BRPI9612992B1

BRPI9612992B1 - Combinação, e, formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI9612992B1
Application number: BRPI9612992-1A
Authority: BR
Inventors: David Walter Barry; Martha Heider St. Clair
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2020-08-04
Also published as: CZ309097A3; IL117727A0; EP0817637B1; BR9607851A; PL187085B1; DE69622386T2; NL300195I1; DE122005000029I2; ATE220551T1; AP9701089A0; GEP20022647B; NL300195I2; US6417191B1; EP0817637A1; TR199701074T1; CN1185110A; BR9607851B1; KR19980703420A; AU5497296A; UA60293C2

Abstract

combinação a presente invenção refere-se a combinações terapêuticas de (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino )-9h-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (1592u89), 3'-azido-3'-deoxitimidina (zidovudina) e (2r,cis)-4- amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1h)-pirimidin-2-ona (3tc) (ou, alternativamente a 3tc, (2r,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1h)-pirimidin-2-ona (ftc)) que possuem atividade anti-hiv. a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo as referidas combinações, e a seu uso no tratamento de infecções por hiv, incluindo infecções por mutantes do hiv que apresentam resistência a inibidores de nucleosídeo e/ou inibidores de não-nucleosídeo.

Description

A presente invenção refere-se a combinações terapêuticas de (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l- metanol (1592U89), 3’-azido-3’-deoxitimidina (zidovudina) e (2R,cis)-4- amino-1 -(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(lH)-pirimidin-2-ona (3TC) (ou, altemativamente a 3TC, (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3- oxatiolan-5-il)-(lH)-pirimidin-2-ona (FTC)) que apresenta atividade anti HIV. A presente invenção também ser refere a composições farmacêuticas contendo as referidas combinações e a seu uso no tratamento de infecções por HIV, incluindo infecções com mutantes do HIV que apresentam resistência a inibidores de nucleosídeos e/ou não-nucleosídeos.

A zidovudina é, hoje, bem estabelecida como um importante e útil agente quimioterapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de infecções por HIV, incluindo quadros clínicos relacionados, como a AIDS, complexo relacionado com AIDS (ARC), complexo de demência da AIDS (ADC) e, também, para o tratamento de pacientes com infecção assintomática por HIV ou que são positivos ao anticorpo anti-HIV. O tratamento com zidovudina prolonga o intervalo isento da doença em pacientes assintomáticos infectados com HIV e retarda a morte em pacientes sintomáticos.

Seguindo-se ao uso clínico disseminado da zidovudina no tratamento dessas infecções e quadros clínicos, verificou-se que, em determinados casos, seguindo-se a um tratamento prolongado, o vírus pode desenvolver um determinado nível de resistência de zidovudina e, portanto, uma perda de sensibilidade à droga.

O agente terapêutico 1592U89 (pedido europeu EPO434450) é um candidato quimioterapêutico promissor anti-HIV (23a Conferência Internacional sobre Pesquisa Antiviral, abril de 1995) que apresenta uma atividade potente contra o HIV, baixa toxicidade e excelente penetração no cérebro, o que é importante para o tratamento da AIDS e de quadros clínicos do sistema nervoso central associados ao HIV, como o ADC.

Análogos de nucleotídeos contendo um radical de oxatiolano em lugar do radical de açúcar, por exemplo, nucleosídeos descritos no pedido de patente européia n° 382526, particularmente, 4-amino-l-(2-hidroximetil-l,3- oxatiolan-5-il)-(lH)-pirimidin-2-ona (BCH-189) apresentaram atividade anti- HIV. BCH-189 é uma mistura racêmica e, embora os enantiômeros sejam equipotentes contra o HIV, os enantiômeros (-) tem uma citotoxicidade consideravelmente mais baixa do que o enantiômero (+). O enantiômero (-) tem o nome químico (2R,cis)-4-amino-(2-hidroximetil-l,3-oxatiolan-5-il)-(lH)- pirimidin-2-ona, agora conhecido como 3TC ou lamivudina.

Um análogo alternativo de nucleosídeo de oxatiolano é descrito no pedido internacional n° WO92/14743 (2R,cis)-4-amino-5-fluoro-(2- hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(lH)-pirimidin-2-ona, comumente referido, agora, como FTC ou 524W91.

Até hoje, o tratamento da infecção por HIV repousou, em grande parte, na monoterapia com inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo, como a zidovudina, didanosina (ddl), zalcitabina (ddC) e stavudina (D4T). Contudo, estas drogas tomam-se, eventualmente, menos efetivas em virtude da emergência de mutantes de HIV resistentes ou devido à toxicidade. Assim, precisa-se de novas terapias.

A combinação de zidovudina com ddC ou com ddl apresentou resultados promissores em pacientes infectados com HIV (New Eng. J. Med., 1992, 329(9) 581-587, e Program Abstract 1993 9R Conferência Internacional sobre AIDS, resumo US-B25-1). A combinação de zidovudina e 3TC também foi pesquisada e amplamente relatada. No entanto, deve-se observar que estes resultados são surpreendentes porque drogas com o mesmo sítio de ação são, freqüentemente, antagonistas ou aditivas (Rev. Infect. Dis. 1982, 4, 255-260).

Inesperadamente, verificou-se, agora, que, combinando-se 1592U89, zidovudina e 3TC, obtém-se um efeito sinérgico anti-HIV. O resultado é surpreendente, porque todas as três drogas atuam sobre a mesma molécula, uso de transcripção reversa do HIV. É uma característica desta invenção que o uso desta combinação de drogas proporciona efeitos sinérgicos, uma supressão virai mais completa, uma supressão virai ao longo de um período mais prolongado, limitam a emergência de mutantes de HIV resistentes a drogas e permitem um gerenciamento melhor das toxicidades relacionadas com a droga.

Como uma alternativa ao composto 3TC, pode-se utilizar o composto FTC.

Assim, de acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona uma combinação que compreende o 1592U89 ou um seu derivado fisiologicamente funcional, zidovudina ou um seu derivado fisiologicamente \ funcional e 3TC (ou, altemativamente a 3TC, FTC) ou um seu derivado , / fisiologicamente funcional. /

Há de considerar-se que a zidovudina pode existir na forma tautomérica ceto ou enol, e o uso de qualquer uma destas formas tautoméricas encontra-se no âmbito desta invenção. 3TC e 1592U89 serão normalmente fornecidos substancialmente isentos do enantiômero correspondente, ou seja, não estará presente mais do que cerca de 5 % peso/peso do enantiômero correspondente, de preferência, não mais do que cerca de 2 % peso/peso, em particular, menos que 1 % peso/peso.

Como utilizado aqui, o termo “derivado fisiologicamente funcional” inclui qualquer sal, éter, éster, sal desse éster de 1592U89, zidovudina ou 3TC fisiologicamente aceitáveis; ou solvatos de quaisquer destes e seus derivados fisiologicamente funcionais; ou qualquer outro composto que, após administração ao recipiente, seja capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto desses ou um seu radical metabólito com atividade antiviral.

Os ésteres preferidos de acordo com a invenção são selecionados, independentemente, do grupo a seguir: (1) ésteres do ácido carboxílico, em que a porção não-carbonila da porção de ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, metila, n-propila, t-butila, ou n-butila), cicloalquila, alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por, por exemplo, halogênio, alquial CM, OU alcoxi CM), OUamino; (2) ésteres de sulfonato, como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L- isoleucila); e (4) ésteres de fosfonato. Em éster desse tipo, a não ser que especificado de outra forma, qualquer porção alquila presente contém, vantajosamente, de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer porção cicloalquila presente nesses ésteres contém, vantajosamente, de 3 a 6 átomos de carbono. Qualquer porção arila presente nesses éteres compreende, vantajosamente, um grupo fenila. Qualquer referência a qualquer um dos compostos referidos acima também inclui uma referência a um seu sal fisiologicamente aceitável.

Ésteres particularmente preferidos são constituídos pelos ésteres de mono-, di-, e tri-fosfato de zidovudina, 3TC (que pode ser, opcionalmente, bloqueado) ou FTC ou qualquer outro composto que, ao ser administrado a um sujeito humano, é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) o referido éster de mono-, di- ou tri-fosfato.

Um derivado preferido de 1592U89 é o éster de tri-fosfato de (-) carbovir.

Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis de 1592U89, zidovudina ou 3TC e seus derivados fisiologicamente aceitáveis incluem sais derivados de uma base apropriada, como um metal de álcali (por exemplo, sódio), uma terra alcalina (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é alquila CM). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogênio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos, como os ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isotiônico, lactobiônico, e succínico, ácidos sulfônicos orgânicos, como os ácidos metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico e p-toluenossulfônico e ácidos inorgânicos, como o ácido clorídrico, sulfurico, fosfórico e sulfâmico. Sais físiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxila incluem o ânion do referido composto em combinação com um cátion adequado, como Na+, NH4+ e NX4+ (em que X é um grupo alquila CM).

Considerando-se o uso terapêutico, os sais de 1592U89, zidovudina e 3TC são físiologicamente aceitáveis, i.e. serão sais derivados de um ácido ou base físiologicamente aceitável. No entanto, os sais de ácidos ou de bases que não são físiologicamente aceitáveis também podem ser empregados, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto físiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não derivados de um ácido ou base físiologicamente aceitável, são abrangidos pela presente invenção.

Um sal preferido de 1592U89 é o sal de succinato.

Combinações de 1592U89 ou de um seu derivado físiologicamente funcional, zidovudina ou um seu derivado físiologicamente funcional e 3TC ou um seu derivado físiologicamente funcional podem ser referidas daqui em diante como combinações de acordo com a invenção.

A presente invenção ainda proporciona combinações de acordo com a invenção para uso na terapia, particularmente no tratamento e/ou profilaxia de uma infecção por HIV, incluindo infecções com mutantes de HIV apresentando resistência a inibidores de nucleosídeo, particularmente zidovudina, 3TC, FTC, ddl, ddC ou D4T ou suas combinações, e inibidores não-nucleosídeos, como a Neviparina (BI-RG-587), Lovirida (cc-APA) e Delavuridina (BHAP). Além disso, as combinações de acordo com a invenção são especialmente úteis no tratamento da AIDS e quadros clínicos relacionados, como o complexo relacionado com AIDS (ARC), linfadenopatia progressiva generalizada (PGL), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopênica, quadros neurológicos relacionados com AIDS, como o complexo da demência da AIDS, esclerose múltipla ou paraperese tropical e, também, quadros clínicos anti-HIV anticorpo-positivo e HIV-positivos, incluindo esses quadros clínicos em pacientes assintomáticos.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para o tratamento e prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção por HIV em um animal infectado, por exemplo, um mamífero, incluindo o Homem, que compreende tratar-se o referido animal com uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma combinação de 1592U89, zidovudina e 3TC (ou, altemativamente, a 3TC, FTC) ou um seu derivado fisiologicamente funcional.

Há de se apreciar que os compostos da combinação podem ser administrados simultaneamente, seja na mesma formulação farmacêutica ou numaformulaçãodiferente, ouseqüencialmente. Caso haja uma administração seqüencial, o retardo na administração do segundo e do terceiro ingredientes ativos não deveria ser tal que se perdesse o benefício de um efeito terapêutico sinérgico da combinação dos ingredientes ativos. Há de se compreender, também, que o 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou seus derivados fisiologicamente funcionais ou quaisquer destes, seja apresentados simultaneamente ou seqüencialmente, podendo ser administrados individualmente ou em múltiplos ou em suas combinações. O 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), são administrados, de preferência, simultaneamente ou seqüencialmente em formulações farmacêuticas separadas, mais preferivelmente, simultaneamente.

A presente invenção também proporciona o uso do 1592U89 na manufatura de um medicamento para a administração simultânea ou seqüencial com zidovudina e 3TC (ou, altemativamente a 3TC, FTC), respectivamente para o tratamento e/ou a profilaxia de infecções por HIV e quadros clínicos associados descritos acima. Há de se considerar que o 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou qualquer combinação destes pode ser utilizada na manufatura do medicamento referido acima.

Os efeitos sinérgicos da combinação do 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou um seu derivado fisiologicamente funcional ou quaisquer destes são observados numa proporção de, por exemplo: 1 a 20:1 a 20:1 a 10 (em peso), de preferência, 1 a 10:1 a 10:1 a 5 (em peso), particularmente, 1 a3:l a3:l a2 (empeso).

Convenientemente, cada composto será empregado na combinação numa quantidade em que apresenta uma atividade antiviral, quando utilizado sozinho.

A quantidade de uma combinação de 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), requerida para ser efetiva como um agente anti-HIV será, evidentemente, variada e depende, finalmente, do critério do médico responsável. Os fatores a serem considerados incluem a via de administração e a natureza da formulação, o peso do corpo do animal, da idade e do estado geral e da natureza e gravidade da doença sendo tratada.

Geralmente, considera-se que uma dose adequada de 1592U89 para administração a um humano, visando o tratamento de uma infecção por HIV, se situará na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, de preferência, na faixa de 0,5 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia e, o mais preferível, na faixa de 7 a 30 mg por quilograma de peso corporal por dia.

Em geral, uma dose adequada de zidovudina se situará na faixa de 3 a 120 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, de preferência, na faixa de 6 a 90 mg por quilograma de peso corporal por dia e, o mais preferível, na faixa de 10 a 30 mg por quilograma de peso corporal por dia.

No caso do 3TC, uma dose diária adequada se situará na faixa de 0,1 a 120 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, de preferência, na faixa de 0,5 a 75 mg por quilograma de peso corporal por dia e, o mais preferível, na faixa de 1 a 40 mg por quilograma de peso corporal por dia, como 5 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia.

No caso do FTC, uma dose diária adequada se situará na faixa de 0,1 a 120 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, de preferência, na faixa de 0,5 a 75 mg por quilograma de peso corporal por dia e, o mais preferível, na faixa de 1 a 40 mg por quilograma de peso corporal por dia, como 5 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia.

A não ser indicado de outra maneira, os pesos dos ingredientes ativos são calculados em termos de droga per se. No caso de um derivado físiologicamente funcional de 1592U89, zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), (ou, altemativamente a 3TC, FTC), ou um solvato de quaisquer destes, os valores aumentariam proporcionalmente. A dose desejada é apresentada, de preferência, como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. As sub-doses podem ser administradas em formas de doses unitárias, por exemplo, contendo de 1 a 1500 mg, de preferência, de 5 a 1000 mg, mais preferivelmente, de 10 a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Altemativamente, se o quadro clínico do recipiente o requerer, a dose pode ser administrada como uma infusão contínua.

Os componentes da combinação que podem ser referidos como ingredientes ativos podem ser administrados para a terapia de um animal, p.ex., um mamífero, incluindo um ser humano, de maneira convencional.

Embora seja possível que os ingredientes ativos da combinação sejam administrados como o produto químico, é preferível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma combinação de acordo com a invenção, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. O veículo(s) precisa ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes ativos da fórmula e de não serem deletérios ao seu recipiente. Quando os componentes 5 individuais da combinação a ser administrada são administrados separadamente, eles são, geralmente, cada um, apresentados como uma formulação farmacêutica. As referências feitas daqui em diante às formulações referem-se, a não ser que observado diferentemente, a formulações contendo a combinação ou um seu componente.

Uma combinação de 1592U89, a zidovudina e 3 TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou um seu derivado fisiologicamente funcional de qualquer um destes, podem ser apresentada, convenientemente, como uma formulação farmacêutica numa forma de dosagem unitária. Uma formulação conveniente de dosagem unitária contém os ingredientes ativos em quantidades 15 de 50 mg a 3 g, cada um, por exemplo, 100 mg a 2 g.

Também é possível combinar quaisquer dois dos ingredientes ativos numa forma de dosagem unitária para uma administração simultânea ou seqüencial com o terceiro ingrediente, por exemplo, uma dosagem unitária típica pode conter 50 mg a 3 g, cada uma, de zidovudina e 3TC, de preferência, 20 100 mg a 2 g, cada um, de zidovudina e 3TC, ou 50 mg a 3 g, cada um, de zidovudina e 1592U8983, de preferência, 100 mg a 2 g, cada um, de zidovudina e 1592U8983.

Uma outra característica da presente invenção é uma forma de dosagem unitária que compreende, pelo menos, dois ingredientes ativos 25 selecionados de 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou seus derivados fisiologicamente funcionais ou quaisquer destes e um veículo farmaceuticamente aceitável adequado.

Há de se considerar que a administração de dois compostos ativos selecionados de 1592U89, zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), é uma parte essencial da invenção, de preferência, como um precursor para o terceiro ingrediente ativo que resta para ser administrado. As combinações de 1592U8983 e zidovudina, 1$92Ü\89 e 3Tc)e 1592U89 e FTC são preferidas, em particular, a combinação de 1592U89 e zidovudina.

Adicionalmente, verificamos que, quando os compostos descritos acima são combinados, ocorre um efeito sinérgico.

Outra característica da presente invenção é a combinação que compreende dois compostos selecionados de 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), desde que os dois compostos não sejam zidovudina e 3 TC. De preferência, a combinação é administrada simultaneamente ou seqüencialmente com o terceiro composto que resta.

Hoje em dia é comum que as formulações sejam prescritas ao paciente em “embalagens para um paciente” contendo todo o curso do tratamento numa única embalagem, usualmente uma embalagem de bolhas. As embalagens para um paciente têm a vantagem, relativamente a outras prescrições tradicionais em que os farmacêuticos dividem o fornecimento de um paciente a partir de um fornecimento maior, de que o paciente sempre tem acesso ao folheto explicativo contido na embalagem para um paciente, o que normalmente não ocorre em prescrições tradicionais. A inclusão de um folheto na embalagem já demonstrou melhorar a anuência do paciente no que se refere às instruções do médico.

Há de se compreender que a administração de uma combinação da invenção por meio de uma única embalagem para um paciente ou de embalagens para pacientes, de cada formulação, dentro de um folheto informativo advertindo o paciente acerca do uso correto da invenção, constitui uma característica adicional desta invenção.

De acordo com um outro aspecto da invenção proporciona-se uma embalagem para um paciente que compreende, pelo menos, um ingrediente ativo 1592U89, zidovudina, 3TC ou FTC da combinação da invenção e um folheto informativo contendo as instruções acerca do uso da combinação da invenção.

De acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se uma embalagem tripla que compreende, associadamente, para administração 5 separada, 1592U89 ou um seu derivado fisiologicamente funcional, zidovudina ou um seu derivado fisiologicamente funcional e 3 TC ou um seu derivado fisiologicamente funcional.

As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópico (incluindo o uso transdérmico, bucal ou sublingual), 10 vaginal ou parenteral (incluindo o subcutâneo, intramuscular, intravenoso e intradérmico). As formulações podem ser apresentadas, convenientemente, em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer processos bem conhecidos na arte da farmácia. Esses processos representam um outro aspecto da presente invenção e incluem a etapa de associar os ingredientes 15 ativos com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando-se uniformemente e intimamente os ingredientes ativos com veículos líquidos ou veículo sólidos finamente divididos, ou ambos, e, modelando-se o produto quando necessário.

As formulações da presente invenção, adequadas para 20 administração oral, podem ser apresentadas como unidades distintas, como cápsulas, tabletes revestidos, tabletes folheados ou tabletes simples, cada um contendo uma quantidade predeterminada de ingredientes ativos; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão 25 líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, electuário ou como uma pasta.

Pode-se preparar um tablete por meio de compressão ou de moldagem, opcionalmente em um ou mais ingredientes acessórios. Table.tes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, numa máquina apropriada, os ingredientes ativos em forma livremente fluível, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante (p.ex., povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (p.ex., glicolato de amido sódico, povidona reticulada, carboximetil 5 celulose de sódio reticulada), um agente tensoativo ou dispersante. Pode-se confeccionar tabletes moldados moldando-se uma mistura do composto em forma de pó que é umedecida com um diluente líquido inerte numa máquina adequada. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a proporcionarem uma liberação lenta ou controlada dos 10 ingredientes ativos ali contidos, utilizando-se, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em diversas proporções para propiciar o desejado perfil de liberação. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento entérico a fim de proporcionar a liberação em partes do trato estomacal que não o estômago.

As formulações adequadas para administração tópica na boca 15 incluem lozangos que compreendem ingredientes ativos numa base flavorizada, usualmente sucrose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte, como a gelatina e a glicerina, ou sucrose e acácia; e produtos para lavagem bucal que compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado. As formulações para administração retal 20 podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

A administração tópica também pode ser realizada por meio de um dispositivo transdérmico iontoforético.

As formulações adequadas para administração vaginal podem 25 ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo, além do ingrediente ativo, veículos como os que são considerados apropriados na arte.

Formulações farmacêuticas adequadas para administração retal em que o veículo é um sólido são apresentadas, mais preferivelmente, como supositórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem a manteiga de cacau e outros materiais comumente empregados na arte. Os supositórios podem ser formados, convenientemente, por meio da mistura da combinação ativa com o veículo(s) amolecido ou fundido, seguido de resfriamento e 5 moldagem em moldes.

Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis aquosas e não-aquosa, isotônicas e estéreis, que podem conter anti-oxidantes, tamponadores, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do recipiente intencionado; e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir suspender-se agentes de suspensão e agentes espessantes; e liposomas ou outros sistemas microparticulados destinados a encaminhar o composto para componentes sangüíneos ou um ou mais órgãos. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenados num estado secado com congelamento (liofilizado) requerendo, apenas, a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Pode-se preparar suspensões e soluções para injeção extemporâneas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo já descrito previamente.

Considera-se formulações preferidas de dosagem unitária aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária dos ingredientes ativos, como já referido previamente, ou uma fração apropriadas disso.

Deve-se compreender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais conhecidos na arte com respeito ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir outros agentes desse tipo, como adoçantes, espessantes e agentes flavorizantes.

Os compostos da combinação da presente invenção podem ser obtidos de maneira convencional. A zidovudina pode ser preparada, por exemplo, como descrito na patente US n° 4 724 232, incorporada aqui por referência. A zidovudina também pode ser obtida da firma Aldrich Chemical Co, Milwaukee, WI 53233, EUA.

O 1592U89 pode ser preparado segundo o processo descrito no 5 pedido de patente européia EPO434450 ou pedido PCT PCT/GB/4500225, incorporados aqui por referência.

Processos para a preparação de 3TC são descritos no pedido de patente internacional n° WO91/17159, incorporado aqui por referência.

Processos para a preparação de FTC são descritos no pedido de 10 patente internacional n° WO92/14743, incorporado aqui por referência.

Com os exemplos a seguir pretende-se apenas ilustrar e não limitar o escopo da invenção de qualquer forma. “Ingrediente ativo” denota 1592U89, a zidovudina e 3TC (ou altemativamente a 3TC, FTC), ou seus múltiplos ou um seu derivado funcional de qualquer um dos compostos 15 referidos acima.

Exemplo 1: Formulação de tablete

As formulações a seguir, A, B e C, são preparadas por meio de granulação a úmido dos ingredientes com uma solução de povidona, seguido da adição de estearato de magnésio e compressão. Formulação A

Formulação B

Formulação C

As formulações descritas a seguir, D e E, são preparadas por meio de compressão direta dos ingredientes misturados. A lactose na formulação E é do tipo de compressão direta (Dairy Crest - “Zeparox”).Formulação D

Formulação E

Formulação F (formulação de liberação controlada) A formulação é preparada por meio de granulação a úmido com uma solução de povidona, seguido da ácido dietilenotriaminopentaacético de estearato de magnésio e compressão.

A liberação da droga ocorre ao longo de um período de 6-8 horas e conclui-se após 12 horas. Exemplo 2: Formulações de cápsulas Formulação B

Formulação C

As cápsulas da formulação C são preparadas fundindo-se o Macrogel 4000 B.P., dispersando-se o ingrediente ativo na fosão e envasando- se a fusão numa cápsula de gelatina de duas partes. Formulação D

As cápsulas da formulação D são preparadas dispersando-se o ingrediente ativo na lecitina e óleo de araquis e envasando-se a dispersão em cápsulas de gelatina mole elastic. Formulação E (cápsula de liberação controlada)

A formulação para cápsulas de liberação controlada é preparada extrudando-se os ingredientes a, b e c utilizando-se uma extrusora, seguido de esferonização do extrudado e secagem. As pelotas secadas são, então, revestidas com uma membrana controladora de liberação (d) e envasadas numa 25 cápsula de gelatina dura de duas partes.

Exemplo 3: Formulação injetável Formulação A

O ingrediente ativo é dissolvido em sua maior parte em água (35°C-40°C) e o pH foi ajustado entre 4,0 e 7,0 com o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio, conforme apropriado. A batelada é levada ao volume com 15 água e filtrada através de um filtro de microporos para o interior de um frasco de vidro de 10 ml (tipo 1) e selada com fechos estéreis e sobre-fechos. Formulação B

Exemplo 4: Injeção intramuscular ingrediente ativo

O ingrediente ativo é dissolvido no glicofurol. O álcool benzílico é, então, adicionado e dissolvido, e adiciona-se água até 3 ml. A mistura é, então, filtrada através de um filtro de microporos estéril e selada em frascos estéreis de vidro âmbar de 3 ml (tipo 1). Exemplo 5: Xarope

O ingrediente ativo é dissolvido numa mistura do glicerol e na maior parte da água purificada. Adiciona-se, então, à solução uma solução 10 aquosa do benzoato de sódio, seguido da adição de solução de sorbitol e, finalmente, o sabor. O volume é completado com água purificada e mistura-se bem. Exemplo 6: Supositórios

Uma quinta parte do Witpsol Hl5 é fundida num reator com camisa de vapor até um máximo de 45°C. O ingrediente ativo é peneirado através de uma peneira de 200 pM e adicionado à base fundida com agitação, utilizando-se um Silverson equipado com uma cabeça de corte, até obter-se uma dispersão homogênea. Mantendo-se a mistura em 45°C, o Witepsol Hl5 25 remanescente é adicionado à suspensão e agitado para assegurar uma mistura homogênea. Toda a suspensão é passada através de uma tela de aço inoxidável de 250 pm e, sob agitação vigorosa, é deixada resfriar a 40°C. A uma temperatura de 38°C a 40°C, 2,02 g da mistura são enchidos em moldes plásticos adequados de 2 ml. Os supositórios são deixados esfriar à temperature ambiente. Exemplo 7: Pessários

Os ingredientes acima são misturados diretamente, preparando- se pessários por meio de compressão direta da mistura resultante.

Resultados dos ensaios biológicos Níveis de pico e de vale do plasma

Os valores de pico e vale nas concentrações micromolares 15 utilizadas neste estudo são provenientes de níveis de pico e vale do plasma determinados clinicamente. Estes valores refletem os níveis efetivos de pico e vale do plasma que são obtidos com pacientes quando se utiliza doses terapêuticas de cada droga como um agente singelo.

Atividade antiviral sozinha ou em combinação

Análise anti-HIV. Cultivou-se a cepa de células MT4 transformada do tipo 1 do vírus linfotrópico das células T humanas, e infectou- se com a variedade 3B do HIV da variedade MN (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) a 10 vezes a quantidade necessária para causar a redução de 50 % do crescimento das células MT4 (10 x TC1D50, 2 x 104 unidades formadoras de placa/célula), a não ser que indicado de outra forma. Também foram preparadas células infestadas como placebo. Após uma hora de incubação, as células foram pipetadas sobre discos de 96 rebaixos à base de 1 x 104 células/rebaixo. Os rebaixos continham diversas concentrações de 5 zidovudina, e níveis de pico e vale de plasma de 3 TC (ou, altemativamente a 3TC, FTC), e 1592U8983, como indicado na tabela 1. As células de linfoblastóides T foram incubadas durante 5 dias para permitir a inibição do crescimento mediado por HIV-1. As placas foram, então, tratadas com 28 pl de Nonidet a 5 % P-40 (Sigma) em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e 10 transferiu-se amostras de 60 pl para discos de 96 rebaixos com fundo filtrante (Idexx Corp.). As placas foram colocadas num instrumento automatizado de ensaio (Idexx Screen Machine) que adicionou iodeto de propídio em cada rebaixo, realizou-se uma série de lavagens, e determinou-se a fluorescência resultante (E). Mostrou-se que a fluorescência se correlaciona diretamente com 15 o número de células, permitindo a quantificação do efeito citopático mediado pelo HIV-1 (CPE). Determinou-se que células não-infectadas têm CPE de 0 %, e determinou-se que células não-tratadas têm CPE de 100 %. De.terminou-se a inibição do CPE induzido por HIV-1 e as IC95s (95 % de concentração inibitória).

Figura 1 mostra graficamente os resultados da combinação de zidovudina, 3TC e 1592U89 contra zidovudina e 3TC sozinhos e em combinação

Claims

1. Combinação, caracterizada pelo fato de consistir de (1S,4R)- cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol ou um seu sal, éter, éster, sal de referido éster, ou solvato farmaceuticamente aceitável, e (2R,cis)-4-amino-l -(2-hidroximetil- l,3-oxatiolan-5-il)-(lH)- pirimidin-2-ona ou um seu sal, éter, éster, sal de referido éster, ou solvato farmaceuticamente aceitável.

2. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma combinação como definida na reivindicação 1 em associação 10 com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.