CN1103593C

CN1103593C - 协同组合物

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Publication number: CN1103593C
Application number: CN96194050A
Authority: CN
Inventors: D·W·巴里; M·H·St·克莱尔
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: ViiV Healthcare UK Ltd
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2003-03-26
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: NL300195I1; TR199701074T1; AU715213B2; EE04047B1; NO974510L; AU5497296A; BR9607851A; IL117727A0; BR9607851B1; CN1185110A; LU91171I9; IL117727A; NL300195I2; BRPI9607851B8; DE122005000029I2; CA2216634C; PL322532A1; DE69622386T2; FR05C0022I1; AP9701089A0

Abstract

本发明涉及(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇和(1592U89)，3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(齐多夫定)和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)，(或者，用(2R，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(FTC)代替3TC)的治疗组合物，它们具有抗HIV活性。本发明也涉及含所述组合物的药物组合物及其在治疗HIV感染包括具有抗核苷和/或非核苷抑制作用的HIV变异种感染中的应用。

Description

协同组合物

本发明涉及(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇(1592U89)3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(齐多夫定)和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)(或(2R，顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(FTC))的治疗组合物，它们具有抗-HIV活性。本发明也涉及含所述组合物的药物组合物及其在治疗HIV感染包括具有抗核苷和/或非核苷抑制剂作用的HIV变异种感染中的应用。

目前，已公认齐多夫定是重要的和有用的化学治疗剂，可用于治疗和/或预防HIV感染，包括相关的临床疾病如AIDS，与AIDS相关的综合症(ARC)，AIDS痴呆综合症(ADC)，并且也可用于治疗无症状HIV感染或抗HIV抗体阳性的患者，用齐多夫定治疗可延长HIV感染无症状患者的疾病潜伏期并推迟有症状患者的死亡。

在临床上广泛应用齐多夫定治疗上述感染和疾病后发现，经过长期治疗，在某些病例中，病毒可产生某种程度的抗齐多夫定作用并因此丧失对药物的敏感性。

治疗剂1592U89(欧洲说明书EPO434450)是有希望的抗HIV化学治疗剂(1995年4月，抗病毒研究国际会议)，它显示出有效的抗HIV活性，低细胞毒性和良好的脑通透性，在治疗AIDS和与中枢神经系统疾病如ADC有关的HIV中是重要的。

已发现，含氧硫杂环戊烷基(而不是糖基)的核苷类似物。例如，在欧洲专利说明书No 382526中所描述的核苷，特别是4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(BCH-189)具有抗HIV活性。BCH-189是外消旋混合物并且尽管对映体的抗HIV作用是同样有效的，但(-)-对映体的细胞毒性比(+)-对映体低得多。(-)-对映体的化学名称为(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，即现在已知的3TC或拉米夫定(lamivudine)。

在国际说明书号WO 92/14743中描述了其它氧硫杂环戊烷核苷类似物，(2R，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮通常称作FTC或524W91。

到目前为止，治疗HIV感染在很大程度上依赖于用核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定，didanosine(ddl)zalcitabine(ddC)和stavudine(D4T)进行单一治疗。然而，由于HIV耐受变异体的出现或由于毒性作用，实际上，这些药物变得几乎无效了。因此需要新的治疗方法。

齐多夫定与ddC或ddl的组合物已显示出对HIV感染患者很有价值的结果(New Eng.J.Med.1992，329(9)581-587，和ProgramAbstract 1993 9R International Conference on AIDS，摘要US-B25-1)。也已经研究和广泛报道了齐多夫定与3TC的组合物。然而注意到：这些结果是出人意料的，因为作用部位相同的药物常常是相互拮抗的或相互叠加的(Rev Infect Dis 1982，4，255-260)。

意外地发现，通过将1592U89，齐多夫定和3TC组合，可以获得协同抗HIV作用。该结果是出人意料的，因为这三个药物对相同的分子，即HIV逆转录酶发挥作用。本发明的目的是利用该药物组合物来提供协同抗病毒作用，更彻底地抑制病毒，长期抑制病毒，限制耐药HIV变异体出现和设法更好地处理与药物相关的毒性。

可使用FIC来代替3TC。

因此，一方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含1592U89或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物和3TC(或者用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物。

已知，齐多夫定可以以酮或烯醇互变异构形式存在并且使用互变异构形式中的任意一种都在本发明范围内。通常，所提供的3TC和1592U89基本上不含相应的对映体，也就是说，相应对映体的含量不超过大约5％w/w，优选不超过大约2％w/w，特别优选少于1％w/w。

本文所使用的术语“具有药理作用的官能团衍生物”包括1592U89，齐多夫定或3TC的任何药理上适宜的盐，醚，酯，酯的盐；或上述任一形式化合物的溶剂化物及其具有药理作用的官能团的衍生物；或当给予受体时，能够提供(直接或间接)该种化合物或具有抗病毒活性的代谢物或其基团的任何其它化合物。

本发明优选的酯独立地选自：(1)羧酸酯，其中，酯基中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基，正丙基，叔丁基，或正丁基)，环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如由卤素，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代或未取代的苯基)，或氨基；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；和(4)磷酸酯。除另外说明，这些酯中存在的任何烷基部分都包含1-18个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。在这些酯中存在的任何环烷基部分包含3-6个碳原子。在这些酯中存在的任何芳基部分有利的是含苯基。所提到的任一上述化合物也包括所提到的其药理上适宜的盐。

特别优选的酯为齐多夫定，3TC(可以被阻断或不阻断)或FTC的一，二和三磷酸酯，或当给予受试者时，能够提供(直接或间接)所述一，二或三磷酸酯的任何其它化合物。

优选的1592U89衍生物为(-)carbovir的三磷酸酯。

1592U89，齐多夫定或3TC及其药理上适宜的衍生物所形成的药理上适宜的盐的实例包括由适宜的碱，如碱金属(例如钠)，碱土金属(例如镁)，铵和NX⁺ ₄(其中X为C_1-4烷基)产生的盐。氢原子或氨基形成的药理上适宜的盐包括有机羧酸如乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，羟乙磺酸，乳糖酸和琥珀酸的盐，有机磺酸如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸的盐，和无机酸如盐酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物形成的药理上适宜的盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子如Na⁺，NH₄ ⁺和NX₄ ⁺(其中X为C_1-4烷基)形成的复合物。

就治疗应用而言，1592U89，齐多夫定和3TC的盐是在药理上适宜的，即它们是由药理上适宜的酸或碱形成的盐。然而发现，例如，在药理上不适宜的酸或碱的盐可以在制备或纯化药理上适宜的化合物中应用。所有的盐无论它是否是由药理上适宜的酸或碱形成的，都在本发明范围内。

1592U89的优选盐为琥珀酸盐。

下文将1592U89或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物和3TC或其具有药理作用的官能团衍生物的组合物称作本发明组合物。

本发明进一步提供治疗用组合物，特别是治疗和/或预防HIV感染(包括对核苷抑制剂具有耐受性的HIV变异种感染)的组合物，特别是齐多夫定，3TC，FTC，ddl，ddC或D4T或其组合物和非核苷抑制剂如Nevirapine(BI-RG-587)，Loviride(α-APA)和Delavuridine(BHAP)。而且，本发明组合物特别适宜于治疗AIDS及相关临床疾病如AIDS相关综合症(ARC)，进行性全身性淋巴结病(PGL)，卡波济肉瘤，血小板减少性紫癜，AIDS相关性神经病学疾病如AIDS痴呆综合症，多发性硬化或tropical paraperesis，也适用于抗HIV抗体阳性和HIV阳性疾病，包括无症状患者的该种疾病。

另一方面，本发明提供治疗或预防被感染动物，例如哺乳动物包括人HIV感染症状或作用的方法，它包括用治疗有效量1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物来治疗所述动物。

已知，组合物中的化合物可以以相同或不同的制剂形式同时给予或相继给予。如果相继给予，那么给予第二种和第三种活性组分的间隔应该保证不丧失活性组分组合物协同治疗作用的好处。也应该知道，无论同时给予或相继给予，1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物可以单独给予或联合给予或以其任一组合物形式给予。优选地，将1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)以独立的药物制剂形式同时或相继给予，最优选同时给予。

本发明也提供利用1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)来制备用于同时或相继给予的药物，特别是制备用于治疗和/或预防HIV感染和上述相关临床疾病的药物。已知，1592U89，齐多夫定或3TC(或用FTC代替3TC)或其任何组合物可用于制备上述药物。

例如，1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物组合物产生协同作用的比例为1-20∶1-20∶1-10(重量比)，优选1-10∶1-10∶1-5(重量比)更优选1-3∶1-3∶1-2(重量比)。

在组合物中所使用的各化合物适宜的量为，当单独使用时表现出抗病毒活性的量。

当然，作为抗HIV剂有效时所需要的1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)组合物的量是可变的并且最终由临床医生决定。需要考虑的因素包括给药途径和制剂的性质，动物的体重，年龄和一般状况以及所治疗疾病的性质和严重性。

通常，将1592U89给予人类用于治疗HIV感染时，适宜的剂量为每日每公斤受试者体重0.1-100mg，优选每日每公斤体重0.5-50mg，并且最优选每日每公斤体重7-30mg。

通常，齐多夫定适宜的剂量为每日每公斤受试者体重3-120mg，优选每日每公斤体重6-90mg，并且特别优选每日每公斤体重10-30mg。

对于3TC来说，适宜的每日剂量大约为每日每公斤受试者体重0.1-120mg，优选每日每公斤体重0.5-75mg，最优选每日每公斤体重1-40mg，如每日每公斤体重5-10mg。

对于FTC来说，适宜的每日剂量大约为每日每公斤受试者体重0.1-120mg，优选每日每公斤体重0.5-75mg，最优选每日每公斤体重1-40mg，如每日每公斤体重5-10mg。

除另外说明，所有活性组分的重量都根据药物本身来计算。在使用1592U89，齐多夫定，3TC(或用FTC代替3TC)或其溶剂化物的具有药理作用的官能团衍生物情况下，计算结果应按比例增加。优选地，每日所需要的剂量经过适宜的间隔，分2次，3次，4次，5次，6次或多次给予。每次所给予的分剂量可以以单位剂量形式给予，例如，每单位剂量形式中含1-1500mg，优选5-1000mg，最优选10-700mg活性组分。或者，如果受试者的疾病状况需要，可以将该剂量以连续输注的形式给予。

在常规方法中，可以将组合物的成分，也称作活性组分给予动物，例如哺乳动物，包括人，用于治疗疾病。

尽管可以将组合物中活性组分以原化学药品形式给予，但优选以药物制剂形式存在。本发明药物制剂包含本发明组合物和一种或多种可药用载体或赋形剂并且可包含或不含其它治疗剂。载体必须是与制剂中其它组分相容的并且是对受试者无害的。当分别给予组合物中的各个组分时，通常，这些组分分别以药物制剂形式存在。除另外说明，下文中提到的制剂指包含组合物或其各组分的制剂。

通常，1592U89，齐多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)，或其具有药理作用的官能衍生物的组合物可以以单元剂量形式的药物制剂存在。适宜的单元剂量制剂包含活性组分的量各为50mg-3g，例如，100mg-2g。

对于同时或相继给药来说，在单元剂量形式中，可以将任何两种活性组分与第三种活性组分合并，例如，典型的单元剂量可各包含50mg-3g齐多夫定和3TC，优选各含100mg-2g齐多夫定和3TC或各含50mg-3g齐多夫定和1592U89，优选各含100mg-2g齐多夫定和1592U89。

本发明另一方面提供单元剂量形式，它至少包含选自齐多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物中的两种活性组分和可药用载体。

已知，给予选自齐多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)中的两种活性化合物是本发明的基本部分，优选地，在给予第三种活性组分之前给予。1592U89和齐多夫定，1592U89和3TC以及1592U89和FTC的组合的是优选的，尤其1592U89和齐多夫定的组合物是更优选的。

此外，我们发现，当将上述化合物合并时，也可见协同作用。

本发明另一方面提供包含选自齐多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)中两个化合物的组合物，假设这两种化合物不是齐多夫定和3TC。优选地，将该组合物与第三种化合物同时或相继给予。

目前，药物制剂通常以“患者药包”的形式给予患者，所述“患者药包”在单一包装，通常为疱包装中包含整个治疗过程所需要的药物制剂。药包形式比传统处方形式好，在传统处方形式中，药剂师从大量药物中分出患者所需要的药物，而在患者药包中，患者拥有药包中所包含的包装插入页，这在传统处方中通常是没有的。已表明包装插入页的内容增进了患者对医生指导的顺应性。

已知，本发明所需要的另一目的是提供一种给药方法，该方法通过单一患者药包或各制剂的患者药包形式来给予本发明组合物，在所述患者药包中，包装插入页可指导患者正确使用本发明。

因此，本发明另一方面提供一种患者药包(patient pack)，它至少包含本发明组合物中的一种活性组分如1592U89，齐多夫定，3TC或FTC，和对使用本发明组合物起指导作用的资料插入页。

因此，本发明另一方面提供一种可分成三个部分的包装，它所包含的内容与分别给予1592U89或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物和3TC或其具有药理作用的官能团衍生物有关。

制剂包括那些适于口服，直肠，鼻，表皮(包括透皮，颊和舌下)，阴道或非肠道(包括皮下，肌内，静脉内和真皮内)给药的制剂。通常，制剂可以以单位剂量形式存在并且可通过药学领域公知的任何方法制备。该方法代表本发明的另一目的并且包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合。通常，通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀并充分混合来制备制剂，然后，如果需要，特产品成型。

本发明适用于口服给药的制剂，其存在形式包括分离单位，如各含预定量活性组分的胶囊剂，caplets，扁形胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在含水或不含液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性组分也可以以丸剂，干药糖浆或糊剂的形式存在。

可通过将活性组分与或不与一种或多种辅助组分一起压片或铸模来制备片剂。通过在适宜的机器中，将自由流动形式如粉剂或颗粒剂活性组分压片来制备压制片剂，其中，所述活性组分与粘合剂(例如聚乙烯吡咯酮，明胶，羟丙基甲基纤维素)润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯酮，交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂混合。可通过在适宜的机器中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物铸模来制备模制片，片剂可以是或不是包衣的或刻痕的并且为了获得需要的释放曲线，例如，可以使用各种比例的羟丙基甲基纤维素配制制剂，以便提供缓释或控释其中活性组分的制剂。为了在肠道而不是在胃中释放，可以提供含或不含肠包衣的片剂。

适用于在口腔中局部给药的制剂包括糖锭剂，它在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性组分；软锭剂，它在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分；和漱口药，它在适宜的液体载体中包含活性组分。适用于直肠给药的制剂可以以含有适宜基质的栓剂的形式存在，其中可包含，例如，可可脂或水杨酸盐。

局部给药也可以用透皮离子电渗装置进行。

适于阴道给药的制剂可以以阴道栓，棉塞，霜剂，凝胶剂，泡沫剂或喷雾剂形式存在，所述制剂中除包含活性组分外，包含本领域公知为适宜的载体。

最优选，适于直肠给药并且其中载体为固体的药物制剂以单位剂量的栓剂形式存在。适宜的载体包括可可脂和其它本领域通常使用的物质。通常，可通过将活性组分与软化的或熔化的载体混合，然后冷却并在模具中成型来制备栓剂。

适用于非肠给药的制剂包括含水和不含水等渗灭菌注射液，它可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和溶质，它们使得制剂与准备接受治疗者的血液等渗；含水和不含水灭菌悬浮液，它可以包含悬浮剂和增稠剂；脂质体或其它微粒系统，它能够使化合物靶向到达血液成分或一个或多个器官中，制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器，例如，安瓿和小瓶形式存在并且可以在冷冻-干燥(冻-干)条件下贮存，仅需要在使用前加入灭菌液体载体，例如注谢用水。也可以由上述灭菌粉剂，颗粒剂和片剂来制备临时注射液和悬浮液。

优选的单位剂量制剂是那些包含每日剂量或每日分剂量上述活性组分的制剂或其适宜的部分。

应该知道，除了活性组分，特别是上述活性组分外，考虑到所述制剂的类型，本发明制剂可包含本领域通常使用的其它试剂，例如，那些适于口服给药的制剂可包含其它试剂如甜味剂，增稠剂和矫味剂。

可通过常规方法获得本发明组合物中的化合物，例如，如美国专利4724232中所述，可制备齐多夫定，将所述文献引入本文供参考，也可以从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI 53233，USA中获得齐多夫定。

可通过欧洲专利说明书EPO434450或PCT申请PCT/GB/4500225中所描述的方法来制备1592U89，将所述文献引入本文供参考。

在国际专利申请号WO 91/17159中描述了制备3TC的方法，将所述文献引入本文供参考。

在国际专利申请号Wo 92/14743中描述了制备FTC的方法，将所述文献引入本文供参考。

下列实施例仅用于说明而不以任何方式限制本发明范围。“活性组分”指1592U89，齐多夫定，3TC(或者用FTC代替3TC)，或其组合物或任一上述化合物具有药理作用官能团的衍生物。实施例1：片剂制剂

通过将组分与聚乙烯吡咯酮的溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片来制备下列制剂A，B和C制剂A

mg/片活性组分 250乳糖B.P. 210聚乙烯吡咯酮B.P. 15羟乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5

500制剂B

mg/片活性组分 250乳糖B.P 150微晶纤维素PH101 60聚乙烯吡咯酮B.P 15羟乙酸淀粉钠 20硬脂酸镁 5

500制剂C

mg/片活性组分 250乳糖B.P 200淀粉 50聚乙烯吡咯酮 5硬脂酸镁 4

359

通过将混合的组分直接压片来制备下列制剂D和E。制剂E中的乳糖属于直接压片比类型(Dairy Crest“Zeparox”)。制剂D

mg/片活性级分 250预胶化淀粉NF15 150

400制剂E

mg/片活性组分 250乳糖B.P 150微晶纤维素 100

500制剂F(控释制剂)

通过将组分与聚乙烯吡咯酮溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片来制备制剂。

mg/片活性组分 500羟丙基甲基纤维素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P 53聚乙烯吡咯酮B.P 28硬脂酸镁 7

700

药物经过大约6-8小时开始释放并在12小时后结束释放。

实施例2：胶囊剂制剂制剂A

通过将上述实施例1中制剂D的组分混合并填充到两部分硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。用类似的方法制备制剂B(下)。制剂B

mg/胶囊活性组分 250乳糖B.P 143羟乙酸淀粉钠 25硬脂酸镁 2

420制剂C

mg/胶囊活性组分 250大粒凝胶4000B.P 350

600

通过将大粒凝胶4000B.P熔化，将活性组分分散在该熔化物中并将熔化物填充在两部分硬明胶胶囊中来制备制剂C胶囊。制剂D

mg/胶囊活性组分 250卵磷脂 100花生油 100

450

通过将活性组分分散在卵磷脂和花生油中并填充在柔软，具有弹性的明胶胶囊中来制备制剂D胶囊。制剂E(控释胶囊)

通过用挤压机将组分a，b和c挤压出来，然后将挤出物团成球形并干燥来制备下列控释胶囊制剂。

mg/胶囊(a)活性组分 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖B.P 125(d)乙基纤维素 13

513

实施例3：可注射制剂制剂A

mg活性组分 200盐酸溶液0.1M或氢氧化钠溶液0.1M适量至pH 4.0-7.0无菌水适量至 10ml

将活性组分溶解在大部分水(35-40℃)中并用适量盐酸或氢氧化钠将pH调至4.0-7.0。然后用水将原料调至需要的体积并通过无菌微孔滤器过滤到10ml安瓿玻璃小瓶中(类型1)并用无菌罩和封口机密封。制剂B活性组分 125mg无菌、无热原、pH7磷酸盐缓冲液适量至 25ml实施例4：肌注用注射剂活性组分 200mg苯甲醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g注射用水适量至 3.00ml

将活性组分溶解在glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，并加水至3ml。然后，将混合物通过无菌微孔滤器过滤并密封在无菌3ml安瓿玻璃小瓶中(类型1)。

实施例5：糖浆剂活性组分 250mg山梨糖醇溶液 1.50g甘油 2.00g苯甲酸钠 0.005g香料，Peach 17.42.3169 0.0125ml净化水适量至 5.00ml

将活性组分溶解在甘油和大部分净化水的混合物中。然后，将苯甲酸钠的水溶液加到该溶液中，再加入山梨糖醇溶液，最后加入香料。用净化水加至需要的体积并充分混合。实施例6：栓剂

mg/胶囊栓剂活性组分 250硬脂肪B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020

将1/5的Witepsol H15在最高温度为45℃下的蒸汽夹套锅中加热熔化。将活性组分通过200μm筛筛选并加到熔化的基质中，同时通过使用安装有切削头的Silverson混合，直至获得均匀的分散体。将混合物保持在45℃下，将剩余的Witepsol H15加到悬浮液中并搅拌直至确信混合均匀。将整个悬浮液通过250μm不锈钢筛并在不断搅拌下冷却至40℃。在38℃-40℃的温度下，将2.02g混合物填充到适宜的2ml塑料模具中。将栓剂冷却至室温。实施例7：阴道栓

mg/阴道栓活性组分 250无水葡萄糖 380马铃薯淀粉 363硬脂酸镁 7

1000

将上述组分直接混合并通过将所得到的混合物直接压片来制备阴道栓。生物学试验结果血浆峰和谷值

该研究使用微摩尔浓度时的峰和谷值来自临床上测定的血浆峰和谷值。当使用治疗剂量的各药物作为单一药物时，过些值反映了从患者身上获得的实际血浆峰和谷值。药物峰值(μm) 谷值(μm)齐多夫定 5 0.43TC 9 0.71592U89 3.5 0.1FTC 10 0.5单独或组合使用时的抗病毒活性

抗病毒测定。除非另外说明，在10倍于引起50％减小MT4细胞生长所必需量(10×TCID₅₀，2×10⁴个空斑形成单位/细胞)下，使1型人T细胞亲淋巴病毒转化的细胞系MT4生长并感染HIV-1菌株3B或菌株MN(Advanced Biotechnologies Inc.，Columbia，Maryland)。也制备Mock感染的细胞。经过1小时培养后，将细胞以1×10⁴个细胞/孔的量移到96-孔培养器中。孔中含各种浓度的齐多夫定，3TC(或者用FTC代替3TC)和1592U8983的血浆峰和谷值，如表1所示。将被感染的T lymphoblastoid细胞恒温培养5天以便于HIV-1介导的生长抑制。然后，将培养板用28μl 5％Nonidet P-40(Sigma)的磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液处理并将60μl样品转移到滤底，96-孔培养板(Idexx Corp)中。将培养板放到自动分板仪(IdexxScreen Machine)中，该仪器将propidium iodide加到各孔中，进行一系列洗涤并测定产生的荧光(E)。荧光显示与细胞数的直接关系，由此测定HIV-1介异的细胞病作用(CPE)。所测得的未感染细胞的CPE为0％并且被感染但未处理细胞的CPE为100％，测定HIV-1诱导的CPE的抑制百分数和IC₉₅(95％抑制浓度)。

图1通过图表显示齐多夫定、3TC和1592U89的组合物，单一齐多夫定，单一3TC，和齐多夫定与3TC组合物对照的结果。

Claims

1.一种用于治疗和/或预防HIV感染的组合物，它包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其具有药理作用的官能团衍生物和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其具有药理作用的官能团衍生物，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的具有药理作用的官能团衍生物是其药理上适用的盐、醚、酯、酯的盐或溶剂化物，以及(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-10。

2.权利要求1的组合物，它包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物，和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其具有药理作用的官能团衍生物，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、齐多夫定或(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的具有药理作用的官能团衍生物是其药理上适用的盐、醚、酯、酯的盐或溶剂化物，以及(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

3.一种药物制剂，它包含权利要求1或2的组合物和一种或多种可药用载体。

4.单位剂量形式的权利要求3的制剂。

5.(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物中的应用，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-10。

6.(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、齐多夫定和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物中的应用，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

7.权利要求5或6的应用，它是在制备用于治疗和/或预防对核苷或非核苷抑制剂耐受的HIV感染的药物中的应用。

8.权利要求5或6的应用，它是在制备用于治疗AIDS的药物中的应用。

9.权利要求5或6的应用，它是在制备用于治疗AIDS相关综合症、进行性全身淋巴结病、卡波济肉瘤、血小板减少性紫癜、多发性硬化、AIDS痴呆综合症或tropical paraperesis的药物中的应用。

10.一种产品，它作为同时、分别或相继用于治疗和/或预防HIV感染的组合制剂包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-10。

11.一种产品，它作为同时、分别或相继用于治疗和/或预防HIV感染的组合制剂包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、齐多夫定和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

12.一种产品，它作为与(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮一起同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-10。

13.一种产品，它作为与(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-10。

14.一种产品，它作为与齐多夫定和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

15.一种产品，它作为与(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含齐多夫定，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

16.一种产品，它作为与齐多夫定和(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。

17.一种产品，它作为与(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇同时、分别或相继使用来治疗和/或预防HIV感染的制剂包含齐多夫定和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，其中(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇∶齐多夫定∶(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率按重量计为1-20∶1-20∶1-10。