RO117995B1

RO117995B1 - Compozitie farmaceutica pentru tratamentul hiv si metoda de tratament sau prevenire a simptomelor sau efectelor unei infectii hiv

Info

Publication number: RO117995B1
Application number: RO97-01795A
Authority: RO
Inventors: David Walter Barry; Clair Martha Heider St
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2002-12-30
Also published as: EE9700240A; CA2216634C; NO2005014I2; DE69622386D1; HUP9801571A2; JPH10511682A; DE122005000029I1; NL300195I1; TR199701074T1; CZ309097A3; BRPI9607851B8; ATE220551T1; BR9607851B1; OA10616A; BR9607851A; CZ295940B6; JP2954357B2; PL187085B1; NO2005014I1; FR05C0022I1

Abstract

Compozitia farmaceutica, conform inventiei, este constituita din (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol sau un derivat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, si (2R, cis)-4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona sau un derivat al acesteia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, in raport de asociere 1...20/1...10 si optional mai contine 3'-azido-3'-deoxitimidina sau un derivat al acesteia, acceptabil farmaceutic, in care, atunci când este prezenta 3'-azido-3'-deoxitimidina, raportul de asociere este de 1...20:1 pâna la 10:1...20 si unul sau mai multi excipienti acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Metoda de tratament sau prevenire a simptomelor sau efectelor unei infectii HIV consta in aceea ca, compozitia care contine (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol sau un derivat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, in cantitate de 0,1...100 mg/kg corp, preferabil 0,5...50 mg/kg corp, cel mai preferabil 7...30 mg/kg corp si (2R, cis)-4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona sau un derivat al acesteia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, in cantitate de 0,1...120 mg/kg corp, preferabil 0,5...75 mg/kg corp, cel mai preferabil 1...40 mg/kg corp si optional 3'-azido-3'-deoxitimidina sau un derivat al acesteia, acceptabil farmaceutic, intr-o cantitate de 3 pâna la 120 mg/kg corp, de preferinta 6 pâna la 90 mg/kg corp, cel mai preferat 10 pâna la 30 mg/kg corp, se administreaza de doua ori pe zi oral, rectal, nazal, topic, vaginal sau parenteral.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul HIV și metodă de tratament sau prevenirea simptomelor sau efectelor unei infecții HIV, incluzând infecții cu mutanți HIV rezistenți la inhibitori nucleozide și/sau non-nucleozide, utilizată în domeniul medical.

S-a stabilit că zidovudina (3'-azido-3'-deoxitimidina) este un important și folositor agent chimioterapeutic pentru tratamentul și/sau profilaxia infecțiilor-HIV incluzând condițiile clinice cum ar fi AIDS, AIDS-referitor la complex (ARC), AIDS demenția complex (ADC) și pentru tratamentul pacienților care au o infecție asimptomatică sau cei care au anti-HIV anticorpi-pozitivi. Tratamentul cu zidovudină prelungește intervalul de timp fără boală la pacienții asimptomatici infectați cu HIV și întârzie moartea pacienților simptomatici.

Urmărind folosirea clinică pe scară largă a zidovudinei în tratamentul infecțiilor și a stărilor proaste de sănătate s-a observat că urmând tratamentul prelungit, virusul poate fi dezvoltat la niveluri certe de rezistență a zidovudinei și are loc pierderea sensibilității la medicament.

Agentul terapeutic 1592U89 [(1 S,4R)-c/s-4-[amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]2-ciclopentan-1-metanol] (EP 434450) este o substanță terapeutică promițătoare. (Conferința Internațională despre Cercetarea Antivirală din 23 aprilie 1995). Se arată încă o dată activitatea potentă HIV, ușoară citotoxicitate în creier, care este importantă pentru tratamentul AIDS și HIV leagă condițiile sistemului nervos central, cum ar fi ADC.

S-a observat că au activitate anti-HIV nucleozidele analoge conținând un oxatiolan rezidual în locul zahărului rezidual, de exemplu, nucleozidele descrise în EP 382526. Un astfel de exemplu este 4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onă (BCH-189). BCH-189 este un amestec racemic și cu toate că enantiomerii sunt încă o dată echipotenți HIV enantiomerul (-)- are o considerabil mai ușoară citotoxicitate decât enantiomerul (+)-. Enantiomerul (-)- are denumirea chimică (2R, c/s)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3oxatiolan-5-il)-(1H)-2-onă, cunoscut acum ca 3TC sau lamivudină.

O nucleozidă alternativă analogă oxatiolanului este descrisă în WO 92/14743 cu formula (2R, c/s)-4-amino-5-fluor-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onă, denumită și FTC sau 524W91.

Tratamentul inecției HIV este reluat în general ca monoterapie cu nucleozide opus inhibitorilor ca zidovudina, didanozina (dd1), zalcitabina (ddC) și stavudina (D4T). Totuși, aceste medicamente devin eventual mai puțin utile datorită fiecărei eliminări a mutanților rezistenți HIV sau datorită toxicității. De aceea, este nevoie de noi terapii.

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul HIV și la o metodă de tratament sau prevenirea simptomelor sau efectelor unei infecții HIV.

Problema pe care o rezolvă invenția este obținerea unei eficacități terapeutice superioară.

Compoziția, conform invenției, este constituită din (1S, 4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol sau un derivat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic și (2R, c/s)-4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)pirimidin-2-onă sau un derivat al acesteia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în raport de asociere 1...20/1...10 și,opțional, mai conține 3'-azido-3'-deoxitimidină sau un derivat al acesteia acceptabil farmaceutic în care atunci când este prezentă 3'-azido-3'deoxitimidină, raportul de asociere este de 1...20:1 până la 10:1...20 și una sau mai multe excipiente, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Metoda de tratament sau de prevenire a simptomelor sau efectelor unei infecții HIV constă în aceea că, compoziția care conține (1S, 4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9Hpurin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol sau un derivat al acestuia, acceptabil din punct de vedere

RO 117995 Β1 farmaceutic, în cantitate de 0,1...100 mg/kg corp, preferabil, 0,5...50 mg/kg corp, cel mai preferabil, 7...30 mg/kg corp și (2R, c/s)-4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1 H)- 50 pirimidin-2-onă sau un derivat al acesteia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în cantitate de 0,1...120 mg/kg corp, preferabil, 0,5...75 mg/kg corp, cel mai preferabil, 1...40 mg/kg corp și, opțional, 3'-azido-3'-deoxitimidină sau un derivat al acesteia acceptabil farmaceutic, într-o cantitate de 3 până la 120 mg/kg corp, de preferință, 6 până la 90 mg/kg corp, cel mai preferat, 10 până la 30 mg/kg corp, se administrează de două ori pe zi oral, rectal, nazal, 55 topic, vaginal sau parenteral.

Avantajul invenției este acela că folosirea într-o compoziție a acestor combinații de medicamente poate produce efecte antivirale sinergice, suprimarea virală mai completă, suprimarea virală pe o perioadă mai lungă, limitarea eliminării medicamentului mutanților rezistenți HIV și permite o distribuire mai bună a toxicității legate de medicament. 60

Combinația dintre zidovudină cu oricare ddC sau dd1 a dat rezultate promițătoare la pacienții infectați HIV (New Eng.J.Med.1992,329(9) 581-587, and Program Abstract 1993 9R Internațional Coneference on AIDS, abstact US-B25-1). Combinația zidovudinei cu 3TC (2R, c/s)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il), este, de asemenea, studiată. Totuși, ar trebui de reținut că aceste rezultate sunt surprinzătoare pentru că medicamentele cu 65 aceeași acțiune sunt frecvent antagonice sau cumulative (Rev Infect. Dis 1982,4,255-260).

Neașteptat s-a găsit că s-a obținut un efect sinergetic anti-HIV prin combinarea 1592U89 cu zidovudină și cu 3TC. Rezultatul este surprinzător la cele trei medicamente privind acțiunea acelorași molecule.

Ca alternativă a lui 3TC poate fi utilizat compusul FTC (2R, c/s)-4-amino-1-(2-hidroxi- 70 metil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-onei.

Astfel, conform unui aspect, prezenta invenție se referă la o compoziție care cuprinde asocierea 1592U89 sau un derivat funcțional fiziologic de mai sus, zidovudină sau un derivat funcțional fiziologic de mai sus și 3TC (sau, alternativ 3TC.FTC) sau un derivat funcțional fiziologic de mai sus. 75

Se poate aprecia că zidovudină poate exista în forma tautomerică enol sau keto și folosirea oricărei forme tautomerice este inclusă în această invenție. 3TC și 1592U89 pot fi produse lipsite substanțial de enantiomerul corespunzător, adică poate fi prezent nu mai mult de 5% gr./gr. (greutate/greutate) de enantiomer corespunzător, preferabil, nu mai mult de 2% gr./gr., în particular, cel puțin 1% gr./gr.. 80

Termenul “derivat funcțional fiziologic” include câteva săruri acceptabile fiziologic, eteri, esteri, săruri cum ar fi esterul 1592U89, zidovunină sau 3TC, sau solvați corespunzători și derivații lor funcționali fiziologic, sau câțiva alți compuși care se administrează la bolnav; este capabil de a fi produs (direct sau indirect) ca un compus sau ca un metabolit antiviral activ sau un reziduu corespunzător. 85

Esterii preferați în concordanță cu invenția sunt selectați din următorul grup: (1) esteri de acizi carboxilici în care restul non-carbonil a grupării de acid carboxilic a esterului este selectat din porțiunea dreaptă sau ramura lanțului alchil (de exemplu, metil, n-propil, t-butil, sau n-butil), cicloalchil, alcoxialchil, (de exemplu, metoximetil), aralchil, (de exemplu, benzii), ariloxialchil, (de exemplu, fenoximetil), arii, (de exemplu, fenil opțional substituit cu, de exem- 90 piu, halogen, C alchil, sau C alcoxi), sau amino; (2) esteri sulfonați, cum ar fi, alchil- sau aralchilsulfonil (de exemplu, metansulfonil); (3) esteri de aminoacid (de exemplu, L-valil, sau L-izoleucil); și (4) esteri fosforici. De asemenea, cu toate aceste specificații, câteva resturi alchil prezente conțin în mod avantajos 1 până la 18 atomi de carbon, în particular de la 1 la 6 atomi de carbon, mai în particular de la 1 la 4 atomi de carbon. Câteva resturi cicloalchil 95 prezente, de asemenea, în esteri conțin în mod avantajos de la 3 la 6 atomi de cabon. Câteva resturi arii prezente, de asemenea, în esteri conțin în mod avantajos un grup fenil.

RO 117995 Β1

Câteva indicații asupra unor compuși include, de asemenea, referințe despre sărurile de mai sus acceptabile fiziologic.

în particular esterii preferați sunt mono-, di- și tri-fosfați esterii zidovudinei, 3TC (care pot fi opțional blocați) sau FTC sau câțiva alți compuși care se administrează unui subiect uman și care pot fi obținuți (direct sau indirect) ca mono-, di-, sau tri-fosfați esteri.

Un derivat preferat a 1592U89 este tri-fosfat esterul a (-) carbovir.

Exemple de săruri acceptabile fiziologic ai 1592U89, zidovudinei sau 3TC-ului, și derivații săi acceptabili fiziologic includ baze potrivite, cum ar fi, un metal alcalin (de exemplu, sodiu), unul alcalino-pământos (de exemplu, magneziu), amoniu și NX₄ ⁺ (unde X este CV4 alchil). Sărurile acceptabile fiziologic cu un atom de hidrogen sau cu o grupare amino includ săruri de acizi organici carboxilici cum ar fi, acizii acetic, lactic, tartaric, malic, izetionic, lactobionic și succinic, acizi sulfonici organici, cum ar fi, acizii metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic și p-toluensulfonic și acizi anorganici, cum ar fi, acizii clorhidric, sulfuric, fosforic sau sulfamic. Sărurile acceptabile fiziologic a unui compus cu o grupare hidroxi includ un anion al compusului cu un cation corespunzător cum ar fi, Na⁺ și NH4⁺ și NX4⁺ (în care: X este un grup alchil C1J().

Pentru folosirea terapeutică, sărurile de 1592U89, zidovudină și 3TC pot fi psihologic acceptabile, ele pot fi săruri derivate de la un acid acceptabil fiziologic sau o bază. Totuși, sărurile de acizi sau baze care nu sunt acceptabile fiziologic pot fi, de asemenea, folosite, de exemplu, în prepararea sau purificarea unui compus acceptabil psihologic. Toate sărurile, orice formă derivată sau nu a unui acid sau baze acceptabile fiziologic, fac parte din domeniul prezentei invenții.

O sare preferată a 1592U89 este sarea succinat.

în cele ce urmează ne referim la combinații ale 1592U89 sau a unui derivat funcțional fiziologic de mai sus, ale zidovudinei sau a unui derivat funcțional fiziologic de mai sus și 3TC sau a unui derivat funcțional fiziologic de mai sus, ale zidovudinei sau a unui derivat funcțional fiziologic de mai sus și 3TC sau a unui derivat funcțional fiziologic de mai sus, ca fiind combinații conform invenției.

Prezenta invenție prevede în continuare combinații pentru folosirea în terapie, în particular la tratarea și/sau profilaxia infecției cu HIV incluzând infecții cu mutanți HIV cu rezistență la inhibitorii nucleozide, în particular zidovudină, 3TC, FTC, dd1, ddC sau D4T sau combinații corespunzătoare și inhibitori non-nucleozide cum ar fi, Nevirapina (BI-RG-587), Lovirida (a-APA) și Delavuridina (BHAP). Mai mult decât atât, combinațiile conform invenției sunt folosite în special, pentru tratarea AIDS și a aspectelor clinice cum ar fi, complexul legat de AIDS (ARC), limfadenopatia progresivă generalizată (PGL), sarcomul Kaposi, purpura trombocitopenică, aspecte neurologice legate de AIDS, cum ar fi, complexul demenția AIDS, scleroze multiple sau paraperezis tropicală, și, de asemenea, anticorpi-pozitivi anti-HIV și cazuri HlV-pozitive, ca aspecte la pacienții asimptomatici.

Prezenta invenție prevede și o metodă pentru tratarea sau prevenirea simptomelor sau efectelor infecției HIV la un animal infectat, care cuprinde tratarea cu o cantitate efectivă terapeutic din combinația 1592U89, zidovudinei și 3TC (sau, alternativ cu 3TC.FTC) sau unii derivați funcționali fiziologic. Se poate aprecia că acești compuși pot fi administrați simultan, fiecare în aceeași sau în diferite combinații farmaceutice sau secvențiale. în cazul administrării secvențiale, întârzierea între administrarea a doua și a treia a ingredientului activ nu ar trebui să producă ca o reducere a beneficiului efectului terapeutic sinergetic combinației de ingrediente active. Este, de asemenea, înțeles că 1592U89, zidovudină și 3TC (sau, alternativ 3TC, FTC), sau unii dintre derivații funcționali fiziologic de mai sus, dacă se prezintă simultan sau secvențial, pot fi administrați individual sau în multiple sau în câteva combinații corespunzătoare 1592U89, zidovudină și 3TC (sau, alternativ 3TC, FTC) sunt, preferabil, administrați simultan sau secvențial în compoziții farmaceutice separate, mai preferabil, în mod simultan.

RO 117995 Β1

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la folosirea 1592U89 pentru producerea unui medicament pentru administrare simultană sau secvențială cu zidovudină și 3TC (sau, 150 alternativ cu 3TC, FTC), respectiv pentru tratarea și/sau profilaxia infecțiilor HIV și asocierea cazurilor clinice descrise de aici înainte. Poate fi apreciat că 1592U89, zidovudină sau 3TC (sau, alternativ cu 3TC, FTC), sau câteva combinații corespunzătoare pot fi folosite pentru producerea medicamentului de mai sus.

Efectul sinergie a combinației 15921)89, zidovudinei și 3TC (Sau, alternativ cu 3TC, 155 FTC), sau a câtorva dintre derivații funcționali fiziologic de mai sus, poate fi privit la raportul, de exemplu, 1 la 20:1 la 20:1 la 10 (în greutate), preferabil 1 la 10:1 la 10:1 la 5 (în greutate), în particular 1 la 3:1; a 3:1 la 2 (în greutate).

în mod avantajos, fiecare compus poate fi folosit într-o combinație într-o cantitate care arată o activitate antivirală superioară decât când este folosit singur. 160

Cantitatea din combinația 1592U89, zidovudinei și 3TC (sau, alternativ cu 3TC, FTC), necesită a fi utilă ca agent anti-HIV și poate, bine înțeles, să varieze și să fie la îndemâna practicienilor. Sunt luați în considerare factorii care includ calea de administrare și natura combinației, pe greutate corp de animal, vârstă și caz general și natura și severitatea bolii ce trebuie tratată. 165 în general, doza corespunzătoare de 1592U89 pentru administrare la om în tratamentul unei infecții cu HIV poate fi cuprinsă, între 0,1 la 100 mg/kg corp greutate a primitorului/zi, preferabil, între 0,5 la 50 mg/kg corp greutate/zi și, cel mai preferabil, între 7 și 30 mg/kg corp/zi.

în general, doza corespunzătoare de zidovudină poate fi cuprinsă, între 3 și 20 mg/kg 170 corp greutate a primitorului/zi, preferabil, între 6 și 90 mg/kg corp greutate/zi și,cel mai preferabil, între 10 și 30 mg/kg corp/zi.

Pentru 3TC doza corespunzătoare zilnică poate fi cuprinsă, între 0,1 și 120 mg/kg corp greutate a primitorului, preferabil, între 0,5 și 75 mg/kg corp greutate/zi, cel mai preferabil, între 1 și 40 mg/kg corp/zi, cum ar fi, între 5 și 10 mg/kg corp greutate/zi. 175

Pentru FTC doza corespunzătoare zilnică poate fi cuprinsă, între 0,1 și 120 mg/kg corp greutate a primitorului, preferabil, între 0,5 și 75 mg/kg corp greutate/zi, cel mai preferabil, între 1 și 40 mg/kg corp/zi, cum ar fi, între 5 și 10 mg/kg corp greutate/zi.

Dacă nu, în caz contrar, toate greutățile ingredientelor active sunt calculate în termeni de mediement per se. în cazul unui derivat funcțional psihologic de 1592U89, zidovudină, 180 3TC (sau, alternativ cu 3TC, FTC), sau a unui solvat din figuri pot să crească proporțional. Doza dorită este, preferabil,prezentată ca 2, 3, 4, 5, 6 sau mai multe sub-doze administrate în timpul unor intervale apropiate pe zi. Aceste sub-doze pot fi administrate sub forme de unități de dozare, conținând, de la 1 la 1500 mg, preferabil, de la 5 la 1000 mg, cel mai preferabil, de la 10 la 700 mg de ingredient activ/formă de unitate de dozare. Alternativ, dacă 185 este necesar primitorului, doza poate fi administrată ca infuzie continuă.

Componentele din combinație la care ne-am referit ca ingrediente active pot fi administrați pentru terapie la un animal, chiar și la om, într-o manieră convențională.

Ingredientele active ale combinației se administrează periodic ca un produs chimic, este preferabil ca în prezent să fie sub formă de compoziție farmaceutică. Compoziția farma- 190 ceutică, conform prezentei invenții, cuprinde o combinație ce cuprinde una sau mai multe transportoare farmaceutic acceptabile sau excipiente și, opțional, alți agenți terapeutici. Transportorul trebuie să fie acceptabil în sensul compatibilității cu alte ingrediente ai compoziției și nedistrugător pentru primitorul corespunzător. Când componentele individuale ale combinației sunt administrate separat ele sunt, în general, fiecare prezentate sub formă 195 farmaceutică. Referințele ce urmează sunt făcute asupra compozițiilor care conțin fiecare o combinație sau un component de mai sus.

RO 117995 Β1

O combinațide de 1592U89, zidovudină și 3TC (sau, alternativ cu 3TC, FTC), sau un derivat funcțional psihologic corespunzător poate fi prezentat ca o compoziție farmaceutică în forme unitare de dozare. O formulare de dozare unitară conține ingrediente active în cantități de 50 mg la 3 g fiecare, de exemplu, 100 mg la 2 g.

Este, de asemenea, posibil să se combine două ingrediente active sub formă unitară de dozare pentru administrare simultană sau secvențială cu al treilea ingredient activ, de exemplu, o dozare unitară tipică poate conține 50 mg până la 3 g de zidovudină și 3TC, preferabil, 100 mg la 2 g de zidovudină și 3TC sau 50 mg la 3 g de zidovudină și 1592U89, preferabil, 100 mg la 2 g de zidovudină și 1592U89.

O caracteristică suplimentară a prezentei invenții este o formă unitară de dozare cuprinzând cel puțin două ingrediente active selectate dintre zidovudină, 1592U89 și 3TC, FTC) sau câteva derivate funcționale fiziologic, de mai sus, și un transportor acceptabil farmaceutic.

Se poate aprecia că administrarea celor doi compuși selectați dintre zidovudinei 1592U89 și 3TC (sau, alternativ cu 3TC, FTC), este o parte esențială a invenției, care precede în mod preferabil, urmele celui de-al treilea ingredient activ care se administrează. Sunt preferate combinațiile de 1592U89 și zidovudină, 1592U89 și 3TC, 1592U89 și FTC, în particular, combinația dintre 1592U89 și zidovudină.

S-a găsit că atunci când se combină compușii descriși mai sus apare, de asemenea, și un efect sinergetic.

încă o trăsătură a prezentei invenții o reprezintă o combinație ce cuprinde doi compuși selectați dintre zidovudină, 1592U89 și 3TC (sau, alternativ, cu 3TC, FTC) cu condiția ca cei doi compuși să nu fie zidovudină și 3TC. Preferabil, combinația este administrată simultan sau secvențial în urmele celui de-al treilea component.

Mai comun aceste compoziții farmaceutice sunt prescrise pacientului în “pachetul pacientului” care conține întreaga desfășurare al tratamentului într-un singur pachet, de obicei un blister. Pachetul pacientului are un avantaj față de prescripțiile tradiționale, când un farmacist împarte pacientului stocul din majoritatea cantității farmaceutice, pacientul având acces totdeauna la pachetul ce conține pachetul pacientului, care lipsește în mod normal din prescripțiile tradiționale. Includerea unei inserții pe pachet a dovedit că îmbunătățește respectarea de către pacient a indicațiilor farmacistului. Poate fi înțeles că administrarea combinației invenției se face printr-un singur pachet al pacientului sau pachete ale pacientului pentru fiecare formulare, prin intermediul unei inserții pe pachet în vederea folosirii corecte și amuzamentul pacientului, ceea ce reprezintă o altă trăsătură adițională a acestei invenții.

Pachetul pacientului cuprinde, cel puțin un ingredient activ 1592U89, zidovudină 3TC sau FTC din combinația din invenție și o informație inserată conținând indicații privind folosirea combinației din invenție.

Există și un pachet triplu asociat pentru administrarea separată a 1592U89 sau a unui derivat funcțional fiziologic, a zidovudinei sau a unui derivat funcțional fiziologic și 3TC sau a unui derivat funcțional fiziologic de aici.

Compozițiile se administrează oral, rectal, nazal, topic, (inclusiv transdermic oral și sublingual), vaginal sau parenteral (inclusiv subcutanat, intramuscular, intravenos și intradermal). Compozițiile pot fi prezentate sub formă de unități de dozare și pot fi preparate prin câteva metode bine cunoscute în tehnica farmaceutică. Metodele reprezintă o trăsătură suplimentară a prezentei invenții și includ etapa de asociere a ingredientelor active cu transportorul, care constituie una sau mai multe ingrediente accesorii. în general, compozițiile sunt preparate prin asocierea uniformă și intimă a ingredientelor active cu purtători lichizi sau purtători solizi fin mărunțiți, sau a ambilor, și apoi, dacă este necesar formatarea produsului.

RO 117995 Β1

250

Compozițiile corespunzătoare din prezenta invenție pentru administrare orală pot fi prezentate ca unități cum ar fi capsulele, cașetele sau tabletele fiecare conținând o cantitate predeterminată de ingrediente active, ca o pulbere activă sau granulată, ca o soluție sau o suspensie într-un lichid apos sau ne-apos, sau ca un ulei-în-apă lichid emulsie sau apă-înulei lichid emulsie. Ingredientul activ poate fi prezentat, de asemenea, ca o pilulă soluție sau pastă.

O tabletă poate fi produsă prin comprimare sau modelare, opțional, cu unul sau mai multe ingrediente accesorii. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimare într-o mașină corespunzătoare a ingredientelor active prin curgere liberă ca o pulbere sau ca granule, opțional, amestecarea cu un liant (providonă, gelatină, hidroxipropilmetil celuloză), lubrifiant, diluant inert, conservant, dezintegrant (glicolat de sodiu, povidonă reticulată, carboximetil celuloză sodică reticulată) agent activ de suprafață sau de dispersare. Tabletele formate pot fi produse prin turnarea amestecului compusului pulbere umed cu un diluant lichid inert într-un dispozitiv potrivit. Tabletele pot fi opțional acoperite sau marcate și pot fi astfel formulate, încât să elibereze lent sau să controleze eliberarea ingredientelor active folosite, de exemplu, hidroxipropilmetil celuloza în proporții variabile pentru a urmări modul de eliberare dorit. Tabletele pot fi opțional produse cu o acoperire enterică pentru a asigura o eliberare în porțiuni din intestin și nu din stomac.

Compozițiile corespunzătoare pentru administrare locală includ tablete ce cuprind ingrediente active cu o bază aromată, sucroză obișnuită și Accacia tragacanta, pastilele cuprind ingredientul activ cu o bază inertă cum ar fi, gelatina și glicerina, sau sucroza sau acacia; Compozițiile pentru administrare rectală pot fi prezentate ca supozitoare cu o bază corespunzătoare ce cuprind, de exemplu, unt de cacao sau un salicilat.

Administrarea locală se poate face cu ajutorul unui dispozitiv transdermal iontoforetic.

Compozițiile corespunzătoare pentru administrarea vaginală pot fi prezentate ca tampoane, creme, geluri, paste, spume sau spray conținând în plus față de ingredientul activ purtători cunoscuți care s-au dovedit a fi potriviți.

Compozițiile farmaceutice corespunzătoare pentru administrarea rectală sunt caracterizate prin aceea că, transportorul este un solid și sunt condiționate preferabil sub formă de supozitoare. Transportorii corespunzători includ unt de cacao și alte materiale folosite în mod curent în domeniu. Supozitoarele pot fi în mod convenabil preparate prin amestecarea compușilor activi cu un calmant sau cu un transportor topit și sunt modelate prin călire și topire.

Compozițiile corespunzătoare pentru administrare parenterală includ soluții injectabile sterile izotonice apoase și neapoase care pot conține anti-oxidanți, tampoane, bacteriostatice și soluții care dau o compoziție izotonică cu sângele din recipient; suspensiile sterile apoase și ne-apoase includ agenți de suspendare și de îngroșare; și lipozomi sau sisteme de microparticule care au ca scop componentele din sânge sau unul sau mai multe organe. Compozițiile pot fi prezentate ca doze de o unitate sau multi-doze închise etanș, de exemplu, fiole și sticluțe, ce pot fi depozitate în condiții de liofilizare cerute de transportorul lichid steril, de exemplu, apa pentru injectare, imediat înainte de folosire. Ocazional, soluțiile injectabile sau suspensiile pot fi preparate din pulberi sterile, granule și tablete, de tipul descris anterior.

Dozele unitare ale compozițiilor preferate sunt acelea care conțin o doză zilnică sau o subdoză de ingredient activ, expus mai înainte, sau o fracțiune potrivită din acestea.

Ar trebui înțeles că în plus față de ingredientele menționate în particular mai sus, compozițiile acestei invenții pot include alți agenți convenționali referitor la formulările din invenție, de exemplu, acelea potrivite pentru administrare orală pot include agenți cum ar fi, îndulcitori îngroșători și agenți aromatizanți.

255

260

265

270

275

280

285

290

RO 117995 Β1

Componentele compoziției prezentei invenții pot fi obținute într-o manieră convențională. Zidovudina poate fi preparată, de exemplu, așa cum este descris în US 4724232, încorporat aici ca referință. Zidovudina poate fi,de asemenea, obținută de la firma Aldrich

Chemical Co. Milwaukee, Wl 53233, USA.

1592U89 poate fi preparat prin metoda descrisă în EP 0434450 sau PCT/GB/4500225, care este încorporat ca mai înainte.

Metodele pentru prepararea 3TC sunt descrise în WO 91/17159.

Metodele pentru prepararea FTC sunt descrise în WO 92/14743.

Exemplele care urmează intenționează, doar să demonstreze și nu intenționează să limiteze scopul invenției în nici un caz. “Ingredient activ”reprezintă 1592U89, zidovudina, 3TC (sau, alternativ 3TC, FTC), sau multiple din acestea sau un derivat funcțional fiziologic ai unor compuși menționați mai sus.

Se dau mai jos mai multe exemple de realizare ale invenției:

Exemplul 1.

Compoziție tabletă

Compozițiile A, B și C care urmează se prepară prin granularea umedă a ingredientelor cu o soluție de povidonă, se adaugă stearatului de magneziu și se comprimă.

Compoziția A

Se iau în lucru următoarele componente:

mg/tabletă

Ingredient activ250

Lactoză B.P210

Povidonă B.P15

Glicolat de amidon sodic20

Stearat de magneziu5

500

Primele patru componente se granulează umed, se adaugă stearatul de magneziu și se comprimă.

Compoziția B mg/tabletă

Ingredient activ250

Lactoză B.P150

Avicel PH 101 60

Povidonă B.P15

Glicolat de amidon sodic20

Stearat de magneziu5

500

Compoziția C

Se iau în lucru următoarele componente:

mg/tabletă

Ingredient activ....................................................250

Lactoză B.P.......................................................200

Amidon ...........................................................50

Povidonă...........................................................5

Stearat de magneziu..................................................4

359

RO 117995 Β1

Compozițiile D și E care urmează sunt preparate prin comprimare directă a ingredientelor amestecate. în compoziția E lactoza este direct comprimată. (Dairy CrestZeparox”).

350

Compoziția D Se iau în lucru:

mg/tabletă Ingredient activ....................................................250 Amidon pregelatinizat NF 15 ......................................... 150 400

Compoziția E Se iau în lucru:

mg/tabletă Ingredient activ....................................................250 Lactoză B.P....................................................... 150 Avicel ........................................................... 100 500

355

360

365

Compoziția F (Compoziție eliberată controlat]

Compoziția este preparată prin granulare umedă a ingredientelor cu o soluție de povidonă urmată de adăugarea stearatului de magneziu și comprimare.

Se iau în lucru:

mg/tabletă

370

Ingredient activ500

Hidroxipropilmetilceluloză 112 (Methocel K4M Premium)

Lactoză B.P 53

Povidonă B.P28

Stearat de magneziu 7

700

375

380

Eliminarea medicamentului are loc după o perioadă cuprinsă, între 6 și 8 h și este completă după 12 h.

Exemplul 2.

Compoziție în capsule

Compoziția A

O compoziție în capsulă se prepară prin amestecarea ingredientelor din exemplul 1, compoziția D de mai sus, și se umple o capsulă dublă de gelatină. Compoziția B (intra) este preparată similar.

Compoziția B

Se iau în lucru:

mg/capsulă

385

390

Ingredient activ250

Lactoză B.P 143

Glicolat de amidon sodic 25

Stearat de magneziu 2

395

420

Compoziția C Se iau în lucru:

mg/capsulă

Ingredient activ....................................................250

Macrogel 4000 B.P.................................................350

600

Capsulele cu compoziția C se prepară prin topirea Macrogelului 4000 B.P., dispersarea ingredientului activ în topitură și se umple cu topitură o capsulă gelatinoasă dublă.

Compoziția D

Se iau în lucru:

mg/capsulă

Ingredient activ250

Lecitină100

Ulei Arachis100

450

Capsulele cu compoziția D se prepară prin dispersarea ingredientului activ în lecitină și ulei arachis și se umple dispersiei la capsule elastice, gelatinoase ușoare.

Compoziția E (Capsulă eliminată controlat)

Compoziția capsulei eliminată controlat care urmează se prepară prin extrudarea ingredientelor a, b și c folosind un extruder, urmată de sferonizare a extrudatului și uscare. Peleții uscați se acoperă cu membrana (d) de eliminare controlată și se umplu într-o capsulă gelatinoasă dublă.

Se iau în lucru:

	mg/capsulă
(a) Ingredient activ ............................	.....................250
(b) Celuloză microcristalină......................	.....................125
(c) Lactoză B.P...............................	.....................125
(d) Etil celuloză...............................	......................13
	513
Exemplul 3. Compoziție injectabilă Se iau în lucru:
Ingredient activ............................... Acid clorhidric soluție 0,1M sau	.................. 200 mg
Hidroxid de sodiu soluție 0,1M la pH...............	................ 4,0 la 7,0
Apă distilată .................................	................... 10 ml

Ingredientul activ se dizolvă în puțină apă (35... 40°C) și, la pH ajustat, între 4,0 și 7,0 cu acid clorhidric sau hidroxid de sodiu. Șarja se completează cu apă și se filtrează printr-un filtru micropor steril într-o fiolă de 10 ml (tipul 1).

RO 117995 Β1

Se iau în lucru:

450

Agent activ....................................................

Steril, fără pirogen, pH=7, fosfat

Tampon ......................................................

Compoziția Β

125 mg . 25 ml

455

Exemplul 4.

Injecție intramusculară

Se iau în lucru:

Ingredient activ................................................. 200 mg

Alcool benzilic...................................................0,10 g

Glicofurol 75 .................................................... 1,45 g

Apă pentru injecție .............................................. 3,00 ml

460

Ingredientul activ se dizolvă în glicofurol. Alcoolul benzilic se adaugă, se dizolvă, și se adaugă 3 ml de apă. Amestecul se filtrează printr-un filtru micropor steril și se condiționează într-o fiolă sterilă de 3 ml galbenă.

465

Exemplul 5.

Sirop

Se iau în lucru:

Ingredient activ................................................. 250mg

Sorbitol soluție .................................................. 1,50g

Glicerol........................................................2,00g

Benzoat de sodiu ............................................... 0,005g

Aromă de piersică 17423169 .................................... 0,0125ml

Apă purificată.................................................. 5,00ml

470

475

Ingredientul activ se dizolvă într-un amestec de glicerol și puțină apă distilată. La această soluție se adaugă o soluție de benzoat de sodiu, se adaugă soluției de sorbitol și în final aroma. Se adaugă apă distilată și se amestecă ușor.

Exemplul 6.

Supozitor

Se iau în lucru:

mg/supozitoare capsule

480

485

Ingredient activ....................................................250

Grăsime B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) ............................1770

2020

490

A cincea parte din Witepsol H15 se topește într-un cazan cu abur la maximum 45°C. Ingredientul activ se cerne printr-o sită de 200 μΜ și se adaugă la topitură prin amestecare, folosind o sită Silverson, până se realizează o dispersie uniformă. Se menține amestecul la 45°C. Witepsol H15 rămas se adaugă la suspensie și apoi se amestecă pentru a asigura omogenitatea amestecului. întreaga suspensie se trece printr-o sită cu ochiuri de oțel inoxidabil de 250 μηΊ, se amestecă continuu și se lasă să se răcească până la 40°C. La temperatura de 38... 40°C amestecul se toarnă în forme de plastic de 2 ml, potrivite. Supozitoarele se lasă la răcit până la temperatura camerei.

495

RO 117995 Β1

Exemplul 7.

Se iau în lucru:

mg/buc

Ingredient activ250

Dextroză anhidră380

Amidon din cartof 363

Stearat de magneziu 7

1000

Ingredientele de mai sus se amestecă direct și compoziția de mai sus se prepară prin comprimarea amestecului rezultat.

Rezultatele testului biologic

Valorile de vârf și cele joase ale concentrațiilor micromolare folosite în acest studiu se apropie de nivelurile de vârf determinate clinic și de cele joase ale plasmei. Aceste valori reflectă nivelurile de vârf actuale și cele joase ale plasmei la pacienții care folosesc doze terapeutice din fiecare medicament, ca un singur agent.

Medicament	Nivel de vârf (μΜ)	Nivel de jos (μΜ)
Zidovudină	5	0,4
3TC	9	0,7
1592U89	3,5	0,1
FTC	10	0,5

Activitate antivirală de sine-stătătoare sau în combinație

Test Anti-Hiv. Virusul limfotropic de tipul 1 al celulei umane T, o cultură de celule MT4 transformate a fost crescută și infectată cu HIV - 1 tip 3B sau tip MN (Advanced Biotechnologies Inc. Columbia, Maryland) folosind o cantitate de 10 ori mai mare decât cea necesară pentru a reduce cu 50% creșterea celulelor MT4 (10xTCID₅₀, 2x10⁴ unități care formează o placă/celulă), mai puțin în cazul în care este indicat altfel. Au fost, de asemenea, preparate celule neinfectate. După o oră de incubație, celulele au fost pipetate în 96 de tăvi, la 1 x 10⁴ celule/tavă. Tăvile conțin concentrații diverse de zidovudină, și niveluri joase și de vârf ale 3TC în plasmă (sau, alternativ ale 3TC, FTC), și 1592U8963, așa cum este indicat în tabelul 1. Celulele T-limfoblastoide au fost incubate 5 zile pentru ca HIV-1 să intermedieze inhibarea creșterii. Tăvile au fost apoi tratate cu 28 μΙ de 5% Nonidet P-40 (sigma/σ), fosfat tampon salin (PBS) și mostre 60 μΙ au fost transferate în 96 de tăvi cu filtru jos. (Idexx Corp.). Tăvile au fost plasate într-un instrument de test automat (Idexx Screen Machine) care a adăugat iodură de propidium în fiecare tavă, a făcut o serie de spălări și-a determinat fluorescența rezultată. (E). Fluorescența s-a dovedit că este controlată direct cu numărul de celule, permițând măsurarea cantitativă a efectului mediu sitofatic (CPE) a HIV-1. S-a determinat că celulele neinfectate au 0% CPE și celulele infectate și netratate au 100% CPE. Au fost determinate CPE și IC₉₅S (95% concentrație inhibitoare) induse de inhibația procentuală a HIV-1.

Fig.1 arată grafic rezultatul combinației dintre zidovudină. 3TC și 1592U89 față de zidovudină și 3TC singure sau în combinație.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul HIV, caracterizată prin aceea că este constituită din (1S, 4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten1-metanol sau un derivat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic și (2R, c/s)-

4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onă sau un derivat al acesteia acceptabil din punct de vedere farmaceutic în raport de asociere 1 ...20/1 ...10 și opțional mai conține 3'-azido-3'-deoxitimidină sau un derivat al acesteia acceptabil farmaceutic în care atunci când este prezentă 3'-azido-3'-deoxitimidină, raportul de asociere este de 1...20:1 până la 10:1...20 și unul sau mai multe excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este în formă de dozare unitară.

3. Metodă de tratament sau de prevenire a simptomelor sau efectelor unei infecții HIV, caracterizată prin aceea că, compoziția care conține (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol sau un derivat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic în cantitate de 0,1...100 mg/kg corp, preferabil, 0,5...50 mg/kg corp, cel mai preferabil, 7...30 mg/kg corp și (2R, c/s)-4-amino-1-[2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-onă sau un derivat al acesteia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în cantitate de 0,1...120 mg/kg corp, preferabil, 0,5...75 mg/kg corp, cel mai preferabil, 1...40 mg/kg corp și, opțional, 3'-azido-3'-deoxitimidină sau un derivat al acesteia acceptabil farmaceutic, într-o cantitate de 3 până la 120 mg/kg corp, de preferință, 6 până la 90 mg/kg corp, cel mai preferat, 10 până la 30 mg/kg corp, se administrează de două ori pe zi oral, rectal, nazal, topic, vaginal sau parenteral.