,忘 貝W至及诸療人員或與此種材料（包括 但不限於血液、組織、手術儀器與衣物 ' 實驗室儀器與衣 物及血液收集裝置與材料）接觸之病患之病毒感染危險。 147207-2 -74· 201103940 醫藥組合物 本發明之化合物可以醫藥組合物捂 0初叔予需要治療HIV感染 之人類’該組合物包含治療上有效量 ^ 又篁之根據本發明化合物， 或其藥學上可接受之鹽；及一或多 用無毒性樂學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑。該組合物 儿 σ物之特定配方係藉由該 =合物之溶解度與化學性質、所選擇之投藥途徑及標準醫 樂貫務決定。根據本發明之醫藥組合物可以口服方式、局 部方式或系統地投藥。 當對掌性活性成份之一種對掌里 了羊吳構物相較於另一種具有 不同生物學活性時，竟欲涵筌沾s t ，疋’根據本發明之醫藥組 5物可包含活性成份之外消旋 ^ 口物、富含活性成份之一
種對单異構物之混合物或活+ U 、 成份之純對掌異構物。富含 活性成份之一種對掌異構物人 ,, 之/昆5物係預期包含約50%至 之活性成份之-種對掌異構物，與約〇%至約鄕之 之另一種對掌異構物。較佳情況是，當此組合物 匕δ虽&活性成偷之一括祖叫 十旱異構物之混合物或活性成份 之純對莩異構物時，此έ人 D物包含約50%至約ι〇0%或只有 車父具生理學上活性之對堂里姐此 旱，、構物及/或較低毒性對掌異構 物。習知活性成份之一種 傅 、旱異構物對於一種治療適應徵 為較具生理學上， 物斟# X F! Μ而活性成份之另一種對掌異構 治療適應徵可為較具生理學上活性；因此，該 :=之較佳對掌異構物組成可針對組合物 同冶療適應徵上之用途有所不同。 對口服投藥而言，化合 及具樂學上可接受之鹽可被調 147207-2 •75- 201103940 配成任何口服可接受之劑 .¾ . ^ ,. l括但不限於含水懸浮液與 /合液膠囊或片劑。料A im λ *
。。卩投藥而言，化合物或藥學上可 接受之鹽可在藥璺卜可杜， ^ J 接党之媒劑中被調配成溶液、乳膏 或洗劑。對系統投藥而 匕括但不限於藉由皮下、皮内、 靜脈内 '肌内、腊暄映 、内、關節内、滑膜内、胸骨内、鞘 内及病灶内注射或灌注 技術技樂，較佳係利用化合物或其 樂子上可接受之豳在藥興 風在樂予上可接受之無菌水性媒劑中之溶 液。 、樂：上可接受之載劑、佐劑、媒劑、賦形劑及添加劑， 以及调配針對不同投藥模式之醫藥組合物之方法，係為勃 諳此藝者所習知’且係被描述於醫藥教科書中，譬如
Re__ :製藥科學與實務第。版，Up—麵_ ^ 2005 , ^ L. V. Allen, N. G. Popovish A H. C. Ansel, f t f,j ^ 與藥物傳輪系統’第 8 版，LiPPinc〇tt Williams & Wilkins, 2004，饼 於本文供參考。 所技予之劑量係依已知因素而改變，包括但不限於所採 用=定化合物之活性與藥效特性，及其模式、投藥時間及 途徑’接受者之年齡、飲食、性別、體重及—般健康狀態； 病ft之&質與程度感染之嚴重性與期間；共同治療之種 類；治療頻率；所要之效果；及治療醫師之判斷。一般而 °化合物係最期望在一般會提供抗病毒有效結果而不會 U成任何傷害或有害副作用之劑量程度下被投予。 可預期活性成份之日服劑量為每千克體重約〇 〇〇1至約 1000毫克，其中較佳劑量為約0.01至約100毫克/公斤。典型 147207-2 •76· 201103940 上’本發明之醫藥組合物係每天投予約1至約5次，或者， 作成連續灌注劑。此種投藥可作為慢性或急性療法使用。 可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量係依受治 療之宿主及特定投藥模式而改變。典型製劑係含有約5%至 約95%活性化合物(w/W)。此種製劑較佳係含有約肌至約 80%活性化合物。 組合療法 組合療法係意欲被涵蓋在内，其中根據本發明之化合物 j，、藥子上可接觉之鹽係與至少一種其他抗病毒劑共同投 藥。其他藥劑可與本發明化合物合併，以產生單—劑型。 或者，此等其他藥劑可個別地、共同地或相繼地投藥，作 為多重劑型之一部份。
NRTI (核:y：或财酸反轉錄酶抑制 L f丙每劑係包括在人類中有 之藥劑（化合物或生物製 病毒在人類中之形成及/或 藥劑。此種藥劑可選自： 抑制劑）’包括但不限於寄 147207-2 -77- 201103940 多五定（zidovudine)/RETROVIR® (GSK)、二丹諾辛（didanosine)/ VIDEX®(BMS)、史塔五定（stavudine)/ZERIT®(BMS)、拉米五 定（lamivudine)/EPIVIR® (GSK/Shire)、約三西塔賓（emtridtabine)/ EMTRIVA® (Gilead Sciences)、阿巴卡伐（abacavir)/ZIAGEN® (GSK)與天諾弗伐（tenofovir)/VIREAD® (Gilead Sciences)、阿普 西塔賓（apricitabine)(Avexa)、耶武西塔賓（elvucitabine) (Achillion)及 OBP-601 (Oncolys)、安多梭伐（amdoxovir)(RFS Pharma); • NNRTI (非核苷反轉錄酶抑制劑），包括但不限於聶伯拉 平（nevirapine)/VIRAMUNE®(Boehringer Ingelheim)、迪拉伯汀 (delavirdine)/Rescriptor® (Pfizer)、依發伯恩姿（efavirenz)/ SUSTIVA® (BMS)、也卓維林（etravirine)/INTELENCE® (Johnson & Johnson)、利比維林（rilpivirine)(Johnson &Johnson)、UK-453,061 (Pfizer)及 RDEA806 (Ardea 生物科技）、IDX-899 (GSK); • 蛋白酶抑制劑，包括但不限於利托那伯（ritonavir)/ NORVIR® (Abbott)、提普蘭那伯（tipranavir)/APTIVUS® (Boehringer Ingelheim)、沙昆那伯（saquinavir)/INVIRASE® (Hoffmann LaRoche)、尼爾非那伯（nelfinavir)/VIRACEPT® (Pfizer)、因地那伯（indinavir)/CRIXIVAN® (Merck)、弗山普那 伯（fosamprenavir)/LEXIVA® (GSK/Vertex)、阿塔那伯（atazanavir)/ REYATAZ®(BMS)、洛平那伯（lopinavir)/KALETRA®(Abbott)及 達.魯那伯（darunavir)/PREZISTA® (Johnson & Johnson); • 進入抑制劑，包括但不限於 • CCR5结抗劑，包括但不限於瑪拉維洛（maraviroc)/ 147207-2 -78 * 201103940 SELZENTRY® (Pfizer)、維利維洛(vicriviroc)(Schering-Plough) 、INCB9471 (Incyte)、PF-232798 (Pfizer)、PRO-140 (Progenies Pharm)、GSK706769 (GSK)、PF-232798 (Pfizer)、TBR-220 及 TBR-652 (Tovira 治療劑）； • CXCR4拮抗劑，包括但不限於AMD-11070 (Genzyme)， • 融合抑制劑，包括但不限於恩弗維太（enfuvirtide)/ FUZEON®(Trimeris)、西夫維太（sifuvirtide)(Fasogen)、艾 博維太（31131^111(16)(?1>〇11如18丨〇)、戸111-1144(1'1111^118);及 • 其他，包括但不限於BMS-488043 (BMS); • 整合酶抑制劑，包括但不限於瑞提拉伯（raltegravir) SENTRESS® (Merck)、也維提拉伯（elvitegravir)(Gilead Sciences)、 GSK1349572 及 GSK1265744 (GSK)、JTK-656 (Japan Tobacco); • TAT抑制劑； • 成熟抑制劑，包括但不限於貝維利美（bevirimat)(Myriad Genetics)、威維康（vivecon)(Myriad Genetics);及 • 免疫調制劑，包括但不限於左旋四咪唑/ERGAMISOL® (Janssen-Ortho)。 再者，根據本發明之化合物可與至少一種其他根據本發 明之化合物或與一或多種抗真菌劑或抗細菌劑（包括但不 限於敗康β坐（fluconazole)) —起使用。 因此，根據一項具體實施例，本發明之醫藥組合物另外 包含一或多種抗病毒劑。 進一步具體實施例係提供本發明之醫藥組合物，其中一 或多種抗病毒劑係包括至少一種NNRTI。 147207-2 -79-
S 201103940 根據本發明醫藥組合物之另一項具體實施例，一或多種 抗病毒劑係包括至少一種NRti。 根據本發明醫藥組合物之又再另一項具體實施例，一或 多種抗病毒劑係包括至少一種蛋白酶抑制劑。 根據本發明醫藥組合物之又另一項具體實施例，一或多 種抗病毒劑係包括至少—種進入抑制劑。 夕根據本發明醫藥組合物之一項進一步具體實施例，一或 多種抗病毒劑係包括至少一種整合酶抑制劑。 操作法與合成 康本發月式（I)化合物之合成可合宜地按照下文圖式i 至5中所概述之-般程序達成，其中RSR'ASA'A'A'R3, R，X及Y均如太令6里 又疋義。其中可製成本發明化合物之其他 程序係為此項括黏士 / 支π中所習知或在下文實例中提出。 式①化合物，1中1 /、中A，Α2, Α3及Α4係各為CR3，X為〇，且 Y為c=o，可入古 。且地使用下文圖式i中所示之一般程序製 成0 147207-2 201103940
中間物π，其中w為如 如本文所定義Μ之美團，次為可轉變 我之暴團’與中間物ra，其中R2a為如 定義以’或為可轉變成如本文所定義.R2之基團，係為 購可仵，或係經由此項技藝中所習知或如下文實例中所 出之反應而製成。使中間物lmm在鹼性條件下反應， 括但不限於以NhCO3，在丙酮中，於回流下處理，:著
NaOH與MeOH處理，而得中間物IVe中間物w，與試劑 譬如氣甲酸乙酯，在鹼性條件下之反應，包括但不限於 K2C〇3或Na2C〇3處理，係提供中間物v。中間物¥與1^1 反應，接著為以式Rla-LG試劑之烷基化作用，其中Rla為， 本文所定義之R1 ’或為可轉變成如本文所定義Μ之基 147207-2 -81 - 201103940 且其中LG為脫離基，包括但不限於鹵素、甲烧確酸酯或甲 苯磺酸酯基’係獲得式VI中間物；或中間物IV亦可經由中 間物V與式R1 a -OH試劑之Mitsonobu反應而製成。中間物VI 與醋酸銨一起加熱係提供中間物VII。可使中間物VII轉變 成式（I)化合物，其中A1，A2, A3及A4係各為CR3，X為〇，且 Y為00，使用Rla轉變成R1，R2a轉變成R2，及/或R3a轉變 成R3所必須之任何反應。此種反應係為此項技藝中所習知 或係在下文實例中提出。例如，中間物VJU，其中R3a為函 原子，包括但不限於Br或C1，可進行習知StiU(^tSuzuki偶合 反應，以提供式（I)化合物，其中r3為芳基或芳族Het基團。 熟練技術人員將明瞭的是，若在中間物VI中，Rl a為Rl ’ 為R2,且Rh為妒，則中間物刃與如上文所述醋酸銨之 反應係直接地提供式⑴化合物，其中Ai，a2，a3及A4係各為 CR3，X 為 〇，且 γ 為 〇〇。 或者，式①化合物，其中A1，A2，A3及A4係各為CR3, χ為 〇 ’且Y為C=0 ’可藉由下文圖式2中所概述之一般程序製 成0 147207-2 -82· 201103940 圖式2 :
間物VIII ’其中R2a為如本文所定義之妒，或為可轉變 成：本文所定㈣之基團，與中間物χ，其中R3a為如本文 所&義之：R3 ’或為可轉變成如本文所定義r3之基團，係為 :購可得，或係經由此項技藝中所習知或如下文實例中所 θ出之反應而製成。中間物vm與二甲胺之反應係提供中 間物IX。中間物㈣中間物x，於p〇cl3存在下之反應，獲 得中間物XI。中間物XI係與式Rla姻2中間物反應，其中Rla 為浚本文所定義之Rl ,或為可轉變成如本文所定義Rl之基 團以提供中間物XII。中間物XII可合宜地被轉變成中間 物VII (圖式丨），其方式是與氯化草醯之反應，接著為以疊 氮化鈉水溶液之處理。使中間物VII轉變成式⑴化合物，其 中Al，A2，A3及A4係各為CR3，X為Ο，且γ為〇〇，如上文圖 式1中及在下文所提出之實例中所述。熟練技術人員將明瞭 的是’若在中間物XII中，记《為圮’ 1^為112，且只^為妒， 則中間物XII與氯化草醯之反應，接著為以如上文所述疊氮 -83 - 11； 1 47207-2 201103940 化納水溶液之處理，係直接地提供式（I)化合物，其中A1，A2, A3及A4係各為CR3，χ為〇，且^為(>〇。 式（I)化合物，其中A1，A2, A3及A4係各為CR3，X為〇，且 Υ為SCV可合宜地使用下文圖式3中所示之一般程序製成。 圖式3 :
將中間物IV (圖式1)以C1S02NH2處理，以提供中間物χχΗ， 其中圮3為11。中間物XIII ,其中Rla為Η ’與式Rla_LG試劑， 其中Rla不為Η，且其中LG為脫離基，包括但不限於鹵素、 曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯基，於鹼性試劑存在下，包括但 不限於吡啶及/或乙醇鈉，在乙醇中之反應，係提供中間物 XIII，其中Ri a不為Η。再者，可使中間物轉變成式① 化合物，其中Α\Α2，Α3及Α4係各為CR3 , X為〇 ,且Ygs〇2， 使用Rla轉變成R1，R2a轉變成R2，及/或R3a轉變成R3所必 須之任何反應。熟練技術人員將明瞭的是，若在中間物iv 及/或ΧΠΙ中，R2a為R2，且R3a為R3，則中間物IV與cls〇2NH2 之反應，及/或中間物XIII，其中圮3為H，與式Rla_LG試劑 之反應，其中R1 a為如上文所述之Ri，係直接地提供式⑴ 化合物’其中ASA2、3及A4係各為CR3，X為〇，且γ為s〇2。 式（I)化合物’其中A1，A2，A3及A4係各為CR3，X為NR4， 且Y為C=0，可合宜地使用下文圖式4中所示之一般程序製 147207-2 -84 - 201103940 成。 圖式4 :
中間物XIV，其中Rh為如本 τ又義之R3，或為可轉變 成如本文所定義R3之基團，係為市 ,,« , 巾購可得，或係經由此項 技藝中所習知或如下文實例中 所如出之反應而製成。可使 間物xiv藉由習知反應，轉變成中間％χν，1中心為如 本文所定義之Μ ’或為可轉變成如本文所MR4之基團， 或其中R“為此項技藝中所習知之保護基。例如，可將中間 物XIV以氣化苯曱醯，於，比。定存在下處理，以提供中間物 XV’其中R4a為苯曱醯基。中間物xv與中間物III(圖式υ， 於Cs2c〇3存在下之反應，係提供XVIt間物可使其轉變成 中間物χνπ，其方式是與試劑，譬如氯甲酸乙醋，在驗性 條件下反應，包括但不限於以K2C〇3或Na2C〇3之處理。中間 物XVII，在與式R1、LG試劑，其中Rl a為如本文所定義之^， 147207-2 -85- 201103940 或為可轉變成如本文所定義|^1夕其|51 吓疋義R之基團，且其中LG為脫離 基’包括但不限於鹵辛、甲栌Α祕 ^ T烷石兴酸酯或甲苯磺酸酯基，於 驗性S式劑譬如Cs2 C〇3存在下及雁昧，在姐加 3甘你卜汉應日哥，係提供式χνΐΗ中間物。 中間物XVIII與醋酸銨一起加熱係提供ΧΙΧ中間物。可使中 間物XIX轉變成式⑴化合物，其中Al，Α2, Α3及Α4係各為 CR3，X為NR4，且Υ為C=〇，使用Ria轉變成Rl，R2a轉變成 R2，R3a轉變成R3，及/或轉變成R4所必須之任何反應。 熟練技術人員將明瞭的是，若在中間物χνΐΗ中，R1 a為R1， R2 a為R2，R3 a為R3，且R4 a為R4 ,則中間物χ νιπ與如上文 所述醋酸銨之反應係直接地提供式（I)化合物，其中A1，A2， A3及A4係各為CR3，X為NR4，且Y為C=〇。
式⑴化合物，其中A^A'A3及A4係各為CR3，X為S，且Y 為C=0，可合宜地使用下文圖式5中所示之一般程序製成。 圖式5 :
147207-2 -86- 201103940 中間物XX，其中為如本文所定義之R3，或為可轉變 成如本文所定義R3之基團，與中間物χχι，其中RZa為如本 文所定義之R2，或為可轉變成如本文所定義R2之基團，係 為市購可得，或係經由此項技藝中所習知或如下文實例中 所提出之反應而製成。將中間物XX與ΧΧΙ在鹼性條件下， 包括但不限於NaOMe，在DMS0中，於例如12〇它下加熱，而 得中間物XXII。中間物χΧΠ，在鹼性條件下，包括但不限 於NaOMe，於MeOH中，在回流下之反應，係提供中間物 XXIII。式XXIII中間物，與試劑，譬如氣甲酸乙酯，在鹼性 條件下之反應，包括但不限於以1^(：:〇3或1^2〇33之處理，係 提供式XXIV中間物。中間物χχΙν與NaH之反應，接著為以 式Rla-LG試劑之烷基化作用，其中Ria為如本文所定義之 R1’或為可轉變成如本文所定義Ri之基團，且其中Lg為脫 離基，包括但不限於鹵素、曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯基， 係獲得中間物XXV。中間物XXV與醋酸銨一起加熱係提供 中間物XXVI。可使中間物χΧνΐ轉變成式（1)化合物，其中Al， ▲2，入3及八4係各為〇^，又為8，且¥為〇=0，使用1^轉變成 R1 ’ R2a轉變成R2，及/或R3a轉變成R3所必須之任何反應。 熟練技術人員將明瞭的是，若在中間物χΧν中，Ria為Ri， R2a為R2，且為R3，則中間物χχν與如上文所述醋酸銨 之反應係直接地提供式（I)化合物，其中A1, Α2, Α3及Α4係各 為CR3 ’ X為s，且Υ為c=0。 熟諳此藝者將明瞭的是，式（I)化合物，或涉及其製備之 任何中間物II至XXVI，其中任何取代基Rla，Rl，R2a，R2，R3a， 147207-2 -87- 201103940 R3，R4a，R4，X及Y具有如本文所定義之一種意義，可按適當 方式被轉變成另一種式（I)化合物，或成為涉及其製備之任 何中間物II至XXVI，其中任何取代基尺13，！^，！^，！^，：^3，！^， R4a，R4, X及Υ具有如本文所定義之不同意義，於在該製備 中之任何化學上合宜之步驟下。此外，在式（I)化合物之製 備中，於中間步驟下，取代基1113，1^，1133，1{43，又及¥可被 保護及/或去除保護，如熟練人員所明瞭。 【實施方式】 實例 本發明之其他特徵將自下述非限制性實例而變得明瞭， 其係以實例方式說明本發明之原理。正如熟諳此藝者所習 知，反應於必要時係在惰性大氣（包括但不限於氮或氬）中 進行，以保護反應成份免於空氣或水份。溫度係以攝氏度 數（°c )表示。溶液百分比與比例係表示體積對體積關係， 除非另有述及。急驟式層析係根據W.C. Still等人，J. Org. Chem.， (1978),43,2923之程序，於矽膠（Si02)上進行；或使用Teledeyne Isco Flash CombiFlash公司之相關物件或Rf儀器。質譜分析係使 用電喷霧質量光譜法記錄。製備型HPLC係使用Waters儀器， Sunfire C18 管柱，OBD，5 微米，30 X 75 毫米，5 微米，120A， 以CH3CN/含有0.06% TFA之H20之梯度液溶離而進行。分析 HPLC與UPLC-MS係在標準條件下，使用四種儀器之一 (Atlantis T3 管柱、Altantis T3C18 管柱、CombiScreen ODS-AQ 管柱 及Symmetry C18管枉），以下文所示之特定度量條件進行： 管柱： Atlantis T3，5 微米，4.6 X 30 毫米 147207-2 -88- 201103940 溶離劑A : MeCN + 0.1% TFA 溶離劑B : h2o + o.i%tfa 梯度液： 線性2%A，歷經0.3分鐘，2%至50%A，在3.5分 鐘内，50%至100% A，在2分鐘内，在100% A下 恒定組成，歷經0.2分鐘 管柱： Atlantis T3C18，3微米，4.6x30毫米， 溶離劑A : MeCN + 0.1% TFA 溶離劑B : H2O + 0.1%TFA 梯度液： 線性2% A，歷經0.8分鐘，2%至20% A，在0.7分 鐘内，20%至50%A，在1.4分鐘内，50至100% A， 在1.5分鐘内，在100% A下恒定組成，歷經0.4 分鐘。 管柱： CombiScreen ODS-AQ，5 微米，50 X 4.6 毫米。 溶離劑A : MeCN + 0.06% TFA 溶離劑B : H2 0 + 0.06% TFA 梯度液： 5-100%A，在 12.5 分鐘内。 管柱： SymmetryC18，3.5微米，30x4.6 毫米 溶離劑A : MeCN + 0.06% TFA 溶離劑B : H2 0 + 0.06% TFA 梯度液： 線性5%A，歷經0.3分鐘，5%至50%A，在5.7分 鐘内，50%至100% A，在3分鐘内。 管柱： HSST3，1.8微米，2.1 x50 毫米 147207-2 •89- 201103940
溶離劑 A : MeCN + 0.06% TFA 溶離劑 B : H2 Ο+ 0.06% TFA 梯度液： 2%至50% A，在1.5分鐘内，50%至100% A，在2.28 分鐘内。 管柱： Sunfire，3.5 微米，4.6 X 30 毫米
溶離劑 A : MeCN + 0.06% TFA 溶離劑 B : H2 0 + 0.06% TFA 梯度液： 5%至30% A，在0.7分鐘内，30%至50% A，在1.3 分鐘内，50%至100% A，在1.7分鐘内。 於本文中使用之縮寫或符號係包括：Ac:乙醯基；AcOH : 醋酸；Ac20 :醋酸酐；BOC或Boc :第三-丁氧羰基；Bn :芊 基；Bu : 丁基；CAN :硝酸高鈽銨；DBU :二氮雙環并[5.4.0] 十一 -7-烯；DCM :二氣曱烷；DIAD :偶氮二羧酸二異丙酯； DIEA: η,η，二異丙基乙胺；DMA:二曱基乙醯胺；DMAP: 4-(N，N-二曱胺基）吡啶；DME :二曱氧基乙烷；DMF : Ν,Ν-二曱基甲 醯胺；DMSO :二甲亞颯；DPPA :疊氮化二苯基磷醯；dppf : 1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵；EC5〇 : 50%有效濃度； Et:乙基；Et3N :三乙胺；Et20 :乙醚；EtOAc :醋酸乙酯； EtOH:乙醇；HATU:六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑-1-基）--1，1，3,3-四甲基錁曱胺鹽；Hex :己烷；HPLC :高性能液相層析法； ICS0 : 50%抑制濃度；十1·或i-Pr : 1-曱基乙基（異丙基）；LDA : 鋰二異丙基胺；Me:曱基；MeCN :乙腈；MeOH :曱醇； MS :質量光譜法（MALDI-TOF :基質輔助雷射解吸附離子化 147207-2 •90· 201103940 作用-飛行時間’ FAB:快速原子撞擊，ES:電喷霧）；NaHMDS: 六甲基二矽氮化鈉；NMP : N-曱基四氫吡咯酮；NMR :核磁 共振光譜學；Ph :苯基；PG :保護基；Prep :製備型；Pr : 丙基’ Pro :脯胺酸；rt :室溫（大約18。〇至25°c ) ; TBTU : 四氟硼酸0-笨并三唑-1-基->1，]^风：^，-四曱基錁；纟61^-：811或 t-Bu : 1，1-二曱基乙基（第三_丁基或第三_丁基）；TFA :三氟醋 酸；THF ··四氫呋喃；TLC ··薄層層析法；UPLC-MS :超性 能液相層析法質量光譜法。 實例1 :化合物1022 (表1)之製備
步驟1 : 於化合物la (1克’ 1.〇當量）、化合物比（2.07克，1.0當量） 及丙酮（40毫升）之經攪拌混合物中，在室溫下添加 Na2C03 (0.9克’ 1.0當量）。將混合物於回流下攪拌18小時， 並過濾，且使濾液濃縮。使殘留物懸浮於MeOH中，然後添 加NaOH (1N ’ 0.1毫升，〇.〇1當量）。將混合物在回流下攪拌2 小時？及濃縮，而得化合物lc。 步驟2 : 於化合物lc (2.1克，ι·〇當量）、k2C03(7.5克，7.3當量）及 147207-2 •91· 201103940 曱苯（35毫升）之經搜拌混合物中，在室溫及氣體）下， 添加氣甲酸乙醋（5毫升，7.〇當量），並將混合物於回流下攪 拌18小日[，然後過遽。使渡液濃縮，且將殘留物以己烧研 製，獲得化合物id。 步驟3 : 於NaH (60%分散液，27毫克，丨·2當量）在DMf (2毫升）中之 經攪拌懸浮液内，在室溫及仏（氣體）下’添加化合物1{1(2〇〇 毫克，1.0當量）在DMF (2毫升）中之溶液。將所形成之混合 物於室溫下攪拌1小時。於此溶液中，添加1(2氣乙基）四氫 吡咯鹽酸鹽（96.0毫克，1.2當量）在DMF (2毫升）中之先前經 NaH中和之溶液。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘然後， 於90 C下加熱1.5小時。將混合物倒入水中，接著以Et〇Ac (2 χ 50毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得化合物。 步驟4 : 將化合物le (269毫克，1.0當量）與醋酸銨（5克，1〇〇當量） 之混合物於130°C (開放至空氣）下加熱丨小時，並攪拌。使 混合物冷卻至室溫’且藉由添加NaOH (1N)調整至驗性pH。 以DCM萃取混合物，並使萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（0-5% MeOH/DCM)，而得化 合物If。 步驟5 : 將化合物If (175毫克，1.0當量）、Pd(〇H)2/C、EtOH (50毫升） 及TFA (數滴）之混合物，於1大氣壓之氫下攪拌45分鐘。使 147207-2 •92- 201103940 此混合物經過Millex藥筒過濾* ’並使渡液在真空中濃縮。使 殘留物藉製備型HPLC純化，而得化合物1〇22 (表1)。 實例2 :化合物1〇〇1 (表1)之製備
化合物1001係根據實例1之方法，但在步驟1中，以2_漠 苯乙酮置換化合物lb而製成。 實例3 :化合物2001 (表2)之製備
化合物2001係根據實例1之方法，但在步驟1中，以4_氣 基、氰基酌·置換化合物la ’且在步驟1中’以2-溴苯乙酮置 換化合物lb而製成。 實例4 :化合物1〇〇5 (表1)之製備 147207-2 •93· 201103940
步驟1 : 於氣化醯4a (10.2克，1.0當量）在THF (60毫升）中之溶液内， 添加40% Me2NH/水（15毫升，2.2當量）。將混合物在室溫下 攪拌1小時，然後倒入飽和NaHC03/水（1:1)中，並以EtOAc萃 取。將有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及 在真空下濃縮，而得化合物4b (5.7克，53%)。 步驟2 : 將對-琐基-二甲基苯曱酸胺4b (1.91克，1.〇當量）與p〇ci3 (10毫升）之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加苯并吱喃酮 4c(1.3克，1.〇當量），並將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。將 混合物於9(TC下加熱2小時，然後倒入冰水中，且以Et〇Ac 萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將 殘留物以醚研製，過濾，及乾燥，而得化合物鉗（1.8克， 59%)，使用之而無需進一步純化。 步驟3 : 147207-2 -94· 201103940 將氣基苯并呋喃4d (1.3克，1·〇當量）與2_甲氧基乙胺（7毫 升，20當量）在DMSO (20毫升）中之混合物於1〇〇〇c下加熱2 小時。將混合物倒入水中，並以Et〇Ac萃取（2χ)。將有機層 以水與鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 下遭縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（3〇% Et〇Ac/ 己烧），而得化合物4e (748毫克，52%)。 步驟4 : 將S同4e (1.4克’ 1.0當量）與氣化草醯（18毫升）之混合物於 室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於丙酮 (30毫升）中，並添加NaN3/水（655毫克，2.4當量，在5毫升 中）。將混合物在室溫下攪拌24小時，接著過遽，且將固體 以水與丙酮洗滌，而得化合物4f (1.1克，72%)。 步驟5 : 按照實例1步驟5之程序’使化合物4f轉變成化合物4g。 步驟6 : 於化合物4g (21毫克，1當量）在DCM (1毫升）中之混合物 内’在室溫下添加溴乙醯溴（20微升，3.6當量），並將混合 物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物，使殘留物溶於DMF (1 毫升）中’且在室溫下添加嗎福啉（1〇〇微升，1.4當量）。於 攪拌3小時後’使此混合物經過0.22微米MillexTM濾器過濾， 並藉製備型HPLC純化，而得化合物1〇〇5 (29毫克，83%)。 實例5 :化合物1016 (表1)之製備 147207-2 -95· 201103940
步驟1 : 於化合物4g (實例4步驟5) (73毫克，1當量）在CH3 CN (1毫 升）中之混合物内’在室溫下添加氣曱酸苯酯（60微升，2.1 當量），並將混合物於60°C下加熱45分鐘。在減壓下濃縮， 獲得中間物5a (115毫克，定量）。 步驟2 : 於中間物5a (34毫克，1當量）在DMS0中之混合物内，添 加1-胺基乙基-N-四氫吡咯（60微升，6.7當量），並將混合物 攪拌1小時。使此混合物經過〇·22微米MiUex濾器過濾，且藉 製備型HPLC純化’而得化合物(表1) (12毫克，34%)。 實例6 :化合物1〇36 (表1)之製備
147207-2 -96- 201103940
步驟1 : 於氣化醢6a (9克，1.0當量）在THF (75毫升）中之溶液内， 添加40% Me2NH/水（20毫升，4.4當量）。將混合物在室溫下 搜拌1小時，然後倒入飽和NaHCCV水（1:1)中，並以EtOAc萃 取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在 真空下濃縮，而得化合物6b (8.7克，93%)。 步驟2 : 將化合物6b (1.1克，0.4當量）與P〇Cl3 (15毫升）之混合物於 室溫下攪拌30分鐘。添加苯并呋喃酮4c (實例4) (1.5克，1.0 當量），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後於9(rC下加 熱2小時，倒入冰水中，且以Et〇Ac萃取。將有機相以水與 鹽水洗滌’脫水乾燥’及濃縮，且將殘留物以醚研製，過 遽’及乾燥’而得化合物6c (680毫克，43%)。 步驟3 : 將氣基苯并呋喃6c (1.1克，1.〇當量）與2_曱氧基乙胺（3毫 升’過量）在DMS0 (17毫升）中之混合物於135〇c下加熱5小 時。將混合物倒入水中，並以Et〇Ac萃取（2χ)。將有機層以 水與鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下 濃縮使粗產物藉急驟式層析純化（25至40% EtOAc在己烧 中）’而得化合物6d (748毫克，66%)。 147207-2 -97· 201103940 步驟4 : 將酮6d (805毫克’ ΐ·〇當量）與氣化草醯（8毫升）之混合物 於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於丙 酮（20毫升）中，並添加他％/水（35〇毫克，2·7當量，在3毫升 中）。將混合物在室溫下攪拌24小時，接著過濾，且將固體 以水與丙酮洗滌，而得化合物6e (361毫克，42%)。 步驟5 : 將卞基醚6e (360毫克，1.0當量）與Pd(OH)2/C (30毫克）在 EtOH/THF (2:1，30毫升）中之溶液，於％大氣（氣瓶）下攪拌2 小時。使此混合物經過纖維玻璃過濾，並使濾液在真空中 濃縮’而得化合物6f (336毫克，93%)。 步驟6 : 將酚6f (107毫克，1當量）、N，N_二甲基冬氣乙醯胺（8〇微升， 2.5當量）及Cs2CO3(120毫克，1.2當量）在DMF (:3毫升）中之混 合物於室溫下攪拌5小時。將混合物倒入1M HC1中，並以 EtOAc萃取（2X)。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空下濃縮。濃縮水相，且藉製備型HpLC純化⑼_35% CH3 CN/水）’而得化合物6g (表;[)(62毫克，46%)。 步驟7 : 將化合物6g (26毫克，1當量）與LiAlH4 (1〇毫克，4.4當量） 在THF(2.5毫升）中之混合物於6(rc下加熱25天。將混合物 倒入1M HC1中’並在真空中濃縮。添加DMF，然後，使混 合物振盪，經過Millex過濾，且藉製備型hplc直接純化 (20-35% CH3 CN/ 水）’而得化合物 1036 (2 毫克，8%)。 147207-2 -98- 201103940 實例7:化合物1046(表1)之製備
步驟1 : 將化合物7a (藉由實例4步驟1-4之方法，但在步驟1中， 以氯化4-(曱氧羰基）苯甲醯置換化合物4a而製成）（1.7克，1 當量）與1M NaOH (14毫升，3當量）在THF/MeOH (1:1，30毫升） 中之混合物於室溫下攪拌20小時。以1M HC1使混合物酸 化，過濾’並將固體以水洗滌，而得化合物7b (1.6克，100%)。 步驟2 : 將化合物7b (400毫克’ 1當量）與1M bh3 · THF (3毫升，2.7 當量）在THF (10毫升）中之混合物於回流下加熱丨小時。以 1M HC1使混合物酸化，並以Et〇Ac萃取。將有機層以鹽水洗 滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。於殘 留物（375毫克，1當量）在CH3CN/DMF(2:1，6毫升）中之溶液 内，添加CAN/水（590毫克，χ當量，在丨5毫升中p將混合 物在室溫下攪拌1小時，接著倒入〇 5Μ Ηα中，且以段〇Ac 萃取(2x)將有機萃液以鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空下濃縮，而得化合物7c (297毫克，肋％)。 147207-2 •99· 201103940 步驟3 : 於醇7c (295毫克，1當量）與DCM(2〇毫升）之混合物中，添 加ΡΒι：3 (100微升’ 1.3當量）。將混合物在室溫下攪拌18小時， 然後倒入水中，並以Et〇Ac萃取。將有機萃液以鹽水洗滌， 然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，而得化合 物 7d (287 毫克，83%)。 步驟4 : 將溴化苄7d (35毫克，1當量）與四氫吡咯(4〇微升，過量） 在DMF (2毫升）中之混合物於室溫下攪拌1小時，然後藉製 備型HPLC直接純化（20-35%乙腈/水），而得化合物1〇46@υ (20毫克，59%)，為三氟醋酸鹽。 實例8:化合物1056(表1)之製備
於化合物8a (使用實例4步驟1至5之方法，但在步驟1中， 以3-曱氧基-4-氯化硝基苯甲醯置換化合物如而製成）（15毫 克’ 1當量）在DCM (1毫升）中之混合物内，在室溫下添加漠 乙醯邊（50微升’ 14當量），並將混合物搜拌3〇分鐘，然後 於減壓下濃縮。使殘留物溶於DMF (1毫升）中，且添加四氣 11比11 各（200 4升’ 1.4 S里）’並在室溫下授摔。將混合物授拌 3小時’接著經過0.22微米MillexTM濾器過濾，及藉製備型 147207-2 » 100- 201103940 HPLC純化’而得化合物1056 (12毫克，60%)。 實例9 :化合物2029 (表2)之製備
步驟1 : 於化合物9a (5克，1.0當量）、化合物％ (5 〇5克，i 〇當量） 及丙嗣（60毫升）之經授拌混合物中，在室溫下添加碳酸鈉 (2.87克，1.1當量），並將混合物於回流下攪拌18小時。過濾 此混合物，且使濾液濃縮。使殘留物懸浮於Me〇H中，並添 加NaOH (1N，0.2毫升，〇.〇1當1)。將混合物在回流下撥拌2 小時，及濃縮，而得化合物9c。 步驟2 : 於化合物9c(8.4克，1.0當量）、k2C03(34克，9.1當量）及曱 苯（150毫升）之經攪拌混合物中，在室溫及n2(氣體）下，添 加氯曱酸乙酯（20毫升，8.0當量），並將混合物於回流下授 拌18小時。過濾此混合物’並使濾液濃縮。將殘留物以己 烷研製，獲得化合物9d。 步驟3 : 於NaH (60%分散液’ 250毫克，1.1當量）在NMP (15毫升） -101 - 147207-2
S 201103940 中之經攪拌混合物内，於室溫及A(氣體）下，添加化合物 (2.0克，1.〇當量）。將混合物在室溫下授拌】小時，且添 加對-曱苯磺酸2-氣乙酯（1.3毫升，14當量）。將混合物於室 概下攪拌30分鐘，然後在9〇它下加熱1.5小時。將混合物倒 入水中，接著以EtOAc (2 X 250毫升）萃取。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物藉層析純化（0-30% EtOAc/己烷），而得化合物9e。 步驟4 : 將化合物9e (1.72克，1.0當量）與醋酸銨（2〇克，65當量）之 混合物於130°C (開放至空氣）下加熱1小時，並攪拌。使混 合物冷卻至室溫，然後以Na0H (1N)調整至鹼性pH。將所形 成之混合物以DCM萃取，且濃縮有機萃液，使殘留物懸浮 於MeOH (50毫升）中，添加NaOH (1N，0.5毫升，〇.1當量）， 並將混合物在回流下攪拌30分鐘。濃縮混合物，且使殘留 物藉矽膠層析純化（0-10% MeOH/DCM)，而得化合物9f。 步驟5 : 於化合物9f (1.38克，1·〇當量）' EyN (1.3毫升，2.6當量） 及DCM (35宅升）之經冷搜摔溶液中’慢慢添加氣化甲烧確 醯（0.4毫升’ 1.4當量）。將混合物在室溫下攪拌18小時，然 後倒入水（100毫升）中，並添加DCM (150毫升）。以DCM (1〇〇 毫升）萃取水層’且使合併之有機層以厘§3〇4脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（0.5% MeOH/DCM)，而得化 合物9g (表2)。 步驟6 : 147207-2 -102- 201103940 將化合物9g (50毫克，1.0當量）、Et3N (0.1毫升’ 5.8當里） Nal (5毫克，0.2當量）、（3SH+)-3-乙醯胺基四氫毗哈（6〇毫克 左 〇 3.8當量）及NMP (2毫升）之混合物於70°C下攪拌18小时' ° TFA使混合物中和，並藉製備型HPLC純化’而得化合物 2029 = 實例10:化合物2009(表2)之製備
化合物2009係根據實例9之方法，但在步驟1中’以4_氯 基-2-氰基酌·置換化合物9a，且在步驟6中，以3,3-二氟四氫 吡咯鹽酸鹽置換（3SM+)-3-乙醯胺基四氫吡咯而製成。 實例11 :化合物2038 (表2)之製備
化合物2038係根據實例9之方法，但在步驟6中，以3-(N- 乙醯基-N-曱胺基）四氫吡咯置換（3S)•㈩_3_乙醯胺基四氫吡咯 而製成。 實例12 :化合物2214 (表2)之製備 -103- 147207-2 I!： 201103940
步驟1 : 於化合物9d (實例9步驟2) (250毫克’ 0.644毫莫耳）與DMF (3,9毫升）之混合物中，在Αγ大氣及室溫下，添加NaH (60%， 在油中’ 64.39毫克’ 1.61毫莫耳）’並將混合物於室溫下撥 拌1小時。添加1-溴基戊烷(486.4毫克，3.22毫莫耳），且將混 合物在60°C下加熱2小時。以飽和NH4 C1 (水溶液）使反應淬 滅，將混合物倒入H2 O-EtOAc中，並分離液層。以EtOAc萃 取水相’且將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以！^25〇4脫 水乾燥’及在減壓下濃縮。使殘留物藉combi··急驟式層析純 化（20% EtOAc/己烷），以提供化合物12a (78 8毫克，26.7%)。 步驟2 : 將化合物12a (78.8毫克，0.172毫莫耳）與NH4OAc (1.47克， 19.1毫莫耳）之混合物於15〇〇c (開放至空氣）下加熱2小時， 並攪拌。使混合物冷卻至室溫，且藉由添加5N Na〇H調整至 pH> 8。將此混合物過濾，並將固體以水沖洗，及在真空下 乾燥，以獲得化合物12b (37 9毫克，53 6%)。 步驟3 : 147207-2 -104- 201103940 於化合物12b (37.9毫克，1當量）、對_N，N_二曱基宇胺二羥 基蝴烧（16.5毫克，〇·〇92毫莫耳）及二氧陸圜⑴59毫升）/H2〇 (0.26毫升）（以Ar起泡1〇分鐘）之混合物中，添加& c〇3 (12 7 毫克，0.092毫莫耳）與氟化鉋（42毫克，0.28毫莫耳），接著 為Pd(dppf)Cl2 (6.7毫克’ 〇.〇1毫莫耳卜將混合物在微波（135〇c， 25刀4里）下加熱’然後於減壓下濃縮。使殘留物溶於ac〇h 中’並藉製備型HPLC純化，而得化合物2214 (15毫克，35%)。 實例13 :化合物2133 (表2)之製備
步驟1 : 將5-溴基-2-羥基苯曱腈9a (實例9) (5.0克，25.25毫莫耳）、 2-溴基-4'-硝基苯乙酮lb (實例1) (6.2克，25.50毫莫耳）及 NazCO3 (2.7克，25.50毫莫耳）在丙_ (19〇毫升）中之混合物， 於回流下加熱24小時。將此混合物過濾，以提供化合物i3a (11.7 克，>99%)。 步驟2 : 於化合物13a (3.6克，9.97毫莫耳）與尺2(：〇3(13克，94.70毫 莫耳）在曱苯（95毫升）中之混合物内，添加氣曱酸乙酯（18 147207-2 105- 201103940 毫升’ 188.29毫莫耳）。將反應混合物在回流下加熱％小時。 將此混合物過濾’並使所形成之固體風乾，以水研製，及 過濾，以提供化合物13b (4.2克，97%)。 步驟3 : 於NaH (在礦油中之60%分散液，868毫克，21.70毫莫耳） 在DMF (64毫升）中之經攪拌混合物内，在室溫及％下，逐 滴添加胺基甲酸酯13b (3.8克’ 8.68毫莫耳）在DMF (1〇毫升） 中之溶液。將混合物於室溫下攪拌丨小時，並添加2_溴乙基 曱基醚（8.2毫升，86.79毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌 分鐘’於90°C下加熱1.5小時’然後冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。以EtOAc (300毫升）與水（3〇〇毫升）稀釋殘留物。分 離液層，且以EtOAc (2 X 100毫升）進一步萃取水層。將合併 之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（2〇%-50% EtOAc/己烷），而得 化合物 13c (3.8 克，85%)。 步驟4 : 將化合物13c (7.8克’ 15.80毫莫耳）與醋酸銨（BO克，1.95 莫耳）之混合物於135°C下加熱2小時，並攪拌，然後以水（3〇〇 毫升）稀釋，且藉由添加ION NaOH調整至pH 8。將沉澱物過 濾’並以水與己烷沖洗，而產生化合物l3d (5 2克，75%)。 步驟5 : 於硝基化合物13d (1.4克，3.15毫莫耳）在EtOH (16毫升）中 之懸浮液内’添加鐵（704毫克，12.61毫莫耳），接著為IN HC1 水溶液（3_5毫升）與水（1.8毫升）。將反應混合物在回流下加 147207-2 -106- 201103940 ’”、丨時’然後冷卻至室溫’並將於其上具有鐵之磁授拌器 自溶液移除，且以乙腈沖洗。於減壓下濃縮混合物，並使 殘留物在真空下乾燥，而得化合物2133之HC1鹽（1.4克， 99%)。 化合物215>3 (表2)之製備
於化合物2133之HC1鹽（實例13) (1〇〇毫克，1當量）在dcm (1毫升）中之混合物内，在室溫下，添加氣化乙醯（31微升， 2.0當量），並將混合物搜拌6〇分鐘，然後於減壓下濃縮。 使殘留物溶於DMF (1毫升）與醋酸（1毫升）中，在〇 22微米 Millex濾器上過濾，且藉製備型HPLC純化，而得化合物2193 (7 毫克，7%)。 實例14 : 實例15 :化合物2174與2194 (表2)之製備
步驟1 : 於化合物2133之HC1鹽（實例13) (126毫克，1當量）在DCM (1毫升）中之混合物内’在室溫下，添加氯化曱烧續醯（122 微升，5當量）與DMAP(34毫克’ 1.0當量），並將混合物在5〇 -107- 147207-2
S 201103940 C下搜掉120分鐘。然後’使混合物於減壓下濃縮，且將殘 留物以HC1 (1N)、蒸顧水，接著以乙喊洗務，伴隨著音振， 而得化合物2174 (145毫克，定量）。 步驟2 : 於化合物2174 (65毫克’ 1當量）在二氧陸圜（丨毫升）與水 (0.5毫升）中之混合物内’在室溫下，添加4_(n，n_二甲胺基甲 基）苯基二羥基硼烷(35毫克，1.5當量）、k2C〇3 (55毫克，3 0 當量）及CsF (60毫克’ 3.0當量）。使混合物以炝氣流脫氣， 然後添加Pd(dppf)Cl2 · CH2 (¾ (9.7毫克，〇·ι當量）。將混合物於 Biotage微波中在135°C下加熱25分鐘，接著於減壓下濃縮。 使殘留物溶於AcOH與DMSO中，並藉製備型HpLC純化，而 得化合物2194 (6·7毫克，9%)。 實例16 :化合物2134 (表2)之製備
於化合物2133之HC1鹽（實例13) (I·4克，3·38毫莫耳）在Dcm (102毫升）中之懸浮液内，添加溴乙醯溴（〇 3毫升，3 72毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下授拌15分鐘，並於減壓下濃縮， 且使殘留物懸浮於DMF (68毫升）中。慢慢添加乙胺溶液 (2M，在THF中）（10.1毫升，20.28毫莫耳），並將混合物授拌 20小時。使此懸浮液經過CeliteTM過濾，且將濾餅以dmf洗 滌。使濾液在減壓下濃縮，並將殘留物以DCM (200毫升）與 147207-2 -108· 201103940 水（200毫升）稀釋。將此混合物過濾，獲得化合物2134 (1 5 克，88%)。 實例Π :化合物2〇74 (表2)之製備
NHEt 使化合物2134(實例19)(35毫克，0.07毫莫耳）、4-氟苯基二 羥基硼烷（18毫克，〇·13毫莫耳）、Pd(dppf)a2DCM複合物（5.7 毫克，0.01毫莫耳）及K：2C〇3(29毫克，0.21毫莫耳）在ι，4-二氧 陸圜（0.7毫升）與水（〇.1毫升）中之混合物以Ar脫氣5分鐘。將 混合物在微波中於120°C下加熱15分鐘，然後在減壓下濃 縮，並使殘留物溶於AcOH中。藉製備型HPLC純化，獲得化 合物 2074 (13 毫克，36%)。 實例18 :化合物2064 (表2)之製備
(P
NHEt 化合物2064係使用實例17之程序，但以3-氰基苯基二羥基 硼烷置換4-.氟苯基二羥基硼烷而製成。 實例19 :化合物2105 (表2)之製備 147207-2 -109- 201103940
化合物2105係使用實例17之程序，但以5-嘧啶基二羥基硼 烷置換4-氟苯基二羥基硼烷而製成。 實例20 :化合物2062 (表2)之製備
化合物2062係使用實例17之程序，但以4-乙醯基苯基二羥 基硼烷置換4-氟苯基二羥基硼烷而製成。 實例21 :化合物2021 (表2)之製備
使化合物2134 (實例16) (35毫克’ 0.07毫莫耳）在DMF (2毫 升）中之混合物以Ar之氣流起泡5分鐘。添加pd(PPh3 )4 (8毫 克，0.01毫莫耳）與5-(三丁基錫烷基)魂唑（58毫克，0.15毫莫 耳）’並使反應物再脫氣一分鐘。將混合物於微波中在12〇 °C下加熱20分鐘。藉製備型HPLC純化，獲得化合物2021 (12 毫克，33%)。 實例22 :化合物2254 (表2)之製備 147207-2 201103940
步驟1 : 將苯并呋喃22a (使用實例i步驟1之方法，但以4_氣基冬 氰基紛置換化合物la，且以2_溴基醋酸乙酯置換化合物lb 而製成）(2.8克’ 1當量）在曱苯/乙腈（3〇毫升/1〇毫升）與氯甲 酸乙I旨（8毫升’ 6當量）中之混合物於回流下加熱過夜，然 後在真空中濃縮，而得化合物22b (3.8克，100%)。 步驟2 : 於胺基曱酸酯22b (3.8克，1當量）在NMP (20毫升）中之溶 液内’在室溫及N2下添加NaH (660毫克，1.2當量）。將混合 物於室溫下攪拌15分鐘，並添加曱烷磺酸2-甲氧基乙酯 /NMP之溶液(2.5克，1.2當量/5毫升）。將混合物在室溫下授 拌10分鐘’然後於90°c下加熱1.5小時。將混合物倒入水中， 接著以EtOAc萃取（2x)。將有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層 析純化（10-30% EtOAc/己炫*)，而得化合物22c (3.0克，65%)。 步驟3 : 於2-氟基-5-溴基吡啶(2.2克，1.1當量）與酯22c (4.2克，1當 量）在THF (80毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加BuLi/己烷 147207-2 -111 - 201103940 (1.6M，8 臺 4ί» 1。此曰 开，1.2 §里）。將混合物於-78°C下攪拌1小時， 藉4、加Sa Ss使反應淬滅，並將混合物傾倒在Et〇Ac/鹽水 萃取使有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真 二下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化
Et〇Ac/己炫*)，而得化合物22d (4.0克，77%)。 步驟4 : 將氟基吡啶22d (40毫克，1當量）、3_曱胺基四氫吡咯（15 毫克’ 1.6當量）及Et3 N (40毫升，3當量）在DMSO (0.8毫升） 中之混合物於100°C下加熱1小時。將醋酸銨（1.2克，過量） 添加至熱混合物中’並在13〇。(：下持續加熱40分鐘。使混合 物藉製備型HPLC直接純化（20-35% CH3 CN/水），而得化合物 2254 (46毫克，81%)，為三氟醋酸鹽。 實例23 :化合物1〇71 (表1)之製備 I ,?
化合物1071係根據實例22之方法，但在步驟1中’以3-胺 基苯并呋喃-2-羧酸乙酷置換苯并呋喃22a ’且在步驟4中’ 以六氫吡畊置換曱胺基四氫P比略而製成。 實例24 :化合物1076 (表1)之製備 • 112· 147207-2 201103940 u°
化合物1076係根據實例22步驟1至3之方法，但在步驟1 中’以3-胺基苯并呋喃_2-羧酸乙酯置換苯并呋喃22a，且在 步驟3中’以2-胺基-5-溴基吡啶置換2-氟基-5-溴基吡啶，接 著為實例13步驟4之方法而製成。 實例25 :化合物2260 (表2)之製備
0 化合物2260係根據實例22之方法，但在步驟4中，以N-曱基六氫吡畊置換3-曱胺基四氫吡咯而製成。 實例26 :化合物2232 (表2)之製備
0 化合物2232係根據實例22之方法，但在步驟2中，以1-(2-氯乙基）四氫吡咯鹽酸鹽置換甲烷磺酸2-曱氧基乙酯，且在 步驟4中’以N-曱基六氫吡畊置換3-甲胺基四氫吡咯而製 147207-2 -113 - 201103940 成。 實例27 :化合物2213 (表2)之製備
步驟1 : 將化合物9d (實例9) (1.0克，2.58毫莫耳）與NH4OAc (17.3克， 224·6毫莫耳）之混合物在130°C (開放至空氣）下加熱2小時， 並授拌。使混合物冷卻至室溫，且添加1〇N NaOH與水，以 調整pH至>8。將此混合物過濾，並將固體以水與己烷沖洗， 及乾燥’而得化合物27a (0.87克，98%)。 步驟2 : 於化合物27a (240毫克，0.703毫莫耳）、苯基二羥基硼烷 (257.3毫克’ 2.11毫莫耳）及Cu(OAc)2(〇.256克，1.41毫莫耳）之 混合物中，添加DCM(2.5毫升），接著為设^(〇196毫升）與 吡啶（0.114毫升），然後為4A分子篩（〇 8克）。將混合物在室 溫下於〇2(氣瓶）下迅速攪拌過夜.添加另外數份苯基二羥 基硼烷(257.3毫克，2.U毫莫耳）、Cu(〇Ac)2(〇 2允克，丨A毫莫 耳）DCM (2.5毫升）、Et3 N (0.196毫升）及咐„定（〇 114毫升）， 並將混合物在室溫下於〇2(氣瓶）下迅速授摔過夜。將混人 物以CHA稀釋，在CellteTM上過遽，以NH4〇h (3%)兩次' 肥 147207-2 -114- 201103940 (10%)及鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。將殘留物 以Et2〇研製’且過濾’並將濾液以醚洗滌，獲得化合物27b。 步驟3 : 於化合物27b(實例9)(65,6毫克，0.157毫莫耳）在二氧陸園 (1毫升）與水（0.4毫升）中之混合物内，在室溫下，添加4_(N N_ 二曱胺基曱基）苯基二經基石朋烧品η内可醋（42.2毫克，0.236毫 莫耳）、K2C03 (21.7 毫克 ’ 0.157 毫莫耳）及 CsF (71.6 毫克，0.472 毫莫耳）。使混合物以Ar之氣流脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl2 · CH2C12 (11.5毫克’ 0.016毫莫耳）。將混合物於Biotage微波中 在150°C下加熱30分鐘，以0.1毫升AcOH使反應淬滅，接著 於減壓下濃縮。使殘留物溶於AcOH與DMSO中，並藉製備 型HPLC純化，而得化合物2213 (1.5毫克，2%)。 實例28 :化合物2261 (表2)之製備
化合物2261係根據實例27之方法，但在步驟2中，以4-甲 基-3-氰基苯基二羥基硼烷置換苯基二羥基硼烷而製成。 實例29 :化合物2262 (表2)之製備
化合物2262係根據實例27之方法’但在步驟2中，以4-硝 147207-2 •115· 201103940 基苯基二羥基硼烷置換苯基二羥基棚炫而製成。 實例30 :化合物2131 (表2)之製備 0
步驟1 : 將4-溴基-2-羥基苯曱腈30a (5.0克，25.25毫莫耳）、2-溴基-4，-硝基苯乙酮lb (實例1) (6·2克，25.50毫莫耳）及Na2C03 (2.7 克’ 25.50毫莫耳）在丙酮（190毫升）中之混合物於回流下加熱 24小時。將此混合物過濾，並使已過濾之固體懸浮於Me〇H (150毫升）中。添加以NaOH (3毫升），且將混合物在9〇°C下 加熱1小時》過濾所形成之沉殿物，及風乾，以提供化合物 30b (8.3 克，91%)。 步驟2 :
於化合物30b (8.3克’ 22.9毫莫耳）與k2CO3(30克，217.3毫 莫耳）在曱苯（215毫升）中之混合物内，添加氣曱酸乙酯（30 毫升’ 313.6毫莫耳）。將混合物在回流下加熱4〇小時，然後 過濾，以提供固體與濾液’將其放在一旁。使固體於DCM 147207-2 -116- 201103940 與水（1:1，300毫升）之間作分液處理，並以DCM (15〇毫升） 進一步萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水（15〇毫升）洗 >條’且與前述濾液合併。接著，使合併之混合物脫水乾燥 (Na? SO*)’過滤、，及在減壓下濃縮。將所形成之固體以己院 研製，並過渡，以提供化合物30c (7.9克，80%)。 步驟3 : 於NaH (在礦油中之60%分散液，，852毫克，21.29毫莫耳） 在DMF (60毫升）中之經攪拌懸浮液内，在室溫及％下，逐 滴添加胺基甲酸酯30c (3.7克’ 8.52毫莫耳）在DMF (10毫升） 中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。於此溶液中添加 2-溴乙基甲基醚（8.0毫升，85.18毫莫耳）。將溶液在室溫下授 拌30分鐘’然後於9(TC下加熱1.5小時。使溶液冷卻，以Et〇Ac (300毫升）稀釋，以水(200毫升）與鹽水(2〇〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（Naa SO4) ’過濾’及在減壓下濃縮。使所形成之油狀物 藉層析純化（15%-25% EtOAc/己烧），而得化合物(g o克， 72%)。 步驟4 : 將化合物30d (6.1克’ 12.33毫莫耳）與醋酸銨（13〇克，i 69 莫耳）之混合物於135 C下加熱，並授拌2.5小時。使混合物 冷卻’以水（300毫升）稀釋’且藉由添加i〇N Na〇H調整至pH 8。將沉澱物過濾，及以％ Ο沖洗，而產生化合物3〇e (4 9克， 90%)。 步驟5 : 於石肖基化合物30e (1·0克’ 2·25毫莫耳）與Et〇H⑼毫升）之 147207-2 •117· 201103940 混合物中，添加鐵（503毫克，9.〇〇毫莫耳），接著為inhq X /合液（2.5 $升）與水（1.0毫升）。將反應混合物在赃下加 熱3小時，然後冷部至室溫，自溶液移除磁攪拌器，並以乙 腈沖洗鐵。於減壓下濃縮此懸浮液。使殘留物與f苯如別 毫升）共蒸發，且在真空下乾燥，而得化合物3〇f(1〇克， 99%)。 步驟6 : 於苯胺30f (1.5克，3.33毫莫耳）在DCM (75毫升）中之懸浮液 内，添加溴乙醯溴（0.3毫升，3.39毫莫耳）。將反應混合物在 至溫下攪拌30分鐘，於減壓下濃縮，並使所形成之殘留物 懸浮於DMF (50毫升）中。逐滴添加乙胺（2M，在THF中）（8.3 毫升’ 16.64毫莫耳），且將混合物攪拌20小時。使此懸浮液 經過CeliteTM過濾，並將濾餅以DMF洗滌。在減壓下濃縮濾 液’且將殘留物以DCM (300毫升）與水（200毫升）稀釋，並過 濾此混合物。以DCM (2 X 200毫升）萃取濾液，且將有機層合 併，以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃 縮。將殘留物與先前所過濾之固體合併，以Et20研製，並 過濾’而得化合物2131(1.5克，90%)。 實例31 :化合物2132 (表2)之製備
將化合物2131 (實例30) (50毫克，〇.1〇毫莫耳）' 苯基二羥 147207-2 -118 - 201103940 基硼烷（15毫克，0.12毫莫耳）、Pd(dPPf)Cl2DCM複合物（7.3毫 克，0.01毫莫耳）及K2C〇3(42毫克’ 〇.3〇毫莫耳氧陸 園（2毫升）與水（1毫升）中之混合物，於密封管中在8〇。匚下加 熱2小時。將溶液以Et0Ac (1〇毫升）與水（1〇毫升）稀釋。分離 液層，並以EtOAc (2 X 10毫升）進一步萃取水層。將合併之有 機層以鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在 減壓下濃縮。藉製備型HPLC純化，獲得化合物2132 (1〇毫 克，20%)。 實例32 :化合物2085 (表2)之製備
使化合物2131 (實例30) (35毫克，0.07毫莫耳）、4-(甲胺基 磺醯基）苯二羥基硼烷(3〇毫克，0.14毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2DCM 複合物（5.1毫克，0.01毫莫耳）及K2c〇3(29毫克，0.21毫莫耳） 在1，4-二氧陸圜（1毫升）與水（〇.5毫升）中之混合物以n2脫氣 5分鐘，並於微波中在12〇。(：下加熱15分鐘。使所形成之溶 液在減壓下濃縮’且使殘留物溶於Ac〇H/DMSO溶液（1:1)中。 藉製備型HPLC純化，獲得化合物2085 (8毫克，19%)。 實例33 :化合物2137、2060及2069 (表2)之製備 147207-2 119- 201103940
步驟1 : 於化合物2131 (實例3〇) (毫克’ 0.20毫莫耳）在DMSO (4 毫升）與MeOH (2毫升）中之混合物内’添加Et3 N (0.1毫升’ 1 毫莫耳），接著為Pd(OAc)2(14毫克，0.02毫莫耳）與dppf (11毫 克，0.02毫莫耳）。將所形成之混合物以CO (氣體）滌氣，並 在85°C下於1大氣壓之CO (氣體）下加熱3小時。使溶液冷卻 至室溫，以EtOAc (10毫升）與水（10毫升）稀釋。分離液層， 且以EtOAc (2 X 10毫升）進一步萃取水層。將合併之有機層以 鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及在減壓下 濃縮，而得化合物2137 (95毫克，99%)。 步驟2 : 於化合物2137 (90毫克，〇‘19毫莫耳）在tHF (3毫升）與Me〇H (1毫升）中之混合物内，添加IN LiOH水溶液（0.4毫升，0.38 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，於減壓下濃縮， 並與曱苯（2 X 5毫升）共蒸發，而得化合物2〇6〇 (85毫克，。 步驟3 : 147207-2 •120· 201103940 於化合物2060 (20毫克，0.04毫莫耳）與3_甲氧基苄胺（22微 升’ 0.17毫莫耳）在DMF (2毫升）肀之混合物内，添加Et3 N (12 微升’ 0.09毫莫耳），接著為TBTU (21毫克，〇 〇6毫莫耳）。 將混合物在室溫下授拌3小時。添加AcOH (100微升），並使 混合物藉製備型HPLC純化，而得化合物2069 (7毫克，28%)。 實例34 :化合物2154 (表2)之製備
步驟1 : 於化合物34a (10克’ 50.5毫莫耳）與溴苯乙酮（化合物i〇b， 實例10) (10.02克，50.34毫莫耳）在丙酮（240毫升）中之混合物 内’添加NafO3 (5.88克’ 55.4毫莫耳）。將混合物在75°C下 攪拌16小時。濃縮混合物，使殘留物溶於MeOH (240毫升） 中’並添加NaOH (10N ’〜1毫升）。將混合物再加熱至65。〇， 且再攪拌15分鐘。將固體過濾，以1:1醚/己烷洗滌，及在 真空下乾燥，而得化合物34b (13.4克）。進一步濃縮濾、液， 並將固體過濾，且以1:1醚/己烷之溶液洗滌，而得另外之 化合物34b (4.89克，總產率>99%)。 147207-2 -121 - S; 201103940 步驟2 : 於胺基笨并呋喃34b (9克’ 28毫莫耳）與K2C03 (37克，269 尾莫耳）在無水曱笨(225毫升）中之混合物内，添加氣曱酸乙 酿（22.5毫升’ 235毫莫耳）。將此經攪拌混合物在回流下加 熱16小時’然後濃縮，並使殘留物溶於EtOAc (500毫升）中， 以％0 (3x)與鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃 縮，而得化合物34c (8.44克，76%)。 步驟3 : 於胺基曱酸酯34c (7〇2毫克’ 1.80毫莫耳）在無水DMF (3.5 毫升）中之混合物内，在室溫下分次添加NaH (60%分散液， 87毫克’ 2.17毫莫耳）’並將混合物於室溫下搜拌45分鐘。 添加對-曱苯確酸2-氣乙酯（〇·46毫升，2·53毫莫耳），在室溫 下持續攪拌30分鐘’然後’將混合物加熱至9〇。(；，且授拌3 小時。使溶液冷卻至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，以η2〇 (IX)與鹽水（3χ)洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉層析純化，而得化合物34d (680毫克，83%)。 步驟4 : 將氣基胺基甲酸酯34d (5.9克，13.0毫莫耳）與NH4OAc(61 克）之混合物於140°C下在開口燒瓶中加熱2小時，然後添加 % 0 (43毫升）與ION NaOH (pH調整至>8)。將混合物在室溫下 攪拌15分鐘’溶於MeOH (80毫升）中，並以ion NaOH (〜4.5毫 升）處理。將混合物在回流下再加熱15分鐘，濃縮混合物， 及使殘留物在高真空下乾燥。使粗產物與甲苯共蒸發（3χ)， 以醚研製，並過濾，而得產物34e (5.18克，>99%)。 147207-2 -122- 201103940 步驟5 : 於醇34e(2.5克，6.49毫莫耳）在DCM(68毫升）中之混合物 内，添加Et3N(2.3毫升，16.4毫莫耳），接著在室溫下逐滴添 加氣化甲烷磺醯（0.64毫升，8.3毫莫耳p將混合物於室溫下 攪拌1小時。添加DCM (250毫升），並將混合物以鹽水洗滌 (lx)，脫水乾燥（NadO4)，過濾，及濃縮，而得產物34f (2 88 克）。 步驟6 : 於產物34f(2.88克）在無水DMF(43毫升）中之混合物内，添 加（D)-Pro-NH2(2.09 克 ’ 18 毫莫耳），接著為 Et3N (4.2 毫升，30.4 毫莫耳）與Nal (28毫克）。將混合物加熱至7〇〇c，並將其攪拌 過仪。使混合物冷卻，且將沉澱物過濾，及以水（1χ)，接著 以域洗條，而得化合物34g (1.09克）。 步驟7 : 在微波容器（2-5毫升）中，於化合物34g (4〇毫克，〇.〇8毫莫 耳）、（3-胺基羰基苯基）二羥基硼烷(27毫克，〇 16毫莫耳）、 Pd(dppf)Cl2(6 毫克，0.008 毫莫耳）及 K2c〇3(34 毫克，0.24 毫莫 耳）之混合物中，添加4:1二氧陸園/h2〇之經脫氣混合物（2 毫升；10分鐘）。將混合物在微波中於120〇c下加熱15分鐘。 濃縮溶液’並使殘留物（96.6毫克）溶於AcOH/DMSO中，且藉 製備型層析法純化，而得化合物2154 (21.7毫克，50%)。 實例35 :化合物2155 (表2)之製備 147207-2 -123 - 201103940
在微波容器（2-5毫升）中，於化合物34g (實例34) (4〇毫克， 〇·〇8宅莫耳）、吡啶-4-二羥基硼烷（2〇毫克，〇 16毫莫耳）、 Pd(dppf)Cl2(6 毫克，0.008 毫莫耳）及 K2c〇3(34 毫克，〇 24 毫莫 耳）之混合物中’添加4:1二氧陸圜/h2〇之經脫氣溶液（2毫 升’ ίο分鐘）’並將混合物在微波中於120〇c下加熱15分鐘。 濃縮混合物’且使殘留物（81毫克）溶於Ac〇H/DMS〇中，及藉 製備型層析法純化，而得化合物2155 (17毫克，42%)。 實例36 :化合物2172 (表2)之製備
使化合物34g (實例34) (40毫克，0.08毫莫耳）、Zn(CN)2 (40 毫克’ 0.34毫莫耳）及pd(pph3)4(48毫克，0.04毫莫耳）在DMA(3 毫升）中之混合物，於2-5毫升微波容器中，在Ar下脫氣1〇 分鐘’並於微波裝置中在125。(：下加熱45分鐘。將沉澱物（52 毫克）過濾，溶於AcOH/DMSO之3:1溶液（2毫升）中，且藉製 備型層析法純化，而得化合物2172 (14.9毫克，42%)。 實例37 :化合物4003與4001之製備（表4) 147207-2 -124- 201103940
步驟1 : 於5-氯基-2-胺基苯曱腈37a (1〇 4克，i當量）在DCM (12〇毫 升）中之經攪拌混合物内，添加吡啶（8 8克，丨5當量）與氣化 笨曱醯（10.4克，1.1當量）。將反應混合物在室溫下授拌3小 時，然後以DCM (300毫升）稀釋，並以H2〇 (4〇〇毫升）與鹽水 (400毫升）洗務。使有機萃液脫水乾燥（Na2 s〇4)，過遽，及 在減壓下濃縮。將殘留物以戊烷研製，而得化合物37b (16 5 克，94%)。 步驟2 : 於苯曱醯胺37b (11.5克，1當量）在DMF (100毫升）中之經授 拌混合物内’添加2-溴苯乙酮（化合物卯，實例9) (13.4克， 1.5當量），接著為.碳酸鉋（24.3克，1.7當量），並將反應混合 物在室溫下擾拌12小時。將混合物以EtOAc (400毫升）稀釋， 以鹽水洗蘇’以Na；2 SO4脫水乾燥，過慮，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化（10% Et0Ac/己烷），而得化合物 37c (13 克，77%)。 步驟3 : 147207-2 • 125- 201103940 於胺基Μ丨哚37c (5克’ 1當量）在曱苯（50毫升）中之經擾拌 溶液内，添加K2C03 (11克’ 6當量），接著為氯曱酸乙酯（8 7 毫升，6當量）’並使反應混合物回流約5小時。使反應混 合物經過CeliteTM過濾，將石夕藻土床以DCM洗蘇，且使渡液 在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（10% EtOAc/己 烷），而得化合物37d(4.5克，71%)。 步驟4 : 於胺基曱酸酯37d (4.0克，1當量）在DMSO (30毫升）中之經 攪拌溶液内，添加N-(2-氣乙基）四氫吡咯HC1 (2.3克，1.5當量） ’接者為Cs〗CO3 (8.7克’ 3當置）’並將反應混合物加熱至6〇 °C，歷經約5小時。將反應混合物以EtOAc (200毫升）稀釋， 且以水與鹽水洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（1〇% MeOH/DCM)，而得化合物37e(2.8 克，71%)。 步驟5 : 將酮37e (1.8克’ 1當量）與醋酸銨（25.4克，過量）之混合物 加熱至140°C，歷經約30分鐘。以飽和Naz CO3將反應混合物 調整至鹼性pH，並將固體過濾，以水洗滌，且乾燥。使固 體溶於20%MeOH/DCM中，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水 乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。將殘留物以醚與乙醇洗務， 而得化合物4003 (0.8克，44%)。 步驟6 : 於化合物4003 (262毫克，1當量）在DMS0 (6奄升）中之經攪 拌溶液内，添加溴基醋酸乙酯（82微升，i丨當量），接著為 147207-2 •126· 201103940
NaH (29毫克’ 1.1當量）’並將反應混合物在室溫下檀拌約18 小時。將反應混合物以DCM稀釋，且以水（2X)與鹽水洗滌。 分離有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化（5% MeOH/DCM) (21毫克，7%)。 將經純化之殘留物（20毫克，1當量）與1M NaOH (125微升，3 當量）在DMSO (0.5毫升）中之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘，然 後藉由添加AcOH酸化。使混合物藉製備型HPLC純化（10-25% CH3 CN/水），而得化合物4001 (9毫克，45%)，為TFA鹽。 實例38:化合物2280(表2)之製備
步驟1 : 將苯并呋喃38a (使用實例1步驟1之方法，但以4-溴基-2-氰基酚置換化合物la，且以2-溴基醋酸乙酯置換化合物lb 而製成）(6·0克，1當量）在甲苯/乙腈（75毫升/45毫升）與氯甲 酸乙酷（10毫升，5當量）中之混合物於回流下加熱過夜，然 後於減壓下濃縮，而得化合物38b (7.4克，100%)。 步驟2 : 於胺基曱酸酯38b (4.0克，1當量）在DMSO (15毫升）中之經 -127· 147207-2 JI； 201103940 攪拌混合物内，添加碳酸鉋（8.3克，2.2當量）。將混合物攪 拌5分鐘’然後添加1-溴基戊院（1.9毫升，14當量）。將反應 混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物以EtOAc (300毫升） 與水（300毫升）稀釋。分離兩層，並以Et〇Ac (2 χ 3〇〇毫升）萃 取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過濾、’及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（〇_3〇%
EtOAc/己烧）’而得化合物38c (4.7克，98%)。 步驟3 : 於胺基曱酸酯38c (4克，1當量）與5-溴基-2-氟基吡啶（1.2毫 升’ 1.2當量）在THF (50毫升）中之經攪拌溶液内，在_78。〇下 逐滴添加n-BuLi (在戊烷中之2.4M溶液，4.3毫升，1.1當量）， 歷經1小時期間。將反應混合物於-78°C下再攪拌一小時。 藉由逐滴添加AcOH (1毫升）與矽膠使反應停止。在減壓下 濃縮混合物。使殘留物藉急驟式層析純化（0-25% EtOAc/己 烧）’而得化合物38d (2.2克，49%)。 步驟4 : 使3-(第二-丁氧裁基胺基）四氫p比洛（1克，1當量）溶於dmf (15毫升）中，並添加60%於油中之NaH (258毫克，1.2當量）， 接著為2·溴乙基甲基醚（656微升，1.3當量）。添加水（150毫 升）與Et〇Ac (150毫升），且分離兩層。以EtOAc (2 X 150毫升） 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗;條’以Mgs〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（1〇〇% EtOAc)。使經單離之化合物（3〇〇毫克’ 23%)溶於二氧陸圜（2 毫升）中，並添加二氧陸園中之HC1 4M溶液（5毫升，20當 147207-2 •128· 201103940 量）°將溶液攪拌1小時，然後使反應混合物濃縮，且與甲 苯共蒸發，而得1-(2-甲氧基-乙基）-四氫吡咯_3_基胺2 HC1 (266 毫克，100%)。 於胺基甲酸酯38d (150毫克，1當量）在DMSO (1.5毫升）中 之經攪拌溶液内，添加已製成之丨-⑺曱氧基-乙基）_四氫吡咯 -3-基胺2 HC1 (137毫克，2.0當量），接著為Et3N (263微升，6 當量）’並將反應混合物加熱至50°C，歷經2〇小時。將反應 混合物以DCM (75毫升）與水(75毫升）稀釋。分離兩層，且以 DCM (3 X 75毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（0-10% MeOH/DCM)。將中間產物以NH4OAc (1.0克’過量）處理，並將混合物於l5〇°c下加熱3〇分鐘。使 反應混合物冷卻’且添加水中之NaOH 10M溶液（1毫升）。將 水（30毫升）與DCM (30毫升）添加至所形成之懸浮液中，並分 離兩層。將有機層以水與鹽水（2 X 30毫升）洗滌。將有機層 以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 而得38e (53毫克，30%)。 步驟5 : 使溴化物38e (53毫克，1當量）、μ曱基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1H吡唑（40毫克，2當量）、Pd(dppf)Cl2 DCM複合物（7.8毫克’ 0.1當量）、k2C03 (40毫克，3當量）及 CsF (43毫克’ 3當量）在1，4-二氧陸圜（1.5毫升）與水(〇 5毫升） 中之混合物以Ar脫氣5分鐘。將混合物於微波中在i35»c下 加熱25分鐘。將反應混合物以AcOH (0.5毫升）處理。藉製備 147207-2 •129- 201103940 型HPLC純化’獲得化合物2280 (19毫克，36%) 實例39 :化合物2288 (表2)之製備
化合物39a係使用實例9步驟1與2之方法，但以5-氯基冬 羥基苯曱腈置換5-溴基-2-羥基苯曱腈，且以2,4，_二溴苯乙酮 置換2-溴苯乙酮而製成。 步驟1 : 使化合物39a (250.0毫克，0.591毫莫耳）、N-異丙基六氫吡 畊（113.8毫克’ 0,887毫莫耳）及k2C03(25U毫克，1.18毫莫耳） 在DME (4.8毫升）中之混合物以n2脫氣15分鐘。在此段時間 後’添加雙（三-第三-丁基膦巴⑼（30·2毫克，0.059毫莫耳）， 並將反應混合物於100°C下攪拌6小時。在此段時間後，於 減壓下蒸發反應混合物，以Et2 Ο研製’而得化合物39b (275 毫克，99%)。 步驟2 : 化合物39c係使用實例27步驟1之方法，製自化合物39b。 步驟3 : 147207-2 -130- 201103940 化合物2288係根據實例27步驟2之方法，但以4-吡啶二羥 基硼烷置換苯基二羥基硼烷而製成。 實例40 :化合物2297 (表2)之製備
化合物2297係根據實例27之方法，但在步驟2中，以4-氯 基-3-氰基苯基二羥基硼烷置換苯基二羥基硼烷而製成。 實例41 :化合物2300 (表2)之製備
步驟1 : 將41a (5.0克’ 16.04毫莫耳）在THF (25毫升）中之混合物， 以已溶於咏0 (25毫升）中之LiOH-H2〇 (875毫克，20.8毫莫耳） 處理。將混合物在室溫下擾拌過夜’然後以1M HC1酸化（pH 約2-3)。將反應混合物倒入Η2 Ο (50毫升）/EtOAc (50毫升）混合 物中，並分離液層。以EtOAc (50毫升）再一次萃取水相，且 將合併之有機層洗滌（H2〇，鹽水），脫水乾燥，及 147207-2 •131- 201103940 在真空中濃縮。將如此獲得之酸(3·57克，12.6毫莫耳）與N，〇_ 二曱基羥基胺鹽酸鹽（1.6克，.16.4毫莫耳）於DMF (37毫升）中 混合。接著，將此溶液以（i-PrhNEt (11.0毫升，62.9毫莫耳）， 然後以HATU (6.2克，16.4毫莫耳）處理，接著，將溶液在室 溫下搜拌3小時。於此段時間後，將反應混合物倒入％ 〇/ EtOAc (50毫升：50毫升）混合物中，並分離液層。以Et〇Ac (5〇 毫升）再一次萃取水相，且將合併之有機層洗滌〇，鹽 水）’脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得化合物41b (3.0 克，73%)。 步驟2 : 化合物41c係使用實例22步驟3之方法，製自化合物4lb。 步驟3 : 將41c (2.2克，6.1毫莫耳）、N-甲基六氫吡畊（0.81毫升，7.3 毫莫耳）及EtsN (2.5毫升’ 17.6毫莫耳）在DMSO (50.0毫升）中 之混合物於100°C下加熱1小時。在此段時間後，將nh4 OAc (50.0克）添加至反應混合物中，並在i3〇°c下加熱40分鐘。然 後’以水使反應混合物淬滅，且將如此獲得之沉澱物過濾。 接著’將遽液以水（50毫升）洗務，藉由Et2 0 (50毫升）萃取， 獲得化合物41d (950毫克，40%)。 步驟4 : 化合物2300係根據實例27之方法，但在步驟2中，以4-氯 基-3-氰基苯基二羥基硼烧置換苯基二羥基硼烧，且在步驟3 中’以N-曱基四氫異喹啉-5-二羥基硼烷品吶可酯置換4-(N，N-二甲胺基曱基）本基·一經基石朋院而製成。 147207-2 -132- 201103940 實例42:化合物2307(表2)之製備
化合物2307係根據實例27之方法’但在步驟2中，以4-甲 基-3-氰基苯基二羥基硼烷置換苯基二羥基硼炫’且在步驟3 中，以4-N-曱基四氫異喹啉二羥基硼烷品吶可酯置換4-(N，N-二曱胺基曱基）苯基二羥基硼烷而製成。 實例43 :化合物2321 (表2)之製備
將5-溴基-2-羥基苯甲腈9a (實例9) (0.83克，4.19毫莫耳）、 2-溴基-4’-;氧基苯乙酮43a (1.2克，4.19毫莫耳）及Na2 C〇3 (〇 45 克，4.19毫莫耳）在丙酮（30毫升）中之混合物於回流下加熱 18小時。移除溶劑，並溶於曱醇（3〇毫升）中。添加一滴Na〇H 147207-2 •133· 201103940 ION，且加熱至回流，歷經1小時。過濾此混合物，以提供 化合物43b (1.64 克，93%)。 步驟2 : 於化合物43b (1.64克，3.84毫莫耳）與K2C03 (5.1克’ 36.9毫 莫耳）在曱苯（37毫升）中之混合物内，添加氣甲酸乙酯（3.16 毫升，33.0毫莫耳）。將反應混合物在回流下加熱20小時。 將殘留物以EtOAc (100毫升）與水(50毫升）稀釋。分離液層， 並以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水層。將合併之有機層以鹽 水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮，而得 化合物43c (1.64克，84%)。 步驟3 : 於NaH (在礦油中之60%分散液’ 400毫克，1〇毫莫耳）在 DMF (15毫升）中之經攪拌混合物内，在室溫及％下，逐滴 添加胺基甲酸酯43c (1.65克，3.34毫莫耳）.在DMF (5毫升）中之 溶液。將混合物於室溫下攪拌1小時，並添加2_溴乙基曱基 醚（3.14毫升，33.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘， 於90 C下加熱1.5小時，然後冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。 以EtOAc (150毫升）與水（150毫升）稀釋殘留物。分離液層， 並以EtOAc(2x50毫升）再萃取水層。將合併之有機層以鹽水 洗滌，脫水乾燥（Nas SO4)，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 物藉層析純化（0%-20% EtOAc/己烷），而得化合物43d (14克， 76%)。 步驟4 : 將化合物43d (I·4克，2.53毫莫耳）與醋酸銨（25克，〇 32莫 147207-2 -134- 201103940 耳）之混合物於135°C下加熱2小時，並攪拌，然後以水（50 毫升）稀釋’且藉由添加ION NaOH調整至pH 8。過濾沉澱 物’並以水與己烷沖洗’而產生化合物43e (1 〇3克，8〇%)。 步驟S : 使芊基化合物43e (0.64克，1.27毫莫耳）溶於TFA (4毫升） 中’並攪拌7天。添加曱醇’及過濾沉澱物，而產生化合物 43f (0.5 克，95%)。 步驟6 : 使酌· 43f (0.06克，0.144毫莫耳）、N-Boc-4-經基六氫p比咬（0.145 克’ 0.72毫莫耳）及三苯膦（0.151克，0.58毫莫耳）溶於DCM (0.8 毫升）中，並添加偶氮二羧酸二異丙酯（0.H4毫升，〇.578毫 莫耳）。將反應物攪拌20分鐘，且添加TFA (0.5毫升），並攪 拌1小時。在減壓下移除溶劑《使殘留物溶於Ac〇H與DMSO 中，並藉製備型HPLC純化’而得化合物2321 (0.032克，36%)。 實例44 :化合物2327 (表2)之製備
步驟1 : 在N2大氣下’使碳酸铯（2.15克，6.6毫莫耳）與胺基甲酸醋 44a (0.93克，2.2毫莫耳）溶於DMSO (5.3毫升）中。添加2_漠基 丙基甲基醚（0.51克’ 3.3毫莫耳）。將混合物在室溫下擾掉％ 147207-2 -135- 201103940 小時。將殘留物以EtOAc (150毫升）與水（150毫升）稀釋。分 離液層’並以EtOAc (2 X 50毫升）再萃取水層。將合併之有機 層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉層析純化（10%-40% EtOAc/己烷），而得化合物44b (0.7 克，64%)。 步驟2 : 將化合物44b (0.7克’ 1.4毫莫耳）與醋酸銨（25克，〇 〇5莫耳） 之混合物於135°C下加熱30分鐘，並攪拌，然後以水（1〇毫升） 稀釋。過濾沉澱物，以水與乙醚沖洗，而產生化合物44c (0.574 克，91%)。 步驟3 : 使化合物44c (50.0毫克，0.112毫莫耳）、甲氧基丙基）_ 六氫吡畊（26毫克’ 0.168毫莫耳）及磷酸鉀（47毫克，〇223毫 莫耳）在DME (0·9毫升）中之混合物以n2脫氣15分鐘。在此段 時間後’添加雙（三-第三-丁基膦）把⑼（5·7毫克，〇 〇11毫莫 耳）’並將反應混合物於腦°C下授拌6小時。添加AcOH與 DMSO ’並藉製備型HPLC純化，而得化合物2327 (0.013克， 19%)。 實例45 :化合物2304 (表2)之製備 147207-2 -136- 201103940
CO/l NHCO,et
NH,41Ct ~NMe NC〇2Et C〇,Et
N-甲基-3-胺基四氫，比,各二鹽暖鹽（使用於步驟 備：於3-第三-丁氧叛基胺基四氫心各（3克，Μ毫莫耳^ 當量m甲_7%’在h2〇中，3.2毫升’42毫莫耳/25當量） 仙CE(64毫升）中之溶液内，在室溫下，添加三乙酿氧田基里石朋 氫化鈉(5·1克’ 24毫莫耳’ L5當量卜將混合物於室溫下攪 摔2小時’並在真空中移除溶劑。使殘留物於飽和NaHc〇3 與EtOAc (3x100毫升）之間作分液處理，分離液層且再一次 萃取水相。匯集合併之有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥 (N^SCM，過濾，及濃縮，而得N_曱基各第三丁氧羰基胺基 四氫吡咯（1.8克）。 使已製成之N-甲基-3-第三-丁氧羰基胺基四氫吡咯（18克， 8.9毫莫耳）溶於HC1/二氧陸圜（4N，44毫升，256毫莫耳）中， 並將其在室溫下攪拌45分鐘。藉由濃縮移除二氧陸圜，且 使N-甲基-3-胺基四氫吡咯二鹽酸鹽於高真空下乾燥（17 克）。 步驟1 : 將胺基甲酸酯45a (0.80克，2.57毫莫耳）、PPh3 (3.80克，14.5 147207-2 ，137-
S 201103940 毫莫耳）及醇4Sb (1.50克，12.9毫莫耳’其係藉由如w〇2〇〇8/ 101867A1中所述相應酯之LiAlH4還原作用製成，併於本文供 參考）在THF (25毫升）中之混合物，於〇〇c下，以DIAD 兄毫 升’ 12_8毫莫耳）處理。在室溫下揽拌仙小時後，濃縮反應 ^合物，並使殘留物藉管柱層析純化（Isc〇 c〇mbiflash，8〇克 管柱，0至100% EtOAc在己烷中），以獲得45c (1 〇1克，％%)。 步驟2 : 將45c (1.00克，2_45毫莫耳）與5-溴基_2-氟基吡啶（867.3毫 克，4.93毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液，於_78〇c下，以 nBuLi(2.00毫升，3.20毫莫耳）處理，並將混合物攪拌邓分 釦。UPLC-MS顯不反應不完全。添加另一份5_溴基_2氟基吡 啶（0.5毫升）與0.25當量nBuLi，並持續攪拌3〇分鐘。將反應 物以AcOH在THF中之溶液（約3:1，過量）處理，使其溫熱至 室溫，且以飽和Ni^ci處理。將反應混合物倒入H2〇_Et〇Ac 中，並分離液層。以EtO Ac萃取水相，且將合併之有機層洗 滌（H2〇，鹽水），脫水乾燥（Na2S〇4),及在真空中濃縮。使 殘留物藉管柱層析純化（Isco C〇mbiflash，80克管柱，〇至1〇〇% EtOAc在己烷中）’以獲得45d (776 8毫克，69%)。 步驟3 : 將45d (50毫克’ 0.108毫莫耳）與顺3 (〇.〇3毫升，0.215毫莫 耳）在DMS0 (1毫升）中之溶液，以45e (29·4毫克，0.17毫莫耳） 處理’並將溶液於100°C下加熱3小時。將此粗製反應混合 物以NH4 OAc (1.5克，77.1毫莫耳）處理，且將混合物在13〇。〇 下加熱3.5小時。使反應物冷卻，以DMS0 (0.5毫升）與HOAc 147207-2 -138- 201103940 (約0.1毫升）稀釋，及藉製備型HPLC純化（CH3 CN-H2 O-TFA)， 以獲得2304之TFA鹽（32.7毫克，50%)。 實例46 :化合物2296 (表2)之製備
化合物2296係按照實例45之方法，在步驟1中，以4-甲氧 基環己炫> (Chemsampco)取代醇45b，並在步驟3中，以N-曱胺 鹽酸鹽取代胺45e而製成。 實例47:化合物2264(表2)之製備
47a之製備：硫化物47a係根據實例45之方法，在步驟1 中，以3-硫基甲基-1-丙醇取代醇45b而製成。 步驟1 :
於硫化物47a (140毫克，0.35毫莫耳）在CH2C12 (5毫升）中之 懸浮液内，在0°C下，分次添加mCPBA (345毫克，1_40毫莫 耳）。將反應混合物攪拌過夜’同時溫熱至室溫。UPLC-MS 147207-2 -139- 201103940 顯示完全轉化，無起始物質留下，但是，發現約1〇15%亞 砜。添加另外200毫克mCPBA ’並持續攪拌過夜。使混合物 在真空中濃縮，及藉管柱層析純化（Isc〇 c〇mbiflash，12克管 柱’ 0至100% EtOAc在己烷中），以獲得47b (112 2毫克，74%)。 步驟2 : 中間物47c係根據實例45之方法製成。將粗製物質以本身 使用於後續步驟中。 步驟3 : 在步驟3中，以47d取 化合物2264係根據實例45之方法 代胺45e (10.6毫克，14%)而製成。 實例48 :化合物2297 (表2)之製備
48a 48a之製備：酯48a係藉由實例12之方法，在步驟1中，以 2-溴基醋酸第三-丁酯取代1-溴基戊烷而製成。 步驟1 : 使酯48a (1.04克，2.04毫莫耳）懸浮於ch2C12 (20毫升）中， 並添加TFA (5毫升）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後於 真空中濃縮，而得48b。將粗製物質以本身使用於後續步驟 中（1.02 克，88%)。 步驟2 : 將48b (52.5毫克’ 0.093毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液， 147207-2 -140· 201103940 以lPi^NEt (0.1毫升，0.56毫莫耳），接著以HATU (44.0毫克，〇 12 毫莫耳）處理，並將溶液攪拌5分鐘。然後，於此溶液中添 加3-曱氧基六氫吡啶（115.0毫克，1〇〇毫莫耳），且將溶液再 攪拌一小時。將混合物以HOAc (0.2毫升）處理，過濾，及藉 製備型HPLC純化’以獲得2297之TFA鹽（2.4毫克，4%)。 實例49 :化合物5030 (表5)之製備
步驟1 : 於吡啶49a (5.00克，1.0當量）、醇49b (2.28毫升，1.05當量）、 Cul (0.100克，0.02當量）之經攪拌混合物中，添加Cs2(：〇3 (16 5 克’ 2.2 S里）’並在4小時期間於◦下加熱。使反應混合 物冷卻至室溫，倒入％0 (5〇〇毫升）中，且使其靜置1小時， 直到沉澱為止。將此懸浮液過濾，以Et2 0/己烷（1:1)研製， 以甲苯共沸混合物乾燥，而得49c (4.00克，61%)。 步驟2 : 於49c (4.00克’ 1當量）在甲笨（30毫升）中之經攪拌溶液 147207-2 -141 - 201103940 内，添加氣曱酸乙酯（2.68毫升，2當量），並在18小時期間 於回流下加熱。使混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac/H2〇/NaH(：(^ (飽和）稀釋，以Et0Ac萃取水相，將合併之有機萃液以鹽水 洗滌’以NaaSO4脫水乾燥’及濃縮。將所形成之殘留物在 己烷中研製，而得49d (5Ό0克，96%)。 步驟3 : 於49d (1.00克，！當量）在DMS0 (10毫升）中之經搜拌混合 物内’添加Cs2C〇3(4.12克，2.3當量卜在攪拌5分鐘後，添 加1-溴基戊烷(0.97毫升，1.4當量）’並在18小時期間，將溶 液於至溫下搜拌。以Η? Ο使反應混合物淬滅，以Et〇 Ac萃取 (3x)將合併之有機萃液以Η〗0 (3x)、鹽水洗務，以ν% s〇4 脫水乾燥’及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己 烷 /EtOAc (5 至 25%)純化，而得 49e (2.20 克，92%)。 步驟4 : 於1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2·基）_1H吡唑 (1.24克’ 1.7當量）在二氧陸園（12毫升，在1〇分鐘期間以^ 起泡）中之懸浮液内，添加49e(1.50克，1當量）' K2c〇3(126 克 ’ 2·6 當夏）及 CsF(1.38 克，2.6 當量）。添加 Pd(dppf)Cl2 CH2CI2 複合物（0.29毫克，〇·1當量），並將混合物在微波（135〇c，25 分鐘）中加熱。濃縮溶液，以H2〇/EtOAc稀釋，以EtOAc萃取， 將合併之有機萃液以鹽水洗滌’以Nas S04脫水乾燥，及濃 縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己烷/Et〇Ac (1:1)純 化，而得49f(1.05 克，70%)。 步驟5 : 147207-2 • 142- 201103940 於2-氟基-5-溴基吡啶（0.17毫升，1.2當量）與酯49f (0.600 克，1當量）在THF (10毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加 BuLi/己烷(2.3M , 0.68毫升，1.1當量）。將混合物於-78°C下攪 拌1小時，藉由添加醋酸使反應淬滅，並將混合物傾倒在 EtOAc/鹽水中，且以EtOAc萃取。使有機萃液以MgS04脫水 乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟 式層析，己烷/EtOAc (0至20%)純化，而得化合物49g (0.426 克，63%) 〇 步驟6 : 於49g (34毫克，1當量）在DMSO (0.5毫升）中之經攪拌溶液 内，添加曱胺溶液（71微升，2M，在THF中，2當量），並在 30分鐘期間於50°C下加熱。添加醋酸銨（500毫克），且在4 小時期間，將溶液於140°C下加熱。將溶液以H20/Ac0H稀釋， 並藉製備型HPLC純化，而得5030 (12毫克，38%)。 實例50 :化合物5004 (表5)之製備
步驟1 : 於50a (2.50克，1當量）在DMSO (15毫升）中之經攪拌混合物 内，添加Cs2C03(4.11克，1.8當量）。在攪拌5分鐘後，添加 147207-2 -143 · 201103940 2->臭乙基曱基醚（j 2毫升，1 5當量），並於18小時期間，將 溶液在室溫下攪拌。以H20使反應混合物淬滅，以EtOAc萃 取三次，將合併之有機萃液以H20 (三次）、鹽水洗滌，以 NadO4脫水乾燥’及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層 析’己烧 /EtOAc (1〇 至 60%)純化，而得 5〇b (2.90 克，97%)。 步驟2 : 於1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼伍園-2-基）-1H吡唑 (1.24克，1.7當量）在二氧陸圜（12毫升，在1〇分鐘期間以炝 起泡）中之懸浮液内，添加50b (150克，i當量）、k2C〇3 (126 克 ’ 2.6 當量）及 CsF (1.38 克，2.6 當量）。添加 Pd(dppf)Cl2 CH2C12 複合物（0.29毫克’ 〇.丨當量），並將混合物在微波（13yc，25 分鐘）中加熱。濃縮溶液，以H2〇/Et〇Ac稀釋，以Et〇Ac萃取， 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，及濃 縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己烷/Et〇Ac (1:1)純 化，而得50c (1.44 克，96%)。 步驟3 : 於2-氟基-5-漠基吡啶（〇·η毫升，丨2當量）與酯5〇c (〇 4〇〇克， 1當量）在THF (10毫升）中之溶液内，在_78°c下，添加BuU/ 己烷（0.9M ’ 1.2毫升’ l.i當量）。將混合物於_78〇c下攪拌1 小時’藉由添加醋酸使反應淬滅，並將混合物傾倒在Et〇Ac/ 鹽水中，及萃取。使有機萃液以Mgso4脫水乾燥，過濾，及 在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析，己烷 /EtOAc (1:1)純化，而得化合物5〇d (0.350 克，78%)。 步驟4 : 147207-2 201103940 於l-Boc-4-六氫吡啶酮（〇·3〇〇克，1當量）與2,2-二說乙胺 (0.244克，2當量）在l，2-二氯乙烷（6毫升）中之經授拌溶液 内，添加NaBH(OAc)3(0.640毫克，2當量）。18小時後，將溶 液以CH/l2稀釋，以NaHC03(飽和）、鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己 烷/EtOAc (1:1)純化’而得其相應之N-Boc六氫吡啶（〇.36〇克， 90%)。使所獲得之N-Boc六氫ρ比。定（29毫克，1.5當量）溶於HC1 在二氧陸園中之溶液（4M，0.5毫升）内，並在30分鐘期間於 至溫下搜拌。濃縮溶液，使所形成之殘留物溶於DMs〇 (〇.5 毫升）中，添加Et3N(40微升，4當量），接著為50d (35毫克， 1當量）。將溶液在50。〇下加熱1小時，並添加醋酸錢（500毫 克），且於4小時期間在14(TC下施行加熱。將溶液以
HzO/AcOH稀釋，並藉製備型HPLC純化，而得5004 (10毫克， 24%)。 實例51:化合物5008(表5)之製備
步驟1 : 於吡啶51a (2.00克，1.0當量）、醇51b (1.43毫升，1.05當量）、 147207-2 -145- 201103940
Cul (0.05克，0.02當量）之經攪拌混合物中，添加cS2 c〇3 (10 3 克，2.2當量）’並在4小時期間於7(rc下加熱。使反應混合 物冷卻至室溫’倒入H2〇 (3〇〇毫升）中，且使其靜置1小時， 直到沉澱為止。將此懸浮液過濾，以执〇/己烷（1:1)研製， 以曱苯共沸混合物乾燥，而得51c (2 〇克，7〇%)。 步驟2 : 於51c (2_00克，1當量）在曱苯（15毫升）中之經攪拌溶液 内，添加氯曱酸乙酯（1.85毫升’ 2當量），並在18小時期間 於回流下加熱。使混合物冷卻至室溫，以a〇Ac/H2〇/NaHC〇3 (飽和）稀釋，以EtOAc萃取水相，將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。將所形成之殘留物在 己烷中研製，以獲得51d (2.40克，90%)。 步驟3 : 於51d(l.〇〇克’ ！當量）在DMS〇(8毫升）中之經攪拌混合物 内，添加Cs2C〇3(3.51克，3當量）。在攪拌5分鐘後，添加2_ 漠乙基甲基驗（0.62毫升，1.5當量），並於18小時期間，將、容 液在室溫下攪拌。以％〇使反應混合物淬滅，以Et〇Ac萃取 (3x) ’將合併之有機萃液以味〇 (3x)、鹽水洗滌，以 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己 烷/a〇Ac(l:l)純化，而得51e(1.20克，98%)。 步驟4 : 於2-氟基-5-溴基吡啶（0.11毫升，1.5當量）與酯Sle (〇 25〇 克’ 1當量）在THF(4毫升）中之溶液内，在-78°c下，添加BuU/ 己烷（1.57M，0.54毫升，1.2當量）。將混合物於·78χ：下攪拌ι 147207-2 • 146- 201103940 小時，藉由添加醋酸使反應淬滅，並將混合物傾倒在Et〇Ac/ 鹽水中，及萃取。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析，己烷/
EtOAc(3:7)純化’而得化合物 5lf(〇.i43 克，50%)。 步驟5 : 於5華毫克’ i當量）在DMSO(0.5毫升）中之經授拌溶液 内，添加1-環丙基六氫吡畊（38毫克，2當量）、Et3N(i9微升， 1.1當量），並在2小時期間於5crc下加熱。添加醋酸敍（5〇〇 毫克），且在1小時期間，將溶液於14(rc下加熱。將溶液以 H2〇/ac〇h稀釋，並藉製備型册^純化，而得5〇〇8(8毫克， 13%)。 實例52 :化合物5001 (表5)之製備
步驟1 : 於讯(57毫克，i當量）在DMS〇(〇5毫升）中之經攪拌溶液 内，添加1-(3-曱氧基丙基）六氬吡畊（3〇毫克，u當量卜段以 (21微升，1.1當量）’並在2小時期間於5〇t下加熱。添加醋 酸銨（600毫克），且在！小時期間，將溶液於14〇t下加熱: 將溶液以H2〇/ac〇h稀釋，並藉製備型HpLC純化，而得邱时 (29 毫克，42%)。 實例53 :化合物2281 (表2)之製備 147207-2 •147· 201103940
步驟1 : 於酚53a (2.00克，l.o當量）、溴基酮ib (2.60克’ 1.0當量） 及丙酮（80毫升）之經攪拌混合物中，在室溫下，添加Na2C03 (1.13克，1.0當量）。將混合物於回流下攪拌18小時，並過濾， 及濃縮濾液。使殘留物懸浮於MeOH中，並添加NaOH (1N， 0.1毫升，0.01當量）。將混合物在回流下擾拌2小時，及濃 縮，而得化合物53b (3.35克，90%)。 步驟2 : 於化合物53b (3.00克，1.0當量）' k2C03 (8.85克，7.3當量） 及曱苯（50毫升）之經攪拌混合物中，在室溫及％下，添加 氣曱酸乙酯（5.7毫升’ 7.0當量）。將混合物於回流下撥拌18 小時’然後過濾。濃縮濾液，並將殘留物以己烷研製，獲 得化合物53c (3.40克，95%)。 步驟3 : 於53c (2.00克’ 1當量）在DMSO (20毫升）中之經授掉，、昆人物 内，添加CS2C〇3(4.63克，3當量）。在攪拌5分鐘後’添加2 溴乙基甲基醚（0.80毫升’ 1.5當量），並於18小時期間，將六 147207-2 -148- 201103940 液在室溫下攪拌。以H20使反應混合物淬滅，以EtOAc萃取 (3x) ’將合併之有機萃液以h20 (3x)、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化， 而得 53d (1·1〇 克，47%)。 步驟4 : 將化合物53d (1.1〇克，1當量）與醋酸銨（8克）之混合物於 135°C下加熱2小時，並攪拌，然後以水（300毫升）稀釋，且 藉由添加ION NaOH調整至pH〜8。過濾沉澱物，並以水與己 烷沖洗，而產生化合物53e (1.00克，定量）。 步驟5 : 於硝基化合物53e (1Ό0克’ 1當量）在EtOH (27毫升）中之懸 浮液内’添加鐵（0.47克，4當量）’接著為in HC1水溶液(4.3 毫升）與水（2.6毫升）。將反應混合物在回流下加熱2小時， 冷卻至室溫，並將於其上具有鐵之磁攪拌器自溶液移除， 及以乙腈沖洗。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物於真空 下乾燥。於所獲得之粗製物（〇 1〇〇克，丨當量）在DCM (2毫升） 中之懸浮液内，添加溴化溴乙醯（26微升，j .3當量）。將反 應混合物在室溫下攪拌15分鐘，並於減壓下濃縮，且使殘 留物懸浮於DMF (2毫升）中。慢慢添加環丙基胺（8〇微升，5 虽里），並將混合物攪拌2小時。使此懸浮液經過CeliteTM過 濾，並藉製備型HPLC純化，而得化合物2281 (8毫克，7%)。 實例54 :化合物5〇29 (表5)之製備 147207-2 !!； -149- 201103940
步驟1 : 於5〇a(〇.5〇〇克，1當量）在DMSO(4毫升）中之經搜掉混合物 内’添加CS2C〇3(1.05克’ 2.3當量）。在攪拌5分鐘後，添加 溴基醋酸第三-丁酯（0·31毫升’ 15當量），並於18小時期間’ 將溶液在室溫下攪拌。以馬〇使反應混合物淬滅，以段〇八。 萃取（3X)，將合併之有機萃液以Η2 Ο (3x)、鹽水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己 烧>尬〇八〇(〇至25%)純化，而得543(〇.6〇〇克，91%)。 步驟2 : 於1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1H吡唑 (0.530克，2當量）在二氧陸園（15毫升，在1〇分鐘期間以炝 起泡）中之懸浮液内，添加54a (0.600克，1當量）、K2C03 (0.527 克 ’ 3 當量）及 CsF (0.580 克，3 當量）。添加 pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 複合物（103毫克’ 0.1當量）’並將混合物在微波（135°C，25 147207-2 -150- 201103940 分鐘）中加熱。濃縮溶液’以H2〇/Et〇Ac稀釋，以Et〇Ac萃取， 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥，及濃 縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析，己烷Μ〇Α(： (1:1)純化， 而得 54b (0.340 克，57%)。 步驟3 : 於2-氟基-5-溴基吡啶（84微升’ 1.2當量）與酯54b (0.320克， 1當量）在THF (10毫升）中之溶液内，在_78〇c下 ，添力σ BuLi/ 己烷（1.2M ’ 0.62毫升，i.i當量）。將混合物於_78〇c下攪拌i 小時，藉由添加醋酸使反應淬滅，並將混合物傾倒在Et〇Ac/ 鹽水中，及萃取。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空下濃縮《使殘留物於矽膠上藉急驟式層析，CH2Cl2/ 丙酮（0至20%)純化’而得化合物54c (〇 28〇克，79%)。 步驟4 : 於54c (50毫克，1當量）在THF (〇 5毫升）中之經攪拌溶液 内’添加曱胺溶液（0.19毫升，2M，在THF中，4當量），並 在30分鐘期間於5〇°C下加熱。將溶液以h2〇稀釋，以Et〇Ac 萃取，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Ν%5〇4脫水乾燥， 及漠縮，而得54d (50毫克，定量）。 步驟5 : 於54d(50毫克’ 1當量）在〇[12(：12(1毫升）中之經攪拌溶液 内，添加TFA(0_1毫升）。在攪拌5小時後，於真空下濃縮溶 液，而得其相應之酸(44毫克，定量）。使所獲得之酸(44毫 克，1當S )溶於DMF (1毫升）中，並連續添加iPr2NEt (48微 升，3當I)、四氫吡咯（19微升，2 5當量），接著為(44 147207-2 «： -151 - 201103940 笔克，1.25當量）。在18小時期間，將所形成之溶液於室溫 下攪拌’以H2 O/EtOAc稀釋’將有機相以h2 〇、鹽水洗滌， 以Na〗SO4脫水乾燥’及濃縮，而得54e (45毫克，92%)。 步驟6 : 於54e (45毫克，1當量）在DMS0 (0.5毫升）中之經授拌溶液 内，添加醋酸銨（600毫克），並在丨小時期間於14〇它下加熱。 將溶液以Η? Ο稀釋，以NaOH 10N鹼化至pH〜8，及過濾。使 所形成之固體溶於KO/MeCN中，添加i當量HC1(1N)溶液， 並使〉谷液/東乾’而得5〇29 (27毫克，66%)，為HC1鹽。 實例55 :化合物2283 (表3)之製備
步驟1 : 使55a (300毫克，0,78毫莫耳，1當量）溶解於Et〇H (1〇毫升） 中，然後添加肼水合物（0·341毫升）。將反應混合物在回流 下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫（沉澱物），並過濾， 以獲得55b (202毫克，80%)。 步驟2 : 使55b在50% AcOH水溶液中之懸浮液溫熱至45_5〇它。分次 147207-2 •152· 201103940 添加亞硝酸鈉（129毫克，3當量），並將反應混合物於45_5〇 C下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加水。過 濾此懸浮液，而得55c (180毫克，93%)。 步驟3 : 於S5c (1〇〇毫克，〇 324毫莫耳，i當量）、DIEA (112 9微升， 〇.648毫莫耳，2當量）之混合物中，在-KTC下，添加P0C13 (2.96 毫升’ 32.4毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫。2小時後，反 應凡成。於減壓下移除溶劑。然後，以Et〇Ac稀釋粗製物質， 並將有機溶液以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。HPLC 顯示〜6%經水解之氯基加成物。將粗製物55d (1〇〇毫克，94%) 使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 步驟4 : 使55d (50毫克，0.53毫莫耳）、μ曱基-2-(三丁基錫烷基）味 唑(85毫克，〇·23毫莫耳’ 1.5當量）、cul (5.8毫克，0.031毫莫 耳’ 〇.2當量）及Pd(PPh3)4(17.7毫克，0.015毫莫耳，〇.1當量） 溶於DMF (1.5毫升）中。將所形成之溶液在室溫下攪拌15分 鐘，並溫熱至55。(：，歷經12小時。於冷卻至室溫後，添加 AcOH (200微升），且於Millex上過濾反應物。將所形成之溶 液使用製備型HPLC純化，而得2283(15毫克，26%)。 實例56:化合物2276(表2)之製備 -153- 147207-2 201103940
步驟1 : 將9a (2克，10.1毫莫耳）' 56a (0.641毫升，10.1毫莫耳）及 K2C03(4.18克，30_3毫莫耳）在CH3CN (25毫升）中之混合物於 回流下攪拌13小時。過濾此懸浮液，並移除CH3CN。以EtOAc 使粗製物溶解’且將有機物質以水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得56b (2.2克，92%)。 步驟2 : 將56b (2克，8.43毫莫耳）與K2C03(5.8克，42.2毫莫耳，5 當量）在曱苯（30毫升）中攪拌，並添加氣曱酸乙酯（4.84克， 50.6毫莫耳，6當量）。將反應混合物於回流下擾拌20小時。 使溶液冷卻下來’添加H20，且以EtOAc洗滌（2x)水相，將 合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮’而得56c (2.6克’ 99%)，將其使用於下一步驟，無 需純化。 步驟3 : 於56c (2.6克，8.4毫莫耳）、1-溴基_3_曱氧基丙烷（1.28克， 8.4毫莫耳）之1)]^(10毫升）溶液中，添加K2c〇3(3.5克，25.2 毫莫耳’ 3當量），並使所形成之混合物溫熱至11〇。(：，且攪 147207-2 -154- 201103940 拌過夜。然後，使反應物冷卻至室溫，並以水稀釋，且將 有機物質以EtOAc萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。將粗製物使用combiflash純化，以10-40% EtOAc/己 烷溶離，而得56d (2.5克，78%)。 步驟4 : 將56d (100毫克’ 0.262毫莫耳）與醋酸銨（3克，39毫莫耳） 於140 C下攪拌2小時，並使反應物冷卻至室溫。添加Na〇H 10N (2毫升）’並將所形成之懸浮液過濾，以水與己烧沖洗， 而得56e (90毫克，97%)。 步驟5 : 於56e (55毫克，0.156毫莫耳）、TBTU (65毫克，〇.2〇毫莫耳） .及於驗1 (25宅克，0.20宅莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物 内，添加EtsN(65.2微升’ 0.46毫莫耳）。！小時後，添加額外 一當量之全部試劑，並將所形成之混合物攪拌1小時。然 後’使用AcOH (500微升）使反應物酸化，且於Millex上過減。 使用製備型HPLC純化，獲得2276 (6毫克，8.4%)。 實例57 :化合物5005 (表5)之製備
步驟1 : 將5-溴基嘧啶（159.5毫克，1.004毫莫耳）置於經烘箱火焰乾 燥過之圓底燒瓶中’並在&下添加無水(3毫升）。然後， 使溶液冷卻至-78°C。3分鐘後，逐滴添加n_BuLi (〇 627毫升， 147207-2 •155· 201103940 1.004毫莫耳）1.6M在己烷中之THF中溶液，歷經2分鐘。接 著，將混合物於-78°C下攪拌1小時，並逐滴添加49e (286毫 克，0.669毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液，且攪拌1小時。 以矽膠使反應淬滅。移除揮發性物質，接著為Combiflash純 化（10-70% EtOAc/ 己烷），而得 57a (139.7 毫克，45%)。 步驟2 : 將醋酸銨（400毫克）添加至57a (139.7毫克，0.303毫莫耳） 中，並使混合物溫熱至130°C，歷經30分鐘。使所形成之混 合物冷卻至室溫，且以ION NaOH (3毫升）使反應淬滅。將混 合物以DCM洗滌（2x)，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，而得57b (125毫克，0.302毫莫耳），將其使用於下一 步驟，未進行任何進一步純化。 步驟3 : 於二羥基硼烷酯57c (50毫克，0,242毫莫耳）在二氧陸圜（2 毫升）（在10分鐘期間以Ar起泡）中之懸浮液内，添加57b (50 毫克，0.121毫莫耳）、K2C03 (50.2毫克，0.363毫莫耳）及CsF (55 毫克，0.363毫莫耳）。添加Pd(PPh3)4(10毫克，0.012毫莫耳）， 並將混合物在微波（135°C，25分鐘）中加熱。濃縮溶液，以 MeOH/AcOH (1:1，2毫升）稀釋，於Milex上過濾，且使用製備 型HPLC純化（MeOH，甲酸銨），而得5005 (15毫克，30%)。 實例58 :化合物5017 (表5)之製備 147207-2 -156- 201103940
將M_二溴基吡畊（350毫克，1.473毫莫耳）與50c (423毫克， 0.982毫莫耳）置於經供箱火焰乾燥過之圓底燒瓶中，並添加 無水THF (12毫升）。冑混合物在室溫下授掉直到獲得透明 溶液為止。將混合物於％下攪拌，並在乾冰/丙酮浴（78。〇 中冷卻15分鐘。逐滴添加己烷中之i 2M n_BuLi溶液（1 23毫 升，I.473毫莫耳）’歷經5〇分鐘。然後，將混合物於-78t下 授拌1小時。以石夕膝使反應淬滅。使用comb!打灿純化，以5〇/5〇 EtOAc/己烷，接著以1〇% Me〇H/Et〇Ac溶離獲得58a (332毫 克，0.612毫莫耳）。 步驟2 : 將甲基六氫峨畊（35.2微升’ 0.316毫莫耳）添加至58a (86毫 克’ 0.158毫莫耳）之DMSO (0.5毫升）溶液中，並將所形成之 浴液於室溫下攪拌15分鐘。添加醋酸銨（4〇〇毫克），且使混 合物溫熱至130°C，歷經30分鐘。使所形成之混合物冷卻至 室溫’並以EtOAc稀釋。將有機物質以飽和NaHC〇3水溶液與 鹽水洗滌。以DCM洗滌水相’且使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。藉製備型HPLC純化， 獲得5017 (30毫克，0.059毫莫耳）。 147207-2 -157- 201103940 實例59 :化合物2263 (表2)之製備
2263
Q 步驟1 : 在N2下，使53c (1.6克，1當量）懸浮於無水THF (40毫升） 中’然後添加IN HC1水溶液（15毫升，4當量）與錫粉（3.59克， 8當量）。將此懸浮液在回流下加熱2小時。添加另外之錫 (1.80克’ 4當量）與IN HC1水溶液，且於2小時後，反應完成。 使反應混合物冷卻下來，以EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液稀 釋，及在分液漏斗中進行分液處理。以Et〇Ac萃取（2χ)水層。 將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥 > 過濾，及在減壓 下蒸發。使如此獲得之59a於高真空下乾燥（960毫克，65%)。 步驟2 : 於溴化銅（II) (709毫克，1.2當量）與亞硝酸第三_丁酯（5〇3 从升，1.6當量）在CHgCN (8毫升）中之經攪拌懸浮液内，在 至/皿下，分次添加59a (84〇毫克，j當量）在Ch3CN (12毫升） 中之懸浮液。將溶液於室溫下攪拌3小時。然後，在此混合 物中添加1NHC1水溶液（5毫升），接著為水。藉純過滤收 147207-2 -158· 201103940 集沉澱物。在抽氣下乾燥1小時後，使殘留物懸浮於甲苯 (〜10毫升）中’並使混合物在減壓下蒸發（共沸蒸餾作用）， 且於高真空下乾燥，以獲得溴化物59b ’使用於下—步驟 中，無需進一步純化（864毫克，88%)。 步驟3 : 使59b (434毫克，1當量）溶於DMSO (5毫升）中，並在室溫 下添加碳酸鉋（650毫克，2.1當量）❶將混合物攪拌5分鐘， 然後添加破曱燒（70微升），且將混合物於45°C下搜拌45分 鐘。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHC03水溶液洗 滌(2x)。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸 發。將粗產物使用CombiFlash相關物件，以10%至40% EtOAc 在己烷中之梯度液純化，以獲得59c (324毫克，72%)。 步驟4 : 將59c (324毫克，1當量）與醋酸銨（3.5克）混合，並於激烈 攪拌下加熱至130°C ’歷經5小時。冷卻下來，然後添加水25 毫升）’並在抽氣下過濾沉澱物，於抽氣下乾燥2小時，接 著，將固體收集在圓底燒瓶中，懸浮於曱苯（約10毫升）中， 且使混合物在減壓下蒸發（共沸蒸餾作用）。將產物59d使用 於後續步驟中，無需純化（244毫克，84%)。 步驟5 : 使59d (75毫克，1當量）、4-嗎福啉基六氫吡啶(45毫克， 1.5當量）及無水磷酸鉀（75毫克’ 2.0當量）溶於無水DME (i.5 毫升）中。使溶液在音振下以Ar脫氣5分鐘。將雙（三-丁基 膦）鈀（0)添加至反應混合物中’並於1〇(rc下加熱6小時。使 147207-2 •159- 201103940 反應混合物冷卻下來，及在減壓下濃縮。再溶解於DMS〇 與AcOH中，並藉製備型HPLC純化，在凍乾後，獲得2263 (19 毫克，21%)。 實例60 :化合物2273 (表2)之製備 S.
步驟1 : 將KOH (1.69克，2.1當量）與酯55a (5.51克，i當量）在Me〇H/ ΗζΟ (75毫升/25毫升）中之混合物於回流下攪拌2小時。使反 應混合物冷卻下來，以水稀釋，以HC11N (3〇毫升，2a當量） 中和’及在減壓下濃縮。將所形成之粗製殘留物以Et〇Ac 萃取（2x)。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使所形成之油狀物接受高真空，歷經18小時，以 獲得60a (4.88克’ 95%) ’使用於步驟2中，無需進一步純化。 147207-2 -160· 201103940 步驟2 : 在裝有磁授拌器之10-20毫升Biotage微波小玻瓶中，使60a (4.25克’ 1當量）溶於喹啉（15毫升）中。使此溶液以Μ】脫氣15 刀里’、、;'後，將銅粉添加至混合物中，並將其在Biotage微 波中於220。(：下加熱2小時（注意丨壓力增加，此係由於c〇2 釋出所致）。接著，將反應混合物以EtO Ac (200毫升）稀釋， 以〇,5N HC1水溶液（3x200毫升）洗滌。以EtOAc再萃取（2x)水 層。將合併之有機層以1N Na〇H水溶液、水及鹽水連續洗 滌。使有機相以MgSCU脫水乾燥，過濾，及蒸發。於藉矽膠 急驟式層析純化（2〇:8〇 Et0Ac :己烷）後，獲得6〇b (2 74克， 74%) 〇 步驟3 : 在反應之前’使60b (510毫克’ 1當量）藉由使用甲苯之共 沸蒸餾作用乾燥。接著，以THF (9毫升）當場使產物溶解， 並於Nz下冷卻至_78。(3。慢慢添加LDA溶液（2.0M，在THF/己 烷/乙苯中’ 1.06毫升’ 1·3當量），歷經5分鐘期間，且在_78 C下再攪拌15分鐘後，以一次添加法添加4_氯基_3_硝基苯曱 醛（364毫克，1.2當量）。將反應混合物攪拌1〇分鐘，然後添 加氯化銨溶液。將混合物以EtO Ac萃取，以鹽水洗滌，以 Na】SO4脫水乾燥，過濾’及蒸發。在藉以她丨似也相關物件 層析儀器純化（40克管柱’ 1〇:9〇至30:70 Et0Ac :己烧）後，獲 得 60c (665 毫克，82%)。 步驟4: 使產物60c (477毫克，1當量）溶於DCM (8毫升）中，冷卻至 147207-3 -161- 201103940 U當量）。 。添加10% 0°C ’並以一份添加Dess-Martin過峨烧（44·8毫克， 使反應混合物溫熱至室溫，並在％下撥拌2小時 硫代硫酸鈉水溶液。以Et0AC萃取混合物，且將有機層以碳 酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，及以Mgs04脫水乾燥。在減壓下 蒸發溶劑。使粗產物藉矽膠急驟式層析純化（10%至50%
EtOAc在己烷中），以獲得60d (500毫克，63%) 步驟5 : 使產物60d (500毫克，1當量）溶於tHF (4毫升）與DMS〇 (3 毫升）中。添加甲胺溶液（2.0M ’在THF中，1..2毫升，2.4當 量）與DIPEA(350微升，2當量）。將溶液於65t：下加熱2小時。 冷卻下來，以EtOAc稀釋反應混合物。將有機相以飽和碳酸 氫鈉水溶液 '鹽水洗滌’並以MgS〇4脫水乾燥。過濾有機相， 及在減壓下蒸發溶劑。使化合物6〇e (368毫克，74%)於高真 空下乾無1小時，且使用於下一步驟中’無需進·一步純化。 步驟6 : 使60e (668毫克，1當量）溶於THF (5.5毫升）中，並將錫粉 (275毫克，1.7當量）與in HC1水溶液（5.3毫升，3.9當量）在室 溫下添加至溶液中。1小時後，將1N Na〇H水溶液（5.3毫升， 3.9當量）’接著為鹽水添加至此懸浮液中。然後，以EtOAc (20 毫升）萃取反應混合物。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於高真空下乾燥後，獲 得 60f(588 毫克，94%)。 步驟7 : 使N-第三-丁氧羰基·N_乙基甘胺酸（5〇毫克’ 1當量）溶於 147207-3 -162- 201103940 DMF (1毫升）中，並在室溫下添加dipea (50微升，2.5當量）， 接著為HATU (49毫克，1.2當量）。於撥拌10分鐘後，添加苯 胺60f (50毫克’ 1當量）。將反應混合物在室溫下攪拌16小 時。將混合物以Et0Ac稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 兩次。將有機相以鹽水洗滌，以NadCU脫水乾燥，過濾、， 及在減壓下濃縮，以獲得60g，將其使用於下一步驟中，益 需進一步純化。 步驟8 : 使粗製物60g溶於醋酸（2毫升）中，並在8〇°C下攪拌3小 時。然後’使溶液於減壓下濃縮（45分鐘）。使殘留物溶於 DCM (2毫升）與TFA (0.6毫升）中’並在室溫下攪拌1小時。接 著，使反應混合物於減壓下濃縮，及在高真空下乾燥，以 獲得60h，將其以本身使用於下一步驟中。 步驟9 : 將60h與醋酸銨之混合物加熱至130°c。2小時後，使混合 物冷卻下來，且溶於DMSO、AcOH、MeOH中，並添加數滴 水，及藉製備型HPLC純化（水/ACN系統，使用ο %% TFA作 為液相改質劑）’於凍乾後，獲得2273 (24毫克，45%，歷經 4個步驟）。 實例61 :化合物2275 (表2)之製備 -163- 147207-3
S 201103940
步驟1 : —在反應之前，使中間物仰b (200毫克，1當量）藉由使用曱 =之共彿蒸館作用乾燥。然後，以醫（3毫升）當場使產物 +解並於N2下冷卻至_78〇c。慢慢添加LDA溶液⑴8M，在 THF/己烷中，丨.6毫升，2.0當量）’歷經5分鐘期間，且在_78 C下再攪拌15分鐘後，以一次添加法添加5_溴基嘧吩_2羧醛 (147毫克，1.2當量）^於再攪拌15分鐘後，將氣化銨溶液添 加至反應混合物中。將混合物以Et0Ac萃取，以鹽水洗滌， 以NadO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉c〇mbiflash相關物件 層析儀器純化（40克矽膠管柱，10:90至30:7〇 EtOAc :己烷溶離 劑梯度液），獲得61a (211毫克，65%)。 步驟2 : 在已溶於DCM中之中間物61a (200毫克，1當量）之混合物 内，在0°C及A下，添加Dess-Martin過碘烷（208毫克，1.3當量） 。1小時後，以硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅’並將所形成 之混合物以DCM萃取。使有機層以Nas S〇4脫水乾燥’然後 147207-3 • 164· 201103940 過濾，及在減壓下蒸發。將粗製殘留物於矽膠上藉層析， 使用5%至25% EtOAc :己烷純化，以獲得61b (92毫克，46%)。 步驟3 : 使中間物61b (70毫克，1當量）溶於DMF (1毫升）中，添加 N-異丙基六氫吡畊（95毫克，3當量）與DIPEA (49微升，2當量） ，並將反應混合物在95°C下加熱18小時。在約80%轉化後， 以EtOAc稀釋反應混合物，且將有機混合物以飽和破酸氫納 水溶液洗滌。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，以獲得61c，將其使用於下一步驟中，無 需進一步純化。 步驟4 : 將產物61c與醋酸銨之混合物加熱至130°C。2小時後，使 混合物冷卻下來，且使混合物溶於DMS0、AcOH、MeOH中， 並添加數滴水，及藉製備型HPLC純化（水/ACN系統，使用 0.06% TFA作為液相改質劑）。在凍乾後，獲得化合物2275 (7 毫克，10%，歷經2個步驟）。 實例62 :化合物2287 (表2)之製備 -165- 147207-3 !1； 201103940
步驟1 : 62a係使用如實例60步驟1至8中所述之相同化學，使用 38c代替55a作為起始物質製成。 步驟2 : 在裝有攪拌磁石之2-5毫升Biotage微波小玻瓶中，使62a (125毫克’ 1當量）、二羥基硼烷酯62b (99毫克，2.0當量）、 & CO3 (102毫克’ 3.1當量）及氟化鉋（1〇8毫克，3.0當量）溶於 1，4-二氧陸圜（2.7毫升）與水（〇.7毫升）中。使混合物在音振下 以Ar脫氣15分鐘’並添加Pd(dppf)ci2 :二氣曱烷複合物（19毫 克’ 0.1當量）。將小玻瓶加蓋，且使反應混合物於Biotage微 波系統中在135°C下接受微波照射25分鐘。然後，使反應混 合物在減壓下濃縮’再溶於Et〇Ac中，並以飽和碳酸氫鈉水 溶液與鹽水連續洗滌。使有機相以脫水乾燥，過濾， 蒸發，以獲得62c，使用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟3 : 將產物62c、醋酸錢（800毫克）及DMS〇(1毫升）之混合物加 147207-3 • 166 - 201103940 熱至125°C。2小時後，使混合物冷卻下來，並將混合物以 AC〇H稀釋，及藉製備型HPLC純化（水/ACN系統，使用0.06% TFA作為液相改質劑）。於凍乾後，獲得化合物2287 (4毫克， 3.3% ,歷經2個步驟）。
使63a (3克，1.0當量）溶於THF (13毫升）中，然後冷卻至〇 °C。將曱胺溶液（2M，在THF中，20.8毫升，3.3當量）慢慢添 加至反應混合物中（放熱）。將反應混合物於〇°C下攪拌30分 鐘’並以EtOAc稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗ί條有機層。 以EtOAc再萃取（2χ)水層。將有機相以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，以獲得63b，使其在高 真空下乾燥16小時（2.95克，定量產率）。 步驟2 : •167- 147207-3 «!； 201103940 使63b (2.95克，1當量）溶於THF (51毫升）中，並添加1N hci 水溶液（50毫升，3.9當量）與錫粉（2.57克，1.70當量），及在 室溫下搜拌3小時。添加IN NaOH (50毫升），接著為鹽水。 以EtOAc萃取（3x)混合物。將有機層以鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使所獲得之63c於高真 空下乾燥，且使用在後續步驟中，無需進一步純化（198克， 77%)。 步驟3 : 使63c(l.〇〇克，1當量）溶於DMF(2.8毫升）與原醋酸三曱酯 (2.87毫升，3.5當量）中。將反應混合物在1〇〇。〇下搜拌1小時， 然後添加醋酸（570微升，2當量），並施行加熱16小時。於 冷卻後，以EtOAc稀釋反應混合物，且將所形成之溶液以1:1 鹽水：飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層以Et〇Ac再萃取 (3x) ’並使合併之有機萃液在減壓下蒸發，以獲得ed，使 用於下述步驟中’無需進一步純化（944毫克，84%)。 步驟4 : 在可狁封管件中，使63d (651毫克’ 1當量）溶於DMF (9毫 升）中’並添加三丁基（乙烯基）錫（1.〇〇毫升，1,2當量）。使混 合物在音振下以Ar脫氣10分鐘。將肆（三苯膦）鈀（〇) (333毫 克’ 〇.1當量）添加至混合物中。將密封管加蓋，且將混合 物在100 C下攪拌2小時。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。以EtOAc再萃取（2x)水層。將合併 之有機萃液以鹽水洗滌；添加矽膠（10克），及在減壓下蒸 /昆σ物直到獲得乾粉為止。使化合物浸潰於^夕膠上， 147207-3 -168- 201103940 然後在矽膠上藉急驟式層析純化（〇 5%至8% Me〇H在DCM 中）’以獲得化合物63e (270毫克，54%)。 步驟5 : 使產物63e溶於THF : H2〇混合物（5毫升：5毫升）中；使 溶液冷卻至〇。(：，然後添加四氧化餓（425微升，在第三_丁醇 中之2.5%溶液，〇.〇2當量），接著為過碘酸鈉（798毫克，2 2 當量）。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌12小時。在 減壓下蒸發溶劑。將粗製殘留物以EtOAc稀釋，以水與鹽水 洗務。以2-曱基四氫吱喃（3〇毫升）再萃取含水離份。使合併 之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，以單 離63f (201毫克’ 74%)。使63f藉由使用甲笨之共沸蒸餾作用 進一步乾燥，並保持於Ar大氣及〇t下。 步驟6 : 在反應之前，使中間物60b (140毫克，1當量）藉由使用曱 苯之共沸蒸餾作用乾燥。然後，以THF (3毫升）當場使產物 溶解’並於A下冷卻至-78°C。慢慢添加LDA溶液（〇·7Μ，在 THF/己烷中，L5毫升，2.2當量），歷經5分鐘期間，並在％ C下再持續授拌15分鐘。以一次添加法添加搭63f (120毫 克，L4當量）。使反應混合物之溫度迅速增加至〇<^，此時， 醛6沉係被溶解。將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加數滴 IN HC1水〉谷液。將珍膠（1克）添加至反應混合物中，蒸發.容 劑’直到獲得固體為止。使化合物浸潰於矽膠上，然後夢 急驟式層析純化（1%至5% MeOH在DCM中），以獲得化合物 63g (59 毫克，25%)。 147207-3 -169- 201103940 步驟7 : 在已溶於DCM中之化合物63g (59毫克，1當量）内’在0 C 及N2下，添加Dess-Martin過碘烷（208毫克，1.3當量）。1小時 後，將矽膠（1克）添加至反應混合物中’並蒸發溶劑。將產 物使用急驟式層析純化（1%至5% MeOH在DCM中）’以獲得 化合物63h (34毫克，55%)。 步驟8 : 將63h、醋酸銨（300毫克）及DMSO (500微升）之混合物於135 。(：下加熱。2小時後，使混合物冷卻下來，以AcOH稀釋， 並藉製備型HPLC純化（水/ACN系統，使用0.06% TFA作為液 相改質劑）。在凍乾後，獲得化合物2325 (15毫克，52%)。 實例64 :化合物2270 (表2)之製備 步驟1 :
0 化合物64a係使用製備60b 使用38c作為起始物質製成。 使笨并呋喃64a (150毫克，] 之實例60中所述 之相同程序， 中之〉谷液冷卻至 147207-3 •170· 201103940 -78°C。逐滴添加BuLi (0.41毫升，在己烷中之1.3M溶液），歷 經10分鐘。將所形成之溶液於-78°C下攪拌20分鐘。在-78°C 下，將醛64b (140毫克，1.5當量）在THF中之溶液添加至笨并 呋喃溶液中。將所形成之溶液於-78°C下攪拌2小時。添加 飽和NH4C1溶液，並以EtOAc萃取（3x)混合物。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在矽膠上藉急 驟式層析純化（0-5% MeOH/CH2Cl2)，以提供化合物64c (219毫 克，89%)。 步驟2 : 將苯并呋喃64c (219毫克，1.0當量）、Dess-Martin試劑（221 毫克，1.2當量）在CH2C12中之混合物於室溫下攪拌1小時。 將矽膠倒入混合物中，然後蒸發成殘留物。於矽膠上藉急 驟式層析純化（0-15% MeOH/CH2Cl2)，獲得化合物64d (151毫 克，69%)。 步驟3 : 將苯并呋喃64d (151毫克，1.0當量）與NH40Ac (1克，46當 量）之混合物於140°C (開放空氣）下加熱1.5小時，並攪拌。 將混合物在EtOAc中稀釋，以H20 (2x)、NaHC03 (2x)洗滌，然 後以MgS04脫水乾燥。使殘留物藉製備型HPLC純化，以提 供化合物2270 (2.3毫克，2%)。 實例65 :化合物3003 (表3)之製備 147207-3 !!； 201103940
步驟1 : 於0°c下’將曱酸（〇 75毫升，2〇〇毫莫耳）逐滴添加至不含 溶劑之異氰酸氣基磺醯酯（1.74毫升，20毫莫耳）中，並迅速 攪拌，且在室溫下持續攪拌，直到氣體釋出停止（〜丨小時）。 使混合物溶於DCM (6毫升）中，並將其攪拌’直到未發現進 一步氣體釋出為止，獲得混合物，其為〜3M，在氣基磺醯 胺中13將氣基續醯胺混合物（3.26毫升，9.49毫莫耳）於〇°c下 添加至化合物9c (實例9步驟1) (1.5克，4.75毫莫耳）與吡啶 (0.8毫升，9,49毫莫耳）在DCM中之混合物内。使混合物溫熱 至室溫，歷經12小時，並過濾。使固體溶於Et〇H (1〇毫升） 中，並添加乙醇鈉（4.6毫升，14.2毫莫耳）。將混合物攪拌12 小時，然後以10% HC1 (100毫升）酸化，及過濾。將固體與 EtOAc混合，並將混合物洗滌（％〇),脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以恥〇研製，以獲得化合 物 65a (1.20 克，67%)。 步驟2 : 將磺醯胺653(50毫克，0.133毫莫耳）、2_漠基曱基四氫呋 喃（109毫克，0.40毫莫耳）及K2C〇3(55.〇毫克，〇4〇毫莫耳）在 147207-3 -172- 201103940 DMF中之混合物於u〇°c下加熱6小時，然後冷卻至室溫， 及以EtOAc稀釋。將有機相以鹽水（2χ)與水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，以提供化合物65b ^ 步驟3 : 將化合物65b (50毫克，0.128毫莫耳）、4-((N,N-二甲胺基甲 基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（67亳克，〇.256毫莫耳）、 Pd(dPPf)C12(9.7 毫克 ’ o.on 毫莫耳）、K2C〇3(55〇 毫克，〇4〇 毫 莫耳）及CsF(40_4毫克，0.27毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）與 %〇(0.5毫升）中之混合物攪拌】分鐘，然後於微波反應容器 中’在135 C下加熱25分鐘。使混合物於減壓下濃縮，並將 殘留物以Ac〇HyDMF(1.5/1.5)毫升稀#，過渡，及藉製備型 HPLC純化，而得化合物3003 (17毫克，74%)。 實例66 關於生物學檢測之化合物之製備 式I化合物在DMSO中之儲備溶液之稀釋溶液係在其用於 f物學檢财則、時之前，在檢測緩衝液巾，於EP_orf 官件中製成’ & 了檢測中所需要之體積以外，使用最少補 充體積為75微升之檢測緩衝液。使試樣在室溫下渦旋川分 鐘，且於4。(：下培養16, 部冷卻器之離心機中， '時。使已達成平衡之溶液在裝有内 於16000克下離心5分鐘，其係於4t 下預先達成平衡，且收集上層清液。將關於生物學檢測中 之連續稀釋液所需要之上層清液之部份轉移至化合物稀釋 板，並將其餘上層清液之75微升部份轉移至_升管件 (M—。迅速地添加25微升體積之刪◦，且藉由^^使 147207-3 ί!_ -173· 201103940 試樣接受濃度測定，伴隨著化合物在DMSO中之儲備溶液作 為關於濃度測定分析之標準。 實例67 HIV反轉錄酶檢測(IC50) 用以度量抑制HIV反轉錄酶之檢測係如WO 2006/034583,第 52-53頁中所述，併於本文供參考，惟將ImMATP添力口至反應 混合物中。 實例68 C8166 HIV-1蟲螢光素酶檢測（EC5 〇) 用以度量抑制HIV複製之檢測係如WO 2004/050643,第73-75 頁中所述，併於本文供參考，使用下列修正： 化合物之製備 HIV-1抑制劑之連續稀釋液係在完全培養基中，製自 DMSO儲備溶液。所要濃度之十一份連續稀釋液係於1毫升 深井滴定板（96井）中製成。第12個井含有完全培養基，未 具有抑制劑，且充作正對照組。所有試樣均含有相同濃度 之DMSO (< 0.1% DMSO)。將抑制劑添加至96井組織培養處理 之清楚觀看黑色微滴定板（Coming Costar目錄#3904)之三份複 製井中。每井之總體積為200微升含有細胞與抑制劑之培養 基。最後一橫列係保留給未被感染之C8166 LTRluc細胞，以 充作背景空白試驗對照組，而第一個橫列為單獨之培養基。 細胞之感染 將C8166 LTRluc細胞計數，並放置在最少體積之完全RPMI 1640中，於組織培養燒瓶中（例如30 X 106個細胞，在10毫升 147207-3 -174- 201103940 培養基/25平方公分燒瓶中）。使細胞在感染分子（m〇i)為 0.005下被HIV-1感染。將細胞在37°C下，於旋轉掛架上，在 5% C02培養器中培養1.5小時。使細胞再懸浮於完全RpMI 中’而得最後濃度為25,000個細胞/井。將細胞添加至含有 抑制劑之96井微滴定板之井中。將200微升完全RPMI中之 25,000個未被感染之C8166-LTRIuc細胞/井添加至最後一橫列 中’以提供背景對照組。將細胞在37°C下，於5% C02培養 器中培養3天。 蟲螢光素酶檢測 將50微升穩定Glo (蟲螢光素酶受質a /2=5小時promega目 錄#E2520)添加至96井板之各井中。蟲螢光素酶之相對光單 位（RLU)係使用發光板讀取器測定。經計算之％抑制值係用 以測定EC5〇、斜率因數⑼及最大抑制（Imax)。 化合物之表 下表清單係列出本發明之代表性化合物。於表丨至5中所 列不之所有化合物係在實例67中所述之檢測或實例68中所 述之檢測或兩者中測試。化合物係顯示汇⑼值在1〇〇_或較 夕之範圍内，且主要在50 或較少之範圍内，及/或在實 例68之檢財所測試之化合物係顯示EC5〇值纟膽-或較 少之範圍内◊特定忙5〇與EC5〇值係提供在表6中，針對自該 表所晝出之代表性化合物。 關於各化合物之滯留時間（tR)係使用實例中所述之標準 分析HPLC條件度量。正如熟諳此藝者所習％，滞留時;值 係對特；t度量條件為敏感1此，即㈣❹㈣糾之 147207-3 -175 · !1； 201103940 溶劑、流率、線性梯度等，當例如在不同HPLC儀器上度量 時，滯留時間值可改變。即使當在相同儀器上度量時，此 數值可改變，當例如使用不同個別HPLC管柱度量時，或當 在相同儀器與相同個別管柱上度量時，數值可例如在不同 時機下所取得之個別度量值之間改變。 表1 147207-3
化合物 R1 R2 (分鐘） MS (Μ+Η)+ 1001 Ο 1.49 360.2 1002 ch3 Ί '—Ν N—CK. ν_/ 、 1.13 432.2 1003 CH3CH2CH2- "V'· CH, 3.55 405.2 1004 CH30CH2CH2- 、CH) 3.18 421.2 1005 CH3OCH2CH2- 0。 '—Ν 0 \—/ 2.93 463.1 -176- 201103940 化合物 R1 R2 (分錢） MS (Μ+ΗΓ 1006 CH3OCH2CH2- 2.70 447.1 1007 ch3och2ch2- 、CH， 3.08 449.1 1008 ch3och2ch2- 0。 '-' NHCH, 2.92 518.1 1009 CH3OCH2CHr H 2.61 421.1 1010 CH3OCH2CH2- HSC 、CHS 2.99 435.2 1011 CH30CH2CH2- 广C〜 H,C 3.45 391.2 1012 CH30CH2CH2- '~~N NH 3.44 476.2 1013 CH30CH2CH2- N~~\ OCH] 3.95 479.3 1014 CH3OCH2CHr '—N N—CK, 3.06 476.2 1015 CH3CH2CH2- O CH, 3.62 405.2 177· 147207-3
S 201103940 化合物 R1 R2 tR (分鐘> MS (Μ+ΗΓ 1016 CH3OCH2CH2- b。 ~ tr(N^.〇 H 3.43 476.2 1017 ch3och2ch2- % r' 3.82 422.2 1018 CH3OCH2CH2- Q Λ. Λ—N NH Γ w 2.30 433.2 1019 CH30CH2CH2- h 0 〇 2.45 461.3 1020 CH30CH2CH2- 〇 2.47 475.3 1021 CH3OCH2CH2- 〇’ 2.39 449：3 1022 Q ΝΗ2 1.21 375.2 1023 (ch3)2nch2ch2_ b 1.41 334.2 1024 CH3OCH2CHr 2.38 421.2 1025 CH3OCH2CH2- θ〜ο κ 1.30 433.3 1026 CH3OCH2CH2- ο 1.36 435.3 -178- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 tR (分銪> MS (M+H)+ 1027 b 1.62 374.3 1028 γΟ HjN [ b 1.49 417.3 1029 A、 b 2.06 362.3 1030 b 1.82 344.2 1031 b 1.98 348.3 1032 b 1.97 386.2 1033 b 2.00 360.3 1034 b 1.96 386.3 1035 b 1.66 392.3 1036 ch3och2ch2- Q 。'疒 、CH3 2.45 408.3 1037 °\ M 1.96 460.3 -179- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 tR <分錢} MS (μ+ηΓ 1038 CH3OCH2CHr 'N*-CHj NHj 1.28 421.3 1039 CH3OCH2CH2- N—CM. H〆 1.32 421.3 1040 ch3och2ch2- 广一CMj H3C 1.61 422.3 1041 CH3OCH2CHr v—N \ CH3 1.38 378.2 1042 °\ 气 1.66 385.3 1043 HOOC b 1.74 418.3 1044 CH3OCH2CH2· 0 CHj 1.57 449.3 1045 ch3och2ch2- H 1.81 418.4 1046 ch3gch2ch2- % 1.67 404.3 1047 CH30CH2CH2- 1.62 378.3 -180- 147207-3 201103940 147207-3 化合物 R1 R2 tR MS (M+H)+ 1048 ch3och2ch2- H O 1.69 461.4 1049 b 1.91 445.4 1050 b 1.96 445.4 1051 ch3 H 1.35 377.3 1052 Γ-\ b 1.63 475.5 1053 °Λ b 1.64 487.4 1054 …〜说' b 1.68 489.4 1055 Η〜p' b 1.78 473.5 1056 CH3OCH2CH2- Q-°? K(〇 1.35 477.4 1057 0' ., OH '0 1.42 392.1 1058 ch3- b-o- 1.24 364.1 201103940 化合物 R1 R2 tR (分鋤 MS (M+H)+ 1059 〜α b 1.41 360.1 1060 CH3- b 1.09 292.0 1061 ch3- Q OChb 1.64 307.0 1062 ch3- 、Qr' 1.10 292.0 1063 ch3- 1.13 377.0 1064 ch3- N N—CH, 1.13 432.2 1065 ch3- b-r 1066 ch3och2ch2- 0 2.42 435.3 1067 H 1.11 460.3 1068 °x Q OCHa 1.88 391.3 1069 CH30CH2CH2- Q>r s-7 CH， 2.44 408.4 1070 CH30CH2CH2- Q ,- 2.65 422.4 182- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 tR (分谢 MS (Μ+ΗΓ 1071 ch3och2ch2- Q 0 2.54 406.3 1072 ch3och2ch2- 0 CH, 2.60 420.4 1073 ch3och2ch2- Q °v 2.69 448.4 1074 ch3och2ch2- 2.03 434.3 1075 CH30CH2CH2- H 1.13 434.4 1076 CH30CH2CH2- NHj 1.10 337.3 1077 CH3OCH2CH2_ 'Q( 0 1.26 391.3 -183- 147207-3 201103940 表2
R3 位置係指稱關於R3之連接位置（1，2, 3或4)。 化合物 R1 R2 R3 位If: tR (分鐘） MS (M+H)+ 2001 0、 〇 Cl 2 2.95 394.2 2002 0、 '—Ν Η Cl 2 2.47 494.3 2003 0、 b nh2 3 2.31 375.3 2004 0、 b Br 2 3.02 438.2 2005 HaCO b Cl 2 3.06 438.3 2006 b CH3C(=0)NH- 3 2.68 417.3 2007 b Cl 2 2.79 437.3 2008 :>气 b Cl 2 2.73 437.3 2009 b Cl 2 3.14 430.2 -184- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2010 b CH30- 4 2.88 390.4 2011 CH3OCH2CH2- 9.. H〇 3 2.87 527.3 2012 ch3och2ch2- 〇·- 3 2.35 498.3 2013 ch3och2ch2- 0, 2 3.16 397.2 2014 ch3och2ch2- '—N H 2 2.33 498.2 2015 ch3och2ch2- OH 2 2.54 527.2 2016 ch3och2ch2- Q OCHa ch3 \y*'、 2 3.14 484.2 2017 ch3och2ch2- Q OCK3 ,.00, 2 3.14 496.2 2018 ch3och2ch2- ①.. 2 2.97 541.1 2019 ch3och2ch2- ίΐ尤厂ch3 '00..· 3 2.61 566.2 •185· 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位IL (分鐘） MS (M+H)+ 2020 Q F Cl 2 2.97 455.0 2021 CH3OCH2CH2- 0, 2 2.81 504.1 2022 ch3och2ch2- 0-- 2 2.42 498.1 2023 Q F HXO... 2 2.93 559.2 2024 Q F Hxa 2 2.92 547.2 2025 名.. Q F 2 2.81 566.2 2026 Q F Hn 2 2.80 554.2 2027 0 b Br 2 2.94 482.5 2028 is b Br 2 2.94 480.6 2029 /—〇 b Br 2 2.95 494.6 2030 HO"··^ I V—-N^ b Br 2 2.94 453.6 147207-3 -186- 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2031 H0~O^ b Br 2 2.94 453.6 2032 P"*·^ ] \ b Br 2 3.06 455.5 2033 b Br 2 2.77 481.3 2034 b Br 2 3.40 553.3 2035 b Br 2 2.97 470.3 2036 『h3 h3co b Br 2 3.09 456.3 2037 ηΆ0 L. b 0' 2 2.89 486.3 2038 HsCyiff-〇^ *·. b Br 2 3.04 509.3 2039 ch3och2ch2- H 9〇-.. ch3 2 2.82 566.2 2040 H^0 k Q F Cl 2 2.81 455.1 2041 a H^0 l b a 2 2.92 486.3 •187· 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2042 b O' 2 2.71 500.3 2043 H0M，'^ | \ b 0, 2 2.91 459.3 2044 h0~O、 b 0' 2 2.90 459.3 2045 iS HaCO*^ 1、 b 0' 2 2.96 487.3 2046 b 0, 2 2.78 486.3 2047 b 0, 2 2.74 458.3 2048 HjN"·/ 1 \^ o 0' 2 2.74 458.3 2049 a ^ \ b 0' n 2.95 473.3 2050 r b 0, 2 3.04 461.3 2051 CH3OCH2CH2- '—N H Cr. 3 2.81 504.0 2052 ch3och2ch2- 0。 2 2.87 504.1 -188 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2053 ch3och2ch2- Q, irLr H a 2 2.90 504.1 2054 ch3och2ch2- H H八 o. 2 2.77 501.1 2055 ch3och2ch2- H 0、.、 2 2.84 516.0 2056 b Br 2 3.18 523.3 2057 HK-〇 H3C—^ V-N^ b a 2 3.14 528.3 2058 CH3OCH2CH2- H 6- 2 3.28 515.2 2059 H3C0 」 0 、 b Cl 2 3.01 495.4 2060 CH3OCH2CH2- Kip H -COOH 3 2.51 465.2 2061 ch3och2ch2- Q, H /°XX 2 3.23 527.2 2062 ch3och2ch2- .¾。 s-"(-广3 H 2 3.08 539.2 147207-3 -189- 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2063 CH3OCH2CH2- Q, H α 2 2.93 487.2 2064 ch3och2ch2- Q, H 2 3.14 522.2 2065 ch3och2ch2- Q, H A 2 3.53 525.2 2066 ch3och2ch2- 0。 Η 2 3.35 550.2 2067 ch3och2ch2- Q, 厂CHi Η -COOCH3 2 2.75 479.1 2068 ch3och2ch2- Q, Η -COOH 2 2.47 465.1 2069 ch3och2ch2- Η 仰处Η 〜r 0 3 2.51 584.3 2070 ch3och2ch2- 0。 '~Ν Η Cl 2 2.70 455.4 2071 ch3och2ch2- Η α 2 2.35 498.2 -190- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2072 CH3OCH2CH2- Q, H 2 2.80 554.2 2073 ch3och2ch2- H H。众 2 2.90 513.2 2074 ch3och2ch2- H Fxx 2 3.27 515.2 2075 ch3och2ch2- Q, K_N厂 ％ Η Cr\)' 2 3.04 594.3 2076 ch3och2ch2- \Χλ. Η〆、、。 2 2.89 575.2 2077 ch3och2ch2- Q, S(厂π Η ^3' 2 2.91 590.2 2078 ch3och2ch2- Xi. 0 2 2.35 531.2 2079 ch3och2ch2- XX 2 2,94 528.2 2080 ch3och2ch2- Q, 厂 ch3 H h〇^0-. 2 2.49 527.2 -191 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2081 CH3OCH2CH2- 0。 、—N H H3C\n/CH3 2 2.00 554.3 2082 ch3och2ch2- Q, H 2 2.44 537.2 2083 ch3och2ch2- h3c-\//° 2 2.90 590.2 2084 ch3och2ch2- Q, J^厂 Ch3 '—N H A OH 3 2.86 527.2 2085 ch3och2ch2- Q, H W..' 、ch3 3 2.93 590.2 2086 ch3och2ch2- '—N H 3 3.26 527.2 2087 ch3och2ch2- Q, -nh2 3 2.28 463.2 2088 ch3och2ch2- 'N H 3 2.63 554.2 2089 ch3och2ch2- Q。 '—N H 3 3.12 487.2 •192- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2090 ch3och2ch2- Q, H w 3 2.94 513.2 2091 ch3och2ch2- 3 2.62 568.2 2092 ch3och2ch2- Q, H义N厂CH, H ςσ 3 3.24 539.2 V 2093 b ch2=ch- 2 3.08 386.4 2094 b H0^〇., 2 3.09 466.4 2095 CH3OCH2CH2- H <y. H 3 2.16 488.3 2096 ch3och2ch2- H3C°Xl. 2 3.18 541.3 2097 ch3och2ch2- nh2 σ" 乂 OH 3 2.97 442.2 2098 ch3och2ch2- Q nh2 ch2=ch- 2 3.03 362.2 2099 ch3och2ch2- Q, G义厂ch3 H p, h3c^Nvch3 2 2.12 554.3 -193- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2100 CH3OCH2CH2- Q。 H p'.. och3 2 3.08 541.3 2101 ch3och2ch2- Q, K-Vn/-ch= H 0 2 2.90 568.3 2102 ch3och2ch2- Q nh2 OH 2 3.04 442.2 2103 ch3och2ch2- H 'oa 2 2.56 566.3 2104 ch3och2ch2- 'N H H3CX), 2 1.85 512.3 2105 ch3och2ch2- Q, H O' 2 2.11 499.2 2106 ch3och2ch2- Q nh2 2 2.16 469.3 2107 ch3och2ch2- Q nh2 'CO... 2 2.16 481.3 2108 ch3och2ch2- b 'oa 2 3.10 466.1 2109 ch3och2ch2- b Hxo... 2 3.09 454.2 •194· 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2110 ch3och2ch2- Q, /~CH3 XX 2 2.51 514.2 2111 ch3och2ch2- Q, k-V/-ch= H2NX), 2 2.41 514.3 2112 ch3och2ch2- ii(厂h3 H HY〇' 2 2,86 554.3 2113 ch3och2ch2- Q OCH3 'ca 2 3.14 496.2 2114 ch3och2ch2- 2 2.59 566.2 2115 ch3och2ch2- 2 2.59 566.2 2116 ch3och2ch2- H c?- ch3 2 2.61 566.2 2117 b 0, 2 .2.54 437.4 2118 b OH 2 3.12 466.4 2119 b 0, 2 2.59 473.4 -195- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2120 A b A OH 2 3.20 502.4 2121 b a. 2 2.50 480.4 2122 b 2 3.05 509.4 2123 CH3OCH2CHr Q CN xa 2 3.10 491.2 2124 CH3OCH2CHr Q CN 2 3.10 479.2 2125 CH3OCH2CHr H 3 2.58 566.3 2126 ch3och2ch2- Q, Nh~\_/~C^ H H〆 3 2.58 554.3 2127 ch3och2ch2- Q, K义广〜 Η H3〇V 3 2.62 554.5 2128 b 'ca. 2 2.80 505.4 2129 b 'ax 2 2.86 541.5 147207-3 •196· 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2130 b 'ca 2 2.75 548.5 2131 CH3OCH2CH2- H Br 3 2.77 499.2 2132 ch3och2ch2- H σ 3 3.32 497.3 2133 CH3OCH2CHr Q nh2 Br 2 3.14 414.0 2134 CH3OCH2CH2- Br 2 2.78 499.0 2135 ch3och2ch2- ch2=ch- 2 3.09 447.2 2136 ch3och2ch2- CH3C(=0)- 3 2.36 463.3 2137 ch3och2ch2- H CH30C(=0)- 3 2.82 479.2 2138 i?'.. b χσ 3 2.64 548.1 2139 b h3c/N、h3 3 2.65 536.1 -197- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2140 Λ. b <r 3 2.90 486.2 2141 Λ b Br 3 3.02 481.1 2142 Λ b /N h3c 3 2.85 483.2 2143 b w.. nh2 3 2.83 522.2 2144 b H〇xr. N 3 2.35 510.2 2145 Λ b 0: 2 2.99 486.0 2146 名.. b 0, 2 3.30 479.1 2147 b A OH 2 3.05 509.1 2148 i?'.. b O' 2 2.49 480.1 2149 Λ b ΎΌ.'. 2 2.74 536.1 2150 b H^fjj 2 2.49 501.1 -198- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (Μ+ΗΓ 2151 A Ο A、 OH 2 2.39 510.1 2152 A b 0 4 3.17 479.2 2153 b d CN 4 3.05 504.2 2154 b C^^nh2 4 2.57 522.2 2155 A. b. 6 4 2.17 480.2 2156 b 4 2.35 536.3 2157 b h3c、 o. 2 2.79 483.2 2158 Λ. b COD.... 3 2.57 592.3 2159 Λ b H 3 2.69 588.3 2160 Λ. b CDcr H 3 2.66 606.4 -199- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2161 b t〇-' 3 2.60 534.3 2162 Λ b fa. H/J 3 2.52 534.3 2163 A b Hfi~y〇 3 2.77 548.2 2164 A b 廣. 0 3 2.87 562.3 2165 b H-C to... 3 2.45 533.2 2166 Λ b hnC〇 3 2.44 520.2 2167 b ca. 3 2.47 534.3 2168 b Ηρα 〇 3 2.74 548.2 2169 i?'.. b 0 3 3.02 533.2 2170 b 翁. 3 2.90 536.2 2171 ch3och2ch2- b xo... 2 2.99 468.2 147207-3 •200- 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2172 Λ b -CN 4 2.70 428.1 2173 H^0 k b w. 3 2.82 509.2 2174 CH3OCH2CH2- Qfi N—S—CH, H 'd Br 2 3.43 492.0 2175 b HOOC s』' 2 2.82 530.1 2176 b COOH ( 2 2.72 527.1 2177 b 0 o. 2 2.51 595.2 2178 b a. 2 2.32 469.1 2179 b % ηννΛ、. 2 2.42 483.1 2180 名.. b H3C'~^/y^CH3 2 2.71 514.1 2181 b 9， h3c 2 2.30 483.1 •201 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2182 Λ b /CH3 a. 2 2.38 483.1 2183 b 2 2.39 483.1 2184 Λ b o. 2 2.69 560.2 2185 Λ b O·,. 2 2.67 513.2 2186 Η^0 k b -COOCH3 4 2.75 461.2 2187 CH3OCH2CH2- H Br 2 2.93 511.1 2188 b Q hCj 2 2.93 583.1 2189 b 2 2.52 496.1 2190 b 'ca. 2 2.64 548.2 2191 A. b xa. 2 3.05 468.3 -202- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2192 h^〇 L. b -COOH 4 2.35 447.2 2193 ch3och2ch2- ίτΛ 0 Br 2 3.31 456.0 2194 ch3och2ch2- rrCH3 xo... 2 2.70 547.2 2195 b OXT 3 2.54 559.2 2196 i?'.. b -CONHCH2CH3 4 2.50 474.3 2197 b 4 2.10 537.2 2198 i?'.. b HOOC 4 2.27 504.2 2199 b Γ^ι ; N^V。 4 2.20 523.2 2200 P) b -conh2 4 2.21 446.2 2201 CH3OCH2CH2CH2- b Br 2 3.87 413.0 2202 ch3och2ch2ch2- b 0' 2 2.73 412.2 -203 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位SL tR (分鐘） MS (M+H)+ 2203 ch3och2ch2ch2- b xa 2 3.00 480.2 2204 b 0.·， 3 3.49 479.2 2205 Λ b CN 3 2.66 428.1 2206 Q F ΎΟ... 2 2.71 554.2 2207 Q F 0: 2 3.06 504.1 2208 Q F 0、 ^-nh2 2 2.67 544.2 2209 Q F 0' 2 2.36 498.2 2210 Λ Q F 2 3.18 527.2 2211 is Q F xa 2 2.73 566.2 2212 HaCO 1 b Ά.. 2 3.14 482.2 2213 O' b 2 3.21 472.2 -204· 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2214 ,η ο xo... 2 3.49 465.0 2215 0、 b -N02 2 1.35 421.1 2216 0、 b -nh2 2 1.06 391.1 2217 0、 b -〇ch3 3 1.38 406.1 2218 0、 b Cl 2 1.44 410.1 2219 0、 b OH 3 1.19 392.1 2220 b 〇JC〇- 3 2.67 602.5 2221 b a03... 3 2.61 618.4 2222 i?'.. b 翁. H 3 2.62 535.2 2223 b 位.. H/J 3 2.53 534.2 205- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 Ir (分鐘） MS (M+H)+ 2224 b <xr H 3 2.45 520.2 2225 Λ b v八 (w 〇·,. 2 2.72 596.2 2226 b 2 2.62 526.1 2227 Λ b 2 2.74 501.1 2228 is 屮Λ0 L. b "b-. 2 2.96 500.1 2229 Λ b nh2 2 2.55 498.2 2230 b NH, O'. 2 2.62 574.2 2231 H^0 k b O' 2 2.67 513.2 2232 0、 Q Nch3 Cl 2 2.40 492.6 147207-3 -206- 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2233 CH3OCH2CH2- N—( H Cl 2 2.61 399.2 2234 ch3och2ch2- H^C Cl 2 2.90 468.3 2235 ch3och2ch2- Cl 2 2.80 484.2 2236 ch3och2ch2- Q rCH3 Cl 2 2.47 385.2 2237 ch3och2ch2- H h3c Cl 2 2.93 482.3 2238 ch3och2ch2- 9H3 N—’ H Cl 2 2.94 496.4 2239 ch3och2ch2- /N h3c Cl 2 2.66 479.3 2240 ch3och2ch2- / h3c Cl 2 2.69 482.4 -207- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 (分鐘） MS (M+H)+ 2241 CH3OCH2CH2- Q OH Cl 2 2.56 455.3 2242 ch3och2ch2- H Cl 2 2.62 468.3 2243 ch3och2ch2- Q '—0 /N—CH3 h3c Cl 2 2.83 498.3 2244 ch3och2ch2- ·. /CH3 q：p H3C Cl 2 2.64 496.4 2245 ch3och2ch2- /CH3 H Cl 2 2.60 482.3 2246 ch3och2ch2- Cl 2 2.91 443.3 2247 ch3och2ch2- /CH3 Q P N-’ H Cl 2 2.68 465.3 2248 ch3och2ch2- Q 〇 N—N OCKj Cl 2 2.92 498.4 - 208 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2249 CH3OCH2CH2- H3c’ Cl 2 3.06 482.4 2250 ch3och2ch2- H Cl 2 2.64 482.3 2251 ch3och2ch2- Cl 2 2.73 468.3 2252 ch3och2ch2- Cl 2 2.71 454.3 2253 ch3och2ch2- 〇1ch3 Cl 2 2.74 482.3 2254 ch3och2ch2- CH3 Cl 2 2.59 454.3 2255 <Qn Q 、CH3 0、.、 2 2.48 542.4 -209- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2256 H^0 k Q 、ch3 Cl 2 2.38 536.4 2257 ch3- Q Br 2 2.64 456.2 2258 ch3och2ch2- Q CH3 Br 2 2.80 500.3 2259 Q Q 、ch3 Br 2 2.28 582.3 2260 CH3OCH2CH2- o 、h3 Cl 2 2.87 454.3 2261 Me CN 5 b TO、 2 3.11 511.2 2262 P" 0=N+ b b HTXX 2 3.11 517.2 2263 ch3- Q Q Q Cl, Cl 2,4 2.93 513.2/ -210- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2264 Γ Ά Q Cl 2 2.57 516.3 2265 'ο Cl, Cl 2,4 3.06 489.2 2266 \〇 Cl, Cl 2,3 1.52 489.1 2267 > 0 \ Q Ν Br 2 1.55 524.3 2268 \ Q Ο 、CHS 0' 2 1.30 528.5 2269 ο Cl 2 3.22 504.3 2270 \ 0 Cl 2 4.02 454.3 2271 X 0 Q Ο 〇^h〇 D Cl 2 2.88 473.2 -211 - 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2272 NC七） b HTO... 2 3.12 511.2 2273 \〇 1 Cl 2 2.89 480.2 2274 \ Q 〇 x—N Cl 2 3.3 493.3 2275 \ or Cl 2 2.83 501.2 2276 \〇 \ o Br 2 3.05 457.0 2277 γό o y- Cl 2 2.74 553.4 2278 Q-〇/ Q Cl 2 3.21 529.2 2279 \〇 \ q N—^ / Cl 2 2.84 523.4 -212- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2280 \ ά 2 2.82 556.5 2281 \〇 b ^ Η H Cl, Cl 2,4 3.15 515.1 2282 \〇 \、 μ-Γη Cl, Cl 2,3 3.12 503.1 2283 \〇 Cl 2 2.59 373.2 2284 \ 1 Cl 2 3.21 478.1 2285 b 、N/ "o' 2 2.81 507.3 2286 、〇 Cl 2 2.74 480.2 2287 \ % 1 成 2 2.83 481.2 2288 〇 Q 0_ Cl 2 2.62 500.2 2289 CF. \、 Q 0 Cl 2 3.2 559.1 147207-3 -213- 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2290 > > h N—^ 厂 N、 N—f FS' 2 2.7 462.2 2291 b ΌΟ... 2 3.05 472.2 2292 o2n b b 2 3.14 529 2293 > 0 )' 'QrQrO Br 2 2.78 575.3 2294 〇〆 Q °v Cl 2 3.16 529.1 2295 \〇 ) Cl 2 2.82 453.1 2296 07 b Q NH / Cl 2 2.99 439.2 2297 b 、na 2 3.16 531.1 2298 \〇 \ 1 NC、 2 2.58 414.1 2299 K> b 2 2.79 523.3 2300 Q °v Cl 2 3.22 559.1 -214- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2301 Q °v Cl 2 3.3 513.3 2302 0_ Cl 2 3.04 511.2 2303 q Cl 2 2.94 494.4 2304 。义' Cl 2 2.81 494.4 2305 P b 、ca 2 2.97 492.1 2306 /=N Q b 2 2.82 473.2 2307 七 b 2 3.12 523.1 2308 VO b τχχ 2 2.89 521.3 2309 >-d b 、ra 2 2.88 551.3 2310 b τχχ 2 2.82 493.3 2311 ] Q 0 Cl 2 3.26 573.3 -215- 147207-3 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2312 λ' b Br 2 3.62 415.1 2313 Q 0 \ Cl 2 2.79 550.1 2314 Q q Cl 2 2.77 550.2 2315 \ Q q Cl 2 2.88 470.2 2316 y° b 2 2.81 453.0 2317 \〇 又 O' 2 2.65 486.1 2318 〇/ b 2 3.08 502.1 2319 HV° Q °v Cl 2 3.44 482.2 2320 \ % y^-NH H Br 2 3.06 510.2 2321 / \ 0—< NH Br 2 2.96 498.1 147207-3 -216· 201103940 化合物 R1 R2 R3 位置 tR (分鐘） MS (M+H)+ 2322 、〇 \、 'Q Q 0 C1 2 2.9 537.2 2323 〇/ \ Βγ 2 2.92 486.1 2324 、0 α 2 2.97 483.2 2325 、0 \、 1 C1 2 2.76 438.1 2326 、0 \、 b C1 2 3.02 495.2 2327 \〇 \ Q 0 "ν。/ C1 2 2.98 525.2 2328 \〇 Q C1 2 2.93 511.2 •217- 147207-3 201103940 表3
位置係指稱關於R3之連接位置（1，2, 3或4)。 化合物 R1 R3 位置 (分鐘） MS (M+H)+ 3001 CH3OCH2CH2- ΗΧΌ'.. 2 3.43 490.2 3002 ch3- χα. 2 3.74 446.2 3003 ? χα 2 3.48 516.2 3004 CH30CH2CH2CH2- χα. 2 3.90 504.2 表4
位置係指稱關於R3之連接位置（1, 2, 3或4)。 化合物 R3 位置 R4 hi (分鐘） MS (M+H)+ 4001 Cl 2 HOOCCH2- 2.50 453.3 4002 Br 2 ch3- 2.94 453.3 4003 Cl 2 H 2.64 395.4 147207-3 218- 201103940 表5
化合物 A, a2 a3 A4 R! r2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 5001 CH CH CH N ch3〇-^ °v 2.42 493.3 5002 CH CH N CH ch3〇-^ Q 2.18 435.2 5003 CH a c CH N ch3〇-^ Q 2.52 576.4 5004 CH c CH N ch3〇-^ 、'〇l 2.40 579.3 5005 H CH N CH30 Q Q a 2.95 416.4 5006 H c CH N CH3°^\j Q Q P 2.11 598.4 5007 CH ac CH N \ Q N— / 2.08 455.3 147207-3 -219- 201103940 化合物 A] a2 a3 a4 Ri r2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 5008 CH CH CH N CH30 Q 0 2.39 461.3 5009 CH c CH N ch3〇-^\^ 0 、。」 2.5 559.5 5010 CH c CH N Λ 2.81 571.5 5011 CH c CH N ch3〇-^ 〇u。」 2.58 573.5 5012 CH a c CH N ch3〇-^ 2.64 576.3 5013 N CH CH CH ch3〇-^ Q 0_ 2.48 463.3 5014 CH CH CH N ch3〇-^\^ Q 2.39 463.3 5015 CH c CH N \ Q 、。^/1 2.72 571.5 5016 CH c CH N Λ Q Q o- 2.78 557.5 147207-3 -220- 201103940 化合物 A, a2 a3 a4 Ri r2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 5017 CH C CH N CH3〇- Q 2.09 516.5 5018 CH <x c CH N ch3〇-^ Q 2.59 576.4 5019 CH CH N CH ch30-^ 2.27 463.3 5020 CH \ c CH N CH30，s^ Q 2.45 460.3 5021 CH H3% CH N ch3〇-^ Q Q 2.47 449.3 5022 CH a c CH N Λ 〇u_ 2.84 560.4 5023 CH c CH N ch3〇-^ 2.53 573.5 5024 CH N v CH N \ 2.81 458.3 5025 CH 、c CH N CH3〇- 、、'〇i Q P —0 3.72 613.7 221 · 147207-3 201103940 化合物 A, A2 a3 A4 Ri r2 tR (分鐘） MS (M+H)+ 5026 CH c CH N CH30 Q NH / 2.35 447.3 5027 CH c CH N CH30^\^ Q 2.43 515.4 5028 CH <χ c CH N ch3o Q 2.48 518.4 5029 CH c CH N \ Q H- 2.69 444.4 5030 CH 、<x c CH N Q 1.98 485.3 表6 自表1至5所晝出之代表性化合物，當在實例67之檢測中 測試時，係顯示下列IC50值，且當在實例68之檢測中測試 時，為下列EC5 Q值。 化合物 IC50, nM EC50, nM 1001 2350 - 1002 11000 15000 1004 1150 3600 1005 215 - 1009 73 675 1016 107 6800 1036 633 14000 1051 520 980 1056 2500 - 1070 310 1200 1073 107 720 2001 593 3700 化合物 IC^o, nM EC5〇, nM 2194 395 1500 2213 86 235 2214 27 99 2232 22 240 2254 40 210 2257 31 190 2260 75 890 2273 8 58 2277 7 92 2287 5 18 2310 1000 - 3003 >225 950 147207-3 - 222 - 201103940 2009 323 2900 2013 33 363 2021 20 200 2025 35 52 2038 250 2900 2039 24 440 2115 1153 - 2133 760 4650 3004 >205 520 4001 280 5800 5001 60 590 5004 14 - 5019 25 280 5024 6 32 5028 4.1 21 5030 70 - 於本申請案中引用之每一件參考資料，包括所有專利、 專利申請案及公報，均以其全文併於本文供參考，猶如其 每一件係個別地被併入一般。再者，應明瞭的是，於本發 明之上文陳述内容中，熟諳此藝者可對本發明施行某些改 變或修正，且此等等效事物係仍然在藉由本申請案之隨文 所附請求項所定義之本發明範圍内。 - 223 - 147207-3 (!，

Claims (1)

  1. 201103940 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中 R1 為 Η、（C! _ 6)烧基、（C2 _ 6)烯基、（C2 _ 6 )快基、（c3 _ 7)環烧基、 ^^環烧基-^ —成基…芳基〜芳基^^戚基-、 Het或HeHQ—6)院基-，其中各(C^)烧基、（c2_6)稀基、 (C2·6)炔基、（C：3·7)環烧基、（C3-7)環烧基-(U烧基-、 芳基、芳基-(Ch)烧基·、Het及Het-%^)坑基-係視情 況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自Rii、鹵 基、酮基、-CN、-N〇2、-OR11、-IS^R12 )1111、-C(=0)Ru、 -CPOPR11、（(OMR12)!^1、-C(=0)N(R12)-S02R"、 -NCR12 )-C(=0)R11、-NCR12 )-0(=0)0^1、-N(R12)-C(=0)-TsKR12)!^1、-isKRUhSC^R11、-SR11、-SOR11、-S02Rn 及 -S02N(R12)Rn ； R2 為 R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=0)R21、-C(=0)0R21、 -c(=o)n(r12)r21、-c(=o)n(r12)-so2r21、-n(r12)-c(=o)r21 、-n(r12)-c(=o)or21、-n(r12)-c(=o)n(r12)r21、-n(r12)- S02R21、-SR21、-SOR21、-S02R21 或-S02N(R12)R21 ; 其中 R21 為 H、（Ch)烷基、（C2.6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7) 環烷基、（c3_7)環烷基-(Ch)烷基·、芳基、芳基-(Ch) 烷基-、Het或HeMCi -6)烷基-; 147207-4 201103940 其中各（Cb 6 )烧基、（C2 - 6 )稀基、（C2 - 6 )快基、（C3 - 7 )環院 基、（C3 - 7 )環烧基_(Ci - 6 )烧基_、芳基、芳基-(C】_ 6 )烧基_ 、Het及HetJC! ·6)院基-係視情況被1至3個取代基取 代，取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-Ν02、 -OR11 > -N(R12)Rn ^ -0(=0)^1 > -0(=0)0^1 ^ -C(=0)-Ν(π 2 )R! 1、-CPCOISKR12 )-S02Rn、-N(R!2 )-(:(=0)1111、 -N(R12)-C(=0)N(R12)Ru、-N(R12)-S02Rn、-SR11、-SORH、 或其中各（Q - 6)烧基、（c2 _ 6)稀基' (c2 _ 6)块基、（c3 _ 7) %烧基、（〇}-7)環烧基-(c卜6)烧基-、芳基、芳基-(Cu) 烧基-、Het及Het-A .6)烷基-係被（c〗_6)烷基或Het取 代’其中各（C! _6)烧基與Het係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、_CN、-N02、-OR11、 _N(Rl2)Rl 1、-(N((C〗-6)烷基）2Rii)+、-C(=〇)Rn、_C(=0)0Ri 1 ' -C(=0)N(R12 )R!1 > -C(=0)N(R12 )-S02 R11' ^(R12 )-C(=〇)Ri 1 、-N(R!2 )-(：(=0)-((：! · 3)烷基-NiR12 见11 ' -Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)01111 _SORu、-S〇2Rn 及-SC^NCR12)!^1 ; ΑΆ^Α3及A4係各獨立選自N與CR3，其中R3於各情況中係 獨立選自Η與R33，其中R33於各情況中係獨立選自 R32、_ 基、-CN、-N02、-OR31、_N(R12)R3 1、_c(=〇)r31、 -C(=0)0Rn、_c(=〇)n(r12)r31、c(=〇)n(r12) s〇2rM、 -N(R12)-C(=〇)R31、-N(R12)-C(=〇)〇R31、-N(R12)-C(=〇)- 147207-4 -2- 201103940 N(Rl2)R31、-N(R12)-S02R31、-SR31、-S0R31、-S02R31 及-S02N(Ri2)R3i ; 其中R31於各情況中係獨立選自H與R32，且R32於各情 況中係獨立選自（Q-6)烧基、（C2-6)烯基、（C2-6)快基' (C：3 -7)%_規基、（c3 _ 7)環院基-(C! _ 6)烧基-、芳基、芳基 -(Ci-6)烷基_、Het及Het_(Ci 6)烷基_，其中各（Ci 6)烷 基、（C2-6)烯基、（c2_6)炔基、（c3-7)環烷基、（c3-7)環烷 基-(Cu)烷基-、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及 HeMC! ·6)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自Rii、齒基' 酮基、_CN、-N02、-OR11、 -N(R12)RU、_c(〇)RU、-C(=0)0Ru、-C^OMR12)!^、 -C(=0)N(R12 )-S〇2 R11 ^ -CC^N^NCR12)R11 ^ ^(R12 )-0(=0)^1 ' ^(^2)-0(=0)0^1 > -^^2)-0(=0)^^2)^1 ^ -NCR12)-S02Ru、-SR11、-SOR11、-S02Rn 及-S02N(R12)Ru ; 或其中各（Ci-6)烷基、（c2_6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7) 環烷基、（C3-7)環烷基-(Ch)烧基-、芳基、芳基_(Cl_6) 烷基-、Het及HetKCu)烧基-係被（Ch)烧基或Het取 代，其中各-6)烧基與Het係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-0R11、 -N(R12)RU、-CeCOR11、-CH^OR11、-。㈣聯12)!^1、 -C(=〇)N(R12 )-S02 R11 > -NCR12 )-0(=0)^1 ^ ^(R12 )-C(=0)0Ri1 -N(R12)RU、-N(R12)-S02Ru、-SRU、-SORU、-SC^R11 及-SC^InKR12)!^1 ; 147207-4 s 201103940 X為 Ο ' S 或NR4 ’ 其中 R4 為 R41、-C(=0)R41或·s〇2r41，其中 R41為 Η、（Ci-6)烷基 ' (c2_6)烯基、（c2-6)炔基、（c3-7) 環烧基、（C3_7)環烷基-(c卜6)烷基-、芳基、芳基-(Ch) 院基-、Het或Het-(c卜6)烧基-，其中各（Ch)炫基、（C2-6) 烯基、（C2-6)炔基、（c3-7)環烷基、（C3_7)環烷基-(Ch) 烷基·、芳基、芳基-(Cu)烷基-、Het及Het-CC〗 —6)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 R11、函基' 酮基、-CN、-N〇2、-OR11、-N(R12)RU、 -0(=0)^1 ^ -0(=0)0^1 > -C(=0)N(R12)Rn ' -C(=0)N(R12)-S02Rn ^ -NCR12 )-0(=0)^1 > -NCR12 )-0(=0)0^1 ' -N(R12)-COO^R12)!^1、-N(R12)-S02Ru、-SR11、-SOR11、-S02R" 及-S02N(R12)Ru ; Y 為 C=0 或 S02 ; R11於各情況中係獨立選自H、（Cu)烷基、（Cu)鹵烷基、 (C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（c3_7)環烷基、（c3_7)環烷基 -(CV6)烧基-、芳基、芳基-((：卜6)烧基-、Het及Het-(C卜6) 烷基其中各(U烧基、（C2_6)稀基、（C2_6)快基、（C3_7) 壤烧基、（C3-7)環烧基-(C〗-6)烧基-、芳基、芳基-(Ch) 烧基-、Het及Het-% · 6 )烧基-係視情況被1至3個取代 基取代’取代基各獨立選自（C〗_ 6)烷基、_基、酮基、 -CN、-NO〗、-OH、-OCU烷基、-NH2、-NH^Ch)烧基、 -NaCH)院基)2、-QOHCh)烧基、-COOH、-COC^Ch) 烷基、，C(=0)NH2、-CpCONI^Cu)烷基、-(:(=0)1^(((^.6) 烷基）2、-SH、-SCCh)院基、-SC^Ch)烧基、-SC^Ch) 147207-4 •4- 201103940 燒基、-S〇2 NH2、-S〇2 NH% -6)烧基、_s〇2 Ν(((ν 6)烧基)2、 -nhc(=〇hCi.6)烧基、_n((Ci-6)烧基）c(=〇)(Ci 6)烷基、 R12於各情況中係獨立選自Rii、_0H、_〇((：卜6)烷基、_NH2 ' -KC〗-6)烧基及 _N((Cl · 6)炫基）2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有丄至4 個各獨立選自〇、N及S之雜原子，或7_至14-員飽和、 不飽和或芳族雜多環，在任何可能之處具有丨至5個 各獨立選自〇、N及S之雜原子；其中各N雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至氧原子，以形成队氧化物基團，且其 中各S雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之 狀態存在，以致其係進一步結合至一或兩個氧原子， 以形成基團SO或S〇2 ; 或其鹽； 其條件是，當R1為Η，A1，A2, A3及A4係各為CR3，其中R3 為Η，X為〇 ’且丫為c=〇時，r2不為0、 •Ό 或 〇 2.如請求項1之化合物，其中R、（Ci 6)烧基、％ 6)稀基、芳 基、Het或Het-U烧基，其中Het與烧基之此 部份係各獨立選自5_或6_員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1至3個各獨立選自〇、N&s之雜原子， 4 或9-員飽 和、不飽和或芳族雜多環，具有1或2個]^雜原子，且 147207-4 201103940 、Het 及 Het-(C丨-6)
    及-IvKR12 )-(：(=0)0圯1 ; 其中R11與R12於各情況中係各獨立選自H 其中各(q—6)烧基' (c：2 _6)烯基、芳基、 烧基-係視情況被1至3個取代基取代 選自 R11、齒基、、_r»Dii Η、（C丨 _6)烷 基、（C!·6)鹵烷基、（c：2·6)炔基、（〇3 7)環烷基_(Ci 6)院 基- ' 芳基-((ν6)烧基_ ' Het及Het(c〗烷基，其中 Het與Het-(Cu)烷基-之Het部份係各獨立選自5或卜員 飽和、不飽和或芳族雜環，具有1或2個各獨立選自〇
    烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自（U烧基、幽基、_CN、_〇h、_〇(Ci 6)烷基及 -N((C! . 6 )烧基)2 β 3.如請求項1或2之化合物，其中Rl為（q 6)烷基、％ 6)稀 基、芳基、Het或Het-(C卜6)院基_，其中net與Het-CC!—6)烧基
    且其中各（Cu)烷基、（C：2·6)烯基、芳基、Het及HeHCu)烷 基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 Ru、鹵基、-CN ' -N02、-OR11、_N(R12)Rn、-C(=0)R11、 147207-4 201103940 -CbCOORU、-C(=〇)N(R12)Rii、_N(Ri2)_c(=〇)Rii 及 _N(Ri2)_ 0(=0)0^1 ; 其中R11於各情況中係獨立選自H、（Ci 6)烷基、（Ci 6) il院基、（C2_6)炔基、（c3_7)環烷基_(Ci6)烧基-、芳基 烷基 _、Het 及Het-CC^)烷基·，其中 Het與 Het- (ci-6)烷基-之Het部份係各獨立選自 0、0、
    其中各（Cu)烷基、（c2_6)炔基、（c3-7)環烷基_(Cl6)烷 基-、芳基-(Ci ·6)烷基-、Het及HeMCu)烷基-係視情況 被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Ci 6)烷 基、_ 基、-CN、-0H、-0((ν6)烧基及-NKCh)烧基）2 ; 且 R12於各情況中係獨立選自Η與（Ci-6)烷基。 4.如請求項1之化合物’其中r2為芳基或Het ; 其中各芳基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取 代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、_CN、-N02、-OR11、 -N(R12)RH > -CC^R11 > -0(=0)0^1 ' -C(=0)N(R12)Rn > -C(=0)N(R12)-S02Rn ' -NCR12 )-0(=0)^1 ' -N(R12)-C(=0)-(<^1-3)烷基-风尺12)1^1'-风1112)-(：(=0)0贝11、-叫1112)-CC^NCR12)^1 > -N(R12)-S02Rn > -SR11 ' -SOR11 ' -SO2R11 及-SC^^R12)!^1 ; 或其中各芳基與Het係被(C! -6)烷基或Het取代，其中各 (ci -6)烷基與Het係被1至3個取代基取代，取代基各獨 147207-4 201103940 立選自 R11、鹵基、酮基、-CN、-N〇2、-OR11、-N(R12)RU、 -^((^-以烷基）#11)·^、-^…)!^1、-^…^^11、-^^。)-N(R12)Rn ' -C(=0)N(R12)-S02Rn > -NCR12 )-0(=0)^1 > -NKR12)-(:(=0)-((^.3)烧基-N^12)R"、-I^R12)-0(=0)01111、 -Ν(Ι^ 2 )-(:(=0)1^(1112 )1111、-NKR12 )-S02Ru、-SR11、-SORU、 -S02 R11 及-S02 NCR12 )1111 ; R11於各情況中係獨立選自H、（CV6)烷基、（(：丨-6)鹵烷 基、（C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（C3_7)環烷基、（c3_7)環烷 基-(匸1-6)烧基-、芳基、芳基-(€卜6)烧基-、1^及 Het-(C丨·6)烧基-，其中各(<：卜6)烧基、（C2-6)烯基、（C2_6) 炔基、（C3-7)環烷基、（c3.7)環烷基-(Ch)烧基-、芳基、 芳基-(Ci ·6)烧基-、Het及Het-(Ci -6)烧基-係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自（Cl 6)烷基、鹵 基、酮基、-CN、-N02、-OH、-0% _ 6)烷基、-NH2、-NHCC, _ 6) 烷基、-N((C卜 6)烧基）2、-(:(=0)-((:,.6)烷基、-COOH、 -COO(C卜6)烷基、-C(=0)NH2、-CbCONHCu)烷基' -CbCONKq - 6)烷基）2、-SH、-S(C丨.6)烷基、-.SO(C卜 6)烷基、 -SCMCu)烷基、-S02NH2 、-S02NH(C丨-6)烷基、 -S02N((C卜6)烷基）2、-NHC(=0)-(C丨-6)烷基、-Ν(((ν6)烷 基）c(=0)-(c丨 _6)烷基、-NHS02-(C丨-6)烷基及-N((c丨-6)烷 基）SCMCm)烷基；且 R12於各情況中係獨立選自R11 ' -OH、-〇(C丨-6)烷基、 -NH2、-ΝΗΚη)烧基及-NGCh)烧基)2 ; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1 147207-4 201103940 …uナ判儿¾目0、N及s之雜原子，或7_至l4·員飽 矛不I已和或芳族雜多環，在任何可能之處具有1至 5個各獨立選自0、NAS之雜原子；其中各N雜原子 可獨立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以 致其係進一步結合至氧原子，以形成N氧化物基團， 且其中各S雜原子可獨纟地且在可能之情況下以經氧 化之狀態存在，以致其係進一步結合至一或兩個氧原 子，以形成基團so或S02 ; 其條件是，當记為Η，人1，人2，八3及44係各為（^3，其中 R3為Η，χ為〇,且γ為 c=0時，R2不為 0、 '〇或〇。。 5_如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R2為視情況被 1或2個取代基取代之芳基，取代基各獨立選自Rll'鹵基、 -CN、-N02、-OR"、_N(R12)rii、_c(=〇)Rll、c(=〇)〇Rli、 -C(=0)N(R12)R11、_N(R12)_C(=0)R11、_n(r12) c(=〇) (Ci 3)烧基 或R2為被（Cm)烷基取代之芳基，其中（Cl_6)烷基係被i 至3個取代基取代，取代基各獨立選自rii、_〇Rii、 •N(R12)RU、-(NaCu)烷基)2Rn)+及-风1112)-(：(=〇)圮1 ; 其中R11於各情況中係獨立選自Η、（C〗-6)烷基、（U 鹵烷基、（C3_7)環烷基、芳基、芳基-(Ch)烷基-、Het 及 Het-(CV 6)烧基-; 其中Het與Het-^-e)烷基-之Het部份係各獨立選自5- 147207-4 201103940 或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1至4個各獨立 選自Ο、N及S之雜原子，或9-員飽和、不飽和或芳族 雜多環，具有1個〇雜原子； 且其中各(CV6)烧基、（C3-7)環烷基、芳基、芳基_(c丨-6) 烷基-、Het及Het-A _6)烧基-係視情況被1至3個取代 基取代，取代基各獨立選自（C] _6)烷基、_基、酮基、 -OH、-〇((：卜6)烧基、-NH2、-NHU烧基、-N((CV6)烧 基）2、-COO(Ci-6)烷基、-(：(=0)ΝΗ(〇ν6)烷基及-C(=〇)- N((C】.6)院基）2 ;且 R12於各情況中係獨立選自η、（C丨_6)烷基、_Nh2、 -NH% _ 6)烷基及-Naq - 6)烷基）2 ; 其條件是，當R1為Η，Α^Α2, A3及A4係各為CR3，其中 R3為Η，X為Ο，且γ為C=0時，r2不為 Ο。 6.如請求項1之化合物，其中r3於各情況中係獨立選自1^與 R33， 其中R33於各情況中係獨立選自R32、鹵基、_CN、 -N02、-OR3!、_N(Rl2)R31、_c(=〇)r31、_c(=〇)〇r3i、 -C(=0)N(R12)R31及-NCRiq-c^c^RU ;其中尺”於各情況 中係獨立選自H與R32，且R32於各情況中係獨立選自 (ci-6)烧基、（C2_6)稀基、（C2-6)炔基、芳基、芳基_(CH〕 烷基-、Het及Het-Ku)烷基-,其中Het與Het_(c卜6)烷 基-之Het部份係各獨立選自5_或6_員飽和、不飽和或 芳族雜環，具有1至4個各獨立選自〇、N&s之雜原 147207-4 •10- 201103940 子’或9-或ι〇_員飽和、不飽和或芳族雜多環，在任何 可能之情況下具有丨或2個雜原子，各獨立選自〇與 N，其中各N雜原子可獨立地且在可能之情況下以經 氧化之狀態存在 以致其係進一步結合至氧原子，以 形成N-氧化物基團； 且其中各(C卜6)烧基、（c：2 — 6)烯基、％ 6)炔基、芳基、 芳基_(Ch)炫基…Het及Het-(Cl y烷基-係視情況被工 至3個取代基取代，取代基各獨立選自r11、鹵基、酮 基、-CN、-〇Rii、-N(Rl2)Ru、_c(=〇)Rll、_c(=〇)〇r11、 -C(=0)N(Ri2)Rn、_c(=NH)N(Rl2)Rll、_n(r12) c(=〇)r1i ' _N(Rl2)-s〇2Ru、-so2ru 及-so2n(r12)ru ; 或其中各(Ch)烷基、（C：2·6)烯基、（C2 6)快基、芳基、 芳基-(C卜6)烧基-、Het及HeHq -6)烷基-係被（Ci -6)烷基 取代’其中（q _6)烧基係被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自 R11、-〇Ri 1、_N(Ri 2 )Ri 1、_c(=〇)Rl!、 -ChCOOR11 及-CbCON^12 )1111 ; 其中R11於各情況中係獨立選自H、（c) _ 6)院基、（c〗—6) 鹵烧基、（c：3_7)環烷基、芳基 '芳基_(Ci 6)烧基、Het 及Het-CC! _6)烧基其中Het與Het-CQ _ 6)烧基-之Het部份 係各獨立選自5-或6-員飽和、不飽和或芳族雜環，具 有1或2個各獨立選自〇與N之雜原子；且其中各（Ci6) 烷基、（C3_7)環烷基、芳基、芳基_((^_6)烧基_、jjet及 Het-A _6)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代 基各獨立選自-OH、-(XCu)烷基、-NH2、-NiXCu)烷 147207-4 -11- 201103940 基）2、-COOH 及-C(=〇)NH2 ;且 R12於各情況中係獨立選自H與（Ci 6)烷基。 7 士 °月求項1、2 ' 4及6中任一項之化合物，其中χ為〇。 8.如°月求項1 ' 2 ' 4及6中任一項之化合物，其中X為NR4 ; ”中R為H '(Cn)炫基、芳基_(Cl 6)燒基或Het(CH)烷基· ，其中HeHCy)烷基-之Het部份為5_或6_員飽和、不 飽和或芳族雜環，具有1或2個各獨立選自N、〇及5 之雜原子；且其中各（Ch)烷基、芳基_(Ci.6)烧基_及 HeHCi _6)院基-係視情況被_co〇h取代。 9.如δ月求項！、2、4及6中任一項之化合物，其中γ為㈤。 1〇·如請求項1之化合物，
    147207-4 -12- 201103940 -^^2)-0(=0)0^1 > -NCR12 )-0(=0)^^ 2 )RU ' -NCR12)-SC^R11、-SR11、-SOR11、-SC^R11 及-S02N(R12)Rn ; R2為R2i，其中為（C37)環烷基、（C3-7)環烷基-(Cl 6)院基_ 、芳基、芳基-(Cu)烷基·、Het或Het-CCu)烷基 其中各(C3_7)環烷基、（C3-7)環烷基-(C^)烷基-、芳基、 芳基-(C! _6)烷基-、Het及Het-% -6)烷基-係視情況被1 至3個取代基取代，取代基各獨立選自Rii、_基、酮 基、-CN、-N02、-OR11、-聯12 )RU ' -ChCOR11、-(3(=0)01111 ' -C(=0)N(Ri2 )Ri1. -C(=0)N(R12 )-S02 R11' ^(R12 )-C(=0)R11 、-NCR12 )-(:(=0)-((^ · 3)炫基-N# 2 讯11、-NKR12 )-(:(=0)01111 、-N^R12 )-(:(=0)1^(1112 )RU、-i^R12 )-S02Rn、-SR11、 -SOR11、-SOJ11 及-S02N(R12)Rn ; 或其中各（u烷基、（c2-6)烯基、（c2_6)炔基、（c3_7) 環烷基' (C3_7)環烷基-(C卜6)烧基-、芳基、芳基-(Cu) 烷基-、Het及HeMC!-6)烷基-係被（Ci_6)烷基或Het取 代’其中各(Cy)烷基與Het係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自Rii、_基、酮基、-CN、-N02、-OR11、 -N(Ri 2 )记1、_(N((Cl 6)烷基)2 Ri 1)+、_C(=0)Ri 1、_C(=0)0R11 ' -0(=0)^^ 2 )RH , 2 )-S02Ru ' -NCR12 )-0(=0)^1 、-N(Ri2 )-(：(=〇)-((：!. 3)烧基-N(Ri2 )圮1、-NCR12 )-(:(=0)01111 ' -NCR12 )-0(=0)^^2 )RU ' -NCR12 )-802^1 ' -SR11 ' -SOR11、-S〇2Rn 及 _s〇2N(R12)Ru ; 其條件是，當R21為未經取代之(C3_7)環烷基、（C3_7)環烷基 -(Ch)烧基-、芳基、芳基-(Cw)烷基·、Het或Het-(C卜6) 147207-4 -13- 201103940 烧基-時；則R1為（(：丨_6)烷基、（C2_6)烯基' (C2-6)炔基、 (C3 -7 )¾烧基、（C3 _7)環烧基-(Ci —6)烧基- ' 芳基、芳基 -(Ci -6)烧基-、Het或Het-(C卜6)烧基-’其全部係被至少 一個取代基取代，取代基選自Rii、鹵基、_0Ru、_ ^ ' -CN ' -N02 > -N(R12)Ru ^ -C(=0)Rn > -C(=〇)〇rH . -C(=0)N(R12)RH ^ -C(=0)N(R12)-S02Rn > -NCR12 )-C(=〇)Ri l S02Ru、-SR11 ' -SOR11、-S02Ru 及-SC^N^MrU ;且 其條件是R1不能為鹵烷基或烷氧基； A^A^A3及A4係各獨立選自n與CR3，其中R3於各情況中係 獨立選自Η與R33， 其中R33於各情況中係獨立選自r32、鹵基、_CN、 -N02' -N(R!2 )R31 > -C(=0)R31 > -C(=0)0R31' -C(=〇)N(R12 )R31 、-C(=0)N(R12)-S02R31、-N(R12)-C(=0)R31、-N(R12)-C(=0)0R31、-N(R12)-C(=0)N(R12)R31、-N(R12)-S02R31、 -SR31、-SOR31、-S〇2R31 及-S02N(R12)R31 ; 其中R31於各情況中係獨立選自H與R32，且R32於各情 況中係獨立選自（q_6)烧基、（c2_6)稀基、（c2 6)炔基' -(Ch)烧基·、Het及HeHCu)烧基-，其中各((ν6)烧基、 (C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基 -(C卜6)烷基-、芳基、芳基_(Cl-6)烷基—、Het及Het_(Ci 6) 烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自 R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OR11、-rs^R12)!^1、 147207-4 -14- 201103940 -Q^R11 > -0(=0)0^1 ' -C(=0)N(R12)RH . -C(=0)N(R12)-S02R11 > -C(=NH)N(R12)Rn ' ^(^2)-0(=0)^1 > -N(R12)- C(=0)0Ru、_n(R12)_C(=0)N(R12)Ru、-n(R12)-S02Ru、 -SR11、-SOR11、-S02Ru 及-S02N(R12)Rii ; 或其中各（CV6)烷基、（c2_6)烯基、（c2-6)炔基、（c3-7) 王衣炫基、（C3-7)環烧基-(Q-6)炫基-、芳基、芳基-(Cu) 烧基-、Het及Het-A-6)烷基-係被（c丨-6)烷基或Het取 代’其中各（q _6)烧基與Het係被1至3個取代基取代， 取代基各獨立選自R11、鹵基、酮基、-CN、-N02、-OR11、 -N(R12)RU、-C(=0)Rn、-C(=0)0Ru、-C(=0)N(R12)Ru、 -C(=0)N(R12)-S02Ru ' -^^2)-0(=0)^1 > -N(R12)-C(=0)-0R11、-NCRUk^c^rArII、_n(r12)_c(=〇HCi 3)燒基 -N(R12)Ru、-N^S-SC^R11、-SR11、-S0R11、-S02Ru 及-so2n(r12)ru ; R11於各情況中係獨立選自H、（C卜6)烷基、（Cl-6)^烷基、 (C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（c3_7)環烷基、（c3_7)環烷基 -(c卜6)院基-、芳基、芳基_(c卜6)烧基_、Het及HeHU 烧基_，其中各（Ci-6)烷基、（C2_6)烯基、（C2_6)炔基、（C3_7) 環烷基、（c：3-7)環烷基_((：卜6)烷基_、芳基、芳基_(Cl_6) 娱•基-、Het及Het_(ci_6)烧基-係視情況被1至3個取代 基取代，取代基各獨立選自（Cl_6)烷基、鹵基、酮基、 -CN、-N02、-OH、-〇扣卜6)烧基、_Nh2、_NH(Cl 6)烧基、 -NCA _ 6)院基)2、-QOHq. 6)烧基、-C〇〇H、-COO% - 6) 烧基、-C(=0)NH2、-C^CONHCCh)烷基、-CbOMCCH) 147207-4 *15· 201103940 院基）2、-SH、-S(CV6)烧基、-SO(Ch)院基、·s〇2(Ci 6) 烷基、-S02NH2、-S02NH(C卜 6)烧基、-S〇2N((Cb6)炫基）2、 -NHC(=〇HCl-6)烷基、_N((Cl.6)烷基）c(=〇KCi _6)烧基、 -nhso2-(Ci-6)烧基及·Ν(((：ι-6)烧基）s〇2_(Ci 6肷基；且 R12於各情況中係獨立選自RU、·0Η、_0(Ci 6)烷基、_nh2、 _NH(c卜6)烧基及-Ναυ烧基）2; 其中Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳族雜環，具有丨至4 個各獨立選自〇、N&S之雜原子，或7_至14員飽和、 不飽和或芳族雜多環’在任何可能之處具有1至5個 各獨立選自0、N及S之雜原子；其中各N雜原子可獨 立地且在可能之情況下以經氧化之狀態存在，以致其 係進一步結合至氧原子’以形成N_氧化物基團，且其 中各S雜原子可獨立地且在可能之情況下以經氧化之 狀態存在，以致其係進一步結合至一或兩個氧原子， 以形成基團so或so2 ; 或其鹽。 11.如請求項1〇之化合物，其中RU(C] 6)烷基、（c2 6)烯基、 方基、Het或Het-(c卜6)院基_ ’其中Het與Het—(U燒基之 Het σ卩伤係各獨立選自5_或6_員飽和、不飽和或芳族雜環， 具有1至3個各獨立選自〇、N&s之雜原子或8_或9員飽 和、不飽和或芳族雜多環，具有丨或2個N雜原子，且 其中各（ci，6)貌基、（C2_6)烯基、芳基、Het及Het_(q 6) 烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自 RU、鹵基、-CN、-N02、-OR11、-N(R12)Rii、 147207-4 -16- 201103940 -C(=0)R11' -C(=0)0Ri i ^ -0(=0)^^ 2 )R! ^ -NCR12 )-0(=0)^1 及-N(R12)-C(=0)0Rii ; 其中R11與R12於各情況中係各獨立選自H、（c^6)烷 基、（Ch)_烷基、（c2-6)快基、（(：3·7)環烷基_(Ci6)烧 基-、芳基-(C〗-6)烷基_、Het&Het_(Ci 6)烷基_，其中 Het與Het-(Ci ·6)烷基-之Het部份係各獨立選自5_或6_員 飽和、不飽和或芳族雜環，具有丨或2個各獨立選自〇 與N之雜原子，且其中各（Ci-6)烷基、（(^6)炔基、％ 7) 環烧基-(Ch)烧基·、芳基_(Ci-6)烷基_、Het&Het_(u 烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立 選自（Ci-6)烧基、鹵基、_CN、-OH、-〇(Ch)烷基及 ^((^烷基)^ 其條件是，當R2為RH，且為未經取代之（Cy)環烷 基、（C3-7)環烧基-(q·6)烧基-、芳基、芳基_(Ci6)烧基_ Het或HeHU烷基-時；則Ri為u烷基、u 烯基、芳基、Het或Het-(C】_6)烷基_，其全部係被至少 —個取代基取代，取代基選自Ru、函基、_CN、_N〇2、 OR 1、-N(R12)RH、-C(=〇)R"、_c(=0)0Ru、 <X=o)N(Ri2)Rll、_N(Rl2)-CK))Rl^_N(Rl2)_c(=〇)〇Rli; 且其條件是R1不能為齒烧基或烧氡基。 士响求項10之化合物，其中R2為笨基或Het，其中Het為 或6·員芳族雜環或9_或10-員芳族雜多環，具有1或2個!^雜 原子’且其中苯基與Het係被1至3個取代基取代，取代基 各獨立選自RU、_〇Rn、_N(Rl2)Rll及取，其中Het係選自 147207-4 17 201103940 或6員飽和、不飽和或芳族雜環，具有1或2個各獨立選 自〇與N之雜原子；且其中Het係被丨至3個取代基取代， 取代基各獨立選自 rii、-CN、_〇Rll、_N(Rl2)Rll、 -W1 2 )-C(=〇)Rl 1 及 _s〇2 N(R1 2 )R11 ; 其中R11與R12於各情況中係各獨立選自H、（(：1-6)烷 基' 芳基、Het及HeKU烷基-，其中Het與HeHCH) 烧基-之Het部份係各獨立選自5-或6-員飽和、不飽和 或芳族雜環’具有1或2個各獨立選自〇與n之雜原 子’且其中各（C丨_6)烷基、芳基、Het及Het-(C丨-6)烷基-係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自 (Ci-6)烧基、-CN、-OH、-CKCh)烧基、-NP^Ch)烷基、 _N((Ci-6)烷基）2、-C(=0)NH2 及-NHCPOHCh)烷基。 13. 如請求項10之化合物，其中R3於各情況中係獨立選自Η、 鹵基、-CN、-Ν02、-CH=CH2、-CF3、-Ν(Ι^2 )R3 1、-C(=0)R31、 -C(=0)〇R3 1、-epOMR12 )R31 與-N(Ri 2 )_c(=〇)R31、笨基及 Het; 其中苯基與Het係視情況被1至3個取代基取代，取代基各 獨立選自 R11、鹵基、酮基、_CN、_〇R"、_N(R12)R11、 -C(=0)Ru、-C(=〇)〇RU、-ChO^R12)!^1、-C(=NH)N(R12)R”、 、-i^R12 )-S02Ru、-S02Rn 及 1 ; 或其中各苯基與Het係被（Ci_6)烷基取代，其中（匸丨-6) 烷基係被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自R11、 -OR11、-NCR12)1111、_c(=〇)Rn、-(3(=0)01^11 及-C(=0)-N(R12)Rn ;其中 R31於各情況中係獨立選自Η、（C丨-6)烷基、芳基及Het; 147207-4 •18- 201103940 其中 R11於各情況中係獨立選自η ’ (Ci-6)烷基，視情況被( 至3個取代基取代，取代基各獨立選自_〇H、-〇(Ci 6) 烷基、-NH2、-NGCu)烷基）2、_c〇〇H&_c(=〇)NH2 ;且 R12於各情況中係獨立選自Η與（Ci 6)烷基； 其中 Het 係選，Q、0、9、9n、He二、
    ° 、 、2、4、6及10至中任一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽，作為藥劑。 種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求項1至13 2任項之化合物，或其藥學上可接受之鹽；及一或多種 藥學上可接受之載劑。 16.如請求項μ > — 、 邊樂組合物，其另外包含至少一種其他抗病 毒劑。 種如印求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劍制、皮， 表以上之用途，該藥劑係在具有或處於具有感 木危險下之人類中治療HIV感染。 147207-4 -19· 201103940 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 147207-1
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