CN111249282B - 癌症疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述患者包括患有血液恶性肿瘤的患者，其中该方法包含向该患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文所定义。

Description

癌症疗法
技术领域
本发明涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述患者包括患有血液恶性肿瘤的患者。
背景技术
癌症对全世界的社会具有重大影响。癌症是继心血管疾病之后导致人类死亡的第二大常见原因。美国国家癌症研究所估计，到2015年，美国将诊断出约1,658,370例新的癌症病例，并且将有589,430人死于该病。
慢性髓样白血病(CML)是一类种癌症，其起始于骨髓的某些血液形成细胞。CML细胞含有在正常细胞中未发现的异常基因BCR-ABL。该基因产生蛋白BCR-ABL，它使CML细胞生长和繁殖失控。BCR-ABL是一类称为酪氨酸激酶的蛋白。被称为靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的药物是CML的标准治疗方法。
伊马替尼是第一种特异性靶向BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白而用于治疗CML的药物。然而，新出现的对伊马替尼的获得抗性已成为CML临床处置的主要挑战。在临床中已经鉴定了100多种与抗性相关的BCR-ABL突变体，其中“看门”T315I是最常见的突变，因为它占所有临床获得的突变体的约15-20％。Ren等人J.Med Chem.2013,56,879-894。
已经致力于鉴定第二代BCR-ABL抑制剂以克服伊马替尼抗性。尽管如此，但是第二代抑制剂不能抑制最顽固性BCR-ABLT315I突变体。BCR-ABLT315I诱导的耐药性仍然是CML治疗未得到满足的临床挑战。因此，持续需要新的和更有效的治疗方法。本发明的方法为癌症患者提供了新的选择。
发明内容
本发明涉及治疗患者癌症的方法，包含对该患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或苯基；且R2是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或卤素。
在某些实施方案中，所述癌症为血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为白血病，包括慢性髓性白血病。
在某些实施方案中，所述方法用于治疗患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓样白血病的患者。
在某些实施方案中，患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓样白血病的患者因BCR-ABL突变导致。
在某些实施方案中，BCR-ABL突变为T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F/H或BCR-ABLWT突变。
在某些实施方案中，BCR-ABL突变为T315I突变。
在某些实施方案中，通过口服对需要这类治疗的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在28天治疗周期期间，每隔一天一次(QOD)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约1mg、约2mg、约4mg或约8mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约12mg或约20mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约30mg、约40mg或约45mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约50mg或约60mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及抑制BCR-ABL突变的方法，包含使式(I)化合物或其盐与BCR-ABL突变体接触，其中BCR-ABL突变体为T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F/H或BCR-ABLWT。
在某些实施方案中，本发明涉及抑制BCR-ABL突变体的方法，包含使式(I)化合物或其盐与选自T315I的BCR-ABL突变体接触。
在某些实施方案中，本发明提供药物或药物组合物，其包含式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于治疗血液恶性肿瘤，包括慢性髓性白血病。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)或(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血液恶性肿瘤(包括慢性髓性白血病)的药物中的用途。
附图说明
图1A和1B显示了式(I-A)的化合物在1期研究中的效能(CHR n％)。
图2A和2B显示了式(I-A)的化合物在1期研究中的效能(MCyR n％)。
图3A、3B和3C显示了使用剂量(CP)的式(I-A)的化合物在1期研究中的效能(MCyRn％)。
图4A和4B显示了式(I-A)的化合物在1期研究中的MMR(MCyR n％)。
图5A和5B显示了式(I-A)的化合物在1期研究中的血浆浓度-时间曲线图。
图6A和6B显示了在第1期研究中式(I-A)化合物的功效。
图7A显示了式(I-A)的化合物在CML-CP患者中的应答速率和响应深度，实施例2。图7B显示了式(I-A)的化合物在CML患者中的无进展存活率(progression free survival，PFS)。
图8显示了式(I-A)的化合物对表达BCR-ABLT315I的携带Ba/F3肿瘤的小鼠的存活的影响。
发明详述
本文引用的所有公开文献均通过引用其整体并入本文。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“约”在本文中用于表示大约，约或近似的区间。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展所举出的数值的上下边界来改变该范围。通常，术语“约”在本文中用于将所述值之上和之下的数值改变10％的差异。
术语“包含”是指“包括但不限于”。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转，缓解，延迟疾病或病症的发作或抑制疾病或病症的进展，或其一种或多种症状，包括但不限于治疗益处。在一些实施方案中，在一种或多种症状已经发生之后施用治疗。在一些实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其他易感因素)向受试者施用治疗。症状消退后也可继续治疗，例如预防或延缓其复发。
治疗益处包括根除和/或改善所治疗的潜在病症，例如癌症；它还包括根除和/或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得在受试者中观察到改善，尽管受试者仍然可能患有潜在病症。在一些实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下一种或多种：(a)抑制病症(例如，减少由病症引起的一种或多种症状，和/或减轻病症的程度)；(b)减慢或阻止与该病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定该病症和/或延迟该病症的恶化或进展)；和/或(c)缓解疾病(例如，导致临床症状消退，改善病症，延迟病症的进展和/或提高生活质量。)
如本文所用，式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐的“施用(administering)”或“施用(administration)”包括使用例如本文所述的任意适合的制剂或施用途径向患者递送化合物或其药学上可接受的盐或前药或其他药学上可接受的衍生物。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发期望的生物或医学反应的量，包括当施用于受试者治疗病症时足以实现这类病症的治疗的化合物的量。有效量将根据病症及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等的不同而变化。有效量可以是一个或多个剂量(例如，可能需要单剂量或多剂量以达到期望的治疗终点)。如果与一种或多种其他药剂组合可以实现期望的或有益的结果，则可以将有效量视为以有效量给予。由于化合物的组合作用、累加或协同作用，可任选地降低共同施用的化合物的适合剂量。
如本文所用，“延迟”病症的发展意味着推迟，阻碍，减缓，稳定和/或推迟病症的发展。延迟可以是改变时间长度，视病史和/或待治疗的个体的不同而定。
如本文所用，预期所施用于的“患者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿，儿童，青少年)或成人受试者(例如，年轻成人，中年成人或老年成人))和/或其他灵长类动物(例如，恒河猴，猕猴)。
如本文所用，“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物，盐，组合物，剂型和其他可用于制备适于兽医类或人类药物用途的药物组合物的物质。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。化合物1的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，所述有机酸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸，或者是通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸酯，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。尽管药学上可接受的抗衡离子优选用于制备药物制剂，但其他阴离子作为合成中间体是完全可接受的。因此，当这类盐是化学中间体时，它可能是药学上不期望的阴离子，例如碘化物，草酸盐，三氟甲磺酸盐等。
如本文所用，烷基是指甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基或环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，烷氧基是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，卤素是指氟，氯，溴或碘。
如本文所用，式(I)化合物具有以下结构：
其中R1是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或苯基；且R2是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或卤素。
如本文所用，式(I-A)的化合物具有以下结构：
(I-A)的化合物的化学名称为3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-苯甲酰胺。
如本文所用，式(I)或(I-A)的化合物包括任何互变异构体形式。作为非限制性实例，互变异构化可以在吡唑和嘧啶基团中发生。
式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐可以根据2014年9月30日授权的美国专利号8,846,671B2中描述的生产方法(其通过引用完整地和出于所有目的并入本文)或者与其类似的方法获得。
式(I)或(I-A)的化合物是针对广谱BCR-ABL突变的新型选择性有效抑制剂，所述BCR-ABL突变包括T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F/H或BCR-ABLWT。
式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐也是针对其他激酶的有效抑制剂，包括KIT、BRAF、DDR1、PDGFR、FGFR、FLT3、RET、SRC、TIE1和TIE2。
本文还提供药物组合物和剂型，其包含式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文提供的组合物和剂型可进一步包含一种或多种另外的活性成分。式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐以作为所述药物组合物的组成部分施用。
在一些实施方案中，提供了一种用于患者的血液恶性肿瘤的方法，包含向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或苯基；且R2是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或卤素。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为白血病，包括慢性髓性白血病。
在某些实施方案中，所述方法用于治疗患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓性白血病的患者，其中对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法的抗性因BCR-ABL突变导致。
当前酪氨酸激酶抑制剂的实例包括、但不限于伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、帕纳替尼(ponatinib)或巴氟替尼。
在某些实施方案中，BCR-ABL突变为T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F/H或BCR-ABLWT突变。
在某些实施方案中，BCR-ABL突变为T315I突变。
在本发明更优选的实施方案中，本发明方法涉及用于治疗对帕纳替尼(Ponatinib)有抗性的血液恶性肿瘤。
帕纳替尼是BCR-ABL的三代抑制剂，用于治疗携带T315I突变的慢性髓性白血病(CML)、Ph+ALL(费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病/Philadelphia chromosomepositive ALL)以及对其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)不响应的CML和Ph+ALL。尽管在临床上帕纳替尼对大部分BCR-ABL的单突变有活性，但是仍有一部分病人对帕纳替尼不能持续响应(参见：Cortes JE et al.A phase 2trial of ponatinib in Philadelphiachromosome-positive leukemias.N Engl J Med.2013；369(19):1783-96)。已有研究表明，BCR-ABL的复合突变可能参与了临床上CML和Ph+ALL对帕纳替尼的耐药。例如在Ph+ALL中，E255V/T315I双突变与T315I单突变相比，会产生20倍的耐药，其它一些复合突变如Q252H/T315I、T315I/M351I和T315I/F359V对帕纳替尼的敏感性也比较低(参见：ZabriskieMS,et al.BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positionsconfer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positiveleukemia.Cancer Cell.2014；26(3):428-42)。在CML中，同时含有T315I和其他突变的病人比T315I单突变的病人更耐药(参见：Parker WT et al.The impact of multiple low-level BCR-ABL1 mutations on response to ponatinib.Blood.2016；127(15):1870-80)。
在本发明优选的实施方案中，通过构建具有BCR-ABL复合突变的稳定转染细胞系，确定了式(I)化合物与帕纳替尼对BCR-ABL复合突变细胞增殖的抑制作用，提供潜在的克服帕纳替尼耐药的治疗方法。
本发明通过实验证明，式(I-A)化合物对具有复合突变BCR-ABLE255V/T315I、BCR-ABLY253H/E255V、BCR-ABLT315M、BCR-ABLY253H/T315I、BCR-ABLY253H/F359V、BCR-ABLT315I/F317L的Ba/F3细胞的抗增殖作用优于帕纳替尼。结果提示式(I-A)化合物是潜在的用于克服BCR-ABL复合突变造成的帕纳替尼耐药的候选药物。
在某些实施方案中，通过口服向需要这类治疗的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在治疗周期期间每隔一天、两天或三天一次施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述治疗周期可以为20-40天，优选25-35天，更优选28天的治疗周期。
在某些实施方案中，将式(I)或式(I-A)的化合物每天或每隔一天一次(QOD)或每隔三天一次、特别是每隔一天一次施用。施用量为0.5mg-100mg、优选1mg-80mg、更优选1mg-60mg。在最优选的实施方案中，其用量为约1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、30mg、32mg、34mg、36mg、38mg、40mg、42mg、44mg、46mg、48mg、50mg、52mg、54mg、56mg、58mg或60mg。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约30mg、约40mg或约45mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，每隔一天一次以约50mg或约60mg的量施用式(I)或式(I-A)的化合物。
在某些实施方案中，将式(I)或式(I-A)的化合物配制成剂量单位，以便每天或每隔一天一次(QOD)或每隔三天一次、特别是每隔一天一次施用。剂量单位的量为0.5mg-100mg、优选1mg-80mg、更优选1mg-60mg。
在某些实施方案中，本发明涉及抑制BCR-ABL突变体的方法，包含使式(I)化合物或其盐与BCR-ABL突变体接触，其中BCR-ABL突变体为T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F/H或BCR-ABLWT。
在某些实施方案中，本发明涉及抑制BCR-ABL突变体的方法，包含使式(I)化合物或其盐与选自T315I的BCR-ABL突变体接触。
在某些实施方案中，抑制在体外或体内。
在某些实施方案中，抑制在患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓样白血病的患者中。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗血液恶性肿瘤、包括慢性髓性白血病的药物或药物组合物，其包含式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)或式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血液恶性肿瘤、包括慢性髓性白血病的药物中的用途。
在某些实施方案中，式(I)或(I-A)的化合物在固体剂型中。
在某些实施方案中，所述癌症为最新诊断的。
在某些实施方案中，所述癌症为复发的。
在某些实施方案中，所述癌症为顽固的。
本公开描述了不同实施方案。本领域普通技术人员根据本公开的内容将很容易认识到，不同的实施方案可以以任何变化形式组合。例如，本公开的实施方案包括不同病种的治疗，患者人群，剂型的施用，不同剂量下，各种不良反应的最小化，以及各种效能测定的改进等。不同实施方案的任意组合都在本公开的范围内。
如本文所用，术语“存活率”是指患者保持存活，并且包括无进展存活率(PFS)和总体存活率(OS)。可以通过Kaplan-Meier方法估计存活率，并且使用分层时序检验(log-ranktest)计算存活率的任何差异。
如本文所用，术语“无进展存活率(PFS)”是指从治疗(或随机分组)到第一次疾病进展或死亡的时间。例如，它是患者从治疗或初步诊断开始到仍然存活且无癌症复发的时间(例如，在一段规定的时间期限内，例如约一个月，两个月，三个月，三个半月，四个月，五个月，六个月，七个月，八个月，九个月，约一年，约两年，约三年，约五年，约十年，约15年，约20年，约25年等)。无进展存活率可通过实体瘤反应评价标准(RECIST)评价。
术语“总体存活率”是指患者从治疗开始或初步诊断开始在定义的时间期限内保持存活(例如约一年，约两年，约三年，约四年，约五年，约十年，约15年，约20年，约25年等)。
血液恶性肿瘤的非限制性实例还包括淀粉样变性，急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)包括加速CML和CML胚细胞期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；华氏巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，难治性贫血(RA)，环状成铁细胞增多的难治性贫血(refractory anemiawith ringed siderblasts)(RARS)，胚细胞过多的难治性贫血(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生综合征。
对于癌症疗法，可以通过评价存活持续时间，无进展存活率持续时间(PFS)，对治疗的应答率(RR)，响应持续时间和/或生活质量来确定效能。
术语“药学上可接受的载体”在本文中用于指这样一种材料，其与接受者受试者，优选哺乳动物，更优选人类相容，并且适于将活性剂递送至靶位点而不终止该活性剂的活性。与载体相关的毒性或不良反应(如果有的话)优选与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。
本公开的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法制备，例如常规制粒，混合，溶解，包封，冻干或乳化方法等。组合物可以以各种形式生产，包括颗粒，沉淀物，粒子或粉末。
术语“口服”是指施用旨在摄取的组合物。口服形式的实例包括但不限于片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，溶液剂或混悬剂和滴剂。这类形式可以整体吞咽或可以是可咀嚼的形式。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂(solution retarding agents)，例如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润粘土，和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，例如磷酸盐或碳酸盐。
固体组合物也可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣料和外壳制备，例如肠溶包衣料和药物配制领域熟知的其他包衣料。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，它们仅在或优先在肠道的某一部分释放活性成分，任选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
在固体剂型中，可以将活性成分与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正常情况下，这类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
活性成分也可以是与一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊化形式。
具体实施方案
实施例1
用于评价口服施用的式(I-A)化合物在具有慢性期(CP)或加速期(AP)CML的TKI-抗性患者中的安全性、初步效能、药代动力学(PK)和药效学(PD)性质的单一活性剂、开放标签剂量递增和剂量扩展1期研究。
方法：式(I-A)化合物在28天周期中每隔一天一次(QOD)口服施用，使用剂量为1mg-60mg范围的11个剂量组。符合条件的患者接受治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性为止。CML AP和CP患者的主要效能终点分别为完全血液学反应(CHR)和主要细胞遗传学反应(MCyR)，MCyR包括部分细胞遗传学反应(PCyR)和完全细胞遗传学反应(CCyR)。在第1个周期期间的第1-2天和第27-28天的不同时间点采集血样用于PK分析。在第1个周期期间的第1天、第15天和第27天时，使用在式(I-A)的化合物治疗前和治疗后4、8、24和48小时从患者中采集的外周血单核细胞(PBMC)中的CRKL和STAT5的酪氨酸磷酸化评价BCR-ABL抑制作用。
剂量递增：
每个剂量组3至6例受试者(传统的3+3剂量增加方法)
MTD剂量组中至多15例受试者(安全性和PK特征)
剂量扩展研究：
至多60例受试者(CP/CML-AP)
扩展剂量选择基于初步安全性和效能
研究终点
主要终点
为了确定式(I-A)化合物在耐药/难治性CML患者中的安全性和RP2D(推荐的2期剂量)
次要终点
为了检测式(I-A)化合物在耐药/难治性CML患者中的安全性。
为了评价式(I-A)化合物的药代动力学特征。
为了评价式(I-A)化合物在耐药/难治性CML患者中的效能。
在某些实施方案中，满足下列标准的患者可以接受所述治疗：
患者>18岁，在CP或AP中。
TKI抗性。
ECOG≥2。
最低寿命≥3个月。
患者有足够的器官功能。
心功能：左心室射血分数(LVEF)>50％。
EKG QTc间隔：男性≤450ms，女性≤470ms。
同意使用有效的避孕方式(如适用)。
研究人员认为，能够遵守研究程序。
在某些实施方案中，具有以下标准的患者可以从治疗中排除：
如下情况的患者：28天内接受细胞毒性化疗或任何其他放疗；或在14天内干扰素、阿糖胞苷；或14天内的其他TKI；或由于任何其他治疗(脱发除外)未恢复至CTCAE 0-1级的任何不良反应(AE)。
目前正在接受可能与式(I-A)化合物相互作用的药物治疗的患者。
用帕纳替尼或式(I-A)化合物类药物治疗的患者。
可能显著改变研究药物吸收的胃肠道(GI)功能受损或GI疾病。
心血管疾病患者，包括HBP(>140/90mmHg)；或接受可导致QT间隔延长的药物。
肺动脉平均压>25mmHg。
在之前的TKI治疗期间有严重心血管AE的经历。
有HSCT史的患者。
具有异常凝血功能或具有与CML无关的显著出血性病症的患者。
在研究开始前4周内进行大手术的患者。
有与CML无关的出血病史的患者。
除短时间的类固醇外需要免疫抑制疗法的患者。
细胞学证实牵涉中枢神经系统(CNS)(如果无症状，则在第一次治疗前不需要进行脊髓液检查)。
具有临床显著原发性恶性肿瘤病史同时具有临床上显著的原发性恶性肿瘤的患者。
具有进行性或活动性感染，包括HIV+，甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎。
已知对研究药物中任何成分的过敏。
妊娠或泌乳期。
患者的特征
基线处的BCR-ABL突变状态
患者处置
治疗相关的不良反应
治疗期时
使用剂量导致剂量中断/减少的治疗相关AE
安全性和应答率
表1安全性(发生率≥5％)
表2.反应率
结果分析
登记的70例患者(CP n＝58和AP n＝12)接受≥1个周期的式(I-A)化合物治疗，仅1例患者由于疾病进展而退出研究。中值年龄为39(范围：23-59)岁。从CML诊断到开始式(I-A)化合物治疗的中值间隔为6.1(1.1-14.7)年。61例(87％)患者接受了≥2次在先TKI疗法(prior lines of TKI-therapy)。在基线时,53例(76％)患者发生BCR-ABL突变，且45例(64％)患者发生T315I突变。
中值随访时间为4.1(1.0-21.2)周期，在除60mg组之外的所有剂量组中，式(I-A)化合物的治疗均具有良好的耐受性。在所有患者中，67例(96％)患者经历≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，且44例(63％)经历3-4级TRAE(表1)。没有患者由于TRAE退出本研究。60mg组中3例患者中有2例经历了剂量限制性毒性(DLT)，并且在50mg QOD的式(I-A)化合物治疗被认为是最大毒性剂量(MTD)。
在本研究中观察到式(I-A)化合物治疗的抗白血病活性。包括58例(100％)CP和7例(58％)AP患者的65例(93％)患者在3个周期内以2mg-60mg的剂量达到CHR。在接受式(I-A)化合物治疗≥3个周期的47例可评价患者中，24例(51％)达到MCyR，包括21例(54％)CP和3例(38％)AP患者，剂量为12mg-50mg，14例(30％)患者达到CCyR，包括12例(31％)CP和2例(25％)AP患者。总计6例(15％)CP患者达到了MMR。超过65％的患者在周期结束时达到MCyR或MMR。式(I-A)化合物在基线处有或没有T315I突变的患者中具有高活性(表2)。
口服施用式(I-A)化合物治疗剂量范围为1mg-60mg后，在2-8小时达到峰值浓度。消除显示是线性的，其中分别的，第1天的平均末端T1/2为15.3-36.5小时，第27天为18.8-42.5小时(观察时间窗口期都为48小时)。第27天与第1天相比，式(I-A)化合物治疗的AUC0-t和Cmax的比例分别为1.03至2.12和0.78至1.93。因此，在单次或多次口服施用剂量范围为1-60mg后，式(I-A)化合物表现出Cmax和AUC0-t的近似剂量成比例增加。PD研究结果表明，CRKL磷酸化的减少是时间表和剂量依赖性的，在12mg-60mg剂量范围内观察到≥50％的减少。
图1A和1B显示了式(I-A)化合物在1期研究中的效能(CHR-n％)。
其中，图1A表明在总数为82人的CML-CP患者中，98％达到CHR，其中包括50位T315I+患者(96％达到CHR)和32位T315I-患者(100％达到CHR)。
图1B表明在总数为14人的CML-AP患者中，86％达到CHR，其中包括11位T315I+患者(82％达到CHR)和3位T315I-(100％达到CHR)患者。
图2A和2B显示了式(I-A)化合物在1期研究中的效能(MCyR-n％)。
其中，图2A表明，在总数为66人的CML-CP患者中，67％达到MCyR,其中14％达到PCyR，53％达到CCyR。其中，在42位T315I+患者中，78％达到MCyR(其中4％达到PCyR，74％达到CCyR)；在24位T315I-患者中，46％达到MCyRa(其中29％达到PCyR，17％达到CCyR)。
图2B表明，在总数为12人的CML-AP患者中，25％达到MCyR。其中，在9位T315+患者中，33％达到CCyR；3位T315I-患者反应率为0。
图3A、3B和3C显示了使用特定剂量(CP)的式(I-A)化合物在1期研究中的效能(MCyR-n％)。
其中，图3A表明，当给药剂量为30mg时，在总数为14人的CML-CP患者中，50％达到MCyR(其中14％达到PCyR，36％达到CCyR)。其中，在7位T315I+患者中，71％达到MCyR(其中14％达到PCyR，57％达到CCyR)；在7位T315I-患者中，28％达到MCyR(其中14％达到PCyR，14％达到CCyR)。
图3B表明，当给药剂量位40mg时，在总数为18人的CML-CP患者中，54％达到MCyR(其中16％达到PCyR，38％达到CCyR)。其中，在10位T315I+患者中，60％达到MCyR(其中60％均为CCyR)；在8位T315I-患者中，50％达到MCyR(其中38％达到PCyR，13％达到CCyR)。
图3C表明，当给药剂量为50mg时，在总数为12人的CML-CP患者中，83％达到MCyR(其中25％达到PCyR，58％达到CCyR)。其中，在8位T315I+患者中，100％达到MCyR(其中75％达到CCyR，25％达到PCyR)；在4位T315I-患者中，50％达到MCyR(其中25％达到PCyR，25％达到CCyR)。
图4A和4B显示了式(I-A)化合物在1期研究中的MMR(MCyR-n％)。
其中，图4A表明，在总数为67人的CML-CP患者中，31％达到MMR。其中，在43位T315I+患者中，47％达到MMR；在24位T315I-患者中，4％达到MMR。
图4B表明，在总数为12人CML-AP患者中，8％达到MMR。其中，在9位T315I+患者中，11％达到MMR；在3位T315I-患者中，0％达到MMR。
图5A和5B显示了式(I-A)的化合物在1期研究中的血浆浓度-时间曲线图。
结论
如图1-5以及表1-2所示，第1期临床研究的初步结果表明，一种新型的第3代TKI式(I-A)化合物在患有CML-CP和/或CML-AP、具有或不具有T315I突变的TKI抗性患者中是安全且高度有效的。
实施例2
式(I-A)的化合物在患有抗性慢性髓样白血病的患者中的1期研究的进一步效能和安全性结果
式(I-A)化合物被设计用于治疗对当前TKI疗法(包括具有T315I突变的那些)具有抗性的慢性髓样白血病(CML)患者。该实验集中于相对长期的式(I-A)化合物的效能和安全性评价。
方法：
设计式(I-A)化合物的开放标签、3+3剂量递增、1期试验，以确定最大耐受剂量(MTD)并鉴定患者中的剂量限制性毒性(DLT)，所述患者为具有对≥2在先TKI的慢性期(CP/CML-CP)或加速期(AP/CML-AP)CML抗性或不耐受，或所述患者在≥1在先TKI持续进行后具有BCR-ABL T315I M。式(I-A)化合物每隔一天(QOD)以在28天周期中以1mg-60mg范围的11个剂量组施用。符合条件的患者接受持续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性、同意退出或死亡为止。主要效能终点是CP的主要细胞遗传学反应(MCyR)和AP的完全血液学反应(CHR)。MCyR包括部分细胞遗传学反应(PCyR)和完整的细胞遗传学反应(CCyR)。在第一周期第1-2天和第27-28天的不同时间点采集血样用于PK分析。
结果：
总计101例患者包括87例CML-CP和14例CML-AP，其中包括71例(70.3％)男性患者，已经接受式(I-A)的化合物作为单一活性剂QOD剂量。总计包括62例(61.4％)具有T315I突变的患者。随访中值期限为11.2m(范围,1.2-30.6m)。中值年龄为40岁(范围,20-64岁)。从CML诊断到开始式(I-A)的化合物治疗的中值间隔为5.83年(范围,0.3-15.2年)。大部分患者(98％)具有基线ECOG状态0-1。强力预治疗患者，83例(83.8％)患者接受≥2在先TKI-疗法线。3例患者中的2例在60mg组中经历DLT，并且将50mg QOD视为MTD。确定MTD后，以30mg、40mg和50mg QOD的剂量水平实施剂量扩展。在扩展部分中总计包括56例患者。
在所有剂量组中，式(I-A)化合物耐受良好，除60mg组外。在所有患者中，101例(100％)患者经历≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，最常见的TRAE被报告为1级或2级。最常见的3/4级TRAE是血液性AE，包括血小板减少(49.5％)。AE的发生率倾向于剂量依赖性的。研究中未发生死亡且未发生CTCAE 5级事件。表3中显示了常见TRAE的发生率(≥10％)。
式(I-A)化合物在剂量≥12mg QOD时显示出有效的抗白血病活性。在68例(67％)可评价的患者中，式(I-A)的化合物在CML患者中表现出有效的抗白血病活性。在68例处于基线的具有非-CHR的可评价的患者中，63例(92.6％)实现CHR，分别包括55例中的52例(94.5％)CP患者和13例中的11例(84.6％)AP患者。在95例处于基线的具有非-CCyR的可评价的患者中，分别的，81例中的56例(69.1％)CP患者实现MCyR，包括49例(60.5％)CCyR；并且14例中的6例(42.9％)AP患者实现MCyR，包括5例(35.7％)CCyR。在100例可评价的患者中，86例中的32例(37.2％)CP患者和14例中的5例(35.7％)AP患者分别实现MMR。式(I-A)的化合物在具有T315I突变的患者中表现出高度有效性(表4、图6A、6B)。应答率和响应深度倾向于时间依赖性(图7A)。
表4:CML的1期研究:效能总结
1仅包括进行至少一项血液学评估研究后治疗的受试者。
2仅包括进行至少一项细胞遗传学评估研究后治疗的受试者。
3仅包括进行至少一项分子学评估研究后治疗的受试者。
9例患者(6例CP，3例AP)退出本研究，包括进行性疾病(n＝5，2例CP和3例AP)，不耐受AE(n＝2)，同意退出(n＝1)和继发性乳腺癌(n＝1)。无进展生存(PFS)率在18-个月时在CP患者中为94％，而在AP患者中为61％(图7B)。
在单一口服施用剂量为1-60mg的式(I-A)的化合物后，在第1天的1-12h达到式(I-A)化合物的峰值浓度，其中中值Tmax为4-8h。消除显示是线性的，在第1天时中值末端T1/2为17.5-36.5h。在第27天的1-12h时观察到式(I-A)的化合物的峰值浓度，其中中值Tmax为4-6h。在第27天时中值末端T1/2为19.8-42.5h(观察时间窗口期都为48小时)。第27天与第1天相比，式(I-A)的化合物的AUC 0-48h和Cmax的平均比分别为1.15至1.98和0.91至1.66，这启示每隔一天一次的施药方案具有中度累积。减少PBMC中的CRkL磷酸化(BCR-ABL抑制的生物标记)已经在使用式(I-A)化合物治疗的53例可评价患者中证实为剂量和时间依赖性的。
结论：式(I-A)化合物显示出显著且持久的抗肿瘤活性，对于TKI抗性CML患者(包括具有T315I突变的患者)具有良好的耐受性。在18个月时的无进展生存(PFS)率在CP患者中为94％，并且在AP患者中为61％。
在临床前体内研究中，式(I-A)化合物在人CML异种移植模型中和源自表达BCR-ABLWT或BCR-ABLT315I突变株的鼠Ba/F3细胞的同基因模型中诱导了皮下肿瘤的完全消退，并显著提高了携带源自具有BCR-ABLWT或BCR-ABLT315I的Ba/F3细胞的同基因型白血病的小鼠的存活率。针对携带BCR-ABLT315I的Ba/F3肿瘤的小鼠模型，(I-A)化合物给药方式为：每两天口服一次(q2d)，或者每三天口服一次(q3d),imatinib每天口服一次(qd)作为对照。结果如图8所示：式(I-A)化合物以剂量-依赖性方式显著延长了携带表达BCR-ABLT315I的Ba/F3肿瘤的小鼠的存活率。
实施例3
本实验采用BCR-ABL复合突变细胞，确定了式(I-A)化合物与帕纳替尼对BCR-ABL复合突变细胞增殖的抑制作用，实验证明式(I-A)化合物是可以克服帕纳替尼耐药的潜在的有效药物。稳定表达BCR-ABL(F359V、H396R、E255K、Y253H、T315I、F317L)突变的Ba/F3细胞由广州中科院生命和健康研究院提供。
1.通过电转化的方法构建稳定表达BCR-ABL(E255V、T315M、Y253H/E255V、Y253H/T315I、Y253H/F359V、T315I/F317L、F317L/F359V)突变的Ba/F3细胞系，通过慢病毒感染的方法构建稳定表达BCR-ABL(E255V/T315I、T315I/F359V)突变的Ba/F3细胞系。细胞基因测序结果证明BCR-ABL突变基因整合到Ba/F3细胞的基因组中。Western blotting实验结果显示，这些细胞系中都有相应的BCR-ABL蛋白的表达，确认了构建的Ba/F3稳定转染细胞系的有效性。将细胞培养于含10％FBS(GIBCO,Cat#10099-41)和1％Penicillin-Streptomycin双抗(源培,Cat#S110JV)的RPMI1640(Base media,Cat#L210KJ)培养基。
2.采用WST法检测药物对BCR-ABL单突变或复合突变稳转BaF3细胞增殖作用的影响
在96孔培养板中以100μl/孔按比例加入系列稀释得到的9个剂量浓度的待测样品(式(I-A)化合物或帕纳替尼)溶液。以稀释液作为细胞空白对照(不含待测样品，需加入细胞)。另外制备阴性对照(不含待测样品和细胞)。除阴性对照孔之外，每孔加入100μl完全培养基细胞悬液。阴性对照孔加入稀释液100μl/孔。试验一式三份。37℃，CO2培养箱中培养72小时。每孔加入20μl CCK-8检测液(上海李记生物科技有限公司，Cat#D3100L4057)，37℃，CO2培养箱中孵育2小时。酶标仪A450nm检测OD值。
使用下列公式计算细胞存活率百分比：
(O.D.测试孔–O.D.阴性对照孔)/(O.D.细胞空白对照孔-O.D.阴性对照孔)×100
使用Graphpad Prism6.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50。
3.结果
体外抗增殖试验结果表明，式(I-A)化合物对具有复合突变BCR-ABLE255V/T315I、BCR-ABLY253H/E255V、BCR-ABLT315M、BCR-ABLY253H/T315I、BCR-ABLY253H/F359V、BCR-ABLT315I/F317L的Ba/F3细胞的抗增殖作用优于帕纳替尼，式(I-A)化合物的IC50值比帕纳替尼的IC50值低2-9倍(表5)。结果提示式(I-A)化合物是潜在的用于克服BCR-ABL复合突变造成的帕纳替尼耐药的候选药物。
表5.式(I-A)化合物对具有BCR-ABL单突变或复合突变的Ba/F3细胞的抗增殖作用
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Claims (7)

1.式(I-A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途，其中所述癌症为对帕纳替尼有抗性的因BCR-ABL复合突变导致的慢性髓样白血病：
其中所述BCR-ABL复合突变为BCR-ABLE255V/T315I或BCR-ABLY253H/T315I。
2.权利要求1的用途，其中所述药物被制备成用于口服施用的形式。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物被配制成剂量单位，所述剂量单位的量为0.5mg-100mg。
4.权利要求3的用途，其中所述剂量单位的量为1mg-80mg。
5.权利要求3的用途，其中所述剂量单位的量为1mg-60mg。
6.权利要求3的用途，其中所述药物中化合物的含量为1mg、2mg、4mg、8mg、12mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg或60mg。
7.权利要求1的用途，其中所述药物为固体剂型的形式。
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