JP4485520B2 - 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類 - Google Patents
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Description
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2、NR5R6及びC(=O)R5よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−N−オキシド、インドール、インドール−N−オキシド、キノリン、キノリン−N−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され;ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリジン−N−オキシド、該インドール、該インドール−N−オキシド、該キノリン、該キノリン−N−オキシド、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1-6−N−アルキルカルバモイル、C1-6−N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7及びR8は、(i)独立に、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)、N−モルホリニルよりなる群から選択されるか;或いは(ii)R7及びR8は、一緒になって−(CH2)4−であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を含む、ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患の処置用の医薬組成物に関する。
上記と同義である、O−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であっても、又は1個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が6個の炭素原子を含む単環であり、本明細書では「(C6)アリールオキシ」と呼ばれる。「場合により置換されているアリールオキシ」という用語は、このアリールオキシ基が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいことを意味する。
本出願をとおして以下の略語が使用されるが、これらは以下に列挙される意味を持つ。
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、表I、II及びIIIに提供される。表Iは、本発明に包含される、X1がOR5であり、そしてR5が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、新しい化合物を表す。表IIは、本発明に包含される、X1がOR5以外であり、そしてR5が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、新しい化合物を表す。表IIIは、今や予期せぬことにRTを阻害することが見い出された、X1が−C(=O)−である、COX−2阻害剤を表す(EP 810218;D.A. Allenら)。これらの例及び調製法は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表と考えるべきである。
本発明の化合物は、以下に示され説明される実例の合成反応スキームに図解される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学(Aldrich Chemical Co.)のような供給業者から入手できるか、又はFieserとFieserの有機合成用試薬; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21;R.C. LaRock, 包括的有機変換, 第2版 Wiley-VCH, New York 1999;包括的有機合成, B. TrostとI. Fleming編, vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991;包括的複素環化学, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;包括的複素環化学II, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及び有機反応, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらの合成反応スキームに対しては種々の改変を加えることができるが、当業者が本出願に含まれる開示を参照すればそのような示唆を受けよう。
3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(5a)は、3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルからスキーム2に示されるように調製した。このフェノールをトリフラートエステル(4b)に変換し、そしてこれをMe2Zn、DIBAL−H及びPdCl2(dppf)での置換に付す(E.-i. Negishi 金属触媒クロスカップリング反応, F. DiederichとP.J. Stang編, Wiley-VCH, Mannheim 1998, chap.1;E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648)ことにより(4c)を得た。三臭化ホウ素脱メチル化により(5a)を得た。3−ヒドロキシ−4−エチルフェニル酢酸エチル(5b)は、(4d)のフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)アシル化により調製したが、この反応によって4−アセチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4e)を得た。トリエチルシラン及びTFAでの、このケトンの還元により、対応する4−エチル置換誘導体(4f)を生成し、これをBBr3で脱メチル化することにより(5b)を得た。3−ヒドロキシ−4−イソ−プロピルフェニル酢酸エチル(5c)は、(4e)のウィッティッヒ(Wittig)オレフィン化と、これに続く2−プロペニル置換基の接触水素化により(4h)を得ることによって調製した。三臭化ホウ素での脱メチル化により(5c)を生成した。
ジアリールエーテル類の調製は、総説されている(J.S. Sawyer, ジアリールエーテル合成における最近の進歩, Tetrahedron 2000 56:5045-5065)。本明細書において必要とされるジアリールエーテル類は、3つの異なる方法により調製した(スキーム8):(i)置換ベンゼンボロン酸とフェノール類のCu(OAc)2触媒の縮合(D.A. Evansら, フェノールとアリールボロン酸との銅推進アリール化によるジアリールエーテル類の合成。チロキシンの便宜的合成, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940及びD.M.T. Chanら, フェニルボロン酸及び酢酸第二銅による新しいN−及びO−アリール化, Tetrahedron Lett. 1998 2933-2936);スキーム1、条件(a)、(b)、(e)、(f)、(i);(ii)Cu(I)塩でのウルマン(Ullmann)のジアリールエーテル合成の変法による(J.-F. Marcouxら, ジアリールエーテル類の一般的な銅触媒合成, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540;E. Buckら, ウルマンのジアリールエーテル合成:2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオンによる速度の加速, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626);条件(c)、(d)及び(h);又は求核芳香族置換反応による(Sawyer 上記文献 pp 5047-5059);条件スキーム1(g)及び(j)。パラジウム触媒カップリング手順を利用する代替調製法も報告されている(G. Mannら, 非活性化ハロゲン化アリールに関するパラジウム触媒カップリング。ジアリールエーテルにC−O結合を形成するための立体誘導還元的脱離, J. Am. Chem. Soc. 1999 121:3224-3225)。適切なフェノール(32a〜e)からのアリールエーテル類(33a〜g)、並びに(34a)及び(34b)からの(35a〜d)は、記述されているように、これらの変換の実例である。当業者には、最適な手順が、アリール環の性質及び置換基の位置に応じて変化することを理解いただけよう。
本発明の範囲内のジフェニルアミン化合物は、ハートウィグ(Hartwig)に報告されたパラジウム触媒カップリング反応により調製することができる(アリールハロゲン化物及びトリフラートからのアリールアミン類及びアリールエーテル類の遷移金属触媒合成法:見通しと機構, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67)。
本発明のジフェニルメタン化合物は、対応するベンゾイル誘導体(42)の還元により調製することができる。還元は、便利には水素化トリエチルシリル及びトリフルオロ酢酸により行われるが、この変換を達成するための種々の他の手順が当該分野において周知である。
ピリダジノンの導入は、適切に置換されたフェニルアセタート(43b)又はフェニルアセトニトリル(43a)と3,6−ジクロロピラジンとの塩基触媒縮合により達成される(スキーム12)。この縮合は、NaH及びDMFにより効率的に達成される。塩酸水溶液及び酢酸による酸性条件下でのニトリル(44a)の加水分解によって、加水分解、脱炭酸及び同時のピラジンの加水分解が起こり、ピリダジノン(45a)が生成した。塩基性条件下での(44b)のけん化により、加水分解、酸性化、及びカルボン酸の脱炭酸が起こり、クロロピリダジン(44c)が生成し、そしてこれを酢酸ナトリウムと酢酸、又はより厳密な酢酸、水及び塩酸への曝露によりピリダジノン(45a)に変換した。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、幾つかある投与の経路の中で特に、持続(点滴静注)局所注入、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含んでいてもよい)、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与されても有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる、便利な1日量投与法を用いる経口投与である。
4−クロロ−3−メトキシフェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−メトキシトルエン(9a;0.5g;3.2mmol)、NBS(0.57g;3.2mmol)、過酸化ベンゾイル(0.031g;0.13mmol)及びDCE 32mLの溶液を、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ブロモメチル化合物(9b)を得て、更に精製せずに使用した。
前工程からの(9b)の28g(0.166mmol)、NaCN(28g;0.58mmol;3.5等量)及び90%EtOH水溶液500mLを、室温で一晩撹拌した。粗残渣をEtOAc/H2O(各359mL)に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。勾配溶離(100%ヘキサン→90:10 へキサン:EtOAc)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで(9c)21gを得た。
気体HClを、トルエン(10mL)、エーテル(10mL)及びEtOH(1mL)中の4−クロロ−3−メトキシアセトニトリル(9b)の冷却した溶液中に、約10分間ゆっくりと泡立てた。反応物に栓をして、−30℃で1週間保管した。TLCは、残留出発物質を少しも検出できなかった。溶媒を蒸発させ、黄色の固体をEt2Oで撹拌し、濾過し、Et2Oで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、4−クロロ−3−メトキシフェニルメチルイミド酸エチル(9d)0.57g(90%)を得た。
(9d)の0.57g及びH2O 10mLの溶液を、40℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。反応物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、得られた生成物(9e)を更なる精製をせずに使用した。
6−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−4−メチルベンジル]−2H−ピリダジン−3オン
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4a;13.7g;65.2mmol)及びCH2Cl2 260mLの冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(16mL;97.9mmol)を窒素雰囲気下で滴下し、続いてピリジン(8.9mL;8.8mmol)を滴下した。反応を氷水浴で3時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて(4b)21g(90%)を得た。
氷水浴で冷却したTHF4mL中の3−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル酢酸エチル(4b)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.024g;0.029mmol)及びDIBAL−H(6mL;0.058mmol;PhMe中の1.0M)の溶液並びに少量のTHFをゆっくりと加え、続いてジメチル亜鉛(0.29mL;0.58mmol;PhMe中の2.0M)を加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を室温に温め、次に1時間加熱還流した。反応を、少量の水で注意深くクエンチし、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をEtOAcで充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させて、3−メトキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(4c)0.240g(85%)を得た。
−78℃に冷却した(4c)(2.2g;8.0mmol)及びCH2Cl2 250mLの溶液に、シリンジを介してBBr3(9.8mL;0.104mol)を滴下した。−78℃で1時間後、反応を氷水浴で4時間撹拌した。反応混合物を−78℃に再冷却し、反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、次に室温に温め、有機相を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル酢酸エチル(5a)1.4gを得た。
(5a)(4.8g;25mmol)、2−クロロベンゼンボロン酸(7.8g;50mmol)、Cu(OAc)2(5g;27.5mmol)、粉末4Åモレキュラーシーブ(15g)及びCH2Cl2 250mLの懸濁液を調製した。4日後、出発材料がTLCにより依然認められたので、追加のボロン酸5.0gを加えた。反応物を更に1日間撹拌し、懸濁液をCELITE(登録商標)パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をCH2Cl2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、25% EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(33b)2.2g(28%)を得た。
(33b)(0.7g;7.2mmol)、3,6−ジクロロピラジン(2.1g;14.4mmol)及び乾燥DMF72mLの氷−冷却溶液に、NaH(0.4g;15.2mmol;鉱油中60%)を、少量ずつ加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、室温に一晩温めた。反応混合物を、NaHSO4約1gを含有するH2O 100mLに注いだ。有機相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物を5%LiClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。生成物を、20% EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(57)0.72g(37%)を得た。
(57)0.72g(2.6mmol)、HOAc(3.5mL)、HCl(7mL)及びH2O(3.5mL)との混合物を、6時間加熱還流し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和NaHCO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶離した生成物は、依然として3−クロロピリダジンを含有しており、HOAc(20mL)及びNaOAc(0.2g)に溶解し、再び単離して、(58)0.4g(50%)を、白色の固体として得た;融点116〜118。
[3−(2−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−フェニル]−酢酸エチルエステル
CH2Cl2(200mL)中の3−メトキシフェニル酢酸エチル(16.0g;82.38mmol)の撹拌した溶液に、AcCl(9.88mL;138.9mmol)を、続いて塩化第二スズ(16.9mL;169mmol;CH2Cl2中の1.0M溶液)を、室温にて滴下した。反応混合物を室温にて6時間撹拌し、氷水混合物に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。粗生成物(4e)を、CH2Cl2:EtOAc(20:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体13.96g(69.5%)を得た。
0℃に冷却した4e(19g;80.42mmol)及びTFA 200mLの溶液に、過剰量のEt3SiHを加え、反応物を室温に3時間温めた。過剰量のTFAを真空下で除去し、残渣を水とCH2Cl2に分配した。粗生成物(4e)を、CH2Cl2:ヘキサン(3:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(4f)3.0g(16%)を得た。
4−エチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4f、3.0g;13.50mmol)及びCH2Cl2(80mL)の溶液を、−78℃に冷却し、BBr3(5.10mL;53.94mmol;CH2Cl2中の1.0M)を30分間かけて加えた。−78℃で1時間後、反応物を室温に温め、12時間撹拌した。反応物を氷水浴で冷却し、反応を水20mLでクエンチした。水相をCH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(100:1→100:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(5b)(2.0g;71%)を得た:m.s.209.2(M+H)+。
4−エチル−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5b、0.20g;0.96mmol)、2−ヨードクロロベンゼン(0.18mL;1.44mmol)、Cs2CO3(0.469g;1.44mmol)、TMHD(0.020mL;0.096mmol)及びNMP(15mL)の溶液を、窒素流で15分間脱ガスした。塩化第一銅(0.48g;4.8mmol)を加え、溶液を脱ガスした。反応混合物を120℃に11時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をEtOAcで充分に洗浄した。合わせた濾液を2N HClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:10)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(33d)0.31g(39%)を得た。
6−[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
−40℃に冷却したTHF(150mL)中のPPh3CH3 +Br−(36.29g;101.6mmol)の懸濁液に、n−BuLi(40.6mL;ヘキサン中の1.6M)を滴下し、得られた溶液を、−10℃に10分間温め、−40℃に再冷却した。得られた溶液に、4−アセチル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(実施例4;工程1を参照)を一度に加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、更に2時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をヘキサン:Et2O(5:1 v/v;60mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(1:1→2:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(4g)9.1gを得た。
HOAc 50mL及びEtOH 50mL中の(4g)(9.0g;38.41mmol)、5%Pd/C(380mg)の懸濁液を、水素雰囲気下(50psi)で7時間振とうした。混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、濾過した触媒をEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をMTBEに溶解し、飽和HaHCO3、水及びブラインで注意深く洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、4−イソ−プロピル−3−メトキシフェニル酢酸エチル(4h;9.0g)を、黄色の油状物として得た。
(4h)(3.38g;14.30mmol)及びCH2Cl2(150mL)の溶液を、−78℃に冷却し、CH2Cl2 130mL中のBBr3(5.41mL;57.22mmol)の溶液を、30分間かけて滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温に4時間温め、−78℃に再冷却し、飽和NaHCO3(80mL)で注意深くクエンチした。水層をCH2Cl2(1×100mL)、EtOAc(50mL)で抽出し、合わせた水層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。フェノールを、CH2Cl2:ヘキサン(3:1)→CH2Cl2→CH2Cl2:EtOAc(100:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、4−イソ−プロピル−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5c;3.0g;94%)を得た。
(5c)(1.0g;4.5mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(0.844g;5.4mmol)、酢酸第二銅(0.899g;4.95mmol)、4Åモレキュラーシーブ(5.0g)及びCH2Cl2(50mL)の溶液に、TEA(3.14mL;22.53mmol)を加え、反応物を3日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、CH2Cl2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を2N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(90% ヘキサン/EtOAc)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(33f)(1.0g;66%)を得た。
乾燥DMF 15mL中の(33f)(1.0g;3.00mmol)、3,6−ジクロロピラジン(0.895g;7.50mmol)の氷−冷溶液に、NaH(7.50mmol;油中60%)0.300gを、少量ずつ加えた。反応を周囲温度に温め、6時間撹拌した。反応を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をEtOAcで充分に抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで6回洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサン:EtOAcの勾配(15:1→8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(59)0.80g(純度、約80%)を得た。
(59)0.64g(1.44mmol)、HOAc(12mL)、HCl(24mL)及びH2O(12mL)との混合物を、16時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、H2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(15:1→8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(60)0.10g(20%)を得た。
4−メチル−3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
6−[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4,5−ジメチル−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル酢酸(6a;1.0g;5.49mmol)、ヘキサメチレンテトラミン(0.808g;5.76mmol)及びTFA(7mL)との混合物を、撹拌し、90℃で4時間加熱した。反応を冷却し、過剰量のTFAを真空下で除去し、氷と水35mLを残渣に加えた。得られた暗褐色溶液を室温で20分間撹拌した。水溶液をEt2O(40mL)で抽出し、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(6b)0.70g(61%;m.s.(M+H)+=211.13;mw=210)を得た。
EtOH(80mL)中の(6b)(4.0g;19.03mmol)の溶液に、濃H2SO4(1mL)を加えた。反応物を6時間加熱還流した。EtOHの約80%を真空下で除去し、残渣をEtOAc/H2O(1:1)に分配し、有機相残渣を10%NaHCO3、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物(7a)(88%;m.s.(M+H)+=239.19;mw=238.3)を得た。
(7a)(3.70g;15.53mmol)、5%Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)との混合物を、水素雰囲気下(40psi)で8時間振とうした。TLC(薄層クロマトグラフィー)が生成物及び対応するベンジルアルコールを示した。HOAc25mL中の追加のPd/C 300mgを加え、水素化を更に8時間続けた。HOAc(15mL)中のPd/Cの2番目の部分0.15gを加え、反応を更に12時間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。触媒をEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(4:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(7b)2.64g(75.8%)を得た。
0℃に冷却したCH2Cl2中の(7b)(5.87g;26.175mmol)の溶液に、ピリジン(3.60mL;44.51mmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.605mL;39.26mmol)を約20分かけて滴下した。反応物を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を希HCl及び半飽和NaHCO3で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(7c)9.41gを褐色の油状物(100%)として得た。
0℃に冷却したTHF(40mL)中のPdCl2(dppf)(0.650g;0.785mmol)の懸濁液に、DIBAL−H(PhMe中の1.0M;1.57mL;1.57mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、THF5mL中の(7c)の溶液を、続いてMe2Zn(23mL;46.0mmol;PhMe中の1.0M)を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、2.5時間加熱還流し、次に室温に30分間冷却した。反応物を希HClに注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2:ヘキサン(1:2→1:1→2:1 v/v)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(8)5.1g(87.6%)を得た。
3,4−ジメチル−5−メトキシフェニル酢酸エチル(8;0.560g;2.519mmol)及びCH2Cl2(40mL)の溶液を、−78℃に冷却し、BBr3(10.1mL;10.1mmol;CH2Cl2中の1.0M)の溶液を、10分間かけて滴下した。−78℃で1時間後、反応物を室温に温め、12時間撹拌した。反応を氷水浴で冷却し、反応を氷/水15mLでクエンチした。水相をCH2Cl2:EtOAc(3:1 v/v)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(8)(0.52g;99%;m.s.209.21(M+H)+)を得た。
3,4−ジメチル−5−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(8、1.0g;4.8mmol)、3−クロロ−ベンゼンボロン酸(0.901g、5.762mmol)、Cu(OAc)2(0.959g;5.28mmol)、粉末状4Åモレキュラーシーブ(5g)及びCH2Cl2(40mL)の懸濁液を調製した。40時間後、出発材料がTLCにより依然として認められたので、追加のボロン酸を0.35g加えた。反応を更に72時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をCH2Cl2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:15→1:10)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(33e)(1.0g;65%;m.s.(M+H)+=319.34、mw=318)を得た。
氷水浴で冷却した乾燥DMF10mL中の(33e)1.0g(3.14mmol)、3,6−ジクロロピラジン0.935g(6.276mmol)の溶液に、NaH 0.313g(7.825mmol;油中60%)を、少量ずつ加えた。反応を0℃で5分間撹拌し、次に周囲温度に温め、14時間撹拌した。反応を、氷、水と重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をEtOAcで充分に抽出し、合わせた抽出物を5%LiCl、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサン:EtOAc(10:1→8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、((61)1.0g(73.9%):m.s.(M+H)+=431.29)を得た。
(61)1.0g(2.318mmol)、HOAc(12mL)、HCl(24mL)及びH2O(12mL)との混合物を、16時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、H2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(62)0.150g(18%)を、褐色の固体(m.s.(M+H)+=341.27;mw=340.8)として得た。
(4−クロロ−2−メチル−3−フェノキシ−フェニル)−アセトニトリル
氷水浴で冷却した3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(11;22.8g;0.15mol)及び水(300mL)の懸濁液に、3M NaOHを加えてpHを約10(約60mL)とした。NaOCl(208mL;5.35%水溶液;0.15mol)を、温度を2〜6℃の間に保ちながら、約30分間かけて滴下した。添加が完了した後、3M HCl 90mLを一度に加えた。得られた沈殿物を回収し、焼結ガラスフィルターで乾燥させた。粗生成物を、Et2O:ヘキサン(約3:1)から再結晶化させて、黄色の固体(12)(12.24g;44%)を得た。
(12)(12.24g;65.6mmol)、MeOH(200mL)及び濃H2SO4(3.85mL)の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に6時間加熱還流した。溶液を冷却し、原体積の約10%に濃縮し、残渣をEtOAcに再び溶解した。有機相を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(1:9→4:6)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させて、(13)(8.32g;63.2%)を得た。
4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(13;1.0g;4.98mmol)、ベンゼンボロン酸(1.52g;12.5mmol)、酢酸第二銅(1.00g;5.48mmol)、4Åモレキュラーシーブ(1g)及びCH2Cl2(25mL)の溶液に、TEA(3.47mL;24.9mmol)を加え、反応を一晩撹拌した。出発材料がTLCにより依然として検出され、追加のベンゼンボロン酸0.62gを加えて、更に24時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層をCHCl3で洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(100:0→85:15)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(14)(0.82g;60%)を得た。
氷水浴で冷却したPhMe(20mL)に溶解した4−クロロ−2−メチル−3−フェノキシ安息香酸メチル(14;0.780g;2.81mmol)の溶液に、DIBAL−H(7.41mL;7.41mmol;PhMe中の1.0M)を滴下した。反応物に、MeOH、H2O及び濃HClを順次加えてクエンチした。有機相をEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(15)を無色の油状物として得、それを次の工程に更なる精製をせずに使用した。
ピリジン(10mL)に溶解した(15)(0.736g;2.96mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.252μl;5.92mmol)を5分間かけて滴下した。30分後、少量の出発材料が認められたので、追加のメタンスルホニルクロリド25μlを加えた。反応物をEt2Oと5%HClに分配した。有機相を5%HCl、水、飽和NaHCO3及びブラインで2回洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、10%EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ベンジルクロリド(16)(0.220g)を、無色の油状物として得た。
ベンジルクロリド(16)(0.220g;0.82mmol)を、EtOH(1mL)及びKCN(0.107g;1.64mmol)及び水1mLに溶解した。混合物を加熱還流し、CH3CN(0.3mL)を加えて均質な溶液を生成し、それを一晩還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水とCH2Cl2に分配した。有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、更なる工程に充分に純粋な(17)(0.210g)を得た。
4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ)フェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
4−クロロ−3−(4−ブロモフェノキシ)トルエン
4−クロロ−3−フェノキシトルエン
4−クロロ−2−フルオロ−3−フェノキシトルエン
4−クロロ−2−フルオロ−3−ヒドロキシトルエン(18;0.161g;1.0mmol;N. Imazakiら、 WO 2002100833)、p−フルオロニトロ−ベンゼン(0.141g;1.0mmol)、K2CO3(0.276g;2mmol)及びDMF(4mL)の溶液を、窒素雰囲気下で4時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、数分間撹拌した。水溶液をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、(20)を得た。
(20)(1.58g;5.3mmol)、塩化スズ二水和物(6.0g;26.6mmol)及びEtOH(5mL)の溶液を、70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を少量の氷に加え、10%Na2CO3で塩基性にした。水相をEtOAc(5mL)で抽出すると、エマルションとなった。エチレンジアミン約7mLを、キレート残留スズに加えると、青色の水溶液になった。EtOAcを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaHO3)、濾過し、蒸発させて、(21)1.35gを得て、それを次の工程へと続けた。
(21)(0.830g;3.3mmol)の溶液を、HOAc(2.25mL)に溶解し、氷水(7.5mL)及びHCl(1.2mL)の溶液に加えた。NaNO2(0.254g;5.6mmol)及びH2O(1.5mL)の溶液を、10〜15分間かけて加えた。得られた溶液を、数分間撹拌し、次にFeSO4・7H2O(0.917g;3.3mmol)及びDMF(10.5mL)の懸濁液に15分かけて加えた。反応物を0.5時間撹拌し、ヘキサン:EtOAc(1:1;30mL)の混合物を加えた。有機相を水で3回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。暗色の油状物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(0:100→20:80)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(22)を澄明な油状物(0.450g;58%)として得た。
[3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−4−クロロ−フェニル]−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−アセトニトリル、(64a)及び6−[3−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−4−クロロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン)、(64b)
炭酸セシウム(11.4g、8.79mmol)を、2−クロロ−5−メチルフェノール(18;2.5g、17.53mmol)及びNMP(16mL)の溶液に加えた。得られたスラリーを脱ガスし、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。1,3−ジブロモ−フルオロベンゼン(3.54g;28.13mmol)、TMHD(0.92mL;0.81g;4.41mmol)及びCu(I)Cl(0.87g;8.79mmol)を順次加え、反応混合物を110℃に6時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、CELITE(登録商標)ベッドで濾過し、フィルターケーキをEtOAcで充分に洗浄した。濾液を、希HCl、希NaOH、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン:Et2Oで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(37c)1.8g(32%)を、無色の油状物として得た。
(37c)(1.8g;5.704mmol)、NBS(1.066g;5.989mmol)、過酸化ベンゾイル(0.069g;0.28mmol)及びCCl4(20mL)との混合物を、90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O 100mLに注いだ。混合物をCH2Cl2(2×80mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(63a)(2.25g)を、無色の油状物として得た。
(63a)(2.25g;5.704mmol)、NaCN(0.839g;17.12mmol)及び90%EtOH水溶液20mLの溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。EtOAc相を、H2O及び飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(10:1→6:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(63b)1.10g(56.6%)を、無色の油状物として得た。
0℃に冷却した(63b)1.00g(1.0g;2.936mmol)、3,6−ジクロロピリダジン(0.96g;6.5mmol)及びDMF 16mLとの混合物に、NaH 0.30g(7.5mmol;鉱油中60%)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温に12時間温めた。反応物を10%NaHSO4水溶液に注ぎ、EtOAc(2×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで6回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcの勾配(15:1→8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(63c)を橙色の油状物(0.93g;70%)として得た。
(63c)0.93g、HOAc(10mL)、HCl(20mL)及びH2O(10mL)との混合物を、8時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc(8:1→4:1)の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(64a)40.56g(67%)を、白色の固体として得た。
6−[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−エチル−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
4−エチル−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(4f;1.0g;4.81mmol)、3−クロロベンゼンボロン酸(1.56g;10.1mmol)、酢酸第二銅(0.96g;5.29mmol)、4Åモレキュラーシーブ(5g)及びCH2Cl2(48mL)の溶液に、TEA(3.34mL;24.05mmol)を加え、反応物を4日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、CH2Cl2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を2N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(90% ヘキサン/EtOAc)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(33e)(0.38g;25%)を得た。
氷水浴で冷却した乾燥DMF15mL中の(33e)0.34g(1.07mmol)、3,6−ジクロロピラジン(0.30g;2.03mmol)の溶液に、NaH 0.107g(2.6mmol;油中60%)を、少量ずつ加えた。反応物を周囲温度に2時間温めた。反応物を、氷、水及び10%重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をEtOAcで充分に抽出し、合わせた抽出物を、水で6回、次にブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン:EtOAc(85:15)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(65a)(0.40g;87%)を得た。
(65a)(0.55g;1.27mmol)、HOAc(3mL)、HCL(6mL)及びH2O(3mL)との混合物を、3時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(7:3→3:7)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(65b)(0.28g)を得た。
(65b)(0.35g;0.97mmol)、HOAc(8mL)及びNaOAc(110mg)との混合物を、2時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を希NaHCO3及びブラインで3回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAcの勾配(6:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(66)(0.0511g)を得た。
6−(3−ブトキシ−4−クロロ−ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン
4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(10;0.5g;2.33mmol)、n−ブタノール(0.43mL;4.66mmol)及びPPh3(0.92g;3.5mmol)を、THF(8mL)に溶解し、氷浴で冷却した。DIADを冷却した溶液に滴下し、次に反応混合物を窒素雰囲気下で30分間室温に温めた。THFを蒸発させ、粘性で黄色の油状物をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン:EtOAcの勾配(9:1→8:2)で溶離して、(41a)(0.472g;75%)を得た。
氷水浴で冷却した乾燥DMF 8mL中の(41a)(0.472g;1.75mmol)、3,6−ジクロロピラジン (0.7g;3.28mmol)の溶液に、NaH 0.160g(4.1mmol;油中60%)を、少量ずつ加えた。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応物を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をEtOAcで充分に抽出し、合わせた抽出物を水(6回)及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン:EtOAc(8:2)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(67)(0.463g)を得た。
(67)(0.465g)、HOAc(5mL)、HCl(10mL)及びH2O(50mL)との混合物を、1時間加熱還流し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcの勾配(7:3→3:7)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(68)(0.28g)を得た。
[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−(6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−イル)−酢酸エチルエステル
6−[4−クロロ−3−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
MeOH(5mL)及び水(1.5mL)中の(71)(1.2g;3.02mmol)の溶液に、LiOH H2O(0.178g;4.23mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2N HCl、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ng2SO4)、濾過し、蒸発させ、(72)を得て、それを更なる精製をしないで次の工程に使用した。
前工程からの粗(72)(0.80g)及びHOAc(15mL)の溶液に、NaOAc(0.40g)を加え、反応物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:EtOAcの勾配(7:3→6:4)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ピリダジノン(73)(0.350g)を得た。
3−クロロ−5−[2−クロロ−5−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾニトリル
(74)(1.30g;3.712mmol)、5−メチル−1,4−ジクロロピラジン(1.21g;7.42mmol)及びDMF(16mL)の氷冷溶液に、NaH(0.297g;7.43mmol;鉱油中60%)を、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に室温に温め、6時間撹拌した。混合物をEtOAc 75mLで希釈し、少量のNaHSO4を含む氷水約100mLに注いだ。水層を分離し、EtOAc 50mLで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン:EtOAcの勾配(12:1→8:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(85)を黄色の油状物として得て、それは部分的に凝固した(350mg;20%)。少量の異性体化合物を、主要生成物を溶離した後で、単離した。
(85)、LiOH(1.47mL;0.734mmol;MeOH/H2O中の0.5M)及び脱ガスしたMeOH/H2O(4:1 v/v;8mL)との混合物を、0℃で5分間撹拌し、次に、窒素雰囲気下で室温にて12時間撹拌した。反応混合物を1N HClで注意深く酸性化し、EtOAc 25mLと水50mLに分配した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗残渣をHOAc 18mL及びNaOAc 900mgに溶解し、窒素雰囲気下で3時間還流した。反応混合物を冷却し、EtOAc 50mLで希釈し、H2Oに注いだ。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、CH2Cl2:EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体(86)(0.120g;42%)を得た。
6−[3−(3−ブロモ−フェノキシ)−4−クロロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
3−ヒドロキシ−4−メチルフェニルアセトニトリル(32a;0.92g;6.2mmol)、Cu(OAc)2(1.3g;6.9mmol)、3−ブロモベンゼンボロン酸(1.1g;5.5mmol)及び粉末4Åモレキュラーシーブを仕込んだフラスコに、CH2Cl2(62mL)を、続いてピリジン(2.5mL;31mmol)を加えた。反応物を室温で3日間撹拌した。懸濁液をCELITE(登録商標)/シリカゲルのベッドで濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。合わせた濾液を、2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物(76)は、次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
(76)(0.8028g;3.6mmol)、3,6−ジクロロピラジン(0.54g;3.6mmol)及び乾燥DMF 17mLの氷冷溶液に、NaH(0.3g;7.6mmol;鉱油中60%)を、少量ずつ加えた。反応を室温で2時間撹拌し、NaHSO4約1gを含有するH2O 75mLに注いだ。水溶液をEtOAcで充分に抽出し、合わせたEtOAc抽出物を、水で6回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。ニトリル(77)を、25% EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
(77)(1.0g;2.4mmol)、HOAc(4mL)、HCl(8mL)及び水(4mL)の溶液を、100℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(25:75→75:25)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、(78)(62mg)を得た。
3−[2−フルオロ−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾニトリル
2−フルオロ−4−メチルフェノール(79;3.0g;24mmol)、3−ブロモベンゼンボロン酸(5.3g;24mmol)、酢酸第二銅(4.8g;23.1mmol)、4Åモレキュラーシーブ(15g)及びCH2Cl2(240mL)の溶液に、TEA(17mL;120mmol)を加え、反応物を4日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、CH2Cl2で充分洗浄した。合わせた有機濾液を、2N HCl、ブライン、2N NaOH、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc(90% ヘキサン:EtOAc)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(80)(5.7g;推定純度72%)を得た
(80)(4.1g;14.6mmol)、NBS(2.6g;14.6mmol)、AIBN(0.25g;1.50mmol)及びCCl4 146mLの溶液を5.0時間加熱還流し、室温に冷却し、沈殿したスクシンイミドをCELITE(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物(81a)は、次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
(81b)(2.4g;7.4mmol)、3,6−ジクロロピラジン(2.2g;14.4mmol)及び乾燥DMF74mLの氷冷溶液に、NaH(0.62g;15.5mmol;鉱油中60%)を少量ずつ加えた。反応を0℃で15分間撹拌し、室温で2時間撹拌し、NaHSO4約1gを含有するH2O 75mLに注いだ。水溶液をEtOAcで充分に抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水で6回、5%LiClで1回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(82)(2.9g;94%)を得た。
(82)(0.209g;2.6mmol)、HOAc(10mL)、HCl(20mL)及びH2O(10mL)との混合物を、一晩加熱還流し、室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。水相をEtOAcで洗浄し、合わせた抽出物を、水及び飽和NaHCO3で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(83)(2.0g;77%)を得た。
(83)(0.750g;0.20mmol)及びCH3CN(10mL)の溶液を、窒素流で10分間脱ガスし、Zn(CN)2(0.14g;1.2mmol)及びPd(PPh3)4(0.35g;0.30mmol)及びCuI(0.039g;0.2mmol)を加えた。反応混合物を120℃に12時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた懸濁液をCELITE(登録商標)ベッドで濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル(84)(0.060g)を得た。
6−[4−クロロ−3−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−4−メチルアミノ−2H−ピリダジン−3−オン(92)及び6−[4−クロロ−3−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−5−メチルアミノ−2H−ピリダジン−3−オン(93)
p−メトキシベンジルメチルアミン(1.11g;7.34mmol)及びEtOH(10mL)の溶液を、3,4,6−トリクロロピラジン(1.28g;6.99mmol)、TEA(0.983mL;6.99mmol)及び無水EtOH(20mL)の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。相を分離し、水相をEtOAcで洗浄し、合わせたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。生成物を、EtOAc:ヘキサンの混合物(5:95→30:70)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(89)を白色の固体(1.3g;62%)として得た。
(89)と[4−クロロ−3−(3−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−酢酸エチルエステルの縮合反応により、(90a)を得、(91a)を実施例14の工程4の記載と同様に実施し、続くけん化および脱炭酸工程により(90b)を得、(91b)を実施例18の工程1の記載と同様に実施した。生成物は、異性体の混合物であった。異性体を、EtOAc:ヘキサンの勾配(10:90→50:50)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶離する最初の異性体は、(90b)であった。
(90b)、NaOAc(0.25g)及びHOAC(5mL)の溶液を、8時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcとH2Oに分配した。相を分離し、H2O相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、MeOH:CH2Cl2の勾配(1:99→10:90)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(93)16mgを得た。
(7−ヒドロキシ−ベンゾフラン−5−イル)−酢酸エチルエステル
(28a)(5.0g;24.2mmol)及び無水CH2Cl2(75mL)の溶液に、塩化アセチル(2.42mL;33.9mmol)及びSnCl4(5.39mL;46.1mmol;CH2Cl2中の1M溶液)を順次加えた。反応物を室温で50分間撹拌し、氷と2N HCl(200mL)との混合物に注いだ。有機相を分離し、CH2Cl2約50mLで希釈し、水(100mL)で3回、ブライン(100mL)で1回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、(28a)約10%を含有する(28b)(6.0g)を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
(28b)(6.01g;24.2mmol)及びCH2Cl2(100mL)の氷冷溶液に、MCPBA(11.9g;48.4mmol)及びCH2Cl2(12mL)の溶液を、続いてTFA(2.14mL;27.8mmol)を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、5%Na2SO3水溶液(150mL)を撹拌しながらゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を5分間撹拌し、沈殿したm−クロロ安息香酸を濾過した。固体をCH2Cl2で処理し、合わせた濾液を10%NaOH(2×250mL)、2N HCl(200mL)、水、及びブラインで洗浄した。得られた溶液を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、真空下で濃縮して(28c)(4.1g)を得た。
ジヒドロフラン誘導体(28c)(14.6g;0.0553mmol)及びCCl4(500mL)の溶液に、NBS(10.3g;0.0580mol)及びAIBN(1.4g)を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で30分間加熱還流した。反応物を冷却し、固体スクシンイミドを濾過し、有機相を0.5M NaHSO4(150mL)及びブラインで洗浄した。生成物を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色のシロップ状物15.2gを得た。粗生成物を、EtOAc:ヘキサンの勾配(3:97→10:90)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(30)10.3g(78.1%)を得た。
(30)(10.3g;39.3mmol)、EtOH(250mL)及び飽和NaHCO3(100mL)の溶液を、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOHを真空下で除去した。氷を残留水溶液に加え、反応物を2N HClで約pH2に注意深く酸性化した。得られた混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物(8.8g)を得た。粗生成物を、15% EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通して、(31)(5.44g;62.9%)を白色の固体として得た。
6−(3−ベンジル−4−クロロ−ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン
(94a)(4.0g;23.44mmol)及びCH2Cl2(60mL)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(10.26mL、0.117mmol)及びDMFの1滴を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(30mL)を加えかつ溶媒を再蒸発させることを3回行って塩化オキサリルを除去し、(94b)(4.4g)を黄色の油状物として得て、それを工程2に直接使用した。
工程1からの(94b)酸塩化物(4.4g;23.27mmol)を、ベンゼン(80mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。固体AlCl3を溶液に少量ずつ加え、添加が完了した後、反応物を室温に温め、2日間撹拌した。反応混合物を、少量の濃HClを含有する氷に注ぎ、水性混合物をCH2Cl2で抽出し、それを、水、2N HCl及びブラインで順次洗浄した。得られた溶液を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、橙色の油状物を得、それをEtOAc:ヘキサン(1:20)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(95a)3.46g(64%)を、橙色の油状物として得た。
(95a)(3.46g;0.15mol)、NBS(2.67g;0.015mol)、AIBN(0.27g;0.0015mol)及びCCl4(60mL)の溶液を、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をCH2Cl2 50mLで希釈し、H2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:20)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(95b)1.23g(29%)を、油状物として得た。
(95b)(1.23g;3.98mmol)、NaCN(0.293g;5.97mmol)及びDMSO 8mLの溶液を、室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、充分に純粋な(95c)(0.93g)を得て、次の工程に持ち込んだ。
(95c)(0.930g;3.63mmol)、3,6−ジクロロピラジン(1.08g;7.266mmol)及び乾燥DMF8mLの氷冷溶液に、NaH(0.303g;9.082mmol;鉱油中60%)を、少量ずつ加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、室温で24時間撹拌し、NaHSO4約9gを含有するH2O 144mLの氷冷溶液に注いだ。水溶液をEtOAc(50mL)で3回抽出した。合わせた抽出物を、水で3回、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物2.48gを得、それをEtOAc:ヘキサン(3:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(96)(0.744g;56%)を得た。
(96)(0.744g;2.02mmol)、HOAc(8mL)、HCl(16mL)及びH2O(8mL)との混合物を、14時間加熱還流し、室温に冷却し、水とEtOAcに分配した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(97)(0.356g;55%)を得た。
(97)(0.529g;1.633mmol)及びTFA(8mL)の氷冷溶液に、トリエチルシラン(0.8mL;4.898mmol)を加え、得られた混合物を0℃で2時間、次に室温で一晩撹拌した。TFAを真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc(2:1→1:1)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(98)(0.250g;49%)を、黄色の油状物として得た。生成物を、最終乾燥のために真空オーブンで35℃に維持した。
[3−(6−メチル−4−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−クロロ−フェニル]−酢酸エチルエステル (99)
100mLの丸底フラスコに、2,6−ジクロロ−4−シアノピリジン(2.50g、14.45mmol)、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸エチル(3.10g、14.45mmol)及び無水K2CO3(2.10g、15.20mmol)を、窒素下で仕込んだ。DMA(50mL)をシリンジを介して加え、不均一な混合物を100℃に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、2M NH4Cl(150mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(100)2.30g(収率45%)を得た。
0℃に冷却した(100)(2.12g、6.05mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(425mg、0.61mmol)及び2−ジメチルアミノエタノール(122μl、1.21mmol)の撹拌した溶液に、ジメチル亜鉛(トルエン中の2.0M溶液の6.05mL、12.10mmol)を加えた。混合物を室温に温め、85℃に1.5時間加熱し、次に室温に冷却した。次にこの溶液を、2M NH4Cl(100mL)にゆっくりと加え、0℃に冷却した。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、[3−(6−クロロ−4−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−エチル−フェニル]−酢酸エチルエステル(99)1.25g(62%)を、油状物として得て、それをゆっくりと結晶化させた。
[3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−4−エチル−フェニル]−酢酸エチルエステル(101)
2−クロロ−4−メチルピリジン(5.00g、39.2mmol)、MCPBA(9.02g;アッセイ純度75%、39.2mmol)及びクロロホルム(80mL)の溶液を、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒約20mLを蒸発させた(加熱せずに)。溶液から沈澱した安息香酸を、濾過により除去した。残留濾液を、飽和K2CO3水溶液(50mL)、1M NaOH(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CHCl3)により精製して、(102)3.60g(64%)を得た。
50mLの丸底フラスコに2−クロロ−4−メチルピリジン−N−オキシドを仕込み、POCl3 20mLをゆっくりと加えた。(警告!)突然の発熱が起こった(上記N−オキシドは、POCl3にゆっくりと加えるべきである)。POCl3の追加の10mLを、褐色の反応混合物に加え、溶液を95℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残留混合物を、飽和NaHCO3水溶液(150mL)にゆっくりと加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留褐色固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜7% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(103)1.56g(43%)を得た。
DMA(15mL)中の2,6−ジクロロ−4−メチルピリジン(1.04g、6.42mmol)、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸エチル(1.38g、6.42mmol)及び無水Cs2CO3(2.20g、6.74mmol)の溶液を、窒素下で120℃に15時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注いだ。得られた混合物を、1:1 EtOAc/ヘキサン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(104)975mg(45%)を得た。
DMA(7mL)中の(104)(1.01g、2.97mmol)、シアン化亜鉛(209mg、1.78mmol)、亜鉛末(116mg、1.78mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(329mg、0.59mmol)及びPd(dba)2−CHCl3(307mg、0.30mmol)との混合物を、窒素下で120℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1:1 EtOAc/ヘキサン(150mL)で希釈した。この溶液を、飽和NH4Cl水溶液(2×25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(101)730mg(74%)を得た。
4−(6−クロロ−3−エトキシカルボニルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−インドール−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
固体ナトリウムtert−ブトキシド(400mg、4.16mmol)を、THF(5mL)中の7−ヒドロキシインドール(610mg、4.58mmol)の溶液に窒素雰囲気下で加え、混合物を10分間撹拌した。2,3−ジフルオロ−4−ニトロフェニル酢酸エチル(1.02g、無水THF5mL中の4.16mmol)の溶液を、フェノキシド溶液にシリンジを介して加えた。得られた紫色の混合物を室温で一晩撹拌し、次にH2O(30mL)とブライン(30mL)との混合物に注いだ。混合物を、2:1 EtOAc/ヘキサン(3×40mL)で抽出し、合わせた有機物をH2O(3×30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(106)収率82%を得た。
tert−ブトキシカルボニル無水物(533mg、2.44mmol)を、無水THF(12mL)中の(106)(878mg、2.44mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を0℃に冷却し、4−ジメチルアミノピリジン(30mg、0.24mmol)を加えた。0.5時間後、溶液を室温に温め、更に2時間撹拌した。混合物をH2O(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、保護されたインドール(107)560mg(50%)及び回収された出発材料260mg(30%)を得た。
保護されたインドール(107)(790mg、1.72mmol)、5%パラジウム担持炭(79mg)及びEtOH(15mL)を、厚肉瓶に加えた。瓶を排気し、水素ガス50psiで加圧した。4時間後、圧力を開放し、混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過した。EtOHを蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(105a)609mg(83%)を得た。
6−[4−クロロ−2−フルオロ−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(I−235)
固体ナトリウムtert−ブトキシドを、無水THF(145mL)中の4−ヒドロキシインドール(1.23g、9.24mmol;Synthetic Communications 2003 33: 507)の氷冷溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を10分間撹拌し、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(1.06mL、9.24mmol)を滴下した。褐色の溶液を2時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(150mL)に加えた。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機画分をH2O(100mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(109)2.26g(84%)を得た。
フェニルスルホニルクロリド(1.05mL、8.18mmol)、粉末NaOH(4g)及びBu4NHSO4(400mg)を、無水CH2Cl2(25mL)中の(109)(2.26g、7.79mmol)の溶液に、順次加えた。混合物を3時間撹拌し、次にCELITE(登録商標)で濾過した。濾液をH2O(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質をEtOAcから再結晶化させた。不純な濾液を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、結晶化した物質と合わせて、(110)2.08g(62%)を得た。
ナトリウムヘキサメチルジシラザン(THF中1M溶液の15.5mL、15.5mmol)の溶液を、無水THF(25mL)中の(110)(2.08g、4.83mmol)及び(108)(1.14g、5.07mmol)の溶液に、窒素下で0℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(200mL)に加えた。水性混合物をEtOAc(3×70mL)で抽出した。次に合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、赤色の油状物を得、それを酢酸(100mL)に溶解し、5時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物質をEtOAc(100mL)に溶解した。有機層をH2O(40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(111a)(1.79g、69%)を、EtOAc中でごく僅かに可溶性である固体として得た。
EtOH(60mL)及びH2O(15mL)中のピリダジノン(111a)(1.79g、3.36mmol)、Fe粉末(845mg、15.12mmol)及びNH4Cl(809mg、15.12mmol)との混合物を、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをEtOAc(150mL)で洗浄し、合わせた有機画分をブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物を得た。油状物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(111b)(1.50g;理論値の88%)を得た。
アニリン(111b)(700mg、1.39mmol)及びCuCl2(381mg、2.77mmol)を、無水CH3CN(14mL)に窒素雰囲気下で懸濁した。亜硝酸tert−ブチル(0.33mL、2.77mmol)を滴下し、反応混合物を60℃に1時間温めた。溶液を室温に冷却し、5%HCl水溶液(20mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、固体500mgを得た。固体を、無水THF(10mL)に窒素下で溶解し、TBAF(1.0M溶液の5.73mL、5.73mmol)を滴下した。溶液を1時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、水性溶液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1%〜3% MeOH/CH2Cl2)により繰り返し精製して、(I−235)(135mg;理論値の25%)を得た。
[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
0℃に冷却したNMP(300mL)中のマロン酸tert−ブチルエチル(Alfa Aesar)(31.2g、166mmol)の氷冷溶液に、NaH(60%油中分散、13.1g、218mmol)を、窒素雰囲気下、温度を20°より低く保ちながら加えた。添加完了後、溶液を20分間熟成させた。この溶液に、NMP(50mL)中の2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(Oakwood Products Inc.)(26.6g、163mmol)を、温度を20°より低く保ちながら(極めて発熱性が高い)滴下した。添加が完了した時、反応を室温で2時間熟成させた。溶液をNH4Cl水溶液(1.5L)に加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、水(400mL)で5回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物を更なる精製をせずに使用した。
固体ナトリウムtert−ブトキシド(1.32g、13.71mmol)を、無水THF(50mL)中の3−シアノ−5−メチルフェノール(2.01g、15.08mmol、WO 2002085860の記載と同様にして調製)の溶液に、窒素雰囲気下で3回に分けて加えた。得られた不均一な溶液を、室温で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。THF中の2,3−ジフルオロ−4−ニトロフェニル酢酸エチル(3.36g、13.71mmol)の溶液を、1時間かけて滴下した。紫色の混合物を室温に温め、16時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(150mL)に加えた。混合物をエチルエステル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(1×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(112a)4.28g(90%)を得た。
EtOH(40mL)及びH2O(40mL)中の(112a)(4.28g、12.31mmol)、Fe粉末(2.89g、51.69mmol)及びNH4Cl(2.76g、51.69mmol)との混合物を、3時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをEtOAc(200mL)で洗浄し、水層と有機層を分離し、有機層をブライン(2×60mL)で洗浄した。溶液を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、アニリン(112b)3.81g(100%)を得た。
無水CH3CN(40mL)中の(112b)、(3.81g、12.28mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で調製しておいた亜硝酸tert−ブチル(2.63mL、22.10mmol)とCuCl2(2.48g、18.42mmol)との混合物に、窒素雰囲気下でゆっくりと加え、60℃に温めた。反応温度を60℃で1時間維持し、次に更に2時間室温で熟成させた。溶液を0℃に冷却し、5%HCl水溶液(80mL)を加えた。混合物を、1:1 EtOAcヘキサン(3×75mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(112c)2.20g(52%)を得た。
クロロメチルメチルエーテル(1.45mL、19.13mmol)を、CH2Cl2(40mL)中の3,5−ジブロモフェノール(4.38g、17.39mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.63mL、20.90mmol)の溶液に、0℃で滴下した。混合物を室温に温め、16時間撹拌し、H2O(50mL)に加えた。層を分離し、水性画分をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1,3−ジブロモ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(113a)5.20g(100%)を得た。
n−BuLi(Et2O中の1.6M溶液の8.34mL、13.34mmol)を、無水Et2O(40mL)中の1,3−ジブロモ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(3.59g、12.13mmol)の−78℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。溶液を−78℃で45分間熟成させ、無水DMF(1.03mL、13.34mmol)を加え、反応混合物を室温にゆっくりと温めた。混合物をH2O(50mL)に注ぎ、水相をEt2O(2×75mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−ブロモ−5−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(113b)2.18g(74%)を得た。
n−BuLi(Et2O中の1.6M溶液の5.65mL、9.04mmol)の溶液を、THF(15mL)中のメチルトリフェニル臭化ホスホニウム(3.23g、9.05mmol)の溶液に滴下し、それを0℃に冷却した。得られた黄色の溶液を30分間撹拌し、−78℃に冷却し、無水THF(15mL)中の3−ブロモ−5−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(1.58g、6.46mmol)の溶液を、滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、16時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液(60mL)に加えた。層を分離し、水層をEt2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−ブロモ−3−メトキシメトキシ−5−ビニル−ベンゼン(113c)600mg(76%)を得た。
無水CH2Cl2(10mL)に、ZnEt2(ヘプタン中の1.0Mの12.34mL、12.34mmol)を窒素下で加えた。溶液を0℃に冷却し、無水CH2Cl2(4mL)中のトリフルオロ酢酸(0.95mL、12.34mmol)の溶液を、非常にゆっくりと加えた。反応混合物を20分間撹拌した後、CH2Cl2(4mL)中のCH2I2(0.99mL、12.34mmol)の溶液を加えた。更なる20分間の撹拌の後、CH2Cl2(6mL)中の1−ブロモ−3−メトキシメトキシ−5−ビニル−ベンゼン(1.20g、4.94mmol)の溶液を加え、反応を室温に温めた。1.5時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(30mL)及びヘキサン(50mL)でクエンチし、層を分離した。水層をEt2O(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜5% EtOAc/ヘキサン)により部分的に精製した。部分的に精製された物質を、i−PrOH(10mL)中に置き、1.0M HCl 2mLを加えた。混合物を50℃で14時間熟成させ、室温に冷却し、H2O(25mL)に加えた。水性混合物をEt2O(3×40mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−ブロモ−5−シクロプロピル−フェノール(114)325mg(31%)を得た。
[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ビニル−フェノキシ)−2−フルオロ−フェニル]−酢酸エチルエステル
無水Et2O(200mL)中の1,3−ジブロモ−5−メトキシベンゼン(15g、56.40mmol)の溶液を、窒素下で−78℃に冷却した。n−BuLi(Et2O中の1.6M溶液の38.80mL、62.00mmol)を滴下し、溶液を−78℃で45分間熟成した。得られた不均質混合物に、無水DMF(4.78mL、62.00mmol)を加え、溶液を室温にゆっくりと温めた。混合物をH2O(200mL)に注ぎ、水相をEt2O(3×125mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(115)11.70g(96%)を得た。
ピリジン(50mL)及びEtOH(50mL)中の3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(4.02g、18.7mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(6.50g、93.5mmol)の溶液を、65℃に16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物質を1:1 EtOAc/ヘキサン(150mL)とH2O(75mL)に分配した。有機層をブライン(60mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を無水ジオキサン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(5.1mL、37.4mmol)及びピリジン(9.07mL、112.2mmol)を加えた。混合物を60℃に3時間加熱し、次に室温に冷却した。CHCl3(100mL)を加え、有機層をH2O(2×50mL)、5%HCl水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、白色の固体を得た。この固体を、窒素でフラッシュした150mLのフラスコに置いた。コリジン(40mL)及びLiI(7.92g、59.10mmol)を加え、混合物を180℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(400mL)とEtOAc(100mL)に分配した。層を分離し、水層を10%HCl水溶液で酸性化して、2:1 EtOAc:ヘキサン(3×125mL)で抽出した。合わせた有機層を、H2O(100mL)、10%HCl水溶液(2×50mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10%〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(116)3.40g(92%)を得た。
固体ナトリウムtert−ブトキシド(1.67g、16.50mmol)を、無水THF(40mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(3.27g、16.50mmol)の溶液に、窒素下で3回に分けて加えた。得られた不均一な溶液を、室温で15分間熟成した。溶液を0℃に冷却し、エステル(4.04g、13.71mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。紫色の混合物を室温に温め、16時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(100mL)に加えた。混合物をエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(1×100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を1:1 EtOAc/ヘキサンから結晶化により精製して、[3−(3−ブロモ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル]−酢酸エチルエステル(117a)4.34g(62%)を得た。
EtOH(80mL)及びH2O(40mL)中のエステル(117a、4.34g、10.26mmol)、Fe粉末(2.40g、43.07mmol)及びNH4Cl(2.30g、43.07mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをEtOAc(200mL)で洗浄し、水層と有機層を分離し、有機層をブライン(2×60mL)で洗浄した。溶液を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、[4−アミノ−3−(3−ブロモ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−フェニル]−酢酸エチルエステル(117b)3.98g(98%)を得た。
アニリン117b(3.98g、10.10mmol)を、無水CH3CN(35mL)に窒素下で溶解した。次にこの溶液を、窒素下で調製しておいた亜硝酸tert−ブチル(2.40mL、20.20mmol)とCuCl2(2.72g、20.20mmol)との混合物に滴下し、60℃に温めた。反応温度を60℃で2時間保持し、次に0℃に冷却した。5%HCl水溶液(80mL)を加え、混合物を1:1 EtOAc/ヘキサン(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[4−クロロ−3−(3−ブロモ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−フェニル]−酢酸エチルエステル(117c)2.67g(64%)を得た。
二首フラスコに還流冷却器を装備し、117c(1.14g、2.78mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(308mg、0.28mmol)を仕込んだ。無水トルエン(15mL)及びトリブチルビニルスズ(0.85mL、2.91mmol)を加え、反応物を窒素下で16時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(50mL)を加えた。混合物をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ビニル−フェノキシ)−2−フルオロ−フェニル]−酢酸エチルエステル(118)770mg(78%)を得た。
3−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−5−エチル−ベンゾニトリル
BBr3(CH2Cl2中の1.0M溶液の29.1mL、29.1mmol)の溶液を、無水CH2Cl2(25mL)中の(119)(2.5g、11.62mmol)の溶液に、窒素下で−78℃にてゆっくりと加えた。橙色の溶液を室温に温め、2時間撹拌し、氷に注いだ。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望のフェノールを得た。ピリジン(10mL)中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸(0.6mL、6.33mmol)を、アルゴン下、ゆっくりと加えた。2時間後、揮発性物質を除去して、3−ブロモ−5−ホルミルフェニル酢酸(120、1.02g、40%)を得た。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.02mL、7.69mmol)を、NALGENE(登録商標)瓶に入ったCH2Cl2(5mL)中の3−ブロモ−5−ホルミル−フェニル酢酸(120、1.1g、4.52mmol)の溶液に、窒素下で加えた。EtOH(0.013mL、0.23mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3水溶液にゆっくりと加えた。気泡発生が終わった後、CH2Cl2(50mL)を加え、層を分離した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して黄色の油状物を得、それをTHF(15mL)とH2O(4mL)との混合物中に置いた。LiOH一水和物(474mg、11.3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に溶液を5%HCl水溶液(50mL)に滴下し、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させて油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−ブロモ−5−ジフルオロメチルフェノール(121)800mg(79%)を得た。
6−[3−(2−クロロ−フェノキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
丸底フラスコに水素化ナトリウム(254mg、6.35mmol;鉱油中60%)及びNMP 20mL中の2−クロロフェノール(658μl、6.35mmol)の溶液を仕込んだ。30分間撹拌した後、NMP5mL中の3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾニトリルの溶液を加え、反応を120℃で17時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:30)により精製して、3−(2−クロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンゾニトリル(124a)1.64gを得た。
MeOH(25mL)中の3−(2−クロロフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンゾニトリル(124a、1.64g、5.51mmol)の溶液に、水(5mL)中のNaOH(450mL)の溶液を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水とEtOAcに分配した。EtOAcを除去し、水相を1N HClで酸性化し、EtOAc(25mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体を得、それをヘキサンで洗浄し、乾燥させて、カルボン酸(124b)1.44gを得た。
(124b)(1.44g、4.55mmol)及び無水THE(25mL)の氷冷溶液に、BH3−THF(THE中の1.0M溶液の31.8mL)を滴下し、次に溶液を1.5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、メタノールを非常にゆっくり加えた。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして1N HCl、飽和NaHCO3及び水で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:4)により精製して、(124c)1.23gを得た。
THF25mLに溶解しているアルコール(124c)(1.37g、4.53mmol)の溶液に、CBr4(3.09g、9.05mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.37g、9.05mmol)を順次加えた。30分後、反応をEtOAc30mLで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、(124d)1.69gを得た。
EtOH 25mL中の(124d)(1.69g、4.62mL)の溶液に、水3mL中のKCN(793mg、16.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル(124e)(790mg)を得た。
(124e)(0.790g、2.53mmol)、48%HBr(4mL)及び氷HOAc(4mL)の溶液を、110℃で4時間加熱した。反応を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、得られた油状物をEtOH 10mLに溶解し、濃H2SO4 1mLを加え、得られた溶液を75℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、水とEt2Oに分配した。Et2Oを飽和NaHCO3、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(124f)(578mg、1.61mmol)を得た。
DMF10mL中の(124f)(250mg、0.7mmol)及び3,6−ジクロロピリダジン(261mg、1.4mmol)の溶液に、NaH(56mg、1.4mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。(125a)を得てそしてそれに続くピリダジノンへの変換の処理を、実施例18の工程1及び2の記載と同様に実施した。
3−(2−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル
無水THF(100mL)中の2−クロロ−5−シアノフェノール(7.36g、48.10mmol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1M溶液の52.92mL、52.92mmol)を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら30分間かけて加えた。次に冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。次にTHF(10mL)中の2,4−ジフルオロニトロベンゼン(8.41g、52.92mmol)の溶液を、カリウムフェノキシドに、0℃で20分間かけて加えた。次に得られた黄色のスラリーを50℃で16時間加熱した。最終反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出した。有機層を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)により精製して、(127)(13.3g;理論値94.6%)を、淡黄色の油状物として得た。
無水NMP(120mL)中のマロン酸tert-ブチルメチル(8.18g、46.98mmol)の0℃にてアルゴン雰囲気下で充分に撹拌した溶液に、NaH(3.76g、94mmol;鉱油中60%)を、注意深く40分間かけて加えた。次に得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、無水NMP(50mL)中の(127)(12.5g、42.71mmol)の溶液を、温度を0℃でアルゴン雰囲気下に保持しながら、1.5時間かけて撹拌しながら滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を10%NaHSO4(400mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。MgSO4を濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させて、(128)を黄色の残渣として得た。
粗生成物をDCM(30mL)に溶解し、TFA(80mL)を撹拌しながら加えた。得られた混合物を2時間還流した。TFA及びDCMを真空下で除去し、残渣を水(100mL)と混合した。混合物を10%NaHCO3でpH7〜8の間に調整し、得られた混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1)により精製して、3−(2−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(129)12.42g(84.3%)を、黄色の油状物として得た。
250mLの丸底フラスコに、3,5−ジクロロベンゾニトリル(130a、7.31g;34.90mmol)を仕込み、アルゴン雰囲気下に保持し、DMF(70mL)を加えた。フラスコを0℃に冷却し、粉末ナトリウムメトキシド(1.88g;34.90mmol)を15分間隔で2回に分けて加えた。均質な混合物を室温に温め、24時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、10%HCl水溶液(20mL)を添加漏斗を介して滴下し、その後反応物を室温に温めた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた固体をヘキサンから再結晶化させて、3−クロロ−5−メトキシベンゾニトリル(130b、4.2g;72%)を得た。
250mLの丸底フラスコに、3−クロロ−5−メトキシベンゾニトリル(4.2g;25.05mmol)を仕込み、2,4,6−コリジン(60mL)を加えた。混合物を、溶液が均質になるまで、アルゴン雰囲気下で撹拌した。無水ヨウ化リチウム(10.06g、75.18mmol)を加え、混合物を175℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%HClとEtOAcに分配した。EtOAc相を10%HCl及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、油状物を得、それをヘキサンから結晶化させて、3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(130c、3.5g、理論値91%)を得た。
アルゴン雰囲気下に保持した3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(130c、3.5g;22.80mmol)及び乾燥THE(50mL)の氷冷溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(2.2g;22.80mmol)を、15分間隔で2回に分けて加えた。反応混合物を、混合物が均質になるまで撹拌した。氷冷溶液に、2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(4.0g;22.80mmol)を30分間かけて滴下した。反応物を0℃で3時間撹拌し、次に室温に温めた。反応物を0℃に冷却し、添加漏斗を介して10%HClを加えてクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を10%HCl及びブラインで順次洗浄した。EtOAcを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得、それをヘキサンから結晶化させて、(131)(6.3g、理論値89%)を得た。
アルゴン雰囲気下に保持したマロン酸tert−ブチルエチル(3.8g;20.28mmol)及び乾燥NMPの氷冷溶液に、NaH(1.2g、48.67mmol、鉱油中60%)を、45分間かけて加えた。反応物を更に30分間撹拌し、その後(131)(6.3g、20.28mmol)を滴下し、得られた溶液を4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHSO4溶液を滴下してクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、(132)を紫色の油状物として得て、それを更に精製せずに使用した。
前工程からの粗混合エステル(132)(8.9g;18.60mmol)を、DCM(100mL)に溶解し、TFA 50mLを加え、溶液を60℃に24時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3を撹拌した反応混合物に滴下した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた暗色油状物を、ヘキサンから再結晶化させて、(133a)(6.5g、理論値92%)を得た。
(133a)(6.5g;17.20mmol)及び無水EtOH(100mL)の溶液に、水(20mL)に溶解したNH4Cl(1.84g,34.39mmol)を加えた。得られた混合物を反応が均質になるまで60℃で加熱した。次にFe(0)(1.44g、25.80mmol)を加え、混合物を60℃で6時間激しく撹拌した。還元が完了したら、熱い反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、その後、それを熱EtOAcで洗浄した。得られた濾液を冷却し、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。EtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、淡橙色の油状物を得、それをヘキサンから再結晶化させて、(133b)(5.0g、理論値83%)を得た。
150mLの三つ首丸底フラスコに、MeCN(50mL)、CuBr(2.8g、12.61mmol)及び亜硝酸t−ブチル(1.4g、13.76mmol)を仕込み、脱ガスし、アルゴン雰囲気下に保持し、70℃に加熱した。混合物に、MeCN(20mL)に溶解した(133b)(4.0g、11.47mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を70℃で4時間撹拌し、次に0℃に冷却した。反応を10%HCl(30mL)を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%HCl及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、黒色の油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 95:5)により精製して、(133c)(2.5g、理論値52.8%)を得た。
THF(15mL)、Pd(dppf)Cl2(0.09g、0.121mmol)の脱ガスした氷冷溶液に、DIBAL−H(0.012mmol;トルエン中の1M)を加えた。反応混合物を室温に温めた。(133b)(1.0g、2.42mmol)の溶液を加え、続いてジメチル亜鉛(THF中の1M、4.240mmol)を加えた。反応物を65℃に4時間加熱し、室温に冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、NH4Cl及びブラインで順次洗浄した。EtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、暗褐色の油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 95:5)により精製して、(133d)(0.50g、理論値59%)を得た。
(133e)を、ジエチル亜鉛をジメチル亜鉛に置き換える以外は、同様の手順で調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 95:5)により精製して、(133e)(0.65g、理論値74%)を得た。
(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(108)
6−[3−(5−ブロモ−1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル]−4−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
DMF(200mL)中の3,5−ジブロモピリジン(134a、20g、84.4mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて撹拌し、次にナトリウムメトキシド(メタノール(92.8mmol)中の25重量%)21.3mLをゆっくりと加えた。反応混合物を窒素下で70℃にて一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、水(200mL)でクエンチし、Et2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。無色油状物である粗3−ブロモ−5−メトキシピリジン(134b、14.8g、理論値93%)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:10)により精製した。
3−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン(134b、18.8g、0.1mol)、HBr(80mL、48%)及び氷HOAc(60mL)の溶液を、120℃で一晩撹拌した。臭化水素酸(60mL、48%)を、ゆっくりと加えて蒸発した溶媒と取り換え、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷に注いだ。6N NaOHを加えてpH約6に調整し、次にEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(150mL)中で撹拌し、得られた沈殿物を濾過した。生成物をCH2Cl2で洗浄して、3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(134c、15.2g、理論値87.4%)を、白色の固体として得た。
無水THF(40mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(134c、7.4g、42.5mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃にて撹拌し、カリウムtert−ブトキシド(46.8mL、THF中の1M溶液)をゆっくりと加えた。0℃で1時間後、THF15mL中の2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(7.91g、44.6mmol)を非常にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:15)により精製して、(135)(11g、78%)を、明橙色の油状物として得た。
無水THF(30mL)中の(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(108、7.1g、31.7mmol)と(135)(11g、33.3mmol)との反応混合物を、アルゴン雰囲気下で−78℃にて撹拌し、LiHMDS(THF中の1.0M溶液)110.8mLを非常にゆっくりと加えた。反応を冷却浴(ドライアイス/IPA)中で3時間、次に氷浴中で2時間撹拌した。反応をNaHSO4.H2O(5重量%)の溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:2〜2:1)により単離して、(136a)を黄色の固体(10.2g、収率60%)として得た。
HOAc(120mL)中の(136a)(10.2g、19.1mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。それを室温に冷却し、HOAcを真空下で蒸発させた。飽和NaHCO3溶液(70mL)を加え、水性混合物をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:2〜2:1)により単離して、(136b)を明黄色の固体(4.6g、理論値55.3%)として得た:ms(M+H)+=436。
無水THF(30mL)中の(136a)の出発物質(1.8g、4.4mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.16g、5.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)の溶液を、アルゴン雰囲気下に保持し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1:10〜2:1 EtOAc:ヘキサン)により単離して、(137a)を白色の固体化合物(0.85g;理論値38%)として得た。
還元を実施例35の工程6の記載と同様に実施した。(137a)(4g、9.19mmol)から、(137b)1.8g(4.44mmol)をオフホワイトの固体(収率48.3%)として得た。
ニトロ基の還元及びジアゾ化、そしてジアゾニウム塩の塩化物による置換を、実施例26の工程3の記載と同様に実施した。Boc基をトリフルオロ酢酸及びDMEで除去した。(137a)の0.85g(1.69mmol)から、塩化アリール(2工程の理論値49.9%)290mgを、白色の固体として得た:融点184.9〜188℃、ms[M+H]+=424。
無水クロロホルム(10mL)中のピリジン(0.2g、0.47mmol)及びMCPBA(0.09g、0.52mmol)の溶液を、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、0.05N NaOH(5mL)で希釈し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2 0.1〜1:10)により精製して、6−[3−(5−ブロモ−1−オキシ−ピリジン−3−イルオキシ)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル]−4−メチル−2H−ピリダジン−3−オン)(I−257、60mg;理論値32%)を白色の固体として得た:融点197.9〜198.9℃、ms(M+H)+=440。
[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−フェニル]−酢酸エチルエステル
2−(3−シアノ−フェノキシ)−3−フルオロ−4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−ベンゾニトリル
6−[4−クロロ−5−(3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(144a)及び6−[4−クロロ−5−(3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−4−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(144b)
乾燥DMF(60mL)中のNaH(2.2g、54.9mmol、鉱油中60%)の氷冷スラリーを、窒素雰囲気下、隔膜を備えたフラスコ中で調製した。マロン酸ジエチル(4.2mL、27.5mmol)を、シリンジを介して10分間かけて滴下し、撹拌を0℃で更に30分間続けた。次にトリフルオロニトロベンゼン(Aldrich、3.0mL、26.2mmol)を、20分かけて滴下し、混合物を−6℃で16時間保存した。混合物を水で希釈し、EtOAcとヘキサンの3:2の混合物で抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン 1:10)により精製して、マロン酸ジエチル付加物(7.9g、理論値95%)を、黄色の油状物として得た。置換されたマロン酸エステル(7.8g、24.6mM)と氷HOAc(80mL)及びHCl(6N、80mL)との混合物を、窒素下で120℃にて2.5時間加熱し、次に冷却し、16時間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発により除去し、次に水を残渣に加えて沈殿物が生成した。スラリーを氷中で冷却し、沈殿物を濾過により回収し、更に水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル酢酸(4.37g、理論値82%)を、淡黄色の固体として得た。
乾燥THF(25mL)中の3−クロロフェノール(2.8mL、26.5mM)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1M、5.2mL、5.2mM)の溶液を窒素下で加えた。0℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中の(142)(1.23g、5.0mM)の溶液を3分間かけて滴下した。次に混合物を1時間加熱還流し、その後、反応は完了した。反応混合物をEtOAcとNH4Cl水溶液に分配し、EtOAc相を乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc−35%ヘキサン−60%トルエン)により精製して、(143a)(1.28g、理論値72%)を黄色の油状物として得た。
無水EtOH(50mL)中の(143a)(945mg、2.67mM)の溶液に、塩化アンモニウム(850mg、16nM)、鉄粉末(900mg、16nM)及び水(20mL)を加え、混合物を80℃で8時間加熱しながら激しく撹拌した。混合物を冷却し、CELITE(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをEtOHで洗浄し、次に溶媒の大部分を蒸発により除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機溶液を蒸発させ、粗生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(8%EtOAc−25%塩化メチレン−67%ヘキサン)により精製して、(143b)(776mg、理論値90%)をスミレ色の油状物として得た。
乾燥MeCN(18mL)中の(143b)(776mg、2.41mmol)の溶液に、CuCl2(390mg、2.89mmol)を、続いて亜硝酸t−ブチル(0.35mL、2.65mM)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で2.5時間撹拌し、次に−6℃で16時間保存した。混合物をEtOAcで希釈し、希HCl水溶液で2回及び水で順次洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 7:93)により精製して、(143c)(530mg、理論値64%)を無色の油状物として得た。
6−[4−クロロ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン
4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(145a、12.66g;59.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.3mL;70.8mmol)及びCH2Cl2(170mL)の溶液に、MEMCl(7.4mL;64.9mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物をH2Oに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(145b)(13.5g;76%)を得た。
DMF(100mL)中の(145b)(10.00g;33.0mmol)及び3,6−ジクロロピリダジン(10.33g;69.4mmol)の溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。NaH(3.3g、82.6mmol;鉱油中60%)を0℃で少量ずつ加え、反応物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応物を10%NaHSO4水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O及びブラインで6回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 85:15〜75:25)により精製して、(146)(9.3g、68%)を得た。
THF(70mL)及びH2O(18mL)中の(146)(9.27g;22.3mmol)の溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。LiOH(1.07g;44.6mmol)を加えた。赤味がかった橙色の反応混合物を3時間撹拌し、次にHCl(10%)で酸性化してpH=2とした。水溶液をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(147a)(7.6g;99%)を得た。
(147a)(7.58g;22.1mmol)及びMeOH(180mL)の溶液に、NaOMe(5.97g;110.5mmol)を加え、溶液を窒素雰囲気下で3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2を加えた。混合物をH2O(3×)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。次に粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、(147b)(7.1g、95%)を得た。
(147b)(7.10g;21mmol)、10%HCl 15.9mL及びMeOH(80mL)との混合物を、50℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して(148)(5.20g、99%)を得た。
(148)(0.20g;0.8mmol)、K2CO3(0.33g;2.4mmol)及びDMF(2mL)の溶液に、2−フルオロニトロベンゼン(0.11mL;1.04mmol)を加え、反応混合物を40℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、10%NaHSO4を加えた。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、(149)(0.285g、96%)を得た。
HBr(1mL)とCH3COOH(1mL)との混合物を、(149)の1g(0.140g;0.376mmol)に加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次に室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(150)(0.125g、93%)を得た。
N−{2−[2−クロロ−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(152a)及びN−{2−[2−クロロ−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−フェニル}−アセトアミド(152b)
3−[2−クロロ−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−4−メタンスルホニル−ベンゾニトリル(155)
DMF(100mL)中の4−ブロモ−2−フルオロフェノール(5.73mL;52.4mmol)の溶液に、DABCO(11.75g;104.7mmol)及びN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(9.71g;78.5mmol)を加えた。反応混合物を75℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、H2Oを加えた。懸濁液を濾過し、固体をH2Oで洗浄し、乾燥させ、工程2で使用した。
スルホランに溶解した(153b)の溶液を、窒素雰囲気下で220℃にて14時間加熱した。溶媒を高真空下で除去し、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(153c)(4.90g、工程1及び2で34%)を得た。
MeOH(50mL)中の(153c)(4.88g;17.5mmol)の溶液に、NaOH(1.40g、H2O 14mL中の35.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で5時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、10%NaHSO4水溶液を加えた。水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(153d)(3.34g、92%)を得た。
NMP(10mL)中の(153d)(0.90g;4.3mmol)、K2CO3(1.50g;10.9mmol)の溶液に、MeI(0.54mL;8.7mmol)を加えた。反応を油浴中で85℃にて1時間加熱し、次に室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、(153e)(0.95g、99%)を得た
6−[3−(3−ブロモ−ベンゼンスルフィニル)−4−クロロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(157a);
6−[3−(3−ブロモ−ベンゼンスルフィニル)−4−クロロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(157b);
6−[3−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−クロロ−ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(157c)
乾燥DMF(75mL)中のm−フルオロ−p−ニトロトルエン(4.1g、26.4mmol)及びK2CO3(11g、79.5mmol)の懸濁液に、p−ブロモチオフェノール(5g、26.4mmol)を、窒素雰囲気下で一度に加えた。懸濁液を160℃で4時間加熱還流し、次に室温に冷却した。次に混合物を、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 10%〜50%)により精製して、(156a)(6.8g、79%)橙色の油状物を得た。
丸底フラスコに、(156a)(6.8g、20.97mmol)及びSnCl2・2H2O(18.93g、83.9mmol)を仕込んだ。混合物をEtOH(50mL)に懸濁し、70℃で4.5時間還流した。懸濁液を室温に冷却し、pHを2M NaOHでpH=8に調整した。これに酢酸エチル(100mL)を加え、混合物をCELITE(登録商標)で濾過した。濾液を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で蒸発させて、(156b)(5.6g、90%)を、橙色の油状物として得、それを更に精製をせずに使用した。
水気のない丸底フラスコに、CuCl2(1.65g、12.2mmol)を仕込み、窒素でパージし、MeCN(25mL)を加えた。懸濁液を65℃に加熱した。この懸濁液に、亜硝酸t−ブチル(1.82mL、15.3mmol)を加え、溶液を5分間撹拌し、MeCN(15mL)中の(156b)(3g、10.2mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。反応を氷浴で冷却する前に、更に75分間撹拌した。反応混合物を5%HCl(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する前に、数分間撹拌した。合わせた有機抽出物を合わせ、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製した。
(157a)(55mg、0.135mmol)、MCPBA(32mg、0.18mmol)及び乾燥ジクロロメタンの溶液を、窒素下で室温にて24時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム、1M NaOH(水溶液、10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗物質を分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、(157b)(29mg、57%)を得た。
(157a)(55mg、0.135mmol)、MCPBA(64mg、0.37mmol)及び乾燥ジクロロメタンの溶液を、窒素下で室温にて24時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム、1M NaOH(水溶液、10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。粗物質を分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、(157c)(34mg、64%)を得た。
HIV逆転写酵素アッセイ:インヒビターIC50測定法
HIV−1 RTアッセイを、精製した組換え酵素及びポリ(rA)/オリゴ(dT)16テンプレート−プライマーを使用し、総量50μlで、96−ウエルMillipore MultiScreen MADVNOB 50プレートで実施した。アッセイの構成成分は、50mMトリス/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H]dTTP、2.5μg/mLオリゴ(dT)16にプリアニールした5μg/mLポリ(rA)及び最終濃度におけるインヒビター濃度範囲の10%DMSOであった。反応を4nM HIV−1 RTを加えて開始し、37℃で30分間のインキュベーションの後、反応を20%氷冷TCA50μlの添加によって停止させ、4℃で30分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、10%TCA(3×200μl)及び70%エタノール(2×200μl)で順次洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウエルごとにシンチレーション液25μlを加えた後で、Packard TopCounterで放射活性をカウントした。IC50を、阻害率に対するlog10インヒビター濃度をプロットして計算した。
医薬組成物
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。処方は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で処方物を約50〜100μl送達する。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
Claims (52)
- 式(I):
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−N−オキシド、インドール、インドール−N−オキシド、キノリン、キノリン−N−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され;ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリジン−N−オキシド、該インドール、該インドール−N−オキシド、該キノリン、該キノリン−N−オキシド、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1-6−N−アルキルカルバモイル、C1-6−N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7及びR8は、(i)独立に、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)、N−モルホリニルよりなる群から選択されるか;或いは(ii)R7及びR8は、一緒になって−(CH2)4−であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩(ただし、本化合物は、3−(3−メトキシベンジル)−1,6−ジヒドロ−6−ピリダジノンではない)。 - R5が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され;ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1記載の化合物。 - X1が、OR5又はSR5であり;
R3が、水素又はフルオロであり;
R4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され;
R5が、場合により置換されているフェニルであり;そして
R7及びR8が、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル及びC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲンで置換されている)よりなる群から選択される、請求項2記載の化合物。 - R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンである、請求項3記載の化合物。
- R5が、一置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
- X1が、−OR5又は−SR5であり;
R1及びR2が、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;そして
R3が、水素又はフッ素である、請求項2記載の化合物。 - X1が、OR5であり;
R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり;
R2及びR4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり;
R3が、水素又はフルオロであり;
R7が、水素、メチル又はエチルであり;そして
R8が、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル及びC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲンで置換されている)よりなる群から選択される、請求項10記載の化合物。 - R5が、一置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- R5が、一置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から選択される、請求項12記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、R3及びR7が、水素であり、R5が、一置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてR8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項13記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- R5が、2,5−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項15記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、R3及びR7が、水素であり、R5が、2,5−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてR8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項16記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- R5が、3,5−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項18記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、R3及びR7が、水素であり、R5が、3,5−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてR8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項19記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- R5が、2,4−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項22記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、R3及びR7が、水素であり、R5が、2,4−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてR8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項23記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- R5が、2,6−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C 2 -6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ及びC1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項25記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、R3及びR7が、水素であり、R5が、2,6−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてR8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項26記載の化合物。
- R5が、2,3,5−三置換フェニルである、請求項11記載の化合物。
- X1が、OR5又はSR5であり;
R3及びR4が、水素、クロロ、フルオロ、及びメチルよりなる群から選択され;
R5が、場合により置換されているピリジニル、ピリジン−N−オキシド、インドール、インドール−N−オキシド、キノリン、キノリン−N−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルである、請求項1記載の化合物。 - R1及びR2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成する、請求項1記載の化合物。
- X1が、OR5又はSR5であり;
R3、及びR7が、水素であり;
R4が、水素又はフルオロであり;
R8が、水素又はメチルであり;そして
R5が、場合により置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。 - HIV感染症の治療用、又はHIV感染症の予防用、或いはAIDS又はARCの治療用の医薬の製造のための、式(I):
X1は、R5O、R5S、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2、NR5R6及びR5C(=O)よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され;ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7及びR8は、(i)独立に、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)、N−モルホリニルよりなる群から選択されるか;或いは(ii)R7及びR8は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−又は−(CH2)4−であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩の使用。 - X1が、OR5であり;
R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり;
R2及びR4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり;
R3が、水素又はフルオロであり;そして
R5が、場合により置換されているフェニルであり;
R7が、水素、メチル又はエチルである、請求項32記載の使用。 - HIV感染症の治療用、又はHIV感染症の予防用、或いはAIDS又はARCの治療用の医薬の製造のための、請求項32記載の化合物と、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、CCR5阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも1つの化合物との使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ及びビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンよりなる群から選択されるか、かつ/或いはプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルよりなる群から選択される、請求項35記載の使用。
- レトロウイルス逆転写酵素の阻害用の医薬の製造のための、請求項32記載の化合物の使用。
- 宿主が、野生型ウイルスに比較して少なくとも1つの突然変異のある逆転写酵素を発現するHIV株に感染している、医薬の製造のための請求項37記載の化合物の使用。
- 該HIV株が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性の減少を示す、医薬の製造のための請求項32記載の化合物の使用。
- ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患を治療するために単回投与又は反復投与用法で投与するとき、HIVを阻害するのに充分な、治療有効量の式(I):
X1は、R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2及びNR5R6よりなる群から選択され;
R1及びR2は、
(i)それぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか;或いは
(ii)一緒になって−CH=CH−CH=CH−であるか;或いは
(iii)これらが結合している炭素と一緒になって、O、S及びNHよりなる群から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を持つ5員又は6員の芳香族複素環又は複素環を形成し;
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され;
R5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され;ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、水素、C1-6アルキル、又はアシルであり;
R7及びR8は、(i)独立に、水素、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、アミノ−C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ−C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ−C1-3アルキル又はC1-6アルキル(場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)、N−モルホリニルよりなる群から選択されるか;或いは(ii)R7及びR8は、一緒になって−(CH2)4−であり;
nは、0〜2の整数である]で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩を、少なくとも1つの薬剤学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。 - X1が、OR5又はSR5であり、そしてR5が、場合により置換されているアリール、アルキル又はアラルキル基であり、そしてR1〜R4、R7及びR8が、上記と同義である、式(I):
(i)X4が、水素、アルコキシカルボニル又はCNである、式(IIa)のアリール化合物を、(a)アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は(b)アルコール、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アラルキルとカップリングすることにより、式(IIb)のエーテルを製造する工程;そして、X4が水素であるならば、
(ii)(a)メチル基をN−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして(b)臭化物(X4=Br)をシアン化ナトリウムで置換することにより、対応するニトリル(X4=CN)を製造する工程;
(iv)アルコキシカルボニル又はニトリルを酸性又は塩基性加水分解により開裂し、生じたカルボン酸を脱炭酸して、このクロロピラジンを加水分解することにより、式(I)のピリダジノンにする工程
を含む方法。 - 該エーテルが、銅(II)塩の存在下でのアリールボロン酸と(IIa)とのカップリングにより形成される、請求項41記載の方法。
- 該エーテルが、銅(I)塩の存在下でのハロゲン化アリールと(IIa)とのカップリングにより形成される、請求項41記載の方法。
- 該エーテルが、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル又はハロゲン化アリール[該ハロゲン化アリールは、電気陰性基で置換されている]と(IIa)とのカップリング[該カップリングは、塩基触媒反応である]により形成される、請求項41記載の方法。
- 該エーテルが、アルコールと(IIa)とのカップリング[該カップリングは、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリール又はトリアルキルホスフィンにより触媒される]により形成される、請求項41記載の方法。
- 該塩基が、水素化ナトリウムであり、そして該ピラジン化合物が、3,6−ジハロピラジン又は3−ハロ−6−アルコキシピラジンである、請求項41記載の方法。
- 該塩基が、ナトリウムアルコキシドであり、そして該ピラジン誘導体が、3,6−ジハロピラジン又は3−ハロ−6−アルコキシピラジンである、請求項41記載の方法。
- 該酸性加水分解条件が、カルボン酸及び水性ハロゲン化水素酸を含む、請求項41記載の方法。
- 該カルボン酸が、酢酸であり、そして該ハロゲン化水素酸が、塩酸である、請求項48記載の方法。
- 該方法が、更に酢酸ナトリウムを含む、請求項49記載の方法。
- 該アルコキシカルボニルが、塩基でけん化され、そして該クロロピラジンが、カルボン酸及び水性ハロゲン化水素酸により加水分解される、請求項41記載の方法。
- 医薬としての、請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物。
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