HU224010B1 - Zidovudin, 1592U89 és 3TC vagy szinergetikus kombinációi - Google Patents
Zidovudin, 1592U89 és 3TC vagy szinergetikus kombinációi Download PDFInfo
- Publication number
- HU224010B1 HU224010B1 HU9801571A HUP9801571A HU224010B1 HU 224010 B1 HU224010 B1 HU 224010B1 HU 9801571 A HU9801571 A HU 9801571A HU P9801571 A HUP9801571 A HU P9801571A HU 224010 B1 HU224010 B1 HU 224010B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- hydroxymethyl
- cis
- zidovudine
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 title abstract description 34
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims 6
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 abstract description 36
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- -1 4-amino-1- [2- (hydroxymethyl) -1,3-oxathiolan-5-yl] - (1H) -pyrimidine Chemical compound 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 241000204914 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Give Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány az (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén (1592U89), a 3'-azido-3'-dezoxi-timidin (zidovudin) és a (2R,cisz)-4-amino-1-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-- on (3TC) gyógyászati kombinációiravonatkozik, amelyek HIV-ellenes aktivitással rendelkeznek. A találmánya fenti kombinációkat tartalmazó gyógyászati készítményekre, és ezekHIV-fertőzések kezelésére történő alkalmazására is vonatkozik,beleértve a nukleozid és/vagy nemnukleozid inhibitorokkal szembenrezisztens HIV-mutánsok által okozott fertőzéseket is. ŕ
Description
A találmány az (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén (1592U89), a 3'-azido-3’-dezoxi-timidin (zidovudin) és a (2R,cisz)-4-amino-1-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán5-il]-(1 H)-pirimidin-2-on (3TC) gyógyászati kombinációira vonatkozik, amelyek HIV-ellenes aktivitással rendelkeznek. A találmány tárgyát képezik a fenti kombinációkat tartalmazó gyógyászati készítmények is, valamint ezek alkalmazása HIV-fertőzések kezelésére, beleértve a nukleozid és/vagy nemnukleozid inhibitorokkal szemben rezisztens HIV-mutánsok által okozott fertőzéseket is.
A zidovudin már jól ismert, fontos és hasznos kemoterápiás szer HIV-fertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére, beleértve az ezzel összefüggő klinikai állapotok, például AIDS, AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), AIDS-elmebaj-komplex (ADC) és az aszimptómás HIV-fertőzésben szenvedő betegek, vagy az anti-HIV-antitest-pozitívak kezelését is. A zidovudinnal történő kezelés meghosszabbítja a betegségmentes intervallumot a HIV-vel fertőzött aszimptómás betegekben, és késlelteti a szimptómás betegek halálát.
A zidovudin széles körű klinikai alkalmazását követően az ilyen fertőzések és állapotok kezelésében megfigyelték, hogy bizonyos esetekben a hosszan tartó kezelést követően a vírusban bizonyos mértékű rezisztencia fejlődhet ki a zidovudinnal szemben, ezért elveszti érzékenységét a gyógyszerrel szemben.
Az 1592U89 jelű terápiás szer (EP 0434450 számú szabadalmi leírás) ígéretes HIV-ellenes kemoterápiás szer (International Conference on Antiviral Research, 1995. április 23.), amely HÍV ellen erős aktivitást mutat, toxicitása alacsony, és agyba történő penetrációja kiváló, ami nagyon jelentős az AIDS és a HIV-vel kapcsolatos központi idegrendszeri állapotok, például ADC kezelése esetén.
A cukormaradék helyett oxatiolán-maradékot tartalmazó nukleozidanalógok, például az EP 382526 számú szabadalmi leírásban ismertetett nukleozidok, különösen a 4-amino-1-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5il]-(1H)-pirimidin-2-on (BCH-189) a vizsgálatok szerint HIV-ellenes aktivitással rendelkezik. A BCH-189 egy racém elegy, és noha az enantiomerek azonos hatást mutatnak HÍV ellen, a (-)-enantiomer lényegesen alacsonyabb toxicitással rendelkezik, mint a (+)enantiomer. A (-)-enantiomer kémiai neve (2R,cisz)-4amino-1-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-( 1H )pirimidin-2-on, amelyet a továbbiakban 3TC-nek vagy lamivudinnak nevezünk.
Ez idáig a HIV-fertőzések kezelése főleg nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal, például zidovudinnal, didanozinnal (ddl), zalcitabinnal (ddC) és stavudinnal (D4T) végzett monoterápiával történt. Azonban ezek a gyógyszerek végül kevésbé hatékonnyá válnak, mivel vagy HIV-rezisztens mutánsok jelennek meg, vagy toxicitási problémák jelentkeznek. Ezért van szükség új gyógyszerekre.
A zidovudin kombinációja vagy ddC-vel, vagy ddllel ígéretes eredményeket mutatott HIV-vel fertőzött betegekben [New Eng. J. Med. 329(9), 581-587 (1992)]. A zidovudin és a 3TC kombinációját szintén tanulmányozták, és széles körben ismertették. Azonban meg kell jegyeznünk, hogy ezek az eredmények meglepőek, mivel az ugyanazon hatáshelyen ható gyógyszerek gyakran antagonista vagy additív hatást fejtenek ki [Rév. Infect. Dis 4, 255-260 (1982)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1592U89, zidovudin és 3TC kombinálásával szinergetikus HIVellenes hatást érünk el. Az eredmény meglepő, mivel mind a három gyógyszer ugyanarra a molekulára, a HÍV reverz transzkriptázra hat. A találmány egyik jellemzője, hogy ezen gyógyszer-kombinációk alkalmazása szinergetikus antivirális hatást, még teljesebb vírusszuppressziót biztosít, korlátozza a gyógyszerrezisztens HIV-mutánsok megjelenését, és lehetővé teszi a gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás megfelelőbb kézbentartását.
Ennek megfelelően a találmány egyik kiviteli alakja az 1592U89, vagy annak valamely fiziológiásán funkcionális származéka, a zidovudin, vagy annak valamely fiziológiásán funkcionális származéka és a 3TC vagy annak valamely fiziológiásán funkcionális származéka kombinációjára vonatkozik.
Nyilvánvaló, hogy a zidovudin keto- vagy enoltautomer formában létezhet, mindkét tautomerforma alkalmazása a találmány oltalmi körébe tartozik. A 3TC-t és 1592U89-et rendszerint megfelelő enantiomerjétől lényegében mentes formában alkalmazzuk, azaz a megfelelő enantiomer legfeljebb körülbelül 5 tömeg%, előnyösen legfeljebb körülbelül 2 tömeg%, különösen előnyösen 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben van jelen.
A leírásban fiziológiásán funkcionális származék alatt az 1592U89, zidovudin vagy 3TC bármely fiziológiásán elfogadható sóját, éterét, észterét vagy észterének sóját; vagy ezek bármelyikének szolvátjait és fiziológiásán funkcionális származékait, vagy bármely más olyan vegyületet értünk, amelyből a recipiensnek történő beadagolás után közvetlenül vagy közvetve egy fenti vegyület, vagy annak antivirálisan aktív metabolitja vagy maradéka keletkezhet.
A találmány szerinti előnyös észtereket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választjuk:
(1) karbonsav-észterek, amelyekben az észtercsoport karbonsavrészének nemkarbonil maradéka egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport (például metil-, η-propil-, terc-butil- vagy n-butil-csoport), cikloalkilcsoport, alkoxi-alkil-csoport (például metoximetil-csoport), aralkilcsoport (például benzilcsoport), aril-oxi-alkil-csoport (például fenoxi-metilcsoport), arilcsoport (például fenilcsoport, amely adott esetben például halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva), vagy aminocsoport;
(2) szulfonát-észterek, például alkil- vagy aralkilszulfonii-csoport (például metánszulfonilcsoport);
(3) aminosav-észterek (például L-valil vagy L-izoleucil); és (4) foszfonát-észterek.
A fenti észterekben, hacsak egyébként nem definiáljuk, bármely alkilcsoport előnyösen 1-18 szénato2
HU 224 010 Β1 mot, különösen 1-6 szénatomot, még előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmazhat. A fenti észterekben lévő bármely cikloalkilcsoport előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaz. A fenti észterekben jelen lévő bármely arilcsoport előnyösen fenilcsoportot tartalmaz. A fenti vegyületekre történő bármely referencia a fiziológiásán elfogadható sóra való referenciát is magában foglalja.
Különösen előnyös észterek a zidovudin, 3TC (amely adott esetben védve lehet) mono-, di- és trifoszfát-észterei, vagy bármely egyéb vegyület, amely a páciensnek történő beadagolás után a fenti mono-, di- vagy trifoszfát-észterré képes közvetlenül vagy közvetve átalakulni.
Az 1592U89 előnyös származéka a (-)-karbovir trifoszfát-észtere.
Az 1592U89, zidovudin vagy 3TC, vagy fiziológiásán elfogadható származékaik fiziológiásán elfogadható sói közé tartoznak a megfelelő bázissal, például egy alkálifémmel (például nátriummal), alkáliföldfémmel (például magnéziummal), ammóniumionnal és NX4 +ionnal (ahol X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) képzett sók. A nitrogénatomot vagy aminocsoportot tartalmazó vegyületek fiziológiásán elfogadható sói közé tartoznak a szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, tejsavval, borkősavval, almasavval, izetionsawal, laktobionsavval és borostyánkősawal, szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval, és a szervetlen savakkal, például sósawal, kénsavval, foszforsawal és szulfaminsavakkal képzett sók. A hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek fiziológiásán elfogadható sói közé tartoznak a vegyület anionjának megfelelő kationokkal, például nátrium-, ammónium- és NX4 +ionnal (ahol X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) alkotott kombinációi.
Gyógyászati alkalmazásra az 1592U89, zidovudin és 3TC sói fiziológiásán elfogadhatók, vagyis ezek fiziológiásán elfogadható savval vagy bázissal képzett sók. Azonban a fiziológiásán nem elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett sók is alkalmazhatók például egy fiziológiásán elfogadható vegyület előállítására vagy tisztítására. A találmány tárgykörébe tartoznak az összes sók, akár fiziológiásán elfogadható sawal vagy bázissal képzett sók azok, akár nem.
Az 1592U89 előnyös sója a szukcinátsó.
Az 1592U89 vagy fiziológiásán funkcionális származéka, a zidovudin vagy fiziológiásán funkcionális származéka és a 3TC vagy fiziológiásán funkcionális származéka kombinációit a továbbiakban találmány szerinti kombinációknak nevezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti kombinációk alkalmazása a gyógyászatban, különösen HlV-fertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére, beleértve a nukleozid inhibitorokkal, különösen a zidovudinnal, 3TC-vel, FTC-vel, ddl-lel, ddC-vel vagy D4T-vel, vagy ezek kombinációival és a nemnukleozid inhibitorokkal, például nevirapinnel (BI-RG-587), loviriddel (α-APA) és delavuridinnel (BHAP) szemben rezisztens HIV-mutánsokkal történt fertőzéseket is. Ezenkívül a találmány szerinti kombinációk különösen alkalmasak az AIDS és a vele járó klinikai állapotok, például az AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszív generalizált limfadenopátia (PGL), Kaposi-szarkóma, csökkent trombocitaszámos purpura, AIDS-szel kapcsolatos neurológiai állapotok, például az AIDS-elmebaj-komplex, szklerózis multiplex, vagy trópusi paraperesis és a HIV-elleni antitestpozitív és HIV-pozitív állapotok, például az aszimptómás betegekben fellépő ilyen állapotok.
Magától értetődően a kombinációt alkotó vegyületeket egyidejűleg vagy ugyanabban, vagy eltérő gyógyászati készítmény(ek)ben, vagy egymást követően adhatjuk. Ha egymást követő adagolást alkalmazunk, a második és harmadik hatóanyag beadásának késleltetése nem lehet olyan nagy, hogy a találmány szerinti kombinációk szinergetikus gyógyászati hatásából származó előnyöket elveszítsük. Az is magától értetődő, hogy az 1592U89, zidovudin és 3TC, vagy ezek bármelyike fiziológiásán funkcionális származékát akár egyidejűleg, akár egymást követően adagoljuk, ezek külön-külön vagy együtt, vagy bármely kombinációban adagolhatok. Az 1592U89-et, zidovudint és 3TC-t előnyösen egyidejűleg vagy egymást követően adagoljuk különálló gyógyászati készítmények formájában, legelőnyösebben egyidejűleg adjuk be ezeket.
A találmány tárgyát képezi továbbá az 1592U89 alkalmazása HlV-fertőzések és az ezekkel kapcsolatos, fent ismertetett klinikai állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyszer előállítására, zidovudinnal, illetve 3TC-vel történő egyidejű vagy egymást követő adagolásra. Magától értetődően az 1592U89-et, zidovudint vagy 3TC-t, vagy ezek bármely kombinációját alkalmazhatjuk a fenti gyógyszer előállítására.
Az 1592U89, zidovudin és 3TC vagy fiziológiásán funkcionális származékaik kombinációjának szinergetikus hatásai például 1-20:1-20:1-10 tömegarányban, előnyösen 1-10:1-10:1-5 tömegarányban, különösen az 1-3:1-3:1:2 tömegarányban mutatkoznak meg.
A kombinációban az egyes vegyületeket célszerűen olyan mennyiségben alkalmazzuk, amelyben egyedül történő alkalmazás esetén antivirális aktivitást fejtenek ki.
Az 1592U89, zidovudin és 3TC kombinációjának HIV-ellenes hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége természetesen változó, és végső soron a gyógykezelést végző orvosra van bízva ennek megválasztása. Figyelembe kell venni az adagolás módját és a készítmény természetét, a beteg testtömegét, korát és általános állapotát, valamint a kezelendő betegség természetét és súlyosságát.
Az 1592U89 megfelelő dózisa humán gyógyászati célokra HlV-fertőzések kezelésére általában 0,1-100 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/kg testtömeg/nap, és legelőnyösebben 7-30 mg/kg testtömeg/nap.
A zidovudin megfelelő dózisa általában 3-120 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 6-90 mg/kg testtömeg/nap, és legelőnyösebben 10-30 mg/kg testtömeg/nap.
HU 224 010 Β1
A 3TC megfelelő dózisa 0,1-120 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,5-75 mg/kg testtömeg/nap, legelőnyösebben 1-40 mg/kg testtömeg/nap, például 5-10 mg/kg testtömeg/nap.
Ha csak egyébként nem jelezzük, a hatóanyagok összes mennyiségeit magára a hatóanyagra adtuk meg. Az 1592U89, zidovudin, 3TC fiziológiásán funkcionális származékai, vagy ezek szolvátjai esetében ezek a számok arányosan növekednek. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy, öt, hat vagy még több osztott dózisban adagoljuk megfelelő időközökben a nap során. Ezeket az osztott dózisokat egységdózis formában, például egységdózisonként 1-1500 mg, előnyösen 1-1000 mg, legelőnyösebben 10-700 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózis formákban adagolhatjuk. Alternatív megoldásként, ha a recipiens állapota ezt megkívánja, a dózist folyamatos infúzió formájában is adhatjuk.
A kombináció komponenseit - amelyeket hatóanyagoknak is nevezhetünk - hagyományos módon adagolhatjuk gyógyászati célokra állatoknak, például emlősöknek, beleértve az embert is.
Noha a kombináció hatóanyagai szimpla kémiai vegyületként is adagolhatók, előnyösen ezeket gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a találmány szerinti kombinációt egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egyéb terápiás szerekkel kombinálva tartalmazzák. A hordozóanyagnak elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy az egyéb komponensekkel összeférhetőnek kell lennie, és nem lehet káros hatása a recipiensre nézve. Abban az esetben, hogyha a találmány szerinti kombináció egyes komponenseit különkülön adagoljuk, ezeket általában gyógyászati készítmény formájában prezentáljuk. A továbbiakban készítmény alatt - hacsak egyébként nem említjük - mind a kombinációt, mind az annak egyes komponenseit tartalmazó készítményeket értjük.
Az 1592U89, zidovudin és 3TC, vagy ezek bármelyike fiziológiásán funkcionális származékának kombinációját célszerűen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, egységdózis formában. A célszerű egységdózisformák a hatóanyagot 50 mg-3 g mennyiségben tartalmazzák, például 100 mg-2 g hatóanyagot tartalmaznak.
A hatóanyagok közül bármely kettőt tartalmazó egységdózisformák kombinálhatók a harmadik hatóanyaggal az egyidejűleg vagy egymást követően történő adagolás céljából, így például egy tipikus egységdózis 50 mg-3 g zidovudint és ugyanennyi 3TC-t, előnyösen 100 mg-2 g zidovudint és ugyanennyi 3TC-t; vagy 50 mg-3 g zidovudint és ugyanennyi 1592U89-et, előnyösen 100 mg-2 g zidovudint és ugyanennyi 1592U89-et tartalmazhat.
A találmány egy másik kiviteli alakjában az egységdózisforma zidovudin, 1592U89 és 3TC, vagy ezek bármelyikének fiziológiásán funkcionális származéka közül választott legalább két hatóanyagot, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
Magától értetődően a zidovudin, 1592U89 és 3TC közül választott két hatóanyag adagolása a találmány esszenciális részét képezi, előnyösen ezeket a harmadik hatóanyag beadása előtt adagoljuk. Előnyös az 1592U89 és zidovudin, és az 1592U89 és 3TC kombináció, különösen az 1592U89 és zidovudin kombinációja.
Ezenkívül azt találtuk, hogy ha a fent ismertetett vegyületeket kombináljuk, szinergetikus hatást érünk el.
A találmány újabb kiviteli alakja ezért a zidovudin, 1592U89 és 3TC közül választott két vegyületet tartalmazó kombináció, feltéve, hogy a két vegyület nem a zidovudin és a 3TC. A kombinációt előnyösen egyidejűleg, vagy egymást követően adagoljuk a harmadik vegyülettel.
Napjainkban egyre gyakrabban írják fel a gyógyászati készítményeket a betegnek úgynevezett „betegcsomag” formájában, amely a kezelés teljes menetét használatra készen összeállított, több részből álló, egyetlen csomagban, rendszerint hólyagos csomagolásban tartalmazza. A „betegcsomag” előnye a hagyományos receptekkel szemben (amikor a gyógyszerész a beteg gyógyszerszükségletét egy nagytömegű készletből adja ki) az, hogy a beteg mindig hozzáfér a „betegcsomagban lévő melléklethez, amely a hagyományos receptek esetén rendszerint hiányzik. A csomaghoz adott melléklet kimutathatóan javítja a beteg együttműködési hajlamát az orvos előírásaival.
A találmány egy további kiviteli alakjában a találmány szerinti kombinációt egyetlen „betegcsomag” segítségével, vagy az egyes készítményekből álló „betegcsomagok” segítségével adjuk a betegnek, és a csomagban egy melléklet van, amely a találmány szerinti kombináció helyes alkalmazására ad útmutatást.
A találmány tárgyát képezi ennek megfelelően egy „betegcsomag”, amely a találmány szerinti kombináció 1592U89, zidovudin és 3TC hatóanyagaiból legalább egyet tartalmaz egy információs melléklettel együtt, amely a találmány szerinti kombináció alkalmazására ad útmutatást.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy hármas csomag is, amely az 1592U89-et vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát, zidovudint vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát és 3TC-t vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát tartalmazza külön-külön történő adagolásra.
A találmány szerinti készítmények például orális, rektális, nazális, helyi (például transzdermálls, bukkális és szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra alkalmasak. A készítményeket célszerűen egységdózis formában készíthetjük ki, és a gyógyszerkészítésben jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő ezeket. Az ilyen eljárások a találmány további tárgyát képezik, és magukban foglalják azt a lépést, amikor a hatóanyagokat egy hordozóanyaggal és egy vagy több segédanyaggal összekeverjük. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat a cseppfolyós hordozóanyagokkal vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettővel alapo4
HU 224 010 Β1 san és egységesen összekeverjük, majd kívánt esetben a terméket formáljuk.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítményeket formálhatjuk fizikailag elkülönülő egységként, például kapszula, kaplet, ostyás készítmény vagy tabletta formájában, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; porként vagy granulátumként; oldatként vagy szuszpenzióként vizes vagy nemvizes folyadékban; vagy „olaj a vízben” folyékony emulzió vagy „víz az olajban” folyékony emulzió formájában. A hatóanyagot bolusz, szirup vagy kenőcs formájában is prezentálhatjuk.
A tablettákat kívánt esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával sajtolással vagy öntéssel állíthatjuk elő. A sajtolt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabadon folyó, például por vagy granulátum formában lévő hatóanyagokat adott esetben egy kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propilmetil-cellulózzal), csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, konzerválószerrel, dezintegrálószerrel (például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálósított povidonnal, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózzal) és felületaktív szerrel vagy diszpergálószerrel összekeverjük, majd megfelelő berendezéssel összenyomjuk. Az öntött tablettákat az inért cseppfolyós hígítóanyaggal megnedvesített, porított vegyületek elegyének megfelelő berendezéssel történő öntésével állíthatjuk elő. A tablettákat adott esetben bevonattal láthatjuk el, vagy hornyolhatjuk, és lassú vagy szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító formává készíthetjük ki, például hidroxi-propil-metil-cellulóz különböző mennyiségeit alkalmazhatjuk a kívánt felszabadulási profil biztosítására. A tablettákat adott esetben enterális bevonattal is elláthatjuk, hogy a hatóanyag felszabadulását ne a gyomorban, hanem a belekben biztosítsuk.
A szájban helyi adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak a gyógycukorkák, amelyek a hatóanyagokat egy ízesített alapanyagban, rendszerint szacharinban és akácmézgában vagy tragantgyantában tartalmazzák; a pasztillák, amelyek a hatóanyagot egy inért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák; és a szájvizek, amelyekben a hatóanyag egy megfelelő cseppfolyós hordozóanyagban van. A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúpokká formálhatjuk megfelelő alapanyaggal, amely például kakaóvajat vagy egy szalicilátot tartalmaz.
A helyi adagolást transzdermális iontoforézis eszköz segítségével is végrehajthatjuk.
A vaginális adagolásra alkalmas készítményeket pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray-készítmények formájában szerelhetjük ki, ezek a hatóanyagon kívül a gyógyszerkészítésben jól ismert hordozóanyagokat tartalmazhatnak.
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket, amelyekben a hordozóanyag egy szilárd anyag, legelőnyösebben kúp egységdózis kúp formájában készítjük ki. Megfelelő hordozóanyagok például a kakaóvaj és az egyéb szokásosan alkalmazott anyagok. A kúpokat célszerűen úgy formálhatjuk, hogy a hatóanyagkombinációt a meglágyított vagy felolvasztott hordozóanyag(ok)kal összekeverjük, majd öntőformákban lehűtjük és formáljuk.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például vizes vagy nemvizes, izotoniás, steril inejkcióoldatok, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és a készítményt a recipiens vérével izotóniássá tevő oldott anyagokat tartalmaznak; vizes vagy nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak; és liposzómák vagy egyéb mikrorészecskés rendszerek, amelyek a hatóanyagot célzottan juttatják a vérkomponensekhez, vagy egy vagy több szervbe. A készítményeket egységdózist vagy több dózist tartalmazó, lezárt tartályokba szerelhetjük ki, például ampullákba és fiolákba, és fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban tárolhatjuk, amelyekhez adagolás előtt csak steril cseppfolyós hordozóanyagot, például injekció készítésére vizet kell adni. Vényre készült injekciós oldatokat és szuszpenziókat a fent említett steril porokból, granulákból és tablettákból állíthatunk elő.
Előnyös egységdózis-készítmények azok, amelyek a hatóanyagok egy napi dózisát, vagy egy napi osztott dózisát, vagy annak megfelelő részét tartalmazzák.
Magától értetődően a fent közelebbről is említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények egyéb komponenseket is tartalmazhatnak, amelyeket az adott típusú készítményben szokásosan alkalmaznak, így például az orális adagolásra alkalmas készítmények tartalmazhatnak további komponensként édesítőszereket, sűrítőanyagokat és ízesítőanyagokat is.
A találmány szerinti kombinációk vegyületeit szokásos módon állíthatjuk elő. A zidovudint például az US 4724232 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A zidovudin kereskedelmi forgalomból is beszerezhető (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA).
Az 1592U89-et az EP 0434450 számú szabadalmi leírásban vagy a PCT/GB/4500225 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A 3TC előállítására alkalmas eljárásokat a WO91/17159 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetnek.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A hatóanyag az 1592U89-et, zidovudint, 3TC-t vagy ezek kombinációit, vagy ezek fiziológiásán funkcionális származékait jelenti.
1. példa
Tabtettakészítmény
Az alábbi A, B és C készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket nedvesen granuláljuk povidonoldattal, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket sajtoljuk.
A készítmény_mg/tabletta
Hatóanyag 250
Laktóz B.P. 210
Povidon B.P. 15
HU 224 010 Β1
| Nátrium-keményítő-glikolát | 20 |
| Magnézium-sztearát | 5 |
| β készítmény | 500 mg/tabletta |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz B.P. | 150 |
| Avicel PH 101 | 60 |
| Povidon B.P. | 15 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 20 |
| Magnézium-sztearát | 5 |
| 500 C készítmény | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz B.P. | 200 |
| Keményítő | 50 |
| Povidon B.P. | 5 |
| Magnézium-sztearát | 4 |
| 349 Az alábbi D és E készítményeket az összekevert | |
| komponensek közvetlen sajtolásával állítjuk elő. Az E | |
| készítményben alkalmazott laktóz közvetlen sajtolásra | |
| alkalmas (Dairy Crest-Zeparox”). D készítmény | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 250 |
| Előzselatinált keményítő NF 15 | 150 |
| E készítmény | 400 mg/tabletta |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz B.P. | 150 |
| Avicel | 100 |
500
F készítmény (szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító készítmény)
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az összetevőket a povidon oldatával nedvesen granuláljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket sajtoljuk.
mg/tabletta
| Hatóanyag | 500 |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 112 |
| (Methocel K4M Prémium) | |
| Laktóz B.P. | 53 |
| Povidon B.P. | 28 |
| Magnézium-sztearát | 7 |
700
A hatóanyag felszabadulása körülbelül 6-8 óra alatt játszódik le, és 12 óra alatt befejeződik.
1. példa
Kapszulakészítmények
A készítmény
Az A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa szerinti D készítmény komponenseit összekeverjük, és kétrészes keményzselatin-kapszulába töltjük. A B készítményt (alább) hasonló módon állítjuk elő.
készítmény_mg/kapszula
Hatóanyag 250
Laktóz B.P. 143
Nátrium-keményítő-glikolát 25
Magnézium-sztearát_2
420
| C készítmény | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 250 |
| Macrogel 4000 B.P. | 350 |
| 600 | |
| A C készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macrogel 4000 B.P.-t megolvasztjuk, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, és az olvadékot kétrészes | |
| keményzselatin-kapszulába töltjük. | |
| D készítmény | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 250 |
| Lecitin | 100 |
| Földimogyoró-olaj | 100 |
450
A D készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és a földimogyoró-olajban diszpergáljuk, és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.
E készítmény (szabályozott hatóanyagfelszabadulást biztosító kapszula)
Az alábbi szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító kapszulás készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a), (b) és (c) komponenseket extruderben extrudál-
| juk, majd az extrudátumot gömbszemcsézzük, és szárítjuk. A szárított szemcséket ezután hatóanyagfelszabadulást szabályozó membránnal (d) vonjuk be, és kétrészes keményzselatin-kapszulába töltjük. | |
| mg/kapszula | |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Mikrokristályos cellulóz | 125 |
| (c) Laktóz B.P. | 125 |
| (d) Etil-cellulóz | 13 |
| 513 | |
| 3. példa Injektálható készítmények A készítmény | |
| Hatóanyag | 200 mg |
Sósavoldat 0,1 mol/l vagy nátrium-hidroxid-oldat 0,1 mol/l q.s. ad pH 4,0-7,0
Steril víz q.s. ad 10 ml
A hatóanyagot a víz fő tömegében 35-40 °C-on oldjuk, és a pH-t a sósavoldattal vagy a nátriumhidroxid-oldattal 4,0-7,0 közötti értékre állítjuk be. Az oldatot ezután a vízzel térfogatra töltjük, és steril, mikropórusos szűrőn steril, 10 ml-es borostyánsárga üvegfiolába (1. típus) szűrjük, majd steril dugóval és kupakkal lezárjuk.
S készítmény
Hatóanyag 125 mg
Steril, pirogénmentes foszfátpuffer (pH 7) q.s. ad 25 ml
4. példa
Intramuszkuláris injekció Hatóanyag 200 mg
Benzil-alkohol 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Injekció készítésére alkalmas víz q.s. ad 3,00 ml A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk. Hozzáadjuk, és oldjuk a benzil-alkoholt, és vízzel 3 ml-re feltöltjük. Az
HU 224 010 Β1 elegyet ezután steril mikropórusos szűrőn keresztül egy 3 ml-es steril borostyánsárga fiolába (1. típus) szüljük.
| 5. példa | |
| Szirup | |
| Hatóanyag | 250 mg |
| Szorbitoldat | 1,50 g |
| Glicerin | 2,00 g |
| Nátrium-benzoát | 0,005 g |
| Ízesítőanyag (körte 17,42,3169) | 0,0125 ml |
| Tisztított víz q.s. ad | 5,00 ml |
| A hatóanyagot a glicerint és a tisztított víz fő törne- |
gát tartalmazó elegyben oldjuk. Az oldathoz ezután hozzáadjuk a nátrium-benzoát vizes oldatát, majd hozzáadjuk a szorbitoldatot, végül az ízesítőanyagot. A térfogatot tisztított vízzel kiegészítjük, és az elegyet alaposan összekeverjük.
6. példa
Kúp _mg/kúp
Hatóanyag 250
Keményített zsír, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit
Nobel) 1770
2020
A Witepsol H15 egyötödét gőzfűtéses köpenyű edényben maximum 45 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 pm-es szitán átszitáljuk, és a megolvasztott alapanyaghoz adjuk vágőfejes Silversonnal végzett keverés közben, amíg sima diszperziót kapunk. Az elegy hőmérsékletét 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz adjuk a maradék Witepsol H15-öt, és a szuszpenziót keveréssel homogenizáljuk. A teljes szuszpenziót 250 pm-es, rozsdamentes acélszürőn átszűrjük, és folyamatos keverés közben 40 °C-ra hagyjuk hűlni. 38-40 °C hőmérsékleten az elegyből 2,02 g-ot töltünk megfelelő 2 ml-es műanyag öntőformába. A kúpokat szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.
7. példa
Pesszáriumok mg/pesszárium
| Hatóanyag | 250 |
| Vízmentes dextróz | 380 |
| Burgonyakeményítő | 363 |
| Magnézium-sztearát | 7 1000 |
A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegy közvetlen préselésével kialakítjuk a pesszáriumokat.
Biológiai teszteredmények
Csúcs- és minimumszintek
A fenti vizsgálatban alkalmazott, pmol/l koncentrációban megadott csúcs- és minimumértékek klinikailag meghatározott csúcs- és minimumplazmaszintekből származnak. Ezek az értékek tükrözik a betegekben elért aktuális csúcs- és minimumplazmaszinteket akkor, amikor az egyes hatóanyagok gyógyászati dózisait egyedüli szerként alkalmazzuk.
| Szer | Csúcskoncentráció (pmol/l) | Teknőkoncentráció (pmol/l) |
| Zidovudin | 5 | 0,4 |
| 3TC | 9 | 0,7 |
| 1592U89 | 3,5 | 0,1 |
Antivirális aktivitás külön-külön vagy kombinációban
HIV-ellenes hatás vizsgálata
A humán T-sejtes limfotrópikus 1. típusú vírussal transzformált MT4 sejtvonalat tenyésztjük, és 3B vagy MN HIV-1 törzzsel fertőzzük (Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) az MT4 sejtek szaporodásának 50%-os gátlásához szükséges mennyiség tízszeresével (10*TCID50, 2*104 plakk-képző egység/sejt), hacsak ezt másképp nem említjük. Álfertőzött sejteket is előállítunk. 1 órás inkubálás után a sejteket 96 rezervoáros lemezekbe pipettázzuk, 1*104 sejt/rezervoár mennyiségben. A rezervoárok a zidovudin különböző koncentrációit, és a 3TC és az 1592U89 1. táblázatban megadott csúcs- vagy minimumplazmaszintjeit tartalmazzák. A fertőzött T-limfoblasztoid sejteket 5 napon keresztül inkubálva kialakul a HIV-1 által indukált szaporodásgátlás. A lemezeket ezután 28 pl 5%-os Nonidet P—40-nel (Sigma) kezeljük foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS), és 60 pl térfogatú mintákat viszünk át szűrős aljú, 96 rezervoáros lemezekre (Idexx Corp.). A lemezeket automatizált vizsgálóberendezésbe (Idexx Screen Machine) helyezzük, amely minden egyes rezervoárba propidium-jodidot adagol, mosássorozatot végez, és meghatározza a kapott fluoreszcenciát (E). A fluoreszcencia bizonyított módon közvetlen korrelációban van a sejtszámmal, ami lehetővé teszi a HIV-1 által indukált citopatikus hatás (CPE) mennyiségi meghatározását. A fertőzetlen sejtek CPE értéke 0%, míg a fertőzött, kezeletlen sejteké 100% definíció szerint. Meghatároztuk a HIV-1 által indukált CPE gátlását százalékban, és IC95 értékeket (95%-os gátlókoncentráció).
Az 1. ábra grafikusan mutatja a zidovudin, 3TC és 1592U89 kombinációjával kapott eredményeket, szemben a csak zidovudinnal, vagy csak 3TC-vel, vagy ezek kombinációjával kapott eredményekkel.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kombináció, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopentént vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát és (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)1,3-oxatiolán-5-il]-(1 H)-pirimidin-2-ont vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amelyben a (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén vagy a (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il](1H)-pirimidin-2-on fiziológiásán funkcionális származéka ezek valamely fiziológiásán elfogadható sója, étere, észtere, egy ilyen észter sója, vagy szolvátja.HU 224 010 Β1
- 3. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát, zidovudint vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát és (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il](1 H)-pirimidin-2-ont vagy annak fiziológiásán funkcionális származékát tartalmazza.
- 4. A 3. igénypont szerinti kombináció, amelyben a (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, a zidovudin vagy a (2R,cisz)-4-amino-(2-(hidroxi-metil)-1,3oxatiolán-5-il]-( 1 H)-pirimidin-2-on Fiziológiásán funkcionális származéka, ezek valamely fiziológiásán elfogadható sója, étere, észtere, egy ilyen észter sója, vagy szolvátja.
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti kombináció, amelyben az (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén: zidovudin: (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3oxatiolán-5-il]-( 1 H)-pirimidin-2-on tömegarány 1-20:1-20:1-10.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kombináció, gyógyászati kezelésre történő alkalmazásra.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kombinációt egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazza.
- 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely egységdózis formában van.
- 9. (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén és (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5il]-(1H)-pirimidin-2-on alkalmazása HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyszer előállítására.
- 10. (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, zidovudin és (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-on alkalmazása HIVfertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyszer előállítására.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás nukleozid vagy nemnukleozid inhibitorokkal szemben rezisztens HIV-fertőzés kezelésében és/vagy megelőzésében.
- 12. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás AIDS kezelésében.
- 13. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás AIDS-szel kapcsolatos állapotok vagy AIDS-elmebaj komplex kezelésében.
- 14. Termék, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopentént és (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroxi-metil)1,3-oxatiolán-5-il]-(1 H)-pirimidin-2-ont tartalmaz kombinációs készítményként HIV-fertőzés kezelésében és/vagy megelőzésében egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő alkalmazásra.
- 15. Termék, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopentént, zidovudint és (2R,cisz)-4-amino-[2(hid roxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1 H)-pirimidin-2-ont tartalmaz kombinációs készítményként HIV-fertőzés kezelésében és/vagy megelőzésében egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő alkalmazásra.
- 16. A 15. igénypont szerinti termék, amelyben a komponensek tömegaránya 1-20:1-20:1-10.
- 17. Termék, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopentént tartalmaz (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-onnal egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 18. Termék, amely (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il]-( 1 H)-pirimidin-2-ont tartalmaz (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9Hpurin-9-il]-1 -(hidroxi-metil)-2-ciklopenténnel egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 19. Termék, amely (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopentént tartalmaz zidovudinnal és (2R,cisz)-4amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1 H)pirimidin-2-onnal egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 20. Termék, amely zidovudint tartalmaz (1S.4R)cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1(hidroxi-metil)-2-ciklopenténnel és (2R,cisz)-4-amino[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-( 1 H)-pirimidin-2onnal egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 21. Termék, amely (2R,cisz)-4-amino-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1 H)-pirimidin-2-ont tartalmaz zidovudinnal és (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopenténnel egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 22. Termék, amely zidovudint és (2R,cisz)-4amino-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolá η-5-i l]-( 1H >pirimidin-2-ont tartalmaz (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-1-(hidroxi-metil)-2ciklopenténnel egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően történő adagolásra alkalmas készítményként HIV-fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| PCT/EP1996/001352 WO1996030025A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc or ftc |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801571A2 HUP9801571A2 (hu) | 1999-01-28 |
| HUP9801571A3 HUP9801571A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU224010B1 true HU224010B1 (hu) | 2005-04-28 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801571A HU224010B1 (hu) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Zidovudin, 1592U89 és 3TC vagy szinergetikus kombinációi |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417191B1 (hu) |
| EP (1) | EP0817637B1 (hu) |
| JP (1) | JP2954357B2 (hu) |
| KR (1) | KR100542536B1 (hu) |
| CN (1) | CN1103593C (hu) |
| AP (1) | AP652A (hu) |
| AT (1) | ATE220551T1 (hu) |
| AU (1) | AU715213B2 (hu) |
| BR (3) | BRPI9612992B1 (hu) |
| CA (1) | CA2216634C (hu) |
| CZ (1) | CZ295940B6 (hu) |
| DE (3) | DE69622386T2 (hu) |
| DK (1) | DK0817637T3 (hu) |
| EA (1) | EA000626B3 (hu) |
| EE (1) | EE04047B1 (hu) |
| ES (1) | ES2179193T3 (hu) |
| FR (1) | FR05C0022I2 (hu) |
| GE (1) | GEP20022647B (hu) |
| HK (1) | HK1009401A1 (hu) |
| HU (1) | HU224010B1 (hu) |
| IL (1) | IL117727A (hu) |
| LU (1) | LU91171I2 (hu) |
| MX (1) | MX9707316A (hu) |
| MY (1) | MY115461A (hu) |
| NL (1) | NL300195I2 (hu) |
| NO (2) | NO313787B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ306419A (hu) |
| OA (1) | OA10616A (hu) |
| PL (1) | PL187085B1 (hu) |
| PT (1) | PT817637E (hu) |
| RO (1) | RO117995B1 (hu) |
| SI (1) | SI0817637T1 (hu) |
| SK (1) | SK283825B6 (hu) |
| TR (1) | TR199701074T1 (hu) |
| UA (1) | UA60293C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996030025A1 (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0938321B1 (en) * | 1996-06-25 | 2004-01-14 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
| AU7912398A (en) * | 1997-05-17 | 1998-12-11 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| AU4219799A (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-13 | University Of Florida | Combination therapy for treatment of fiv infection |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
| TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2004206821C1 (en) | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| CN100469769C (zh) | 2003-03-24 | 2009-03-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮 |
| DE602004030369D1 (de) | 2003-10-24 | 2011-01-13 | Immunaid Pty Ltd | Therapieverfahren |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP1940781A1 (en) | 2005-10-19 | 2008-07-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl-acetamide nnrt inhibitors |
| WO2008071587A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| PL2120878T3 (pl) * | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
| DK2435825T3 (en) | 2009-05-27 | 2015-10-19 | Biotempus Ltd | Modes for medical care |
| TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
| EP3038607A2 (en) | 2013-08-29 | 2016-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir |
| TW201622731A (zh) | 2014-04-08 | 2016-07-01 | 泰瓦藥品工業有限公司 | 包含恩曲他濱（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、替諾福韋（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、地瑞那韋（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及利托那韋（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 |
| CN117088931A (zh) | 2014-08-12 | 2023-11-21 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
| WO2017041139A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| WO2019046491A1 (en) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Ariya Therapeutics, Inc. | LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| CA3166908A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Daniel Kenneth BONNER | Lipid prodrugs of neurosteroids |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| DK0513917T4 (da) | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| ATE184787T1 (de) * | 1992-05-13 | 1999-10-15 | Wellcome Found | Therapeutische kombinationen |
| US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| EP0938321B1 (en) | 1996-06-25 | 2004-01-14 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv |
| TR199802703T2 (xx) | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�. |
| DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110458A patent/HK1009401A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224010B1 (hu) | Zidovudin, 1592U89 és 3TC vagy szinergetikus kombinációi | |
| EP0938321B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv | |
| US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
| EP0910386B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 1592u89 for use in the treatment of hiv | |
| EP0979082A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of | |
| WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050310 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: A COMBINATION COMPRISING ABACAVIR OR A PHYSIOLOGICALLY FUNCTIONAL DERIVATIVE THEREOF AND LAMIVUDIN ; REG. NO/DATE: EU/1/04/298/001-002 20041217 Spc suppl protection certif: S0500013 Filing date: 20050621 Expiry date: 20160328 Extension date: 20191218 Free format text: PRODUCT NAME: ABACAVIR ?S LAMIVUDINE (KIVEXA); NATIONAL REGISTRATION NO/DATE: EU/1/04/298/001-002*2004.12.17 Spc suppl protection certif: S000059 Filing date: 20050621 Expiry date: 20160328 Extension date: 20191218 Effective date: 20080319 |