JP4854198B2 - 慢性リンパ性白血病の処置のためのナイトロジェンマスタードアナログとイマチニブの組み合わせ剤 - Google Patents
慢性リンパ性白血病の処置のためのナイトロジェンマスタードアナログとイマチニブの組み合わせ剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4854198B2 JP4854198B2 JP2004551110A JP2004551110A JP4854198B2 JP 4854198 B2 JP4854198 B2 JP 4854198B2 JP 2004551110 A JP2004551110 A JP 2004551110A JP 2004551110 A JP2004551110 A JP 2004551110A JP 4854198 B2 JP4854198 B2 JP 4854198B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- combination
- compound
- treatment
- clb
- chlorambucil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims abstract description 5
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- -1 Nabemubichin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 abstract 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008962 Chronic lymphocytic leukaemia refractory Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は、(ａ)クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド(mechlorethamine oxide hydrochloride)、ナベムビチン(navembichin)、フェネステリン(phenestrine)、プレドニマスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)またはウラシル・マスタードからなる群から選択されるナイトロジェンマスタードアナログおよび(ｂ)４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(以後：“化合物Ｉ”と呼ぶ)を含む組み合わせ剤；このような組み合わせ剤と所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、特に慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)の処置のための、同時、別々または連続使用のための医薬組成物；ＣＬＬの処置用医薬の製造のためのこのような組み合わせ剤の使用；このような組み合わせ剤を含む商品包装物または製品；および温血動物、とりわけヒトの処置法に関する。
慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia）(ＣＬＬ)は全白血病の２５％を占める成人白血病の最も多い形である(米国(ＵＳ)では毎年約１０,０００名の新規ＣＬＬ症例)。ＵＳでは、９５％のＣＬＬ症例がＢ細胞表現型白血病である。約５０％のＣＬＬで、患者は診断時無症候である。疾患の段階は予後と相関する；ステージＯは＞１０年の平均生存期間であるが、ステージＩ−IIは７年の平均生存期間である。処置は通常患者が症状を示したときに開始する。
ＣＬＬの処置に使用される薬剤の二つの主要なグループがある：(１)クロラムブシル(ＣＬＢ)またはシクロホスファミドのようなアルキル化剤および(２)フルダラビンのようなプリンアナログ。これらの薬剤は、６０−７５％の患者で応答する。
近年の無作為試験で、ＣＬＢと比較したフルダラビンの高い応答率が証明されたが、生存率は差がなかった。いずれの薬剤もＣＬＬにおける最先端の治療として許容される。他の薬剤が治療のために利用可能である。最終的に全ての患者は薬剤に耐性となる。この疾患を治癒できる治療はない(Kalil, N. and Cheson, B.D. The Oncologist 4:352-369, 1999)。
組み合わせパートナー(ｂ)化合物Ｉは、以下の式
を有する４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドである。これは、出典明示により本明細書に包含させるＷＯ９９／０３８５４に記載のように製造し、投与できる。
化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩(以後“塩Ｉ”)およびその好ましい結晶形は、１９９９年１月２８日に公開されたＷＯ９９／０３８５４に記載されている。
引用した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版から、またはデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publicationsから取り得る。その対応する内容は出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、これらの参考文献に基づき、製造し、インビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルにおいて薬理学的適用および特性を試験することが可能である。
組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)に関する言及はまたその各々の薬学的に許容される塩も含むことは理解されよう。組み合わせパートナーが少なくとも一つの塩基性基を有する場合、それは酸付加塩を形成できる。酸基、例えばＣＯＯＨを有する組み合わせパートナーはまた塩基と塩を形成できる。組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)もしくはそれらの薬学的に許容される塩は水和物の形で使用し得、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド、すなわち組み合わせパートナー(ｂ)は好ましくは本発明においてはモノメタンスルホン酸塩、例えばモノメタンスルホン酸塩のベータ結晶形で使用する。
化合物Ｉは慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)の最先端の治療として使用されている。実質的には、全てのＣＭＬ症例がｔ(９、２２)(ｑ３４、１１)転座の結果としてｃ−ａｂｌｅキナーゼを発現する。対照的に、ＣＬＬ患者において、ＢＣＲ／ＡＢＬ転座は報告されていない。
予期されないことに、慢性リンパ性白血病の患者からの細胞におけるナイトロジェンマスタードアナログ、とりわけ、クロラムブシルと化合物Ｉを含む組み合わせ剤の抗増殖性効果は、いずれかのタイプの成分単独で達成できる最大効果よりも大きいことが判明した。
本発明は、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド、ナベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロフォスファミドまたはウラシル・マスタードからなる群から選択されるナイトロジェンマスタードアナログ、特にクロラムブシル(ＣＬＢ)と化合物Ｉを含む組み合わせ剤が、ナイトロジェンマスタードアナログのいずれか単独、特にクロラムブシルまたは化合物Ｉ単独の治療的有効量の投与により得ることができるよりも大きい治療効果をもたらすことを報告する。
本発明は(ａ)ナイトロジェンマスタードアナログおよび(ｂ)化合物Ｉ(ここで、活性成分(ａ）および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、組み合わせ製剤または薬学的に固定された組み合わせのような、同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤に関する。
本明細書で使用される“組み合わせ製剤”は、上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が互いに独立して、または、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の区別される量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数の部分のキット”である。複数の部分のキットの成分を次いで、例えば同時にまたは時間的にずれて、すなわち、異なる時点で任意の複数の部分のキットの成分と同じまたは異なる間隔で投与できる。非常に好ましくは、間隔は、これらの成分の組み合わせた使用で処置する疾患における効果が、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の任意の一つの使用により得られるよりも大きい効果となるように選択する。組み合わせ製剤で投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば処置すべき亜集団の必要性を満たすか、または、患者の年齢、性別、体重などのためであり得る一人の患者の必要性を満たすために変化し得る。好ましくは、少なくとも一つの有利な効果、例えば組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加を超える効果、付加的な有利な効果、少ない副作用、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の一方または両方の非有効投与量での併用治療効果、および非常に好ましくは組み合わせパートナー(ａ)と(ｂ)の非常に強い相乗効果がある。
“処置”なる用語は、疾患の治癒を、または疾患の緩解または疾患の進行の遅延の効果を有することを目的として、このような処置を必要とする温血動物に、組み合わせパートナーを投与することを含む。
本明細書で使用する“進行の遅延”なる用語は、疾患の進行が処置により少なくとも遅くなるか阻害され、患者が処置していないまたは単剤で処置されている患者と比較して高い生存率を示すことを意味する。
“ナイトロジェンマスタードアナログ”は、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド、ナベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロフォスファミド、ウラシル・マスタードを意味する。
本明細書で使用する“クロラムブシル耐性慢性リンパ性白血病”なる用語は、とりわけクロラムブシルがもはや有効でないか、その治療効果の低下を示す慢性リンパ性白血病と定義する。
クロラムブシルは出典明示により本明細書に包含させるＵＳ特許３,０４６,３０１にしたがい製造できる。
(ａ)ナイトロジェンマスタードアナログ、好ましくはクロラムブシルおよび(ｂ)化合物Ｉ(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在できる)および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む組み合わせ剤は、以後本発明の組み合わせ剤と呼ぶ。
本発明の組み合わせ剤は慢性リンパ性白血病を阻害する。さらに、本発明の組み合わせ剤は慢性リンパ性白血病の処置に優れた効果を示す。本発明の一つの好ましい実施態様において、本発明の組み合わせ剤で処置する増殖性疾患は慢性リンパ性白血病および好ましくはクロラムブシル耐性慢性リンパ性白血病である。
いっそう驚くのは、ヒトにおけるインビボでの実験的発見であり、本発明の組み合わせ剤の投与が、本発明の組み合わせ剤に使用されている薬学的活性成分の一つのみを投与した単剤治療と比較して、優れた、とりわけ相乗的な、例えば抗増殖性効果を、例えば白血病の進行の遅延の点で示すだけでなく、さらにまた驚くべき有利な効果、例えば少ない副作用ならびに減少した死亡率および罹患率をもたらすことである。本発明の組み合わせ剤は、特に、抗癌剤として既知の化学療法剤に難治性の慢性リンパ性白血病、例えばナイトロジェンマスタードアナログ処置に難治性の、とりわけクロラムブシル処置に難治性の慢性リンパ性白血病の処置に適している。
さらなる利点は、本発明の組み合わせ剤の活性成分の低用量、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度で投与するように使用でき、または、組み合わせパートナー単独の一つで観察される副作用、例えば下痢または嘔吐の発現を減少するために使用できる。これは、処置する患者の望みおよび要求と一致する。
確立された試験モデルにより、本発明の組み合わせ剤が前記の優れた効果をもたらすことを示すことができる。関連分野の当業者は、このような優れた効果を確認できる関連試験モデルを選択することが十分可能である。本発明の組み合わせ剤の薬理学的活性は、例えば、本質的に後記の臨床試験でまたは試験法で証明し得る。
適当な臨床試験は特に疾患ステージ後期の癌患者における無作為、二重盲、平行試験である。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤治療と本発明の組み合わせ剤を使用した治療の効果を比較し、そして特に本発明の組み合わせ剤の活性成分の相乗効果を証明するために適している。このような試験の主要評価項目は、疼痛スコア、鎮痛剤使用、一般状態、クオリティー・オブ・ライフ・スコアまたは疾患の進行までの時間における効果であり得る。腫瘍の一定間隔、例えば４、６または８週毎の評価は本発明の組み合わせ剤の効果の測定に特に適している。適当な試験設計において、患者は、例えば、２週間の治療サイクルあたり、５０から１０００mgの活性剤の範囲での化合物Ｉ、および０.２から１mg／kg／日の範囲のクロラムブシルを投与される。このような試験の最小期間は、例えば約４週間でなければならない。
本発明の組み合わせ剤を含み、併用で慢性リンパ性白血病に対して治療的に有効な量で含む、医薬組成物を提供するのが本発明の一つの目的である。この組成物において、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を一緒に、互い違いに、または別々に、一つの組み合わせた単位投与形でまたは２つの別々な単位投与形で投与できる。単位投与形はまた固定された組み合わせであり得る。
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも一つの薬理学的に活性な組み合わせパートナーを、とりわけ経腸または非経腸投与に適した、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経口または直腸のような経腸、および非経腸投与に適したものである。本発明の一つの実施態様において、１つまたはそれ以上の活性成分を経口で投与する。
新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびさらにアンプルのような単位投与形のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各投与形態の個々の薬剤を含む組み合わせパートナーの単位含量は、必要な量が複数の投与単位の投与により達成できるため、それ自体有効量を構成する必要はない。
特に、本発明の組み合わせ剤の組み合わせパートナーの各々の治療的有効量を同時にまたは任意の順番で連続して投与し得、成分は別々にまたは固定された組み合わせとして投与し得る。例えば、本発明にしたがい増殖性疾患の進行を遅延させるまたは処置する方法は、(ｉ)第一の遊離形または薬学的に許容される塩形の組み合わせパートナーを投与し、そして(ii)第二の遊離形または薬学的に許容される塩形の組み合わせパートナーを、治療的有効量を同時にまたは任意の順番で連続して、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書に記載の量に対応する一日量で投与することを含む。本発明の組み合わせ剤の個々の組み合わせパートナーは、治療期間中別々に異なる時点で、または同時に別々のまたは一つの組み合わせ形で投与できる。さらに、投与なる用語はまたインビボで組み合わせパートナー自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明はしたがって、同時のまたは交互の治療の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、“投与”なる用語もそれにしたがって解釈されるべきである。
本発明の組み合わせ剤に用いる組み合わせパートナーの各々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置する状態、処置する疾患の重症度に依存して変化し得る。このように、本発明の組み合わせ剤の投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓と肝臓の機能を含む種々の因子にしたがい選択する。通常の技術の内科医、臨床医または獣医師は、状態を予防し、対抗し、または進行を阻止するのに必要な一つの活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性なしに効果をもたらす範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位に対する活性成分の動態に基づいたレジメンを必要とする。これは活性成分の分布、平衡および排泄の考察を含む。
本明細書では以後ＣＬＢとも呼ぶクロラムブシルは０.１から１mg／kg／日の範囲、好ましくは０.２から０.８mg／kg／日の範囲、最も好ましくは、ＣＬＢは０.３から０.６mg／kg／日の範囲、例えば０.３mg／kg／日の好ましい投与量で投与できる。クロラムブシルは経口投与できる。クロラムブシルは、例えば４週毎に連続５日、例えば０.３mg／体重kgの投与量で投与できる。
本発明の組み合わせにおいて、化合物Ｉ、例えば塩ＩはＣＬＢ投与の１日前にかつＣＬＢ終了後５日間投与できる。本発明の一つの実施態様において、ＣＬＢを連続して投与し化合物Ｉ、例えば塩Ｉを毎日投与できる。本発明の組み合わせのさらなる実施態様において、化合物ＩおよびＣＬＢを毎日経口投与できる。本発明の一つの実施態様において、ＣＬＢおよび化合物Ｉを４００から８００mg／日の一日量で投与し、ＣＬＢを０.１mg／体重kg／日の用量で毎日投与する。
本発明の他の態様において、化合物Ｉ、例えば塩Ｉ、およびＣＬＢを固定された組み合わせとして投与する。
本発明のさらなる実施態様において、ＣＬＢおよび化合物Ｉ、例えば塩Ｉの固定された組み合わせに関する。
本発明のさらなる実施態様において、ＣＬＢおよび化合物Ｉ、例えば塩Ｉの固定された組み合わせに関する。
１１９.５mgの塩Ｉは活性成分としての１００mgの化合物Ｉ(遊離塩基)に対応する。種、年齢、個々の状態、投与の形態および問題の臨床像に依存して、塩Ｉの有効量、例えば一日量約５０から１０００mg、好ましくは５０から６００mgの化合物Ｉを体重約７０kgの温血動物に投与する。慢性リンパ性白血病の成人患者のために、一日４００mgの出発量を推奨し得る。一日４００mgでの治療に対する応答の評価の後不十分な応答の患者に対して、用量漸増が安全に考慮でき、患者を処置による利益を受け、制限する毒性がない限り処置し得る。
本発明はまた慢性リンパ性白血病に罹患しているヒト対象に、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法であり、毎日薬学的に有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を該ヒト対象に３ヶ月を超える期間投与することを含む方法に関する。本発明は、とりわけ５０から８００mg、好ましくは５０から４００mgの化合物Ｉの一日量を投与する、このような方法に関する。
本発明の組み合わせ剤に用いる組み合わせパートナーを単剤として市販されている形で投与する場合、その投与量および投与の形態は、特記しない限り、本明細書に記載の優れた効果を得るために各市販薬の添付文書に提供されている情報にしたがい行い得る。
本発明の組み合わせ剤は組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
本発明の組み合わせ剤は組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
さらに、本発明は慢性リンパ性白血病を有する温血動物の処置法であり、該動物に、併用で該白血病に対して治療的有効量の本発明の組み合わせ剤を投与する(ここで、投与組み合わせパートナーはまた薬学的に許容される塩の形で存在できる)、方法に関する。本発明の一つの実施態様において、このような本発明の組み合わせ剤を下痢止め剤と共投与する。さらに、処置は放射線療法、寒冷療法および免疫療法を含み得る。
さらに、本発明は慢性リンパ性白血病の処置のための、および慢性リンパ性白血病の処置用薬剤の製造のための、本発明の組み合わせ剤の使用に関する。
さらに、本発明は慢性リンパ性白血病の処置用医薬の製造のための、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、例えば塩Ｉと組み合わせたクロラムブシルの使用に関する。
本発明はまた、クロラムブシルに耐性の慢性リンパ性白血病の処置用医薬の製造のための、クロラムブシルと組み合わせた化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、例えば塩Ｉの使用に関する。
さらに、本発明は活性成分として本発明の組み合わせ剤を、慢性リンパ性白血病の処置におけるその同時、別々または連続使用に関する指示書と共に含む、商品包装物を提供する。
実施例１：化合物ＩはＣＬＬリンパ球をＣＬＢに対して感受性にする
Ａ−材料および方法
Ａ−１)ＣＬＬリンパ球および細胞培養リンパ球をＣＬＬ患者の末梢血から、以前、例えばChristodoulopolis G. et al., Cancer Research, 1999, 5:2178-84に記載されたように、Ficoll Hypaque(Pharmacia, Uppsala, Sweden)での沈降遠心により単離する。１×１０６細胞／mlを含むアリコートをＴリンパ球分析に付す。混入したＴリンパ球の含量のパーセントは、ＣＤ３抗体での蛍光活性化細胞分類分析を使用して測定する。単離Ｂリンパ球集団中の混入Ｔリンパ球のパーセントは、ＦＡＣＳ分析により決定し、平均％±ＳＥとして示し、６.４±１.８である。
Ａ−材料および方法
Ａ−１)ＣＬＬリンパ球および細胞培養リンパ球をＣＬＬ患者の末梢血から、以前、例えばChristodoulopolis G. et al., Cancer Research, 1999, 5:2178-84に記載されたように、Ficoll Hypaque(Pharmacia, Uppsala, Sweden)での沈降遠心により単離する。１×１０６細胞／mlを含むアリコートをＴリンパ球分析に付す。混入したＴリンパ球の含量のパーセントは、ＣＤ３抗体での蛍光活性化細胞分類分析を使用して測定する。単離Ｂリンパ球集団中の混入Ｔリンパ球のパーセントは、ＦＡＣＳ分析により決定し、平均％±ＳＥとして示し、６.４±１.８である。
ＷＳＵ細胞系はＣＬＬ患者由来のＢリンパ球細胞系である(Mohammad R.M., et al., Leukemia, 1996, 10:130-7)。Ｉ８３細胞系はＢタイプ慢性リンパ性白血病細胞系である(Carlsson M. et al., Eur. J. Immunol., 1989, 19:913-21)。
Ａ−２)平板効率および投薬。リンパ球ならびにＷＳＵおよびＩ８３ＣＬＬリンパ球を９６ウェルプレートに、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ中、各々１.５×１０６リンパ球／mlおよび１.２５×１０５細胞／mlを含む２００μl懸濁液として添加する。直線平板効率に対する用量応答のみを分析する。次いでリンパ球を３７℃で種々の濃度の化合物Ｉ(０−１００μＭ)単独、ＣＬＢ(０−１００μＭ)単独、または種々の濃度の両方の薬剤一緒の存在下インキュベートする。
Ａ−３)細胞毒性アッセイ。ＭＴＴアッセイを先に記載(Christodoulopolis G et al., Cancer Research, 1998, 58:1789-92)のように、各ウェルのＲＰＭＩ培地中の２０μｌの溶液の５mg／ml ＭＴＴ(３−[４,５−ジメチルチアゾール−２−イル]２,５−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド)の添加により、平板培養７２時間後に行う。ＣＬＢ単独、化合物Ｉ単独または化合物Ｉ存在下のＣＬＢのＬＤ５０を、コントロールの値の５０％まで吸光度読み出しを減少させるのに必要な薬剤濃度と定義する。媒体処置細胞(コントロール)と比較した処置後の生存細胞の割合を(ＯＤ処置細胞／ＯＤ非処置細胞)×１００として計算する。相乗効果は式：ａ／Ａ＋ｂ／Ｂ＝１(式中、ａは、ｂの濃度の化合物Ｉと組み合わせて、コントロール値の５０％を得るのに必要なＣＬＢの濃度であり；Ａは化合物Ｉ無しでＬＤ５０を得るＣＬＢの濃度であり；そしてＢはＣＬＢ非存在下でＬＤ５０を得る化合物Ｉの濃度である)により決定する。この式により、Ｉ＜１の場合相互作用は相乗的であり、Ｉ＝１の場合、効果は相加的であり、Ｉ＞１の場合、拮抗的相互作用が存在する。
Ａ−４)統計分析。平均値の差を両側ｔ検定により評価する。相関および直線回帰分析は、EXCEL Statistical Tool Packageを使用して行う。
Ｂ−結果
Ｂ−１)化合物ＩはＣＬＬ−ＷＳＵ細胞系をクロラムブシルに対して感受性にする。ＬＤ５０を指数補間(exponential interpolation)により得る。単独または化合物Ｉ(５.０μＭまたは１０μＭ)と組み合わせたＣＬＢ ＬＤ５０および化合物Ｉ ＬＤ５０単独を上記のように測定する。結果は３つの独立した実験の平均値±ＳＥ(平均の標準誤差)として示す。＊はＣＬＢ ＬＤ５０単独対化合物Ｉ存在下のＣＬＢ ＬＤ５０の間の有意差(ｐ＜０.００５)を示す。上記のように計算した得られたＩ値(Ｉ＜)は、ＣＬＢおよび化合物Ｉが相乗的に作用することを示す。
Ｂ−１)化合物ＩはＣＬＬ−ＷＳＵ細胞系をクロラムブシルに対して感受性にする。ＬＤ５０を指数補間(exponential interpolation)により得る。単独または化合物Ｉ(５.０μＭまたは１０μＭ)と組み合わせたＣＬＢ ＬＤ５０および化合物Ｉ ＬＤ５０単独を上記のように測定する。結果は３つの独立した実験の平均値±ＳＥ(平均の標準誤差)として示す。＊はＣＬＢ ＬＤ５０単独対化合物Ｉ存在下のＣＬＢ ＬＤ５０の間の有意差(ｐ＜０.００５)を示す。上記のように計算した得られたＩ値(Ｉ＜)は、ＣＬＢおよび化合物Ｉが相乗的に作用することを示す。
ＷＳＵ細胞系で行った実験は、化合物Ｉがこれらの細胞をＣＬＢに１０倍の細胞毒性まで感受性にすることを示す。ＣＬＢ単独でのインキュベーションはＬＤ５０を得るために３４μＭの用量を必要とし、一方１３.７２μＭの化合物Ｉ単独でＬＤ５０を得た。しかしながら、両方の薬剤同時とのインキュベーションは、ＣＬＢに関して５.０μＭ化合物Ｉ(Ｉ＝０.５３)存在下で５.９５μＭのおよび１０μＭ化合物Ｉ(Ｉ＝０.８２)存在下で３.１５μＭのＬＤ５０をもたらす。
Ｂ−２)化合物ＩはインビトロでＣＬＬリンパ球をクロラムブシルに感受性にする
化合物ＩのＣＬＢ細胞毒性におけるさらなる効果を評価するために、類似のインビトロ試験をＣＬＬ患者からのリンパ球で行う。患者を以下の表１のように分類する；７名の患者が未処置(Ｕ１−Ｕ７)であり、５名の患者が予めＣＬＢで処置されている(Ｔ１−Ｔ５)。
化合物ＩのＣＬＢ細胞毒性におけるさらなる効果を評価するために、類似のインビトロ試験をＣＬＬ患者からのリンパ球で行う。患者を以下の表１のように分類する；７名の患者が未処置(Ｕ１−Ｕ７)であり、５名の患者が予めＣＬＢで処置されている(Ｔ１−Ｔ５)。
結果は、１２名の患者中１０名で両方の薬剤が相乗的に作用した；７名の未処置患者中、５名が化合物Ｉ(Ｕ１−Ｕ４、Ｕ７)と相乗効果を示した；Ｉ＞１である患者Ｕ５およびＵ６は拮抗的結果を示した(各々Ｉ＝５.９３およびＩ＝１.５)。ＣＬＢで予め処置された全５名の患者(Ｔ１−Ｔ５)は相乗効果を示した。ＣＬＢ ＬＤ５０単独は５.５６μＭから７９.７μＭの範囲であった。化合物Ｉ ＬＤ５０単独は１６.５μＭから１０１.８μＭの範囲であった。２.５−１０μＭの範囲の化合物Ｉは、ＬＤ５０を得るために必要なＣＬＢの濃度を１.１μＭ−３５.５μＭに低下させる。
未処置患者対処置患者(Ｕ７−Ｕ４およびＵ７対Ｔ１−Ｔ５)で化合物Ｉ ＬＤ５０に有意差はなく、化合物Ｉが臨床状態と無関係にＣＬＬリンパ球をＣＬＢに感受性にすることを示唆する。
これらの結果は、化合物Ｉが、最小の毒性で患者において達成できる濃度(＜１０μＭ)で相乗効果が見られるため、臨床状況において有益であることを証明し得ることを示唆する(Mauro M.J. and Drucker B.J. Oncologist 2001, 6:233-238)。５および１０μＭ化合物Ｉを使用して得られた感受性は同等であり、両方の薬剤の間の相乗性が用量依存的でないように見えることを示唆する。これは、患者サンプル中の＜５μＭでのｃ−ａｂｌキナーゼの最大阻害によるものであり得る。化合物Ｉ薬物動態は、患者への経口投与後、Ｃｍａｘ(最大濃度)が投与１−３時間後に起こることを証明する。４００mg投与後のＣｍａｘは２.３５±１.０μｇ／ml(≒４.０μＭ)であり、６００mg投与後は７.８３±３.８μｇ／ml(≒１３.０μＭ)である。半減期は約１２時間である。上記実験に使用した化合物Ｉの濃度、例えば１０μＭは臨床的に得ることができる。
実施例２：４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩、ベータ結晶形のカプセル
活性成分として１００mgの化合物Ｉ(遊離塩基)に対応する１１９.５mgの塩Ｉを含むカプセルを、以下の組成で製造する：
カプセルを、成分を混合し、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
活性成分として１００mgの化合物Ｉ(遊離塩基)に対応する１１９.５mgの塩Ｉを含むカプセルを、以下の組成で製造する：
実施例３：４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミドメタンスルホン酸塩、ベータ結晶形のカプセル
活性成分として１００mgの化合物Ｉ(遊離塩基)に対応する１１９.５mgの塩Ｉを含むカプセルを、以下の組成で製造する：
カプセルを、成分を混合し、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
活性成分として１００mgの化合物Ｉ(遊離塩基)に対応する１１９.５mgの塩Ｉを含むカプセルを、以下の組成で製造する：
実施例５：
実施例５の材料および方法は実施例１に記載されている。
Ｂ−結果
Ｂ−１)化合物ＩはＩ−８３細胞系をクロラムブシルに感受性にする
単独または化合物Ｉ(１.５μＭまたは３μＭ)と組み合わせたＣＬＢ ＩＣ５０および化合物Ｉ ＩＣ５０単独を上記のように測定する。
＊はＣＬＢ ＩＣ５０単独対化合物Ｉ存在下のＣＬＢ ＩＣ５０の間の有意差(ｐ＜０.００５)を示す。
実施例５の材料および方法は実施例１に記載されている。
Ｂ−結果
Ｂ−１)化合物ＩはＩ−８３細胞系をクロラムブシルに感受性にする
単独または化合物Ｉ(１.５μＭまたは３μＭ)と組み合わせたＣＬＢ ＩＣ５０および化合物Ｉ ＩＣ５０単独を上記のように測定する。
Ｉ８３細胞系でＭＴＴアッセイを使用して行った実験は、化合物Ｉ、例えば塩ＩがＣＬＢ細胞毒性に対して、これらの細胞を２倍相乗的に感受性にすることを示す。Ｉ８３細胞とＣＬＢ単独のインキュベーションはＩＣ５０を得るために４０.６６μＭを必要とし、一方３３.７３μＭの化合物Ｉ単独がＩＣ５０を得るために必要である。しかしながら、両方の薬剤同時のインキュベーションは、１.５μＭの化合物Ｉ(Ｉ＝０.４５)存在下では１７.３μＭの、３.０μＭ化合物Ｉ(Ｉ＝０.７４)存在下では２４.５μＭのＣＬＢのＩＣ５０をもたらす。
Ｂ−２)化合物ＩはインビトロでＣＬＬリンパ球をクロラムブシルに感受性にする
化合物ＩはＩＣ５０を得るのに必要なＣＬＢの濃度を１.１μＭ−５９μＭに減少する。
Claims (2)
- クロラムブシル耐性慢性リンパ性白血病の処置において使用するためのクロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド、ナベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロフォスファミドおよびウラシル・マスタードからなる群から選択されるナイトロジェンマスタードアナログと組合せて使用するための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの使用。
- ナイトロジェンマスタードアナログがクロラムブシルである、請求項１記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42548102P | 2002-11-12 | 2002-11-12 | |
| US60/425,481 | 2002-11-12 | ||
| PCT/IB2003/005454 WO2004043466A1 (en) | 2002-11-12 | 2003-11-10 | Combination of a nitrogen mustard analogue and imatinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006508118A JP2006508118A (ja) | 2006-03-09 |
| JP2006508118A5 JP2006508118A5 (ja) | 2006-12-28 |
| JP4854198B2 true JP4854198B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=32312996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004551110A Expired - Fee Related JP4854198B2 (ja) | 2002-11-12 | 2003-11-10 | 慢性リンパ性白血病の処置のためのナイトロジェンマスタードアナログとイマチニブの組み合わせ剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060122186A1 (ja) |
| EP (1) | EP1578426B1 (ja) |
| JP (1) | JP4854198B2 (ja) |
| CN (1) | CN100475212C (ja) |
| AT (1) | ATE468855T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003280191A1 (ja) |
| BR (1) | BR0316126A (ja) |
| CA (1) | CA2504665C (ja) |
| DE (1) | DE60332762D1 (ja) |
| ES (1) | ES2348140T3 (ja) |
| WO (1) | WO2004043466A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7001529B2 (ja) | 2018-04-13 | 2022-01-19 | デンカ株式会社 | 治具及び製造方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100386115C (zh) * | 2004-10-14 | 2008-05-07 | 孔庆忠 | 一种抗癌药物组合物 |
| US20110039943A1 (en) * | 2005-03-14 | 2011-02-17 | Robert Alonso | Methods for treating skin disorders with topical nitrogen mustard compositions |
| US7872050B2 (en) * | 2005-03-14 | 2011-01-18 | Yaupon Therapeutics Inc. | Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof |
| US8501818B2 (en) * | 2005-03-14 | 2013-08-06 | Ceptaris Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same |
| EP2240172B1 (en) * | 2007-12-21 | 2014-03-19 | Novartis AG | Combination of nilotinib and chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
| LT3494960T (lt) * | 2008-03-27 | 2021-02-25 | Helsinn Healthcare Sa | Stabilizuotos alkilinimo agentų kompozicijos ir jų naudojimo būdai |
| EP2425830A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Synergistic drug combination for the treatment of cancer |
| US11491154B2 (en) | 2013-04-08 | 2022-11-08 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
| CN105997981A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-10-12 | 崔坤峰 | 苯丁酸氮芥的药物组合物及其抗抑郁的医药用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
| AU2003232115A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment of graft failure |
-
2003
- 2003-11-10 WO PCT/IB2003/005454 patent/WO2004043466A1/en active Application Filing
- 2003-11-10 CA CA2504665A patent/CA2504665C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 AT AT03772561T patent/ATE468855T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 BR BR0316126-9A patent/BR0316126A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 JP JP2004551110A patent/JP4854198B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 CN CNB2003801031558A patent/CN100475212C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 DE DE60332762T patent/DE60332762D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 US US10/534,573 patent/US20060122186A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 AU AU2003280191A patent/AU2003280191A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 ES ES03772561T patent/ES2348140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 EP EP03772561A patent/EP1578426B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-08-19 US US12/543,868 patent/US8492383B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7001529B2 (ja) | 2018-04-13 | 2022-01-19 | デンカ株式会社 | 治具及び製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006508118A (ja) | 2006-03-09 |
| EP1578426A1 (en) | 2005-09-28 |
| US8492383B2 (en) | 2013-07-23 |
| ES2348140T3 (es) | 2010-11-30 |
| EP1578426B1 (en) | 2010-05-26 |
| CN1711090A (zh) | 2005-12-21 |
| CA2504665C (en) | 2012-12-18 |
| CA2504665A1 (en) | 2004-05-27 |
| AU2003280191A1 (en) | 2004-06-03 |
| ATE468855T1 (de) | 2010-06-15 |
| US20090312290A1 (en) | 2009-12-17 |
| US20060122186A1 (en) | 2006-06-08 |
| DE60332762D1 (de) | 2010-07-08 |
| WO2004043466A1 (en) | 2004-05-27 |
| CN100475212C (zh) | 2009-04-08 |
| BR0316126A (pt) | 2005-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8492383B2 (en) | Combination of a nitrogen mustard analogue and imatinib for treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| US8268837B2 (en) | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia | |
| US20110082101A1 (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| US20100008923A1 (en) | Organic Compounds | |
| US20150051236A1 (en) | Combinations Useful for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia | |
| JP2006508118A5 (ja) | ||
| JP4429732B2 (ja) | 癌の処置におけるグリベック（ｓｔｉ５７１）とサイクリン依存性キナーゼインヒビター、とりわけフラボピリドールとの組合せ剤 | |
| Xu et al. | Combination of 5-fluorouracil and irinotecan on modulation of thymidylate synthase and topoisomerase I expression and cell cycle regulation in human colon cancer LoVo cells: clinical relevance | |
| EP1485090B1 (en) | Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone | |
| AU2007200677B2 (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| TW202302095A (zh) | 使用ｂｅｔ抑制劑治療骨髓纖維化 | |
| ZA200405099B (en) | Combinations comprising epothilones and antimetabolites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061108 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100608 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100908 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100915 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101008 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101014 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101018 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101014 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101108 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110406 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110614 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110927 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111025 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |