WO2012000304A1 - 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 - Google Patents

杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 Download PDF

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benzamide
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丁克
王德平
裴端卿
张章
沈梦婕
罗坤
冯玉冰
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中国科学院广州生物医药与健康研究院
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of chemical medicine, and in particular to a heterocyclic alkyne benzene compound having a structural feature of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof and a prodrug molecule thereof, and a pharmaceutical composition containing the same And the use of these compounds or compositions in the preparation of a medicament. Background technique
  • Tumor is currently the number one killer of human health and life, and its incidence is second only to cardiovascular diseases. And with the impact of environmental pollution or other factors, the incidence of malignant tumors is rising rapidly. According to data released by the World Health Organization in 2003, there were 10 million malignant tumor patients worldwide in 2000, and the number of deaths due to malignant tumors was 6.2 million, accounting for 12% to 25% of the total deaths. It is expected that by 2020, there will be 15 million new cases worldwide each year. In recent years, although some new tyrosine protein inhibitors and other targeted new drugs have been developed and marketed, they are still far from meeting the needs of a growing number of clinical cancer patients. The development of anti-tumor drugs is still an important research direction in the current drug research and development community.
  • Tumor molecular targeted therapy is a treatment based on the selective killing of tumor cells by chemical or biological means of key molecules closely related to tumor growth.
  • the characteristics of targeted therapy are: high specificity, strong selectivity, and mild side effects; when combined, it can enhance the efficacy of traditional chemotherapy and radiotherapy, and reduce postoperative recurrence.
  • Targeted drugs represented by Gle eveC (STI571) have opened up a new era for cancer chemotherapy.
  • Tumor-targeted therapy has developed rapidly in just a few years. The emergence of tumor-targeted therapy has already affected the traditional concept and mode of administration. For example, small targeted drugs due to toxic side effects often fail to achieve dose-limiting toxicity and maximum tolerated dose in phase I clinical trials; Satisfactory results can be achieved without the maximum tolerated dose.
  • Tumor targeted therapy is a hot spot and development trend of cancer treatment.
  • Protein tyrosine kinases are a class of proteinases that catalyze the phosphorylation of phenolic hydroxyl groups on tyrosine residues of many important proteins, thereby activating functional proteins. About half of the more than 520 protein kinases in the human body are tyrosine kinases (PTKs). They occupy a very important position in the signaling pathways in cells, regulating a series of physiological processes such as growth, differentiation and death in cells. The dysfunction of protein tyrosine kinases triggers a range of diseases in the body. Studies have shown that more than half of all proto-oncogenes and oncogene activation are associated with protein tyrosine kinases.
  • Abnormal expression of protein tyrosine kinases can lead to disorders in cell proliferation regulation, which in turn leads to tumorigenesis.
  • the abnormal expression of tyrosine kinase is closely related to tumor invasion and metastasis, tumor angiogenesis, and chemotherapy resistance of tumors.
  • the development of anti-tumor drugs targeting tyrosine kinases has become an international hotspot, and it is also the focus of research and development of drug development institutions in various countries.
  • Gleevec a Bcr-Abl inhibitor for the treatment of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors; EGFR inhibitors Iressa and Tarceva for the treatment of non-small cell lung cancer.
  • CML Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia
  • EGFR inhibitors Iressa and Tarceva for the treatment of non-small cell lung cancer.
  • Gleevec was the first tumor treatment drug that was reasonably designed and developed after understanding the cause of cancer, and its success was a milestone in cancer treatment. This major achievement has also been included in the 2001 Top Ten Technology News by the US Science magazine.
  • protein tyrosine kinases are a key therapeutic target and their importance in tumorigenesis.
  • mutations in protein tyrosine kinase-encoding genes cause tumorigenesis: Bcr-Abl and chronic myeloid leukemia (CML); c-KIT and gastrointestinal stromal tumors (GIST), systems Systemic mastocytosis (SM); PDGFR and chronic myelomonocytic leukemia, dermatofibrosarcoma protuberan > high eosinophilic syndrome; Flt3 and some acute granules Cellular leukemia; B-Raf and melanoma; RET and thyroid cancer.
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • SM Systemic mastocytosis
  • PDGFR chronic myelomonocytic leukemia, dermatofibrosarcoma protuberan > high eosinophilic syndrome
  • Flt3 and some acute granul
  • CML chronic myeloid leukemia
  • STI571 (Gleevec, Imatinib mesylate, Chinese name “Gleevec”, Novartis Pharmaceuticals) tyrosine protein kinase inhibitor, mainly acting on Bcr-Abl, cKit, PDGFR and so on. Clinically, STI571 monotherapy resulted in clinical hematologic remission in 98% of CML patients and cytogenetic remission in 53%.
  • AMN107 binds to Abl kinase in the same position as STI571, and is also competitively bound to Abl kinase in a non-activated configuration, but has a stronger affinity with Abl than STI571, and its efficacy is about 10 to 50 times that of the latter.
  • AMN107 has a significant inhibitory effect on 15 point mutant cells other than T315I, IC 5 . At 10 ⁇
  • BMS-354825 can simultaneously bind and inhibit unactivated and activated Bcr-Abl.
  • BMS-354825 has a significant inhibitory effect on 15 point mutant cells except T315I, IC ⁇ at 10 ⁇ 125 nM.
  • AMN107 and Dasatinib were ineffective against T315I Bcr-Abl
  • AMN107 and STI571 were ineffective against c-KIT D816V point mutant cells. Therefore, the development of a novel small molecule compound that can effectively kill STI571-resistant c-KIT point mutation (D816V) and Bcr-Abl point mutation (including T315I) carrying cells is necessary in the global tumor treatment science and industry. And urgent.
  • the present invention relates to a heterocyclic alkyne benzene compound having the structural features of formula (I). These compounds are effective in inhibiting the growth of a variety of tumor cells and can overcome the resistance of existing drugs (Gleevec), and are a new class of protein kinase inhibitors. Summary of the invention
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to provide a novel heterocyclic alkyne benzene compound.
  • Z is optionally CH or N ;
  • L 2 is optionally -CONH- or -NHCO-;
  • R i is selected from:
  • R 2 is selected from:
  • R 3 is selected from:
  • R 5 is H, and is selected from:
  • R4 is H, and R 5 is selected from:
  • Het 1 is a non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 N
  • Het 2 is a five-membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms N, 0, S, the non-aromatic and Any C atom or N atom of the aromatic heterocyclic ring may be substituted by a mercapto group, a cycloalkyl group, or NR6R 7 at a position capable of being substituted;
  • R6, R 7 are selected from:
  • And 1 7 can further form a five-, six-, seven- or eight-membered ring structure through atoms such as C, 0, N, and S.
  • the Z is N and L 1 is NH, preferably:
  • the R 2 is selected from the following structures:
  • R 3 and R 7 have the same definitions as described above, and Het 1 has the same definition as described above.
  • Het 2 is selected from the group consisting of a substituted imidazole compound, a substituted pyrazole compound, a substituted oxazole compound, a substituted triazole compound, and a substituted tetrahydrogen.
  • another embodiment of the present application is a compound having the structure of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a prodrug molecule thereof, more preferably:
  • X, Y, and ⁇ are optionally N, CH;
  • D ring is a heterocyclic ring having 1 to 3 nitrogen atoms, and D and fluorene are preferably the following structures:
  • Ri, R 2 , R 3 , R6, R 7 , n, L 1 , L 2 , Het 1 , Het 2 have the same definitions as above
  • Another object of the invention is to provide the use of the above compounds.
  • the present application also relates to the use of an effective amount of the above compounds for the treatment of gastrointestinal stromal tumors, histiocytic lymphoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, Proliferative diseases such as prostate cancer, liver cancer, skin cancer, epithelial cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, and leukemia.
  • the heterocyclic acetylene benzene compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention can effectively inhibit the growth of a plurality of tumor cells, and inhibit the proteases such as Bcr-Abl, c-Kit, PDGF, etc., and can be used for preparing antibiotics.
  • Oncology drugs and can overcome the resistance of existing drugs (Gleevec).
  • the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present application are useful in the preparation of transitional proliferative diseases such as tumors in humans and other mammals.
  • Fig. 1 is a graph showing the results of the effect of the hydrochloride (po, qd) of the compound D747 of Example 1 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 2 is a graph showing the effect of the hydrochloride (po, qd) of the compound D747 of Example 1 on the tumor volume of a K562 cell tumor transplant model animal;
  • Figure 3 is a graph showing the effect of the methanesulfonate (po, qd) of the compound D822 of Example 21 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 4 is a graph showing the effect of the mesylate salt (po, qd) of the compound of Example 21 on the tumor volume of K562 cell tumor transplant model animals.
  • Figure 5 is a graph showing the effect of the methanesulfonate (po, qd) and D800 mesylate (po, qd) of the compound of Example 17 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 6 is a graph showing the effect of the methanesulfonate (po, qd) and D800 mesylate (po, qd) of the compound D767 of Example 17 on the tumor volume of K562 cell tumor transplantation model animals;
  • Figure 7 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, qd) of Example 41 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 8 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, qd) of Example 41 on the tumor volume of K562 cell tumor transplant model animals.
  • Figure 9 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, qd) of Example 41 on the body weight of the BAF3-T315I cell tumor transplantation model;
  • Figure 10 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, qd) of Example 41 on the tumor volume of a BAF3-T315I cell tumor transplant model animal
  • Figure 11 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, q2d) of Example 41 on the body weight of BAF3-T315I cell tumor transplant model animals;
  • Figure 12 is a graph showing the effect of the compound D824 disulfonate (po, q2d) of Example 41 on the tumor volume of BAF3-T315I cell tumor transplant model animals.
  • Figure 13 is a graph showing the effect of the compound D856 disulfonate (po, qd) of Example 48 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 14 is a graph showing the effect of the compound D856 disulfonate (po, qd) of Example 48 on the tumor volume of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 15 is a graph showing the effect of the dimethanesulfonate (po, qd) of the compound D968 of Example 34 on the body weight of K562 cell tumor transplant model animals;
  • Figure 16 is a graph showing the effect of the dimethanesulfonate (po, qd) of the compound D968 of Example 34 on the tumor volume of a K562 cell tumor transplant model animal.
  • any variable e.g., R, etc.
  • the definition of each occurrence thereof is independent of the definition of each occurrence.
  • combinations of substituents and variables are allowed as long as the combination stabilizes the compound.
  • the line from the substituent to the ring system indicates that the indicated bond can be attached to any substitutable ring atom. If the ring system is a polycyclic ring, it means that the bond is only attached to any suitable carbon atom adjacent to the ring. It will be understood that one of ordinary skill in the art can select the substituents and substitution patterns of the compounds of the invention to provide chemical stability.
  • the compounds which can be easily synthesized from the readily available starting materials by the techniques of the art and the methods set forth below. If the substituent itself is substituted by more than one group, it is understood that these groups may be on the same carbon atom or on different carbon atoms as long as the structure is stabilized.
  • C Cs alkyl with in the “C r C 5" is defined to include a straight-chain or branched arrangement having 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms, groups.
  • C r C 5 fluorenyl specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms.
  • cycloalkyl includes cyclopropyl, methyl-cyclopropyl, 2,2-dimethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • heteroaryl denotes a stable monocyclic ring of up to 6 atoms in the ring or up to 6 atomic bicyclic carbon rings in each ring, wherein at least one ring is an aromatic ring and contains from 1 to 4 Heteroatoms of 0, N and S.
  • Heteroaryl groups within the scope of this definition include, but are not limited to, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isomerized Azyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl.
  • Heteroaryl is also understood to include any N-oxide derivative of a nitrogen-containing heteroaryl group for the definition of the following heteroaryl.
  • the heteroaryl substituent is bicyclic and contains a ring which is non-aromatic or contains no heteroatoms, it is understood that each is attached via an aromatic ring or via a heteroatom-containing ring.
  • heterocycle refers to a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing from 1 to 4 heteroatoms selected from 0, N and S, and includes a bicyclic group. group.
  • Heterocyclyl thus includes the heteroaryl groups mentioned above, as well as the dihydrogenated and tetrahydrogenated analogs thereof.
  • heterocyclyl include, but are not limited to: imidazolyl, indolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxetanyl group embankment (o X etanyl), pyran , pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinoxalinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, 1,4 Dioxoalkyl, pyrrolidinyl, dihydroimidazolyl, dihydroisoxazolyl, dihydroisothiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridyl Azyl, dihydroo
  • the heterocyclic ring is selected from the group consisting of imidazolyl, pyridyl, 1-pyrrolidone, 2-piperidone, 2-pyrimidinone, 2-pyrrolidone, thienyl, oxazolyl, triazolyl , isoxazolyl.
  • halo or halogen as used herein is meant to include chloro, fluoro, bromo and iodo.
  • the fluorenyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl substituents may be unsubstituted or substituted.
  • the (-C6) fluorenyl group may be substituted by one, two or three substituents selected from OH, halogen, decyloxy, dinonylamino or heterocyclic groups such as morpholinyl, piperidinyl and the like.
  • Het is defined such that it can form a 4-7 membered monocyclic ring with a nitrogen to which they are attached or a 4 to 7 membered bicyclic heterocyclic ring per ring, and optionally one or two selected in addition to nitrogen.
  • the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more substituents selected from R 2 .
  • Examples of heterocyclic rings which may be formed include, but are not limited to, the following heterocyclic rings, bearing in mind that the heterocyclic ring is optionally substituted with one or more (and preferably one, two or three) selected substituents: ⁇ > ⁇ Bu 1 - N' —
  • the invention includes the free forms of the compounds of Formulas I through n, as well as the pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof.
  • Some specific exemplary compounds herein are protonated salts of amine compounds.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include the conventional non-toxic salts of the compounds of the invention which are formed by reacting a compound of the invention with an inorganic or organic acid.
  • conventional non-toxic salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and also include organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, and hard.
  • Fatty acid lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, 2-acetyl A salt prepared from oxy-benzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetyl disulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • the compounds of the invention can be prepared using the reactions as shown in the scheme below. Accordingly, the following illustrative schemes are for illustrative purposes and are not limited to the listed compounds or any particular substituents. The number of substituents shown in the scheme does not necessarily have to correspond to the number used in the claims, and for the sake of clarity, it is shown that the mono-substituent is attached to a compound which allows multiple substituents under the definition of formula (I) above.
  • the present application provides a method for treating a proliferative disease or condition, such as a tumor in a human or other mammal, using a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds designed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used to treat or control gastrointestinal stromal tumors, histiocytic lymphoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, Transitional proliferative diseases such as lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, skin cancer, epithelial cell carcinoma, prostate cancer, nasopharyngeal carcinoma, and leukemia.
  • the compounds designed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used with estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators currently in use or at the stage of development.
  • Drugs and apoptosis inducers that interfere with cell cycle checkpoints, cytotoxic drugs, tyrosine protein inhibitors, EGFR inhibitors, VEGFR inhibitors, serine/threonine protein inhibitors, Bcr-Abl inhibitors, c -Kit inhibitor, Met inhibitor, Raf inhibitor, MEK inhibitor, MMP inhibitor, topoisomerase inhibitor, histidine deacetylase inhibitor, proteasome inhibitor, CDK inhibitor, Bcl-2 Family protein inhibitors, MDM2 family protein inhibitors, IAP
  • a method of treating breast cancer in a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a method of treating respiratory cancer in a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • these include, but are not limited to, small cell & non-small cell lung cancer as well as bronchial adenoma and pleural pulmonary blastoma.
  • a method of treating brain cancer in a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • These include, but are not limited to, brain stem and sub-glial gliomas, cerebellum and cerebral astrocytoma, ependymomas, and neuroectoderm and pineal tumors.
  • Tumors in the male reproductive organs include, but are not limited to, prostate and testicular cancer.
  • Tumors of the female reproductive organs include, but are not limited to, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, vaginal and vulvar cancer, and intrauterine tumors.
  • a method of treating a tumor of the digestive tract of a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • these include, but are not limited to, anal cancer, colon cancer, colonic straight cancer, esophageal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, small bowel cancer, or salivary gland cancer.
  • a method of treating a tumor of the urethra of a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • these include, but are not limited to, bladder cancer, penile cancer, kidney cancer, renal pelvic cancer, ureteral cancer, or urethral cancer.
  • a method of treating an eye cancer of a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a method of treating liver cancer in a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application include, but are not limited to, hepatoma (stem cell carcinoma with or without fibril changes), cholangiocarcinoma (intrahepatic cholangiocarcinoma), and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma.
  • These include, but are not limited to, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma, Merck's cell skin cancer, and non-melanoma cell carcinoma.
  • a method of treating head and neck cancer in a human or other mammal using a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as referred to in the present application.
  • a method of treating human or other mammalian lymphoma using a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as contemplated by the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as contemplated by the present application.
  • AIDS-related lymphoma non-Hodgkin's lymphoma
  • cutaneous T-cell lymphoma cutaneous T-cell lymphoma
  • Hodgson's disease and central nervous system lymphoma.
  • a method of treating human or other mammalian sarcoma using a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as referred to herein.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as referred to herein.
  • these include, but are not limited to, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, sarcoma and rhabdomyosarcoma.
  • a method of treating human or other mammalian leukemia using a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as contemplated by the present application.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as contemplated by the present application.
  • These include, but are not limited to, acute myeloid leukemia, acute forest cell leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, and polypilinemia. Delete 3 ⁇ 4 ⁇ fine
  • the compounds of the invention may be administered to a mammal, preferably a human, alone or in a pharmaceutical composition, in combination with a pharmaceutically acceptable receptor, adjuvant or diluent, according to standard pharmaceutical techniques.
  • the compounds can be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intravenously, rectally and topically, ocularly, pulmonaryly, nasally, parenterally.
  • the dosage when a compound such as a compound of formula (I) is used to treat or control a patient such as cancer, the dosage is in the range of 0.1 to 500 mg/day/kg body weight.
  • the appropriate mode of administration is daily single dose administration or multiple administrations twice, three times, four times a day or the like using slow release techniques.
  • the preferred dosage range is from 0.1 to 1500 mg/day/kg body weight, preferably from 0.5 to 100 mg/day/kg body weight.
  • the daily dose is 1 to 500 mg.
  • the daily dose for adult patients can be as low as 0.1 mg/day.
  • Drug metabolites and prodrugs Metabolites of the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and prodrugs which can be converted in vivo to the structures of the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, are also included in the claims of the present application. in.
  • the compounds of formulas I to 11 can be combined with other agents known to treat or ameliorate similar conditions.
  • the mode of administration & dosage of the original drug remains unchanged, while the compound of formula I ⁇ is administered simultaneously or subsequently.
  • the compound of the formula I to bismuth is administered simultaneously with one or more other drugs, it is preferred to use a pharmaceutical composition containing one or more known drugs and a compound of the formula I ⁇ .
  • Combination of drugs also involves the administration of a compound of formula I to ⁇ with one or more other known drugs over an overlapping period of time.
  • the dose of the compound of formulas I to 11 or the known drug may be lower than when they are administered alone.
  • the drug or active ingredient which can be combined with the compound of the formula I to 11 includes, but is not limited to,:
  • the drug or active ingredient that can be administered in combination with a compound of formula I to hydrazine includes, but is not limited to, leucine, alendronate, interferon, atrexine, allopurinol, Sodium decyl citrate, palonosetron hydrochloride, hexamethylene melamine, aminoglutamine, amifostine, amrubicin, amsacrine, anatoxazole, dolasetron, axanesp, arglabin, Arsenic trioxide, anoxin, 5-azacytidine, azathioprine, BCG or tici BCG, betahedral, betamethasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bleomycin sulfate, bromine Gan, bortezomib, busulfan, calcitonin, alemzumab injection, capecitabine, carboplatin, constance, cefesone,
  • Example 1 3-((2-(Cyclopropylamino)pyrimidine-5-substituted)acetylene)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazole-1-substituted) - 5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
  • the product obtained in Step 2 was added 485 mg (1.0 mmol), trimethylsilylacetylene 500 mg (5.0 mmol), Cul 19 mg (0.1 mmol), Pd(dppf) 2 Cl 2 7 mg (0.01 Methyl) 1 mL of triethylamine, 3 mL of acetonitrile, sealed with nitrogen at 80 ° C for 2 h. After cooling to room temperature, it was filtered through aq. The obtained solid was dissolved in 5 mL of methanol, 980 mg of K 2 C0 3 was added and stirred at room temperature for 3 h, filtered, and the solvent was evaporated to dryness.
  • Example 5 4-Methyl-indole-(3-(4-methyl- 1 ⁇ -imidazole- 1 -substituted)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(piperidine) - 1 -substituted) pyrimidine-5-substituted) ethynyl)benzamide (D797)
  • the synthesis method was as in Example 1.
  • Example 10 3-((2-(Cyclohexylamino)pyrimidine-5-substituted)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-IH-imidazole-1-substituted)-5 - (Trifluoromethyl)phenyl)benzamide (D8 2 8 )
  • the synthesis method was as in Example 1.
  • Example 15 4-Methyl-N-(3-(3-methyl-1H-1,2,4-triazole small substituted)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(pyridyl) Azole [1,5-a]pyrimidine-6-substituted ethynyl)benzamide (D818)
  • the synthesis method was as in Example 1.
  • (+H + + ) 109 ⁇ / ⁇ '(IS3)S
  • Example 25 3-((2-(Diethylamino)pyrimidine-5-substituted)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-IH-imidazole-1-substituted) - 5 _ (trifluoromethyl)phenyl)benzamide (D807)
  • the synthesis method was as in Example 1.
  • Example 48 4-Methyl-N-(3-((4-methylpiperazin-1-substituted)methyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-(pyrazole) [1,5-a]pyridine-6-substituted) ethynyl) benzamide dimethanesulfonate (D856 disulfonate)
  • heterocyclic alkyne benzene compounds can significantly reduce the absorption of MTT by various cells, indicating that heterocyclic acetylene compounds can significantly inhibit the proliferation of the above cells, especially K562 (chronic leukemia), Ba/F3 (carrying)
  • the T315I Bcr/Abl mutation which is resistant to STI571), has a positive correlation with the drug concentration.
  • IC50 half-inhibitory concentration
  • imatinb induces the acquisition of a drug-resistant strain, which is induced by the inventors of the present application, and can ensure that the drug-resistant strain is released within 20 years from the filing date.
  • BAF3-T315I A BAF3 cell line stably expressing BCR/ABL (T315I mutant), which was obtained by the inventors of the present invention, can ensure that the drug-resistant strain is distributed within 20 years from the filing date. Table 2. IC 5 o ( ⁇ ) of some compounds against growth inhibition of leukemia Ba/F3 cells (bearing T315I Bcr/Abl mutation, resistant to STI571). Example 50
  • 5*106 K562 cells were inoculated into the right anterior iliac crest of BALB/C-nu nude mice, and were orally administered in groups when the tumors were grown to a size of 100-200 mm 3 .
  • Different dose groups were set for different compounds, 2 mg/kg, 5 mg/ Kg, 25mg/kg and 50mg/kg, po, qd, 8 ⁇ 10/group, the body weight of the animal was weighed every 2 days, and the tumor volume was measured (the initial tumor volume and body weight were recorded on the day of grouping).
  • D747 hydrochloride and D822 mesylate, D767 mesylate, D800 mesylate, D824 disulfonate were not It will cause the animal to lose weight, and the effective dose level shows that the animal has an increase in body weight, and both exhibit good tumor growth inhibiting activity in vivo.
  • the dose level can completely inhibit the growth of the tumor, completely kill the transplanted tumor cells, and achieve complete cure of the transplanted tumor; the antitumor activity of D747 hydrochloride and D822 mesylate is better than Imatinib.
  • the results are shown in Figures 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 of the specification.
  • 2*106 BA/F3-BCR/ABL-T315I cells were inoculated into the right anterior iliac crest of SCID mice, and were orally administered in groups when the tumors were grown to a size of 300 to 500 mm 3 .
  • D824 disulfonate can increase the body weight of animals at 20 mg/kg, po, qd or q2d, which can completely inhibit the growth of transplanted tumors.
  • D856 disulfonate, D968 mesylate at a dose of 20 mg / kg, po, qd can control tumor growth. The results are shown in Figures 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.
  • Example 52 Rat pharmacokinetics and bioavailability test. SD rats, 2 males and 2 females, were administered once, orally (25 mg/kg) and intravenously (2.5-10 mg/kg). Blood samples were collected at appropriate time points after administration. Heparin anticoagulation, 3000 rpm* After 10 min, the supernatant was taken and stored at -20 °C for HPLC-MS analysis. The blood samples were precipitated with acetonitrile at 12000 rpm*10 min and the supernatant was used for HPCL-MS analysis. The data was fitted with parameters using DAS2.0, and the parameters of the atrioventricular model and the non-compartment model were obtained. The oral bioavailability of the compound was calculated from the AUC data.

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Description

杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 技术领域
本发明属于化学医药领域， 具体地涉及具有式 （I) 结构特征的杂环炔苯类化合物或 其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子， 含有这种化合物的药物组合物和这些化 合物或组合物在制备药物中的应用。 背景技术
肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手， 其发病率仅次于心血管类疾病。 并且随着 环境污染或其它因素的影响， 恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织 2003 年公布的数据， 2000年全球共有恶性肿瘤患者 1000万， 因恶性肿瘤死亡者高达 620万， 占总死亡人数的 12%〜25%。 预期到 2020年， 全球每年新发病例将达 1500万。 近年来， 虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市， 但仍远远无法满足日益增长的 临床癌症病人的需要。 抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选 择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。 靶向治疗的特点为： 特异性高， 选择性强， 毒副作用 较轻； 联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以 GleeveC (STI571 ) 为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。 肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速 发展。 肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击， 例如， 因毒副作用小靶向 药物在 I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量； 用靶向治疗药物时 无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。 肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶 （PTKs) 是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基 发生磷酸化， 进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。 人体内的 520多种蛋白激酶中大约 有一半是酪氨酸激酶 （PTKs)。 它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位， 调节着细胞体内生长、 分化、 死亡等一系列生理化过程。 蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发 生物体内的一系列疾病。 研究表明， 半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸 激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。 此外， 酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移， 肿瘤新生血管的生成， 肿瘤的化疗 抗药性密切相关。 以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点， 也是 各国药物开发机构研究投入的重点。
确认本 目前为止， 己有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验， 有的已经 上市， 并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病（CML) 及胃肠间质瘤的 Bcr-Abl抑制剂 Gleevec;用于治疗非小细胞肺癌的 EGFR抑制剂 Iressa和 Tarceva等。 Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发， 并取得了显著成效的肿 瘤治疗药物， 它的成功是癌症治疗的一个里程碑。 这一重大成就也被美国 《科学》杂志列 入 2001年度十大科技新闻。
针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一 步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点， 同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。 有 确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括： Bcr-Abl 与慢性粒 细胞性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML); c-KIT与胃肠间质瘤 (GIST)、系统性肥大细 胞增多症 (systemic mastocytosis, SM) ; PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病 （chronic myelomonocytic leukemia )、 隆突性皮肤纤维肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberan)> 高嗜 酸细胞综合征； Flt3与部分急性粒细胞性白血病； B-Raf与黑色素瘤 (melanoma); RET与 甲状腺癌等。 此外， c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。
2001年美国 FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病 (CML)的第一个靶向治疗药物
STI571 (Gleevec, Imatinib mesylate, 中文名 "格列卫"， Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋 白激酶抑制剂， 主要作用于 Bcr-Abl, cKit, PDGFR等。 临床上 STI571单药治疗可使 98% 的 CML病人获得临床血液学的缓解， 53%获得细胞遗传学缓解。
然而随着 STI571在临床上的广泛应用， 耐药问题日益突出： 部分癌症病人对 STI571 天然耐受 (primary resistance); 另一部分病人开始用药时有反应， 但在用药治疗过程中逐渐 出现获得性耐受 （secondary resistance )0 长期服用的患者易产生耐受性。 耐受性是指慢性 期患者经 STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经 STI571治疗后未 能恢复到慢性期。临床上，急变期（blast-crisis)的 CML、 Bcr-Abl阳性的 ALL病人对 STI571 耐受较普遍， 约 70%的这两类病人在用药 3〜6个月出现对 STI571耐药。 而且一旦出现耐 药， 病情往往进展迅速。 获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫， 其机制有 多种， 包括： ①靶基因 (Bcr-Abl, c-KIT, PDGFR)扩增； ②靶基因突变； ③靶基因非依赖性 肿瘤克隆的形成； ④ α-l酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因 MDR1的过度表达。 但目前公 认的主要机制是靶基因 (Bcr-Abl, c-KIT, PDGFR)表达产物激酶域的继发突变 （secondary mutation) o 研究表明与 STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括 Bcr-Abl 的 E255K、 E255V、 T315I及 D276Q c-KIT的 D816V等。 携有这些突变的患者容易复发， 预 后不好。 有报道指出仅有 50%的转移性胃肠间质瘤 （GIST)病人对 STI571反应， 效果可 靠， 而这部分病人携带有 c-KIT临膜域 V560G突变。 此外， 尚有 50%的转移性 GIST病人 对 STI571缺乏反应。 c-KIT酪氨酸激酶域的点突变（如 D816V, T315I)则对 STI571非常 耐受。 体外实验表明 STI571不能抑制携有 D816V c-KIT以及 T315I突变株细胞的增殖； 携有 D816V c-KIT的系统性肥大细胞增多症病人对 STI571也不反应。
如何克服 STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。 寻找新型的酪氨酸激酶小分子 抑制物是克服 STI571 抵抗性的的重要途径。 例如， 最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物 Nilotinib (AMN107) 、 Dasatinib(BMS-354825 )对部分（而不是全部） STI571抵抗性 Bcr-Abl 点突变（除 T315I之外）病例有效。 AMN107结合 Abl激酶的位置与 STI571相同， 也是 竞争性结合到非活化构型的 Abl激酶，但与 Abl的亲和力比 STI571更强，药效约是后者的 10〜50倍。 AMN107对除了 T315I之外的 15种点突变细胞有明显的抑制作用， IC5。在 10〜
1000 nM。 与 STI571和 AMN107不同， BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化 的 Bcr-Abl。 BMS-354825对除了 T315I之外的 15种点突变细胞有明显的抑制作用， IC^ 在 10〜125 nM。但是， AMN107和 Dasatinib对 T315I Bcr-Abl无效，且 AMN107和 STI571 对 c-KIT D816V点突变细胞无效。 因此， 研制出新型的、 能有效杀伤 STI571抵抗性 c-KIT 点突变 (D816V)和 Bcr-Abl点突变（包括 T315I)携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗 科学界和产业界都显得十分必要和迫切。
事实上， 目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因 突变， 并面临着临床适用范围较窄和等问题。 因此， 开发第二代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以 克服现有药物耐受并提高临床效果， 具有重大意义。
本发明涉及具有式 （I) 结构特征的杂环炔苯类化合物。 该类化合物可有效抑制多种 肿瘤细胞的生长， 并可以克服现有药物（Gleevec)诱发的耐药， 是一类新型的蛋白激酶抑 制剂。 发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新的杂环炔苯类化合物。
解决上述技术问题的技术方案如下： 具有式 （ I ) 结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体， 或其 前药分子：
Figure imgf000005_0001
Z任选为 CH或 N; L1任选自 NH， -N=， CH; L2任选为 -CONH-或 -NHCO-;
R i选自：
1) H;
2) Ci~C6院基；
3) C3~C6环垸基；
4)被 1或 2个羟基取代的 ~C5垸基；
5) 苯基；
6) . 能与 A环 Z位形成含 1~3个 N原子的含 L1的并五元杂环 、 的基团， 其中， L1的定义与前述相同， X， Υ, Z, 任选为 N， CH, D环为含有 1〜3个氮原子的杂 环；
R2任选自：
1) H;
2) 卤素 （F，Cl,Br);
3) ~C5焼基；
4) C3~C6环垸基；
5) d~C5含氟垸基；
R3任选自：
1) H;
2) 卤素 (F,C1, Br);
3) ~C4垸基；
4) C3~C6环垸基；
5)d~C4含氟垸基；
R5为 H， 任选自：
1)·Η;
Figure imgf000006_0001
3) . (CH2)n- Het1;
或 R4为 H， R5任选自：
D-H;
2). Het2;
其中， n为 0或 1， Het1为含有 1〜3个 N的非芳香杂环， Het2为含 1〜3个杂原子 N， 0， S的五元芳香杂环， 所述非芳香及芳香杂环任一 C原子或 N原子在能够被取代的位置 可以被垸基， 环烷基， 或 NR6R7取代；
R6, R7任选自：
1) H;
2) C1-C3烷基；
3) C1~C3含氟烷基；
4) C3~C6环烷基；
和17可通过 C， 0， N, S等原子进一步形成五元， 六元， 七元或八元环状结构。 优选地， 所述 Z为 N， L1为 NH， 优选为：
1) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基；
2) 环丙基， 环丁 。 所述 ^与 A形
Figure imgf000006_0002
所述 R2任选自以下结构：
1) H;
2) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基;
3) 环丙基；
4) F, CI, Br;
5) 三氟甲基； 所述 C环
Figure imgf000007_0001
R3及 ， R7的定义与前述相同， Het1定义与前述相同， Het2选自取代咪唑类化合物、取代 吡唑类化合物、 取代恶唑类化合物、 取代三氮唑类化合物、 取代四氢噁唑类化合物、 或取 代噻唑类化合物。
优选地， 本申请的另一个实施方案为具有式 I结构的化合物或其药学上可接受的盐或 立体异构体及其前药分子， 更优选为：
Figure imgf000007_0002
其中， X， Y， Ζ任选为 N， CH; D环为含有 1〜3个氮原子的杂环， D与 Α所并环 优选为以下结构：
Figure imgf000007_0003
Ri , R2， R3， R6， R7， n、 L1, L2， Het1, Het2的定义与上述相同
本发明的另一目的是提供上述化合物的应用。
上述述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防 肿瘤的药物中的应用。 本申请还涉及了利用有效剂量的上述化合物可以用于治疗胃肠间质瘤、组织细胞性 淋巴癌、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝 癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 鼻咽癌、 白血病等过渡增殖性疾病。
本发明涉及的杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞 的生长， 并对 Bcr-Abl， c-Kit, PDGF等蛋白酶产生抑制作用， 可用于制备抗肿瘤药物， 并 可以克服现有药物（Gleevec)诱发的耐药。 如本领域技术人员所理解的， 本申请所涉及的 化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过渡增殖性疾 病。 附图说明
图 1是实施例 1化合物 D747的盐酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影 响结果示意图；
图 2是实施例 1化合物 D747的盐酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积 的影响结果示意图；
图 3是实施例 21化合物 D822的甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体重 的影响结果示意图；
图 4是实施例 21化合物 D822的甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤 体积的影响结果示意图。
图 5是实施例 17化合物 D767的甲磺酸盐 (po,qd)和 D800甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞 肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；
图 6是实施例 17化合物 D767的甲磺酸盐 (po,qd)和 D800甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞 肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；
图 7是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体 重的影响结果示意图；
图 8是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿 瘤体积的影响结果示意图。
图 9是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，qd)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型 动物体重的影响结果示意图；
图 10是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，qd)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模型 动物肿瘤体积的影响结果示意图； 图 11是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po,q2d)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模 型动物体重的影响结果示意图；
图 12是实施例 41的化合物 D824二甲磺酸盐 (po，q2d)对 BAF3-T315I细胞肿瘤移植模 型动物肿瘤体积的影响结果示意图。
图 13是实施例 48的化合物 D856二甲磺酸盐 (po，qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体 重的影响结果示意图；
图 14是实施例 48的化合物 D856二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿 瘤体积的影响结果示意图；
图 15是实施例 34化合物 D968的二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物体 重的影响结果示意图；
图 16是实施例 34化合物 D968的二甲磺酸盐 (po,qd)对 K562细胞肿瘤移植模型动物肿 瘤体积的影响结果示意图。
本发明所述化学物中， 当任何变量（例如 、 R等）在任何组分中出现超过一次， 则 其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。 同样， 允许取代基及变量的组合， 只要这 种组合使化合物稳定。 自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原 子上。 如果环系统为. 多环， 其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上. 要 理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并 可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。 如果取代 基自身被超过一个基团取代， 应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上， 只要使 结构稳定。
本文所用术语 "垸基 "和"亚垸基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱 和脂肪烃基。 例如， "C Cs垸基"中" CrC5"的定义包括以直链或支链排列的具有 1、 2、 3、 4、 或 5个碳原子的基团。 例如， "CrC5垸基"具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基。 术语"环垸基 "指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。 例如"环垸基"包括环丙基、 甲基-环丙基、 2 , 2 -二甲基-环丁基、 2 -乙基-环戊基、环己基等。
本文所用术语 "杂芳基"代表环中多达 6个原子的稳定的单环或每个环中多达 6个原子 双环碳环， 其中至少一个环为芳香环且含有 1- 4个选自 0 、 N 和 S 的杂原子。本定义范 围内的杂芳基包括但不限于： 咪唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噁唑基、 异噁 唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基。 对于下列杂芳基的定义， "杂芳基"也 理解为包括任何含有氮的杂芳基的 N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个 环为非芳香性或不含有杂原子的例子中， 应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。
本文中所用术语"杂环"或"杂环基 "是指含有 1 - 4个选自 0 、 N和 S 的杂原子的 5 元 - 6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。 "杂环基"因此包括上面提及的杂芳基， 也包括其二氢化及四氢化类似物。 "杂环基"进一步的实例包括但不限于： 咪唑基、吲哚基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 氧杂环丁垸基 （oXetanyl)、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹噁啉基、 四唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻 吩基、 三唑基、 1,4一二噁烷基、 吡咯烷基、 二氢咪唑基、 二氢异噁唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶基、 二氢嘧啶基、 二氢 吡咯基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂 环丁烷基、 四氢呋喃基和四氢噻吩基， 及其 N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或 通过杂原子实现.
在一个实施方案中， 杂环选自咪唑基、 吡啶基、 1-吡咯垸酮、 2-哌啶酮、 2-嘧啶酮、 2-吡咯垸酮、 噻吩基、 噁唑基、 三氮唑基、 异噁唑基。
正如本领域技术人员所理解的， 本文中所用"卤素"（"halo")或 "卤素"意指包括氯、 氟、 溴和碘。
除非另有定义， 垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取 代的。 例如， （ - C6 )垸基可被一个、 两个或三个选自 OH 、 卤素、 垸氧基、 二垸基氨基 或杂环基例如吗啉基、 哌啶基等的取代基取代。
在某些例子中，定义 Het使其可与连接它们的氮共同形成 4-7元单环或每个环为 4-7 元的双环杂环， 且任选含有除氮外一个或两个选自 N 、 0和 S 的另外的杂原子， 所述杂 环任选被一个或多个选自 R2的取代基取代。可如此形成的杂环的实例包括但不限于下列的 杂环， 须牢记杂环任选被一个或多个（且优选一个、 两个或三个）选自 的取代基取代： 卜 ^> 卜<
Figure imgf000011_0001
卜 1 - N' — |-< "
Figure imgf000011_0002
本发明包括式 I〜n化合物的游离形式， 也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。 本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。
因此， 本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反 应形成的本发明化合物的常规无毒盐。 例如， 常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、 氢 溴酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸、 硝酸等的盐， 也包括自有机酸例如乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 扑酸、 马来酸、 羟基马来 酸、苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、对氨基苯磺酸、 2 —乙酰氧基一苯甲酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙垸二磺酸、 草酸、 羟乙基磺酸、 三氟乙酸等制备的盐。
Berg等， "Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci: 1977： 66： 1— 19更详细描述了上文 所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外， 可采用如下列方案中显示的 反应制备本发明化合物。 因此， 下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物 或任何特定的取代基。 方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目， 且 为清楚起见， 显示单取代基连接到在上文中式（I) 的定义下允许有多取代基的化合物上。
如方案 A中所示式 （I ) 中化合物可以由 3-溴一 4一三氟甲基苯胺为起始原料通过 5 步反应合成。 方 案 A
Figure imgf000012_0001
在一个实施方案中， 本申请提供了一种利用具有式 （I) 的化合物及其药学可接受的 盐治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状。
在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制 胃肠间质瘤、 组织细胞性淋巴癌、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 前列腺癌、 鼻咽癌、 白血病等过渡增殖 性疾病。
在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或 正处开发阶段的雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、 细胞毒素 / 细胞抑制剂、 抗增殖剂、 蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白激酶抑 制剂、 逆转录酶抑制剂、 血管生成抑制剂、 细胞增殖及生存信号抑制剂、 干扰细胞周期关 卡的药物和细胞凋亡诱导剂， 细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR 抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂， c-Kit抑制剂， Met抑制剂， Raf抑 制剂， MEK抑制剂， MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、 组氨酸去乙酰化酶抑制剂、 蛋白酶 体抑制剂、 CDK抑制剂， Bcl-2家族蛋白抑制剂， MDM2家族蛋白抑制剂、 IAP家族蛋白 抑制剂、 STAT家族蛋白抑制剂、 PI3K抑制剂、 AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素 -α、 白介素 -12、 COX-2抑制剂、 ρ53、 ρ53激活剂、 VEGF抗体、 EGF抗体等药物联合用药增 加其临床效果。 本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可根据下面的方法用于治疗下列的疾病 以及下面没有列出的其它疾病：
1 ) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌的方法。 包括但不局限于侵袭性 导管癌、 侵袭性小叶癌、 原位管癌和原位小叶癌。
2) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的呼吸道癌的方法。 包括但不局限于小细 胞&非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
3 ) —种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的脑癌的方法。 包括但不局限于脑干和眼 下神经胶质瘤、 小脑和大脑星形细胞瘤、 室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果 瘤体。
4) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的雄、 雌性生殖器官的肿瘤的方法。 雄性 生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。 雌性生殖器官的肿瘤包括但不 限于子宫内膜癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 阴道癌和外阴癌以及子宫内瘤。
5) —种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的消化道的肿瘤的方法。 包括但不限于肛 门癌、 结肠癌、 结肠直道癌、 食道癌、 胃癌、 胰腺癌直肠癌、 小肠癌或唾腺癌。
6) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的尿道的肿瘤的方法。 包括但不限于膀胱 癌、 阴茎癌、 肾癌、 肾盂癌、 输尿管癌或尿道癌。
7) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的眼癌的方法。 包括但不限于眼内黑素瘤 和视网膜细胞瘤。
8) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肝癌的方法。 包括但不限于肝细胞瘤 （具 有或不具有纤维板变化的干细胞癌） 、 胆管癌 （肝内胆管癌） 以及混合的肝细 胞性胆管癌。 9) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物皮肤癌的方法。包括但不限于扁平细胞癌、 卡波济氏肉瘤、 恶性黑素瘤、 默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌。
10) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物头颈癌的方法。 包括但不限于喉、 下咽、 鼻咽、 口咽癌以及唇和口腔癌。
11 ) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物淋巴瘤的方法。 包括但不限于 AIDS相关 淋巴瘤、 非何杰金淋巴瘤、 皮肤 T细胞淋巴瘤、 何杰森病和中枢神经系统淋巴 瘤。
12) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I) 结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肉瘤的方法。 包括但不限于软组织肉瘤、 骨肉瘤、 恶性纤维性组织细胞瘤、 林把肉瘤和横紋肌肉瘤。
13 ) 一种利用包含本申请所涉及的、 具有式（I)结构的化合物及其药学可接受的盐 的药用组合物治疗人或其它哺乳动物白血病的方法。 包括但不限于急性髓样白 血病、 急性林细胞白血病、 慢性淋细胞白血病、 慢性骨髓性白血病以及多毛细 胞白血病。 删¾ ^ 細
根据标准药学技术， 本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、 辅料或稀释剂组合给予哺乳动物， 优选人。 可口服或皮下、 肌注、 腹膜内、 静脉、 直肠及 局部、 眼睛、 肺部、 鼻腔、 胃肠外给予化合物。
在一个实施方案中， 利用式（I)化合物治疗或控制癌症等患者时， 服用剂量范围为在 口月艮 0.1〜 500毫克 /天 /公斤体重。 适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、 三次、 四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为 0.1 〜 1500毫克 /天 /公斤体重， 优选于 0.5 ~ 100毫克 /天 /公斤体重。对于平均体重为 70公斤的病 人， 其每日剂量为 1 ~ 500毫克。 对于一些特别搞活性化合物， 成年病人每日剂量可低达 0.1毫克 /天。 药物代谢物及前药 本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物， 以及可以在体内转变为本申 请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药， 也包含在本申请的权利要求中。
式 I 〜11化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时， 原 来药物的给药方式&剂量保持不变， 而同时或随后服用式 I 〜Π化合物。 当式 I 〜Π化合 物与其它一种或几种药物同时服用时， 优选使用同时含有一种或几种已知药物和式 I 〜Π 化合物的药用组合物。 药物联用也包括在重叠的时间段服用式 I 〜π化合物与其它一种或 几种己知药物。 当式 I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时， 式 I 〜11化合物或 已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式 I 〜11化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、 视网膜样受体调节剂、 细胞毒素 /细胞抑制 剂、 抗增殖剂、 蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白激酶抑制剂、 逆 转录酶抑制剂、 血管生成抑制剂、 细胞增殖及生存信号抑制剂、 干扰细胞周期关卡的药物 和细胞凋亡诱导剂， 细胞毒类药物、 酪氨酸蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂， c-Kit抑制剂， Met抑制剂, Raf抑制剂, MEK 抑制剂， MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、 组氨酸去乙酰化酶抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 CDK抑制剂， Bcl-2家族蛋白抑制剂， MDM2家族蛋白抑制剂、 IAP家族蛋白抑制剂、 STAT 家族蛋白抑制剂、 PI3K抑制剂、 AKT抑制剂、 整联蛋白阻滞剂、 干扰素 -c 白介素 -12、 COX-2抑制剂、 p53、 p53激活剂、 VEGF抗体、 EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式 I 〜Π化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不 局限为： 阿地白介素、 阿仑膦酸、 干扰素、 阿曲诺英、 别嘌醇、 别嘌醇钠、 帕洛诺司琼盐 酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、 axanesp 、 arglabin 、 三氧化二砷、 阿诺新、 5 -氮胞苷、 硫唑嘌呤、 卡介苗或 tice卡介苗、 贝他定、 醋酸倍他米松、 倍他米松磷酸钠制剂、 贝沙罗汀、 硫酸博来霉素、 溴尿甘、 bortezomib 、 白消安、 降钙素、 阿来佐单抗注射剂、 卡培他滨、 卡铂、康士得、 cefesone 、西莫白介素、 柔红霉素、 苯丁酸氮芥、 顺铂、 克拉屈滨、 克拉屈滨、 氯屈磷酸、 环磷酰胺、 阿糖胞昔、 达卡巴嗪、放线菌素 D 、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼 白介素 2 、 狄波美、 地洛瑞林、 地拉佐生、 己烯雌酚、 大扶康、 多西他奇、 去氧氟尿苷、 阿霉素、屈大麻酚、钦 -166-壳聚糖复合物、 eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、 表阿霉素、 阿法依伯汀、 红细胞生成素、 依铂、 左旋咪唑片、 雌二醇制剂、 17-β-雌二醇、 雌莫司汀磷酸钠、 炔雌醇、 氨磷汀、 羟磷酸、 凡毕复、 依托泊甙、 法倔唑、他莫昔芬制剂、 非格司亭、 非那司提、 非雷司替、 氟尿苷、 氟康唑、 氟达拉滨、 5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷 酸盐、 5-氟尿嘧啶、 氟甲睾酮、 氟他胺、福麦斯坦、 Ι-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶 -5 '-硬脂酰 磷酸酯、 福莫司汀、 氟维司群、 丙种球蛋白、 吉西他滨、 吉妥单抗、 甲磺酸伊马替尼、 卡 氮芥糯米纸胶囊剂、 戈舍瑞林、 盐酸格拉尼西隆、 组氨瑞林、 和美新、 氢化可的松、 赤型- 羟基壬基腺嘌呤、 羟基脲、 替坦异贝莫单抗、 伊达比星、 异环磷酰胺、 干扰素 α 、 干扰素 -α2 、干扰素 α- 2Α、干扰素 α-2Β 、干扰素 α-ηΐ 、干扰素 α-η3 、干扰素 β、干扰素 γ-la、 白细胞介素 -2 、 内含子 A、 易瑞沙、 依立替康、 凯特瑞、 硫酸香菇多糖、 来曲唑、 甲酰 四氢叶酸、 亮丙瑞林、 亮丙瑞林醋酸盐、 左旋四咪唑、 左旋亚叶酸钙盐、 左甲状腺素钠、 左甲状腺素钠制剂、 洛莫司汀、 氯尼达明、 屈大麻酚、 氮芥、 甲钴胺、 甲羟孕酮醋酸酯、 醋酸甲地孕酮、 美法仑、 酯化雌激素、 6-琉基嘌呤、 美司钠、 氨甲蝶呤、 氨基乙酰丙酸甲 酯、 米替福新、 美满霉素、 丝裂霉素 C 、 米托坦、 米托葱醌、 曲洛司坦、 柠檬酸阿霉素 脂质体、 奈达铂、 聚乙二醇化非格司亭、 奥普瑞白介素、 neupogen 、 尼鲁米特、 三苯氧 胺、 NSC-631570 、 重组人白细胞介素 l-β 、 奥曲肽、 盐酸奥丹西隆、 去氢氢化可的松 口服溶液剂、 奥沙利铂、 紫杉醇、 泼尼松磷酸钠制剂、 培门冬酶、 派罗欣、 喷司他丁、 溶 链菌制剂、 盐酸匹鲁卡品、 毗柔比星、 普卡霉素、 卟吩姆钠、泼尼莫司汀、 司替泼尼松龙、 泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼 -186 、 美罗华、 力度伸 -Α、 罗莫肽、 盐酸毛果芸香碱片剂、 奥曲肽、 沙莫司亭、 司莫司汀、 西佐 喃、 索布佐生、 唬钠甲强龙、 帕福斯酸、 干细胞治疗、 链佐星、 氯化锶 -89 、 左旋甲状腺 素钠、 他莫昔芬、 坦舒洛辛、 他索那明、 tastolactone 、 泰索帝、 替西硫津、 替莫唑胺、 替 尼泊苷、 丙酸睾酮、 甲睾酮、 硫鸟嘌呤、 噻替哌、 促甲状腺激素、 替鲁膦酸、 拓扑替康、 托瑞米芬、 托西莫单抗、 曲妥珠单抗、 曲奥舒凡、 维 A酸、 甲氨喋呤片剂、 三甲基密胺、 三甲曲沙、 乙酸曲普瑞林、 双羟萘酸曲普瑞林、 优福定、 尿苷、 戊柔比星、 维司力农、 长 春碱、 长春新碱、 长春酰胺、 长春瑞滨、 维鲁利秦、 右旋丙亚胺、 净司他丁斯酯、枢复宁、 紫杉醇蛋白质稳定制剂、 acolbifene 、 干扰素 r-lb 、 affinitak 、 氨基喋呤、 阿佐昔芬、 asoprisnil 、 阿他美坦、 阿曲生坦、 BAY 43-9006 、 阿瓦斯丁、 CCI-779 、 CDC-501 、 西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、 DN-101 、阿霉素 -MTC 、 dSLIM 、 度他雄胺、 edotecarin 、 依氟鸟氨酸、 依喜替康、 芬维 A胺、 组胺二盐酸盐、 组氨瑞林水凝胶植入物、 钬 -166 DOTMP 、 伊班膦酸、 干扰素 γ、 内含子 -PEG 、 ixabepilone 、 匙孔形血蓝蛋白、 L-651582 、 兰乐肽、 拉索昔芬、 libra 、 lonafamib 、 米泼昔芬、米诺屈酸酯、 MS-209 、脂质体 MTP-PE 、 MX-6 、那法瑞林、奈莫柔比星、 新伐司他、 诺拉曲特、 奥利默森、 onco-TCS、 osidem 、 紫杉醇聚谷氨酸酯、 帛米酸钠、 PN-401 、 QS-21 、 夸西洋、 R - 1549 、 雷洛昔芬、豹蛙酶、 13-顺维 A酸、 沙铂、 西 奥骨化醇、 T- 138067 、 tarceva 、 二十二碳六烯酸紫杉醇、 胸腺素 αΐ 、 嘎唑呋林、 tipifamib 、 替拉扎明、 TLK-286 、 托瑞米芬、 反式 MID-lo7R 、 伐司朴达、 伐普肽、 vatalanib 、 维替泊芬、 长春氟宁、 Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
以下实施例对本发明做进一步的描述， 但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。 实施例 1 3-((2- (环丙基胺基）嘧啶 -5-取代）乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure imgf000017_0001
1. Pd(dppf)2CI2
Cul, DIPEA_ DMF.
2. K2C03, MeOH ,Si、
Figure imgf000017_0002
步 骤 1. 5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 取 代 ）-3-( 三 氟 甲 基 ） - 苯 胺 ( 5-(4-methyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)-3-(trifluoromethyl)-benzenamine )
Figure imgf000017_0003
在一端密封的耐压管中， 加入 CuI 190mg ( lmmol) ， 4-甲基咪唑 1.64g (20mmol) ， Cs2C03 3.25g ( lOmmol) ， 氮气置换后加入 3-溴 -5- (三氟甲基)苯胺 2.40g (10 mmol)， l-(5,6,7，8-四氢喹啉 -8-取代）乙基酮 350mg (2mmol) ， 30mLDMF， 密封后于 110°C反应 18h。 冷却至室温， 减压旋干溶剂， 柱层析得产物 2.19g (91%)。
1HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H)， 6.97 (s, 1 H)， 6.93 (s， 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.87 (br, 2H), 2.15，（s, 3H).
MS(ESI), m/z: 242 (M+ + H+).
步骤 2. 3-碘 -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure imgf000018_0001
将 3-碘 -4-甲基苯甲酸 628mg (2.2 mmol) 于 20mLSOCl2中滴加 2滴 DMF， 回流 2h。 减压蒸除 SOC12, 加入 6 mL无水 THF溶解， 得淡黄色溶液待用。 将步骤 1所得化合物 524mg (2.0 mmol)溶解于 6 mL无水 THF中， 加入三乙胺 10 mmol, 于 0滴加前述淡黄 色溶液， 滴加完毕， 升至室温反应 lh。 加入饱和氯化钠溶液萃灭反应， 混合液用乙酸乙酯 萃取， 萃取所得有机相干燥后减压蒸除溶剂， 经柱层析得产物 873 mg (90%) 。
MS (ESI), m/z: 486 (IVT + H").
步骤 3. 3-乙炔基 -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure imgf000018_0002
在一端密封的耐压管中， 加入步骤 2所得产物 485 mg ( 1.0 mmol) ， 三甲基硅乙炔 500mg ( 5.0 mmol)， Cul 19mg (O.lmmol)， Pd(dppf)2Cl27mg (0.01 mmol)，三乙胺 lmL， 乙腈 3mL， 氮气置换后密封于 80°C反应 2h。 冷却至室温， 经 2cm硅胶短柱过滤， 滤渣用 乙酸乙酯洗三次， 减压旋干溶剂得褐色固体。将所得固体溶解于 5mL甲醇中， 加入 980mg K2C03室温搅拌 3h， 过滤， 减压旋干溶剂， 柱层析得产物 344 mg (90%)。
MS (ESI), m/z:384 (W + Η" .
步骤 4. 5-溴 环丙基嘧啶 -2-胺 （5-bromo-N-cyclopropylpyrimidin-2-amine) 'ZH†7'8 =Γ 'Ρ) £ζ-ί ΉΖ 'ω) 9 L-0^L XUZ ' ) '(Η ΐ 'ΖΗ Γΐ =Γ 'Ρ) '(HI 's) 138
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SC6000/ll0ZN3/X3d ooo ζ Ο 1H)， 7.17 (s, IH), 2.78-2.73 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.53-0.49 (m， 2H).
MS (ESI), m/z: 503 (M" + H+).
实施例 3 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (甲基胺基)嘧 啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺 （D800)
Figure imgf000020_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ ppm 10.69 (s， IH), 8.29 (m, 2H), 8.20-8.13 (m, 5H)， 7.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H)， 7.73-7.66 (m, 2 H)， 7.52 (m， 2H), 2.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H)， 2.53 (s, 3H), 2.18 (s， 3H).
MS (ESI), m/z: 491 (W + H+). 实施例 4 3-((2- (乙基胺基)嘧啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（D755)
Figure imgf000020_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ ppm 10.69 (s, IH), 8.52 (br, 2H), 8.29 (s, IH), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H)， 7.91 (m, IH), 7.75-7.73 (m， 2H), 7.52-7.49 (m， 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI), m/z: 505 (lVT + K").
实施例 5 4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 - 1 Η-咪唑 - 1 -取代 )-5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (哌啶 - 1 -取代)嘧 啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺 （D797)
Figure imgf000021_0001
合成方法如实施例 1。
lHNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 1.51 (4H， s), 1.62 (2H, s), 2.16 (3H, s), 3.77 (4H， s)， 7.47 (2H, s), 7.70 (IH, s)， 7.88 (IH, d, J=6.4 Hz), 8.15 (3H, m), 8.28 (IH, s), 8.53 (2.0H, s), 10.66 (lH, s).
MS(ESI), m/z: 545 (IVT + H+).
实施例 6 3-((6-氨基吡啶 -3-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟 甲基)苯基)苯甲酰胺 （D827)
Figure imgf000021_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.53 (3Η, s), 6.48 (2Η, s)， 7.54 (2H, m)， 7.74 (1H， s), 7.89 (IH, dd, J=8.0, 3.2 Hz), 8.13 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.18 (2H, s), 8.31 (l.OH, s)， 10.68 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 476 (M+ + ί^).
实施例 7 3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲 基) -3- (三氟甲基)苯基)苯
Figure imgf000021_0003
合成方法如实施例 1。 tHNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 0.51 (2H， s), 0.70 (2H, d, J=5.6 Hz), 2.42 (3H, s)， 2.72 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.60 (6H， br), 7.48 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.69 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, m)， 8.09 (2H,m), 8.21 (IH, s), 8.54 (2H, s), 10.51 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 549 + H").
实施例 8 3-((3H-咪唑 [4,5-b]吡啶 -6-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D833 )
Figure imgf000022_0001
1HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.18 (3Η， s)， 2.60 (3Η, s), 7.49 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.74 (IH, s), 7.94 (1 H, d， J=7.8 Hz), 8.20 (4H， mHz), 8.30 (IH, s), 8.59 (IH, s), 10.72 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 501 (M+ + H+).
实施例 9 4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪小取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔基)苯甲酰胺 （D
Figure imgf000022_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ 2.17 (3Η, s), 2.37 (8Η, m), 2.60 (3H， s)， 3.57 (2H, s),
6.85 (1H， d, J-2.0 Hz), 7.54 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.71 (IH, d， J=8.4 Hz), 7.96 (IH, dd, J= 8.0, 3.29
Hz), 8.06 (IH, d, j=2.00 Hz), 8.21 (2H， dd, J=4.2, 2.0 Hz), 8.34 (IH, d, j=2.0 Hz), 8.72 (IH, d, j=2.0 Hz), 9.58 (IH, d, j=2.00 Hz), 10.56 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 533 + H+).
实施例 10 3-((2- (环己基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D828 )
Figure imgf000023_0001
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, i -DMSO), δ 1.23 (4Η, m), 1.71 (3Η, m)， 2.17 (2H， s)， 2.54 (3H, s)， 4.40 (1 H， q, J=7.0 Hz), 7.51 (2H,m), 7.64 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.72 (IH, s), 7.94 (1H， d, J=7.48 Hz), 8.14 (2H， m), 8.29 (IH, s), 8.49 (1H， s), 8.84 (IH, s), 10.68 (IH, s).
MS(ESI)， m/z: 559 (M^ + K").
实施例 11 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (苯氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基)苯甲酰胺 （D809)
Figure imgf000023_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.18 (3Η, s)， 2.56 (3Η, s), 7.02 (IH, t, J=7.2 Hz), 7.32 (2.0H, t， J=8.0 Hz), 7.49 (IH, s)， 7.54 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.75 (3H, m), 7.93 (IH, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.17 (2H, s), 8.21 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.72 (2H, s), 10.06 (IH, s), 10.71 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 553 (M+ + ¥ ).
实施例 12 3-((lH-吡咯 [2,3-b]吡啶 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D832)
Figure imgf000023_0003
合成方法如实施例 8。 'HNMR (400 MHz, -DMSO), 6 2.18 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.53 (IH, q, J-1.71 Hz), 7.53 (3H， m)， 7.73 (IH, s), 7.92 (IH, dd, J= 8.0, 3.2 Hz), 8.20 (3H， m), 8.31 (1H， s), 8.46 (IH, s)， 10.70 (IH, s), 11.95 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 500 (M" + ί^).
实施例 13 3-((2-(2-羟基乙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D820)
Figure imgf000024_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.19 (3H， s), 2.53 (3Η, s), 3.15 (1H， m), 3.41 (2H, m), 3.53 (2H， m)， 4.73 (IH, t, J=5.2 Hz), 7.52 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H， s), 7.74 IH, s), 7.91 (IH, m), 8.00 (1H， s), 8.16 (2H, m), 8.31 (IH, s), 8.52 (IH, s), 10.71 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 521 (W + H .
实施例 14 Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙 炔基)苯甲酰胺 （D819 )
Figure imgf000024_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.61 (3Η, s)， 6.85 (l .OH, d, J=2.0 Hz), 7.21 (IH, s)， 7.57 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.82 (2H, m), 7.98 (1H， dd, J=8.0， 3.2 Hz), 8.23 (2H， m), 8.35 (3H， d, J=2.4 Hz), 8.73 (IH, d， J=2.00 Hz), 9.59 (1H， d， J=2.0 Hz), 10.77 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 487 (M+ + H十).
实施例 15 4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑小取代 )-5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a] 嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺 （D818)
Figure imgf000025_0001
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.40 (3Η， s)， 2.60 (3Η, s), 6.85 (IH, d， J=1.6 Hz), 7.56 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.99 (2H, m), 8.26 (2H, m), 8.35 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.64 (IH, s), 8.73 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.32 (IH, s), 9.58 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.80 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 502 (M+ + H+).
实施例 16 3- (咪唑 [1 ,2-a]嘧啶 -6-取代乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟 甲基)苯基)苯甲酰胺 （D799)
Figure imgf000025_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.19 (3Η， s), 2.59 (3Η， s), 7.50 (IH, s), 7.57 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.74 (IH, s)， 7.82 (IH, s), 7.97 (2H, m)， 8.17 (IH, s)， 8.22 (2H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (IH, s), 8.71 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.40 (1H， d, J=2.4 Hz), 10.73 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 501 (M+ + H+).
实施例 17 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D767 )
Figure imgf000025_0003
合成方法如实施例 1。 (86^α)
¾-l-¾¾-HI-¾i-t7)-£)-N-¾i-H¾^^^¾-9-»[B l]¾l¾H[^ i])-£ Ol W
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Figure imgf000027_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.17 (3Η， s), 2.60 (3Η， s), 7.48 (IH, s)， 7.58 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H， s), 7.98 (IH, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (IH, s), 8.22 (2H, m), 8.29 (IH, s), 8.78 (IH, s), 9.09 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.88 (IH, d, J=2.4 Hz), 10.74 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 502 ( T + H+).
实施例 21 4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔基)苯甲酰胺 （D822)
Figure imgf000027_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, -DMSO), δ 2.18 (3Η, s), 2.59 (3Η, s), 6.84 (IH, m), 7.49 (IH, s),
7.57 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.73 (IH, s), 7.98 (IH, dd, J= 8.0， 1.6 Hz), 8.16 (IH, s), 8.21 (2H, d, J=
2.0 Hz), 8.28 (1H， s), 8.34 (IH, d, J= 2.4 Hz), 8.71 (IH, d, J= 2.4 Hz), 9.57 (1H， d, 5=2.0 Hz),
10.74 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 502 (IVT + H").
实施例 22 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
(D821)
Figure imgf000027_0003
合成方法如实施例 1。 'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.94 (s, 1H)， 10.59 (s, IH), 8.75 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.54 (d， J=2.0 Hz, IH), 8.26 (m, 3 H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.64 (m， 3H), 2.59 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 421 (M+ + if).
实施例 23 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲 基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D824)
Figure imgf000028_0001
合成方法如实施例 1。
^MR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.92 (s, IH), 10.55 (s, IH), 8.72 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.52 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.17 (m, 3 H)， 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J= 8.0,2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, IH), 3.80 (s, 2H), 3.10 (brs, 8H), 2.71 (s, 3H)， 2.57 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 533， (M" + H").
实施例 24 (S)-3-((2-(2,3-二羟基丙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 小取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D834 )
Figure imgf000028_0002
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.31 (3Η, s)， 2.98 (1Η， s)， 3.65 (2Η, br), 4.57 (IH, s), .78 (1H， s)， 7.49 (4H, br), 7.70 (IH, br), 7.99 (2H, m)， 8.22 (4H， s)， 8.50 (2H, s), 10.67 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 551 + K").
实施例 25 3-((2- (二乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5_ (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D807)
Figure imgf000029_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ ppm 10.65 (s, IH), 8.54 (br, 2H), 8.29 (s, IH), 8.18 (m, 3H), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (s， IH), 7.48 (m, 2H), 3.62 (m, 4H)， 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 6H). MS (ESI), m/z: 533 (M+ + H^).
实施例 26 3-((2- (叔丁基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D806)
Figure imgf000029_0002
合成方法如实施例 1。
HNMR (400 MHz, i -DMSO), δ 10.69 (s, IH), 8.51 (s, 2H), 8.29 (s, IH), 8.20 (s， 1H);
8.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)， 2.55 (s, 3H)， 2.18 (s， 3H), 1.39 (s, 9H).
MS(ESI), m/z: 533, (IVT + rf^.
实施例 27 3-((2-(2-异丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取 代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D752)
Figure imgf000029_0003
合成方法如实施例 1。
'HNMR (400 MHz, ίί-DMSO), δ 10.69 (s, 1H)， 8.51 (s, 2H)， 8.29 (s, IH), 8.20 (s， 1H); 8.16 (s， 1 H), 8.12 (s, IH), 7.91 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H): 7.50 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s， 3H)， 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS(ESI), m/z: 519, (M十 + H+).
实施例 28 3-((2-胺基嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) -5- (三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺 （D803)
Figure imgf000030_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, i/-DMSO), δ 10.69 (s, 1Η)， 8.48 (s, 2Η), 8.31 (m， 2H), 8.16 (s, IH), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d， J= 7.2 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.51 (s, 2H)， 7.20 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 477, (M+ + H+).
实施例 29 4-甲基 -N-(4- (吗啡啉亚甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔 基)苯甲酰胺 （D931 )
Figure imgf000030_0002
合成方法如实施例 1。
•HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.39 (4Η, brs), 2.59 (3Η, s), 3.61 (6H， m)， 6.85 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H， d， J=8.4 Hz), 7.94 (IH, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.06 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.2, 1.6 Hz), 8.34 (IH, d, J=6.0 Hz), 8.72 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.58 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.56 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 520 (IVT + H+).
实施例 30 N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺 （D942)
Figure imgf000030_0003
合成方法如实施例 1。
!HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 2.39 (10H, m), 2.59 (3H， s), 3.49 (2H， m), 3.56 (2H， s)， 4.36 (IH, br), 6.85 (IH, s)， 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.72 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.94 (IH, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.21 (2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 8.34 (1H， d， J=2.0 Hz), 8.72 (1H， d: J=2.0 Hz), 9.58 (IH, d， J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 563 (W + H+).
实施例 31 (S)-N-(4-((3- (甲基氨基)吡咯 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺 （D940)
Figure imgf000031_0001
合成方法如实施例 1。 - ιΉΝΜΚ (400 MHz, d-OMSO), δ 1.62 (IH, m), 1.85 (IH, m), 2.12 (6H， s), 2.38 (IH, m), 2.59 (4H， m), 2.61 (1H， m)， 2.83 (IH, m), 3.36 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7,55 (1H， d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H， dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.05 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s)， 8.34 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d， J=2.0 Hz), 9.56 (1H， d, J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 547 (M+ + H*).
实施例 32 N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代 乙炔)苯甲酰胺 （D941 )
Figure imgf000031_0002
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO), δ 1.34 (9Η, s)， 2.18 (3Η， s), 2.59 (3Η, m)， 6.84 (IH, s), 7.30 (IH, s), 7.40 (1H， br), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H， s)， 7.97 (2H, m)， 8.08 (IH, br), 8.21 (IH, d, J=1.6 Hz), 8.34 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d, J=2.0 Hz), 9.57 (IH, d, J=1.2 Hz), 10.42 (IH, s). MS(ESI), m/z: 489 (M十 + H+).
实施例 33 3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺 (D967)
Figure imgf000032_0001
1HNMR (400 MHz, -DMSO), 13.95 (s, IH), 10.47 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.22 (m, 2 H)， 8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1 H)， 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.53 (m， 2H), 7.35 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 433 (M+ + H+).
实施例 34 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代) 苯基) -4-甲基苯甲酰胺 （D968 )
Figure imgf000032_0002
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.95 (s, IH), 10.42 (s, 1H)， 8.75 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.23 (m, 2H), 8.07 (s, IH), 7.96 (m, 2H), 7.75 (s, IH), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s， 2H), 7.30 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.34 ( s, 9H).
MS(ESI), m/z: 489 (M+ + H+).
实施例 35 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氟 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯 基) -4-甲基苯甲现酰胺 （D963 )
Figure imgf000032_0003
'HNMR (400 MHz, d-OMSO), δ 13.94 (s， 1H)， 10.58 (s, 1H)， 8.74 (s, IH), 8.51 (s, 1H)， 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.11 (s, IH), 7.93 (d， J= 7.6Hz， IH), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d， J= 7.2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, IH), 7.33 (d, J= 10 Hz, IH), 2.58 (s， 3H), 2.17 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 451 ( T + i^).
实施例 36 3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氯 -5-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-取代)苯 基) -4-甲基苯甲现酰胺 (D964)
Figure imgf000033_0001
HNMR (400 MHz, c?-DMSO), δ 13.94 (s， IH), 10.52 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.48 (s, 1H)， 8.21 (s, IH), 8.16 (s， IH), 8.11 (s， IH), 7.95 (s， IH), 7.88 (s, 2 H)， 7.49 (s， 2H), 7.36 (s， 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS(ESI), m/z: 468 (M+ + H^.
实施例 37 (R)-N-(4-((3- (甲基氨基) P比咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲酰胺 （D943 )
Figure imgf000033_0002
合成方法如实施例 1。
^MR (400 MHz, i/-DMSO), δ 1.62 (1Η， m), 1.85 (IH, m)， 2.12 (6H， s), 2.37 (IH, m), 2.59 (4H, m)， 2.61 (IH, m)， 2.83 (IH, m), 3.36 (2H, m)， 3.56 (2H, s), 6.84 (IH, s), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H， d， J=8.8 Hz), 7.95 (IH, dd， J= 8.0， 1.6 Hz), 8.05 (IH, d, J=8.4 Hz), 8.19 (2H, s), 8.34 (IH, d, J=2.4 Hz), 8.72 (IH, d， J=2.0 Hz), 9.56 (1H， d, J=1.2 Hz), 10.55 (IH, s).
MS(ESI), m/z: 547 (M" + H+).
实施例 38 (S)-3-((lH-吡唑 [3，4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲 基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺 （D966) 'ZH 9 *Ζ=Γ 'Ρ) £8'/- ' (Ηΐ 'ΖΗ 9 'Ζ=Γ 'Ρ) 108 '(HI 'ZH t^8=f 'Ρ) Ζ,Ο'8 '(Η£ '« £Γ8_ΙΓ8 '(ΗΙ 'ΖΗ 0 =Γ 'Ρ) '(Ηΐ 'ΖΗ θτ=£ 'Ρ) £Ζ/8 '(Ηΐ 's) 39ΌΪ∞dd § '(QS iQ- 'ΖΗ OOt ΉΙΑΙΝΗ,
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SC6000/ll0ZN3/X3d ooo z OA 1H) , 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H)， 3.57 (s， 2H) , 2.39 (br, 8H) , 2.16 (s, 3H).
MS (ESI), m/z:.519 (M+ + H^. 实施例 41 3- ((1H-吡唑 [3，4-b]吡啶- 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(4- ((4-甲基哌嗪 -1-取 代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐 （D824二甲磺酸盐）
Figure imgf000035_0001
将 3. lg D824 (5.83 mmol) 置于 500 mL单口瓶中， 加入 150 mL无水乙醇， 搅拌下滴 加 2.24 g甲磺酸 （23.31 mmol)， 加热至沸， 体系变澄清， 回流 4h， 冷却至室温， 有白色 固体析出， 过滤， 滤渣用乙醇洗三次， 真空干燥得浅黄色固体 3.86 g (90%) 。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.66 (s, 1Η)， 8.73 (d， J=2.0 Hz, 1H)， 8.52 (d, J=l.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=l.6 Hz, 1H), 8.23 (s， 1H), 8.19 (s, 1H)， 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.92 (dd， J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.19 (br, 6H)， 2.85 (s, 3H), 2.77 (br, 2H), 2.58 (s, 3H)， 2.41 (s, 6H).
MS (ESI), m/z:.533， 627 实施例 42 3-((111-吡唑[3,4-1)]吡啶-5-取代）乙炔基 )_4-甲基 -N- (4-((4-甲基哌嗪 -1- 取代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐 （D824二盐酸盐）
Figure imgf000035_0002
将 3 g D824 (5.64 mmol) 置于 250 mL三颈瓶中， 加入 100 mL无水乙醇， 搅拌下通 入现制的干燥的氯化氢气体， 体系先变澄清， 16h后有黄色固体析出， 过滤， 滤渣用乙醇 洗三次， 真空干燥得浅黄色固体 2.63 g (82 %) 。 1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 11.36 (br, 1H)， 10.74 (s, 1H)， 8.74 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d， J=l.6 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 3H), 8.04 (br, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H)， 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.15 (br, 2H), 3.55 (m， 6H), 3.08 (br, 2H), 2.80 (s, 3H)， 2.59 (s, 3H).
MS (ESI), m/z:.533 实施例 43 4-甲基 -N-(3-(3-甲基- 1H-1,2，4-三氮唑 - 1-取代）_5- (三氟甲基）苯 基)- 3- (吡唑 [1, 5-a]嘧啶- 6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐 （D818甲磺酸盐）
Figure imgf000036_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.57 (s， 1H), 9.34 (s, 1H)，
8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s， 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.98 (s, 1H),
7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.60 (s, 3H)， 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI) , m/z: 502 实施例 44 N- (3- (1H-咪唑 -1-取代） -5- (三氟甲基）苯基） -4-甲基 -3- (吡唑 [1, 5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐 （D819甲磺酸盐）
Figure imgf000036_0002
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.58 (s， 1H), 8.72 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (s， 1H), 8.34 (d， J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (s， 1H)， 8.24 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (s， 3H).
MS (ESI), m/z: 487 实施例 45 3- ((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取 代）甲基) -3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐 （D825三甲磺酸盐）
Figure imgf000037_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, D20), δ ppm 8.23 (s， 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H)， 4.32 (s, 2H), 3.54 (br， 8H), 2.92 (s, 3H)， 2.70 (s, 9H)， 2.45 (br， 1H), 2.24 (s， 3H)， 1.08 (t, J=6.8 Hz, 1H), 0.78 (d， J=6.8 Hz, 2H), 0.49 (s, 2H).
MS (ESI), m/z: 549, 644 实施例 46 3- ((IH-吡唑 [3， 4-b]吡啶- 5-取代）乙炔基 )-4-甲基 -N_(3- (3-甲基- 1H- 1， 2, 4 三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐 （D835甲磺酸盐）
Figure imgf000037_0002
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.78 (s， IH), 9.37 (s, 1H)， 8.73 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.64 (s， IH), 8.52 (d, J=l.6 Hz, 1H)， 8.22-8.27 (m, 3H), 7.97 (s, IH), 7.94 (s, 1H)， 7.52 (d， J=8.0 Hz, IH), 2.55 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.39 (s， 3H).
MS (ESI), m/z: 502 实施例 47 3- ((IH-吡唑 [3, 4-b]吡啶 -5-取代）乙炔基) _N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐 （D968甲磺酸盐）
Figure imgf000038_0001
合成方法如实施例 1。
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 13.96 (s， 1H)， 10.60 (s, IH), 9.58 (d, J=l.2 Hz, IH), 8.74 (d， J=2.0 Hz, IH), 8.54 (d, J-2.0 Hz, IH), 8.22-8.24 (m， 3H), 8.01 (s， 1H)， 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.85 (s, IH), 7.55 (d, J=8.0 Hz, IH) , 7.49 (s, IH), 2.60 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)， 1.36 (s, 9H).
MS (ESI), m/z: 489
实施例 48 4-甲基 -N-(3-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -5- (三氟甲基)苯基) -3-(2- (吡唑 [1,5-a] 吡啶 -6-取代） 乙炔基） 苯甲酰胺二甲磺酸盐 （D856二甲磺酸盐）
Figure imgf000038_0002
1HNMR (400 MHz, d-DMSO) , δ ppm 10.63 (S, IH) 9.58 (s, IH), 8.72
(d, J=2. OHz, IH) , 8.34 (d, J=2. OHz, IH) , 8.25 (d， J=2.0 Hz, IH) , 8.20 (d， J=2.0 Hz, IH) , 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H)，7.97 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.55 (d, J=8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J=l.6 Hz, 1H)， 3.82 (s， 2H)， 3.41-3.47 (m， 4H), 3.07—3.23 (m, 4H)， 2.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) .
MS (ESI) , m/z: 533 , 627
用不同浓度的杂环炔苯类化合物 （1χ10·1()~ lxlO"5 M)分别处理 K562 (慢性白血病)， MOLT-4(急性白血病)， U937(慢性白血病)， MEG-01(慢性白血病)， L78 (肺癌），Ba/F3(携带 T315I Bcr/Abl突变,对 STI571耐受)等六种细胞， 72小时后 MTT或者 CCK8， 再孵育 4小 时， 然后用酶标仪测定其在 570nm(CCK8，450，650nm)的吸光值。 结果发现， 杂环炔苯类化 合物处理可明显降低各种细胞对 MTT的吸收， 说明杂环炔苯类化合物可显著抑制上述细 胞的增殖，尤其是抑制 K562(慢性白血病)， Ba/F3(携带 T315I Bcr/Abl突变,对 STI571耐受) 细胞的增值， 抑制率与药物浓度成正相关。 根据杂环炔苯类化合物对这六种细胞的生长抑 制作用， 我们计算出其半数抑制浓度（IC50)值如表 1和 2所描述。（所用化合物分别为实 施例 1一 40所制备的化合物， 在表 1中用 Drug No.标号表示）。
表 1.部分化合物对不同肿瘤细胞生长抑制的 IC5Q (未特别标注的数据， 单位为 μΜ)
K562 MOLT U937 MEG-01
L78
Drug No. (慢性 -4(急性 (慢性 (慢性 K562R BAF3-T315I
(肺癌） 白血病） 白血病） 白血病） 白血病） .
D729 2.09 nM 5.75 6.58 0. 07269 0. 04968
D747 2.6 nM >10 11.54 7.537 0. 096 0. 09973 10.57
D752 0.003477 12.67 8.988 22.6 0. 84 1. 027 . >10
D755 7.595nM >10 >10 >10 0. 22 0. 06097 11.76
D767 0.208 InM >100nM >100nM >100nM 0. 089 0. 00424 11.77nM
D768 2.597nM >100nM >100nM >100nM 0. 16 5. 993 >100nM
D770 99.51nM >100nM >100nM 3684nM 0. 16 5. 993 >100nM
D771 128.6nM 1735 〉10 >100nM
D797 >100nM >10nM >100nM >100nM 3. 366 12. 95
D798 33.99nM >10nM >100nM >100nM 1. 222 1. 864
D799 36.2nM >100nM >100nM >100nM 0. 6118 >10
D800 1.097nM >100nM >100nM >100nM 0. 08966 0. 09979
D801 141.3nM >100nM >100nM 563806nM 0. 9063 10. 45
0. 1245/
D803 1.517nM 132nM 147.1nM >100nM 0. 06333
0. 08580
D806 >100nM >100nM 147.3nM 131.3 nM 1. 894
D807 128.5 nM >100nM 126.3nM >100nM 14. 14 13. 45
Figure imgf000040_0001
附注：
K562R, imatinb诱导获得耐药株 ， 本申请发明人诱导获得， 可以保证从申请日起 20年内发放该耐药株。
BAF3-T315I : 稳定表达 BCR/ABL (T315I突变型） 的 BAF3细胞株， 本申请发明人构建筛选获得， 可以保证从 申请日起 20年内发放该耐药株。 表 2. 部分化合物对白血病 Ba/F3细胞（携带 T315I Bcr/Abl突变，对 STI571耐受)生长 抑制的 IC5o (μΜ)。
Figure imgf000041_0001
实施例 50
5*106个 K562细胞接种到 BALB/C-nu裸鼠的右前腋下， 待瘤体增长至 100〜200mm3 大小时分组口服给药， 针对不同化合物设置不同剂量组， 2mg/kg， 5mg/kg， 25mg/kg和 50mg/kg， po， qd, 8~10只 /组，每 2天称取一次动物体重， 量取瘤体积（分组当天记录初 始瘤体积和体重）。 瘤体积计算公式为： ν=π/6* a*b*bo 结果发现 D747盐酸盐和 D822甲 磺酸盐， D767甲磺酸盐， D800甲磺酸盐， D824二甲磺酸盐均不会导致动物体重降低， 有 效剂量水平表现处动物体重增加， 均表现出良好的体内抑制肿瘤生长活性。 D747盐酸盐， D822 甲磺酸盐， D767 甲磺酸盐， D800 甲磺酸盐， D824二甲磺酸盐分别在 25mg/kg， 25mg/kg， 25mg/kg， 25mg/kg， 5mg/kg的剂量水平均能完全抑制肿瘤的生长， 把移植瘤瘤 细胞完全杀死， 达到移植瘤的完全治愈； D747盐酸盐和 D822甲磺酸盐的体内抗肿瘤活性 均较 Imatinib为好。 结果见说明书附图 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8。
实施例 51
2*106个 BA/F3- BCR/ABL- T315I细胞接种到 SCID鼠的右前腋下， 待瘤体增长至 300〜 500mm3大小时分组口服给药，设置不同剂量组和给药间隔， 50mg/kg, 20mg/kg和 10mg/kg， po, q2d或者 qd， 8〜10只 /组， 每 2天称取一次动物体重， 量取瘤体积 （分组当天记录 初始瘤体积和体重）。 瘤体积计算公式为： V= /6* a*b*b。 结果发现 D824二甲磺酸盐在 20mg/kg, po, qd或者 q2d水平均能增加动物体重， 基本可以完全抑制移植肿瘤的生长。 D856二甲磺酸盐， D968甲磺酸盐在 20mg/kg， po, qd剂量水平均能控制肿瘤的生长。结果 见附图 9， 10， 11 , 12, 13， 14, 15， 16。
实施例 52 大鼠药代动力学和生物利用度试验。 SD大鼠，雌雄各 2只，单次给药，口服（25mg/kg) 和静脉 （2.5~10mg/kg ) 给药， 给药后在合适的时间点采集动物血样， 肝素抗凝， 3000rpm*10min， 取上清， -20°C保存备 HPLC-MS 分析。 血样采用乙腈沉淀蛋白， 12000rpm*10min， 上清用于 HPCL-MS分析。 数据采用 DAS2.0进行参数拟合， 分别获得 房室模型和非房室模型参数。 根据 AUC数据计算化合物的口服生物利用度。 结果见下表， 其中 D747，D752，D755,D767，D800， D822，D824， D831, D856, D825等所对应的药学上可接 受的盐均具有合适的药动参数 （T1/2和 BA等）， 能够满足体内药效试验需要。
表 3.部分化合物药代动力学研究结果。
AdminisBA(%)
Animal Dose level AUC(O-oo) Cmax Tl/2 Tmax
tration 口服生物
Number mg/kg ug/L*h ug/1 (Hr) (Hr)
route 利用度
D747盐 PO ?2 c?2 25 251684.381 6205 48.701 4.5
35.3 酸盐 IV ?2 (^2 10 285187.275 49750 71.753 0.033
D822 甲 PO 25 10736.39 814 8.04 3
31.2 磺酸盐 IV ?2 (^2 10 13754.54 23056.25 3.15 0.033
D752甲 PO ?2 c?2 20 70411.149 1900 7.548 20
11.54 磺酸盐 IV ?2 (^2 10 304881.256 19606.25 43.854 0.033
D800盐 PO ?2 (^2 5 35809.5 10975 7.5 0.033
27.1 酸盐 IV ?2 (^2 25 48574.3 3090 7.8 2
D767盐 PO ?2 (^2 25 62208 3615 7.179 7.75
19 酸盐 IV ?2 ^2 5 65534 15319 5.596 0.033
D755盐 PO ?2 c?2 25 23700 1255 8.298 6.25
63.3 酸盐 IV 2.5 3745 510 26.181 0.033
D648盐 PO 25 1471.701 509.25 1.117 1
10.9 酸盐 IV & 4 5 2694.862 2602.5 3.01 0.183
D856二 PO (?4 25 31829.108 899.5 22.199 6.5
78 甲磺酸盐 IV S4 5 8165.792 934.375 19.97 0.033
D753甲 PO t 4 25 1080.493 147.05 18.275 4
1.6 磺酸盐 IV t 4 5 13128.922 7418.75 58.193 0.083 D680甲 PO 孚 2 $ 2 50 4847.264 862 2.728 2
8.7 磺酸盐 IV 早 2 4 2 10 11175.59 14168.75 3.699 0.033
D824盐 PO 4 25 7108.253 390.5 10.55 6
48.7 酸盐 IV 4 5 2922.411 1375.625 5.557 0.067
D767甲 PO (?4 25 27850.615 2322.5 5.949 2.75
9.4 磺酸盐 IV (?4 5 59222.45 14093.75 4.471 0.033
D835盐 PO 4 25 3467.961 233 8.813 4
8.1 酸盐 IV 04 5 8536.548 975.625 16.863 0.033
D831甲 PO c?4 25 73862.101 9515 4.665 2.25
13.8 磺酸盐 IV ^3 5 107229.516 64250 5.237 0.033
D824二 PO 4 25 12628.23 774.75 8.72 4.25
58.7 甲磺酸盐 IV S4 ' 5 4304.444 2235.625 6.098 0.033
D825甲 PO 3 25 34561.045 1700 11.492 4.75
58.5 磺酸盐 IV 3 5 11819.424 2331.25 11.693 0.033
以上是针对本发明的可行实施例的具体说明， 但该实施例并非用以限制本发明的专利 范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims

权利要求书
1. 具有式（ I )结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体 或其前药分子：
Figure imgf000044_0001
Z任选为 CH或 N; L1任选自 NH， -N=， CH; L2任选为 -CONH-或 -NHCO-;
！^任选自：
1 ) H;
2) Ci~C6院基；
3 ) C3~C6环垸基；
4) 被 1或 2个羟基取代的 d~C5烷基；
5) 苯基；
6)能与 A环 Z位形成含 1~3个 N原子的含 L1的并五元杂环
Figure imgf000044_0002
的基团，其 中， X， Υ, Z, 任选为 N， CH, D环为含有 1〜3个氮原子的杂环；
任选自：
1 ) H;
2) 卤素；
3) C Cs院基；
4) C3~C6环垸基；
5) ~C5含氟烷基； .
任选自：
D H;
2) 卤素；
3) Ci~C4烧基；
4) C3~C6环烷基；
5) ~C4含氟垸基；
R5为 H， R4任选自： 1) · Η;
2) . (CH2)nNR6R7;
3) . (CH2)n - Het1 ;
或 R4为 H， R5任选自：
1) H;
2) Het2;
其中， n为 0或 1， Het1为含有 1〜3个 N的非芳香杂环， Het2为含杂原子 N， 0和 / 或 S的五元芳香杂环，所述非芳香及芳香杂环任一 C原子或 N原子在能够被取代的位置可 以被烷基， 环垸基， 或 N R7取代；
R6， R7任选自：
1 ) H,
2) C1-C3垸基；
3) C1~C3含氟垸基；
4) C3~C6环垸基；
或 和 R7通过 C， 0， N， S原子形成五元， 六元， 七元或八元环状结构。
2. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体， 其特征是， 所述 Z为 N， L1为 NH， 选自：
1 ) 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基；
2) 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基。
3. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类 学上可接受的盐或立体异构体， 其特征是， 所述！^ A形成的并五元杂环
Figure imgf000045_0001
， 为以下结构之一:
Figure imgf000045_0002
4. 根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体， 其特征是， 所述 R2任选自以下结构：
1 ) H; 甲基， 乙基， 异丙基， 叔丁基;
环丙基；
F, CI, Br;
三氟甲基。
；. 根据权利要求 1一 4任一项所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立
Figure imgf000046_0001
体异构体， 其特征是， 所述 c环 f¾ 为以下结构之一:
Figure imgf000046_0002
R3、 、 R7、 Het1的定义与权利要求 1相同， Het2选自取代咪唑类化合物、 取代吡唑类化 合物、 取代恶唑类化合物、 取代三氮唑类化合物、 取代四氢噁唑类化合物、 或取代噻唑类 化合物。
6.根据权利要求 1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体， 其特征是， 所述具有式 I结构的化合物为以下之一：
Figure imgf000046_0003
其中， X， Y， Ζ， 任选为 N， CH， D环为含有 1〜3个氮原子的杂环， D与 A环所 并环为以下结构之一：
Figure imgf000047_0001
Ri, R2， R3, ， R7, L1, L2， Het1, Het2的定义与权利要求 1相同。
7. 根据权利要求 6所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体， 其特征是， 所述杂环炔苯类化合物选自以下化合物- 3-((2- (环丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯 基)苯甲酰胺、
Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (环丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 苯甲酰胺、
4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (甲基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔 基)苯甲酰胺、
3- ((2- (乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑小取代) -5- (三氟甲基)苯 基)苯甲酰胺、
4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (哌啶 -1-取代)嘧啶 -5-取代） 乙炔基)苯甲酰胺、
3-((6-氨基吡啶 -3-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑小取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺、
3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺、
3- ((3H-咪唑 [4,5-b]吡啶 -6-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基） 苯基)苯甲酰胺、
4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔 基)苯甲酰胺、
3-((2- (环己基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基） 苯基)苯甲酰胺、
4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3-((2- (苯氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基) 苯甲酰胺、 3-((1Η-吡咯 [2，3-b]吡啶 5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、
3- ((2-(2-羟基乙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、
N-(3-(l H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1 ,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰 胺、
4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代 乙炔基)苯甲酰胺、
3- (咪唑 [1,2-a]嘧啶 -6-取代乙炔) -4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -Ν-(3-(3-甲基 -1Η-1，2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3- ([1,2，4]三氮唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基) -4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺、
4-甲基 -Ν-(3-(4-甲基 -1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基) 苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代）甲基) -3- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺、
(S)-3-((2-(2,3-二羟基丙胺)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2- (二乙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、
3-((2- (叔丁基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基) 苯基)苯甲酰胺、
((2-(2-异丙基胺基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺、
3- ((2-胺基嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺、
4-甲基 -N-(4- (吗啡啉亚甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰胺 N-(4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取 代乙炔)苯甲酰胺、
(S)_N_(4_((3- (甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔)苯甲酰胺、
N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代乙炔)苯甲 酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3- (三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、 ·
3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲 基苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氟 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯 甲现酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-氯 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲基苯 甲现酰胺、
(R)-N-(4-((3- (甲基氨基) P比咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6- 取代乙炔)苯甲酰胺、
(S)-3-((lH-吡唑 [3，4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代)甲基) -3- (三氟 甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺、
(R)-3-((lH-吡唑 [3,4-b]嘧啶 -5-取代)乙炔) -N-(4-((3- (二甲基氨基)吡咯 -1-取代）甲基) -3- (三氟 甲基)苯基) -4-甲基苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲基)苯基) 苯甲酰胺、
3-((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺二甲磺酸盐、 3- ((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐、
4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1,2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -3- (吡唑 [1,5-a]嘧啶 -6-取代 乙炔基)苯甲酰胺甲磺酸盐、 Ν-(3-(1Η-咪唑 -1-取代) -5- (三氟甲基)苯基) -4-甲基 -3- (吡唑 [l，5-a]嘧啶 -6-取代乙炔基)苯甲酰 胺甲磺酸盐、
3-((2- (环丙基氨基)嘧啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -3- (三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺三甲磺酸盐、
3-((1Η-吡唑 [3，4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基) -N-(3-叔丁基 -5-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-取代)苯基) -4-甲 基苯甲酰胺甲磺酸盐、
3- ((1Η-吡唑 [3,4-b]吡啶 -5-取代)乙炔基 )-4-甲基 -N-(3-(3-甲基 -1H-1，2,4-三氮唑 -1-取代) -5- (三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐、
4-甲基 -N-(3-((4-甲基哌嗪 -1-取代)甲基) -5- (三氟甲基)苯基) -3-(2- (吡唑 [1,5-a]吡啶 -6-取代） 乙炔基）苯甲酰胺二甲磺酸盐。 8. 一种治疗肿瘤的药用组合物， 其由权利要求 1-7任一项所述的杂环炔苯类化合物 或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
9. 权利要求 1一 7任一项所述杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体 或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
10. 根据权利要求 9所述的应用， 其特征是： 所述肿瘤为白血病、 胃肠间质瘤、 组织 细胞性淋巴癌、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺 癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 鼻咽癌等中的任一种。
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