JP2022511173A

JP2022511173A - 癌療法のための方法

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Publication number: JP2022511173A
Application number: JP2020562130A
Authority: JP
Inventors: チャイイーファン; ツーチェン; チエンチアン; シアオチュンホアン; ウェイリョウ; ヤンターチュン
Original assignee: アセンテージファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド; アセンテージファーマグループコーポレイションリミティド; コアンチョウヘルスクエストファーマカンパニー，リミティド
Priority date: 2018-12-03
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2022-01-31
Also published as: CA3096156A1; TW202034921A; CN111249282B; AU2019394218A1; WO2020114348A1; TWI751456B; US20240122921A1; EP3713576A1; CA3096156C; US20220193071A1; AU2019394218B2; CN111249282A; EP3713576A4; KR20210070234A; BR112021010702A2

Abstract

本発明は、血液悪性腫瘍を有する患者を含む癌を有する患者を治療するための方法であって、方法が、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりである）を投与することを含む方法に関する。JPEG2022511173000024.jpg29151

Description

本発明は、血液悪性腫瘍を有する患者を含む、癌を有する患者を治療するための方法に関する。

癌は、世界全体にわたって社会に大きな影響を与えている。癌は、ヒトの死に関与する心血管疾患の次に最も一般的な原因である。国立癌研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）は、２０１５年において、およそ１，６５８，３７０件の癌の新規の症例が米国において診断されることになり、５８９，４３０名の人々がその疾患で死亡することになると推定している。

慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、骨髄の特定の血液形成細胞から始まる癌の一種である。ＣＭＬ細胞は、正常細胞において見出されない異常遺伝子のＢＣＲ－ＡＢＬを含有する。この遺伝子は、ＣＭＬ細胞を制御不能に増殖させ、且つ再生させるタンパク質であるＢＣＲ－ＡＢＬを産生する。ＢＣＲ－ＡＢＬは、チロシンキナーゼとして知られるタンパク質の一種である。ＢＣＲ－ＡＢＬを標的化するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として知られる薬物が、ＣＭＬのための標準治療である。

イマチニブ（グリベック（登録商標））は、ＣＭＬを治療するためにＢＣＲ－ＡＢＬチロシンキナーゼタンパク質を特異的に標的化する最初の薬物である。しかしながら、イマチニブに対する後天的耐性の出現は、ＣＭＬの臨床管理における主要な課題となっている。１００を超える耐性関連ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体が、診療所において同定されており、その中の「ゲートキーパー」Ｔ３１５Ｉは、全ての後天的変異体のおよそ１５～２０％を占めるため、最も一般的な変異である。Ｒｅｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．２０１３，５６，８７９－８９４。

イマチニブ耐性を克服するための第二世代のＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤の同定に多大な努力が払われてきた。それにもかかわらず、第二世代の阻害剤は、最も難治性のＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}変異体を阻害できない。ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}に誘導される薬物耐性は、ＣＭＬ治療について未だ対処されていない臨床的課題のままである。したがって、新規且つより効果的な治療のために継続的な必要性がある。本発明の方法は、癌患者に新たな選択肢を提示する。

本発明は、患者において癌を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、又はフェニルであり；且つＲ_２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はハロゲンである）を投与することを含む方法に関する。

ある種の実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。

ある種の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄性白血病を含む白血病である。

ある種の実施形態では、方法は、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する患者の治療におけるものである。

ある種の実施形態では、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する患者は、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異によるものである。

ある種の実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異は、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴ変異である。

ある種の実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異は、Ｔ３１５Ｉ変異である。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、そのような治療を必要とする患者に経口投与される。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２８日の治療周期の間１日おきに（ＱＯＤ）１回投与される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩である。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、又は約８ｍｇの量で１日おきに１回投与される。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、約１２ｍｇ又は約２０ｍｇの量で１日おきに１回投与される。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約４５ｍｇの量で１日おきに１回投与される。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、約５０ｍｇ又は約６０ｍｇの量で１日おきに１回投与される。

ある種の実施形態では、本発明は、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその塩をＢＣＲ－ＡＢＬ変異体と接触させること含み、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体が、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴである方法に関する。

ある種の実施形態では、本発明は、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその塩をＴ３１５Ｉから選択されるＢＣＲ－ＡＢＬ変異体と接触させることを含む方法に関する。

ある種の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病を含む血液悪性腫瘍を治療するための式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬又は医薬組成物を提供する。

ある種の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病を含む血液悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性（ＣＨＲｎ％）を示す。第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性（ＭＣｙＲｎ％）を示す。第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の用量（ＣＰ）による有効性（ＭＣｙＲｎ％）を示す。第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物のＭＭＲ（ＭＣｙＲｎ％）を示す。第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の血漿濃度－時間プロファイルを示す。第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性を示す。実施例２のＣＭＬ－ＣＰ患者における式（Ｉ－Ａ）の化合物の奏功率及び効果の深さを示す。ＣＭＬ患者における式（Ｉ－Ａ）の化合物の無増悪生存（ＰＦＳ）率を示す。ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}を発現するＢａ／Ｆ３担腫瘍マウスの生存に対する式（Ｉ－Ａ）の化合物の効果を示す。

本明細書で引用される全ての公開文献は、ここでそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる。

特に他で定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同様の意味を有する。

用語「約」は、本明細書においてほぼ、付近、およそ、又はあたりを意味するように使用される。用語「約」が数値の範囲とともに使用される場合、それは、記載された数値の上下の境界を拡張することによって当該範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書において１０％の変動性によって指定された値の上下の数値を修飾するように使用される。

用語「含む」は、「～を含むが、これらに限定されない」を指す。

本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状を反転させるか、軽減するか、その発症を遅らせるか、又はその進行を阻害することを指し、治療効果を含むがそれに限定されない。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施される。いくつかの実施形態では、治療は、症状がない場合に施されてもよい。例えば、治療は、（例えば、症状の履歴に照らして及び／又は遺伝的若しくは他の易罹患性因子に照らして）症状の発症の前に対象に施されてもよい。治療はまた、症状が回復した後、例えば、それらの再発を予防するか又は遅らせるために継続されてもよい。

治療効果は、癌などの治療されている根本的な障害の根絶及び／又は改善を含み；それはまた、根本的な障害と関連する症状の１つ以上の根絶及び／又は改善を含み、その結果、改善が対象において観察されるが、それにもかかわらず対象は、根本的な障害に依然として苦しめられる場合がある。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）障害を阻害すること（例えば、障害からもたらされる１つ以上の症状を低減すること、及び／又は障害の程度を減少させること）；（ｂ）障害と関連する１つ以上の症状の発症を緩徐化するか又は阻止すること（例えば、障害を安定させること及び／又は障害の悪化又は進行を遅らせること）；及び／又は（ｃ）障害を緩和すること（例えば、臨床症状の退行をもたらすこと、障害を改善すること、障害の進行を遅らせること、及び／又は生活の質を向上させること）。

本明細書で使用する場合、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を「投与すること」又はその「投与」は、例えば、本明細書に記載されるとおりの任意の好適な製剤又は投与経路を使用して、化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ若しくは他の薬学的に許容される誘導体の患者への送達を包含する。

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」又は「有効量」は、障害を治療するために対象に投与する場合に、障害のそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、治療されることになる対象の障害、及びその重症度、並びに年齢、体重などに依存して変動することになる。有効量は、１回以上の投与であってもよい（例えば、単回投与又は反復投与が、所望の治療エンドポイントを達成するのに必要となる場合がある）。有効量は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて所望の結果又は有益な結果が達成され得るか又は達成される場合に、有効量で与えられると考えられ得る。同時投与される任意の化合物の好適な用量は、化合物の組み合わされた作用、相加効果又は相乗効果のために任意選択により低減される場合がある。

本明細書で使用する場合、障害の発症を「遅らせること」は、障害の発症を延期し、妨げ、緩徐化し、安定化し、且つ／又は先に延ばすことを意味する。遅延は、様々な期間であってもよく、疾患の履歴及び／又は治療されている個体に依存する。

本明細書で使用する場合、投与が検討される「患者」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は高齢の成人））及び／又は他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」又は「生理的に許容される」は、獣医学的使用又はヒトにおける薬学的使用に好適な医薬組成物を作製する際に有用である化合物、塩、組成物、剤形及び他の材料を指す。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６、１－１９において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。化合物１の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸並びに塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、或いはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される対イオンは医薬製剤を作製するのに好ましいであろうが、他のアニオンは合成中間体としてかなり許容される。したがって、それはヨウ化物、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの薬学的に望ましくないアニオンであってもよく、この場合、そのような塩が化学的中間体である。

本明細書で使用する場合、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルを指す。アルキル基は、置換される場合があるか又は置換されない場合がある。

本明細書で使用する場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。シクロアルキル基は、置換される場合があるか又は置換されない場合がある。

本明細書で使用する場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、又はｔｅｒｔ－ブトキシを指す。アルコキシ基は、置換される場合があるか又は置換されない場合がある。

本明細書で使用する場合、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：

（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、又はフェニルであり；且つＲ_２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はハロゲンである）を有する。

本明細書で使用する場合、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、以下の構造：

を有する。

（Ｉ－Ａ）の化合物の化学名は、３－（２－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）エチニル）－４－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－ベンズアミドである。

本明細書で使用する場合、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物は、任意の互変異性形態を含む。非限定的な例として、互変異性化は、ピラゾール及びピリミジン基において起こり得る。

式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全体として及び全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる２０１４年９月３０日に登録された米国特許第８，８４６，６７１Ｂ２号明細書に記載される作製方法、又はそれに類似する方法に従って得ることができる。

式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物は、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴを含む広範囲のＢＣＲ－ＡＢＬ変異に対する新規の選択的且つ強力な阻害剤である。

式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、ＫＩＴ、ＢＲＡＦ、ＤＤＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、及びＴＩＥ２を含む他のキナーゼに対する強力な阻害剤である。

また、本明細書では、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書で提供される組成物及び剤形はさらに、１種以上の追加の活性成分を含んでもよい。式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、記載されるとおりの医薬組成物の一部として投与され得る。

いくつかの実施形態では、患者における血液悪性腫瘍のための方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、又はフェニルであり；且つＲ_２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はハロゲンである）を投与することを含む方法が提供される。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩である。

ある種の実施形態では、方法は、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に耐性である慢性骨髄性白血病を有する患者の治療におけるものであり、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対する耐性は、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異によって引き起こされる。

既存のチロシナーゼ阻害剤の例としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、又はバフェチニブが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のより好ましい実施形態では、本発明の方法は、ポナチニブに耐性の血液悪性腫瘍を治療するための方法に関する。

ポナチニブは、Ｔ３１５Ｉ変異を有する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｐｈ＋ＡＬＬ（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ）、並びに他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して応答しないＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療のためのＢＣＲ－ＡＢＬの第三世代の阻害剤である。ポナチニブは、大部分のＢＣＲ－ＡＢＬ単一変異に対して臨床的に活性であるが、一部の患者は依然としてポナチニブに対して一貫して応答しない（ＣｏｒｔｅｓＪＥｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌｏｆｐｏｎａｔｉｎｉｂｉｎＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｅｕｋｅｍｉａｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１３；３６９（１９）：１７８３－９６を参照のこと）。試験は、ＢＣＲ－ＡＢＬの複合変異が、ポナチニブに対するＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの臨床的な薬物耐性に関与し得ることを示した。例えば、Ｐｈ＋ＡＬＬにおいて、Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ二重変異は、Ｔ３１５Ｉ単一変異と比較して２０倍の耐性をもたらす場合があり、Ｑ２５２Ｈ／Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｉ／Ｍ３５１Ｉ及びＴ３１５Ｉ／Ｆ３５９Ｖなどの他の複合変異もまた、ポナチニブに対する感受性が比較的低い（ＺａｂｒｉｓｋｉｅＭＳ，ｅｔａｌ．ＢＣＲ－ＡＢＬ１ｃｏｍｐｏｕｎｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｏｍｂｉｎｉｎｇｋｅｙｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｐｏｓｉｔｉｏｎｓｃｏｎｆｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐｏｎａｔｉｎｉｂｉｎＰｈｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｅｕｋｅｍｉａ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ．２０１４；２６（３）：４２８－４２を参照のこと）。ＣＭＬにおいて、Ｔ３１５Ｉ及び他の変異の両方を含有する患者は、単一変異Ｔ３１５Ｉを有する患者より耐性である（ＰａｒｋｅｒＷＴｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｌｏｗ－ｌｅｖｅｌＢＣＲ－ＡＢＬ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｏｎａｔｉｎｉｂ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７（１５）：１８７０－８０を参照のこと）。

本発明の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異体細胞の増殖に対する式（Ｉ）の化合物及びポナチニブの阻害効果は、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異を有する安定にトランスフェクトされた細胞株を構築することによって確認され、ポナチニブ耐性を克服する有望な治療手法が提供される。

本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物が、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｅ２５５Ｖ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｍ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｆ３５９Ｖ}及びＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３１７Ｌ}の複合変異を有するＢａ／Ｆ３細胞に対してポナチニブより良好な抗増殖効果を有することを証明する。結果は、式（Ｉ－Ａ）の化合物が、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異によって引き起こされるポナチニブの耐性を克服するための有望な候補薬物であることを示唆する。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、治療周期の間１日、２日、又は３日おきに１回投与される。前記治療周期は、２０～４０日、好ましくは２５～３５日、より好ましくは２８日の治療周期であり得る。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、毎日、又は１日おきに（ＱＯＤ）１回、又は３日おきに１回、特に１日おきに１回投与される。投与の量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～６０ｍｇである。最も好ましい実施形態では、それは、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、５２ｍｇ、５４ｍｇ、５６ｍｇ、５８ｍｇ、又は６０ｍｇの量である。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物は、毎日、又は１日おきに（ＱＯＤ）１回、又は３日おきに１回、特に１日おきに１回投与される投与量単位に製剤化される。投与量単位の量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～６０ｍｇである。

ある種の実施形態では、阻害は、インビトロ又はインビボにおけるものである。

ある種の実施形態では、阻害は、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する患者におけるものである。

ある種の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病を含む血液悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）若しくは（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

ある種の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物は、固体剤形中にある。

ある種の実施形態では、癌は、新たに診断されたものである。

ある種の実施形態では、癌は、再発したものである。

ある種の実施形態では、癌は、難治性である。

本開示は、様々な実施形態を記載する。本開示を精査する当業者は、様々な実施形態が任意の変形形態と組み合わされ得ることを容易に認識するであろう。例えば、本開示の実施形態は、様々な障害の治療、患者集団、剤形の投与、様々な投与量、様々な有害事象の最小化、及び様々な有効性の尺度の改善などを含む。様々な実施形態の任意の組合せが、本開示の範囲内である。

本明細書で使用する場合、用語「生存」は、生存したままである患者を指し、無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）を含む。生存は、カプラン－マイヤー法によって推定することができ、生存におけるいずれかの差が、層別化されたログランク検定を使用して算出される。

本明細書で使用する場合、用語「無増悪生存（ＰＦＳ）」は、治療（又は無作為化）から最初の疾患進行又は死亡までの時間を指す。例えば、それは、治療の開始から又は最初の診断から、（例えば、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、３ヶ月半、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、約１年、約２年、約３年、約５年、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年などの定義された期間）癌の回復を伴わずに患者が生存したままである時間である。無増悪生存は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって評価され得る。

用語「全生存」は、治療の開始から又は最初の診断から、（例えば、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年などの）定義された期間に生存したままである患者を指す。

血液悪性腫瘍の非限定的な例はまた、アミロイド症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；移行期ＣＭＬ及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う難治性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ－Ｔ）；並びに骨髄増殖性症候群を含む。

癌療法に関して、有効性は、生存の期間、無憎悪生存（ＰＦＳ）の期間、治療に対する奏功率（ＲＲ）、奏効期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定され得る。

用語「薬学的に許容される担体」は、レシピエント対象、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトに適合し、且つ薬剤の活性をさえぎることなく標的部位に活性薬剤を送達するのに好適な材料を指すために本明細書で使用される。好ましくは、担体に関連する毒性又は有害作用は、もしあれば、活性薬剤の意図された使用に対する妥当なリスク／利益比に見合ったものである。

本開示の医薬組成物は、とりわけ従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、又は乳化プロセスなどの当該技術分野でよく知られる方法によって製造され得る。組成物は、顆粒、沈殿物、微粒子、又は粉末を含む様々な形態で生成され得る。

用語「経口」は、経口摂取されることが意図される組成物を投与することを指す。経口形態の例としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤又は懸濁剤、及び液滴が挙げられるが、これらに限定されない。このような形態は、全体が嚥下され得るか又は噛み砕ける形態であり得る。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤若しくは担体並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保水剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、リン酸塩又は炭酸塩などの緩衝剤を含んでもよい。

固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として利用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤化分野においてよく知られる他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより作製され得る。それらは任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、また、それらが腸管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意選択により遅延的に活性成分を放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。

活性成分はまた、上記のとおりの１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態中にあってもよい。

実施例１
慢性期（ＣＰ）又は移行期（ＡＰ）ＣＭＬを有するＴＫＩ耐性患者において経口投与された式（Ｉ－Ａ）の化合物の安全性、予備的な有効性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）特性を評価するための単剤、非盲検用量漸増及び用量拡大第Ｉ相試験。

方法：式（Ｉ－Ａ）の化合物は、１ｍｇ～６０ｍｇの範囲の１１種の用量コホートで２８日の周期において１日おきに（ＱＯＤ）１回経口投与された。適格の患者が、疾患進行又は耐えられない毒性まで治療を受けた。ＣＭＬＡＰ及びＣＰ患者における有効性の主要評価項目は、それぞれ血液学的完全奏効（ＣＨＲ）及び細胞遺伝学的大奏効（ＭＣｙＲ）であった。ＭＣｙＲは、細胞遺伝学的部分奏効（ＰＣｙＲ）及び細胞遺伝学的完全奏効（ＣＣｙＲ）を含む。血液試料は、ＰＫ分析のために周期１の間の１～２日目及び２７～２８日目において様々な時点で回収された。ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害は、周期１の間の１、１５及び２７日目の式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療前並びに４、８、２４及び４８時間後に患者から回収された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中のＣＲＫＬ及びＳＴＡＴ５のチロシンリン酸化を使用して評価された。

用量漸増：
各用量群における３～６名の対象（従来の３＋３用量増加法）
ＭＴＤ用量群における最大１５名の対象（安全性及びＰＫ特性）
用量拡大試験：
最大６０名の対象（ＣＰ／ＣＭＬ－ＡＰ）
拡大される用量の選択は、最初の安全性及び有効性に基づく

試験評価項目
主要評価項目
耐性／難治性ＣＭＬを有する患者において式（Ｉ－Ａ）の化合物の安全性及びＲＰ２Ｄ（第２相試験の推奨用量）を決定すること
副次的評価項目
耐性／難治性ＣＭＬ患者において式（Ｉ－Ａ）の化合物の安全性を試験すること
式（Ｉ－Ａ）の化合物の薬物動態特性を評価すること
耐性／難治性ＣＭＬ患者において式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性を評価すること

ある種の実施形態では、以下の判定基準を満たす患者は、治療を受けてもよい：
ＣＰ又はＡＰの１８歳を超える患者。
ＴＫＩ耐性。
ＥＣＯＧ≧２。
３ヵ月以上の余命が期待できる者。
十分な臓器機能を有する患者。
心機能：左室駆出率（ＬＶＥＦ）＞５０％。
ＥＫＧＱＴｃ間隔：男性≦４５０ｍｓ、女性≦４７０ｍｓ。
有効な避妊形式を使用する（適宜）ことへの同意。
治験責任医師の意見において試験手順に従う能力。

ある種の実施形態では、以下の判定基準を有する患者は、治療から除外してもよい：
２８日以内に細胞傷害性化学療法、若しくは任意の他の放射線療法；又は１４日以内にインターフェロン、シタラビン；又は１４日以内に他のＴＫＩ；又は任意の他の治療によりＣＴＣＡＥグレード０～１まで回復しない任意の有害事象（ＡＥ）（脱毛症を除く）を受けた患者。
式（Ｉ－Ａ）の化合物と相互作用する可能性を有する薬物療法による治療を目下受けている患者。
ポナチニブ、又は式（Ｉ－Ａ）の化合物のような薬物で治療されたことがある患者。
試験薬物の吸収を著しく変える可能性がある胃腸管（ＧＩ）機能の障害又はＧＩ疾患。
ＨＢＰ（＞１４０／９０ｍｍＨｇ）を含む心血管疾患を有するか；又はＱＴ間隔の延長をもたらす可能性がある薬物を受容している患者。
平均肺動脈圧＞２５ｍｍＨｇ。
以前のＴＫＩ治療の間に重篤な心血管ＡＥの経験を有する。
ＨＳＣＴの履歴を有する患者。
異常な凝固機能を有するか又はＣＭＬに関連しない重大な出血障害を有する患者。
試験開始前の４週間以内に大手術を受ける患者。
ＣＭＬに関連しない出血疾患の履歴を有する患者。
短期間のステロイド以外の免疫抑制療法を必要とする患者。
細胞学的に診断された中枢神経系（ＣＮＳ）合併症（無症状の場合、脊髄液試験は、最初の治療の前に必要ではない）。
臨床的に重大な原発性悪性腫瘍の病歴を有する患者で、臨床的に重大な原発性悪性腫瘍を併発している患者。
ＨＩＶ＋、Ａ型、Ｂ型、又はＣ型肝炎を含む進行中又は活性の感染症を有する。
試験薬物中のいずれかの成分に対する既知のアレルギー。
妊娠中又は授乳中。

患者の特徴

ベースラインでのＢＣＲ－ＡＢＬ変異状態

特許の傾向

治療に関連する有害事象

治療期間

投与中断／用量の減量をもたらす治療に関連するＡＥ

安全性プロファイル及び奏功率

結果分析
登録された７０名の患者（ＣＰｎ＝５８及びＡＰｎ＝１２）は１周期以上の式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療を受け、１名の患者のみが疾患進行のために試験から離脱した。年齢中位数は、３９（範囲：２３～５９）歳であった。ＣＭＬ診断から式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療の開始までの経過時間中央値は、６．１（１．１～１４．７）年であった。６１名（８７％）の患者が、２ライン以上の事前のＴＫＩ療法を受けた。ベースラインにおいて、５３名（７６％）の患者が、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異を有し、４５名（６４％）がＴ３１５Ｉ変異を有した。

４．１（１．０～２１．２）周期の追跡期間中央値を有して、式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療は、６０ｍｇコホート以外の全ての用量コホートにおいて十分に耐容性を示した。全ての患者において、６７名（９６％）の患者が１つ以上の治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）を経験し、４４名（６３％）が、グレード３～４のＴＲＡＥを経験した（表１）。ＴＲＡＥのために試験から離脱した患者はいなかった。６０ｍｇコホートにおける３名の患者のうちの２名が、用量規制毒性（ＤＬＴ）を経験し、５０ｍｇＱＯＤでの式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療が、最大毒性用量（ＭＴＤ）であるとみなされた。

式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療の抗白血病活性が、この試験において観察された。５８名（１００％）のＣＰ及び７名（５８％）のＡＰ患者を含む６５名（９３％）の患者は、３周期以内に２ｍｇ～６０ｍｇの用量でＣＨＲを達成した。３周期以上の式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療を受けている４７名の評価可能な患者において、２１名（５４％）のＣＰ及び３名（３８％）のＡＰ患者を含む２４名（５１％）が、１２ｍｇ～５０ｍｇの用量でＭＣｙＲを達成し、１２名（３１％）のＣＰ及び２名（２５％）のＡＰ患者を含む１４名（３０％）の患者が、ＣＣｙＲを達成した。合計６名（１５％）のＣＰ患者は、ＭＭＲを達成した。６５％を超える患者が、周期の最後にＭＣｙＲ又はＭＭＲを達成した。式（Ｉ－Ａ）の化合物は、ベースラインでＴ３１５Ｉ変異を有するか又は有しない患者において非常に活性であった（表２）。

１ｍｇ～６０ｍｇの範囲の用量での式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療の経口投与の後、ピーク濃度に２～８時間で達した。消失は、それぞれ１日目の１５．３～３６．５時間、２７日目の１８．８～４２．５時間の平均終末Ｔ_１／２を有して線形であるようにみえた（観察時間のウインドウ期は４８時間である）。１日目に対する２７日目の式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療のＡＵＣ０－ｔとＣｍａｘに関する比率は、それぞれ１．０３～２．１２及び０．７８～１．９３の範囲であった。したがって、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、１～６０ｍｇの範囲の単回又は複数回の経口投与の後にＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔのほぼ用量に比例した増加を示した。ＰＤ試験の結果は、ＣＲＫＬリン酸化の減少がスケジュール及び用量依存的であり、５０％以上の減少が１２ｍｇ～６０ｍｇの範囲の用量で観察されることを実証した。

図１Ａ及び１Ｂは、第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性（ＣＨＲｎ％）を示す。ここで、図１Ａは、Ｔ３１５Ｉ^＋の５０名の患者（９６％がＣＨＲを達成した）及びＴ３１５Ｉ^－の３２名の患者（１００％がＣＨＲを達成した）を含む合計８２名のＣＭＬ－ＣＰ患者の９８％が、ＣＨＲを達成したことを示す。図１Ｂは、Ｔ３１５Ｉ^＋の１１名の患者（８２％がＣＨＲを達成した）及びＴ３１５Ｉ^－の３名の患者（１００％がＣＨＲを達成した）を含む合計１４名のＣＭＬ－ＡＰ患者の８６％が、ＣＨＲを達成したことを示す。

図２Ａ及び２Ｂは、第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性（ＭＣｙＲｎ％）を示す。ここで、図２Ａは、合計６６名のＣＭＬ－ＣＰ患者の６７％が、ＭＣｙＲを達成したことを示す（それらの１４％がＰＣｙＲを達成し、５３％がＣＣｙＲを達成した）。Ｔ３１５Ｉ^＋の４２名の患者の７８％はＭＣｙＲを達成し（４％がＰＣｙＲを達成し、７４％がＣＣｙＲを達成した）；Ｔ３１５Ｉ^－の２４名の患者の４６％はＭＣｙＲａを達成した（２９％がＰＣｙＲを達成し、１７％がＣＣｙＲを達成した）。図２Ｂは、合計１２名のＣＭＬ－ＡＰ患者の２５％がＭＣｙＲを達成したことを示す。ここで、Ｔ３１５Ｉ^＋の９名の患者の３３％は、ＣＣｙＲを達成し、Ｔ３１５Ｉ^－の３名の患者は０の奏功率を有した。

図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃは、第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の特定の用量（ＣＰ）による有効性（ＭＣｙＲｎ％）を示す。ここで、図３Ａは、３０ｍｇの用量が投与される場合、合計１４名のＣＭＬ－ＣＰ患者の５０％が、ＭＣｙＲを達成したことを示す（１４％がＰＣｙＲを達成し、３６％がＣＣｙＲを達成した）。Ｔ３１５Ｉ^＋の７名の患者の７１％はＭＣｙＲを達成し（１４％がＰＣｙＲを達成し、５７％がＣＣｙＲを達成した）；Ｔ３１５Ｉ^－の７名の患者の２８％はＭＣｙＲを達成した（１４％がＰＣｙＲを達成し、１４％がＣＣｙＲを達成した）。図３Ｂは、４０ｍｇの用量が投与される場合、合計１８名のＣＭＬ－ＣＰ患者の５４％が、ＭＣｙＲを達成したことを示す（１６％がＰＣｙＲを達成し、３８％がＣＣｙＲを達成した）。Ｔ３１５Ｉ^＋の１０名の患者の６０％はＭＣｙＲを達成し（６０％の全てがＣＣｙＲを達成した）；Ｔ３１５Ｉ^－の８名の患者の５０％はＭＣｙＲを達成した（３８％がＰＣｙＲを達成し、１３％がＣＣｙＲを達成した）。図３Ｃは、５０ｍｇの用量が投与される場合、合計１２名のＣＭＬ－ＣＰ患者の８３％が、ＭＣｙＲを達成したことを示す（２５％がＰＣｙＲを達成し、５８％がＣＣｙＲを達成した）。Ｔ３１５Ｉ^＋の８名の患者の１００％はＭＣｙＲを達成し（７５％がＣＣｙＲを達成し、２５％がＰＣｙＲを達成した）；Ｔ３１５Ｉ^－の４名の患者の５０％はＭＣｙＲを達成した（２５％がＰＣｙＲを達成し、２５％がＣＣｙＲを達成した）。

図４Ａ及び４Ｂは、第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物のＭＭＲ（ＭＣｙＲｎ％）を示す。ここで、図４Ａは、合計６７名のＣＭＬ－ＣＰ患者の３１％が、ＭＭＲを達成したことを示す（Ｔ３１５Ｉ^＋の４３名の患者の４７％がＭＭＲを達成し；Ｔ３１５Ｉ^－の２４名の患者の４％がＭＭＲを達成した）。図４Ｂは、合計１２名のＣＭＬ－ＡＰ患者の８％がＭＭＲを達成したことを示す。Ｔ３１５Ｉ^＋の９名の患者の１１％がＭＭＲを達成し；Ｔ３１５Ｉ^－の３名の患者の０％がＭＭＲを達成した。

図５Ａ及び５Ｂは、第１相試験における式（Ｉ－Ａ）の化合物の血漿濃度－時間プロファイルを示す。

結論
図１～５及び表１～２において示されるとおり、第１相臨床試験の予備的な結果は、新規の第三世代ＴＫＩである式（Ｉ－Ａ）の化合物が、Ｔ３１５Ｉ変異の有無にかかわらず、ＣＭＬ－ＣＰ及びＣＭＬ－ＡＰを有するＴＫＩ耐性患者の治療において安全であり且つ非常に活性であることを示した。

実施例２
耐性慢性骨髄性白血病を有する患者における式（Ｉ－Ａ）の化合物の第１相試験のさらなる有効性及び安全性の結果
式（Ｉ－Ａ）の化合物は、Ｔ３１５Ｉ変異を有するものを含む既存のＴＫＩ療法に耐性である慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する患者の治療のために設計される。この実験は、比較的長期間における式（Ｉ－Ａ）の化合物の有効性及び安全性の評価に焦点を合わせる。

方法：
２回以上の事前のＴＫＩに耐性であるか若しくは不耐性の慢性期（ＣＰ／ＣＭＬ－ＣＰ）又は移行期（ＡＰ／ＣＭＬ－ＡＰ）ＣＭＬを有する患者又は１回以上の事前のＴＫＩ後にＢＣＲ－ＡＢＬＴ３１５ＩＭを有する患者において最大耐用量（ＭＴＤ）を決定し、且つ用量制限毒性（ＤＬＴ）を同定するための式（Ｉ－Ａ）の化合物の非盲検、３＋３用量漸増、第１相試験デザインが進行中である。式（Ｉ－Ａ）の化合物は、１ｍｇ～６０ｍｇの範囲の１１種の用量コホートで２８日の周期において１日おきに（ＱＯＤ）１回投与された。適格の患者が、疾患進行若しくは耐えられない毒性、同意撤回、又は死亡まで継続的な治療を受けた。有効性の主要評価項目は、ＣＰに関する細胞遺伝学的大奏効（ＭＣｙＲ）及びＡＰに関する血液学的完全奏効（ＣＨＲ）であった。ＭＣｙＲは、細胞遺伝学的部分奏効（ＰＣｙＲ）及び細胞遺伝学的完全奏効（ＣＣｙＲ）を含む。血液試料は、ＰＫ分析のために周期１の間の１～２日目及び２７～２８日目において様々な時点で回収された。

結果：
７１名（７０．３％）が男性患者である８７名のＣＭＬ－ＣＰ及び１４名のＣＭＬ－ＡＰを含む合計１０１名の患者が、単剤ＱＯＤ用量として式（Ｉ－Ａ）の化合物を受容した。Ｔ３１５Ｉ変異を有する合計６２名（６１．４％）の患者が含まれた。追跡期間中央値は１１．２ｍ（範囲、１．２～３０．６ｍ）であった。年齢中位数は、４０歳（範囲：２０～６４歳）であった。ＣＭＬ診断から式（Ｉ－Ａ）の化合物による治療の開始までの経過時間中央値は、５．８３年（範囲０．３～１５．２年）であった。大部分の患者（９８％）は、ベースラインＥＣＯＧステータス０～１を有した。患者は厳重に前治療され、８３名（８３．８％）の患者が、２ライン以上の事前のＴＫＩ療法を受けた。６０ｍｇコホートの３名の患者のうちの２名がＤＬＴを経験し、５０ｍｇＱＯＤが、ＭＴＤとみなされた。ＭＴＤが決定された後、用量拡大が、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇＱＯＤの用量レベルで実行された。合計５６名の患者が、拡大パートに含まれた。式（Ｉ－Ａ）の化合物は、６０ｍｇコホートを除く全ての用量コホートで十分に耐容性を示した。全ての患者において、１０１名（１００％）の患者が１つ以上の治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）を経験し、最も高頻度のＴＲＡＥは、グレード１又はグレード２として報告された。最も一般的なグレード３／４のＴＲＡＥは、血小板減少症（４９．５％）を含む血液学的ＡＥであった。ＡＥの発生率は、用量依存的な傾向があった。死亡及びＣＴＣＡＥグレード５の事象は、試験において発生しなかった。一般的なＴＲＡＥ（≧１０％）の発生率は、表３において示される。

式（Ｉ－Ａ）の化合物は、≧１２ｍｇＱＯＤの用量で強力な抗白血病活性を示した。６８名（６７％）の評価可能な患者において、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、ＣＭＬ患者において強力な抗白血病活性を示した。ベースラインで非ＣＨＲを有する６８名の評価可能な患者において、それぞれ５５名（９４．５％）のＣＰ患者のうちの５２名及び１３名（８４．６％）のＡＰ患者のうちの１１名を含む６３名（９２．６％）がＣＨＲを達成した。ベースラインで非ＣＣｙＲを有する９５名の評価可能な患者において、それぞれ８１名（６９．１％）のＣＰ患者のうちの５６名がＭＣｙＲを達成し、４９名（６０．５％）のＣＣｙＲを含み；１４名（４２．９％）のＡＰ患者のうちの６名がＭＣｙＲを達成し、５名（３５．７％）のＣＣｙＲを含んだ。１００名の評価可能な患者において、それぞれ８６名（３７．２％）のＣＰ患者のうちの３２名及び１４名（３５．７％）のＡＰ患者のうちの５名がＭＭＲを達成した。式（Ｉ－Ａ）の化合物は、Ｔ３１５Ｉ変異を有する患者において高い効果を示した（表４、図６Ａ、６Ｂ）。奏功率及び効果の深さは、時間依存的な傾向であった（図７Ａ）。

９名の患者（６名ＣＰ、３名ＡＰ）が、試験からの離脱を有し、進行性疾患（ｎ＝５、２名ＣＰ及び３名ＡＰ）、不耐性ＡＥ（ｎ＝２）、同意撤回（ｎ＝１）、及び二次性乳癌（ｎ＝１）を含んだ。１８ヶ月目での無増悪生存（ＰＦＳ）率は、ＣＰ患者において９４％であり、ＡＰ患者において６１％であった（図７Ｂ）。

１～６０ｍｇまでの用量での式（Ｉ－Ａ）の化合物の単回経口投与の後、式（Ｉ－Ａ）の化合物のピーク濃度に、１日目の１～１２時間の間に達し、４～８時間の範囲のＴｍａｘ中央値を有した。消失は、１日目の１７．５～３６．５時間の平均終末Ｔ_１／２を有して線形であるようにみえた。式（Ｉ－Ａ）の化合物のピーク濃度は、２７日目の１～１２時間で観察され、４～６時間の範囲のＴｍａｘ中央値を有した。平均終末Ｔ_１／２は、２７日目の１９．８～４２．５時間の範囲であった（観察時間枠の両方が４８時間である）。式（Ｉ－Ａ）の化合物の２７日目のＡＵＣ０～４８時間及びＣｍａｘの１日目のものに対する平均比率はそれぞれ、１．１５～１．９８及び０．９１～１．６６の範囲であったが、これは１日おきに１回の投与レジメンによる中程度の蓄積を示唆している。ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害のバイオマーカーであるＰＢＭＣにおけるＣＲＫＬリン酸化の減少は、式（Ｉ－Ａ）の化合物で治療された５３名の評価可能な患者において用量及び時間に依存的であることが示された。

結論：式（Ｉ－Ａ）の化合物は、著しく且つ耐久性のある抗腫瘍活性を示し、それは、Ｔ３１５Ｉ変異を有する患者を含むＴＫＩ耐性ＣＭＬを有する患者において十分に耐容性を示した。１８ヶ月目での無増悪生存（ＰＦＳ）率は、ＣＰ患者において９４％であり、ＡＰ患者において６１％であった。

前臨床インビボ試験において、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、ヒトＣＭＬ異種移植モデル及びＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴ又はＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}変異体を発現するマウスＢａ／Ｆ３細胞に由来する同質遺伝子的モデルにおける皮下腫瘍の完全退縮を誘導し、且つＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴ又はＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}を有するＢａ／Ｆ３細胞を有する同質遺伝子的白血病マウスの生存率を著しく改善した。ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}を有するＢａ／Ｆ３腫瘍のマウスモデルに関して、（Ｉ－Ａ）化合物は、２日おきに（ｑ２ｄ）１回、又は３日おきに（ｑ３ｄ）１回経口投与され、イマチニブは、対照として１日１回（ｑｄ）投与され、結果が図８において示された：式（Ｉ－Ａ）の化合物は、用量依存的な様式でＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ}を発現するＢａ／Ｆ３担腫瘍マウスの生存を著しく延長した。

実施例３
この実験において、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異細胞を使用して、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異細胞の増殖に対する式（Ｉ－Ａ）の化合物及びポナチニブの阻害効果を決定した。実験は、式（Ｉ－Ａ）の化合物が、ポナチニブの薬物耐性を克服できる有望な効果的医薬であることを証明した。ＢＣＲ－ＡＢＬ（Ｆ３５９Ｖ、Ｈ３９６Ｒ、Ｅ２５５Ｋ、Ｙ２５３Ｈ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ）変異を安定に発現するＢａ／Ｆ３細胞は、ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｆｅａｎｄＨｅａｌｔｈ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓによって提供された。

１．ＢＣＲ－ＡＢＬ（Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｍ、Ｙ２５３Ｈ／Ｅ２５５Ｖ、Ｙ２５３Ｈ／Ｔ３１５Ｉ、Ｙ２５３Ｈ／Ｆ３５９Ｖ、Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３１７Ｌ、Ｆ３１７Ｌ／Ｆ３５９Ｖ）変異を安定に発現する変異Ｂａ／Ｆ３細胞株は、電気的形質転換法によって構築され、ＢＣＲ－ＡＢＬ（Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３５９Ｖ）変異を安定に発現するＢａ／Ｆ３細胞株は、レンチウイルス感染法によって構築された。細胞遺伝子の配列決定結果は、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体遺伝子が、Ｂａ／Ｆ３細胞のゲノムに組み込まれたことを確証した。ウエスタンブロッティングの結果は、これらの細胞株におけるＢＣＲ－ＡＢＬタンパク質の発現が、構築されたＢａ／Ｆ３の安定にトランスフェクトされた細胞株の妥当性を確証したことを示す。細胞は、１０％のＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１００９９－４１）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン二重抗体（ＢａｓａｌＭｅｄｉａ、Ｃａｔ＃Ｓ１１０ＪＶ）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｂａｓｅｍｅｄｉａ、Ｃａｔ＃Ｌ２１０ＫＪ）培地中で培養された。

２．ＷＳＴアッセイによるＢＣＲ－ＡＢＬ単一変異又は複合変異により安定にトランスフェクトされたＢａＦ３細胞の増殖に対する薬物の効果
段階希釈により得られた９種の用量濃度で試験されることになる試料（式（Ｉ－Ａ）の化合物又はポナチニブ）の溶液が、９６ウェル培養プレート中に１００μｌ／ウェルで比例的に添加された。希釈液は、セルブランク対照（細胞に添加された、試験されることになる試料を除く）として使用された。加えて、陰性対照（試験されることになる試料及び細胞を除く）が調製された。陰性対照ウェルに加えて、１００μｌの完全培地細胞懸濁液が各ウェルに添加された。希釈液は、１００μｌ／ウェルで陰性対照ウェルに添加された。３つの反復ウェルが実験において設定された。細胞は、ＣＯ_２インキュベーター中において３７℃で７２時間インキュベートされた。２０μｌのＣＣＫ－８検出溶液（ＳｈａｎｇｈａｉＬｉｆｅｉＬａｂＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，ＬＴＤ，Ｃａｔ＃Ｄ３１００Ｌ４０５７）を各ウェルに添加し、ＣＯ_２インキュベーター中において３７℃で２時間インキュベートした。ＯＤ値は、マイクロプレートリーダーによってＡ４５０ｎｍで測定された。

細胞生存率のパーセンテージは、以下の式を用いて計算された：
（試験ウェルのＯ．Ｄ．－陰性対照ウェルのＯ．Ｄ．）／（細胞対照ウェルのＯ．Ｄ．－陰性対照ウェルのＯ．Ｄ．）×１００

ＩＣ_５０を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０ソフトウェア（Ｇｏｌｄｅｎｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｇｏｌｄｅｎ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）の非線形回帰データ分析法を使用して計算した。

３．結果
式（Ｉ－Ａ）の化合物は、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｅ２５５Ｖ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｍ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｆ３５９Ｖ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３１７Ｌ}の複合変異を有するＢａ／Ｆ３細胞に対してポナチニブより良好な抗増殖効果を有し、式（Ｉ－Ａ）の化合物のＩＣ_５０値は、ポナチニブのＩＣ_５０値より２～９倍低かった（表５）。結果は、式（Ｉ－Ａ）の化合物が、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異によって引き起こされるポナチニブの薬物耐性を克服するための有望な候補薬物であることを示唆する。

Claims

患者において癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、又はフェニルであり；且つＲ_２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はハロゲンである）を投与することを含む、方法。
前記癌が、血液悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項２に記載の方法。
前記血液悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病である、請求項２に記載の方法。
前記方法が、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する前記患者の治療におけるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する前記患者が、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異によるものである、請求項５に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異が、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴ変異である、請求項６に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異が、Ｔ３１５Ｉ変異である、請求項７に記載の方法。
前記既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する前記患者が、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異によるものであり、好ましくは、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ポナチニブである、請求項６に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異が、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｅ２５５Ｖ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｍ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｆ３５９Ｖ}、若しくはＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３１７Ｌ}、又は変異の前述の種類のうちの１つ以上である、請求項９に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、治療周期の間１日、２日、又は３日おきに投与され、前記治療周期が、２０～４０日、好ましくは２５～３５日、より好ましくは２８日の治療周期である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量が、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～６０ｍｇである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約６０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
Ｒ_１が、水素、メチル、シクロプロピル、フェニル、及びメトキシからなる群から選択され；且つＲ_２が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、フッ素、塩素、又は臭素からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物が、固体剤形である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩をＢＣＲ－ＡＢＬ変異体と接触させることを含む、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体を阻害する方法であって、
式中、Ｒ_１が、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、又はフェニルであり；且つＲ_２が、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はハロゲンである、方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体が、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴである、請求項１８に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体が、Ｔ３１５Ｉである、請求項１８に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記阻害が、インビトロ又はインビボにおけるものである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記阻害が、既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する患者におけるものである、請求項２２に記載の方法。
前記既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する前記患者が、ＢＣＲ－ＡＢＬ変異によるものである、請求項２３に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異が、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｈ３９６Ｐ、Ｍ３５１Ｔ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、又はＢＣＲ－ＡＢＬ^ＷＴ変異である、請求項２４に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ変異が、Ｔ３１５Ｉである、請求項２４に記載の方法。
前記既存のチロシンキナーゼ阻害剤療法に対して耐性である慢性骨髄性白血病を有する前記患者が、ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異によるものであり、好ましくは、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ポナチニブである、請求項２４に記載の方法。
前記ＢＣＲ－ＡＢＬ複合変異が、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｅ２５５Ｖ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｅ２５５Ｖ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｍ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｔ３１５Ｉ}、ＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｙ２５３Ｈ／Ｆ３５９Ｖ}、若しくはＢＣＲ－ＡＢＬ^{Ｔ３１５Ｉ／Ｆ３１７Ｌ}、又は変異の前述の種類のうちの１つ以上である、請求項２７に記載の方法。
前記患者に治療有効量の式（Ｉ－Ａ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、治療周期の間１日、２日、又は３日おきに投与され、前記治療周期が、２０～４０日、好ましくは２５～３５日、より好ましくは２８日の治療周期である、請求項２９に記載の方法。
前記治療有効量が、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～６０ｍｇである、請求項２９又は３０に記載の方法。
前記治療有効量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約６０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体を阻害するか又は慢性骨髄性白血病を含む血液悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
請求項３３に記載の医薬組成物であって、それが、単位剤形に製剤化され、前記組成物中の前記化合物の量が、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～６０ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、又は約８ｍｇである、医薬組成物。
ＢＣＲ－ＡＢＬ変異体を阻害するか又は慢性骨髄性白血病を含む血液悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
前記式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ又は約２０ｍｇの量で前記２８日の治療周期の間に１日おきに（ＱＯＤ）１回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
前記投与後の前記式（Ｉ－Ａ）の化合物のピーク濃度が、約２～８時間、又は４～８時間である、請求項１～３２及び３６のいずれか一項に記載の方法。