ES2599829T3 - Compuestos eficaces como inhibidores de la xantina oxidasa, método de la preparación de los mismos, y composición farmacéutica que los contiene - Google Patents

Compuestos eficaces como inhibidores de la xantina oxidasa, método de la preparación de los mismos, y composición farmacéutica que los contiene Download PDF

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Abstract

Compuestos de la siguiente fórmula (1):**Fórmula** en la fórmula anterior(1) A se selecciona de los siguientes sustituyentes A-i:**Fórmula** en donde J representa hidrógeno, E representa hidrógeno, o ciano, D representa halógeno, ciano, nitro, o -CHO, Q se selecciona de los siguientes sustituyentes Q-i, Q-ii y Q-iii-1; (Q-i) hidrógeno; (Q-ii) alquilo C1-C8 que es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-C7 y O-R6 en donde R6 representa alquilo C1-C7; (Q-iii-1)**Fórmula** (en donde W representa O o S, R7 representa hidrógeno, o alquilo C1-C7, y n indica un número entero de 0~3); Y representa hidrógeno, alquilo C1-C7 saturado de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o fenilo, y G representa hidrógeno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos eficaces como inhibidores de la xantina oxidasa, metodo de la preparacion de los mismos, y composicion farmaceutica que los contiene
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de formula (1):
imagen1
en la cual
A, D, E, G, Y y Q son como se definen a continuacion, que son eficaces como un inhibidor de la xantina oxidasa, un proceso de la preparacion de los mismos, y una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de los mismos.
Antecedentes de la tecnica
La xantina oxidasa se conoce como una enzima que convierte hipozantina en xantina y convierte ademas la zantina asf formada a acido urico. Aunque la mayona de los mairnferos tienen uricasa, los seres humanos y los chimpances no, de este modo el acido urico se sabe que es el producto final del metabolismo de la purina (S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). La elevacion sostenida de la concentracion en sangre de acido urico provoca diversas enfermedades, incluyendo la gota de manera representativa.
Como se describio anteriormente, la gota es causada por un nivel elevado de acido urico en el cuerpo, lo que indica la condicion en la que los cristales de acido urico acumulan en el cartflago, ligamento y el tejido circundante inducen inflamacion severa y dolor. La gota es un tipo de enfermedad articular inflamatoria, y su tasa de incidencia ha aumentado de forma constante durante los ultimos 40 anos (N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587-2590)
A partir de la decada de 1960 a mediados de la decada de 1990, los pacientes de gota en el Oeste mostraron un asombroso aumento de aproximadamente 200~300%, sobre todo en los hombres. El aumento de la frecuencia de los pacientes de gota se puede remontar a la obesidad, el envejecimiento, disminucion de la funcion el rinon, hipertension, etc. La tasa de incidencia de la gota parece ser un nivel de aproximadamente 1.4/1,000 personas, sino que tambien depende del nivel de acido urico. Es decir, mientras que la tasa de incidencia de la gota es 0.5% en un grupo de pacientes con un nivel de acido urico en sangre de 7.0 mg/dl o mas, la tasa de incidencia de la gota es 5.5% en un grupo de pacientes con un nivel de acido urico de 9.0 mg/dl o mas (G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417-423). Teniendo en cuenta la tasa de incidencia como se describe anteriormente, se encuentra que el nivel de acido urico en sangre es un factor causativo importante para la gota. Ademas, los habitos alimenticios, alcohol, lfpidos y obesidad pueden servir como importantes factores inductores de la gota. Recientemente, la correlacion de acido urico con insuficiencia cardfaca, hipertension, diabetes, enfermedades renales y enfermedades cardiovasculares ha sido ampliamente investigada por muchos investigadores, y la importancia del control de acido urico se ha aumentado (D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811-1821). Ademas, como un inhibidor de la xantina oxidasa, el alopurinol es conocido por tener un efecto sobre la colitis ulcerosa (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159-1162; WO 2007/043457).
El alopurinol era un farmaco unico para el tratamiento de la gota durante 40 anos, hasta que febuxostat fue aprobado como un arthrifuge en EE.UU. en 2009 (Brain Tomlinson, Current Opin. Invest. Drugs, 2005, 6, 1168-1178). El alopurinol es conocido por ser un inhibidor no espedfico para diversas enzimas que estan implicadas en el metabolismo de la purina y pirimidina, y tiene una Ki de 700 nM para la xantina oxidasa (Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835-1847). El alopurinol es oxidado inmediatamente a oxipurinol por la xantina oxidasa, y se conoce que este metabolito actua como un potente inhibidor de la xantina oxidasa.
Sin embargo, se sabe que el alopurinol causa efectos secundarios gastrointestinales y erupciones en la piel y presenta un mal cumplimiento en el caso de la administracion a largo plazo. Especialmente entre los pacientes que recibieron alopurinol, se informo el efecto secundario de smdrome de Stevens-Johnson, a una tasa baja pero es impredecible y
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letal (Felix Arellano et al., Ann. Pharm., 1993, 27, 337-43). Este efecto secundario grave es conocido para acompanar necrocitosis en la mucosa de la piel y la boca, y sin un tratamiento apropiado aproximadamente el 25% de los pacientes puede morir como resultado.
Por lo tanto, con el fin de desarrollar inhibidores de xantina oxidasa novedosos, diversas investigaciones se han realizado resultando en numerosas publicaciones de patentes (por ejemplo, WO 1992/009279, WO 1998/018765, WO 2007/004688, WO 2007/043457, WO 2008/126770, WO 2008/126898, WO 2008/126899).
Entre estos, WO 1998/018765 describe el efecto inhibidor de pirazoles y derivados de fenilo contra la xantina oxidasa, y WO 2008/126898 divulga que los compuestos de indol presentan un efecto inhibidor contra la xantina oxidasa.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos de formula (1) que presentan muy excelente efecto inhibidor contra la xantina oxidasa.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo proceso para la preparacion de los compuestos de formula (1).
Aun otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para la inhibicion de la xantina oxidasa, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de formula (1) como un ingrediente activo.
Aun otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion para uso en el tratamiento y/o prevencion de las enfermedades asociadas con la xantina oxidasa, tales como hiperuricemia, gota, insuficiencia cardfaca, enfermedad cardiovascular, hipertension, diabetes, enfermedad renal, inflamacion y enfermedad articular, y enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende los compuestos de formula (1) como ingrediente activo.
Solucion al Problema
Con el fin de resolver el objeto tecnico se ha indicado anteriormente, la presente invencion proporciona los compuestos de la siguiente formula (1):
imagen2
en la formula anterior (1)
A se selecciona de los siguientes sustituyentes A-i:
imagen3
en donde
J representa hidrogeno, E representa hidrogeno, o ciano, D representa halogeno, ciano, nitro, o-CHO, Q se selecciona de los siguientes sustituyentes Q-i, Q-ii y Q—iii—1:
(Q—ii) alquilo C1-C8 que es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de halogeno, hidroxi, cicloalquilo C3-C7 y O-R6 en donde R6 representa alquilo C1-C7;
(Q-iii-1)
imagen4
5 (en donde W representa O o S, R7 representa hidrogeno, o alquilo C1-C7, y n indica un numero entero de 0~3);
Y representa hidrogeno, saturado de cadena lineal o ramificada alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7- alquilo C1-C7 o fenilo, y G representa hidrogeno.
En lo sucesivo, a menos que se restrinja especialmente, los compuestos de formula (1) como un ingrediente activo del agente terapeutico incluye todas sus sales farmaceuticamente aceptables y deben ser instruidas para caer bajo el 10 alcance de la presente invencion. Para la comodidad de unica explicacion, se les conoce simplemente como "compuestos de formula (1)" en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos anteriores de formula (1) de acuerdo con la presente invencion tienen una estructura qmmica bastante diferente de los inhibidores de la xantina oxidasa conocidos anteriormente. Como se muestra en los siguientes experimentos, presentan un excelente efecto inhibidor contra la xantina oxidasa asociada con la gota. Por lo tanto, 15 pueden ser utilizados para la prevencion y tratamiento de enfermedades asociadas con la xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, hiperuricemia, insuficiencia cardfaca, enfermedad cardiovascular, hipertension, diabetes, enfermedad renal, inflamacion, enfermedad articular, etc.
Los terminos que se usan aqrn se explicaran brevemente a continuacion.
Como se utiliza en este documento, "sales farmaceuticamente aceptables" significa las formas de sal de un compuesto, 20 que ni da ninguna irritacion grave para el organismo al que se administra el compuesto, ni dana las actividades biologicas y propiedades del compuesto. Dicha "sal farmaceuticamente aceptable" incluye una sal de adicion de acido no toxica que contiene un anion farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, acido bromtndrico, acido yodhfdrico, etc.; una sal con acidos carboxflicos organicos tales como acido tartarico, acido formico, acido cftrico, acido acetico, acido tricloroacetico, 25 acido trifluoroacetico, acido gluconico, acido benzoico, acido lactico, acido fumarico, acido maleico, acido salicilico, etc.; o una sal con acidos sulfonicos tales como acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, etc. Los compuestos de formula (1) tambien puede formar una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc.; una sal con aminoacidos tales como lisina, arginina, guanidina, etc.; o una sal organica con diciclohexilamina, N-metil- 30 D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina, etc. Los compuestos de formula (1) de la presente invencion se pueden convertir en sus sales de acuerdo con cualquiera de los metodos convencionales.
Como se utiliza en este documento, "halogeno (o halo)" significa F(o -F), Cl(o -Cl), Br(o -Br) y I(o -I).
Otros terminos en la presente memoria descriptiva pueden ser interpretados para tener el significado entendido convencionalmente en este campo por un experto en la materia.
35 Compuestos entre los compuestos de formula (1) anterior son aquellos en los que Q se selecciona de los siguientes sustituyentes Q-i, Q-ii, Q-iii-1:
(Q-i) hidrogeno;
(Q-ii) alquilo C1-C8 que es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de halogeno, hidroxi, cicloalquilo C3-C7 y O-R6 en donde R6 representa alquilo C1-C7;
imagen5
R7
(en donde W representa O S, R7 representa hidrogeno, o alquilo C1-C7, y n indica un numero entero de 0~3); Los compuestos son aquellos en donde A se selecciona de los siguientes sustituyentes A- i :
imagen6
5 en donde
J representa hidrogeno,
En los compuestos de formula (I), E representa hidrogeno, o ciano.
En los compuestos de formula (I), D representa halogeno, ciano, nitro, o -CHO.
En los compuestos de formula (I), Y representa hidrogeno, alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, o fenilo. 10 En los compuestos de formula (I), G representa hidrogeno.
Los compuestos preferidos entre los compuestos preferidos de formula (I) estan aquellos en donde A se selecciona de los siguientes sustituyentes A- i:
imagen7
en donde
15 J representa hidrogeno,
E representa hidrogeno o ciano,
D representa ciano o nitro,
Q se selecciona de los siguientes sustituyentes Q-i, Q-ii y Q—iii—1:
(Q-i) hidrogeno;
20 (Q-ii) alquilo C1-C8 que es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de halogeno, cicloalquilo C3-C7 y O-R6
en donde R6 representa alquilo C1-C4;
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imagen8
(en donde W representa O o S, R7 representa hidrogeno o alquilo C1-C4, y n indica un numero entero de 0~3);
Y representa hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o fenilo, y G representa hidrogeno.
Los compuestos representativos de formula (1) de acuerdo con la presente invencion incluyen los siguientes compuestos enumerados:
1. acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carbox^lico;
2. acido 1-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)indol-5-il]pirazol-4-carbox^lico;
3. acido 1-[3-ciano-1-ciclopropil-indol-5-il]pirazol-4-carboxflico;
4. acido 1-(3-ciano-1-isobutil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico;
5. acido 1-[3-ciano-1 —(2,2—dimetilpropil)indol—5—il]pirazol—4—carbox^lico;
6. acido 1-[3-ciano-1-(2-metoxietil)indol-5-il]pirazol-4-carboxflico;
7. acido 1-(3-ciano-1-sec-butil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico;
8. acido 1-[3-ciano-1 —ciclobutil—indol—5—il]pirazol—4—carbox^lico;
9. acido 1-(3-ciano-1 —ciclopentil—indol—5—il)—pirazol—4—carbox^lico;
10. acido 1-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico;
11. acido 1-[3-ciano-1-(tetrahidrofuran-3-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico;
17. acido 1—(1—isopropil—3—nitro—indol—5—il)pirazol—4—carbox^lico;
La presente invencion tambien proporciona procesos de la preparacion de los compuestos de formula (1). Uno de experiencia ordinaria en el arte a la que pertenece la presente invencion ("un experto en la materia") pueden preparar los compuestos de formula (1) a traves de diferentes rutas de acuerdo con sus estructuras, y tales procesos se deben interpretar para caer bajo el alcance de la presente invencion. En otras palabras, los compuestos de formula (1) se pueden preparar mediante la combinacion opcionalmente diversos metodos sinteticos que se describen en la presente memoria descriptiva o describen en las tecnicas anteriores. Los procesos de la preparacion de los compuestos de formula (1) cubren incluso tales procesos y no se limitan a los explicados a continuacion.
Como un proceso tfpico, los compuestos de formula (1) en donde Q no es hidrogeno se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de formula (2) con compuestos de formula (3) en presencia de una base, tal como se representa en el siguiente esquema de reaccion (1):
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imagen9
A, D, E, G, Y y Q son como se definen para la formula (1) anterior, a condicion de que Q no sea hidrogeno, y
Li representa un grupo saliente en la reaccion de sustitucion, tal como por ejemplo, halogeno, metanosulfoniloxi, p- toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.
La reaccion anterior se puede llevar a cabo en un solvente organico tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, etc., y en algunos casos se puede utilizar una mezcla de dos o mas solventes organicos. Los ejemplos tipicos de la base utilizada en la reaccion incluyen hidruro de sodio, hidroxido de sodio, t-butoxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, potasio bis(trimetilsilil)amida, etc., y en algunos casos una mezcla de dos o mas bases se pueden utilizar juntas.
Si es necesario, cuando G no es hidrogeno, los compuestos obtenidos por el anterior esquema de reaccion (1) se pueden hidrolizar, para dar los compuestos de formula (1) en donde G es hidrogeno.
Como otro proceso tfpico, los compuestos de formula (1) en la que D no es hidrogeno y Q es hidrogeno se pueden preparar mediante la introduccion del sustituyente D de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (2):
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A, D, E, G y Y son como se definen en la formula (1), a condicion de que D no sea hidrogeno.
En el esquema de reaccion anterior (2), el caso en donde D es nitro se explica primero de la siguiente manera.
El compuesto (4), nitrato de plata y cloruro de benzoilo se puede hacer reaccionar en un solvente organico tal como acetonitrilo, etc., para dar el compuesto final (2) en donde D es nitro. O, el compuesto (2) en donde D es nitro tambien se pueden obtener mediante el uso de acido mtrico y anhfdrido acetico, donde, si es necesario, se utiliza una mezcla de dos o mas solventes organicos (Tetrahedron, 2000, 56, 10133).
Si es apropiado, el grupo Q se introduce primero en el compuesto (4) de acuerdo con el esquema de reaccion (1) y luego el grupo nitro se puede introducir como se explico anteriormente.
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En el esquema de reaccion anterior (2), el caso en donde D es ciano se explica de la siguiente manera.
El compuesto de indol (4) se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en diclorometano, tetrahidrofurano y acetato de amonio se adicionan en gotas a los mismos, y la mezcla se calienta, para dar un compuesto de aldehndo [Compuesto (2) en donde D es -CHO]. El compuesto aldehndo se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente de piridina, para dar un compuesto de oxima. El compuesto de oxima se hace reaccionar con yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio o di metantiona (imidazol-1-il) y trimetilamina en tetrahidrofurano, para dar el compuesto (2) en donde D es -CN. Esta reaccion se puede llevar a cabo haciendo referencia a J. Ludwig et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 2611.
Si es necesario, el sustituyente Q se puede introducir primero en el compuesto (4) de la misma manera que en el esquema de reaccion anterior (1), y el grupo ciano se pueden introducir mas tarde como se explica mas arriba.
El compuesto (4) utilizado como material de partida en el esquema de reaccion anterior (2) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (3):
imagen11
A, E, G y Y son como se definen en formula (1).
El proceso de la preparacion del compuesto (4) de acuerdo con el esquema de reaccion anterior (3) se explica en detalle a continuacion. El compuesto (5) y el compuesto (6) se disuelven junto con acetato de cobre (II) y piridina en N,N-dimetilformamida o dimetilsulfoxido, y se hacen reaccionar, para dar el compuesto (4). Alternativamente, el compuesto (5) y el compuesto (6) se disuelven junto con carbonato de sodio y tetrakis(trifenilfosfina)paladio en tolueno o dioxano, y se hacen reaccionar, para dar el compuesto (4).
Un experto en la tecnica tambien podna preparar los compuestos de reaccion anterior mediante diversos procesos sobre la base de sus estructuras qmmicas en el ambito de la presente invencion.
Un experto en la tecnica podna confirmar las condiciones de reaccion espedficas, etc., para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a traves de las preparaciones y ejemplos a continuacion, y por lo tanto se omiten en este documento las explicaciones detalladas.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica para la inhibicion de la xantina oxidasa, que comprende (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de formula (1), sales o isomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos y (b) portadores, diluyentes, excipientes farmaceuticamente aceptables o sus combinaciones.
Como se utiliza en este documento, "composicion farmaceutica" significa composiciones que comprenden los compuestos de la presente invencion y otros componentes qrnmicos tales como portadores, diluyentes, excipientes, etc. Una composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto en un organismo vivo. Existe una serie de tecnicas para administrar el compuesto, y que incluyen pero no se limitan a administracion oral, inyectable, en aerosol, parenteral y topica. Los ingredientes terapeuticamente activos que van a estar contenidos en la composicion farmaceutica se pueden convertir en sus sales por reaccion de compuestos acidos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, etc., con los compuestos de formula (1).
Como se utiliza en este documento, "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de ingrediente activo eficaz para aliviar o eliminar uno o mas smtomas de la enfermedad que se va a tratar, o para retrasar marcadores clmicos o el inicio de los smtomas de la enfermedad a prevenir. Por lo tanto, la cantidad terapeuticamente eficaz significa la cantidad que tiene el efecto de (1) de revertir la tasa de progreso de la enfermedad, (2) prohibiendo la continuacion de progreso
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de la enfermedad y/o (3) aliviando (preferiblemente, la eliminacion de) uno o mas smtomas asociado con la enfermedad. La cantidad terapeuticamente eficaz puede ser determinada sobre la base de la experiencia mediante ensayos de los compuestos en sistemas de modelo in vivo e in vitro conocidos para la enfermedad que se va a tratar.
Como se utiliza en este documento, "portador" significa una sustancia que facilita la incorporacion del compuesto en celulas o tejidos. Por ejemplo, dimetilsulfoxido (DMSO) es un portador tfpico que facilita la introduccion de diversos compuestos organicos en las celulas o tejidos de organismos vivos.
Como se utiliza en este documento, "diluyente" se define como una sustancia que se diluye en agua, que disuelve el compuesto de la invencion, asf como estabiliza la forma biologicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en una solucion reguladora se utilizan como diluyentes en la tecnica. Una solucion reguladora utilizada es por lo general una solucion salina estandarizada con fosfato que imita la forma de sal de la solucion humana. Los diluyentes reguladores rara vez alteran las actividades biologicas del compuesto, ya que las sales reguladoras pueden controlar el pH de la solucion a una concentracion baja.
El compuesto utilizado en este documento se puede administrar como el compuesto per se o como una composicion farmaceutica que comprende el compuesto con otros ingredientes activos en la terapia de combinacion o con otros portadores o excipientes apropiados, para el paciente humano. Las tecnicas para la formulacion y administracion de un compuesto se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990).
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede preparar por metodos conocidos, tales como, por ejemplo, mezcla convencional, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, pulverizacion, emulsion, encapsulacion, recubrimiento, liofilizacion, etc.
Asf, la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede preparar por metodos convencionales de la utilizacion de uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Los portadores incluyen excipientes o adyuvantes por los cuales el compuesto activo se puede convertir facilmente en formulaciones farmaceuticamente aceptables. Las formulaciones apropiadas pueden depender de la via de administracion seleccionada. Tecnicas, portadores y excipientes, y medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences", como se ha explicado anteriormente se pueden seleccionar apropiadamente.
Por ejemplo, los compuestos de formula (1) de la presente invencion se pueden formular como una preparacion inyectable, preparacion oral, etc., dependiendo de la finalidad prevista.
En cuanto a la preparacion de la inyeccion, los compuestos activos de la presente invencion se pueden formular para una preparacion lfquida mediante el uso de soluciones reguladoras farmaceuticamente apropiadas, preferiblemente solucion de Hank, solucion de Ringer, solucion salina fisiologica, etc. A los efectos de la administracion a traves de las membranas mucosas, se utilizan promotores de la penetracion apropiados para la barrera a ser penetrado por la formulacion. Tales promotores de la penetracion se conocen convencionalmente en la tecnica.
Los compuestos activos de la presente invencion se pueden formular facilmente como formas de dosificacion para la administracion oral combinando los compuestos con portadores farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica. Con el uso de tales portadores, los compuestos de la presente invencion se pueden formular para comprimidos, pfldoras, polvos, granulos, grageas, capsulas, lfquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc. capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos son ventajosos, y son particularmente ventajosas capsulas y comprimidos. Preferiblemente, los comprimidos y las pfldoras se preparan como formas recubiertas entericas. Por ejemplo, las formas de dosificacion solidas para administracion oral se pueden obtener de la siguiente manera.
Uno o mas compuestos de la presente invencion se mezclan con uno o mas excipientes, y se pulveriza la mezcla, si es apropiado. Los adyuvantes apropiados se adicionan si es necesario, y los comprimidos o nucleos de grageas se pueden obtener a partir de las mezclas granulares. Como excipientes apropiados, cargas tales como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; sustancias de celulosa tales como almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP); etc., se pueden mencionar. Si es necesario, se pueden adicionar como un portador los agentes desintegrantes tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar-agar, acido algmico o sus sales como alginato de sodio, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y agentes de union.
Las preparaciones orales pueden incluir capsulas blandas que se hacen de agentes de gelatina y de plastico tales como glicol o sorbitol, y capsulas de gelatina dura que estan hechas de gelatina sellada. Las capsulas de gelatina dura pueden contener el compuesto activo en mezcla con cargas tales como lactosa, agentes aglutinantes tales como almidon, y/o agentes lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. En una capsula blanda, el compuesto activo se puede disolver o dispersar en un medio apropiado tal como acidos grasos, parafina lfquida o polietilenglicol lfquido. Ademas, un agente estabilizador puede ser incluido. Todas las formulaciones para administracion oral pueden contener una cantidad apropiada del compuesto activo para dicha administracion.
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El compuesto activo tambien se puede formular como una preparacion para inyeccion, tal como, por ejemplo, una inyeccion de tipo pfldora grande o inyeccion de tipo continuo, para la administracion parenteral. La preparacion para inyeccion se puede proporcionar en forma de una ampolla que tiene un conservante o una forma de dosificacion unitaria cargada en un recipiente de dosis multiples. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones en vehmulos oleosos o de gas licuado, soluciones o emulsiones y pueden contener tales componentes para formulaciones como agentes de suspension, agentes estabilizantes y/o dispersantes.
Por otra parte, el ingrediente activo puede ser una forma de polvo seco que esta destinado a ser reconstruido antes de su uso por disolucion en un portador apropiado tal como agua libre de pirogenos esterilizada.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden formular en composiciones para administracion rectal, tales como supositorios o enemas de retencion, utilizando bases de supositorios tfpicos tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion contienen el ingrediente activo en una cantidad eficaz para conseguir su proposito previsto. Mas espedficamente, la cantidad terapeuticamente eficaz significa la cantidad del compuesto activo eficaz para prolongar la supervivencia del sujeto que se va a tratar, o para prevenir, aliviar o mejorar los smtomas de la enfermedad. Un experto en la tecnica sera capaz de determinar la cantidad terapeuticamente eficaz, particularmente a la luz de la descripcion detallada proporcionada en este documento.
Cuando el compuesto se formula para una forma de dosificacion unitaria, los compuestos activos de formula (1) estan contenidos preferiblemente en una cantidad de dosificacion de aproximadamente 0.1 a 1000 mg por unidad. La dosificacion de los compuestos de formula (1) depende de la prescripcion de un medico, teniendo en cuenta factores tales como el peso corporal o la edad de un paciente, la naturaleza espedfica de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, etc. Sin embargo, la dosis necesaria para el tratamiento de un adulto es por lo general de aproximadamente 1 a 1000 mg por dfa, dependiendo de la intensidad y frecuencia de la administracion. Cuando se administra a un adulto a traves de las vfas intramuscular o intravenosa, por lo general la dosis total desde aproximadamente 1 a 500 mg por dfa sera suficiente, cuando se administra por separado en una sola dosis, pero para algunos pacientes puede ser deseable una dosis diaria mas alta.
La presente invencion proporciona ademas un metodo para la prevencion o tratamiento de enfermedades asociadas con la xantina oxidasa humana, el uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de formula (1), sales o isomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las "enfermedades asociadas con la xantina oxidasa humana" significan tales enfermedades que pueden ser tratadas o prevenidas mediante la inhibicion de la xantina oxidasa humana, e incluyen pero no se limitan a la hiperuricemia, gota, insuficiencia cardfaca, enfermedad cardiovascular, hipertension, diabetes, complicaciones de la diabetes, enfermedad renal, inflamacion y enfermedad articular, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Como ejemplos de dichas complicaciones se pueden mencionar la diabetes, hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad, hipertension, retinosis, insuficiencia renal, etc.
Tal como se usa en este documento, "tratamiento" significa la interrupcion o el retraso de la progresion de la enfermedad cuando se aplica a un sujeto que muestra el inicio de los smtomas de la enfermedad, y "prevencion" significa la interrupcion o el retraso de la senal de la aparicion de la enfermedad cuando se aplica a un sujeto que no muestra, pero esta en riesgo de, la aparicion de smtomas de la enfermedad.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico que muestra el resultado de la medicion de la concentracion de acido urico (mg/dl) en el plasma de acuerdo con el procedimiento del Experimento 2 (***P <0.001, prueba t, *P <0.05, **P < 0.01 prueba de comparacion multiple de Dunnett).
La Figura 2 es un grafico que muestra el resultado de la medicion de la tasa de inhibicion (%) para el acido urico en el plasma de acuerdo con el procedimiento del Experimento 2 (***P <0.001, prueba t, *P <0.05, ** P < 0.01 prueba de comparacion multiple de Dunnett).
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
En lo sucesivo, la presente invencion se explicara mas espedficamente por las preparaciones, ejemplos y experimentos. Sin embargo, se debe entender que el alcance de la presente invencion no se limita a los mismos.
Preparacion 1: Smtesis de ester etflico del acido 1-(1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico
imagen12
Se disolvieron ester etflico del acido 1H-pirazol-4-carbox^lico(1.00 g, 7.14 mmol) y acido 1H-indol-5-ilboronico (1.15 g, 7.14 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 mL). Se adicionaron acetato de cobre (II) (0.972g, 5.35mmol) y piridina (1.2 mL, 14.8 mmol), y la mezcla se agito, durante 3 d^as a temperatura ambiente. El solvente se separo por destilacion bajo 5 presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (1.40 g, 5.47 mmol, 77% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.39(1H, s), 8.30(1H, br), 8.11(1H, s), 7.92(1H, d), 7.54(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.31(1H, t), 6.64- 6.62(1H, m), 4.35(2H, q), 1.39(1H, t)
Masa (EI) 256 (M++1)
10 Preparacion 2: Smtesis del ester etflico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico El compuesto base fue obtenido a traves de los siguientes procesos (1), (2) y (3).
(1) Smtesis del ester etflico del acido 1-(3-formil-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico
imagen13
Se adiciono cloruro de oxalilo (0.56 mL, 6.6 mmol) a diclorometano anhidro (50 mL), N se adiciono, N- 15 dimetilformamida(0.51 mL, 6.6 mmol) a este a 0°C, y la mezcla se agito, durante 30 min a 0°C. A esta solucion de reaccion se le adiciono una mezcla de ester etflico del acido 1-(1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (1.40 g, 5.47 mmol) obtenido en la preparacion 1 y diclorometano (50 mL). La mezcla se agito a reflujo, durante 1 h a temperatura ambiente, y se elimino el solvente. Se adicionaron tetrahidrofurano (100 mL) y solucion acuosa de acetato de amonio al 20% (100 mL), la cual luego se calento, durante 30 min mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminacion de la 20 reaccion, se enfrio la solucion de reaccion. Se adiciono acetato de etilo y la mezcla se lavo con solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida, para dar el compuesto base.
Masa (EI) 284 (M++1)
(2) Smtesis del ester etflico del acido 1-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il]pirazol-4-carboxflico
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El ester etflico del acido 1-(3-formil-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico obtenido en el proceso (1) se disolvio en piridina (150 mL), y se adiciono hidroxiamoniocloruro (499 mg, 7.18 mmol). La mezcla se calento, durante 5 h mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminacion de la reaccion, el solvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se filtro a traves de silica gel utilizando acetona como solvente, para dar el compuesto base.
30 Masa (EI) 299 (M++1)
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El ester etflico del acido 1-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il]pirazol-4-carbox^lico obtenido en el proceso (2) se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (94 mL), se adiciono di(imidazol-1-il)metantiona (90%, 2.79 g, 14.1 mmol), y la mezcla se agito, durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida y el solido resultante se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (1.32 g, 4.71 mmol, 86% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-d6) 6 12.40(1H, br), 9.20(1H, s), 8.37(1H, s), 8.21(1H, d), 8.14(1H, s), 7.89(1H, dd), 7.68(1H, d), 4.29(2H, q), 1.32(3H, t)
Masa (EI) 281 (M++1)
Preparacion 3: Smtesis del ester etnico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico
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El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (13.84 g, 49.38 mmol) obtenido en la preparacion 2 se disolvio en acetonitrilo (200 mL). Se adicionaron carbonato de cesio (32.17 g, 98.74 mmol) y 2- yodopropano (19.7 mL, 198 mmol), la cual luego se calento, durante 5 h mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida y el solido resultante se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (13.87 g, 43.03 mmol, 87% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.48(1H, s), 8.16(1H, s), 8.06(1H, d), 7.82(1H, s), 7.78(1H, dd), 7.57(1H, d), 4.80-4.73(1H, m), 4.38(2H, q), 1.64(6H, d), 1.42(3H, t)
Masa (EI) 323 (M++1)
Preparacion 4: Smtesis del ester etnico del acido 1-[3-ciano-1-ciclopropil-indol-5-il]pirazol-4-carboxflico
imagen17
El ester etflico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (200 mg, 0.71 mmol) obtenido en la preparacion 2, acido ciclopropil boronico (129 mg, 1.42 mmol), acetato de cobre (II) (136 mg, 0.71 mmol), hexametildisilazida de potasio (150 mg, 0.71 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (275 g, 2.13 mmol) se disolvieron en tolueno (50 mL) y se agito, durante 15 h a 95°C. Se adiciono acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se lavo con solucion de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (120 mg, 52% de rendimiento).
Masa (EI) 321 (M++1)
imagen18
El ester etflico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carbox^lico (100 mg, 0.36 mmol) obtenido en la preparacion 2 se disolvio en N,N-dimetilformamida, e hidruro de sodio (21 mg, 0.54 mmol) se adiciono a 0°C. Despues de agitar, durante 10 min, 2-yodobutano (78 mg, 0.43 mmol) se adiciono, el cual luego se agito, durante 2 h. acetato de 5 etilo (50 mL) se adiciono, y la mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtro. El solvente se elimino, para dar el compuesto base (102 mg, 85% de rendimiento).
Masa (EI): 337 (M+1)
Preparacion 6: Smtesis del ester etflico del acido 1 —[3—ciano—1 —ciclobutil—indol—5—il]pirazol—4—carboxnico
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imagen19
El ester etflico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (100 mg, 0.36 mmol) obtenido en la preparacion 2, hidruro de sodio (17 mg, 0.72 mmol) y bromociclobutano (0.34 mL, 3.6 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (23 mg, 19% de rendimiento).
Masa (EI) 335 (M++1)
15 Preparacion 7: Smtesis del ester etilico del acido 1-(3-ciano-1-ciclopentil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
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El ester etflico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (100 mg, 0.36 mmol) obtenido en la preparacion 2, se hicieron reaccionar hidruro de sodio (21 mg, 0.54 mmol) y bromociclopentano (60 mg, 0.43 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (91 mg, 74% de rendimiento).
20 Masa (EI): 349 (M+1)
Preparacion 8: Smtesis del ester etilico del acido 1-{3-ciano-1-[1-(metacriloxi)propan-2-il]-indol-5-il}-pirazol-4- carboxflico
imagen21
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carbox^lico (300 mg, 0.17 mmol) obtenido en la preparacion 2, 2—metilsulfoniloxipropil 2-metilprop-2-enoato (600 mg, 2.6 mmol) e hidruro de sodio (70 mg, 0.25 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (200 5 mg, 0.49 mmol, 46% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) (1:1 mezcla) 6 8.45(2H, s), 8.13(2H, s), 8.04(2H, m), 7.80(1H, s), 7.76(2H, m), 7.66(1H, s), 7.57(2H, m), 6.17(1H, s), 6.13(1H, m), 6.04(1H, s), 5.93(1H, s), 5.63~5.53(4H, m), 5.34(1H, m), 5.02(1H, m), 4.37(4H, q), 1.88(3H, s), 1.82(3H, s), 1.71(3H), 1.46(3H, d), 1.39(6H, t)
Masa (EI) 407 (M++1)
10 Preparacion 9: Smtesis del ester etnico del acido 1-[3-ciano-1-(1-hidroxipropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico
imagen22
Al ester etflico del acido 1- {3-ciano-1-[1-(metacriloxi)propan-2-il]-indol-5-il}-pirazol-4-carboxflico (200 mg, 0.49 mmol) obtenido en la preparacion 8 se adicionaron tetrahidrofurano (8 mL), metanol (8 mL) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 1N (8 mL), que luego se agito, durante 30 min a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de 15 la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida, y se adiciono solucion acuosa de acido clorhndrico 1N (10 mL). El solido resultante se seco, para dar el acido 1-[3-ciano-1-(hidroxipropan-2-il-1H-indol-5-il)- pirazol-4-carbox^lico (87 mg, 0.28 mmol, 57% de rendimiento). Este compuesto se disolvio en N,N-dimetilformamida (5 mL), se adicionaron carbonato de potasio (46 mg, 0.33 mmol) y bromoetano (0.06 mL, 0.84 mmol), y la mezcla se agito, durante 12 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro 20 bajo presion reducida y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (75 mg, 0.22 mmol, 79% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) (1:1 mezcla) 6 8.45(2H, s), 8.13(2H, s), 8.04(2H, m), 7.88(1H, s), 7.78(1H, s), 7.74(2H, m), 7.55(2H, m), 4.35(4H, q), 4.27(2H, m), 4.12(2H, m), 3.97(2H, m), 1.66(3H, d), 1.39(6H, t), 1.31(3H, d)
Masa (EI) 339 (M++1)
25 Preparacion 10: Smtesis del ester etnico del acido 1-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico
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imagen23
Al ester etnico del acido 1-[3-ciano-1-(1-l^idroxipropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carbox^lico (75 mg, 0.22 mmol) obtenido en la preparacion 9 se adicionaron diclorometano (4 mL) y trifluoruro de (dimetilamino) azufre (0.04 mL, 0.3 mmol) en el orden. La mezcla se agito, durante 1 h a temperatura ambiente, se adiciono a este acetato de etilo (20 mL), y la mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (56 mg, 0.16 mmol, 74% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) (1:1 mezcla) 6 8.45(2H, s), 8.12(2H, s), 8.04(1H, s), 8.03(1H, s), 7.85(1H, s), 7.75(2H, m), 7.73(1H, s), 7.51(2H, m), 5.01~4.62(4H, m), 4.35(4H, q), 4.46~4.26(2H, m), 1.70(3H, dd), 1.45(3H, d), 1.39(6H, t)
Masa (EI) 341 (M++1)
Preparacion 11: Smtesis del ester etilico del acido 1-(3-ciano-1-tetral^idrofurano-3-il-indol-5-il)-pirazol-4-carbox^lico
imagen24
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico (150 mg, 0.53 mmol) obtenido en la preparacion 2 y tetrahidrofurano-3-il-metanosulfonato (270 mg, 1.59 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (150 mg, 0.43 mmol, 80% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.45(1H, s), 8.13(1H, m), 8.04(1H, d), 7.85(1H, s), 7.78(1H, dd), 7.59(1H, d), 5.13(1H, m), 4.36(2H, q), 4.21(2H, m), 4.24~4.18(1H, m), 4.10~3.95(1H, m), 2.63(1H, m), 2.20(1H, m), 1.39(1H, t)
Masa (EI) 351 (M++1)
Preparacion de referencia 12: Smtesis del ester etilico del acido 1-(1H-indol-5-il)-3-metilpirazol-4-carboxflico
imagen25
Se disolvieron ester etilico del acido 3-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (1.43 g, 9.27 mmol) y acido 1H-indol-5- ilboronico (1.50 g, 9.29 mmol) en N,N-dimetilformamida (93 mL). Se adicionaron acetato de cobre (II) (1.27 g, 6.98 mmol) y piridina (1.50 mL, 18.5 mmol), y la mezcla se agito, durante 3 dfas a temperatura ambiente. El solvente se separo por destilacion bajo presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (1.2433 g, 4.62 mmol, 50% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 8.35(1H, s), 8.30(1H, br), 7.91(1H, d), 7.53(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.32(1H, t), 6.63(1H, s), 4.35(2H, q), 2.61(3H, s), 1.41(3H, t)
Masa (EI) 270 (M++1)
5
10
15
20
25
Preparacion de referencia 13: Smtesis del ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4- carbox^lico
El compuesto base fue obtenido a traves de los siguientes procesos (1), (2) y (3).
(1) Smtesis del ester etnico del acido 1-(3-formil-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico
imagen26
El ester etilico del acido 1-(1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico (540 mg, 2.01 mmol) obtenido en la preparacion 12, se hicieron reaccionar cloruro de oxalilo (0.20 mL, 2.36 mmol), N,N-dimetilformamida (0.19 mL, 2.45 mmol) y diclorometano de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (1) de la preparacion 2, para dar el compuesto base.
Masa (EI) 298 (M++1)
(2) Smtesis del ester etilico del acido 1-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il]-3-metilpirazol-4-carboxflico
imagen27
El ester etilico del acido 1-(3-formil-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico obtenido en el proceso (1), hidroxiamonio cloruro (172 mg, 2.47 mmol) y piridina se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (2) de la preparacion 2, para dar el compuesto base.
Masa (EI) 313 (M++1)
(3) Smtesis del ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico
imagen28
El ester etilico del acido 1-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il]-3-metil-pirazol-4-carboxflico obtenido en el proceso (2), di(imidazol-1-il)metantiona (90%, 1.05 g, 5.31 mmol) y tetrahidrofurano anhidro se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (3) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (420.1 mg, 1.43 mmol, 71% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 12.40(1H, br), 9.06(1H, s), 8.35(1H, s), 8.16(1H, d), 7.86(1H, dd), 7.65(1H, d), 4.27(2H, q), 2.47(3H, s), 1.32(3H, t)
Masa (EI) 295 (M++1)
imagen29
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carbox^lico (140 mg, 0.48 mmol) obtenido en la preparacion 13, se hicieron reaccionar hidruro de sodio (17 mg, 0.71 mmol) y 2-yodopropano (0.10 mL, 0.96 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (150 mg, 93% de rendimiento).
5 Preparacion de referencia 15: Smtesis del ester etilico del acido 1—(1H—indol—5—il)—3—(trifluorometil)pirazol—4— carboxflico
imagen30
Se hicieron reaccionar acido 1H-indol-5-ilboronico (1,000 mg, 6.21 mmol) y ester etilico del acido 3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbox^lico (646 mg, 3.10 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 1, para dar el 10 compuesto base (723 mg, 72% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 8.46(1H, s), 7.93(1H, s), 7.53(1H, d), 7.51(1H, d), 7.33(1H, d), 6.64(1H, d), 4.36(2H, q), 1.37(3H, t)
Masa (EI) 324 (M++1)
Preparacion de referencia 16: Smtesis del ester etflico del acido 1-(3-formil-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)pirazol-4- 15 carboxflico
imagen31
El ester etilico del acido 1—(1H—indol—5—il)—3—(trifluorometil)pirazol—4—carboxilico (720 mg, 2.23 mmol) obtenido en la preparacion 15 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (1) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (750 mg, 96% de rendimiento).
20 Masa (EI) 352 (M++1)
Preparacion de referencia 17: Smtesis del ester etilico del acido 1 —[3—[(E,Z)—hidroxiiminometil]—1H—indol—5—il}—3— (trifluorometil)pirazol-4-carboxflico
imagen32
5
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25
El ester etnico del acido 1 —(3—formil—1H—indol—5—il)—3—(trifluorometil)pirazol—4—carbox^lico (750 mg, 2.13 mmol) obtenido en la preparacion 16 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (2) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (680 mg, 87% de rendimiento).
Masa (EI) 367 (M++1)
Preparacion de referencia 18: Smtesis del ester etnico del acido 1 —(3—ciano—1H—indol—5—il)—3—(trifluorometil)pirazol—4— carboxflico
imagen33
El ester etnico del acido 1-{3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxflico (680 mg, 1.86 mmol) obtenido en la preparacion 17 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (3) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (562 mg, 87% de rendimiento).
Masa (EI) 349 (M++1)
Preparacion de referencia 19: Smtesis del ester etflico del acido 1-[3-ciano-1-isopropil-indol-5-il]-3- (trifluorometil)pirazol-4-carboxflico
imagen34
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxflico (130 mg, 0.37 mmol) obtenido en la preparacion 18, hidruro de sodio (13 mg, 0.56 mmol) y 2-yodopropano (0.07mL, 0.74 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (130 mg, 90% de rendimiento).
Masa (EI) 391 (M++1)
Preparacion de referencia 20: Smtesis del ester etilico del acido 1-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)indol-5-il]-3- (trifluorometil)pirazol-4-carboxflico
imagen35
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxflico (110 mg, 0.32 mmol) obtenido en la preparacion 18, hidruro de sodio (11 mg, 0.47 mmol) y bromometilciclopropano (0.06 mL, 0.64 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (110 mg, 85% de rendimiento).
Masa (EI) 403 (M++1)
5
10
15
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25
imagen36
El ester etilico del acido 1—(1H—indol—5—il)pirazol—4—carboxilico (293.6 mg, 1.15 mmol) obtenido en la preparacion 1 se disolvio en acetonitrilo (2.3 mL). Se adiciono nitrato de plata (214.9 mg, 1.2 7mmol) a 0°C, y se adiciono benzoil cloruro lentamente en gotas bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se enfrio, se adiciono acetato de etilo, que luego se lava con solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (119.1 mg, 0.397 mmol, 34% de rendimiento).
Masa (EI) 301 (M++1)
Preparacion 22: Smtesis del ester etflico del acido 1—(1 —isopropil—3—nitro—indol—5—il)pirazol—4—carboxflicQ
imagen37
El ester etilico del acido 1-(3-Nitro-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (119.1 mg, 0.397 mmol) obtenido en la preparacion 21 se disolvio en N,N-dimetilformamida (4.0 mL). Se adiciono hidruro de sodio (55%, 26.0 mg, 0.60 mmol) a 0°C, y la mezcla se agito, durante 10 min a temperatura ambiente. Se adiciono 2-yodopropano (19.7 mL, 198 mmol), y se agito, durante 15 h a temperatura ambiente. El solvente se separo por destilacion, se adiciono acetato de etilo al residuo, y la mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (60.8 mg, 0.178 mmol, 45% de rendimiento).
Masa (EI) 343 (M++1)
Preparacion de referencia 23: Smtesis del ester mefflico del acido 1-(1H-indol-5-il)-1,2,4-triazol-3-carboxflico
imagen38
Se hicieron reaccionar ester mefflico del acido 1H-1,2,4-triazol-3-carboxflico (1.12 g, 8.79 mmol), acido 1H-indol-5- ilboronico (1.42 g, 8.79 mmol), N,N-dimetilformamida (90 mL), acetato de cobre (II) (1.20 g, 6.60 mmol) y piridina (1.40 mL, 17.3mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 1, para dar el compuesto base (519.7 mg, 2.15 mmol, 24% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.52(1H, s), 8.33(1H, br), 7.88(1H, s), 7.47-7.42(2H, m), 7.28(1H, t), 6.58(1H, t), 3.98(3H, s) Masa (EI) 243 (M++1)
Preparacion de referencia 24: Smtesis del ester metflico del acido 1-(1-isopropilindol-5-il)-1,2,4-triazol-3-carboxflico
imagen39
El ester metflico del acido 1—(1H—indol—5—il)—1,2,4—triazol—3—carboxnico (139.5 mg, 0.58 mmol) obtenido en la preparacion 23, hidruro de sodio (55%, 38 mg, 0.87 mmol), 2-yodopropano (0.09 mL, 0.90 mmol) y N,N- dimetilformamida (5.8 mL) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar 5 el compuesto base (83.4 mg, 0.29 mmol, 51% de rendimiento).
Masa (EI) 285 (M++1)
Preparacion de referencia 25: Smtesis del ester metflico del acido 1 —(3—ciano—1 —isopropil—indol—5—il)—1,2,4—triazol—3— carboxflico
El compuesto base fue obtenido a traves de los siguientes procesos (1), (2), (3).
10 (1) Smtesis del ester metflico del acido 1 —(3—formil—1—isopropil—indol—5—il)—1,2,4—triazol—3—carboxilico
imagen40
El ester metflico del acido 1—(1 —Isopropilindol—5—il)—1,2,4—triazol—3—carboxnico (83.4 mg, 0.29 mmol) obtenido en la preparacion 24, se hicieron reaccionar cloruro de oxalilo (0.03 mL, 0.35 mmol), N,N-dimetilformamida (0.03 mL, 0.39 mmol) y diclorometano de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (1) de la preparacion 2, para dar el 15 compuesto base.
Masa (EI) 313 (M++1)
(2) Smtesis del ester metflico del acido 1 —[3—[(E,Z)—hidroxiiminometil]—1 —isopropil—indol—5—il]—1,2,4—triazol—3— carboxflico
imagen41
20 El ester metflico del acido 1-(3-formil-1-isopropil-indol-5-il)-1,2,4-triazol-3-carboxflico obtenido en el proceso (1), se hicieron reaccionar hidroxiamonio cloruro (24 mg, 0.35 mmol) y piridina de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (2) de la preparacion 2, para dar el compuesto base.
Masa (EI) 328 (M++1)
(3) Smtesis del ester metflico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-1,2,4-triazol-3-carboxflico
5
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imagen42
El ester metflico del acido 1—[3—[(E,Z)—hidroxiiminometil]—1—isopropil—indol—5—il]—1,2,4—triazol—3—carbox^lico obtenido en el proceso (2), di(imidazol-1-il)metantiona (90%, 148 mg, 0.75 mmol) y tetrahidrofurano anhidro se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (3) de la preparacion 2, para dar el compuesto base.
Masa (EI) 310 (M++1)
Preparacion de referencia 26: Smtesis del ester etilico del acido 1—(1H—indol—5—il)—imidazol—4—carbox^lico
imagen43
Se agito una mezcla de etilcianoacetato (1.0 g, 7.75 mmol) y t-butoxi bis(dimetilamino)metano (2.7 g, 15.5 mmol), durante 18 h a temperatura ambiente. Despues de la destilacion bajo presion reducida, se adiciono 5-aminoindol (1.3 g, 7.75 mmol). La mezcla se disolvio en n-butanol, y se sometio a reflujo durante15 h. La solucion de reaccion se enfrio, se adiciono acetato de etilo a este, y se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el compuesto base (0.33 g, 17% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.52(1H, s), 8.00(1H, s), 7.88(1H, s), 7.70(1H, d), 7.55(1H, d), 7.40(1H, d), 7.26(1H, d), 6.67(1H, s), 4.48(2H, q), 1.46(3H, t)
Masa (EI): 256(M+1)
Preparacion de referencia 27: Smtesis del ester etilico del acido 1-(1 —isopropilindol—5—il)—imidazol—4—carboxnico
imagen44
El ester etnico del acido 1—(1H—indol—5—il)—imidazol—4—carboxflico (0.33 g, 1.29 mmol) obtenido en la preparacion 26, carbonato de cesio (0.63 g, 1.94 mmol) y 2—yodopropano (0.26 g, 1.55 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (30 mL) y se sometieron a reflujo durante 5 h. Se adiciono acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (90 mg, 24% de rendimiento).
RMN: 1H—RMN (CDCla) 6 8.00(1H, s), 7.87(1H, s), 7.67(1H, s), 7.51(1H, d), 7.40(1H, d), 7.26(1H, d), 6.63(1H, s), 4.78(1H, m), 4.48(2H, q), 1.62(6H, d), 1.46(3H, t)
Masa (EI): 298 (M+1)
5
10
15
20
25
Preparacion de referencia 28: Smtesis del ester etnico del acido 1 —(3—formil—1—isopropil—indol—5—il)imidazol—4— carbox^lico
imagen45
Al diclorometano anhidro (30 mL) se le adiciono cloruro de oxalilo (0.03 mL, 0.36 mmol). Se adiciono N,N- dimetilformamida (0.03 mL, 0.36 mmol) a 0°C, que luego se agito, durante 30 min a 0°C. A esta solucion se le adiciono ester etnico del acido 1—(1—isopropilindol—5—il)—imidazol—4—carbox^lico (0.09 g, 0.3 mmol) obtenido en la preparacion 27, y la mezcla se agito, durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se elimino, se adicionaron tetrahidrofurano (30 mL) y solucion acuosa de acetato de amonio al 20 % (30 mL) al residuo, y la mezcla se calento, durante 30 min mientras que se agita bajo reflujo. La solucion de reaccion se enfrio, se adiciono acetato de etilo, y se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el compuesto base (0.09 g, 92% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 10.08(1H, s), 8.45(1H, s), 8.06(1H, s), 8.00(1H, s), 7.96(1H, d), 7.59(1H, d), 7.42(1H, d), 4.80(1H, m), 4.48(2H, q), 1.66(6H, d), 1.46(3H, t)
Masa (EI): 326 (M+1)
Preparacion de referencia 29: Smtesis del ester etnico del acido 1-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1-isopropil-indol-5- il]imidazol-4-carboxflico
imagen46
El ester etnico del acido 1 -(3-formil-1 -isopropil-indol—5—il)imidazol—4—carboxilico (0.09 g, 0.27 mmol) obtenido en la preparacion 28 se disolvio en piridina (30 mL). Despues se adiciono hidroxiamonio cloruro (23 mg, 0.33 mmol), la mezcla se calento, durante 5 h mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminacion de la reaccion, el solvente se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato de etilo al residuo, y la mezcla se lavo con solucion acuosa de acido clorlmdrico iN. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el compuesto base (0.08 g, 98% de rendimiento).
Masa (EI): 341 (M+1)
Preparacion de referencia 30: Smtesis del ester etflico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)imidazol-4- carboxflico
imagen47
El ester efflico del acido 1 -[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-2-isopropil-indol-5-il]imidazol-4-carbox^lico (0.08 g, 0.27 mmol) obtenido en la preparacion 29 se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (30 mL). Se adiciono Di(imidazol-1- il)metantiona (0.12 g, 0.67 mmol), y se agito, durante 13 h a temperature ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato de etilo, y se lavo con solucion 5 acuosa de acido clorhffdrico 0.5 N. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el compuesto base (86 mg, 78% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 8.04(2H, d), 7.88(1H, s), 7.82(1H, s), 7.63(1H, d), 7.42(1H, d), 4.80(1H, m), 4.43(2H, q), 1.63(6H, d), 1.28(3H, t)
10 Masa (EI): 323 (M+1)
Preparacion de referencia 31: Smtesis del ester mefflico del acido 5-(1H-indol-5-il)-tiofeno-2-carbox^lico
imagen48
El ester mefflico del acido 5-bromotiofeno-2-carbox^lico (0.5 g, 2.26 mmol), acido 1H-indol-5-ilboronico (0.36 g, 2.26 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.13 g, 0.11 mmol) y carbonato de sodio (0.48 g, 4.52 mmol) se disolvieron en 15 dioxano (30mL) y se sometieron a reflujo durante 5 h. Se adiciono acetato de etilo (30 mL), y la mezcla se lavo con solucion de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (0.36 g, 62% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.29(1H, s), 7.98(1H, s), 7.81(1H, s), 7.54(1H, d), 7.47(1H, d), 7.31(2H, s), 6.65(1H, s), 3.95(3H, s)
20 Masa (EI): 257 (M+1)
Preparacion de referencia 32: Smtesis del ester mefflico del acido 5—(1—isopropilindol—5—il)—tiofeno—2—carboxilico
imagen49
El ester mefflico del acido 5-(1H-indol-5-il)-tiofeno-2-carboxflico (0.26 g, 1.01 mmol) obtenido en la preparacion 31, carbonato de cesio (0.32 g, 2.02 mmol) y 2-yodopropano (0.25 g, 0.59 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (30 mL) y se 25 sometieron a reflujo durante 5 h. Se adiciono acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se lavo con solucion de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (0.3 g, 99% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 7.96(1H, s), 7.81(1H, s), 7.54(1H, d), 7.42(1H, d), 7.30(2H, s), 6.60(1H, s), 3.94(3H, s)
Masa (EI): 300(M+1)
30 Preparacion de referencia 33: Smtesis del ester mefflico del acido 5-(3-formil-1-isopropil-indol-5-il)-tiofeno-2- carboxflico
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25
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A diclorometano anhidro (30 mL) se le adiciono cloruro de oxalilo (0.1 mL, 1.2 mmol). Se adiciono N,N-dimetilformamida (0.1 mL, 1.2 mmol) a 0°C, y se agito, durante 30 min a 0 h. A esta soluciOn de reacciOn se le adicionO ester metilico del acido 5—(1 —isopropilindol—5—il)tiofeno—2—carbox^lico (0.3 g, 1.0 mmol) obtenido en la preparaciOn 32, que luego se agitO, durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminO, se adicionaron tetrahidrofurano (30 mL) y soluciOn acuosa de acetato de amonio al 20 % (30 mL) al residuo, y la mezcla se calentO, durante 30 min mientras que se agita bajo reflujo. La soluciOn de reacciOn se enfriO, se adicionO acetato de etilo, y la mezcla se lavO con soluciOn acuosa de bicarbonato de sodio. La capa organica se secO sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentrO bajo presiOn reducida. El sOlido resultante se filtrO, se lavO con acetato de etilo y se secO, para dar el compuesto base (0.32 g, 99% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 10.08(1H, s), 8.67(1H, s), 7.92(1H, s), 7.84(1H, d), 7.67(1H, d), 7.50(1H, d), 7.42(1H, d), 4.77(1H, m), 3.96(3H, s), 1.68(6H, d)
Masa (EI): 328 (M+1)
PreparaciOn de referencia 34: Smtesis del ester metflico del acido 5-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1-isopropil-indol-5- il]-tiofeno-2-carboxflico
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El ester metilico del acido 5-(3-formil-1-isopropil-indol-5-il)-tiofeno-2-carboxflico (0.32 g, 0.97 mmol) obtenido en la preparaciOn 33 se disolviO en piridina (30 mL), hidroxiamonio cloruro (81 mg, 1.17 mmol) se adicionO, y la mezcla se calentO, durante 5 h mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminaciOn de la reacciOn, el solvente se concentrO bajo presiOn reducida, se adicionO acetato de etilo, y la mezcla se lavO con soluciOn acuosa de acido clorhfdrico 1N. La capa organica se secO sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentrO bajo presiOn reducida. El sOlido resultante se lavO con acetato de etilo y se secO, para dar el compuesto base (0.29 g, 89% de rendimiento).
Masa (EI): 343(M+1)
PreparaciOn de referencia 35: Smtesis del ester metflico del acido 5-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-tiofeno-2- carboxflico
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El ester metflico del acido 5-[3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1-isopropil-indol-5-il]-tiofeno-2-carboxflico (0.29 g, 0.85 mmol) obtenido en la preparaciOn 34 se disolviO en tetrahidrofurano anhidro(30 mL). Se adicionO 2-cloro-1-
metilpiridinio yoduro (0.25 g, 1.02 mmol) y se agito, durante 10 min a temperatura ambiente. A esta solucion de reaccion se le adiciono lentamente en gotas trietilamina (0.47 mL, 3.4 mmol) durante 15 min, que luego se agito, durante 20 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida y se adiciono acetato de etilo. La mezcla se lavo con solucion acuosa de acido clorhndrico 0.5 N. La capa 5 organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el compuesto base (0.183 g, 67% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(CD3OD) 6 8.21(1H, s), 7.96(1H, s), 7.80(1H, d), 7.71(2H, d), 7.49(1H, d), 4.91(1H, m), 3.93(3H, s), 1.61(6H, d)
Masa (EI): 325 (M+1)
10 Preparacion de referencia 36: Smtesis del ester metflico del acido 2-(1H-indol-5-il)isonicotmico
imagen53
El ester metflico del acido 2-cloroisonicotmico (1.22 g, 7.11 mmol), acido 1H-indol-5-boronico (1.15 g, 7.13 mmol), solucion de carbonato de sodio 2 M (10 mL, 20 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0.41 g, 0.35 mmol) se disolvieron en tolueno(140 mL), y se agito, durante 12 h con reflujo. Despues de la terminacion de la reaccion, se adiciono acetato 15 de etilo (200 mL), y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (440 mg, 1.74 mmol, 25% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCl3) 6 8.82(1H, dd), 8.36(2H, s), 8.24(1H, br), 7.95(1H, dd), 7.71(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.27(1H, m), 6.66(1H, m), 4.00(3H, s)
20 Masa (EI) 253 (M++1)
Preparacion de referencia 37: Smtesis del ester metflico del acido 2-(3-ciano-1H-indol-5-il)isonicotmico
imagen54
A diclorometano anhidro (35 mL) se adiciono cloruro de oxalilo (0.23 mL, 2.71 mmol). Se adiciono N,N-dimetilformamida (0.27 mL, 3.48 mmol) a 0°C, y la mezcla se agito, durante 30 min a 0 □. A esta solucion de reaccion se le adiciono ester 25 metflico del acido 2-(1H-indol-5-il)isonicotmico (0.44 g, 1.74 mmol) obtenido en la preparacion 36, que luego se agito, durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se elimino, se adicionaron tetrahidrofurano (40 mL) y solucion acuosa de acetato de amonio al 20 % (30 mL), y la mezcla se calento, durante 30 min mientras que se agita bajo reflujo. La solucion de reaccion se enfrio, se adiciono acetato de etilo, y se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido 30 resultante se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el ester metflico del acido 2-(3-formil-1H-indol-5- il)isonicotmico. El anterior ester metflico del acido 2-(3-formil-1H-indol-5-il)isonicotmico obtenido se disolvio en piridina (16 mL), se adiciono hidroxiamonio cloruro (134 mg, 1.93 mmol), y la mezcla se calento, durante 2 h mientras que se agita bajo reflujo. Despues de la terminacion de la reaccion, el solvente se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato de etilo al residuo, que luego se lava con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se 35 seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se lavo con acetato de etilo y se seco, para dar el ester metilico del acido 2-{3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il}isonicotmico.
El anterior ester metflico del acido 2-{3-[(E,Z)-hidroxNminometil]-1H-indol-5-il}isonicotmico obtenido y di(imidazol-1- il)metantiona (0.8 g, 4.48 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (30 mL) y se agitaron, durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, se adiciono acetato de etilo a la solucion de reaccion, que luego se 40 lava con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (0.36 g, 1.30 mmol, 76% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCI3) 5 8.98(1H, br), 8.90(1H, d), 8.50(1H, s), 8.42(1H, s), 8.17(1H, dd), 7.83(2H, m), 7.62(1H, d), 4.07(3H, s)
Masa (EI) 278 (M++1)
Preparacion de referencia 38: Smtesis del isopropil ester del acido 2—(3—ciano—1 —isopropil—indol—5—il)isonicot^nico
5
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El ester metilico del acido 2-(3-ciano-1H-indol-5-il)isonicotmico (13 mg, 0.047 mmol) obtenido en la preparacion 37 se disolvio en N,N-dimetilformamida (0.5 mL). Se adiciono hidruro de sodio (3 mg, 0.068 mmol) a 0D, y se agito, durante 10 min a temperatura ambiente. Se adiciono 2-Yodopropano (0.02 mL, 0.23 mmol), y se agito, durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato 10 de etilo (50 mL), y se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (13 mg, 0.037 mmol, 80% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 5 8.84(1H, d), 8.43(1H, d), 8.34(1H, m), 8.11(1H, dd), 7.79(1H, dd), 7.77(1H, s), 7.56(1H, d), 5.34(1H, m), 4.75(1H,m), 1.58(6H, d), 1.44(6H, d)
15 Masa (EI) 348 (M++1)
Preparacion de referencia 39: Smtesis del ester metflico del acido 2-{3-ciano-1-[1-(metacrioxi)propan-2-il]-indol-5- il}isonicotmico
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El ester metflico del acido 2-(3-ciano-1H-indol-5-il)isonicotmico (250 mg, 0.90 mmol) obtenido en la preparacion 37, 20 2-metilsulfoniloxipropil 2-metilprop-2-enoato (500 mg, 2.25 mmol) e hidruro de sodio (78 mg, 1.8 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (140 mg, 0.34 mmol, 40% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) (1:1 mezcla) 5 8.86(2H, m), 8.44(2H, m), 8.38(2H, m), 8.14(2H, m), 7.78(2H, m), 7.77(1H, s), 7.64(1H, s), 7.58(1H, s), 7.56(1H, s), 6.05(1H, s), 5.93(1H, s), 5.59(1H, m), 5.52(1H, m), 5.35(1H, m), 4.97(1H, m), 25 4.45(1H, s), 4.43(1H, s), 4.38(1H, d), 4.35(1H, d), 4.03(6H, s), 1.88(3H, m), 1.82(3H, m), 1.70(2H, d), 1.34(2H, d)
Masa (EI) 404 (M++1)
Preparacion de referencia 40: Smtesis del acido 2-[3-ciano-1-(hidroxipropan-2-il-indol-5-il)isonicotmico
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A ester metilico del acido 2-(3-ciano-1-[1-(metacriloxi)propan-2-il]-indol-5-il}isonicotmico (140 mg, 0.34 mmol) obtenido en la preparacion 39 se le adicionaron tetrahidrofurano (5.0 mL), agua (5.0 mL) y metanol (5.0 mL), y se disolvieron. Se adiciono hidroxido de sodio (280 mg, 6.8 mmol) y se agito, durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciono solucion acuosa de acido clorhndrico 1N, para dar un solido que luego se filtro, para dar el compuesto base (96 mg, 0.29 mmol, 86% de rendimiento).
Masa (EI) 322 (M++1)
Preparacion de referencia 41: Smtesis del ester etilico del acido 2-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5- il]isonicotmico
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El acido 2-[3-ciano-1-(hidroxipropan-2-il-indol-5-il)isonicotmico (96 mg, 0.29 mmol) obtenido en la preparacion 40 se disolvio en N,N-dimetilformamida (6 mL), y carbonato de potasio (62 mg, 0.43 mmol) y bromoetano (0.07 mL, 0.86 mmol) se adicionaron a este. La solucion se agito, durante 12 h a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Se adiciono solucion saturada de cloruro de amonio (5 mL) y se adiciono acetato de etilo (20 mL). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar ester etflico del acido 2-[3-ciano-1-(hidroxipropan-2-il-indol-5-il)isonicotmico (70 mg, 0.20 mmol, 67% de rendimiento). Se adiciono a este diclorometano (4 mL), (dimetilamino)azufre trifluoruro(0.04mL, 0.30mmol) se adiciono, y la mezcla se agito, durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, se adiciono acetato de etilo. La mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (39 mg, 0.11 mmol, 55% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) (1:1 mezcla) 6 8.84(2H, m), 8.43(2H, m), 8.36(2H, s), 8.14(1H, m), 8.12(1H, m), 7.79(2H, m), 7.71(1H, m), 7.49(1H, m), 5.09~4.28(6H, m), 4.47(4H, q), 1.70(3H, d), 1.46(6H, t), 1.38(3H, d)
Masa (EI) 352 (M++1)
Preparacion de referencia 42: Smtesis del ester metflico del acido 2-[3-ciano-1-(2-metoxietil)-indol-5-il]isonicotmico
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El ester metilico del acido 2-(3-ciano-1H-indol-5-il)isonicotmico (65 mg, 0.023 mmol) obtenido en la preparacion 37 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (44 mg, 0.13 mmol, 57% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 8.85(1H, dd), 8.43(1H, m), 8.37(1H, m), 8.12(1H, dd),
7.78(1H, dd), 7.75(1H, s), 7.52(1H, d), 4.35(2H, t), 4.02(3H, s), 3.74(2H, t), 3.35(3H, s)
Masa (EI) 336 (M++1)
Preparacion de referencia 43: Smtesis del ester metflico del acido 2-(1H-indol-5-il)-6-metilisonicotmico
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El ester metflico del acido 2-cloro-6-metilisonicotmico (1 g, 5.38 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 36, para dar el compuesto base (420 mg, 1.57 mmol, 29% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.35(1H, m), 8.22(1H, br), 7.94(1H, dd), 7.59(1H, m), 7.48(2H, m), 6.65(1H, m), 3.98(3H, s), 2.70(3H, s)
Masa (EI) 267 (M++1)
Preparacion de referencia 44: Smtesis del ester metflico del acido 2-(3-formil-1H-indol-5-il)-6-metilisonicotmico
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El ester metflico del acido 2-(1H-indol-5-il)-6-metilisonicotmico (420 mg, 1.57 mmol) obtenido en la preparacion 43 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (1) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (350 mg, 1.18 mmol, 75% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 10.12(1H, s), 8.93(1H, s), 8.89(1H, br), 8.20(1H, d), 8.13(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.65(1H, s), 7.53(1H, d), 4.00(3H, s), 2.71(3H, s)
Masa (EI) 295 (M++1)
Preparacion de referencia 45: Smtesis del ester metflico del acido 2-(3-ciano-1H-indol-5-il)-6-metilisonicotmico
imagen62
El ester metflico del acido 2-(3-formil-1H-indol-5-il)-6-metilisonicotmico (350 mg, 1.18 mmol) obtenido en la preparacion 44 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (2) de la preparacion 2, para dar el ester metflico del acido 2-{3-[(E,Z)-hidroxiiminometil]-1H-indol-5-il}-6-metilisonicotmico. Este compuesto se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que el del proceso (3) de la preparacion 2, para dar el compuesto base (220 mg, 0.76 mmol, 64% de rendimiento).
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RMN: 1H-RMN (CD3OD) 5 8.32(1H, s), 8.18(1H, s), 8.04(1H, s), 7.95(1H, d), 7.72(1H, s), 7.65(1H, d), 4.00(3H, s), 2.71(3H, s)
Masa (EI) 292 (M++1)
Preparacion de referencia 46: Smtesis del isopropil ester del acido 2—(3—ciano—1—isopropil—indol—5—il)—6— metilisonicotmico
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El ester metilico del acido 2-(3-ciano-indol-5-il)-6-metilisonicotmico (100 mg, 0.34 mmol) obtenido en la preparacion 45 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 5, para dar el compuesto base (80 mg, 0.22 mmol, 64% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 5 8.44(1H, d), 8.12(1H, s), 8.08(1H, dd), 7.75(1H, s), 7.64(1H, s), 7.53(1H, d), 5.32(1H, m), 4.60(1H, m), 2.82(3H, s), 1.60(6H, d), 1.37(6H, d)
Masa (EI) 362 (M++1)
Preparacion de referencia 47: Smtesis del ester etilico del acido 2-(1H-indol-5-il)isonicotmico
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El ester etflico del acido 2-Bromoisonicotmico (2 g, 8.66 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 1, para dar el compuesto base (1.4 g, 5.25 mmol, 60% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 5 8.81(1H, d), 8.35(3H, br), 7.94(1H, dd), 7.72(1H, dd), 7.49(1H, d), 7.25(1H, m), 6.65(1H, m), 4.45(2H, q), 1.44(3H, t)
Masa (EI) 267 (M++1)
Preparacion de referencia 48: Smtesis del ester etilico del acido 2-[1-(fenilsulfonil)-indol-5-il]isonicotmico
imagen65
El ester etnico del acido 2-(1H-indol-5-il)isonicotmico (1.4 g, 5.25 mmol) obtenido en la preparacion 47 se disolvio en N,Ndimetilformamida (25 mL) y se enfrio a 0 h. Se adicionaron hidruro de sodio (460 mg, 10.5 mmol) y fenilsulfonilcloruro (0.8 mL, 6.3 mmol) y se agito, durante 12 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato de etilo (100 mL), y se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, se seco bajo presion reducida y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (1.2 g, 2.95 mmol, 56% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCI3) 5 8.81(1H, dd), 8.29(1H, m), 8.22(1H, m), 8.11(1H, d), 8.02(1H, dd), 7.89(2H, m), 7.76(1H, dd), 7.61(1H, d), 7.54(1H, m), 7.44(2H, t), 6.76(1H, d), 4.45(2H, q), 1.44(3H, t)
Masa (EI)407(M++1)
Preparacion de referencia 49: Smtesis del ester etflico del acido 2—[3—nitro—1—(fenilsulfonM)—indol—5—il]isonicot^nico
5
imagen66
El ester etflico del acido 2-[1-(fenilsulfonil)-indol-5-il]isonicotmico (300 mg, 0.73 mmol) obtenido en la preparacion 48 se disolvio en anlmdrido acetico (4 mL) y se adiciono lentamente a este acido n^trico (90%, fumante rojo, 0.1 mL, 2.2 mmol). La mezcla se agito, durante 12 h a temperatura ambiente y se vertio en agua helada (100 mL). Se adiciono acetato de etilo (100 mL) para separar la capa organica que luego se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El solido 10 resultante se filtro, para dar el compuesto base (330 mg, 0.72 mmol, 99% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 5 9.12(1H, d), 8.76(1H, d), 8.67(1H, s), 8.57(1H, d), 8.26(1H, d), 8.22(1H, dd), 8.11(1H, m), 8.05(2H, m), 7.71(1H, t), 7.60(2H, t), 4.55(2H, t), 1.49(3H, t)
Masa (EI) 452 (M++1)
Preparacion de referencia 50: Smtesis del acido 2-(3-nitro-1H-indol-5-il)isonicotmico
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imagen67
El ester etilico del acido 2—[3—Nitro—1 —(fenilsulfonil)—1H—indol—5—il]isonicot^nico (330 mg, 0.72 mmol) obtenido en la preparacion 49 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 40, para dar el compuesto base (200 mg, 0.7 mmol, 97% de rendimiento).
Masa (EI) 284 (M++1)
20 Preparacion de referencia 51: Smtesis del isopropil ester del acido 2-(1-isopropil-3-nitro-indol-5-il)isonicotmico
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El acido 2-(3-Nitro-1H-indol-5-il)isonicotmico (200 mg, 0.7 mmol) obtenido en la preparacion 50, se disolvio en acetonitrilo (5 mL). Se adicionaron carbonato de cesio (450 mg, 1.4 mmol) y 2-yodopropano (0.7 mL, 7 mmol), y se agito a reflujo, durante 2 h a 80D. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se concentro bajo 25 presion reducida y se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (200 mg, 0.54 mmol, 80% de rendimiento).
Masa (EI) 368 (M++1)
Preparacion 52: Smtesis del 2-amino-5-yodo-benzonitrilo
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2-Amino-benzonitrilo (10 g, 0.085 mol) y yoduro de amonio (13.5 g, 0.094 mol) se disolvieron en acido acetico (200 mL). Se adiciono lentamente solucion acuosa al 30 % de peroxido de hidrogeno (5.3mL, 0.094mL) a temperatura ambiente y se agito, durante 12 h. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion de reaccion se filtro a traves de 5 celite. El filtrado se trato con solucion acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El solido obtenido utilizando diclorometano (10 mL) y hexano (200 mL) se filtro y se seco con gas de nitrogeno, para dar el compuesto base (10 g, rendimiento 48%).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 7.64(1H, d), 7.56(1H, dd), 6.35(1H, d), 4.44(2H, br s)
Masa (EI) 245 (M++1)
10 Preparacion 53: Smtesis del ester etilico del acido 1-(4-amino-3-ciano-fenil)-pirazol-4-carbox^lico
imagen70
El 2-Amino-5-yodo-benzonitrilo (5 g, 20 mmol) obtenido en la preparacion 52 se disolvio en tolueno (40 mL). A temperatura ambiente, se adicionaron ester etilico del acido 1H-pirazol-4-carboxflico (2.3g, 16.7mmol), yoduro de cobre (0.323 g, 1.7 mmol), carbonato de potasio (4.9 g, 36 mmol) y N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (0.37 mL, 3.4 mmol) 15 y se sometio a reflujo durante 24 h. La solucion se filtro a traves de celite utilizando acetato de etilo, y el solvente se separo por destilacion. El solido obtenido utilizando diclorometano y metanol se filtro y se seco con gas de nitrogeno, para dar el compuesto base (2.95 g, rendimiento 56%).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.25(1H, s), 8.05(1H, s), 7.72(1H, d), 7.71-7.57(2H, m), 6.84(1H, d), 4.55(2H, br s), 4.35- 4.30(2H, q), 1.37(3H, t)
20 Masa (EI) 257 (M++1)
Preparacion 54: Smtesis del ester etilico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-yodo-fenil)-pirazol-4-carboxflico
imagen71
El ester etflico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-fenil)-pirazol-3-carboxflico (2.1 g, 8.2 mmol) obtenido en la preparacion 53, yodo (3.1 g, 12.3 mmol) y nitrato de plata (2.55 g, 8.2 mmol) se adicionaron a etanol (50 mL) y se hicieron
reaccionar, durante 12 h a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, la solucion se filtro a traves de celite utilizando etanol. Despues de la filtracion, se adiciono tiosulfato de sodio (20 mL), y se adiciono acetato de etilo (100 mL). La capa organica se separo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Todo el solvente se elimino. El solido se obtuvo utilizando hexano y diclorometano, se filtro y se seco con gas de nitrogeno, para dar el compuesto base (1.5 g, 5 49% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCl3) 8 8.29 (1H, s), 8.26(1H, d), 8.10(1H, s), 7.78(1H, d), 5.05(2H, br s), 4.41-4.35(2H, q), 1.42(3H, t) Masa (EI) 383 (M++1)
Preparacion 55: Smtesis del ester efflico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-fenilethinyl)-pirazol-4-carboxflico
imagen72
10 El ester etnico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-5-yodo-fenil)-pirazol-4-carboxflico (0.038 g, 0.1 mmol) obtenido en la preparacion 54, diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.035 g, 0.05 mmol), yoduro de cobre (2 mg, 0.01 mmol), etinil- benceno (0.055 mL, 0.5 mmol) y trietilamina (0.07 mL, 0.5 mmol) se adicionaron a tetrahidrofurano (5 mL), y se hicieron reaccionar, durante 3 h a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, la solucion se filtro a traves de celite utilizando acetato de etilo. Despues de la filtracion, se adiciono solucion acuosa de acido clorlffdrico 1N (10 mL), y acetato de etilo 15 (10 mL) se adiciono. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se purifico por
cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (0.03 g, rendimiento 82%).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 8 8.29(1H, s), 8.26(1H, d), 8.10(1H, s), 7.78(1H, d), 5.05(2H, br s), 4.41-4.35(2H, q), 1.42(3H, t) Masa (EI)357 (M++1)
Preparacion 56: Smtesis del ester etnico del acido 1-(7-ciano-2-fenil-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
20
imagen73
El ester etnico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-5-feniletinil)-pirazol-4-carboxflico (0.03 g, 0.084 mmol) obtenido en la preparacion 55 se disolvio en 1 -metil-2-pirrolidona (NMP) (3 mL). A temperatura ambiente, se adiciono t-butoxido de potasio (0.014 g, 0.13 mmol) y se agito, durante 1 h. Despues de reaccion, acetato de etilo (20 mL) se adiciono y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se purifico por cromatograffa de 25 columna, para dar el compuesto base (0.02 g, 67% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 8 9.60(1H, d), 8.41(1H, s), 8.11(1H, s), 8.10(1H, s), 7.85(1H, s), 7.71-7.41(5H, m), 6.94(1H, d), 4.36-4.32(2H, q), 1.38(3H, t)
Masa (EI) 357 (M++1)
Preparacion 57: Smtesis del ester efflico del acido 1-[4-amino-3-ciano-5-(3-metil-1-butinyl)-fenil]-pirazol-4- 30 carboxflico
imagen74
El ester etnico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-yodo-fenil)-pirazol-4-carbox^lico (0.1 g, 0.27 mmol) obtenido en la preparacion 54 y 3-metil-1-butino (0.057 mL, 0.23 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 55, para dar el compuesto base (0.06 g, 69% de rendimiento).
5 RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 8.25(1H, s), 8.05(1H, s), 7.75(1H, d), 7.66(1H, d), 5.02(2H, br s), 4.34-4.30(2H, q), 2.87- 2.84(1H, m), 1.36(3H, t), 1.31(6H, d)
Masa (EI) 323 (M++1)
Preparacion 58: Smtesis del ester etnico del acido 1-[4-amino-3-ciano-5-(3-metoxi-1-propinil)-fenil]-pirazol-4- carbox^lico
10
imagen75
El ester etflico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-5-yodo-fenil)-pirazol-4-carboxflico (0.2 g, 0.54 mmol) obtenido en la preparacion 54 y 3-metoxi-propino (0.068 mL, 0.81 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 55, para dar el compuesto base (0.16 g, 91% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.24(1H, s), 8.02(1H, s), 7.78(1H, d), 7.69(1H, d), 4.36(2H, s), 4.32-4.28(2H, q), 3.44(3H, s), 15 3.37(2H, s), 1.33(3H, t)
Masa (EI) 325 (M++1)
Preparacion 59: Smtesis del ester etflico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-pirazol-4- carbox^lico
imagen76
El ester etnico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-yodo-fenil)-pirazol-4-carbox^lico (0.1 g, 0.27 mmol) obtenido en la preparacion 54 y etinil—trimetil—silano (0.057 mL, 0.41 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que la preparacion 55, para dar el compuesto base (0.16 g, 91% de rendimiento).
5 RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 8.25(1H, s), 8.05(1H, s), 7.81(1H, d), 7.71(1H, d), 5.09(2H, br s), 4.34-4.30(2H, q), 1.36(3H, t), 0.27(9H, s)
Masa (EI) 353 (M++1)
Preparacion 60: Smtesis del ester etnico del acido 1-(4-amino-3-ciano-5-etinil-fenil)-pirazol-4-carboxflico
imagen77
10 El ester etnico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-pirazol-4-carboxflico (0.06 g, 0.18 mmol) obtenido en la preparacion 59 se disolvio en metanol (10 mL). Se adiciono carbonato de potasio (2.5 mg, 0.018 mmol) a temperatura ambiente y se agito, durante 3 h. El solido resultante se lavo con agua, se filtro y se seco con gas de nitrogeno, para dar el compuesto base (40 mg, 81% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.25(1H, s), 8.06(1H, s), 7.84(1H, d), 7.75(1H, d), 5.12(2H, br s), 4.34-4.30(2H, q), 3.56(1H, 15 s), 1.37(3H, t)
Masa (EI) 281(M++1)
Ejemplo 1: Smtesis del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico
imagen78
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (13.87 g, 43.03 mmol) obtenido en la 20 preparacion 3 se adiciono a tetrahidrofurano (140 mL), metanol (140 mL) y solucion de hidroxido de sodio 6N (70 mL), los cuales entonces se hicieron reaccionar, durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, el solvente
organico se elimino bajo presion reducida, y la capa acuosa remanente se lavo con acetato de etilo. Se adiciono acido clorhndrico concentrado, para acidificar la solucion acuosa a pH 1. El solido precipitado se filtro, se lavo con agua destilada y se seco, para dar el compuesto base (12.09 g, 41.08 mmol, 95% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 12.55(1H, br), 9.10(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, d), 8.06(1H, s), 7.90(1H, dd), 7.86(1H, d), 5 4.92-4.86(1H, m), 1.48(6H, d)
Masa (EI) 295 (M++1)
Ejemplo 2: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)indol-5-il]pirazol-4-carbox^lico
imagen79
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (94.3 mg, 0.36 mmol) obtenido en la 10 preparacion 2 se disolvio en N,N-dimetilformamida (3.3 mL). Se adiciono hidruro de sodio (55%, 22 mg, 0.50 mmol) a 0°C y se agito, durante 10 min a temperatura ambiente. Se adiciono bromometilciclopropano (0.04 mL, 0.41 mmol) y se agito, durante 15 h a temperatura ambiente. Se adiciono solucion de hidroxido de sodio 6N (2 mL) a la solucion, que luego se hace reaccionar, durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se destilo bajo presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (23.1 mg, 0.075 mmol, 22% de rendimiento).
15 RMN: 1H-RMN (DMSO-d6) 6 9.05(1H, s), 8.40(1H, s), 8.11(1H, d), 8.01(1H, s), 7.85(1H, dd), 7.82(1H, d), 4.10(2H, d), 1.26-1.22(1H, m), 0.50-0.46(2H, m), 0.39-0.35(2H, m)
Masa (EI) 307 (M++1)
Ejemplo 3: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-ciclopropil-indol-5-il]pirazol-4-carboxflico
imagen80
20 El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1-ciclopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (120 mg, 0.37 mmol) obtenido en la preparacion 4 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento como el Ejemplo 1, para dar el compuesto base (95 mg, 88% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 12.56(1H, b), 9.13(1H, s), 8.40(1H, s), 8.18(1H, d), 8.08(1H, s), 7.97(1H, dd), 7.74(1H d), 3.68-3.63(1H, m), 1.15-1.11(2H, m), 1.10-1.08(2H, m)
25 Masa (EI) 293 (M++1)
Ejemplo 4: Smtesis del acido 1-(3-ciano-1-isobutil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico
5
10
15
20
25
imagen81
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carbox^lico (92.3 mg, 0.33 mmol) obtenido en la preparacion 2, hidruro de sodio (55%, 22.0 mg, 0.50 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (0.04 mL, 0.37 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto base (25.5 mg, 0.083 mmol, 25% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 9.08(1H, s), 8.37(1H, s), 8.15(1H, d), 8.05(1H, s), 7.88(1H, dd), 7.85(1H, d), 4.10(2H, s), 2.18-2.12(1H, m), 0.83(6H, d)
Masa (EI) 309 (M++1)
Ejemplo 5: Smtesis del acido 1 —[3—ciano—1 —(2,2—dimetilpropil)indol—5—il]pirazol^4—carboxnico
imagen82
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (79.5 mg, 0.28 mmol) obtenido en la preparacion 2, hidruro de sodio (55%, 20.0 mg, 0.46 mmol) y 1-bromo-2,2-dimetilpropano (0.04 mL, 0.32 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto base (25.5 mg, 0.079 mmol, 28% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-d6) 6 9.09(1H, s), 8.31(1H, s), 8.14(1H, s), 8.05(1H, s), 7.91-7.86(2H, m), 4.11(2H, s), 0.92(9H, s)
Masa (EI) 323 (M++1)
Ejemplo 6: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-(2-metoxietil)indol-5-il]pirazol-4-carboxflico
imagen83
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico (96.7 mg, 0.34 mmol) obtenido en la preparacion 2, hidruro de sodio (55%, 22.6 mg, 0.52 mmol) y 2-bromoetilmetileter (0.05 mL, 0.53 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto base (48.0 mg, 0.155 mmol, 45% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 9.09(1H, s), 8.37(1H, s), 8.18(1H, d), 8.08(1H, s), 7.93(1H, dd), 7.87(1H, d), 4.49(2H, t), 3.72(2H, t), 3.24(3H, s)
5
10
15
20
25
Masa (EI) 311 (M++1)
Ejemplo 7: Smtesis del acido 1-(3-ciano-1-sec-butil-indol-5-il)-pirazol-4-carbox^lico
imagen84
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1-sec-butil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico (102 mg, 0.3 mmol) obtenido en la preparacion 5 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (75 mg, 80% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CD3OD) 6 8.76(1H, s), 8.25(1H, s), 8.11(1H, s), 8.08(1H, s), 7.80(2H, s), 4.66(1H, m), 2.01(2H, m), 1.61(3H, d), 0.91(3H, t)
Masa (EI): 309 (M+1)
Ejemplo 8: Smtesis del acido 1 -[3-ciano-1 —ciclobutil—indol—5—il]pirazol—4—carbox^lico
imagen85
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1-ciclobutil-indol-5-il)pirazol-4-carbox^lico (23 mg, 0.07 mmol) obtenido en la preparacion 6 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (10 mg, 48% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (MeOD-d4) 6 8.76(1H, d), 8.21(1H, s), 8.12-8.07(2H, m), 7.81-7.72(2H, m), 4.18(1H, d), 2.67-2.52(1H, m), 1.42-1.26(3H, m), 0.71-0.67(1H, m), 0.52-0.48(1H, m)
Masa (EI) 307 (M++1)
Ejemplo 9: Smtesis del acido 1-(3-ciano-1-ciclopentil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
imagen86
El ester etilico del acido 1-(3-ciano-1-ciclopentil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico (91 mg, 0.3 mmol) obtenido en la preparacion 7 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (68 mg, 81 % de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(CDaOD) 6 8.76(1H, s), 8.23(1H, s), 8.11(1H, s), 8.06(1H, s), 7.79(2H, s), 4.99(1H, m), 2.34(2H, m), 2.00(4H, m), 1.86(2H, m)
Masa (EI): 321 (M+1)
Ejemplo 10: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico
37
imagen87
El ester etilico del acido 1-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carbox^lico (56 mg, 0.16 mmol) obtenido en la preparacion 10 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (48 mg, 0.15 mmol, 93% de rendimiento).
5 RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) (1:1 mezcla) 6 9.11(2H, s), 8.58(1H, s), 8.36(1H, s), 8.19(1H, s), 8.18(1H, s), 8.07(2H, s), 7.91(4H, m), 5.20~4.50(6H, m), 1.55(3H, d), 1.35(3H, m)
Masa (EI) 313 (M++1)
Ejemplo 11: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-(tetrahidrofurano-3-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico
imagen88
10 El ester etilico del acido 1-[3-ciano-1-(tetral^idrofurano-3-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carbox^lico (150 mg, 0.53 mmol) obtenido en la preparacion 11 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (100 mg, 0.31 mmol, 72% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-da)6 9.15(1H, s), 8.42(1H, s), 8.20(1H, s), 8.09(1H, s), 7.94(2H, m), 5.40(1H, m), 4.11(1H, q), 3.97(2H, d), 3.85(1H, q), 2.60(1H, m), 2.09(1H, m)
15 Masa (EI) 323 (M++1)
Ejemplo de referencia 12: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-isopropil-indol-5-il]-3-metil-pirazol-4-carboxflico
imagen89
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico (150 mg, 0.45 mmol) obtenido en la preparacion 14 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el 20 compuesto base (122 mg, 88% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-da) 6 9.04(1H, s), 8.53(1H, s), 8.13(1H, s), 7.87(2H, dd), 4.92-4.89(1H, m), 2.46(3H, s), 1.50(6H, d)
Masa (EI) 309 (M++1)
5
10
15
20
25
imagen90
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carbox^lico (85.6 mg, 0.29 mmol) obtenido en la preparacion 13, hidruro de sodio (55%, 20 mg, 0.46 mmol) y bromometilciclopropano (0.04 mL, 0.41 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto base (30.4 mg, 0.095 mmol, 33% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 9.01(1H, s), 8.47(1H, s), 8.15(1H, d), 7.91(1H, dd), 7.88(1H, d), 4.18(2H, d), 2.47(3H, s), 1.36-1.30(1H, m), 0.59-0.55(2H, m), 0.48-0.44(2H, m)
Masa (EI) 321 (M++1)
Ejemplo de referencia 14: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-(2-metoxietil)indol-5-il]-3-metil-pirazol-4-carboxflico
imagen91
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-metil-pirazol-4-carboxflico (88.8 mg, 0.30 mmol) obtenido en la preparacion 13, hidruro de sodio (55%, 20 mg, 0.46 mmol) y 2-bromoetilmetileter (0.04 mL, 0.43 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto base (63.9 mg, 0.197 mmol, 65% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 9.01(1H, s), 8.35(1H, s), 8.14(1H, d), 7.90(1H, dd), 7.84(1H, d), 4.48(2H, t), 3.71(2H, t), 3.24(3H, s), 2.47(3H, s)
Masa (EI) 325(M++1)
Ejemplo de referencia 15: Smtesis del acido 1-[3-ciano-1-isopropil-indol-5-il]-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxflico
imagen92
El ester etnico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxflico (130 mg, 0.33 mmol) obtenido en la preparacion 19 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (100 mg, 84% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 9.34(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, s), 7.94(2H, dd), 4.95-4.92(1H, m), 1.51(6H, d)
Masa (EI) 363 (M++1)
5
10
15
20
25
imagen93
El ester etflico del acido 1-[3-ciano-1-(ciclopropilmetil)indol-5-il]-3-(trifluorometil)pirazol-4-carbox^lico (130 mg, 0.33 mmol) obtenido en la preparacion 20 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (91 mg, 90% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 9.34(1H, s), 8.51(1H, s), 8.24(1H, s), 7.92(2H, dd), 4.19(2H, d), 1.32-1.23(1H, m), 0.56(2H, d), 0.45(2H, d)
Masa (EI) 375 (M++1)
Ejemplo 17: Smtesis del acido 1—(1 —isopropil—3—nitro—indol—5—il)pirazol—4—carboxilico
imagen94
El ester etilico del acido 1 —(1—Isopropil—3—nitro—indol—5—il)pirazol—4—carboxilico (60.8 mg, 0.178 mmol) obtenido en la preparacion 22, tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) y solucion de hidroxido de sodio 6N (1 mL) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (35.8 mg, 0.114 mmol, 56% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-d6) 6 9.05(1H, s), 8.89(1H, s), 8.55(1H, m), 8.08(1H, s), 7.95(1H, d), 7.95(1H, s), 4.99-4.92(1H, m), 1.53(6H, d)
Masa (EI) 315 (M++1)
Ejemplo de referencia 18: Smtesis del acido 1 —(3—ciano—1 —isopropil—indol—5—il)—1,2,4—triazol—3—carboxnico
imagen95
El ester metilico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-1,2,4-triazol-3-carboxflico obtenido en la preparacion 25, tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) y solucion de hidroxido de sodio 6N (1 mL) se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (40.0 mg, 0.135 mmol, 46% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-d6) 6 9.44(1H, s), 8.59(1H, s), 8.16(1H, d), 7.95(1H, d,), 7.84(1H, dd), 4.93-4.90(1H, m), 1.49(6H, d)
Masa (EI) 296 (M++1)
5
10
15
20
25
imagen96
El ester etflico del acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)imidazol-4-carbox^lico (86 mg, 0.26 mmol) obtenido en la preparacion 30, se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (45 mg, 57% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CD3OD) 6 9.06(1H, s), 8.53(1H, s), 8.35(1H, s), 8.05(1H, d), 7.92(1H, d), 7.67(1H, d), 4.96(1H, m), 1.63(6H, d)
Masa (EI): 295 (M+1)
Ejemplo de referencia 20: Smtesis del acido 5-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-tiofeno-2-carboxflico
imagen97
El ester metflico del acido 5-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-tiofeno-2-carboxflico (183 mg, 0.56 mmol) obtenido en la preparacion 35 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (130 mg, 74% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CD3OD) 6 8.20(1H, s), 7.96(1H, s), 7.78(1H, d), 7.71(2H, s), 7.48(1H, d), 4.91(1H, m), 1.61(6H, d)
Masa (EI): 311(M+1)
Ejemplo de referencia 21: Smtesis del acido 2-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)isonicotmico
imagen98
El isopropil ester del acido 2-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)isonicotmico (13 mg, 0.037 mmol) obtenido en la preparacion 38 se adiciono a tetrahidrofurano (1.0 mL), metanol (1.0 mL) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 1N (1 mL), los cuales entonces se hicieron reaccionar, durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, se adiciono solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (3 mL), y se adiciono acetato de etilo (10 mL). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtro. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (6 mg, 0.02 mmol, 54% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(CD3OD) 6 8.78(1H, d), 8.42(1H, s), 8.35(1H, s), 8.23(1H, s), 8.04(1H, d), 7.85(1H, d), 7.79(1H, d), 4.95(1H, m), 1.62(6H, d)
Masa (EI) 306 (M++1)
imagen99
El ester metflico del acido 2-(3-ciano-indol-5-il)isonicotmico (100 mg, 0.36 mmol) obtenido en la preparacion 37 se disolvio en N,N-dimetilformamida (3.5mL). Se adiciono hidruro de sodio (23 mg, 0.54 mmol) a 0 □ y se agito, durante 10 min a temperature ambiente. Se adiciono bromometil(ciclopropano ) (0.05 mL, 0.54 mmol) y se agito, durante 2 h a 5 temperatura ambiente. La solucion de reaccion se concentro bajo presion reducida, a la cual se le adiciono agua destilada. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, para dar el compuesto base (25 mg, 0.078 mmol, 22% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 8.87(1H, d), 8.46(1H, s), 8.43(1H, d), 8.40(1H, s), 8.14(1H, dd), 7.88(1H, d), 7.77(1H, dd), 4.20(2H, d), 1.25(1H, m), 0.57(2H, m), 0.47(2H, m)
10 Masa (EI) 318(M++1)
Ejemplo de referencia 23: Smtesis del acido 2-[3-ciano-1-(tetrahidrofurano-3-il)-indol-5-il]isonicotmico
imagen100
El ester metflico del acido 2-(3-ciano-indol-5-il)isonicotmico (150 mg, 0.54 mmol) obtenido en la preparacion 37 se disolvio en N,N-dimetilformamida (5.4 mL). Se adiciono hidruro de sodio (35 mg, 0.81 mmol) a 0D y se agito, durante 10 15 min a temperatura ambiente. Se adiciono tetrahidrofurano -3-il-metanosulfonato (180 mg, 1.08 mmol) y se agito a reflujo, durante 16 h a 50°C. Despues de la terminacion de la reaccion, la solucion se concentro bajo presion reducida, se adiciono acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro, para dar el ester metilico del acido 2-[3-ciano-1- (tetrahidrofurano-3-il)-indol-5-il]isonicotmico. A este compuesto se le adicionaron tetrahidrofurano (8 mL), metanol (8 20 mL) y solucion acuosa de hidroxido de sodio 1N (8 mL), y la mezcla se agito, durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la terminacion de la reaccion, se adiciono solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL), y se adiciono acetato de etilo (20 mL). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (53 mg, 0.16 mmol, 30% de rendimiento).
25 RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 8.87(1H, d), 8.42(1H, s), 8.33(2H, s), 8.16(1H, d), 7.91(1H, d), 7.77(1H, d), 5.41(1H, m), 4.12(4H, m), 4.00(2H, d)
Masa (EI) 334 (M++1)
Ejemplo de referencia 24: Smtesis del acido 2-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]isonicotmico
imagen101
El ester etnico del acido 2-[3-ciano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]isonicotmico (39 mg, 0.11 mmol obtenido en la preparacion 41 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (23 mg, 0.071 mmol, 65% de rendimiento).
5 RMN: 1H-RMN (DMSO-da) (1:1 mezcla) 6 8.87(2H, m), 8.42(6H, m), 8.14(2H, m), 7.87(2H, m), 7.78(2H, m), 5.20~4.48(6H, m), 1.3(6H, m)
Masa (EI) 324 (M++1)
Ejemplo de referencia 25: Smtesis del acido 2-[3-ciano-1-(2-metoxietil)-indol-5-il]isonicotmico
imagen102
10 El ester metilico del acido 2-[3-ciano-1-(2-metoxietil)-indol-5-il]isonicotmico (44 mg, 0.13 mmol) obtenido en la preparacion 42 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base (40 mg, 0.12 mmol, 92% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 8.87(1H, d), 8.40(2H, m), 8.33(1H, s), 8.13(1H, dd), 7.84(1H, d), 7.77(1H, d), 4.49(2H, t), 3.71(2H, t), 3.23(3H, s)
15 Masa (EI) 322 (M++1)
Ejemplo de referencia 26: Smtesis del acido 2-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-6-metilisonicotmico
imagen103
El isopropil ester del acido 2-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)-6-metilisonicotmico (80 mg, 0.22 mmol) obtenido en la preparacion 46 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base 20 (52 mg, 0.16 mmol, 72% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN(DMSO-d6) 6 8.54(1H, s), 8.39(1H, d), 8.20(1H, s), 8.09(1H, dd), 7.87(1H, d), 7.70(1H, s), 4.92(1H, m), 2.68(3H, s), 1.52(6H, d)
Masa (EI) 320 (M++1)
Ejemplo de referencia 27: Smtesis del acido 2—(1 —isopropil—3—nitro—indol—5—il)isonicot^nico
imagen104
El isopropil ester del acido 2-(1-Isopropil-3-nitro-indol-5-il)isonicotmico (200 mg, 0.54 mmol) obtenido en la preparacion 51 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, para dar el compuesto base 5 (75 mg, 0.23 mmol, 42% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (DMSO-da) 6 8.91(2H, m), 8.88(1H, d), 8.36(1H, s), 8.18(1H, dd), 7.95(1H, d), 7.79(1H, dd), 4.99(1H, m), 1.57(6H, d)
Masa (EI) 326 (M++1)
Ejemplo de referencia 28: Smtesis del acido 1-(7-ciano-2-fenil-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
10
imagen105
El ester etflico del acido 1-(7-ciano-2-fenil-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico (0.02 g, 0.056 mmol) obtenido en la preparacion 56 se adiciono a tetrahidrofurano (3.0 mL), metanol (3.0 mL) y solucion de hidroxido de sodio 6N (1 mL), los cuales entonces se hicieron reaccionar, durante 3 ha temperatura ambiente. Despues de la reaccion, se adiciono solucion saturada de cloruro de amonio (5 mL), y se adiciono acetato de etilo (10 mL). La capa organica se separo, se 15 seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatograffa de columna, para dar el compuesto base (0.01 g, 54% de rendimiento).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 8.42(1H, s), 8.12(1H, s), 8.10(1H, s), 7.84(1H, s), 7.77-7.46(5H, m), 6.93(1H, s)
Masa (EI) 329 (M++1)
Ejemplo de referencia 29: Smtesis del acido 1-(7-ciano-2-isopropil-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
imagen106
5
10
15
20
25
El ester etnico del acido 1-[4-Amino-3-ciano-5-(3-metil-1-butinyl)-fenil]-pirazol-4-carbox^lico (0.06 g, 0.18 mmol) obtenido en la preparacion 57 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimientos como en la preparacion 56 y el Ejemplo 28 en el orden, para dar el compuesto base (0.015 g).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 10.18(1H, s), 8.32(1H, s), 8.07(1H, s), 7.94(1H, s), 7.72(1H, s), 6.33(1H, s), 3.10(1H, m), 1.35 (6H, d)
Masa (EI) 295 (M++1)
Ejemplo de referencia 30: Smtesis del acido 1-(7-ciano-2-metoximetil-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
imagen107
El ester etflico del acido 1-[4-Amino-3-ciano-5-(3-metoxi-1-propinil)-fenil]-pirazol-4-carboxflico (0.16 g, 0.49 mmol) obtenido en la preparacion 58 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimientos como la preparacion 56 y el Ejemplo 28 en el orden, para dar el compuesto base (0.05 g).
RMN: 1H-RMN (CDCla) 6 10.95(1H, s), 8.35(1H, s), 8.04(1H, s), 8.01(1H, s), 7.78(1H, d), 6.53(1H, s), 4.57(2H, s), 3.32(3H, s)
Masa (EI) 297 (M++1)
Ejemplo de referencia 31: Smtesis del acido 1-(7-ciano-1H-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico
imagen108
El ester etnico del acido 1-(4-Amino-3-ciano-5-etinil-fenil)-pirazol-4-carboxflico (35 mg, 0.13 mmol) obtenido en la preparacion 60 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimientos que la preparacion 56 y Ejemplo 28 en el orden, para dar el compuesto base (15 mg).
RMN: 1H-RMN (CDCls) 6 11.01(1H, s), 8.35(1H, s), 8.06(2H, s), 7.82(1H, s), 7.38(1H, s), 6.61(1H, s),
Masa (EI) 253 (M++1)
Experimento 1: Actividad inhibidora de la xantina oxidasa
La xantina oxidasa proveniente de leche bovina se incubo durante 3 min con compuestos de ensayo, y la velocidad inicial de la formacion de acido urico se determino mediante la adicion de la xantina sustrato. La velocidad inicial del compuesto de prueba a cada concentracion fue convertida a la tasa de % de inhibicion sobre la base de la velocidad
inicial bajo la ausencia del inhibidor, con lo que la concentracion de inhibidor necesaria para una inhibicion del 50% se calculo como valores de IC50. De acuerdo con la presente invencion, se han desarrollado compuestos que muestran valores de IC50 contra xantina oxidasa de leche de vaca en el nivel de nM. La tabla 1 representa las actividades inhibidoras contra xantina oxidasa de los compuestos de prueba.
5 [Tabla 1]
Compuesto (Ejemplo No.)
IC50(nM)
1
3.4
2
2.8
3
6
4
4.5
5
5
6
3.8
7
6.7
8
6.9
9
4.6
10
5.2
11
5.4
12(referencia)
11.6
13(referencia)
4.8
14(referencia)
12
15(referencia)
29200
16(referencia)
21300
17
4.6
18(referencia)
13
19(referencia)
24
20(referencia)
4.7
21(referencia)
6.2
22(referencia)
2.1
23(referencia)
10
24(referencia)
6.2
25(referencia)
8.5
26(referencia)
3940
27(referencia)
11
28(referencia)
24
5
10
15
20
25
29(referencia)
5
30(referencia)
17
31(referencia)
40
Experimento 2: Ensayo in vivo de la xantina oxidasa
Actividad reductora del acido urico en el plasma y el tugado (modelo en rata de acido urico alto inducido por el acido oxonico)
Con el fin de estimar la capacidad reductora del acido urico en plasma de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, los experimented se llevaron a cabo utilizando el modelo de acido urico alto inducido por el acido oxonico.
300 mg/kg de oxonato de potasio en suspension en solucion de carboximetilcelulosa 0.8% se administraron por via intraperitoneal a ratas macho SD de peso corporal 200 g (grupo control, grupo de administracion de compuesto). 1 h despues de la administracion de acido oxonico, 10 mg/kg de los compuestos de ensayo disueltos en solucion polietilenglicol 400:etanol (2:1) se administra por via oral (grupo de administracion de compuesto), y despues del pertedo de tiempo de 1 h se tomaron muestras de sangre. Se separo el plasma de la sangre obtenida de este modo, y la concentracion de acido urico en el plasma se cuantifico utilizando LC-MS/MS. La Figura 1 y 2 representan los resultados de la concentracion plasmatica de acido urico y la tasa de inhibicion de acido urico en plasma, respectivamente.
A traves del presente experimento, se verifico la excelente actividad reductora del acido urico en plasma de los compuestos de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, la tasa de inhibicion de acido urico del compuesto del Ejemplo 1(10 mg/kg) a 1 h despues de la administracion oral (poner el nivel de acido urico en plasma de grupo normal como la inhibicion del 100%, y el nivel de acido urico en plasma del grupo de control como 0% de inhibicion) fue 60%, un muy excelente efecto inhibidor. Como se revela por los experimentos anteriores, los compuestos de formula (1) de acuerdo con la presente invencion ejercen un excelente efecto inhibidor de la xantina oxidasa. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden utilizar como un agente para el tratamiento y prevencion de las enfermedades asociadas con la xantina oxidasa humana tal como la hiperuricemia, gota, insuficiencia cardfaca, enfermedad cardiovascular, hipertension, diabetes, enfermedad renal, inflamacion, articular enfermedad, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.
Los expertos en la tecnica seran capaces de hacer diversas aplicaciones y modificaciones sobre la base de descripcion anterior dentro del alcance de la presente invencion.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    Reivindicaciones
    1. Compuestos de la siguiente formula (1):
    imagen1
    en la formula anterior(1)
    A se selecciona de los siguientes sustituyentes A-i:
    (A-i)
    en donde
    J representa hidrogeno,
    E representa hidrogeno, o ciano,
    D representa halogeno, ciano, nitro, o -CHO,
    Q se selecciona de los siguientes sustituyentes Q-i, Q-ii y Q—iii—1;
    (Q-i) hidrogeno;
    (Q-ii) alquilo C1-C8 que es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de halogeno, hidroxi, cicloalquilo C3-C7 y O-R6 en donde R6 representa alquilo C1-C7;
    imagen2
    (Q-iii-1)
    imagen3
    (en donde W representa O o S, R7 representa hidrogeno, o alquilo C1-C7, y n indica un numero entero de 0~3);
    Y representa hidrogeno, alquilo C1-C7 saturado de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o fenilo, y G representa hidrogeno,
    o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona del siguiente grupo:
    1. acido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico;
  3. 2. acido 1-[3-dano-1-(ddopropilmetil)indol-5-il]pirazol-4-carbox^lico;
  4. 3. acido 1-[3-ciano-1-cidopropil-indol-5-il]pirazol-4-carboxflico;
  5. 4. acido 1-(3-dano-1-isobutil-indol-5-il)pirazol-4-carboxflico;
  6. 5. acido 1-[3-ciano-1 —(2,2—dimetilpropil)indol—5—il]pirazol—4—carbox^lico;
    5 6. acido 1-[3-dano-1-(2-metoxietil)mdol-5-il]pirazol-4-carboxflico;
  7. 7. acido 1-(3-ciano-1-sec-butil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico;
  8. 8. acido 1-[3-dano-1-ddobutil-indol-5-il]pirazol-4-carbox^lico;
  9. 9. acido 1-(3-ciano-1-ddopentil-indol-5-il)-pirazol-4-carboxflico;
  10. 10. acido 1-[3-dano-1-(1-fluoropropan-2-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carboxflico;
    10 11. acido 1-[3-dano-1-(tetral^idrofurano-3-il)-indol-5-il]-pirazol-4-carbox^lico;
  11. 17. acido 1—(1—isopropil—3—nitro—indol—5—il)pirazol—4—carbox^lico; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  12. 3. Un proceso de la preparacion de los compuestos de formula (1), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porel siguiente esquema de reaccion (1):
    imagen4
    A, D, E, G, Y y Q son como se definen en la reivindicacion 1, a condicion de que Q no sea hidrogeno, y L1 representa un grupo saliente.
  13. 4. Un proceso de la preparacion de los compuestos de formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos 20 de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por el siguiente esquema de reaccion (2):
    imagen5
    A, D, E, G y Y son como se definen en la reivindicacion 1.
  14. 5. El proceso de la reivindicacion 4, en donde los compuestos de formula (4) utilizado como un material de partida se 5 preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (3):
    imagen6
    en el esquema de reaccion anterior (3),
    A, E, G y Y son como se definen en la reivindicacion 1.
  15. 6. Una composicion farmaceutica para la inhibicion de xantina oxidasa, que comprende(a)una cantidad 10 terapeuticamente eficaz de los compuestos de formula (1), sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de
    acuerdo con la reivindicacion 1; y (b)portadores, diluyentes, excipientes farmaceuticamente aceptables o sus combinaciones.
  16. 7. La composicion de la reivindicacion 6, para su uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades asociadas con la xantina oxidasa humana seleccionada del grupo que consiste de hiperuricemia, gota, insuficiencia cardfaca, enfermedad
    15 cardiovascular, hipertension, diabetes, complicaciones de la diabetes, enfermedad renal, inflamacion, enfermedad articular y enfermedad inflamatoria intestinal.
  17. 8. La composicion para uso de la reivindicacion 7, en donde las complicaciones de la diabetes se seleccionan del grupo que consiste en hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad, hipertension, retinosis e insuficiencia renal.
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