KR101751325B1 - 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase) 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112010064094783-pat00223

상기 식에서
A, D, E, G, Y, Q 는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물{Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase) 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112010064094783-pat00001
상기 식에서
A, D, E, G, Y, Q 는 하기 정의된 바와 같다.
잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase)는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴(xanthine)으로, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에 존재하는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다(S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며 대표적인 것으로 통풍을 들 수 있다.
통풍(gout)은 상기한 바와 같이 체내에 요산 수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나, 인대, 그리고 주변조직에 축적되어 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다(N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
1960년대부터 1990년대 중반까지 서구 지역의 통풍환자를 보면 200~300% 정도의 놀라운 증가를 보이고 있으며 주로 남성에게서 많이 발견되고 있다. 비만, 노화, 신장기능 저하, 고혈압 등을 이러한 통풍 환자 증가속도의 원인으로 보고 있다. 통풍의 발병율을 보면 1.4/1000명 정도의 수준을 보이고 있지만 이 또한 요산의 수치에 따라 다른 결과를 보이고 있다. 즉, 혈중 요산 수치가 7.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 0.5%의 통풍 발병률을 보이는 반면 요산수치가 9.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 5.5%의 통풍 발병률을 보이고 있다(G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417~423). 위와 같은 발병률을 고려해 보면 혈중 요산 농도는 통풍을 유발시키는 중요한 인자임을 알 수 있다. 또한 식생활 습관, 술, 지질, 비만 등도 통풍을 유발시키는 중요한 요소로 작용할 수 있다. 요즘 들어 많은 연구자들에 의해 요산과 심장마비(heart failure), 고혈압, 당뇨병, 신장질환 및 심혈관계질환과의 상관성에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 요산 관리의 중요성이 높아지고 있다(D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811~1821). 아울러, 잔틴 옥시다아제 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)이 궤양성 대장염에 유효하다고 알려져 있다(Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159~1162　; WO 2007/043457).
2009년 미국에서 페북소스타트(febuxostat)가 통풍치료제로 허가를 받기 전까지(Brain Tomlinson, Current opin. invest. drugs, 2005, 6, 1168~1178), 지난 40년동안 통풍치료제로서 쓰인 약물로는 알로퓨리놀이 유일하였다. 알로퓨리놀의 경우 퓨린과 피리미딘 대사에 관여하는 다양한 효소에 대한 비특이적 저해제로 알려져 있고, 잔틴 옥시다아제에 대해 Ki 700nM을 보이고 있다(Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835~1847). 알로퓨리놀은 바로 잔틴 옥시다아제에 의해 산화되어 옥시퓨리놀(oxypurinol)로 변환되고, 이 대사체가 잔틴 옥시다아제에 매우 강력한 저해제로 작용한다고 알려져 있다.
그러나 알로퓨리놀은 위장관 부작용과 피부발진을 보이며, 장기복용시 순응도가 좋지 않다고 알려져 있다. 특히, 알로퓨리놀을 복용하는 환자 중, 비율은 낮지만 예측할 수 없는 치명적인 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)의 부작용이 일어난다고 보고되고 있다(Felix Arellano et al, Ann. Pharm., 1993, 27, 337~43). 이 부작용은 피부와 입의 점막에서 세포괴사가 일어나 적절하게 대처하지 않으면 25% 정도가 사망으로 이어지는 심각한 부작용으로 알려져 있다.
이에 새로운 잔틴 옥시다아제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 그 결과 이에 관한 다수의 특허가 발표되었다(예컨대 WO 1992/009279, WO 1998/018765, WO 2007/004688, WO 2007/043457, WO 2008/126770, WO 2008/126898, WO 2008/126899).
이중 WO 1998/018765에서는 피라졸과 페닐 유도체가 잔틴 옥시다아제 저해효과를 보인다고 기술하고 있으며, WO 2008/126898호에서는 인돌(indole) 화합물이 잔틴 옥시다아제 저해효과가 있다고 보고하고 있다.
본 발명의 목적은 매우 우수한 잔틴 옥시다아제 저해효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는, 잔틴 옥시다아제 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 사용하여, 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장질환, 염증 및 관절질환, 염증성 장 질환 등과 같이 잔틴 옥시다아제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112010064094783-pat00002
상기 화학식 1에서,
A는 하기 치환체 A-ⅰ, A-ⅱ, A-ⅲ, A-ⅳ, A-ⅴ, A-ⅵ, A-ⅶ 및 A-ⅷ 중에서 선택되고
Figure 112010064094783-pat00003
여기서
J는 수소, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 O 또는 S 이고,
Z는 C 또는 N 이며,
E는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고,
D는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, -CHO, 또는 -CH=N-OH를 나타내며,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-9 중에서 선택되고
(Q-i) 수소;
(Q-ii) 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬;
(Q-iii-1)
Figure 112010064094783-pat00004
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-2)
Figure 112010064094783-pat00005
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-3)
Figure 112010064094783-pat00006
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-4)
Figure 112010064094783-pat00007
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알콕시 또는 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-5)
Figure 112010064094783-pat00008
(여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 방향족을 나타내고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-6)
Figure 112010064094783-pat00009
(여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나, N을 포함하여 3~7원 헤테로 사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-7)
Figure 112010064094783-pat00010
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-8)
Figure 112010064094783-pat00011
(여기서 m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-9)
Figure 112010064094783-pat00012
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
Y는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시, 치환되거나 비치환된 방향족, 또는 헤테로 방향족을 나타내고,
G는 수소를 나타내거나, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬을 나타낸다.
이하에서는, 특별히 한정하지 않는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 1의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 다만 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서 이들을 모두 포함하여 ‘화학식 1의 화합물’로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 잔틴 옥시다아제 저해제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 통풍에 관련된 잔틴 옥시다아제의 저해효과가 뛰어나고, 따라서 잔틴 옥시다아제와 관련된 질환, 예컨대, 고요산혈증, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장 질환, 염증 및 관절 질환 등의 예방 및 치료에 쓰일 수 있다.
도 1은 실험예 2에 따라 혈장 중 요산 농도(mg/dl)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다(***P<0.001, t-test, *P<0.05, **P<0.01 Dunnett's Multiple Comparison test).
도 2는 실험예 2에 따라 혈장 중 요산 억제율(%)을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다(***P<0.001, t-test, *P<0.05, **P<0.01 Dunnett's Multiple Comparison test).
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 별도로 설명되어 있지 않다면, 치환체가 “치환되거나 비치환되어”있다는 것은, 치환된 경우와 치환되지 않은 경우를 모두 포함하는 의미로 사용되고 있으며, 치환된 경우에는 치환체가 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 메르켑토, 알킬티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, 니트로 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함한다는 의미이다. 경우에 따라서는, 이들 치환체 역시 추가로 치환될 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적으로 허용되는 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 염 형태를 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등과의 아미노산염; 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트라이스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트라이에틸아민 등과의 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “이성질체(isomer)" 는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 옥심 구조를 갖는 경우가 있으므로 트랜스 및 시스 구조의 기하 이성질체가 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 그의 염, 및 이성질체의 혼합물(racemic mixture)들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “방향족(aromatic)”은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합환 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “헤테로 방향족(heteroaromatic)”은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 헤테로시클릭 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들어 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 트라이아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”그룹일 수도 있다. “알켄(alkene)”
부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)”부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화이든 불포화이든 간에 알킬 부위는 분지형, 선형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있으며, 저급 알킬은 1 내지 7 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기 그룹은 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 메르켑토, 알킬티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, 니트로 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 하나 또는 그 이상 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “헤테로 사이클(heterocycle)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 그룹으로서, 임의로 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로 사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피페라진 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “할로겐(또는 할로)”은 F(또는 -F), Cl(또는 -Cl), Br(또는 -Br) 및 I(또는 -I)를 총칭한다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물에서 치환체 Q는 하기 치환체 Q-i 내지 Q-iii-8 중에서 선택될 수 있다:
(Q-i) 수소;
(Q-ii) 할로겐, 하이드록시, C3-C7-사이클로알킬 및 O-R6 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬(여기서 R6는 C1-C7-알킬을 의미한다);
(Q-iii-1)
Figure 112010064094783-pat00013
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-2)
Figure 112010064094783-pat00014
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-3)
Figure 112010064094783-pat00015
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-4)
Figure 112010064094783-pat00016
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알콕시 또는 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-5)
Figure 112010064094783-pat00017
(여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 방향족을 나타내고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-6)
Figure 112010064094783-pat00018
(여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나, N을 포함하여 3~7원 헤테로 사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-7)
Figure 112010064094783-pat00019
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-8)
Figure 112010064094783-pat00020
(여기서 m은 1~3의 정수이다).
또한, 바람직한 화합물은 화학식 1에서 치환체 A가 하기 치환체 A-ⅰ, A-ⅱ, A-ⅲ, A-ⅳ, A-ⅴ, A-ⅵ, A-ⅶ 및 A-ⅷ 중에서 선택된 화합물이다:
Figure 112010064094783-pat00021
여기서
J는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 O 또는 S 이고,
Z는 C 또는 N 이다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 1의 화합물에서 치환체 E는 수소, 할로겐, 시아노, 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 1의 화합물에서 치환체 D는 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 -CHO를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 1의 화합물에서 치환체 Y는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 또는 방향족을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 1의 화합물에서 치환체 G는 수소를 나타낸다.
상기 바람직한 화학식 1의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은
A가 하기 치환체 A-ⅰ, A-ⅳ, A-ⅴ, A-ⅵ 및 A-ⅶ 중에서 선택되고
Figure 112010064094783-pat00022
여기서
J는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 O 또는 S 이고,
Z는 C 또는 N 이며,
E는 수소 또는 시아노를 나타내고,
D는 시아노 또는 니트로를 나타내며,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii 및 Q-iii-1 중에서 선택되고
(Q-i) 수소;
(Q-ii) 할로겐, C3-C7-사이클로알킬 및 O-R6 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬(여기서 R6는 C1-C4-알킬을 의미한다);
(Q-iii-1)
Figure 112010064094783-pat00023
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
Y는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 또는 페닐을 나타내며,
G는 수소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물들의 대표적인 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다:
1. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
2. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
3. 1-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
4. 1-(3-시아노-1-아이소부틸-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
5. 1-[3-시아노-1-(2,2-다이메틸프로필)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
6. 1-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
7. 1-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
8. 1-[3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
9. 1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
10. 1-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산;
11. 1-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산;
12. 1-[3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
13. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
14. 1-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
15. 1-[3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일]-3-(트라이플루오로 메틸)피라졸-4-카르복실산;
16. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산;
17. 1-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
18. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산;
19. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)이미다졸-4-카르복실산;
20. 5-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복실산;
21. 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)아이소니코틴산;
22. 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
23. 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
24. 2-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
25. 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
26. 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산;
27. 2-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)아이소니코틴산;
28. 1-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
29. 1-(7-시아노-2-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
30. 1-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산; 및
31. 1-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(“당업자”)라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조방법이 하기 제시된 것들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예시적인 방법으로서, Q가 수소가 아닌 경우의 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 1에서와 같이, 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010064094783-pat00024
상기 반응식 1에서
A, D, E, G, Y 및 Q는 화학식 1에 정의된 바와 동일하나, 단, Q는 수소가 아니며,
L1은 치환반응에서의 이탈기로서, 예컨대 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 또는 트라이플루오로메탄설포닐옥시 등을 나타낸다.
상기 반응은 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 아세토나트릴 등과 같은 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응에 사용되는 염기의 예로는 소듐히드라이드, 소듐히드록시드, 포타슘 t-부톡사이드, 세슘카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 등을 들 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상이 함께 사용될 수도 있다.
필요에 따라서는, G가 수소가 아닌 경우, 상기 반응식 1에서 얻어진 화합물을 가수분해하여 G가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
다른 예시적인 방법으로서, D가 수소가 아니고 Q가 수소인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 치환체 D를 도입하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010064094783-pat00025
상기 반응식 2에서 A, D, E, G, 및 Y는 화학식 1에 정의된 바와 동일하나, 단, D는 수소가 아니다.
상기 반응식 2에서 D가 니트로인 경우 합성방법을 먼저 설명하면 다음과 같다.
화합물(4), 질산은 및 벤조일 클로라이드를 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에서 반응시키면 D가 니트로인 목적 화합물(2)를 얻을 수 있다. 또는, 질산과 아세트산 무수물을 이용하여 반응시켜도 D가 니트로인 화합물(2)를 얻을 수 있으며, 이때, 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수 있다 (Tetrahedron, 2000, 56, 10133).
필요에 따라서는 상기 반응식 1의 방법에 따라 화합물(4)에 Q를 먼저 도입시킨 후, 상기 설명한 바에 따라 니트로기를 도입할 수도 있다.
상기 반응식 2에서 D가 시아노인 경우 합성방법은 다음과 같다.
화합물(4)의 인돌을 디클로로메탄에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 테트라하이드로퓨란과 암모늄 아세테이트를 적가하여 가열하면 알데하이드 화합물[D가 -CHO인 화합물(2)]를 얻을 수 있다. 얻어진 알데하이드를 피리딘 용매 하에서 하이드록실 아민과 반응시키면 옥심 화합물을 얻을 수 있다. 생성된 옥심을 테트라하이드로퓨란에서 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 또는 다이(이미다졸-1-일)메탄티온 및 트라이에틸아민과 반응시키면 D가 -CN인 화합물(2)를 얻는다. 이 반응은 논문을 참조하여 진행할 수도 있다(J. Ludwig et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 2611).
필요에 따라서는 상기 반응식 1의 방법에 따라 화합물(4)에 Q를 먼저 도입시킨 후, 상기 설명한 바에 따라 시아노기를 도입할 수도 있다.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용된 화합물(4)는 하기 반응식 3의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010064094783-pat00026
상기 반응식 3에서 A, E, G 및 Y는 화학식 1에 정의된 바와 동일하다.
상기 반응식 3에 따른 화합물(4)의 합성방법을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 화합물(5) 및 화합물(6)을 구리(II) 아세테이트, 피리딘과 함께 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드에 녹인 후 반응시키면 화합물(4)를 얻을 수 있다. 또 다른 방법으로는, 화합물(5) 및 화합물(6)을 소듐 카보네이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 함께 톨루엔 또는 다이옥산에 녹인 후 반응시켜 화합물(4)를 얻을 수 있다.
상기 반응물질들 역시 당업자라면 그의 구조를 바탕으로, 본 발명의 범주내에서, 다양한 방법에 의해 제조하는 것이 가능할 것이다.
당업자라면 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예 및 실시예를 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 잔틴 옥시다아제 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 또는 부형제와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제학적 조성물에 포함되는 약리학적 유효성분은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물을 화학식 1의 화합물과 반응시켜서 얻을 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 제거하거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직내로의 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하기 위하여 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라 화합물을 용해시키게 되는, 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술들은 “Remington's Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990)에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑 또는 동결건조 과정 등의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 좌우된다. 공지 기술들, 공지된 담체 및 부형제들, 그리고 당 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston’s Pharmaceutical Sciences에 공지된 수단들 중 어느 것도 적절하게 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서는, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 약제학적으로 적합한 버퍼로 제형화될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서는, 통과할 배리어에 적합한 침투보조제가 제형에 사용된다. 그러한 침투보조제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서는 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 화합물과 조합함으로써 활성 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 한다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 사용되고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구용 약제는 예컨대 다음과 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 하나 또는 둘 이상의 화합물과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투입한 후, 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제로는 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 충진재; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로즈계 물질 등을 들 수 있다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염 등의 붕해제(disintegrating agent), 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제형은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토즈와 같은 충진재, 녹말과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 매질에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 제조될 수 있다.
활성 화합물은 또한, 주사제, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기에 담긴 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
활성 화합물은 사용전에 발열물질 무함유 멸균수(sterilized pyrogen-free water)와 같은 적절한 비히클과의 조합을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
활성 화합물은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형화될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에는 활성 성분들이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 투여용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 의거한 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 사용하여, 인간 잔틴 옥시다아제 관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. “인간 잔틴 옥시다아제 관련 질병”이란, 인간 잔틴 옥시다아제를 저해함으로써 치료 내지 예방될 수 있는 질병으로서, 예를 들어, 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 신장 질환, 염증 및 관절 질환, 염증성 장 질환 등을 들 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 당뇨병 관련 합병증의 예로는, 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증, 신부전증 등을 들 수 있다.
상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 하기 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(1H-인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00027
1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.00g, 7.14mmol) 및 1H-인돌-5-일보론산(1.15g, 7.14mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 70mL에 녹였다. 구리(II) 아세테이트(0.972g, 5.35mmol)와 피리딘(1.2mL, 14.8 mmol)을 가한 후 상온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.40g(5.47mmol, 77% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00028

제조예 2: 1-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00029
무수 다이클로로메탄 50mL에 옥살릴클로라이드(0.56mL, 6.6mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(0.51mL, 6.6mmol)를 넣은 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 1에서 얻은 화합물 1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.40g, 5.47 mmol)과 다이클로로메탄 50mL의 혼합액을 첨가하고 상온에서 1시간동안 환류 교반한 후 용매를 제거하였다. 테트라하이드로퓨란 100mL와 20% 암모늄아세테이트 수용액 100mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 284(M++1)
(2) 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00030
상기 과정 (1)에서 얻은 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 피리딘 150mL에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드(499mg, 7.18mmol)를 넣었다. 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 아세톤을 용매로 하는 실리카겔을 통해 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 299(M++1)
(3) 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00031
상기 과정 (2)에서 얻은 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 무수 테트라하이드로퓨란 94mL에 녹이고 다이(이미다졸-1-일)메탄티온(90%, 2.79g, 14.1mmol)을 넣은 후 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결후 반응액을 감압 농축하여 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.32g (4.71mmol, 86% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00032

제조예 3: 1-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00033
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(13.84g, 49.38mmol)를 아세토나이트릴 200mL에 녹였다. 세슘카보네이트(32.17g, 98.74mmol) 및 2-요오도프로판(19.7mL, 198mmol)을 넣은 후 가열하여 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 반응액을 감압 농축하고 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 13.87g (43.03mmol, 87% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00034
제조예 4: 1-[3- 시아노 -1- 사이클로프로필 -인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00035
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(200mg, 0.71mmol), 사이클로프로필 보론산(129mg, 1.42mmol), 구리(II) 아세테이트(136mg, 0.71mmol), 포타슘 헥사메틸다이실라자이드(150mg, 0.71mmol) 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(275g, 2.13mmol)을 톨루엔(50mL)에 녹인 후 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (120mg, 52% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 321 (M++1)
제조예 5: 1-(3- 시아노 -1- sec -부틸-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00036
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.36mmol)를 N,N-다이메틸 포름아마이드에 녹인 후 O℃에서 소듐 하이드라이드(21mg, 0.54mmol)를 가하였다. 10분동안 교반한 다음 2-요오도 부탄(78mg, 0.43mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50mL)를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 표제 화합물(102mg, 85% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) : 337(M+1)
제조예 6: 1-[3- 시아노 -1- 사이클로부틸 -인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00037
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.36mmol), 소듐 하이드라이드(17mg, 0.72mmol) 및 브로모 사이클로부탄(0.34mL, 3.6 mmol)을 제조예 5의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(23mg, 19% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 335 (M++1)
제조예 7: 1-(3- 시아노 -1- 사이클로펜틸 -인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00038
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.36mmol), 소듐 하이드라이드(21mg, 0.54mmol) 및 브로모 사이클로펜탄(60mg, 0.43mmol)을 제조예 5의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(91mg, 74% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) : 349(M+1)
제조예 8: 1-{3- 시아노 -1-[1-( 메타크릴로옥시 )프로판-2-일]-인돌-5-일}- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00039
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(300mg, 0.17mmol), 2-메틸술포닐옥시프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트(600mg, 2.6mmol) 및 소듐 하이드라이드(70mg, 0.25mmol)를 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 200mg(0.49mmol, 46% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00040

제조예 9: 1-[3- 시아노 -1-(1- 하이드록시프로판 -2-일)-인돌-5-일]- 피라졸 -4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00041
제조예 8에서 얻은 1-{3-시아노-1-[1-(메타크릴로옥시)프로판-2-일]-인돌-5-일}-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(200mg, 0.49mmol)에 테트라하이드로퓨란 8mL, 메탄올 8mL 및 1N-수산화나트륨 수용액 8mL를 넣고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축한 후 1N-염산 수용액을 10mL 첨가하여 생기는 고체를 건조하여 1-[3-시아노-1-(하이드록시프로판-2-일-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 87mg(0.28mmol, 57% 수율)을 얻었다. 이를 N,N-다이메틸포름아마이드 5mL에 녹여 포타슘 카보네이트(46mg, 0.33mmol)와 브로모에탄(0.06mL, 0.84mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 75mg(0.22mmol, 79% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00042

제조예 10: 1-[3- 시아노 -1-(1-플루오르프로판-2-일)-인돌-5-일]- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00043
제조예 9에서 얻은 1-[3-시아노-1-(1-하이드록시프로판-2-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(75mg, 0.22mmol)에 다이클로로메탄 4mL을 첨가한 후 (다이메틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(0.04mL, 0.3mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반한 후 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하고 소금물로 씻어주었다. 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56mg(0.16mmol, 74% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00044

제조예 11: 1-(3- 시아노 -1- 테트라하이드로퓨란 -3-일-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00045
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.53mmol)와 테트라하이드로퓨란-3-일-메탄술포네이트(270mg, 1.59mmol)를 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 150mg(0.43mmol, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00046
제조예 12: 1-(1H-인돌-5-일)-3- 메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00047
3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.43g, 9.27mmol) 및 1H-인돌-5-일보론산(1.50g, 9.29mmol)을 N,N-다이메틸 포름아마이드 93mL에 녹였다. 구리(II) 아세테이트(1.27g, 6.98mmol)과 피리딘(1.50mL, 18.5mmol)을 가한 후 상온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.2433g(4.62mmol, 50% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00048

제조예 13: 1-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일)-3- 메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00049
제조예 12에서 얻은 1-(1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(540mg, 2.01mmol), 옥살릴 클로라이드(0.20mL, 2.36mmol), N,N-다이메틸 포름아마이드(0.19mL, 2.45mmol) 및 다이클로로메탄을 제조예 2의 과정 (1)의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 298(M++1)
(2) 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00050
상기 과정 (1)에서 얻은 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, 하이드록시암모늄 클로라이드(172mg, 2.47mmol) 및 피리딘을 제조예 2의 과정 (2)의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 313(M++1)
(3) 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00051
상기 과정 (2)에서 얻은 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르, 다이(이미다졸-1-일)메탄티온(90%, 1.05g, 5.31mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란을 제조예 2의 과정 (3)의 방법으로 반응시켜 표제 화합물 420.1mg(1.43mmol, 71% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00052

제조예 14: 1-[3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일]-3- 메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00053
제조예 13에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.48mmol), 소듐 하이드라이드(17mg, 0.71mmol) 및 2-요오도 프로판(0.10mL, 0.96mmol)을 제조예 5의 방법으로 반응시켜 표제 화합물(150mg, 93% 수율)을 얻었다.
제조예 15: 1-(1H-인돌-5-일)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00054
1H-인돌-5-일보론산(1,000mg, 6.21mmol)과 3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(646mg, 3.10mmol)를 제조예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(723mg, 72% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00055

제조예 16: 1-(3- 포르밀 -1H-인돌-5-일)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00056
제조예 15에서 얻은 1-(1H-인돌-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(720mg, 2.23mmol)을 제조예 2에서 (1)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(750mg, 96% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 352 (M++1)
제조예 17: 1-{3-[(E,Z)- 하이드록시이미노메틸 ]-1H-인돌-5-일}-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00057
제조예 16에서 얻은 1-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(750mg, 2.13mmol)을 제조예 2의 (2)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(680mg, 87% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 367 (M++1)
제조예 18: 1-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00058
제조예 17에서 얻은 1-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(680mg, 1.86mmol)을 제조예 2의 (3)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(562mg, 87% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 349 (M++1)
제조예 19: 1-[3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일]-3-( 트라이플루오로메틸 )피라졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00059
제조예 18에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.37mmol), 소듐 하이드라이드(13mg, 0.56mmol) 및 2-요오도 프로판(0.07mL, 0.74 mmol)을 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(130mg, 90% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 391 (M++1)
제조예 20: 1-[3- 시아노 -1-( 사이클로프로필메틸 )인돌-5-일]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00060
제조예 18에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(110mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드(11mg, 0.47mmol) 및 브로모메틸 사이클로프로판(0.06mL, 0.64 mmol)을 제조예 5의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물(110mg, 85% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 403 (M++1)
제조예 21: 1-(3-니트로-1H-인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00061
제조예 1에서 얻은 1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(293.6mg, 1.15mmol)를 아세토나이트릴 2.3mL에 녹였다. 0℃에서 질산 은(214.9mg, 1.27mmol)을 가한 후, 벤조일 클로라이드를 질소 하에서 천천히 적가하였다. 반응 종결 후 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압 농축하여 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 119.1mg(0.397mmol, 34% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 301(M++1)
제조예 22: 1-(1- 아이소프로필 -3-니트로-인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00062
제조예 21에서 얻은 1-(3-니트로-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(119.1mg, 0.397mmol)를 N,N-다이메틸 포름아마이드 4.0mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드(55%, 26.0mg, 0.60mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 2-요오도프로판(19.7mL, 198 mmol)을 가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 60.8mg(0.178mmol, 45% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 343(M++1)
제조예 23: 1-(1H-인돌-5-일)-1,2,4- 트라이아졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00063
1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.12g, 8.79mmol), 1H-인돌-5-일보론산(1.42g, 8.79mmol), N,N-다이메틸 포름아마이드 90mL, 구리(II) 아세테이트(1.20g, 6.60mmol) 및 피리딘(1.40mL, 17.3mmol)을 제조예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물 519.7mg(2.15mmol, 24% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00064

제조예 24: 1-(1- 아이소프로필인돌 -5-일)-1,2,4- 트라이아졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00065
제조예 23에서 얻은 1-(1H-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(139.5mg, 0.58mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 38mg, 0.87mmol), 2-요오도프로판(0.09mL, 0.90mmol) 및 N,N-다이메틸 포름아마이드 5.8mL를 제조예 5의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 83.4mg(0.29mmol, 51% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 285(M++1)
제조예 25: 1-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-1,2,4- 트라이아졸 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-(3-포르밀-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00066
제조예 24에서 얻은 1-(1-아이소프로필인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(83.4mg, 0.29mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.03mL, 0.35mmol), N,N-다이메틸 포름아마이드(0.03mL, 0.39mmol) 및 다이클로로메탄을 제조예 2의 과정 (1)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 313(M++1)
(2) 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-아이소프로필-인돌-5-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00067
상기 과정 (1)에서 얻은 1-(3-포르밀-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 하이드록시암모늄 클로라이드(24mg, 0.35mmol) 및 피리딘을 제조예 2의 과정 (2)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 328(M++1)
(3) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00068
상기 과정 (2)에서 얻은 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-아이소프로필-인돌-5-일]-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 다이(이미다졸-1-일)메탄티온(90%, 148mg, 0.75mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란을 제조예 2의 과정 (3)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 310(M++1)
제조예 26: 1-(1H-인돌-5-일)- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00069
에틸시아노아세테이트(1.0g, 7.75mmol)와 t-부톡시 비스(다이메틸아미노)메탄(2.7g, 15.5mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반하였다. 감압증류한 후 5-아미노인돌(1.3g, 7.75mmol)을 넣었다. n-부탄올에 녹인 후 15시간동안 환류 하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.33g(17% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00070

제조예 27: 1-(1- 아이소프로필인돌 -5-일)- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00071
제조예 26에서 얻은 1-(1H-인돌-5-일)-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.33g, 1.29mmol), 세슘 카보네이트(0.63g, 1.94mmol) 및 2-요오도 프로판(0.26g, 1.55mmol)를 아세토나이트릴(30mL)에 녹인 후 5시간 동안 환류했다. 에틸 아세테이트(50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 90mg(24% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00072

제조예 28: 1-(3- 포르밀 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00073
무수 다이클로로메탄 30mL에 옥살릴클로라이드(0.03mL, 0.36mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(0.03mL, 0.36mmol)를 넣은 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 27에서 얻은 화합물 1-(1-아이소프로필인돌-5-일)-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.09g, 0.3mmol)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 제거하고 테트라하이드로퓨란 30mL와 20% 암모늄아세테이트수용액 30mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.09g(92% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00074

제조예 29: 1-[3-[(E,Z)- 하이드록시이미노메틸 ]-1- 아이소프로필 -인돌-5-일]이미다졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00075
제조예 28에서 얻은 1-(3-포르밀-1-아이소프로필-인돌-5-일)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.09g, 0.27mmol)를 피리딘 30mL에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드(23mg, 0.33mmol)를 넣은 후 가열하여 5시간동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 1N-염산수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.08g(98% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) : 341(M+1)
제조예 30: 1-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00076
제조예 29에서 얻은 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-아이소프로필-인돌-5-일]이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.08g, 0.27mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹이고 다이(이미다졸-1-일)메탄티온(0.12g, 0.67mmol)를 넣은 후 13시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 0.5N-염산수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 86mg(78% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00077

제조예 31: 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00078
5-브로모티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.5g, 2.26mmol), 1H-인돌-5-일보론산(0.36g, 2.26mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.13g, 0.11mmol) 및 소듐카보네이트(0.48g, 4.52mmol)를 다이옥산(30mL)에 녹인 후 5시간 동안 환류했다. 에틸 아세테이트(30mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.36g(62% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00079

제조예 32: 5-(1- 아이소프로필인돌 -5-일)-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00080
제조예 31에서 얻은 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.26g, 1.01mmol), 세슘 카보네이트(0.32g, 2.02mmol) 및 2-요오도 프로판(0.25g, 0.59mmol)를 아세토나이트릴(30mL)에 녹인 후 5시간 동안 환류했다. 에틸 아세테이트(50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.3g(99% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00081

제조예 33: 5-(3- 포르밀 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00082
무수 다이클로로메탄 30mL에 옥살릴클로라이드(0.1mL, 1.2mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(0.1mL, 1.2mmol)를 넣은 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 32에서 얻은 화합물 5-(1-아이소프로필-인돌-5-일)티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.3g, 1.0mmol)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 제거하였다. 테트라하이드로퓨란 30mL와 20% 암모늄아세테이트 수용액 30mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.32g(99% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00083

제조예 34: 5-[3-[(E,Z)- 하이드록시이미노메틸 ]-1- 아이소프로필 -인돌-5-일]-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00084
제조예 33에서 얻은 5-(3-포르밀-1-아이소프로필-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.32g, 0.97mmol)를 피리딘 30mL에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드(81mg, 1.17mmol)를 넣은 후 가열하여 5시간동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣었다. 1N-염산수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.29g(89% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) : 343(M+1)
제조예 35: 5-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00085
제조예 34에서 얻은 5-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-아이소프로필-인돌-5-일]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.29g, 0.85mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹이고 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.25g, 1.02mmol)를 넣은 후 10분 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응액에 트라이에틸아민(0.47mL, 3.4mmol)을 15분동안 천천히 적가하여 상온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 종결후 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 0.5N-염산수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.183g(67% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00086

제조예 36: 2-(1H-인돌-5-일) 아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00087
2-클로로아이소니코틴산 메틸 에스테르(1.22g, 7.11mmol), 1H-인돌-5-보론산(1.15g, 7.13mmol), 2M-소듐 카보네이트 수용액(10mL, 20mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.41g, 0.35mmol)을 톨루엔 140mL에 녹여 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트 200mL를 첨가하고 소금물로 씻은 후 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 440mg(1.74mmol, 25% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00088

제조예 37: 2-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일) 아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00089
무수 다이클로로메탄 35mL에 옥살릴클로라이드(0.23mL, 2.71mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(0.27mL, 3.48mmol)를 넣은 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 36에서 얻은 화합물 2-(1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(0.44g, 1.74mmol)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 테트라하이드로퓨란 40mL와 20% 암모늄아세테이트 수용액 30mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르를 얻었다.
상기 과정에서 얻은 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르를 피리딘 16mL에 녹이고 하이드록시암모늄 클로라이드(134mg, 1.93mmol)를 넣은 후 가열하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 소금물로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}아이소니코틴산 메틸 에스테르를 얻었다.
상기 과정에서 얻은 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}아이소니코틴산 메틸 에스테르와 다이(이미다졸-1-일)메탄티온(0.8g, 4.48mmol)을 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고 소금물로 씻은 후 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.36g(1.30mmol, 76% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00090

제조예 38: 2-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00091
제조예 37에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(13mg, 0.047mmol)를 N,N-다이메틸 포름아마이드 0.5mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드(3mg, 0.068mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 2-요오도프로판(0.02mL, 0.23mmol)를 가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 13mg(0.037mmol, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00092

제조예 39: 2-{3- 시아노 -1-[1-( 메타크릴로옥시 )프로판-2-일]-인돌-5-일} 아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00093
제조예 37에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(250mg, 0.90mmol), 2-메틸술포닐옥시프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트(500mg, 2.25mmol) 및 소듐 하이드라이드(78mg, 1.8mmol)을 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 140mg(0.34mmol, 40% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00094

제조예 40: 2-[3- 시아노 -1-( 하이드록시프로판 -2-일-인돌-5-일) 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00095
제조예 39에서 얻은 2-{3-시아노-1-[1-(메타크릴로옥시)프로판-2-일]-인돌-5-일}아이소니코틴산 메틸 에스테르(140mg, 0.34mmol)에 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 물 5.0mL, 메탄올 5.0mL를 첨가하여 녹인 후 수산화 나트륨(280mg, 6.8mmol)을 가하였다. 상온에서 1시간 교반한 후 1N-염산 수용액을 첨가하여 생긴 고체를 여과하여 표제 화합물 96mg(0.29mmol, 86% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 322 (M++1)
제조예 41: 2-[3- 시아노 -1-(1- 플루오로프로판 -2-일)-인돌-5-일] 아이소니코틴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00096
제조예 40에서 얻은 2-[3-시아노-1-(하이드록시프로판-2-일-인돌-5-일)아이소니코틴산(96mg, 0.29mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 6mL에 녹인 후 포타슘 카보네이트(62mg, 0.43mmol)와 브로모에탄(0.07mL, 0.86mmol)을 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 반응액을 감압 농축하고 포화 암모늄클로라이드 5 mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 2-[3-시아노-1-(하이드록시프로판-2-일-인돌-5-일)아이소니코틴산 에틸 에스테르 70mg(0.20mmol, 67% 수율)을 얻었다. 여기에 다이클로로메탄 4mL를 첨가하고 (다이메틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(0.04mL, 0.30mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트를 첨가하고 소금물로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 39mg(0.11mmol, 55% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00097

제조예 42: 2-[3- 시아노 -1-(2- 메톡시에틸 )-인돌-5-일] 아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00098
제조예 37에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(65mg, 0.023mmol)을 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 44mg(0.13mmol, 57% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00099

제조예 43: 2-(1H-인돌-5-일)-6- 메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00100
2-클로로-6-메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르(1g, 5.38mmol)를 제조예 36과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 420mg(1.57mmol, 29% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00101

제조예 44: 2-(3- 포르밀 -1H-인돌-5-일)-6- 메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00102
제조예 43에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르(420mg, 1.57mmol)를 제조예 2의 (1)과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 350mg(1.18mmol, 75% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00103

제조예 45: 2-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일)-6- 메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00104
제조예 44에서 얻은 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르(350mg, 1.18mmol)를 제조예 2의 (2)와 동일한 방법으로 반응시켜 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-6-메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르를 얻었다. 이를 제조예 2의 (3)과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 220mg(0.76mmol, 64% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00105

제조예 46: 2-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-6- 메틸아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00106
제조예 45에서 얻은 2-(3-시아노-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산 메틸 에스테르(100mg, 0.34mmol)를 제조예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 80mg(0.22mmol, 64% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00107

제조예 47: 2-(1H-인돌-5-일) 아이소니코틴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00108
2-브로모아이소니코틴산 에틸 에스테르(2g, 8.66mmol)를 제조예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.4g(5.25mmol, 60% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00109

제조예 48: 2-[1-( 페닐술포닐 )-인돌-5-일] 아이소니코틴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00110
제조예 47에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)아이소니코틴산 에틸 에스테르(1.4g, 5.25mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 25mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 소듐 하이드라이드(460mg, 10.5mmol)와 페닐술포닐 클로라이드(0.8mL, 6.3mmol)를 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 에틸 아세테이트 100mL를 첨가하여 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 여과한 후 감압건조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.2g(2.95mmol, 56% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00111

제조예 49: 2-[3-니트로-1-( 페닐술포닐 )-인돌-5-일] 아이소니코틴산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00112
제조예 48에서 얻은 2-[1-(페닐술포닐)-인돌-5-일]아이소니코틴산 에틸 에스테르(300mg, 0.73mmol)를 아세트산 무수물 4mL에 녹인 후 질산(90%, red fuming, 0.1mL, 2.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 반응액을 얼음물 100mL에 붓고 에틸 아세테이트 100mL를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 생기는 고체를 여과하여 표제 화합물 330mg(0.72mmol, 99% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00113
제조예 50: 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일) 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00114
제조예 49에서 얻은 2-[3-니트로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일]아이소니코틴산 에틸 에스테르(330mg, 0.72mmol)를 제조예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 200mg(0.7mmol, 97% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 284 (M++1)
제조예 51: 2-(1- 아이소프로필 -3-니트로-인돌-5-일) 아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00115
제조예 50에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)아이소니코틴산(200mg, 0.7mmol)을 아세토나이트릴 5mL에 녹인 후 세슘 카보네이트(450mg, 1.4mmol)와 2-요오도프로판(0.7mL, 7mmol)을 넣고 80℃에서 2시간 환류교반하였다. 반응종결 후 반응액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 200mg(0.54mmol, 80% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 368 (M++1)
제조예 52: 2-아미노-5- 요오도 - 벤조니트릴의 제조
Figure 112010064094783-pat00116
2-아미노-벤조니트릴(10g, 0.085mol)과 요오도 암모늄(13.5g, 0.094mol)을 아세트산 200mL에 녹였다. 상온에서 30% 과산화수소 수용액 (5.3mL, 0.094mmol)를 천천히 가한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 실라이트 여과시켰다. 여액에 소듐 티오설페이트 수용액을 처리하여 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조한 후 여과하였다. 디클로로메탄(10mL)와 헥산(200mL)을 이용하여 고체화시킨 후 여과하고 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물(10g, 수율 48%)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00117

제조예 53: 1-(4-아미노-3- 시아노 - 페닐 )- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00118
제조예 52에서 얻은 2-아미노-5-요오도-벤조니트릴(5g, 20mmol)을 톨루엔 40mL에 녹였다. 상온에서 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.3g, 16.7mmol), 커퍼요오도(0.323g, 1.7mmol), 포타슘 카보네이트(4.9g, 36mmol) 및 N,N-다이메틸-에탄-1,2-디아민(0.37mL, 3.4mmol)을 첨가한 후 24시간 동안 환류하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 실라이트에 용액을 여과한 후, 용매를 증류하였다. 디클로로메탄과 메탄올을 이용하여 고체화시킨 후 여과하고 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물(2.95g, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00119

제조예 54: 1-(4-아미노-3- 시아노 -5- 요오도 - 페닐 )- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00120
제조예 53에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(2.1g, 8.2mmol), 요오드(3.1g, 12.3mmol) 및 질산은(2.55g, 8.2mmol)을 에탄올 50mL에 첨가하고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에탄올을 사용하여 실라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 티오황산나트륨 20mL를 첨가하고 에틸아세테이트 100mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 용매를 모두 제거하고, 헥산과 다이클로로메탄을 이용하여 고체화시킨 후, 여과하고 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물(1.5g, 49% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00121

제조예 55: 1-(4-아미노-3- 시아노 -5- 페닐에티닐 )- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00122
제조예 54에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-요오도-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.038g, 0.1mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0.035g, 0.05mmol), 커퍼아이오다이드(2mg, 0.01mmol), 에티닐-벤젠(0.055mL, 0.5mmol) 및 트라이에틸아민(0.07mL, 0.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 5mL에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트를 사용하여 실라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 1-노르말-염산용액을 10mL 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토크래피로 분리하여 표제 화합물(0.03g, 수율 82%)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00123

제조예 56: 1-(7- 시아노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00124
제조예 55에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-페닐에티닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.03g, 0.084mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) (3mL)에 녹였다. 상온에서 포타슘 t-부톡사이드(0.014g, 0.13mmol)을 가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸 아세테이트(20mL)를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.02g, 67% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00125

제조예 57: 1-[4-아미노-3- 시아노 -5-(3- 메틸 -1- 부티닐 )- 페닐 ]- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00126
제조예 54에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-요오도-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.1g, 0.27mmol)와 3-메틸-1-부틴(0.057mL, 0.23mmol)을 제조예 55와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.06g, 69% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00127

제조예 58: 1-[4-아미노-3- 시아노 -5-(3- 메톡시 -1- 프로피닐 )- 페닐 ]- 피라졸 -4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00128
제조예 54에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-요오도-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.2g, 0.54mmol)와 3-메톡시-프로핀(0.068mL, 0.81mmol)를 제조예 55와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.16g, 91% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00129

제조예 59: 1-(4-아미노-3- 시아노 -5- 트라이메틸실라닐에티닐 - 페닐 )- 피라졸 -4-카 르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00130
제조예 54에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-요오도-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.1g, 0.27mmol)와 에티닐-트라이메틸-실란 (0.057mL, 0.41mmol)을 제조예 55와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.16g, 91% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00131
제조예 60: 1-(4-아미노-3- 시아노 -5- 에티닐 - 페닐 )- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112010064094783-pat00132
제조예 59 에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.06g, 0.18mmol)를 메탄올 10mL에 녹였다. 포타슘 카보네이트(2.5mg, 0.018mmol)를 상온에서 가한 후 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 화합물을 물로 씻어주면서 여과하고, 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물(40mg, 81% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00133

실시예 1: 1-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00134
제조예 3에서 얻은 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(13.87g, 43.03mmol)를 테트라하이드로퓨란 140mL, 메탄올 140mL 및 6N 소듐 하이드록사이드 70mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 유기용매를 감압하에 제거하고 남은 수용액 층을 에틸 아세테이트로 씻어주었다. 농축 염산을 첨가하여 수용액을 pH 1로 산성화시키고 침전된 고체 화합물을 여과한 후, 증류수로 씻고 건조하여 표제 화합물 12.09g(41.08mmol, 95% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00135

실시예 2: 1-[3- 시아노 -1-( 사이클로프로필메틸 )인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00136
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(94.3mg, 0.36mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 3.3mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드(55%, 22mg, 0.50mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 브로모메틸사이클로프로판(0.04mL, 0.41mmol)를 가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 6N 수산화 소듐 2mL를 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 23.1mg(0.075mmol, 22% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00137

실시예 3: 1-[3- 시아노 -1- 사이클로프로필 -인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00138
제조예 4에서 얻은 1-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.37mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(95mg, 88% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00139

실시예 4: 1-(3- 시아노 -1- 아이소부틸 -인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00140
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(92.3mg, 0.33mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 22.0mg, 0.50mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(0.04mL, 0.37mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25.5mg(0.083mmol, 25% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00141

실시예 5: 1-[3- 시아노 -1-(2,2- 다이메틸프로필 )인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00142
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(79.5mg, 0.28mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 20.0mg, 0.46mmol) 및 1-브로모-2,2-다이메틸 프로판(0.04mL, 0.32mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25.5mg(0.079mmol, 28% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00143

실시예 6: 1-[3- 시아노 -1-(2- 메톡시에틸 )인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00144
제조예 2에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(96.7mg, 0.34mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 22.6mg, 0.52mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르(0.05mL, 0.53mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48.0mg(0.155mmol, 45% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00145

실시예 7: 1-(3- 시아노 -1- sec -부틸-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00146
제조예 5에서 얻은 1-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(102mg, 0.3mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(75mg, 80% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00147
실시예 8: 1-[3- 시아노 -1- 사이클로부틸 -인돌-5-일] 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00148
제조예 6에서 얻은 1-(3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(23mg, 0.07mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(10mg, 48% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00149

실시예 9: 1-(3- 시아노 -1- 사이클로펜틸 -인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00150
제조예 7에서 얻은 1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(91mg, 0.3mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(68mg, 81% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00151

실시예 10: 1-[3- 시아노 -1-(1- 플루오로프로판 -2-일)-인돌-5-일]- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00152
제조예 10에서 얻은 1-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(56mg, 0.16mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48mg(0.15mmol, 93% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00153

실시예 11: 1-[3- 시아노 -1-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-인돌-5-일]- 피라졸 -4-카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00154
제조예 11에서 얻은 1-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.53mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100mg(0.31mmol, 72% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00155

실시예 12: 1-[3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일]-3- 메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00156
제조예 14에서 얻은 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.45mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(122mg, 88% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00157

실시예 13: 1-[3- 시아노 -1-( 사이클로프로필메틸 )인돌-5-일]-3- 메틸 - 피라졸 -4-카 르복실산 의 제조
Figure 112010064094783-pat00158
제조예 13에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(85.6mg, 0.29mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 20mg, 0.46mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판(0.04mL, 0.41mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30.4mg(0.095mmol, 33% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00159

실시예 14: 1-[3- 시아노 -1-(2- 메톡시에틸 )인돌-5-일]-3- 메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00160
제조예 13에서 얻은 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(88.8mg, 0.30mmol), 소듐 하이드라이드(55%, 20mg, 0.46mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르(0.04mL, 0.43mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 63.9mg(0.197mmol, 65% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00161

실시예 15: 1-[3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일]-3-( 트라이플루오로메틸 )피라졸-4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00162
제조예 19에서 얻은 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.33mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(100mg, 84% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00163

실시예 16: 1-[3- 시아노 -1-( 사이클로프로필메틸 )인돌-5-일]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00164
제조예 20에서 얻은 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.33mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(91mg, 90% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00165

실시예 17: 1-(1- 아이소프로필 -3-니트로-인돌-5-일) 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00166
제조예 22에서 얻은 1-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(60.8mg, 0.178mmol), 테트라하이드로퓨란 2mL, 메탄올 2mL 및 6N 수산화 소듐 1mL를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 35.8mg(0.114mmol, 56% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00167

실시예 18: 1-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-1,2,4- 트라이아졸 -3- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00168
제조예 25에서 얻은 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르, 테트라하이드로퓨란 2mL, 메탄올 2mL 및 6N 수산화 소듐 1mL를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40.0mg(0.135mmol, 46% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00169

실시예 19: 1-(3- 시아노 -1-이소프로필-인돌-5-일) 이미다졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00170

제조예 30에서 얻은 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(86mg, 0.26mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(45mg, 57% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00171

실시예 20: 5-(3- 시아노 -1-이소프로필-인돌-5-일)-티오펜-2- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00172
제조예 35에서 얻은 5-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(183mg, 0.56mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(130mg, 74% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00173

실시예 21: 2-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일) 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00174
제조예 38에서 얻은 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르(13mg, 0.037mmol)를 테트라하이드로퓨란 1.0mL, 메탄올 1.0mL 및 1 N-수산화나트륨 수용액 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 수용액 3mL를 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 6mg(0.02mmol, 54% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00175

실시예 22: 2-[3- 시아노 -1-( 사이클로프로필메틸 )-인돌-5-일] 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00176
제조예 37에서 얻은 2-(3-시아노-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(100mg, 0.36mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 3.5mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드(23mg, 0.54mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 브로모메틸(사이클로프로판)(0.05mL, 0.54mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 증류수를 가한 후 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하여 표제 화합물 25mg(0.078mmol, 22% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00177

실시예 23: 2-[3- 시아노 -1-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-인돌-5-일] 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00178
제조예 37에서 얻은 2-(3-시아노-인돌-5-일)아이소니코틴산 메틸 에스테르(150mg, 0.54mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 5.4mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드(35mg, 0.81mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란-3-일-메탄술포네이트(180mg, 1.08mmol)를 가한 후 50℃에서 16시간 환류교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하여 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산 메틸 에스테르를 얻었다. 여기에 테트라하이드로퓨란 8mL, 메탄올 8mL 및 1 N-수산화 나트륨 수용액 8mL를 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 포화 암모늄클로라이드 수용액 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 53mg(0.16mmol, 30% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00179

실시예 24: 2-[3- 시아노 -1-(1- 플루오로프로판 -2-일)-인돌-5-일] 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00180
제조예 41에서 얻은 2-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산 에틸 에스테르(39mg, 0.11mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 23mg(0.071mmol, 65% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00181

실시예 25: 2-[3- 시아노 -1-(2- 메톡시에틸 )-인돌-5-일] 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00182
제조예 42에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]아이소니코틴산 메틸 에스테르(44mg, 0.13mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40mg(0.12mmol, 92% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00183

실시예 26: 2-(3- 시아노 -1- 아이소프로필 -인돌-5-일)-6- 메틸아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00184
제조예 46에서 얻은 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르(80mg, 0.22mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 52mg(0.16mmol, 72% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00185

실시예 27: 2-(1- 아이소프로필 -3-니트로-인돌-5-일) 아이소니코틴산의 제조
Figure 112010064094783-pat00186
제조예 51에서 얻은 2-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)아이소니코틴산 아이소프로필 에스테르(200mg, 0.54mmol)를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 75mg(0.23mmol, 42% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00187

실시예 28: 1-(7- 시아노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00188
제조예 56에서 얻은 1-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.02g, 0.056mmol)를 테트라하이드로퓨란 3.0mL, 메탄올 3.0mL 및 6 N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.01g, 54% 수율)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00189

실시예 29: 1-(7- 시아노 -2- 아이소프로필 -1H-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00190
제조예 57에서 얻은 1-[4-아미노-3-시아노-5-(3-메틸-1-부티닐)-페닐]-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.06g, 0.18mmol)를 순차적으로 제조예 56 및 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.015g)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00191

실시예 30: 1-(7- 시아노 -2- 메톡시메틸 -1H-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00192
제조예 58에서 얻은 1-[4-아미노-3-시아노-5-(3-메톡시-1-프로피닐)-페닐]-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.16g, 0.49mmol)를 순차적으로 제조예 56 및 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(0.05g)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00193

실시예 31: 1-(7- 시아노 -1H-인돌-5-일)- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
Figure 112010064094783-pat00194
제조예 60에서 얻은 1-(4-아미노-3-시아노-5-에티닐-페닐)-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(35mg, 0.13mmol)를 순차적으로 제조예 56 및 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(15mg)을 얻었다.
Figure 112010064094783-pat00195

실험예 1: 잔틴 옥시다아제 저해 활성
우유(Bovine milk) 잔틴 옥시다아제를 시험물질과 3분간 배양한 후 기질인 잔틴을 첨가하여 요산으로 변하는 초기속도를 구하고, 저해제 없을 경우의 초기속도 대비 시험물질 농도별 초기속도를 % 저해로 환산하여 50% 저해하는 저해제 농도를 IC50값으로 구하였다. 그 결과, 단단위 nM의 우유(Bovine milk) 잔틴 옥시다아제 IC50를 나타내는 화합물들을 발굴해 내었다.
Figure 112010064094783-pat00196
Figure 112010064094783-pat00197

실험예 2: 생체내 잔틴 옥시다아제 분석( In vivo Xanthine oxidase assay )
혈장 및 간에서 요산 저하작용 (랫 옥손산 유발 고요산 모델)
본 발명에 따른 화합물의 혈장 중 요산 저하능을 평가하기 위해, 옥손산 유발 고요산 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
200g의 웅성 흰쥐(SD rat)에 0.8% 카르복시메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 옥손산칼륨 300mg/kg(대조군, 화합물 투여군)을 복강 투여하였다. 옥손산 투여 한 시간 후 폴리에틸렌글리콜400:에탄올=2:1 용액에 녹인 시험 화합물(화합물 투여군)을 10mg/kg의 양으로 경구 투여한 다음, 1시간 경과 후 채혈하였다. 얻어진 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 혈장 중 요산의 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 정량하였다. 혈장 중 요산 농도 측정 결과 및 혈장 중 요산 억제율을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
본 실험을 통해 본 발명에 따른 화합물의 우수한 혈장 중 요산 저하 작용이 확인되었다. 예를 들면, 경구투여 1시간 후 실시예 1 화합물(10 mg/kg)의 요산 저해율(100% 억제를 정상군의 혈장 중 요산값으로 하고, 0% 억제를 대조군의 혈장 중 요산값으로 함)은 60%로서 매우 우수한 저해효과를 보이고 있다.
이상의 실험을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 잔틴 옥시다아제에 대해 우수한 저해효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장 질환, 염증, 관절 질환, 염증성 장 질환 등과 같이 인간 잔틴 옥시다아제 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112016113489186-pat00226

    상기 화학식 1에서,
    A는 하기 치환체 A-i, A-ⅳ, A-v, A-vi 및 A-vii 중에서 선택되고
    Figure 112016113489186-pat00227

    여기서
    J는 수소, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬을 나타내며,
    Z는 C 또는 N 이며,
    E는 수소, 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    D는 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii 및 Q-iii-1 중에서 선택되고:
    (Q-i) 수소;
    (Q-ii) 할로겐, C3-C7-사이클로알킬 및 O-R6 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬(여기서 R6는 C1-C4-알킬을 의미한다), 또는 C3-C7-시클로알킬;
    (Q-iii-1)
    Figure 112016113489186-pat00228

    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
    Y는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 페닐을 나타내고,
    G는 수소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 하기 치환체 A-i, A-ⅳ, A-v, A-vi 및 A-vii 중에서 선택되고
    Figure 112016113489186-pat00229

    여기서
    J는 수소, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    Z는 C 또는 N 이며,
    E는 수소 또는 시아노를 나타내고,
    D는 시아노 또는 니트로를 나타내며,
    Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii 및 Q-iii-1 중에서 선택되고:
    (Q-i) 수소;
    (Q-ii) 할로겐, C3-C7-사이클로알킬 및 O-R6 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C8-알킬(여기서 R6는 C1-C4-알킬을 의미한다);
    (Q-iii-1)
    Figure 112016113489186-pat00230

    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
    Y는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 또는 페닐을 나타내며,
    G는 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  3. 하기 화합물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    1. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
    2. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
    3. 1-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
    4. 1-(3-시아노-1-아이소부틸-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
    5. 1-[3-시아노-1-(2,2-다이메틸프로필)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
    6. 1-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
    7. 1-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
    8. 1-[3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산;
    9. 1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
    10. 1-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산;
    11. 1-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-피라졸-4-카르복실산;
    12. 1-[3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
    13. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
    14. 1-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산;
    15. 1-[3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일]-3-(트라이플루오로 메틸)피라졸-4-카르복실산;
    16. 1-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산;
    17. 1-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산;
    18. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산;
    19. 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)이미다졸-4-카르복실산;
    20. 5-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-티오펜-2-카르복실산;
    21. 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)아이소니코틴산;
    22. 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
    23. 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
    24. 2-[3-시아노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
    25. 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]아이소니코틴산;
    26. 2-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)-6-메틸아이소니코틴산;
    27. 2-(1-아이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)아이소니코틴산;
    28. 1-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
    29. 1-(7-시아노-2-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산;
    30. 1-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산; 및
    31. 1-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-피라졸-4-카르복실산.
  4. 하기 반응식 1의 방법을 특징으로 하여 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016113489186-pat00231

    상기 반응식 1에서
    A, D, E, G, Y 및 Q는 제1항에 정의된 바와 동일하나, 단, Q는 수소가 아니며,
    L1은 이탈기를 나타낸다.
  5. 하기 반응식 2의 방법을 특징으로 하여 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제조하는 방법:
    [반응식 2]
    Figure 112016113489186-pat00232

    상기 반응식 2에서, A, D, E, G, 및 Y는 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  6. 제5항에 있어서, 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물이 하기 반응식 3의 방법을 특징으로 하여 제조되는 방법:
    [반응식 3]
    Figure 112016113489186-pat00233

    상기 반응식 3에서, A, E, G, 및 Y는 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  7. (a) 약리학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 신장 질환, 염증, 관절 질환 및 염증성 장 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인간 잔틴 옥시다아제 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 당뇨병 관련 합병증이 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증 및 신부전증으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220060488A (ko) 2020-11-04 2022-05-11 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정성 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20220077092A (ko) 2020-12-01 2022-06-08 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제, 및 그의 제조방법
KR20220077091A (ko) 2020-12-01 2022-06-08 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 안정한 경구용 제제
WO2022220636A1 (ko) 2021-04-16 2022-10-20 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제
KR20220168172A (ko) 2021-06-15 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
WO2022265442A1 (ko) 2021-06-17 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI548630B (zh) * 2011-04-06 2016-09-11 Ｌｇ生命科學有限公司 １－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸結晶型及其製造方法
SG2014012926A (en) * 2011-08-30 2014-06-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SI2980085T1 (en) 2013-03-29 2018-08-31 Teijin Pharma Limited Derivate pyrazole
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
CN104774172B (zh) * 2015-04-08 2017-03-22 河南师范大学 一种3‑氰基吲哚类化合物的合成方法
WO2017036404A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
CN106008488B (zh) * 2016-05-20 2018-10-30 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
WO2018157801A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 广东东阳光药业有限公司 氰基取代的稠合双环衍生物及其制备方法和用途
TW202015723A (zh) 2018-05-18 2020-05-01 美商百歐維拉提夫治療公司 治療ａ型血友病的方法
EP3805210B1 (en) * 2018-06-01 2023-11-29 Autophagysciences, Inc Novel compound and pharmaceutical composition comprising same
CN111072647B (zh) * 2019-12-11 2021-02-26 沈阳药科大学 3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途
CN111072634B (zh) * 2020-01-03 2022-07-22 中国医科大学 1-取代-3-取代-5-取代酰胺-1h-吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN112920170B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 N-（吲哚-5-基）芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20240239768A1 (en) * 2021-04-27 2024-07-18 Lg Chem, Ltd. Method for preparing xanthine oxidase inhibitor
WO2022231261A1 (ko) * 2021-04-27 2022-11-03 주식회사 엘지화학 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
CN117255785A (zh) * 2021-04-27 2023-12-19 株式会社Lg化学 用于合成黄嘌呤氧化酶抑制剂的中间体的制备方法
CA3218011A1 (en) 2021-04-29 2022-11-10 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. A xanthine oxidase inhibitor
TWI822151B (zh) 2021-07-02 2023-11-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備黃嘌呤氧化酶抑制劑的方法
AR126353A1 (es) 2021-07-02 2023-10-11 Lg Chemical Ltd Método de preparación de productos intermedios para sintetizar un inhibidor de xantina oxidasa
WO2023208108A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 江苏新元素医药科技有限公司 可用于降尿酸的化合物
TW202342455A (zh) * 2022-04-27 2023-11-01 大陸商江蘇新元素醫藥科技有限公司 可用於痛風的化合物
CN116283946B (zh) * 2023-03-27 2024-05-07 武汉工程大学 5-(n-取代吲哚-5-基)异噁唑-3-甲酸衍生物及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122008000051I1 (de) 1990-11-30 2009-02-05 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
ID21775A (id) 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
US6635640B2 (en) * 2000-06-30 2003-10-21 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
CA2413044A1 (en) * 2000-07-10 2002-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1911760A4 (en) * 2005-07-01 2010-06-02 Nippon Chemiphar Co xanthine oxidase inhibitor
RU2008118156A (ru) * 2005-10-07 2009-11-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производное триарилкарбоновой кислоты
EP2044055A4 (en) * 2006-07-21 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical amide compounds
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP2008179621A (ja) * 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
WO2008126770A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
CA2739058A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
AU2009303519B2 (en) 2008-10-16 2014-09-25 Automatic Bar Controls, Inc. Apparatus and method and turntable for on-demand distributing of a food product
JP5529876B2 (ja) * 2008-10-17 2014-06-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用なヘテロアリール置換インドール化合物
BR112012006630A2 (pt) * 2009-09-24 2016-05-03 Hoffmann La Roche derivados em indol como moduladores dos canais de cálcio ativados para liberação de cálcio (crac)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022098057A1 (ko) 2020-11-04 2022-05-12 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정성 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20220060488A (ko) 2020-11-04 2022-05-11 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정성 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4257123A4 (en) * 2020-12-01 2024-05-08 Lg Chem, Ltd. STABLE ORAL FORMULATION CONTAINING 1-(3-CYANO-1-ISOPROPYL-INDOL-5-YL)PYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID
KR20220077092A (ko) 2020-12-01 2022-06-08 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제, 및 그의 제조방법
KR20220077091A (ko) 2020-12-01 2022-06-08 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 안정한 경구용 제제
WO2022119270A1 (ko) 2020-12-01 2022-06-09 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제, 및 그의 제조방법
WO2022119269A1 (ko) 2020-12-01 2022-06-09 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 안정한 경구용 제제
EP4257124A4 (en) * 2020-12-01 2024-05-29 Lg Chem, Ltd. ORAL FORMULATION CONTAINING 1-(3-CYANO-1-ISOPROPYL-INDOL-5-YL)PYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF
WO2022220636A1 (ko) 2021-04-16 2022-10-20 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제
KR20220143593A (ko) 2021-04-16 2022-10-25 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제
KR20220168172A (ko) 2021-06-15 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
WO2022265382A1 (ko) 2021-06-15 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
KR20220168173A (ko) 2021-06-15 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
WO2022265378A1 (ko) 2021-06-15 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
WO2022265442A1 (ko) 2021-06-17 2022-12-22 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제
KR20220168999A (ko) 2021-06-17 2022-12-26 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제

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SG179186A1 (en) 2012-05-30
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AR078504A1 (es) 2011-11-09
TWI423962B (zh) 2014-01-21
JP5702392B2 (ja) 2015-04-15
EP2467378B1 (en) 2016-07-27
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