UA60293C2 - Спосіб лікування або попередження симптомів або дії віл-інфекції та використовувані в ньому комбінація сполук (варіанти), фармацевтична композиція та продукт (варіанти) - Google Patents
Спосіб лікування або попередження симптомів або дії віл-інфекції та використовувані в ньому комбінація сполук (варіанти), фармацевтична композиція та продукт (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA60293C2 UA60293C2 UA97094740A UA97094740A UA60293C2 UA 60293 C2 UA60293 C2 UA 60293C2 UA 97094740 A UA97094740 A UA 97094740A UA 97094740 A UA97094740 A UA 97094740A UA 60293 C2 UA60293 C2 UA 60293C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- cis
- treatment
- oxathiolan
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims description 18
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 21
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 ETO compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class S1[C@H](CO)OC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 WTEBTXWQAAHZCX-XLNBVVSQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003581 Asymptomatic HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 244000212312 Blighia sapida Species 0.000 description 1
- 235000011349 Blighia sapida Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування препаратів (1S,4R)-цис-4-2[аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу (1592U89), (2R,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-окса-тіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (ЗТС) та комбінації 1592U89, ЗТС та 3'-азидо-3'-дезокситимідину (зідовудину) для лікування ВІЛ інфекції.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до терапевтичних комбінацій 2 (15,4К)-цис-4-2(аміно-6--циклопропиламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанола (1592089), 3-азидо-3-деокситимідина (зидовудин) та (2Р,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-она (З3ТО), або замість зо (2К,цис)-4-аміно-5-фтор-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-осна (ЕТО), які активних проти ВІЛ. 70 Винахід також відноситься до фармацевтичних рецептур, що містять вказані комбінації, і їх використання при лікуванні ВІЛ-інфекцій, включаючи мутантні ВІЛ-інфекції, стійкі проти нуклеозидних та/або ненуклеозидних інгібіторів.
Зидовудин зараз визнано важливим та корисним хіміотерапевтичним засобом для лікування та/або профілактики ВІЛ-інфекцій, включаючи такі споріднені клінічні прояви, як СНІД, СНІД-споріднений комплекс 12 (ССК), СНІД-божевільний комплекс (СЕК), а також для лікування пацієнтів, маючих асимптоматичну ВІЛ-інфекцію або анти-ВІЛ позитивні антитіла. Лікування зідовудином продовжує час до виникнення хвороби у інфікованих пацієнтів без симптомів хвороби та продовжує життя вже хворих.
Впродовж широкого використання зидовудина при лікуванні таких інфекцій і станів спостерігали, що в деяких випадках при довгому лікуванні вірус може набути деяку стійкість до зидовудина, а тому - втрату чутливості до ліків.
Терапевтичний засіб 1592089 (Європейська специфікація ЕРО434450) визнано перспективним як хіміотерапевтичний проти ВІЛ (Міжнародна конференція по антивірусним дослідженням, 23 квітня 1995р.), маючим потенційну активність проти ВІЛ, низьку цититоксичність та прекрасну проникність у мозок, що важливо при лікуванні СНІДу та ВІЛ з таким ураженням центральної нервової системи, як СБК. с 29 Було виявлено, що нуклеозидні аналоги, що містять оксатіолановий залишок замість цукрового, наприклад, Го) нуклеозиди, описані в європейській патентній специфікації Мо382526, в т.ч. 4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он (ВСН-189), мають активність супроти ВІЛ.
ВвВСН-189 є рацемічною сумішшю, і хоч енантіомери мають однакову активність супроти ВІЛ, (-У-енантіомер має значно нижчу цитотоксичність, ніж (ї)-енантіомер. (-)енантіомер має назву (2К,цис)-4-аміно-1 о -(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он і відомий як ЗТС або ламівудин. Ге»!
Інший оксатіолановий нуклеозидний аналог, описаний у Міжнародній специфікації під Мо УУО92/14743, (2К,цис)-4-аміно-5-фтор-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он, його звичайно позначають сч як ЕТО або 524УУ/91. о
Результати лікування ВІЛ-інфекцій дозволяють сподіватися на значний ефект при використанні тільки одного з таких інгібіторів зворотної транскриптази, як зидовудин, диданозин (аа), зальцитабін (даС) та ставудин ее, (447). Однак, ці ліки стають менш ефективними, що обумовлено або появою стійких мутантів ВІЛ, або високою токсичністю препаратів. Тому необхідний новий підхід до лікування.
Комбінація зидовудина з айс або аа! дала обнадійливі результати при лікуванні ВІЛ-інфікованих пацієнтів « (Мем Епа.).Мейд. 1992, 329(9) 581-587 та Ргодгат Абрзігасі 1993 ОК Іпіегпайопа! Сопіегепсе оп АІЮ5, абрзігасі З
О58-825-1). Комбінація зидовудина з ЗТС була також вивчена і широко описана. Однак, було відмічено, що ці с результати були несподіваними, тому що ліки такої дії часто антагоністичні або адитивні.
Із» Несподівано було виявлено, що комбінація 1592089, зидовудина та ЗТС виявляє синергічний ефект при лікуванні ВіІЛ-інфекцій. Результат несподіваний, оскільки усі троє ліків діють на однакові молекули ВІЛ зворотної транскриптази. Характерною ознакою цих досліджень є те, що застосування комбінацій цих ліків 42 забезпечить антивірусний синергічний ефект, більш повне і впродовж довшого часу пригнічення вірусу, б обмеження виникнення мутантних ВІЛ, стійких до ліків, та краще керування токсичністю ліків. ав | Замість ЗТС можна використовувати сполуку ЕТО.
Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано комбінацію, що включає 1592089 або його фізіологічне о ефективне похідне, зидовудин або його фізіологічне ефективне похідне та ЗТС (чи ЕТС) або його фізіологічне (Те) 20 ефективне похідне.
Треба враховувати, що зидовудин може існувати у кето- або енольній таутомерних формах, в рамки с» винаходу входить використання обох форм. ЗТС та 1592089 повинні бути практично вільними від відповідних енантіомерів, мається на увазі, що їх масова доля не повинна перевищувати 595, бажано - менше 295, а найбажаніше - 1965. 29 Використаний тут термін "фізіологічне ефективне похідне" включає будь-яку фізіологічно придатні сіль,
ГФ) етер, естер, сіль такого естера 1592089, зидовудина або ЗТС; або сольватів їх самих або їх фізіологічно ефективних похідних; або будь-яких інших сполук, що при застосуванні реципієнтом здатні забезпечити (прямо о чи ні) таку сполуку або активний проти вірусу її метаболіт чи залишок.
Бажані естери згідно з винаходом вибирають з таких груп: (1) естери карбонових кислот, в яких 60 некарбонільна частка кислотної частини естерної групи вибрана з розгалужених чи ні ланцюгів алкільних (наприклад, метил, н-пропил, трет-бутил або н-бутил), циклоалкільних, алкоксиалкільних (наприклад, метоксиметил), аралкільних (наприклад, бензил), арилоксіалкільних (наприклад, феноксиметил), арильних (наприклад, феніл, заміщений по вибору, наприклад, галогеном, Сі-Слалкілом або С.-С;,алкоксилом), або амінів; (2) такі сульфонатні естери як алкіл- або аралкілсульфонільні (наприклад, метансульфонільний); бо амінокислотні естери (наприклад, І-валільний або І-ізолейцильний); а також (4) фосфонатні естери. У таких естерах, якщо не визначено інше, будь-яка алкільна група містить переважно від 1 до 18 вуглецевих атомів, особливо - від 1 до 6, а найкраще - від 1 до 4. Будь-яка циклоалкільна група, присутня у таких естерах, містить переважно від З до б вуглецевих атомів. Будь-яка арильна група, присутня у таких естерах, містить переважно фенільну групу. Будь-які посилання на будь-які з вищенаведених сполук також включають посилання на їх фізіологічно придатні солі.
Особливо бажаними є моно-, ді- та трифосфатні естери зидовудина, ЗТСО (що можуть бути по вибору блокованими) або ЕТС чи будь-які інші сполуки, які при їх прийомі людиною здатні перетворитися (прямо або посередньо) на вказані моно-, ді- та трифосфатні естери. 70 Бажаними похідними 1592089 є трифосфатні естери (-)карбовіра.
Приклади фізіологічно придатних солей 1592089, зидовудина або ЗТ та їх фізіологічно придатних похідних включають солі, похідні від таких придатних основ, як лужного металу (наприклад, натрію), лужноземельного к (наприклад, магнію), амонію або МХ4 (де Х - С.і-Су;алкіл). Фізіологічно придатні солі по атому водню або аміногрупі включають солі таких органічних карбонових кислот, як оцтова, молочна, винна, яблучна, ізетіонова, 72 лактобіонова та янтарна, таких органічних сульфонових кислот, як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та толуолсульфонова, а також таких неорганічних кислот, як соляна, сірчана, фосфорна та сульфамінова. Фізіологічно придатні солі сполуки по гідроксильній групі включають аніон вказаної сполуки у к к комбінації з такими придатними катіонами, як Ма", МНА, МХА (де Х - С.-Суалкіл).
Для використання при лікуванні солей 1592089, зидовудина або ЗТС повинні бути фізіологічно придатними, тобто солями, похідними від фізіологічно придатних кислот або основ. Однак, солі кислот або основ, фізіологічно непридатні, теж можуть знайти застосування, наприклад, в процесі виготовлення або очистки фізіологічно придатних сполук. Усі солі незалежно від того, походять вони чи ні з фізіологічно придатних кислот або основ, знаходяться в рамках винаходу. сч
Бажаною сіллю 1592089 є сукцинат. | | | Й Щ
Сполучення 159289 або його фізіологічно діючого похідного, зидовудина або його фізіологічно діючого о похідного та ЗТС або його фізіологічно діючого похідного можна тут і далі вважати як комбінацію згідно з винаходом.
Крім того, згідно з винаходом запропоновано комбінацію для використання при лікуванні, особливо, при с лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекцій, включаючи ті, що набули стійкості до інгібіторів нуклеозидів, особливо, зидовудина, ЗТС, ЕТС, аа, адс або 04Т, чи їх комбінацій, а також таких ненуклеозидних інгібіторів, /Ф» як невірапін (ВІ-КО-587), ловірид (ож-АРА) та делавуридин (ВНАР). Крім того, комбінація згідно з винаходом сч особливо корисна при лікуванні СНІДу та таких відповідних клінічних станів, як СНІД-споріднений комплекс (ССК), прогресуюча генералізована лімфоаденопатія (ПГЛ), саркома Капоши, тромбоцитопенічна пурпура, такий (2
СНІД-споріднений неврологічний стан, як СНІД-божевільний комплекс, розсіяний склероз або тропічний со параперезис, а також стани з анти-ВІЛ позитивними антитілами та ВІЛ-позитивні стани, включаючи такі стани у безсимптомних пацієнтів.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування або запобігання симптомів або дії
ВІЛ-інфекції на інфікованих тварин, наприклад, ссавців, включаючи людину, який полягає у лікуванні вказаної « 0 тварини терапевтично ефективними дозами комбінації 1592089, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС РТС)або 3 с будь-якими їх фізіологічно ефективними похідними.
Цінно те, що сполуки комбінації можна вводити одночасно, або у одноманітних різних фармацевтичних :з» рецептурах чи послідовно. При послідовному прийомі затримка прийому другого та третього інгредієнтів не повинна бути такою, щоб втратити користь від синергічного терапевтичного ефекту комбінації активних інгредієнтів. Повинно бути зрозумілим, що 1592089, зидовудин та ЗТС (або замість ЗТС ЕТС) або будь-які їх
Ф фізіологічно ефективні похідні при одночасному чи послідовному прийомі можна застосовувати поодинці, разом або у будь-якій їх комбінації. 1592089, зидовудин та ЗТС (або замість ЗТС ЕТО) бажано приймати у вигляді о окремих фармацевтичних рецептур одночасно або послідовно, найбажаніше - одночасно.
Ге Згідно з винаходом також запропоновано використання 1592089 при виготовленні ліків для одночасного або 20 послідовного прийому з зидовудином та ЗТС (або замість ЗТС ЕТО), при лікуванні та/або профілактиці со ВІЛ-інфекцій або асоційованих клінічних станів, описаних вище. Може бути цінним те, що 1592089, зидовудин та с ЗТ (або замість ЗТС ЕТО), або будь-які їх комбінації можна використовувати у виробництві вищевказаних ліків.
Синергічну дію 1592089, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС ЕТО) або будь-яких їх фізіологічно ефективних похідних спостерігають при масових співвідношеннях, наприклад, 1-20:1-20:1-10, бажано, 1-10:1-10:1-5, особливо бажано 1-3:1-3:1-2.
Зручно, щоб кожна сполука застосовувалася б у комбінації у кількості, що забезпечує антивірусну (Ф) активність при її використанні поодинці. ко Кількість комбінації 1592089, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС ЕТС), необхідна для ефективної дії в якості агента супроти ВІЛ, безумовно може бути різною, і зрештою || визначає лікар. Фактори, що мають бо Значення, включають спосіб прийому та природу рецептури, масу тіла тварини, її вік, а головне, природу та важкість захворювання.
Звичайно, придатна доза 1592089 для прийому людиною при лікуванні ВІЛ-інфекції знаходиться в межах від 0,1 до 100Омг/кг маси тіла реципієнта на добу, бажано в межах від 0,5 до 5омг/кг, а найбажаніше - від 7 до ЗОмг/кг.
Звичайно, придатна доза зиновудину знаходиться в межах від З до 120мг/кг маси тіла реципієнта на добу, 65 бажано в межах від 6 до 9Омг/кг, а найбажаніше - від 10 до ЗОмг/кг.
Для ЗТС придатна добова доза знаходиться в межах від 0,1 до 120мг/кг маси тіла реципієнта на добу,
бажано в межах від 0,5 до 75мг/кг, а найбажаніше - від 1 до 4Омг/кг, так як 5-1Омг/кг.
Для ЕТС придатна добова доза знаходиться в межах від 0,1 до 120мг/кг маси тіла реципієнта на добу, бажано в межах від 0,5 до 75мг/кг, а найбажаніше - від 1 до 4Омг/кг, так як 5-1Омг/кг.
В інших випадках маси активних інгредієнтів визначають розрахунком в термінах ліків як таких. У випадку фізіологічно ефективних похідних 1592089, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС ЕТО), або будь-яких їх сольватів, дози повинні пропорційно зростати. Бажано ділити дозу на дві, три, чотири, п'ять, шість або більше піддоз, які приймають впродовж доби через придатні інтервали. Ці піддози можна приймати у вигляді одиничних доз, що містять, наприклад, від 1 до 150О0мг, бажано - від 5 до 1000мг, найбажаніше - від 10 до 700мг /о активного інгредієнта на одиночну дозу. В іншому випадку, якщо стан реципієнта це дозволяє, дозу можна приймати у подовженому режимі при внутрішньовенному вливанні.
Компоненти комбінації, що можуть бути віднесені до активних інгредієнтів, можна застосовувати для лікування тварин, включаючи ссавців, в т.ч. людину у звичайний спосіб.
Оскільки це можливо для активних інгредієнтів комбінації, що застосовують як хімічну сировину, їх бажано /5 Вводити до фармацевтичної рецептури. Фармацевтичні рецептури згідно з винаходом включають комбінації згідно з винаходом разом з одним або більше фармацевтично придатним носієм або середовищем, та по вибору іншими терапевтичними агентами. Носії повинні бути придатними з точки зору їх сумісності з іншими інгредієнтами рецептури і нешкідливими для їх реципієнта. Коли окремі компоненти комбінації приймають окремо, кожна з них, загалом кажучи, являє собою фармацевтичну рецептуру. Надані нижче посилання на рецептури показують, за винятком інше складених, рецептури, що містять комбінації або їх компоненти.
Комбінація, зидовудина та ЗТС (або замість ЗТС ЕТС), або будь-яких їх фізіологічно діючих похідних звичайно може являти собою фармацевтичну рецептуру у вигляді одиничних доз. Кожна звичайна одинична доза містить від 5Омг до Зг активного інгредієнта, наприклад, від 10Омг до 2г.
В одиничну дозу можна также вводити будь-які два з активних інгредієнтів для одночасного або послідовного с прийому з третім інгредієнтом, наприклад, типова одинична доза може вміщувати від 5Омг до Зг зидовудина та
ЗТС кожного, бажано від 10Омг до 2г зидовудина та ЗТС кожного, або від 5Омг до Зг зидовудина та 1592089, (8) бажано від 10Омг до 2г зидовудина та 1592089 кожного.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано одиничну дозу, що містить щонайменше два активних інгредієнти, вибраних з зидовудина, ЗТС та 1592089 (або замість ЗТС ЕТО), або будь-яких їх фізіологічно с зо ефективних похідних та фармацевтично придатних носіїв.
Повинно бути відмічено, що прийом двох активних інгредієнтів, вибраних з зидовудина, ЗТС та 1592089 (або Ме) замість ЗТС ЕТО), є суттєвою частиною винаходу, бажаним в якості попередника для третього приймаємого с інгредієнта. Бажаними є комбінації 1592089 та зидовудина, 1592089 та ЗТС, 1592089 та ЕТС, особливо комбінація 1592089 та зидовудина. о
Крім того ми виявили, що при комбінуванні вище описаних сполук також спостерігають синергетичний ефект. со
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано комбінацію, що містить дві сполуки, вибраних з зидовудина, 1592089 та ЗТС (або замість ЗТС ЕТС), за умовою, що ці дві сполуки не є зидовудином та ЗТС.
Комбінацію бажано приймати одночасно або послідовно з третьою з цих сполук.
Найчастіше ці добові фармацевтичні рецептури прописують пацієнту у вигляді "пакету пацієнта", що містять « 0 увесь курс лікування в одній упаковці, звичайно у вигляді блістер-пакету. Пакети пацієнта мають перевагу з с перед традиційними рецептами, оскільки фармацевт розділяє постачання пацієнту ліків з загального пакету, в якому пацієнт завжди має доступ до упаковочних вкладнів, що знаходяться в пакеті пацієнта, чого немає при ;» звичайному прописуванні рецептів. Введення упаковочних вкладнів призводить до кращого розуміння пацієнтом інструкцій по вживанню ліків.
Повинно бути зрозумілим, що бажаним додатковим аспектом винаходу є застосування комбінації згідно з б винаходом у вигляді одиночного пакету пацієнта або пакетів пацієнта з кожною рецептурою з упаковочними вкладнями, які спрямовують пацієнта на правильне використання винаходу. о Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано пакет пацієнта, що містить щонайменше один
ГІ активний інгредієнт 1592089, зидовудина, ЗТС або ЕТС комбінації згідно з винаходом та інформаційний 5р вкладень, що містить інструкції по використанню комбінації згідно з винаходом. і, Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано потрійний пакет, що містить набір для роздільного 4) прийому 1592089 або його фізіологічно ефективного похідного, зидовудина або його фізіологічно ефективного похідного та ЗТС або його фізіологічно ефективного похідного.
Рецептури, що включають це, придатні для орального, ректального, назального, місцевого (включаючи ов трансдермальне), трансбукального, під'язичного, вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та інтрадермальне) введення. Рецептури звичайно можуть являти собою
Ф) одиничні дози і можуть бути виготовленими у будь-який спосіб, добре відомий фахівцям у фармакології. Такі ка способи репрезентують подальшу ознаку винаходу та включають операції поєднання активних інгредієнтів з носієм, що містить один чи більше допоміжних складових. Звичайно рецептури виготовляють однорідними та во рівномірними поєднанням активних інгредієнтів з рідкими носіями чи дуже подрібненими твердими носіями, чи з обома, а далі при необхідності формують продукт.
Рецептури згідно з винаходом, придатні для орального прийому, можуть бути дискретними, такими, як капсули або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість інгредієнтів; як порошки або гранули; як водні або неводні розчини або суспензії; або як емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі. 65 Активний інгредієнт може також бути у вигляді пілюль, електуарія або пасти.
Таблетка може бути виготовленою пресуванням або литтям у форму з одним чи більше по вибору допоміжними складовими. Пресовані таблетки можуть бути виготовленими пресуванням активних інгредієнтів на придатному обладнанні у такій вільно сипучій формі, як гранули або порошки, по вибору змішані зі зв'язуючими (повідон, желатин, гідроксипропилметилцелюлоза), змащувачами, інертними розбавителями, захисниками, дезинтегруючими (наприклад, крохмальний гліколят натрію, поперечно зшитий повідон, поперечно зшита натрієва сіль карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активними чи диспергуючими агентами. Литі таблетки можна отримати литтям суміші порошкових сполук, зволоженої інертним рідким розбавителем, на придатному обладнанні. Таблетки можуть бути по вибору покриті або зроблені з зарубками і сформовані так, щоб забезпечити повільний регульований вихід застосованого у них активного інгредієнта, наприклад, 7/0 Підроксипропилметилцелюлоза при зміні свого вмісту забезпечує бажану швидкість вивільнення. Таблетки по вибору можуть мати покриття, що забезпечує вивільнення у кишечнику, а не шлунку.
Рецептури, придатні для місцевого застосування у порожнині рота, включають таблетки, що містять активні інгредієнти у основі, що надає смаку, звичайно, сахарозі та гуміарабіку або трагаканті; пастилки, що містять активні інгредієнти у такій інертній основі, як глицерин та желатин, або сахароза та гуміарабік; та зубні /5 елексири, що містять активні інгредієнти у придатному рідкому носії. Рецептури для ректального прийому можна виготовити як супозиторії на придатній основі, наприклад, масло какао або саліцилат.
Місцеве застосування може також здійснюватися засобом трансдермального іонофорезу.
Рецептури, придатні для вагінального застосування, можуть являти собою песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозолі, які на додаток до активних інгредієнтів містять такі носії, що добре відомі фахівцям.
Бажано, щоб фармацевтичні рецептури, придатні для ректального застосування, в яких носій твердий, являли собою однодозові супозиторії. Придатними носіями є масло какао та інші звичайно застосовувані матеріали. Звичайно супозиторії можуть бути виготовлені змішуванням активної комбінації з розтопленими носіями з наступним охолодженням у ливарній формі.
Рецептури, придатні для парентерального застосування, включають водні та неводні ізотонічні стерильні сч ов ДозчИНИ ДЛЯ ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, фактори затримки росту бактерій, та речовини, що забезпечують изотонічність рецептури з кров'ю пацієнта; а також водні та неводні стерильні суспензії, що і) можуть включати суспендуючі та загущуючі агенти; а також ліпосоми або інші мікрочастки, що потрібні для доставки сполук у кров'яні компоненти або один чи більше органів. Рецептури можуть бути затарені в одиничних або багатократних дозах у стандартну тару, наприклад, ампули та флакони, і можуть зберігатися у висушеному се зо (сублімацією) ліофілізованому стані, що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкції безпосередньо перед використанням. Приготовані для негайного вживання розчини та суспензії для Ме ін'єкцій можна приготувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток, як описані вище. с
Бажані рецептури одиничних доз, таким чином, містять добову дозу або піддозу активних інгредієнтів, як вказано вище, або їх придатні частини. о
Повинно бути зрозуміло, що на додаток до інгредієнтів, зокрема, згаданих вище, рецептури згідно з «о винаходом можуть включати інші звичайні у практиці агенти в залежності від типу рецептури, наприклад, ті з них, що придатні для орального прийому, можуть включати ще такі агенти, як солодкі, загущуючі та смакові.
Сполуки з комбінації згідно з винаходом можуть бути одержані у звичайний спосіб. Зидовудин можна виготовити, наприклад, як описано в Патент США Мо4724232, наданому тут у посиланнях, також його можна « одержати з Аїагіспя Спетіса! Со., Мім/"аКее, МУ 53233, О5А. з с 159289 можна виготовити способом, розкритим в описі винаходу в ЕРО 434450 або міжнародній заявці
РСТ/58/4500225, використаному тут через посилання на нього. ;» Способи виготовлення ЗТС описано в Міжнародній патентній публікації Мо М/091/17159, використані тут через посилання на них.
Способи виготовлення ЕТС описано в Міжнародній патентній публікації Мо М/092/14743, використані тут
Ге» через посилання на них.
Нижченаведені приклади слугують тільки ілюстраціями і не обмежують рамки винаходу ні з якого боку. о "Активними інгредієнтами", названі 1592089, зидовудин, ЗТС та ЕТС, або їх комбінації, або фізіологічно діючі ко похідні будь-якої з вищезгаданих сполук.
Приклад 1. Рецептура таблеток ік Нижченаведені рецептури А, В та С виготовлені грануляцією інгредієнтів, зволожених розчином повідона, з 4) подальшим додаванням стеарату магнію та пресуванням.
Рецептура А. мг/таблетку
Активні інгредієнти 250 (Ф) Лактоза ВР. 210 ка Повідон ВР. 15
Крохмальний гліколят натрії 20 во Стеарат магнію Б
БОО
Рецептура В. мг/таблетку бо Активні інгредієнти 250
Лактоза ВР. 150
Авісел РН 101 60
Повідон ВР. 15
Крохмальний гліколят натрію 20
Стеарат магнію Б
БОО
Рецептура С. мг/таблетку
Активні інгредієнти 250
Лактоза ВР. 200
Крохмаль БО
Повідон ВР. Б й
Стеарат магнію А 35О
Нижченадані рецептури О та Е виготовлені прямим пресуванням перемішаних інгредієнтів. Лактоза з рецептури Е належить до типу, придатного для прямого пресування (Оаїгу Стеві -"7егарох").
Рецептура 0. мг/таблетку
Активні інгредієнти 250
Прежелатинований крохмаль 150 с 400 (о)
Рецептура Е. мг/таблетку Ге)
Активні інгредієнти 250 ред Ф
Лактоза ВР. 150
Авіцел 100 с
БОО о
Рецептура Е (З контрольованим вивільненням). (Се)
Рецептура виготовлена грануляцією інгредієнтів, зволожених розчином повідона, з подальшим додаванням стеарату магнію та пресуванням. мг/таблетку «
Активні інгредієнти БОО0 шщ с Гідроксипропилметил целюлоза (Мейосе! КАМ Ргетішт) 112
Лактоза ВР. 53 ;» п Повідон ВР. 28
Стеарат магнію 7 700 (22)
Вивільнення ліків відбувається впродовж 6-8 годин і закінчується через 12 годин. о Приклад 2. Рецептура капсул ка Рецептура А.
Рецептура капсули виготовлена перемішуванням інгредієнтів рецептури О з прикладу 1 та їх перенесенням о до двочастинної твердої желатинової капсули. Рецептура В (внутрішня) виготовлена аналогічно. с» Рецептура В. мг/капсулу
Активні інгредієнти 250
Лактоза ВР. 143 (Ф) Крохмальний гліколят натрію. 25 ке Стеарат магнію 2 420 60
Рецептура С. мг/капсулу
Активні інгредієнти 250
Макрогель 4000 В.Р. 350 б5 во
Капсули рецептури С виготовлені плавленням Макрогеля 4000 В.Р., диспергуванням активного інгредієнта у розплаві та заповненням розплавом двочастинної твердої желатинової капсули.
Рецептура 0. мг/капсулу
Активні інгредієнти 250
Лецитин 100
Арахісова олія 100 то 450
Капсули рецептури С виготовлені диспергуванням активного інгредієнта у лецитині та арахісовій олії та заповненням сумішшю м'якої еластичної желатинової капсули.
Рецептура Е (З контрольованим вивільненням).
Нижченаведена рецептура з регульованим вивільненням ліків виготовлена екструзією інгредієнтів (а), (в) та (с), використовуючи екструдер, подальшим перетворенням екструдата у сферичні частинки та висушуванням.
Висушені кульки далі покривали регулюючою вивільнення мембраною (4) та переносили до двочастинної твердої желатинової капсули. мг/капсулу
Активні інгредієнти 250
Мікрокристалічна целюлоза 125
Лактоза ВР. 125
Етилцелюлоза 13 с 513 о
Приклад 3. Рецептура для ін'єкцій
Рецептура А. со зо МГ Фо
Активні інгредієнти 200 0, 1М розчин НСІ або 0,1М розчин Маон до рн 4,0-7,0 се
Стерильна вода до 1Омл «в)
Активні інгредієнти розчиняли у більшій частині води (35-407С) та доводили рН розчину до 4,0-7,0 соляною Ге) кислотою або гідроксидом натрію, далі порцію доводили водою до потрібного об'єму та фільтрували через стерильний мікропористий фільтр у флакони з янтарного скла (тип 1), закривали стерильними пробками та запечатували.
Рецептура В. « - с Активні інгредієнти 200мг
Вільний від пірогену, стерильний фосфатний буфер рН 7 4.5. до 25мл ;»
Приклад 4. Внутрішньом'язові ін'єкції 15 Рецептура А.
Ме Активні інгредієнти 200мг ав) Бензиловий спирт О1ог т Глікофурол Ще й 1,45Гг
Вода для ін'екцій 4.5. до З, 0Омл о 50
Активні інгредієнти розчиняли у глікофуролі, далі додали бензиловий спирт до розчинення і воду до с» загального об'єму З, 0Омл. Суміш фільтрували через стерильний мікропористий фільтр і запечатували у стерильні ампули з янтарного скла (тип 1).
Приклад 5. Сироп
ГФ) Активні інгредієнти 200мг
Розчин сорбіту О1ог ко Гліцерин 1,45Гг
Бензоат натрію 0,0ОБг 60 Смакова добавка персик 17.42.3169 0,0125мл
Очищена вода 4.5. до 5,0О0мл
Приклад 6. Супозиторій 65 мг/капсулу супозиторія
Активні інгредієнти 250
Твердий жир, В.Р. (У/перзо!ї НІ5-бупатії Море!) 1770
П'яту частину Ууйерзої НІ1І5 плавлять у чашці з паровим кожухом при максимум 45"С. Активний інгредієнт, просіяний крізь сито 200 М, додають до розплавленої основи при перемішуванні, використовуючи зіїмегвоп, обладнаний різальною головкою, до утворення тонкої суспензії. Підтримуючи температуру 45"С, до суспензії додають залишок МУУйерзої! НІ5 та перемішують до утворення гомогенної суміші. Однорідну суспензію пропускають крізь 250уМ сито з неіржавіючої сталі і при постійному перемішуванні охолоджують до 40". 2,02г 70 суміші заповнюють придатні пластикові форми об'ємом 2мл, після чого супозиторії охолоджують до кімнатної температури.
Приклад 7. Песарій мг/песарій 75 Активні інгредієнти 250
Безводна декстроза зво
Картофельний крохмаль 363
Стеарат магнію 1770 2020
Вищенаведені інгредієнти перемішують і виготовляють песарії прямим пресуванням отриманої суміші.
Результати біологічних випробувань.
Вищі та нижчі рівні у плазмі.
Вищі та нижчі концентрації (у мікромолях) у плазмі, використані при вивченні, узяті з клінічних досліджень цих концентрацій. Ці величини відображують реальні вищі та нижчі концентрації кожного з препаратів сч у плазмі пацієнтів, що приймали їх терапевтичні дози як одиночні ліки. Го)
Ліки вищий рівень (М) нижчий рівень (КМ) зидовудин 5 04 зте 9 0,7 о 3о 1592089 3,5 0 Ге)
Ес 10 0,5 сч
Антивірусна активність поодинці і у комбінації. ав
Перевірка проти ВІЛ. Лінія клітин МТ4, типу, що 1-трансформована Т-клітинним лімфотропним вірусом
Зо людини, була вирощена та інфікована штамом ЗВ або штамом ММ ВІЛ-1 (Адмапсей Віобесппоіодіев Іпс/., о
Соіштріа, Магуїепа) у кількості у 10 разів більшій, ніж потрібно для 5095 зменшення росту клітин МТ4 (10ХТСІОБо, бляшка, утворена 2Х107 одиниць на ячейку) якщо не вказано інше. Також були приготовані удавано інфіковані клітини. Після 1 години інкубації клітини були перенесені пипеткою на 96-ячеїсту посудину по 1Х10 7 « на ячейку. Ячейки містили різні концентрації зидовудина та вищі і нижчі рівні у плазмі ЗТС (або замість ЗТ з то ЕТО), а також 1592089, як показано у таблиці 1. Інфіковані лімфобластоідні клітини були інкубовані впродовж 5 с діб для інгібування росту, обумовленого ВІЛ-1. Пластини далі були оброблені 28 дл 595 Мопідеї Р-40 (Зідта) у :з» фосфатному буферному сольовому розчині (ФБС) і по боОул зразків було перенесено до 96-ячеїстих пластин з фільтруючим дном (Ідехх Согр.). Пластини були розміщені в автоматичному аналізуючому пристрої (ІЗехх Зсгееп
Маспіпе), яка додала пропідіум-одид до кожної ячейки, провела серію промивок та визначила величину
ФО флуоресценції (Е). Величина флуоресценції прямо залежить від кількості клітин, зважаючи на ступінь обумовленого ВІЛ-1 цитопатичного ефекту (ЦПЕ). Було визначено, що неінфіковані клітини мають нульовий о ЦПЕ, інфіковані необроблені клітини - 10095 ЦПЕ. Було визначено процент інгібування, викликаний ЦПЕ, та ІКов
Ге (9595 ингібуюча концентрація).
Фіг. графічно зображує результати дії комбінації зидовудина, ЗТС та 15920089 у порівнянні з дією іс) зидовудина та ЗТС поодинці та у комбінації. сю»
Claims (42)
1. Комбінація, яка містить ГФ) (155,4кК-)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанол або його фізіологічно з функціональне похідне, та (2К,цис)-4-аміно-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он або його фізіологічно функціональне похідне. во
2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що фізіологічно функціональним похідним (155,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанолу або (2К,цис)-4-аміно-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону є фізіологічно прийнятна «сіль, етер, естер, сіль такого естеру або його сольват.
3. Комбінація за п. 1, яка містить б (155,4кК)-цис-4-2-І(аміно-6-"(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-ї-метанол або його фізіологічно функціональне похідне, зідовудин або його фізіологічно функціональне похідне, та
(2К,цис)-4-аміно-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он або його фізіологічно функціональне похідне.
4. Комбінація за п. 3, яка відрізняється тим, що фізіологічно функціональним похідним (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу, зідовудину або (2К,цис)-4-аміно-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону є фізіологічно прийнятна «сіль, етер, естер, сіль такого естеру або його сольват.
5. Комбінація за п. З або 4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол: зідовудин:
7/0. 2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он знаходиться у межах 1-20:1-20:1-10.
6. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5 для використання у медичній терапії.
7. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за пп. 1-5, у поєднанні з її одним або більше фармацевтично прийнятними носіями.
8. Фармацевтична композиція за п. 7 у лікарській формі.
9. Спосіб лікування або попередження симптомів або дії ВІЛ-інфекції у інфікованих тварин, який полягає у лікуванні тварини терапевтично ефективною кількістю комбінації за будь-яким з пп. 1-5.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять одночасно.
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять послідовно.
12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що комбінацію уводять як одиничну комбіновану композицію.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, який відрізняється тим, що зазначеною твариною є людина.
14. Застосування (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або послідовно з зідовудином та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-осном для лікування та/або профілактики ВІЛ-інфекції. сч
15. Застосування за п. 14, для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекції, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів. і)
16. Застосування за п. 14 у лікуванні СНІДу.
17. Застосування за п. 14 у лікуванні СНІД-залежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом.
18. Застосування зідовудину, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або с Зо послідовно з (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолом та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-осном для лікування та/або Ме профілактики ВІЛ-інфекції. с
19. Застосування за п. 18 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекції, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів. о
20. Застосування за п. 18 у лікуванні СНІДУ. «о
21. Застосування за п. 18, у лікуванні СНІД-залежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом.
22. Застосування /(2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону, як активної речовини у виробництві медикаменту для уведення одночасно або послідовно з (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-дциклопентен-1-метанолом та зідовудином для « Лікування та та/або профілактики ВІЛ-інфекції. з с
23. Застосування за п. 22 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекції, стійкої до нуклеозидних або ненуклеозидних інгібіторів. ;»
24. Застосування за п. 22 у лікуванні СНІДУ.
25. Застосування за п. 22, у лікуванні СНІД-залежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом.
26. Застосування комбінації Ге» (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу, зідовудину та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону, як активної речовини (у о виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ВІЛ-інфекції. ко
27. Застосування за п. 26 для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекції, стійкої до нуклеозидних або 5р Ненуклеозидних інгібіторів. ік
28. Застосування за п. 26 у лікуванні СНІДУ. 4)
29. Застосування за п. 26, у лікуванні СНІД-залежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом.
30. Застосування комбінації (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолу та дво (2Б,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону, як активної речовини у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ВІЛ-інфекції. Ф)
31. Застосування за п. ЗО для лікування та для профілактики ВІЛ-інфекції, стійкої до нуклеозидних або ка ненуклеозидних інгібіторів.
32. Застосування за п. ЗО у лікуванні СНІДУ. во
33. Застосування за п. 30, у лікуванні СНІД-залежних станів або комплексу недоумства, викликаного СНІДом.
34. Продукт, який містить (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекції. 65 35. Продукт, який містить (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанол, зідовудин та
(2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекції.
36. Продукт за п. 35, який відрізняється тим, що компоненти присутні у масовому співвідношенні, відповідно, йо 001-20:1-20:1-10.
37. Продукт, який містить (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанол як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом Кк! (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-оном у лікуванні та/або 7/0 профілактиці ВІЛ-інфекції.
38. Продукт, який містить (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом Кк! (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-ї-метанолом у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекції.
39. Продукт, який містить (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-1-метанол як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом із зідовудином та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-оном у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекції.
40. Продукт, який містить зідовудин як препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом з (15,4К)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|-2-циклопентен-1-метанолом та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-оном у лікуванні та/або профілактиці ВІЛ-інфекції.
41. Продукт, який містить (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он як сч ов препарат для одночасного, окремого або послідовного використання разом із зідовудином та (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-ї-метанолом у лікуванні та/або і) профілактиці ВІЛ-інфекції.
42. Продукт, який містить зідовудин та (2К,цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он як препарат для одночасного, с зо окремого або послідовного використання разом Кк! (155,4кК)-цис-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл|-2-диклопентен-ї-метанолом у лікуванні та/або Ме профілактиці ВІЛ-інфекції. с «в) (Се) ші с ;» (22) («в) іме) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506490.3A GB9506490D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| GBGB9506489.5A GB9506489D0 (en) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Antiviral combinations |
| PCT/EP1996/001352 WO1996030025A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc or ftc |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60293C2 true UA60293C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=26306774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094740A UA60293C2 (uk) | 1995-03-30 | 1996-03-28 | Спосіб лікування або попередження симптомів або дії віл-інфекції та використовувані в ньому комбінація сполук (варіанти), фармацевтична композиція та продукт (варіанти) |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417191B1 (uk) |
| EP (1) | EP0817637B1 (uk) |
| JP (1) | JP2954357B2 (uk) |
| KR (1) | KR100542536B1 (uk) |
| CN (1) | CN1103593C (uk) |
| AP (1) | AP652A (uk) |
| AT (1) | ATE220551T1 (uk) |
| AU (1) | AU715213B2 (uk) |
| BR (3) | BR9607851B1 (uk) |
| CA (1) | CA2216634C (uk) |
| CZ (1) | CZ295940B6 (uk) |
| DE (3) | DE69622386T2 (uk) |
| DK (1) | DK0817637T3 (uk) |
| EA (1) | EA000626B3 (uk) |
| EE (1) | EE04047B1 (uk) |
| ES (1) | ES2179193T3 (uk) |
| FR (1) | FR05C0022I2 (uk) |
| GE (1) | GEP20022647B (uk) |
| HK (1) | HK1009401A1 (uk) |
| HU (1) | HU224010B1 (uk) |
| IL (1) | IL117727A (uk) |
| LU (1) | LU91171I2 (uk) |
| MX (1) | MX9707316A (uk) |
| MY (1) | MY115461A (uk) |
| NL (1) | NL300195I2 (uk) |
| NO (2) | NO313787B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ306419A (uk) |
| OA (1) | OA10616A (uk) |
| PL (1) | PL187085B1 (uk) |
| PT (1) | PT817637E (uk) |
| RO (1) | RO117995B1 (uk) |
| SI (1) | SI0817637T1 (uk) |
| SK (1) | SK283825B6 (uk) |
| TR (1) | TR199701074T1 (uk) |
| UA (1) | UA60293C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996030025A1 (uk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL127351A0 (en) * | 1996-06-25 | 1999-10-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising VX478 zidovudine FTC and/or 3TC for use in the treatment of HIV |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
| AU769660B2 (en) * | 1997-05-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| WO1998052570A1 (en) * | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1146882A2 (en) * | 1998-05-29 | 2001-10-24 | The University Of Florida | Combination of zidovudine (azt) with nucleoside analogs for treatment of feline immunodeficiency virus |
| US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| AP2220A (en) * | 2001-05-11 | 2011-03-24 | Cipla Medpro Pty Ltd | Pharmaceutical composition. |
| TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PT1583542E (pt) | 2003-01-14 | 2008-09-17 | Gilead Sciences Inc | Composições e métodos para terapia de combinação antiviral |
| JP4485520B2 (ja) | 2003-03-24 | 2010-06-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類 |
| BRPI0415533A (pt) | 2003-10-24 | 2006-12-26 | Immunaid Pty Ltd | método de terapia |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| WO2007045573A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl-acetamide nnrt inhibitors |
| AU2007332654B2 (en) | 2006-12-13 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| EP2120878B1 (en) * | 2007-02-09 | 2014-07-30 | Alphapharm PTY LTD | A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| PL2435825T3 (pl) | 2009-05-27 | 2015-12-31 | Biotempus Ltd | Sposoby leczenia chorób |
| EP3351249A1 (en) | 2010-01-27 | 2018-07-25 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
| WO2015028875A2 (en) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir |
| WO2015155673A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir |
| US11311512B2 (en) | 2014-08-12 | 2022-04-26 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| JP7118888B2 (ja) | 2015-09-08 | 2022-08-16 | モナッシュ ユニバーシティ | リンパ指向性プロドラッグ |
| AU2018324037A1 (en) * | 2017-08-29 | 2020-04-16 | Monash University | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| CN115348864A (zh) | 2020-02-05 | 2022-11-15 | 纯技术Lyt股份有限公司 | 神经甾体的脂质前药 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5122517A (en) | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9104740D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| DE19875016I2 (de) * | 1991-05-16 | 2004-07-01 | Glaxo Group Ltd | Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen. |
| DK0639971T3 (da) | 1992-05-13 | 2000-03-20 | Wellcome Found | Terapeutiske kombinationer |
| US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| BR9709951A (pt) | 1996-06-25 | 1999-08-10 | Glaxo Group Ltd | Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado uso de éster de tetraidro-3-furilanila do ácido 3s[3r*(1r,2s*)]-[3-[[4-amino-enil)sulfonil](2-metilpropil]-2-hiroxi-1-fenilmetil)propil]-carbânico, zidovudino,e (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol e pacote para paciente |
| IL127351A0 (en) | 1996-06-25 | 1999-10-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising VX478 zidovudine FTC and/or 3TC for use in the treatment of HIV |
| DE10226522A1 (de) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Degussa | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen mit stickstoffhaltigen mehrzähnigen Liganden als Bleichkatalysator und Bleichmittelzusammensetzung |
-
1996
- 1996-03-27 MY MYPI96001152A patent/MY115461A/en unknown
- 1996-03-28 EA EA199700203A patent/EA000626B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DK DK96911953T patent/DK0817637T3/da active
- 1996-03-28 AU AU54972/96A patent/AU715213B2/en not_active Expired
- 1996-03-28 UA UA97094740A patent/UA60293C2/uk unknown
- 1996-03-28 RO RO97-01795A patent/RO117995B1/ro unknown
- 1996-03-28 DE DE69622386T patent/DE69622386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 KR KR1019970706824A patent/KR100542536B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 JP JP8528931A patent/JP2954357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 SI SI9630494T patent/SI0817637T1/xx unknown
- 1996-03-28 BR BRPI9607851-0A patent/BR9607851B1/pt active IP Right Grant
- 1996-03-28 GE GEAP19963898A patent/GEP20022647B/en unknown
- 1996-03-28 ES ES96911953T patent/ES2179193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 PT PT96911953T patent/PT817637E/pt unknown
- 1996-03-28 DE DE1996622386 patent/DE122005000029I2/de active Active
- 1996-03-28 AT AT96911953T patent/ATE220551T1/de active
- 1996-03-28 BR BRPI9607851A patent/BRPI9607851B8/pt unknown
- 1996-03-28 AP APAP/P/1997/001089A patent/AP652A/en active
- 1996-03-28 EP EP96911953A patent/EP0817637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 WO PCT/EP1996/001352 patent/WO1996030025A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-28 CN CN96194050A patent/CN1103593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EE EE9700240A patent/EE04047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 MX MX9707316A patent/MX9707316A/es active IP Right Grant
- 1996-03-28 PL PL96322532A patent/PL187085B1/pl unknown
- 1996-03-28 NZ NZ306419A patent/NZ306419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 DE DE200512000029 patent/DE122005000029I1/de active Pending
- 1996-03-28 BR BRPI9612992-1A patent/BRPI9612992B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 CA CA002216634A patent/CA2216634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 TR TR97/01074T patent/TR199701074T1/xx unknown
- 1996-03-28 US US08/930,225 patent/US6417191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 CZ CZ19973090A patent/CZ295940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 SK SK1295-97A patent/SK283825B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 HU HU9801571A patent/HU224010B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 IL IL11772796A patent/IL117727A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-17 OA OA70075A patent/OA10616A/en unknown
- 1997-09-29 NO NO19974510A patent/NO313787B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110458A patent/HK1009401A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 LU LU91171C patent/LU91171I2/fr unknown
- 2005-05-09 FR FR05C0022C patent/FR05C0022I2/fr active Active
- 2005-05-09 NL NL300195C patent/NL300195I2/nl unknown
- 2005-05-24 NO NO2005014C patent/NO2005014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60293C2 (uk) | Спосіб лікування або попередження симптомів або дії віл-інфекції та використовувані в ньому комбінація сполук (варіанти), фармацевтична композиція та продукт (варіанти) | |
| EP0938321B1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv | |
| EP1113802B1 (en) | Antiviral combinations of lamivudine and adefovir | |
| US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
| AU723877C (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV | |
| AU8017298A (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| MXPA98010386A (en) | Combinations that include vx478, zidovudina and / or 1592u89 for use in the treatment of |