JP2005502643A - 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミンまたはそのメシル酸塩を含んでなる組合せ剤；該組合せ剤を含んでなる医薬組成物；ならびに、白血病、とりわけ慢性骨髄性白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、Ｓｒｃキナーゼファミリー、Ｔｅｃキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する少なくとも１つの化合物またはＲａｆキナーゼインヒビター、特にｃ−Ｓｒｃプロテインキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物、あるいは単独またはＢｃｒ−Ａｂｌインヒビター、特にＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミンと組み合せて、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を同時的に阻害する少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、白血病を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、該動物に、白血病に対して有効量のｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物、とりわけ本明細書に記載の化合物を投与することを含んでなる方法；白血病を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、該動物に、白血病に対して共同で治療上有効量の、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１)を投与することを含んでなる方法；同時的、個別的または逐次的使用のための、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１またはそのモノメタンスルホン酸塩および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤；かかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物；ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の使用、あるいは白血病の進行の遅延または処置用薬剤の製造のための(ａ)および(ｂ)の組合せ剤の使用；ならびに、かかる(ａ)および(ｂ)の組合せ剤またはｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物および白血病の処置におけるその使用のための指示書を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ類は、特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。このクラスの酵素の１つのメンバーは、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼである。驚くべきことに、今回、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、とりわけ本明細書において後記した化合物が、白血病に対して有効であることが見出された。さらに、驚くべきことに、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１またはそのモノメタンスルホン酸塩を含んでなる組合せ剤での白血病の処置における効果は、いずれかのタイプの単独の組合せ相手で達成され得る効果より大きい、すなわち本明細書において定義された組合せ相手(ａ)および(ｂ)の一方のみを用いる単独療法の効果よりも大きいことが見出された。
【０００３】
したがって、第１の実施態様において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量のｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物を投与することを含んでなり、該化合物は、また、薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る、方法に関する。
【０００４】
第２の実施態様において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、共同で白血病に対して治療上有効量の、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、同時的、個別的または逐次的使用のための、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１[ここで、これらの活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する。]、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。
【０００６】
広義において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、特に該動物に、単独またはＢｃｒ−Ａｂｌインヒビター、特にＳＴＩ５７１と組み合せて白血病に対して治療上有効量の、Ｓｒｃキナーゼファミリーのメンバー、特にｓｒｃ、ｙｅｓ、ｈｃｋ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、ｂｌｋ、ｆｇｒまたはＹｒｋの活性、ＢｔｋもしくはＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する少なくとも１つの化合物またはＲａｆキナーゼインヒビター、例えばＢＡＹ ４３−９００６を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００７】
本明細書において使用される「白血病」なる用語は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本明細書において開示された方法により処置されるべき白血病は、ＣＭＬである。
【０００８】
本明細書において使用される「処置方法」なる用語は、白血病の進行の遅延をもたらす処置を含む。本明細書において使用される「進行の遅延」なる用語は、特に、白血病の前段階(pre-stage)または初期相の患者に薬剤を投与することを意味する。ここで、例えば、前形態のまたは初期形態の白血病の、患者が診断されるか、あるいは患者は、ある病状、例えば偶発症候に由来する病状であり、この病状のもとで、対応する疾患が発現する可能性がある。
【０００９】
「ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物」なる用語は、本明細書において後記したｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、１〜３０００ｎＭの範囲の、好ましくは１〜５００ｎＭの範囲の、ＩＣ５０を有する化合物を意味する。当該用語は、ピロロピリミジン類、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類の構造クラスに属する化合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、該用語は、ＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６において開示された化合物、およびさらに好ましくは式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、最も好ましくは式ＩおよびＶの化合物、特に式Ｉの化合物に関する。
【化１】
【化２】
【化３】
【００１０】
ＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６において、特に、それぞれの場合において、化合物クレームおよび作業実施例の最終生成物において総称的におよび特異的に開示された化合物を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書の一部とする。これらの化合物は、それぞれ、引用された文献において記載されたように製造および投与され得る。式Ｉの化合物は、ＷＯ ９６／１００２８において記載されたように製造および製剤化され得る。式ＩＩの化合物およびその製造は、ＷＯ ９７／１６４５２の実施例１１１ｃ３において開示されている。式ＩＶの化合物は、それらの類推により製造され得る。後者の２つの化合物は、ＷＯ ９７／１６４５２において記載されたように製剤化され得る。式ＩＩＩの化合物は、Ｒ. Ｇａｍｓｅらにより、J. Bone Miner. Res. 14 (Suppl. 1), 1999, S487において議論されている。式Ｖの化合物は、ＰＰ１としても知られている。ＰＰ１の製造は、Ｔ. Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ, Ｆ. Ｓｉｃｈｅｒｉらにより、Molecular Cell, 1999 (3), 639, 647において記載されている。式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、下記の文献およびその中で引用されている文献に記載されている：J.M. Hamby et al, J. Med. Chem. 40, 1997, 2296-2303; R.L. Panek et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1997, 1433-1444; および S.R. Klutchko et al, J. Med. Chem. 41, 1998, 3276-3292。
【００１１】
ＳＴＩ５７１は、ＷＯ ９９／０３８５４において記載されたように製造および投与され得、とりわけＳＴＩ５７１のモノメシル酸塩は、ＷＯ ９９／０３８５４の実施例４および６において記載されたように製剤化され得る。ＳＴＩ５７１は、また、ＧＬＩＶＥＣ(商標)またはＧＬＥＥＶＥＣ(商標)の商標で市販されているように、投与され得る。
【００１２】
本明細書において使用される「ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる化合物」なる用語は、上で定義したｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３において開示されたようなＳＨ２相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明において、ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる化合物は、ＳＨ２相互作用インヒビター、さらに好ましくは、上で定義したｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物である。
【００１３】
本明細書に記載された薬理学的活性化合物への言及は、また、その薬学的に許容される塩を含むことを意味すると理解される。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または組合せ相手(ａ)もしくは(ｂ)が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する組合せ相手(ａ)および(ｂ)は、また、塩基と塩を形成し得る。本明細書に記載された薬理学的活性化合物は、また、水和物の形態であるか、または結晶化のために使用された他の溶媒を含み得る。ＳＴＩ５７１、すなわち組合せ相手(ｂ)は、好ましくは、本発明においてそのモノメシル酸塩の形態で使用される。
【００１４】
さらに、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量の、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなり、化合物が、また、それらの薬学的に許容される塩の形態でも投与され得る、方法に関する。好ましくは、かかる化合物は、式Ｖの化合物の化合物である。
【００１５】
白血病の処置のためのｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の有用性は、例えば、以下のように、ｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、例証され得る：
【００１６】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ−トランスフェクト３２Ｄ細胞(32D pGD p210 Bcr-Abl; Bazzoni, G.; et al. J. Clin. Invest. (1996), 98(2), 521-528)を、ＲＰＭＩ １６４０(BioConcept, Allschwil, Switzerland; cat. No.: 1-41F01)、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン中で培養する。１ウェルあたり５０μＬ中１００００個の細胞を、平底９６ウェル組織培養プレートに播種する。(対照のために)完全培地単独または化合物の連続３倍希釈液を、トリプリケートで添加して１００μＬの最終容積とし、そして細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６５〜７２時間インキュベートする。細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche Diagnostics GmbH; cat.no.: 1 664 807)を、１ウェルあたり１０μＬにて添加し、続いて３７℃にて２時間インキュベートする。生存細胞の量に依存して、着色を４４０ｎｍにて測定する。各々の化合物についての効果を、対照細胞(１００％)について得られた値(ＯＤ４４０)のパーセント阻害として計算し、化合物濃度に対してプロットする。ＩＣ５０を、用量作用曲線から、グラフの外挿(graphic extrapolation)により計算する。
【００１７】
３２Ｄ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ細胞の成長を阻害する化合物は、さらに、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼに対する化合物の特異性を証明するために、そして化合物の毒性を排除するために、ＩＬ−３依存性３２Ｄ ｗｔ 細胞について試験され得る。
【００１８】
(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１[ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する。]、ならびに所望により薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称する。
【００１９】
白血病のような増殖性疾患の性質は、多因性である。一定の状況下で、異なる作用機序を有する薬物が組み合わせられ得る。しかしながら、単に、異なる作用様式を有する薬物の任意の組合せを考慮しても、必ずしも、有利な効果を有する組合せが得られるわけではない。
【００２０】
いっそうさらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」の投与が、例えば白血病の進行の減速、阻止もしくは反転、またはより長期間の薬物応答に関して、有益な効果、とりわけ相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば「本発明の組合せ剤」において使用される薬学的活性成分の１つのみを適用する単独療法と比べて、より少ない副作用、改善された生活の質、および減少した死亡率および罹病率ももたらすという実験的知見である。
【００２１】
さらなる利点は、より少ない投与量の「本発明の組合せ剤」の活性成分が使用され得ること、例えば、投与が、しばしば、より小さくすることを必要としないだけでなく、より少ない頻度で適用され得るか、または副作用の発生を減少させるために使用され得ることである。このことは、処置されるべき患者の要望および要求と一致している。
【００２２】
白血病の処置のための「本発明の組合せ剤」の有用性は、例えば、以下のように、ｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、例証され得る：
【００２３】
「本発明の組合せ剤」でのｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験を、以下の部分を変更して上記のように行う。２つの組合せ相手を、固定された比率で混合する。この混合物または組合せ相手単独の３倍連続希釈液を、上記の９６ウェル組織培養プレートに播種された細胞に添加する。「本発明の組合せ剤」の３２Ｄ−ｂｃｒ−Ａｂｌ細胞増殖に対する効果を評価し、そしてＣａｌｃｕＳｙｎ、すなわち単一および複数の薬物の用量−効果解析ソフトウェア(Biosoft, Cambridgeにより配給)を用いて、組合せ相手単独の効果と比較する。
【００２４】
本発明の１つの特異的な利点は、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物で、または「本発明の組合せ剤」で、処置され得る白血病は、唯一の活性剤としてＳＴＩ５７１を使用する単独療法に耐性の白血病、例えば最初はＳＴＩ５７１に応答したが、その後再発した患者の白血病であり得るという事実である。非常にとりわけ、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および「本発明の組合せ剤」は、ＣＭＬの進行期(急性転化期)における患者の処置のために使用され得る。
【００２５】
当業者は、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または「本発明の組合せ剤」の、白血病に対する前記および後記の有益な効果を証明するために、さらに適当な試験モデルを選択することが十分に可能である。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、例えば、適当な臨床試験で例証され得る。適当な臨床試験は、例えば、進行した白血病(advanced leukaemia)を有する患者における、オープンラベル非ランダム化、用量漸増試験である。かかる試験は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗作用を証明する。白血病に対する有益な効果は、これらの試験の結果を通して直接的に、または当業者に自体公知の試験計画における変化により、測定され得る。例えば、組合せ相手(ｂ)は、固定された投与量で投与され得、そして組合せ相手(ａ)の投与量を、最大許容投与量(Maximum Tolerated Dosage)に達するまで、増加させる。代わって、プラセボ−制御、二重盲検試験が、本明細書に記載の「本発明の組合せ剤」の利点を証明するために行われ得る。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン類、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物、とりわけ式Ｉおよび式Ｖの化合物が特に好ましい。
【００２７】
式Ｉの化合物およびＳＴＩ５７１または薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる組合せ剤がとりわけ好ましい。さらに、式Ｖの化合物およびＳＴＩ５７１または薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる組合せ剤がとりわけ好ましい。
【００２８】
本発明は、また、白血病処置用の、および白血病処置用薬剤の製造のための、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物の、または「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００２９】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物または医薬組成物であり得る。
【００３０】
本明細書において使用される「組合せ調製品」なる用語は、とりわけ、上記に規定されたような組合せ相手(ａ)および(ｂ)を独立して服用させるか、または組合せ相手(ａ)および(ｂ)の特徴的な量を伴う種々の固定された組合せ剤を用いて服用させることが可能な、すなわち、同時的にまたは異なる時点で服用させることが可能であるという意味における、「キット・オブ・パーツ（kit of parts）」を規定する。次いで、キット・オブ・パーツの成分を、例えば、同時的にまたは時間をずらして−すなわち、キット・オブ・パーツ中の任意の成分について、異なる時点で、かつ等しい時間間隔または異なる時間間隔で−投与することができる。成分を組み合せて用いた際の処置される疾患に与える効果の方が、組合せ相手(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみを用いて得られるであろう効果よりも大きくなるように、時間間隔を選択することが非常に好ましい。例えば、処置される下位集団の患者の必要性に対処するために、または患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによって異なり得る一人の患者の必要性に対処するために、組合せ調製品における、投与される組合せ相手(ｂ)に対する組合せ相手(ａ)の総量の割合を変えることが可能である。少なくとも１つの有益な効果、例えば、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の効果を互いに高めること、特に相乗効果があることが好ましい。具体的には、相加効果を超えるもの、追加的な有利な効果、副作用がより少ないこと、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の一方または両方の非有効投与量での組合せ治療効果があり、そして組合せ相手(ａ)および(ｂ)の強力な相乗効果が非常に好ましい。
【００３１】
「本発明の組合せ剤」を含んでなる白血病に対して共同で治療上有効量を含んでなる医薬組成物を提供することが本発明の１つの目的である。該組成物において、組合せ相手(ａ)および(ｂ)は、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定された組合せ剤であってもよい。
【００３２】
本発明の、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の個別的投与のための、ならびに固定された組合せ、すなわち少なくとも２つの組合せ相手(ａ)および(ｂ)を含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そして単独で、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体(とりわけ経腸または非経腸適用に適したもの)と組み合せて、治療上有効量の少なくとも１つの薬理学的活性組合せ相手を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、経腸的、例えば経口または直腸投与、および非経腸的投与に適したものである。
【００３３】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸または非経腸投与のための併用療法のための医薬調製物は、例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、例えば通常の混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。個々の投与形態のそれぞれの用量中に含有される組合せ相手の単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成され得るので、それ自体で有効量を構成する必要はない。
【００３４】
特に、治療上有効量の「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ相手は、同時的にまたは逐次的におよび任意の順序で投与され得、そしてその成分は、個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。例えば、本発明にしたがう白血病の処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効な量で、好ましくは相乗作用的に有効な量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日投与量で、(ｉ)遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せ相手(ａ)の投与、および(ｉｉ)遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せ相手(ｂ)の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ相手は、治療過程の異なる時点で個別的に、分割もしくは単一組合せ剤形態で同時的に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せ相手自体に変換される組合せ相手のプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は、同時的処置または交互的処置のようなすべての治療プログラムを包含するものとして理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３５】
「本発明の組合せ剤」において使用されるｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および組合せ相手のそれぞれの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重症度に依存して変動し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与プログラムは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含むさまざまな要因にしたがって選択される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医であれば、病状の進行の予防、対抗または阻止に必要な、単回の活性成分の有効量を容易に決定し処方することができる。有効性をもたらし毒性を示さない範囲内での、活性成分の濃度の最適値を正確に求めるためには、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づく治療プログラムが必要である。
【００３６】
Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン モノメシル酸塩は、約５〜８５０ｍｇ／日、さらに好ましくは２５〜６００ｍｇ／日および最も好ましくは１００〜３００ｍｇ／日の範囲の投与量でヒトに投与される。本明細書において特記しない限り、化合物は、好ましくは１日に１〜４回投与される。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば式Ｉの化合物は、好ましくは約１００〜２０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５００〜１５００ｍｇ／日、例えば１０００ｍｇ／日の範囲の投与量でヒトに経口的に投与される。
【００３７】
ＢＡＹ ４３−９００６が組合せ相手として使用される場合、１日に２回、８００ｍｇまでの投与量で経口的に投与される。
【００３８】
さらに、本発明は、活性成分としての「本発明の組合せ剤」、および白血病の処置におけるその同時的、個別的または逐次的使用についての指示書を含んでなる市販用パッケージを提供する。
本発明は、白血病を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、該動物に、白血病に対して有効量のｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物、とりわけ本明細書に記載の化合物を投与することを含んでなる方法；白血病を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、該動物に、白血病に対して共同で治療上有効量の、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１)を投与することを含んでなる方法；同時的、個別的または逐次的使用のための、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１またはそのモノメタンスルホン酸塩および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤；かかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物；ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の使用、あるいは白血病の進行の遅延または処置用薬剤の製造のための(ａ)および(ｂ)の組合せ剤の使用；ならびに、かかる(ａ)および(ｂ)の組合せ剤またはｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物および白血病の処置におけるその使用のための指示書を含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ類は、特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。このクラスの酵素の１つのメンバーは、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼである。驚くべきことに、今回、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、とりわけ本明細書において後記した化合物が、白血病に対して有効であることが見出された。さらに、驚くべきことに、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１またはそのモノメタンスルホン酸塩を含んでなる組合せ剤での白血病の処置における効果は、いずれかのタイプの単独の組合せ相手で達成され得る効果より大きい、すなわち本明細書において定義された組合せ相手(ａ)および(ｂ)の一方のみを用いる単独療法の効果よりも大きいことが見出された。
【０００３】
したがって、第１の実施態様において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量のｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物を投与することを含んでなり、該化合物は、また、薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る、方法に関する。
【０００４】
第２の実施態様において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、共同で白血病に対して治療上有効量の、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、同時的、個別的または逐次的使用のための、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１[ここで、これらの活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する。]、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。
【０００６】
広義において、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、特に該動物に、単独またはＢｃｒ−Ａｂｌインヒビター、特にＳＴＩ５７１と組み合せて白血病に対して治療上有効量の、Ｓｒｃキナーゼファミリーのメンバー、特にｓｒｃ、ｙｅｓ、ｈｃｋ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、ｂｌｋ、ｆｇｒまたはＹｒｋの活性、ＢｔｋもしくはＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する少なくとも１つの化合物またはＲａｆキナーゼインヒビター、例えばＢＡＹ ４３−９００６を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００７】
本明細書において使用される「白血病」なる用語は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本明細書において開示された方法により処置されるべき白血病は、ＣＭＬである。
【０００８】
本明細書において使用される「処置方法」なる用語は、白血病の進行の遅延をもたらす処置を含む。本明細書において使用される「進行の遅延」なる用語は、特に、白血病の前段階(pre-stage)または初期相の患者に薬剤を投与することを意味する。ここで、例えば、前形態のまたは初期形態の白血病の、患者が診断されるか、あるいは患者は、ある病状、例えば偶発症候に由来する病状であり、この病状のもとで、対応する疾患が発現する可能性がある。
【０００９】
「ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物」なる用語は、本明細書において後記したｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、１〜３０００ｎＭの範囲の、好ましくは１〜５００ｎＭの範囲の、ＩＣ５０を有する化合物を意味する。当該用語は、ピロロピリミジン類、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類の構造クラスに属する化合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、該用語は、ＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６において開示された化合物、およびさらに好ましくは式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、最も好ましくは式ＩおよびＶの化合物、特に式Ｉの化合物に関する。
【化１】
ＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６において、特に、それぞれの場合において、化合物クレームおよび作業実施例の最終生成物において総称的におよび特異的に開示された化合物を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書の一部とする。これらの化合物は、それぞれ、引用された文献において記載されたように製造および投与され得る。式Ｉの化合物は、ＷＯ ９６／１００２８において記載されたように製造および製剤化され得る。式ＩＩの化合物およびその製造は、ＷＯ ９７／１６４５２の実施例１１１ｃ３において開示されている。式ＩＶの化合物は、それらの類推により製造され得る。後者の２つの化合物は、ＷＯ ９７／１６４５２において記載されたように製剤化され得る。式ＩＩＩの化合物は、Ｒ. Ｇａｍｓｅらにより、J. Bone Miner. Res. 14 (Suppl. 1), 1999, S487において議論されている。式Ｖの化合物は、ＰＰ１としても知られている。ＰＰ１の製造は、Ｔ. Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ, Ｆ. Ｓｉｃｈｅｒｉらにより、Molecular Cell, 1999 (3), 639, 647において記載されている。式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、下記の文献およびその中で引用されている文献に記載されている：J.M. Hamby et al, J. Med. Chem. 40, 1997, 2296-2303; R.L. Panek et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1997, 1433-1444; および S.R. Klutchko et al, J. Med. Chem. 41, 1998, 3276-3292。
【００１１】
ＳＴＩ５７１は、ＷＯ ９９／０３８５４において記載されたように製造および投与され得、とりわけＳＴＩ５７１のモノメシル酸塩は、ＷＯ ９９／０３８５４の実施例４および６において記載されたように製剤化され得る。ＳＴＩ５７１は、また、ＧＬＩＶＥＣ(商標)またはＧＬＥＥＶＥＣ(商標)の商標で市販されているように、投与され得る。
【００１２】
本明細書において使用される「ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる化合物」なる用語は、上で定義したｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３において開示されたようなＳＨ２相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明において、ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる化合物は、ＳＨ２相互作用インヒビター、さらに好ましくは、上で定義したｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物である。
【００１３】
本明細書に記載された薬理学的活性化合物への言及は、また、その薬学的に許容される塩を含むことを意味すると理解される。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または組合せ相手(ａ)もしくは(ｂ)が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する組合せ相手(ａ)および(ｂ)は、また、塩基と塩を形成し得る。本明細書に記載された薬理学的活性化合物は、また、水和物の形態であるか、または結晶化のために使用された他の溶媒を含み得る。ＳＴＩ５７１、すなわち組合せ相手(ｂ)は、好ましくは、本発明においてそのモノメシル酸塩の形態で使用される。
【００１４】
さらに、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量の、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなり、化合物が、また、それらの薬学的に許容される塩の形態でも投与され得る、方法に関する。好ましくは、かかる化合物は、式Ｖの化合物の化合物である。
【００１５】
白血病の処置のためのｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の有用性は、例えば、以下のように、ｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、例証され得る：
【００１６】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ−トランスフェクト３２Ｄ細胞(32D pGD p210 Bcr-Abl; Bazzoni, G.; et al. J. Clin. Invest. (1996), 98(2), 521-528)を、ＲＰＭＩ １６４０(BioConcept, Allschwil, Switzerland; cat. No.: 1-41F01)、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン中で培養する。１ウェルあたり５０μＬ中１００００個の細胞を、平底９６ウェル組織培養プレートに播種する。(対照のために)完全培地単独または化合物の連続３倍希釈液を、トリプリケートで添加して１００μＬの最終容積とし、そして細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６５〜７２時間インキュベートする。細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche Diagnostics GmbH; cat.no.: 1 664 807)を、１ウェルあたり１０μＬにて添加し、続いて３７℃にて２時間インキュベートする。生存細胞の量に依存して、着色を４４０ｎｍにて測定する。各々の化合物についての効果を、対照細胞(１００％)について得られた値(ＯＤ４４０)のパーセント阻害として計算し、化合物濃度に対してプロットする。ＩＣ５０を、用量作用曲線から、グラフの外挿(graphic extrapolation)により計算する。
【００１７】
３２Ｄ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ細胞の成長を阻害する化合物は、さらに、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼに対する化合物の特異性を証明するために、そして化合物の毒性を排除するために、ＩＬ−３依存性３２Ｄ ｗｔ 細胞について試験され得る。
【００１８】
(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)ＳＴＩ５７１[ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する。]、ならびに所望により薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤を、以下、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称する。
【００１９】
白血病のような増殖性疾患の性質は、多因性である。一定の状況下で、異なる作用機序を有する薬物が組み合わせられ得る。しかしながら、単に、異なる作用様式を有する薬物の任意の組合せを考慮しても、必ずしも、有利な効果を有する組合せが得られるわけではない。
【００２０】
いっそうさらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」の投与が、例えば白血病の進行の減速、阻止もしくは反転、またはより長期間の薬物応答に関して、有益な効果、とりわけ相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば「本発明の組合せ剤」において使用される薬学的活性成分の１つのみを適用する単独療法と比べて、より少ない副作用、改善された生活の質、および減少した死亡率および罹病率ももたらすという実験的知見である。
【００２１】
さらなる利点は、より少ない投与量の「本発明の組合せ剤」の活性成分が使用され得ること、例えば、投与が、しばしば、より小さくすることを必要としないだけでなく、より少ない頻度で適用され得るか、または副作用の発生を減少させるために使用され得ることである。このことは、処置されるべき患者の要望および要求と一致している。
【００２２】
白血病の処置のための「本発明の組合せ剤」の有用性は、例えば、以下のように、ｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験において、例証され得る：
【００２３】
「本発明の組合せ剤」でのｂｃｒ−Ａｂｌトランスフェクト３２Ｄ細胞を用いる増殖試験を、以下の部分を変更して上記のように行う。２つの組合せ相手を、固定された比率で混合する。この混合物または組合せ相手単独の３倍連続希釈液を、上記の９６ウェル組織培養プレートに播種された細胞に添加する。「本発明の組合せ剤」の３２Ｄ−ｂｃｒ−Ａｂｌ細胞増殖に対する効果を評価し、そしてＣａｌｃｕＳｙｎ、すなわち単一および複数の薬物の用量−効果解析ソフトウェア(Biosoft, Cambridgeにより配給)を用いて、組合せ相手単独の効果と比較する。
【００２４】
本発明の１つの特異的な利点は、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物で、または「本発明の組合せ剤」で、処置され得る白血病は、唯一の活性剤としてＳＴＩ５７１を使用する単独療法に耐性の白血病、例えば最初はＳＴＩ５７１に応答したが、その後再発した患者の白血病であり得るという事実である。非常にとりわけ、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および「本発明の組合せ剤」は、ＣＭＬの進行期(急性転化期)における患者の処置のために使用され得る。
【００２５】
当業者は、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または「本発明の組合せ剤」の、白血病に対する前記および後記の有益な効果を証明するために、さらに適当な試験モデルを選択することが十分に可能である。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、例えば、適当な臨床試験で例証され得る。適当な臨床試験は、例えば、進行した白血病(advanced leukaemia)を有する患者における、オープンラベル非ランダム化、用量漸増試験である。かかる試験は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗作用を証明する。白血病に対する有益な効果は、これらの試験の結果を通して直接的に、または当業者に自体公知の試験計画における変化により、測定され得る。例えば、組合せ相手(ｂ)は、固定された投与量で投与され得、そして組合せ相手(ａ)の投与量を、最大許容投与量(Maximum Tolerated Dosage)に達するまで、増加させる。代わって、プラセボ−制御、二重盲検試験が、本明細書に記載の「本発明の組合せ剤」の利点を証明するために行われ得る。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン類、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、とりわけピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、とりわけピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物、とりわけ式Ｉおよび式Ｖの化合物が特に好ましい。
【００２７】
式Ｉの化合物およびＳＴＩ５７１または薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる組合せ剤がとりわけ好ましい。さらに、式Ｖの化合物およびＳＴＩ５７１または薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる組合せ剤がとりわけ好ましい。
【００２８】
本発明は、また、白血病処置用の、および白血病処置用薬剤の製造のための、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物の、または「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００２９】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物または医薬組成物であり得る。
【００３０】
本明細書において使用される「組合せ調製品」なる用語は、とりわけ、上記に規定されたような組合せ相手(ａ)および(ｂ)を独立して服用させるか、または組合せ相手(ａ)および(ｂ)の特徴的な量を伴う種々の固定された組合せ剤を用いて服用させることが可能な、すなわち、同時的にまたは異なる時点で服用させることが可能であるという意味における、「キット・オブ・パーツ（kit of parts）」を規定する。次いで、キット・オブ・パーツの成分を、例えば、同時的にまたは時間をずらして−すなわち、キット・オブ・パーツ中の任意の成分について、異なる時点で、かつ等しい時間間隔または異なる時間間隔で−投与することができる。成分を組み合せて用いた際の処置される疾患に与える効果の方が、組合せ相手(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみを用いて得られるであろう効果よりも大きくなるように、時間間隔を選択することが非常に好ましい。例えば、処置される下位集団の患者の必要性に対処するために、または患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによって異なり得る一人の患者の必要性に対処するために、組合せ調製品における、投与される組合せ相手(ｂ)に対する組合せ相手(ａ)の総量の割合を変えることが可能である。少なくとも１つの有益な効果、例えば、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の効果を互いに高めること、特に相乗効果があることが好ましい。具体的には、相加効果を超えるもの、追加的な有利な効果、副作用がより少ないこと、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の一方または両方の非有効投与量での組合せ治療効果があり、そして組合せ相手(ａ)および(ｂ)の強力な相乗効果が非常に好ましい。
【００３１】
「本発明の組合せ剤」を含んでなる白血病に対して共同で治療上有効量を含んでなる医薬組成物を提供することが本発明の１つの目的である。該組成物において、組合せ相手(ａ)および(ｂ)は、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定された組合せ剤であってもよい。
【００３２】
本発明の、組合せ相手(ａ)および(ｂ)の個別的投与のための、ならびに固定された組合せ、すなわち少なくとも２つの組合せ相手(ａ)および(ｂ)を含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そして単独で、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体(とりわけ経腸または非経腸適用に適したもの)と組み合せて、治療上有効量の少なくとも１つの薬理学的活性組合せ相手を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、経腸的、例えば経口または直腸投与、および非経腸的投与に適したものである。
【００３３】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸または非経腸投与のための併用療法のための医薬調製物は、例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、例えば通常の混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。個々の投与形態のそれぞれの用量中に含有される組合せ相手の単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成され得るので、それ自体で有効量を構成する必要はない。
【００３４】
特に、治療上有効量の「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ相手は、同時的にまたは逐次的におよび任意の順序で投与され得、そしてその成分は、個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。例えば、本発明にしたがう白血病の処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効な量で、好ましくは相乗作用的に有効な量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日投与量で、(ｉ)遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せ相手(ａ)の投与、および(ｉｉ)遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せ相手(ｂ)の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せ相手は、治療過程の異なる時点で個別的に、分割もしくは単一組合せ剤形態で同時的に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せ相手自体に変換される組合せ相手のプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は、同時的処置または交互的処置のようなすべての治療プログラムを包含するものとして理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３５】
「本発明の組合せ剤」において使用されるｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および組合せ相手のそれぞれの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重症度に依存して変動し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与プログラムは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含むさまざまな要因にしたがって選択される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医であれば、病状の進行の予防、対抗または阻止に必要な、単回の活性成分の有効量を容易に決定し処方することができる。有効性をもたらし毒性を示さない範囲内での、活性成分の濃度の最適値を正確に求めるためには、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づく治療プログラムが必要である。
【００３６】
Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン モノメシル酸塩は、約５〜８５０ｍｇ／日、さらに好ましくは２５〜６００ｍｇ／日および最も好ましくは１００〜３００ｍｇ／日の範囲の投与量でヒトに投与される。本明細書において特記しない限り、化合物は、好ましくは１日に１〜４回投与される。ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば式Ｉの化合物は、好ましくは約１００〜２０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５００〜１５００ｍｇ／日、例えば１０００ｍｇ／日の範囲の投与量でヒトに経口的に投与される。
【００３７】
ＢＡＹ ４３−９００６が組合せ相手として使用される場合、１日に２回、８００ｍｇまでの投与量で経口的に投与される。
【００３８】
さらに、本発明は、活性成分としての「本発明の組合せ剤」、および白血病の処置におけるその同時的、個別的または逐次的使用についての指示書を含んでなる市販用パッケージを提供する。
Claims (19)
- 同時的、個別的または逐次的使用のための、(ａ)ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン[ここで、これらの活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する。]、および所望により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤。
- ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Ｉ
- 化合物(ｂ)がモノメタンスルホン酸塩の形態で使用される、請求項１または２に記載の組合せ剤。
- 動物またはヒトの治療的または診断的処置において使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
- 白血病の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、単独またはＢｃｒ−Ａｂｌインヒビターと組み合せて、白血病に対して治療上有効量の、Ｓｒｃキナーゼファミリー、Ｂｔｋキナーゼファミリー、Ｔｅｃキナーゼファミリーのメンバーの活性を阻害する少なくとも１つの化合物またはＲａｆキナーゼインヒビターを投与することを含んでなる方法。
- 白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量のｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなり、そして該化合物は、また、それらの薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る、方法。
- ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Ｉ
- 白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して共同で治療上有効量の、(ａ)ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミンを投与することを含んでなる方法。
- ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Ｉ
- 白血病を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、白血病に対して治療上有効量の、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する少なくとも１つの化合物を投与することを含んでなり、該化合物は、また、それらの薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る、方法。
- ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物が、式Ｖ
- 白血病が、唯一の活性剤としてＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミンを使用する単独療法に抵抗性である、請求項６、７、９または１１に記載の方法。
- 白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項６、７、９または１１に記載の方法。
- 白血病の処置用薬剤の製造のための、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の使用。
- 白血病の処置用薬剤の製造のための、ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性およびＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の使用。
- 共同で白血病に対して治療上有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 少なくとも１つのｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性インヒビターおよび白血病の処置におけるその使用のための指示書を含んでなる、市販用パッケージ。
- (ａ)ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を低下させる少なくとも１つの化合物および(ｂ)遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン、ならびに白血病の処置におけるその同時的、個別的または逐次的使用のための指示書を含んでなる、市販用パッケージ。
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