CN1711090A - 用于治疗慢性淋巴细胞白血病的氮芥类似物和甲磺酸依马替尼的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合，其包含(a)选自苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺或尿嘧啶氮芥的氮芥类似物和(b)式(I)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基]苯基]－苯甲酰胺或其可药用的盐，本发明还涉及所说的组合用于治疗慢性淋巴细胞白血病的应用。

Description

用于治疗慢性淋巴细胞白血病的氮芥类似物和甲磺酸依马替尼的组合
本发明涉及一种包含(a)选自苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺或尿嘧啶氮芥的氮芥类似物和(b)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(在下文中：“化合物I”)的组合；用于同时、独立或相继应用，特别是用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的包含该类组合并任选地包含至少一种可药用载体的药物组合物；该类组合用于制备治疗CLL的药物的应用；包含该类组合的商品化包装或产品；和一种对温血动物，尤其是人进行治疗的方法。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人白血病最常见的形式，其占所有白血病的25％(在美国(US)，每年新增约10,000例CLL)。在US，95％的CLL病例是B-细胞表型白血病。约50％的CLL患者在诊断时无症状。疾病的阶段与预后相关；O阶段的的平均存活率＞10年，而I-II阶段的平均存活率为7年。一般在患者出现症状时开始治疗。
在CLL的治疗中主要使用两组药物：(1)烷化剂如苯丁酸氮芥(CLB)或环磷酰胺和(2)嘌呤类似物如氟达拉滨。这些物质在60-75％的患者中产生了响应。
最近的随机试验证明与CLB相比，对氟达拉滨的响应率更高，但是在存活率方面没有差异。这两类物质中的任何一种都可用于CLL的一线治疗。也可以用其它物质来进行治疗。最后，所有的患者都会对这些药物有耐药性。没有治疗能治愈这种疾病(Kalil，N.和Cheson，B.D.The Oncologist4：352-369，1999)。
组合伴侣(b)化合物I是具有下式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺
其可以如WO 99/03854(其在这里被引入作为参考)所述那样来进行制备和给药。
在于1999年1月28日公开的WO 99/03854中对化合物I的单甲磺酸加成盐(在下文中被称为“盐I”)以及其优选的晶型进行了描述。
所列举的活性物质的结构可以得自标准纲要“默克索引”的现行版本或得自数据库，例如国际专利，例如IMS World Publications。其相应内容在这里被引入作为参考。根据这些参考资料，本领域任何技术人员都完全能对其进行制造并对其药学适应征和其在标准试验模型中的性质进行体外和体内试验。
应当清楚的是，在提到组合伴侣(a)和(b)时还包括其各自可药用的盐。如果该组合伴侣具有至少一种碱性基团，则其可以形成酸加成盐。那些具有酸性基团，例如COOH的组合伴侣也可以与碱形成盐。组合伴侣(a)或(b)或其可药用的盐也可以以水合物或包含用于结晶的其它溶剂的形式使用。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺，即组合伴侣(b)优选以其单甲磺酸盐的形式用于本发明，例如该单甲磺酸盐的β晶型形式。
化合物I被用于慢性骨髓性白血病(CML)和费城染色体-阳性的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的一线治疗。事实上，由于t(9，22)(q34，11)易位，所有CML病例都表达组成活性的c-able激酶。相反，在CLL患者中，一直没有报道BCR/ABL易位。
已经出乎意料地发现，包含氮芥类似物，尤其是苯丁酸氮芥和化合物I的组合对得自患有慢性淋巴细胞白血病患者的细胞的抗增殖作用高于单独使用任何一种类型的成分时所能获得的最大作用。
本发明报道了包含选自苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺或尿嘧啶氮芥的氮芥类似物，特别是苯丁酸氮芥(CLB)和化合物I的组合可产生高于仅使用治疗有效量的氮芥类似物，特别是苯丁酸氮芥或仅使用治疗有效量的化合物I时所获得治疗效果的效果。
本发明涉及一种用于同时、独立或相继应用的组合，如联合制剂或药物的固定组合，其包含(a)氮芥类似物和(b)化合物I以及任选的至少一种可药用载体，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
这里所用的术语“联合制剂”尤其定义的是一种如下意义上的“多个部分的试剂盒(kit of parts)”，即，上面所定义的组合伴侣(a)和(b)可以彼此独立地给药或者可以通过使用具有不同含量组合伴侣(a)和(b)的不同的固定组合来进行给药，即其可以同时给药或可以在不同的时间点给药。例如，多个部分的试剂盒的各部分可以同时给药或按时间顺序交错给药，即在不同的时间点并以相等或不同的时间间隔将该多个部分的试剂盒的任何部分进行给药。所选择的时间间隔十分优选地为使得这些部分联合应用时对所治疗疾病的作用高于仅使用组合伴侣(a)和(b)中的任何一种时所获得的作用的该类间隔。在该联合制剂中被给药的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量比可以不同，例如，为了与被治疗患者亚群的需要相一致或与可能由于患者的年龄、性别、体重等等而具有不同需要的单个患者的需要相一致而变化。优选具有至少一种有益作用，例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是具有协同作用，例如比其加和作用更强、另外的有利作用、副作用降低、组合伴侣(a)和(b)中的一种或两种在非有效剂量下产生联合治疗作用，并且十分优选组合伴侣(a)和(b)的强协同作用。
术语“治疗”包括给需要该类治疗的温血动物施用该组合伴侣以治愈疾病或产生使疾病消退或延迟疾病进程的作用。
这里所用的术语“延迟进程”指的是该治疗至少减慢或阻碍了该疾病的进程并且患者表现出比没有进行治疗或用单一疗法进行治疗的患者更高的存活率。
“氮芥类似物”指的是苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥。
这里所用的术语“苯丁酸氮芥耐药性慢性淋巴细胞白血病”定义的尤其是其中苯丁酸氮芥不再有效或表现出其治疗作用降低的慢性淋巴细胞白血病。
苯丁酸氮芥可以根据US专利3,046,301的描述来进行制备，该专利在这里被引入作为参考。
包含(a)氮芥类似物，优选苯丁酸氮芥和(b)化合物I并任选地包含至少一种可药用载体(其中活性成分在各种情况中可以以游离形式或其可药用盐形式存在)的组合在下文中被称为本发明的组合。
本发明的组合抑制了慢性淋巴细胞白血病。此外，本发明的组合在慢性淋巴细胞白血病的治疗中表现出有益作用。在本发明一个优选的实施方案中，用本发明的组合治疗的增殖性疾病是慢性淋巴细胞白血病并且优选地是苯丁酸氮芥耐药性慢性淋巴细胞白血病。
更令人吃惊地是，人的体内实验发现，与仅使用本发明的组合所用药学活性成分中的一种的单一疗法相比，使用本发明的组合不仅更有效，尤其是具有协同的例如抗增殖作用，例如对于延迟白血病的进程而言更有效，而且还具有更令人吃惊的作用，例如副作用更低并且降低了死亡率和发病率。本发明的组合特别适于治疗难以用被称为抗癌剂的化疗剂来治疗的慢性淋巴细胞白血病，例如难以用氮芥类似物进行治疗、尤其是难以用苯丁酸氮芥治疗的慢性淋巴细胞白血病。
另外的益处是可以使用本发明组合的活性成分的更低剂量，例如，所需的剂量不仅常常更低，而且还可以以更低的频率进行应用，或者可使用更低的剂量以减少单独使用所说伴侣中的一种时所观察到的副作用例如腹泻或恶心的发生率。这与所治疗患者的愿望和要求是一致的。
用以确立的试验模型可以证实本发明的组合产生了上文所描述的有益作用。本领域技术人员完全能选择一种相关的试验模型来证明该类有益作用。例如，可以在临床研究中或用基本如下文所述的试验方法来证明本发明组合的药理学活性。
适宜的临床研究特别是用患有晚期疾病的癌症患者进行的随机双盲平行研究。该类研究特别适于对使用活性成分的单一疗法和使用本发明组合的疗法的作用进行比较，并特别适于证明本发明组合的活性成分的协同作用。该类研究的主要终点可以是对疼痛得分、止痛剂应用、行为状态、生活质量分或疾病进展的时间的作用。通过以固定的时间周期例如每隔4、6或8周对肿瘤进行评估是一种确定本发明组合的作用的适宜方法。在适宜的研究方案中，患者接受例如每次治疗2周的治疗周期，化合物I的日剂量范围为50至1000mg活性物质并且苯丁酸氮芥的剂量为0.2至1mg/kg/天。该类研究的最低持续时间应当为约例如4周。
本发明的一个目的是提供一种包含一定量本发明的组合的药物组合物，所说的一定量为可以对抗慢性淋巴细胞白血病的联合治疗有效量。在这种组合物中，组合伴侣(a)和(b)可以一起给药、以一种联合单位剂型或以两种独立的单位剂型形式相继或单独给药。该单位剂型还可以是一种固定的组合。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法来进行制备，并且是适于肠道给药例如口服或直肠道给药和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的组合物，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣或者还同时包含一种或多种可药用的载体，尤其是适用于肠道和胃肠外应用的载体。在本发明的一个实施方案中，将一种或多种活性成分口服给药。
该新型的药物组合物例如包含约10％至约100％，优选约20％至约60％的活性成分。用于肠道或胃肠外应用的联合治疗的药物制剂有例如单位剂型形式的制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还有安瓿剂。如果没有特别说明，则这些制剂是用本身已知的方式制备的，例如是通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来制备的。应当意识到，因为可以通过给予许多单位剂量来获得必需的有效量，所以包含于各剂型单个剂量中的组合伴侣的单位含量本身不需要组成有效量。
本发明的组合中的各组合伴侣的治疗有效量是可以同时给药或者以任何次序相继给药，并且这些组分可以单独给药或者以固定组合的形式给药。例如，本发明延迟增殖性疾病的进程或对该疾病进行治疗的方法可以包括以联合治疗有效量，优选协同有效量，例如以相当于这里所述的量的日剂量同时或以任何次序相继(i)以游离或可药用盐形式施用第一组合伴侣和(ii)以游离或可药用盐形式施用第二组合伴侣。在治疗过程中，本发明的组合中的各组合伴侣可以在不同的时间独立给药或者可以以分割或单一组合形式同时给药。此外，术语给药还包括施用可以在体内转化成该类组合伴侣的组合伴侣的前体药物。因此，本发明应理解为包括所有该类同时或交替治疗方案并且对术语“给药”也进行相应解释。
本发明的组合中所用各组合伴侣的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、被治疗的病症、被治疗病症的严重程度而变化。因此，根据包括给药途径和患者的肾和肝功能在内的各种因素对本发明组合的剂量方案进行选择。医生、临床医师或兽医的普通技术人员可容易地确定并指定用于预防、对抗或阻止该疾病进展所需的单个活性成分的有效量。获得位于可以产生功效而不产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要一种以活性成分靶部位利用度的动力学为基础的方案。其包括要考虑活性成分的分布、平衡和消除。
苯丁酸氮芥(在下文也被称为CLB)的给药剂量范围可以为0.1至1mg/kg/天，优选0.2至0.8mg/kg/天，CLB最优选地可以以0.3至0.6mg/kg/天，例如0.3mg/kg/天的优选剂量进行给药。苯丁酸氮芥可以口服给药。例如，可以每四周将苯丁酸氮芥连续给药5天，例如以0.3mg/kg体重的剂量进行给药。
在本发明的组合中，可以将化合物I例如盐I在CLB给药前给药一天并在CLB给药结束后将其给药5天。在本发明的一个实施方案中，CLB可以连续给药并且化合物I例如盐I可以每天给药。在本发明的另一个实施方案中，化合物I和CLB可以每天口服给药。在本发明的一个实施方案中，CLB和化合物I是以每天400至800mg的日剂量进行给药的并且CLB是以每天0.1mg/kg体重的日剂量进行给药的。
在本发明的另一方面，化合物I例如盐I和CLB是以固定组合的形式被给药的。
本发明的另一个实施方案涉及一种CLB和化合物I例如盐I的固定组合。
119.5mg盐I相当于100mg作为活性物质的化合物I(游离碱)。根据种属、年龄、个体情况、给药途径和所讨论的临床现象，将盐I的有效剂量例如相当于约50至1000mg化合物I，优选50至600mg化合物I的日剂量给药于体重约70kg的人。对于患有慢性淋巴细胞白血病的成人患者而言，推荐400mg的起始日剂量。对于在使用400mg的日剂量进行响应评估时被评估为响应不足的患者而言，可以安全地考虑调整剂量并且只要患者可以从该治疗获益并且不出现限制性毒性，就可以对患者进行治疗。
本发明还涉及一种将化合物I或其可药用的盐给药于患有慢性淋巴细胞白血病患者的方法，其包括在超过3个月的时期内每天将治疗有效量的化合物I或其可药用的盐给药于所说的人类个体。本发明尤其是涉及其中化合物I的给药日剂量为50至800mg，优选50至400mg的该类方案。
当本发明的组合中所用的组合伴侣是以市售的单一药物形式被应用时，如果在这里没有具体提及，则其给药剂量和方式可以根据各市售药物包装说明上提供的信息来进行以产生这里所述的有益作用。
本发明的组合可以是一种联合制剂或药物组合物。
此外，本发明还涉及一种对患有慢性淋巴细胞白血病的温血动物进行治疗的方法，其包括给所说的动物以可以联合对抗所说白血病的治疗有效量施用本发明的组合并且其中所说的组合伴侣可以以其可药用盐的形式存在。在本发明的一个实施方案中，在该类方法中，本发明的组合是与抗腹泻药一起给药的。此外，该治疗还可以包含放射疗法、冷冻疗法和免疫疗法。
此外，本发明还涉及本发明的组合用于治疗慢性淋巴细胞白血病和用于制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物的应用。
此外，本发明还涉及苯丁酸氮芥与化合物I或其可药用盐，例如盐I联合用于制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物的应用。
本发明还涉及化合物I或其可药用的盐例如盐I与苯丁酸氮芥联合用于制备治疗对苯丁酸氮芥有耐药性的慢性淋巴细胞白血病的药物的应用。
此外，本发明还提供了一种包含作为活性成分的本发明的组合以及说明其同时、单独或相继使用以治疗慢性淋巴细胞白血病的说明的商品化包装。
实施例I：化合物I使CLL淋巴细胞对CLB变敏感的作用
A-材料和方法
A-1)CLL淋巴细胞的分离和细胞培养。通过如文献所述的那样，例如Christodoulopolis G.等人在Cancer Research，1999，5：2178-84中所述的那样在Ficoll Hypaque(Pharmacia，Uppsala，Sweden)上沉积离心将淋巴细胞从CLL患者的外周血中分离出来。对包含1x106个细胞/ml的等分试样进行T-淋巴细胞分析。用使用CD3抗体进行的荧光-活性细胞分类分析来测定污染T淋巴细胞的百分比。用FACS分析测得的并表达为均值％±SE形式的分离的B-淋巴细胞中T-淋巴细胞污染的百分比为6.4±1.8。WSU细胞系是得自CLL患者的B-淋巴细胞系(Mohammad R.M.等人，Leukemia，1996，10：130-7)。I83细胞系是B-型慢性淋巴细胞白血病细胞系(Carlsson M.等人，Eur.J.Immunol.，1989，19：913-21)。
A-2)铺板效率和剂量。将淋巴细胞以及WSU和I83 CLL淋巴细胞以200μl在补加了10％FBS的RPMI中分别包含1.5×106个淋巴细胞/ml和1.25x105个细胞/ml的混悬液形式接种到96-孔平板中。仅对具有线性平板效率的剂量响应进行分析。然后，将该淋巴细胞在37℃下在仅存在各种浓度的化合物I(0-100μM)、仅存在CLB(0-100μM)、或存在各种浓度的两种药物的情况下进行培养。
A-3)细胞毒性试验。MTT试验是按照文献中的描述(Christodoulopolis G等人，Cancer Research，1998，58：1789-92)在铺板后72小时通过向各孔中加入20μl 5mg/ml MTT(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]2，5-二苯基-四唑鎓)在RPMI培养基中的溶液来进行的。单独使用的CLB、单独使用的化合物I、或在存在化合物I的情况下CLB的LD50被定义为将吸收读数降至对照值的50％所需的药物浓度。相对于赋形剂处理的细胞(对照)而言处理后存活细胞百分比的计算为(OD进行了处理的细胞/OD未进行处理的细胞)x100。用下式来确定协同作用：a/A+b/B＝1，其中a是与浓度为b的化合物I联用时产生对照值的50％所需的CLB浓度；A是在不存在化合物I时产生LD50的CLB浓度；并且B是在不存在CLB时产生LD50的化合物I的浓度。根据该公式，当I＜1时，其相互作用是协同作用，当I＝1时，该相互作用是加和作用，并且当I＞1是，其相互之间为拮抗作用。
A-4)统计分析 用双尾t-检验来对均值之间的差异进行评估。用EXCEL统计工具包来进行相关性和线性回归。
B-结果
B-1)化合物I使CLL-WSU细胞对苯丁酸氮芥的敏感性增加。LD50是用指数内插法获得的。CLB单独使用或与化合物I(5.0μM或10μM)联用时的LD50和单独使用化合物I时的LD50是如上所述那样来确定的。将结果表示为三次独立实验的均值±SE(均值的标准误差)。*表示单独使用CLB时的LD50值与存在化合物I时CLB的LD50值之间具有显著差异(p＜0.005)。用如上所述的计算方法获得的I值(I＜)表明CLB和化合物I协同起效。
  LD50[μM]   I
  仅使用CLB   34.00±2.82
  仅使用化合物I   13.72±2.75
  CLB+5μM化合物I   5.95±0.17*   0.53
  CLB+10μM化合物I   3.15±1.82*   0.82
用WSU细胞系进行的实验表明化合物I使这些细胞对CLB细胞毒性的敏感性敏化了10倍。仅用CLB进行的培养需要34μM的剂量来产生LD50，仅用化合物I进行培养时产生LD50需要13.72μM化合物I。但是，同时使用两种药物进行培养时，在存在5.0μM化合物I时CLB的LD50为5.95μM(I＝0.53)并且在存在10μM化合物I时CLB的LD50为3.15μM(I＝0.82)。
B-2)化合物I在体外增加了CLL-淋巴细胞对苯丁酸氮芥的敏感性
为了对化合物I对CLB细胞毒性的作用进行进一步评估，用得自CLL患者的淋巴细胞进行相似的体外研究。如下面表1所示将患者分类；7名患者未进行过治疗(U1-U7)，5名患者之前已经用CLB进行过治疗(T1-T5)。
                              LD50[μM]
  CLB   化合物I   CLB+化合物I   I
  U1   14.6   55.93   3.35(5μM化合物I)   0.318
  U2   28.49   29.79   2.96(5μM化合物I)   0.267
  U3   20.02   36.8   4.7(5μM化合物I)   0.37
  U4   54.2   101.8   21.20(5Mμ化合物I)   0.587
  U5   12.27   44.9   70.10(10μM化合物I)   5.93
  U6   18.08   47.9   9.80(20μ化合物I)   1.5
  U7   7.84   46.7   3.04(5μM化合物I)   0.496
  T1   9.29   33.29   1.09(10μM化合物I)   0.412
  T2   23.1   16.5   1.10(10μM化合物I)   0.65
  T3   5.56   53.06   2.67(10μM化合物I)   0.66
  T4   79.7   32.2   35.20(10μM化合物I)   0.75
  T5   49.2   34   17.2(5μM化合物I)   0.497
结果表明两种药物在12名患者中的10名中协同起效；在未进行治疗的7名患者中，5名表现出与化合物I具有协同作用(U1-U4，U7)；I＞1的患者U5和U6表现出拮抗效果(其I分别为I＝5.93和I＝1.5)。之前已经用CLB进行过治疗的5名患者(T1-T5)都表现出协同作用。单独使用的CLB的LD50为5.56μM至79.7μM。单独使用的化合物I的LD50为16.5μM至101.8μM。范围为2.5-10μM的化物I将产生LD50所必需的CLB浓度降低至1.1μM-35.5μM。
未进行过治疗的患者和进行过治疗的患者(U7-U4和U7对T1-T5)之间化合物ILD50没有显著差异，表明不管临床状态如何，化合物I都增加了CLL-淋巴细胞对CLB的敏感性。
这些结果表明，因为在对患者具有最小毒性的浓度下(＜10μM)发现了协同作用(Mauro M.J.和Drucker B.J.The Oncologist 2001，6：233-238)，所以证明化合物I在临床环境中是有益的。使用5和10μM化合物I获得的致敏作用相似的事实表明两种药物之间的协同作用似乎不是剂量依赖性的。这可能是由于在患者样品中在＜5μM下c-abl激酶的抑制最大。化合物I的药动学证明在口服给药于患者后，Cmax(最大浓度)出现在给药后1-3小时。以400mg的剂量给药后Cmax为2.35±1.0μM/ml(≈4.0μM)并且在以600mg的剂量给药后其为7.83±3.8μg/ml(≈13.0μM)。半衰期为约12小时。在上述实验中所用化合物I的浓度，例如10μM是在临床上可获得的浓度。
实施例2：含有4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2- 嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，β晶型的胶囊
以下面的组成制备包含119.5mg作为活性部分的盐I(相当于100mg化合物I(游离碱))的胶囊：
组成：  盐I                 119.5mg
        纤维素MK GR         92mg
        交联聚维酮XL        15mg
        Aerosil 200         2mg
        硬脂酸镁            1.5mg
                            -------------------
                            230mg
该胶囊是通过将这些组分混合并将混合物填充到1号硬明胶胶囊中来进行制备的。
实施例3：含有4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2- 嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，β晶型的胶囊
以下面的组成制备包含119.5mg作为活性部分的盐I(相当于100mg化合物I(游离碱))的胶囊：
组成：    盐I                119.5mg
          Avicel             200mg
          PVPPXL             15mg
          Aerosil            2mg
          硬脂酸镁           1.5mg
                             ------------------
                             338.0mg
该胶囊是通过将这些组分混合并将该混合物填充到1号硬明胶胶囊中来进行制备的。
实施例5：
实施例5的材料和方法是实施例1中所提供的。
B-结果
B-1)化合物I增加了I-83细胞系对苯丁酸氮芥的敏感性
如上所述那样来测定单独使用的CLB或与化合物I(1.5μM或3μM)联用的CLB的IC50和单独使用的化合物I的IC50。
  LD50[μM]   I
  单独使用的CLB   40.66±2.80
  单独使用的化合物I   33.73±4.19
  CLB+1.5μM化合物I   17.30±1.00*   0.45
  CLB+3μM化合物I   25.40±1.53*   0.74
*表明在单独使用的CLB的IC50和存在化合物I的情况下CLB的IC50之间有显著差异。
用MTT试验使用I83细胞系进行的实验表明化合物I例如盐I协同地将这些细胞对CLB细胞毒性的敏感性敏化了2倍。单独将CLB与I83细胞一起进行培养时需要40.66μM的浓度来产生IC50，单独使用化合物I时需要33.73μM化合物I来产生IC50。但是，用两种药物同时进行培养时，存在1.5μM化合物I时CLB的IC50为17.3μM(I＝0.45)并且在存在3.0μM化合物I时CLB的IC50为24.5μM(I＝0.74)。
B-2)化合物I在体外增加了CLL-淋巴细胞对苯丁酸氮芥的敏感性
                                     LD50[μM]
  CLB   化合物I   CLB+化合物I   I
  U1   14.6   55.93   3.35(10μM化合物I)   0.32
  U2   28.49   29.79   2.96(10μM化合物I)   0.27
  U3   20.02   36.8   4.7(5μM化合物I)   0.37
  U4   54.2   101.8   21.20(5μM化合物I)   0.59
  U5   12.27   44.9   79.9(5μM化合物I)   6.5
  U6   18.08   47.9   11.70(5μM化合物I)   0.75
  U6   18.08   47.9   13.8(10μM化合物I)   0.96
  T1   9.29   33.29   1.2(5μM化合物I)   0.28
  T2   23.1   16.5   3.0(5μM化合物I)   0.42
  T3   5.56   53.06   3.54(5μM化合物I)   0.72
  T4   79.7   32.2   59.0(5μM化合物I)   0.88
化合物I将产生IC50所必需的CLB浓度降低至1.1μM-59μM。

Claims (13)

1.一种用于同时、单独或相继应用的组合，其包含(a)选自苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥的氮芥类似物和(b)具有下式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺
其中活性成分(a)和(b)在各种情况中是以游离形式或可药用盐形式存在的。
2.如权利要求1所述的组合，其是一种固定的联合药物组合物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其中(a)和(b)是以协同有效量存在的。
4.如权利要求1、2或3所述的组合，其中所说的氮芥类似物是苯丁酸氮芥。
5.如前面任意一项权利要求所述的组合用于治疗慢性淋巴细胞白血病的应用。
6.如前面任意一项权利要求所述的组合用于制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物的应用。
7.如权利要求5所述的应用，其中所说的白血病是苯丁酸氮芥耐药性慢性淋巴细胞白血病。
8.一种对患有慢性淋巴细胞白血病的温血动物进行治疗的方法，其包括以可以对抗所说疾病的联合治疗有效量给所说的动物施用权利要求1或2中任意一项所述的组合并且其中所说的化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
9.如权利要求8所述的方法，其中(a)苯丁酸氮芥是以0.2至0.8mg/kg体重/天的量给药的并且(b)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺是以每天50mg至800mg的剂量给药的。
10.一种药物组合物，其包含可对抗慢性淋巴细胞白血病的联合治疗有效量的如权利要求1或2所述的组合和至少一种可药用的载体。
11.一种包含如权利要求10所述的药物组合物以及说明其在慢性林靶细胞白血病的治疗中同时、独立或相继应用的说明的商品化包装。
12.游离碱或可药用盐形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺用于制备与选自苯丁酸氮芥、萘氮芥、雌莫司汀、氮芥、盐酸氧氮芥、navembichin、phenestrine、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥的氮芥类似物联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所说的氮芥类似物是苯丁酸氮芥。
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