JP6859323B2 - カルボキシ置換（ヘテロ）芳香環誘導体並びにその調製方法及び使用 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照

この出願は、本明細書に具体的にかつ完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される、２０１５年９月２日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１５１０５６０１９０．７号についての優先権を主張する。

発明の分野

本発明は、医療技術の分野に属し、より詳細には、化合物、組成物、その調製及び使用に関連し、ここで、本明細書に開示される化合物又は組成物はキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の活性を阻害するために用いることができ、また、高い血中尿酸に関連する疾患の予防又は治療に用いることができる。

発明の背景

ヒトにおけるプリン化合物の最終代謝産物である尿酸は、主に腎臓によって排泄され、全排泄物の３分の２を占める。過剰産生又は排泄障害に起因する尿酸の蓄積は、高い値の血中尿酸を引き起こした後、高尿酸血症をもたらす。プリン摂取の正常な状態において、異なる日における２回の空腹時の血清中の尿酸値が男性で４２０μｍｏｌ／Ｌを超えること、また女性で３６０μｍｏｌ／Ｌを超えることは、高尿酸血症であることが知られている。高尿酸血症の原因は３つのタイプ：（１）増加した尿酸の産生、（２）不十分な尿酸の排泄、及び（３）混合タイプ、に分類することができ、このような分類は、高尿酸血症の原因を特定すること及び標的治療を施すことにおいて有用である。

血中の尿酸が過飽和な値である場合、尿酸ナトリウムが関節、滑液包、軟骨又は他の組織の滑膜に結晶及び沈着物を形成し始める。尿酸値の急速な変化、局所的な外傷に起因する小さな結晶の放出及び尿酸結晶の被覆における変化は、反復性及び発作性の炎症反応を引き起こした後、痛風を誘発し得る。痛風は、特に、関節炎の急性発症、痛風結節形成、痛風結節慢性関節炎、尿酸腎症、尿酸尿路結石、並びに関節障害及び腎不全などの重度の症状を主に含む急性関節炎及び慢性痛風結節疾患をいう。加えて、痛風は、高血圧、メタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病及びインスリン抵抗性、並びに他の疾患とも関連する（Terkeltaub RA. Clinical practice. Gout[J]. N Engl J Med. 2003, 349： 1647−1655）（Schlesinger N, Schumacher HR Jr. Gort： can management be improved[J]. Curr Opin Rheumatol. 2001, 13： 240-244）。

ヒトの健康を危険にさらす高尿酸血症及び痛風は、重度の代謝疾患である。データは、高尿酸血症の罹患体の約５％〜１２％が最終的に痛風になることを示している。尿酸は、高尿酸血症及び痛風の原因となる物質であり、それ故、血中の尿酸の濃度を低下させることは、高尿酸血症及び痛風を予防し又は治療するために用いることができ、高尿酸血症及び痛風の合併症の危険性を減少させることができる。

現在、尿酸値を低下させるために使用される２種類の薬剤があり、一方の種類の薬剤は、尿酸産生を阻害するために用いられ、他方の種類の薬剤は、尿酸排泄を増加させるために用いられる。

尿酸は、プリンの食事による摂取及び内因性合成に由来し、キサンチンオキシダーゼの酸化によって最終的に産生する。したがって、キサンチンオキシダーゼは、尿酸産生の阻害剤としての薬剤ついての重要な標的とみなされている。ロプリンと称される尿酸の産生を阻害するために使用される利用可能な薬剤は、高尿酸血症及び高尿酸血症に起因する種々の疾患の治療に効果的であることが報告されているが、ロプリンは、中毒症候群、再生不良性貧血、異常な肝機能、剥離性皮膚炎及びスティーブンス・ジョンソン症候群などの重篤な副作用があることも知られている（オギノ・カズヒデ他２名、日本臨床、2003, Vol. 61, Extra edition 1, pp. 197-201）。したがって、高効率、低毒性及び低副作用の薬剤を開発する必要がある。

一方で、高尿酸血症の約９０％は低下した尿酸の排泄に起因し、腎臓による尿酸の排泄は、主に４つの工程：糸球体による濾過、尿細管及び採取管による再吸収、尿細管及び採取管による分泌、並びに分泌後の再吸収、を含み、対応するタンパク質が各工程に関与し、最終的に尿酸の８％〜１２％のみ排泄される（Liu Ruoxia, Cang Luping, Wu Xinrong, Shangdong Medical Journal[J], 2002, 52（28））。尿酸アニオントランスポーター１（ＵＲＡＴ１）は、Enomotoらによって開示された膜貫通タンパク質であり、腎近位尿細管上皮細胞の刷子縁側に位置し、腎近位尿細管における尿酸の再吸収に関与する。ｈＵＲＡＴ１は、１１ｑ１３染色体上のＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子（１０個のエクソン及び９個のイントロンを含む）によってコードされ、５５５個のアミノ酸残基、１２個の膜貫通ドメイン、細胞の内側に位置する−ＮＨ_２末端ドメイン及び−ＣＯＯＨ末端ドメインを含む。研究により、腎性高尿酸血症の罹患体に持ち込まれたＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子は変異を起こし、それによって成熟ＵＲＡＴ１タンパク質をコードする能力を失うことが見いだされ、そのことは、ＵＲＡＴ１は腎性高尿酸血症の病原性遺伝子であること（Enomoto, Kimura H, Chairoungdua A, et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels [J]. Nature, 2002, 417 (6887): 447-452）、及びＵＲＡＴ１は腎臓における尿酸の再吸収において重要であり、血中の尿酸の制御に密接に関連することが示された。従って、ＵＲＡＴ１の活性を阻害する化合物は、血中の尿酸の排泄を促進するため、及び高尿酸血症、痛風、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に伴う腎障害、尿路結石などを含む、高い値の血中尿酸に関連する疾患を治療し又は予防するために用いることができる。

血清中の尿酸の低減において、アロプリノール単独よりも、アロプリノール及び尿酸排泄促進薬の併用の方がより効果的であることが報告されている（S Takahashi, Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 572-575）。従って、尿酸排泄促進薬及び尿酸産生阻害剤の併用は、単独療法では達成できない治療効果を達成し得、また対応するリスクを回避し得、例えば、不十分な尿酸の排泄の高尿酸血症の治療における尿酸排泄促進薬の単独療法は尿路結石のリスクを引き起こし得るが、それに対して尿酸排泄促進薬及び尿酸産生阻害剤の併用は、より優れた治療効果を達成し得る。

キサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１の両方を阻害する薬剤は、罹患体に対してより優れた治療効果を提供し、複合薬より便利となるであろう。高尿酸血症、痛風及び高尿酸血症に関連する疾患の治療において注目の話題となってきている。

以下は、本発明の幾つかの側面を単に要約したものであり、それらに限定されるものではない。これらの側面並びに他の側面及び実施形態は、以下に更に十分に記載される。これら及び他の部分については後により十分に説明する。本明細書の全ての参考文献は、参照によりその全てが本明細書に援用される。本明細書の開示が引用文献と異なる場合には、本明細書の開示が優先される。

本発明は、キサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１の両方のアンタゴニスト活性を有する化合物を提供し、それは、高い値の血中尿酸に関連する疾患、例えば、高尿酸血症、痛風、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患及び尿石症などを予防し又は治療するための医薬の製造において用いることができる。本発明の化合物は、キサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１の両方に対して優れた阻害活性を有し、優れた薬理学的特性及び薬物動態学的特性も有する。

本発明は、そのような化合物及びそれらの化合物を含む医薬組成物を調製する方法、及び哺乳動物、特にヒトにおける上記の疾患を治療するためのこれらの化合物及び組成物を使用する方法も提供する。

具体的には、
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｕは、フェニル又は５員から６員までのヘテロアリールであり、
Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２又はＣＮから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＮ又はＣＦ_３であり、
Ｘは、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＣ_１−６ハロアルコキシであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立に、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、

は、単結合又は二重結合を意味し、
Ｑは、ベンゼン、Ｃ_４−７炭素環、４員から７員までの複素環又は５員から６員までのヘテロ芳香環であり、
各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリール、フェニル、ナフチル又はＧであり、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ又はＧから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｇは、置換されたＣ_１−６脂肪族炭化水素であり、ここで、Ｃ_１−６脂肪族炭化水素のメチレンの各々は、任意に、独立に、Ｊで置換されていてもよく、
Ｊは、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｍは、０、１、２又は３であり、及び
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、
１．ＴがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ_３であるとき、Ｒ^１は、ＯＨであり、
２．ＴがＨであるとき、

は、

であり、且つＱは、ベンゼンではなく、
３．ＴがＮＯ_２であるとき、Ｒ^１はＨではない。）
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグである。

（ここで、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである）。

幾つかの実施形態において、Ｕは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルである。

他の実施形態において、Ｕは、フェニル、

であり、ここで、「＊」は、

に結合した環の位置を意味する。

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグである。

（ここで、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである。）
幾つかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２又はＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトキシ、アセチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、カルボキシ、ホルムアミド、アセチル、カルバモイル、プロピルスルホンアミド、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、フェニル又はナフチルである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。

幾つかの実施形態において、

は、

である。

幾つかの実施形態において、

は、

であり、ここで、＊^１は、Ｕ環に結合する位置を意味する。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。

幾つかの実施形態において、本明細書には、薬学的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを更に含む医薬組成物が提供される。

他の実施形態において、本明細書には、高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための薬剤を更に含む医薬組成物が提供され、ここで、当該薬剤の活性成分は本発明の化合物とは異なり、当該薬剤は、コルヒチン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、抗尿酸薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化剤又はそれらの組み合わせを含む。

他の側面において、本明細書には、治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防又は治療するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、治療有効量の本明細書に開示された化合物又は医薬組成物を治療対象体に投与することを含む、治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症の予防又は治療において用いるための本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。

他の側面において、本明細書には、血中尿酸値を低減するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、治療有効量の本明細書に開示された化合物又は医薬組成物を治療対象体に投与することを含む、治療対象体の血中尿酸値を低減するための方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、血中尿酸値の低減に用いるための本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。

他の側面において、本明細書には、キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の両方を阻害するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。

他の側面において、本明細書には、治療有効量の本明細書に開示された化合物又は医薬組成物を治療対象体に投与することを含む、治療対象体におけるキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１を阻害する方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の阻害において使用するための本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。

他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物を調製し、分離し又は精製する方法が提供される。

生物学的実験は、本発明の化合物をキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の優れた阻害剤として用いることができることを示す。

本明細書に開示された何れの実施形態も、実施形態が本発明の異なる側面において説明されているとしても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、１つの実施形態における何れの技術的特徴も、実施形態が本発明の異なる側面において説明されているとしても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用可能である。

以上は、本明細書に開示した一定の側面を単にまとめたものであり、限定的なものでは全くない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態を以下に、より十分に記載する。

定義及び一般用語
本発明のある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施に使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様のマテリアルの１つ以上が、限定されないが定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含み、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。組み込まれた文献、特許及び同様のマテリアルの１つ以上が、限定されないが定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含み、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。

さらに、明確さのために別の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特徴が、単一の実施形態において組合せで提供され得ることが認められる。反対に、簡便さのために単一の実施形態の文脈で記載された本発明の種々の特徴が、別々に、又は何れの適切なサブコンビネーションにおいても提供され得る。

別段の規定がない限り、本明細書で用いられているすべての技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されたすべての特許及び刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及びHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito： 1999及び「March’s Advanced Organic Chemistry」Michael B. SmithとJerry March, John Wiley & Sons, New York： 2007に記載されており、参照によりこれらの全内容を本明細書に援用する。

本明細書において用いられる文法的な冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、明細書で別段の指示がないか、又は文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも１つ」又は「１つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的対象を意味するものとして用いられる。例として「１種の成分」は１種以上の成分を意味し、従って、２種以上の成分が企図され得、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得る。

本明細書で用いるとき、用語「治療対象体」は、動物をいう。典型的に、動物は、哺乳動物である。治療対象体は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等をいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。さらに他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。

本明細書で用いるとき、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。

用語「含む」は、開放式表現であり、本明細書に開示された構成要素を含むが、他の要素を排除するものではない。

「立体異性体」は、同一の化学成分を持つが、空間における原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。

「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。

「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。

「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。

本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。

多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は鏡像異性体であり得、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応において立体選択性又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。

本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。

出発物質及び手法の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に基づき、可能な立体異性体の１つの形態で、又はそれらの混合物、例えばラセミ体又はジアステレオ異性体混合物として存在し得る。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルなシントン又はキラルな試薬を用いて調製され得るか、又は通常の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、そのシクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。

立体異性体の何れの得られた混合物も、その成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、分離することができる。

最終生成物又は中間体の何れの得られたラセミ体も、当業者に知られている方法、例えばそのジアステレオ異性体塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。好ましい鏡像異性体は、また、不斉合成によっても調製することができる。好ましい鏡像異性体は、不斉合成によっても調製することができる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972);Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)を参照のこと。

本明細書に記載されているとおり、本明細書に開示された化合物は、一般的に以下に例示されるか、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス及びスピーシーズによって例示されるように、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。

一般的に、用語「置換された」は、所与の構造の中の１つ以上の水素基の特定の置換基の基による置き換えをいう。別段の指示がない限り、置換された基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造の中の２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、各位置において、同じであるか、異なり得る。

用語「無置換の」は、置換基を持たない特定の基をいう。

用語「任意に、…で置換されていてもよく」は、用語「無置換又は…で置換された」と互換的に使用され得、即ち、当該構造は、無置換であるか、又は本明細書に規定される１つ以上の置換基で置換されている。本発明の置換基は、限定されるものではないが、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどを含む。

更に、説明する必要があることは、語句「各…は独立に」及び「…及び…の各々は独立に」は、別段の指示がない限り、広く理解されるべきであるということである。同じ記号で表される特定の選択肢は、別々の群において互いに独立しているか、或いは同じ記号で表される特定の選択肢は、同じ群において互いに独立している。

本明細書の種々の箇所で、本明細書に開示された化合物の置換基が群で又は範囲で開示されている。本発明は、そのような群及び範囲の構成員の各及び全ての個々のサブコンビネーションを含むことを具体的に企図している。例えば、用語「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを具体的に企図している。

本明細書の種々の個所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、当該基のために列挙されたマーカッシュの被選択要素は、連結基であるものと理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、当該被選択要素のためのマーカッシュグループの定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙している場合、その「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すものと理解される。

用語「アルキル」又は「アルキル基」は、飽和直鎖若しくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルキル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。別段の指示がない限り、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、３個〜１２個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を含有する。

アルキル基の幾つかの非限定的な例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含む。

用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から、２つの水素原子の除去によって生じる飽和二価炭化水素基をいう。別段明記しない限り、アルキレン基は、１個〜１２個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキレン基は、１個〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜３個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜２個の炭素原子を含む。アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などによって例示される。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合（ｓｐ^２）部位を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルケニル基は、任意に、独立に、１つ以上の本明細書に開示された置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。幾つかの実施形態において、アルケニルは、２個から１２個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、３個から１２個までの炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルケニルは、２個から６個までの炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルケニルは、２個から４個までの炭素原子を含む。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）などを含む。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２個から１２個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルキニル基は、任意に、独立に、１つ以上の本明細書に開示された置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキニルは、３個から１２個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２個から６個までの炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキニルは、２個から４個までの炭素原子を含む。そのような基の例は、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３）などを含む。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合している先に定義したとおりのアルキル基をいう。別段明記しない限り、アルコキシ基は、１個〜１２個の炭素原子を含む。１つの実施形態において、アルコキシ基は、１個〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

アルコキシ基の非限定的な例は、限定されるものではないが、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ_３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、１−ペントキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）などを含む。

用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含し、ここで、アミノ基は、独立に、１つのアルキル基又は２つのアルキル基でそれぞれ置換され、ここで、アルキル基は、本明細書に定義したとおりである。幾つかの実施形態において、アルキルアミノ基は、１個から６個までの炭素原子の１つ又は２つのアルキル基の１つ又は２つが窒素原子に結合した低級アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、１個から４個までの炭素原子の低級アルキル基の１つ又は２つが窒素原子に結合したアルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基の非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノを含む。幾つかの例は、限定されるものではないが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノなどを含む。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」又は「ハロゲン化アルキルアミノ」はそれぞれ、場合場合で１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ又はアルキルアミノ基をいい、ここで、アルキル、アルコキシ又はアルキルアミノ基の各々は、本明細書に記載したとおり定義される。そのような基の例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルアミノなどを含む。

用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式炭化水素系として３個から１２個までの炭素原子を有する一価又は多価の飽和環をいう。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、７から１２個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルキル基は、３から６個までの炭素原子を含む。シクロアルキル基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「カルボシクリル」は、単環式、二環式又は三環式炭化水素系として３個から１２個までの炭素原子を有する一価又は多価の、非芳香族、飽和又は部分不飽和環をいう。カルボビシクリル基は、スピロカルボビシクリル基又は架橋カルボビシクリル基を含む。適切なカルボシクリル基は、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。幾つかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個から８個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリル基は、３個から６個までの炭素原子を含む。カルボシクリル基の更なる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、ｌ−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロへキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロへキサ−２−エニル、ｌ−シクロへキサ−３−エニル、シクロへキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含む。カルボシクリル基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「炭素環」又は「炭素環式環」は、単環式、二環式又は三環式炭化水素系として３個から１２個までの炭素原子を有する非芳香族、飽和又は部分不飽和環をいう。適切な炭素環又は炭素環式環は、限定されるものではないが、シクロパラフィン、シクロオレフィン及びシクロアルキンを含む。幾つかの実施形態において、炭素環又は炭素環式環は、３個から８個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、炭素環又は炭素環式環は、３個から６個までの炭素原子を含む。炭素環又は炭素環式環の更なる例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロへキサジエン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカンなどを含む。炭素環又は炭素環式環は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクリル」は、３個から１２個の環原子を含む、一価又は多価の、飽和又は部分不飽和単環式、二環式又は三環式環をいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択される。別段明記しない限り、ヘテロシクリル基は炭素又は窒素結合であり得、−ＣＨ_２−基は、任意に−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられてもよい。ここでは、硫黄は、任意にＳ−オキシドへ酸化されていてもよく、窒素は、任意にＮ−オキシドへ酸化されていてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルを含む。−ＣＨ_２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル及びピリミジンジオニルを含む。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「複素環」、又は「複素環式環」は、飽和又は部分不飽和の、３個から１２個の環原子を含み、環原子の少なくとも１つは、窒素、硫黄又は酸素から選択される単環式、二環式又は三環式環をいう。別段明記しない限り、複素環又は複素環式環の−ＣＨ_２−基は、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい。ここで、硫黄は、任意にＳ−オキシドに酸化されていてもよく、窒素は、任意にＮ−オキシドに酸化されていてもよい。複素環又は複素環式環の非限定的な例は、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チアシクロブタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、チオファン、ジヒドロチオフェン、１，３−ジオキソラン、ジチオラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ジオキサン、ジチアン、チオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、ジアゼパン、オキセパン、チアシクロヘプタン、オキサゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを含む。−ＣＨ_２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられている複素環又は複素環式環の幾つかの非限定的な例は、ピロリドン、チアゾリドン、ピペリドン、３，５−ジオキソピペリジン及びピリミジンジオンを含む。環硫黄原子が酸化された複素環又は複素環式環の幾つかの非限定的な例は、スルホラン、１，１−ジオキソ−チオモルホリンである。複素環又は複素環式環は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「ｒ員」（ｒは、整数である）は、典型的に、環形成原子の数がｒである基における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキルの例であり、デカリニルは、１０員シクロアルキル基の例である。

用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和単位を有する基をいう。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又はリンの何れかの酸化形態；何れかの塩基性窒素の四級化形態；又は、複素環式環、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおける）、の置換可能な窒素を含む、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン及びケイ素をいう。

用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）をいう。

用語「シアノ」又は「ＣＮ」は、シアノ構造をいう。そのような基は他の基と結合することができる。

用語「ニトロ」又は「ＮＯ_２」は、ニトロ構造をいう。そのような基は他の基と結合することができる。

用語「アリール」は、合計で６個から１４個までの環員、又は６個から１２個までの環員、又は６個から１０個までの環員を有する一価又は多価の単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、系の中の少なくとも１つの環は芳香族であり、それは分子の残りへの単一点又は多点結合を有する。１つの実施形態において、アリール基は、６個から１０個までの環員を有する一価又は多価の炭素環式環系であり、系の中の少なくとも１つの環は芳香族である。アリール環の例は、フェニル、ナフチル及びアントリルを含み得る。アリール基は、任意に、独立に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「芳香族環」は、合計で６個から１４個までの環員、又は６個から１２個までの環員、又は６個から１０個までの環員を有する単環式、二環式及び三環式の炭素環式環系をいい、系の中の少なくとも１つの環は芳香族である。１つの実施形態において、アリール基は、６個から１０個までの環員を有する炭素環式環系であり、系の中の少なくとも１つの環は芳香族である。芳香環の例は、ベンゼン、ナフタレン及びアントラセンを含み得る。芳香環は、任意に、独立に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール」は、合計で５個から１２個までの環員、又は５個から１０個までの環員、又は５個から６個までの環員を有する一価又は多価の単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、系の中の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子から選択され、それは分子の残りの部分への単一点または多点結合を有する。ヘテロアリール基は任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５から６員ヘテロアリール。

ヘテロアリールの幾つかの非限定的な例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）、オキサトリアゾリル（例えば、１，２，３，４−オキサトリアゾリル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、イソチアゾリル、２−チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）、チアトリアゾリル（例えば、１，２，３，４−チアゾールトリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾリル、１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、１Ｈ−ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、２−ピラジニル、トリアジニル（例えば、１，３，５−トリアジン）、テトラジニル（例えば、１，２，４，５−テトラジニル、１，２，３，５−テトラジニル）；並びに以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル又は４−イソキノリル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルなどを含む。

用語「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」は、合計で５個から１２個までの環員、又は５個から１０個までの環員、又は５個から６個までの環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、系の中の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環原子は、ヘテロ原子から選択される。ヘテロ芳香環又はヘテロ芳香族化合物は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、ヘテロ芳香環又はヘテロ芳香族化合物は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５から１２員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロ芳香環又はヘテロ芳香族化合物は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５から６員ヘテロアリールである。

ヘテロ芳香環又はヘテロ芳香族化合物の幾つかの非限定的な例は、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、チアトリアゾール、テトラゾール、トリアゾール、チオフェン、１Ｈ−ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン；及び以下の二環：ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、プリン、キノリン、イソキノリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどを含む。

用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で使われているか、又は「カルボキシ」のような他の用語と一緒に使われているかに関わらず、−ＣＯ_２Ｈをいう。用語「カルボニル」は、単独で使われているか、又は「アミノカルボニル」若しくは「アシルオキシ」のような他の用語と一緒に使われているかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−をいう。

本明細書に記載されているとおり、環系内で置換基から１つの環の中心まで引かれた結合（式ｂに示される）は、環上の何れかの置換可能であるか、又は妥当な位置における置換基の置換を表す。例えば、式ｂは、式ｃ１〜式ｃ１９に示されるように、環Ｃ上の何れかの置換可能であるか、又は妥当な位置における置換基Ｒの一又は多置換を表す。

本明細書に記載されているとおり、環系内で１つの環の中心に接続する結合（式ｄに示される）は、環の何れかの妥当な及び接続可能な位置における結合が、分子の残りに接続することができることを表す。式ｄは、環Ｄの何れかの妥当な及び接続可能な位置が、分子の残りに結合できることを表す。

本明細書に記載されているとおり、環系内で置換基Ｒから１つの環の中心まで引かれた結合は、環の何れかの置換可能な位置における置換基Ｒの置換を表す。例えば、式ｅは、式ｆ、ｇ、ｈ及びｉに示すように、Ｂ環は何れかの置換可能な位置において置換基Ｒで置換され得ることを表す。

用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応している間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）−エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、及びP. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005を参照のこと。

用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中での元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。プロドラッグとして用いられ得る幾つかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバマート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でそのプロドラッグ形態にアシル化され得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から得られるホスフェート化合物のようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345において提供される。

「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物をいう。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定することができる。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示する化合物の有機塩又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、S. M. Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ． Pharmaceutical Sciences, 1977, 66： 1-19において、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。薬学的に許容され得る非毒性塩の幾つかの非限定的な例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸とともに、或いはイオン交換のような当該分野で使用されている他の方法を用いることによって生成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ_１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。

用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に開示した化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を生成する溶媒の例は、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合物をいう。

用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いることができる。１つの実施形態において、一水和物のように、１つの溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子に付随する。他の実施形態において、二水和物のように２つ以上の溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子に付随し得る。更に他の実施形態において、半水和物のように１つ未満の溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子に付随し得る。更に、本発明の全ての溶媒は、本明細書に開示された化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する。

本明細書で用いられる場合、用語、何れかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の進行を遅延させ、妨害し、阻止し、管理し、又は停止させることが存在し得る全ての過程（必ずしも全ての障害症状の完全な排除を示すものではない）、並びに特にそのような疾患又は障害に罹患しやすい罹患体における前記疾病の予防的治療をいう。幾つかの実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を改善すること（即ち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発展を遅延させ、又は阻止し、又は減少させること）をいう。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、罹患体によって識別できないものを含む少なくとも１つの身体的なパラメーターを緩和するか、又は改善することをいう。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）か、又は生理学的に（例えば、身体的なパラメータの安定化）か、或いは両方で疾患又は障害を調節することをいう。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発展又は進行を予防し又は遅延させることをいう。

本明細書で用いられる場合、用語「治療有効量」又は「治療有効投与量」は、個々の生物学的又は医学的な応答（例えば酵素又はタンパク質の活性を低下させ若しくは阻害すること、又は症状を改善すること、症状を緩和すること、疾患の発達を遅くする若しくは遅らせること、或いは疾患を予防することなど）を誘発することができる本発明の化合物の量をいう。１つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、治療対象体に本発明の化合物が投与された場合に、以下の状況において有効な量をいう：（１）（ｉ）キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーター１（ＵＲＡＴ１）によってもたらされる、或いは（ＩＩ）キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーター１の活性に関連する、或いは（ｉｉｉ）キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーター１の異常な活性によって特徴づけられる、疾患又は障害を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し及び／又は改善する；又は（２）キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーターの活性を低下させ又は阻害する；又は（３）キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーター１の発現を低下させ阻害する。他の実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、若しくは器官、又は非細胞性生物学的物質、又は培地に投与した際に、キサンチンオキシダーゼ又は尿酸アニオントランスポーター１の活性を少なくとも部分的に低下させ又は阻害する；又はキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の発現を少なくとも部分的に低下させ又は阻害することができる本発明の化合物の治療有効量をいう。

本明細書で用いられる場合、用語、化合物の「投与」及び「投与すること」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグをそれを必要とする個体に与えることを意味すると理解されるべきである。当業者は、有効量の本発明の化合物によって、目下、高尿酸に苦しんでいる罹患体を治療することができ、又は疾患に苦しんでいる罹患体に予防的治療を行うことができることが認識される。

本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的に又は間接的に得られる何れかの製品を包含することを企図している。医薬組成物に関連するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品、並びに２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、或いは１種以上の成分の解離から、或いは１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的に得られる製品を包含することを企図している。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することによって製造される何れかの組成物を包含する。

本発明の化合物の説明
本発明は、キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１阻害剤として用いることができるカルボキシ−置換（ヘテロ）芳香族誘導体、薬学的に許容され得る塩、医薬製剤及びその組み合わせのクラス、並びに高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患及び尿石症のようなヒトの血中における高尿酸に関連する症状又は疾患の治療におけるそれらの潜在的な使用のクラスを提供する。

１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグが提供される。

（ここで、Ｑ、Ｕ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである）。

幾つかの実施形態において、Ｕは、フェニル又は５員から６員までのヘテロアリールである。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル及び３員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２又はＣＮから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよい。

幾つかの実施形態において、Ｔは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＮ又はＣＦ_３である。

幾つかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ^４又はＮであり、
ここで、Ｒ^４ は、本明細書に定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＣ_１−６ハロアルコキシである。

幾つかの実施形態において、Ｙ及びＺの各々は、独立に、Ｃ、ＣＨ又はＮである。

幾つかの実施形態において、

は、単結合又は二重結合である。

幾つかの実施形態において、Ｑは、ベンゼン、Ｃ_４−７炭素環、４員から７員までの複素環又は５員から６員までのヘテロ芳香環である。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリール、フェニル、ナフチル又はＧであり、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ又はＧから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｇは、本明細書に定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｇは、置換されたＣ_１−６脂肪族炭化水素であり、Ｃ_１−６脂肪族炭化水素のメチレン基の各々は、任意に、独立に、Ｊで置換されていてもよく、
ここで、Ｊは、本明細書に定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｊは、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。

幾つかの実施形態において、ｍは、０、１、２又は３である。

幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、２、３又は４である。

幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物が提供されるが、
但し、
ＴがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ_３であるとき、Ｒ^１はＯＨである。

幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物が提供されるが、
但し、
ＴがＨであるとき、

は、

であり、且つＱは、ベンゼンではなく、言い換えれば、Ｑは、Ｃ_４−７炭素環、４員から７員までの複素環又は５員から６員までのヘテロ芳香環である。

幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物が提供されるが、
但し、
ＴがＮＯ_２であるとき、Ｒ^１ はＨではなく、言い換えれば、Ｒ^１はＤ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル及び３員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２又はＣＮから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよい。

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグである。

ここで、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである。

幾つかの実施形態において、Ｕは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルである。

他の実施形態において、Ｕは、フェニル、

であり、ここで、「＊」は、

に結合するＵ環の位置をいう。

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグである。

（ここで、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである）。

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＶ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグである。

（ここで、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである）。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２又はＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトキシ、アセチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、カルボキシ、ホルムアミド、アセチル、カルバモイル、プロピルスルホンアミド、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、フェニル又はナフチルである。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。

幾つかの実施形態において、

は、

である。

幾つかの実施形態において、

は、

であり、ここで、＊^１は、Ｕ環と結合する位置をいう。

他の実施形態において、本明細書には、限定されるものではないが、以下の式の１つを有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグが提供される。

別段明記しない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を有する化合物の全ての立体異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。

本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体で存在することができる。本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を有する化合物の、限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体及び幾何（又は立体配座）異性体、並びにそれらのラセミ混合物などのそれらの混合物を含む全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが企図される。

何れかの個々のキラル原子の立体化学が特定されていないとき、本明細書に開示された化合物が本発明の範囲内に含まれるのであるから、本明細書に開示された構造の全ての立体異性体が本発明の範囲内において企図されている。立体化学が、示されたくさび型実線又は破線での特定の立体配置を表示する場合、その構造の立体異性体は明確であり、確定される。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、これらの全ての互変異性体の全ては本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、塩の形態で存在することができる。１つの実施形態において、塩は、その薬学的に許容され得る塩である。用語「薬学的に許容され得る」は、化合物または組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又は治療される哺乳類と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことをいう。他の実施形態において、塩は、必ずしもその薬学的に許容され得る塩である必要はなく、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の調製及び／又は精製、及び／又は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のエナンチオマーの分離のための化合物であり得る。

薬学的に許容され得る酸付加塩は、本明細書に開示された化合物の、無機酸又は有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸との相互作用によって生成され得る。

塩が誘導される得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。

塩が誘導される得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。

薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機又は有機塩基によって生成し得る。

塩が誘導される得る有機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期律表の第Ｉ列から第ＸＩＩ列までの金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。

塩が誘導される得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。一定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。

本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性基から合成され得る。一般的に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。これらの反応は、典型的には水中で又は有機溶媒中で、或いはこの２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルの何れかのような非水性媒体の使用が好ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,（1985)、及び「Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use」 by Stahl and Wermuth（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見つけることができる。

更に、本明細書に開示された化合物（その塩を含む）はそれらの水和物の形態で得られてもよいし、又はそれらの結晶化に用いられるエタノール、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的に又は意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）と溶媒和物を生成していてもよく、したがって、本発明が本明細書に開示された化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが企図される。

本明細書に提供される何れの式も、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことが企図される。本明細書に提供される何れの式も、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことが企図される。本発明の化合物に組込まれ得る同位体の例は、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。

他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定する同位体富化化合物を含み、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ及び^１８Ｆのような放射性同位元素が含まれるもの、又は^２Ｈ及び^１３Ｃのような非放射性同位体が含まれるものが存在する。そのような同位体富化化合物は、代謝の研究（^１４Ｃを用いるもの）、反応動力学研究（例えば^２Ｈ若しくは^３Ｈを用いるもの）、薬剤若しくは基質の生体内分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、或いは罹患体の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆ富化化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において特に好ましい。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の技術によって、又は先に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた添付の例及び調製方法に記載された方法に類似する方法によって調製され得る。

更に、重同位体、特に重水素（即ち、^２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善からもたらされる一定の治療上の利益を提供し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重同位体、特に重水素の濃縮は、同位体富化係数によって規定され得る。用語「同位体富化係数」は、本明細書で用いられる場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素であることが示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００（７５％の重水素導入）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００（９９％の重水素導入）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素導入）の同位体富化係数を有する。本発明による薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ_６であるものを含む。

他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の中間体の調製物が提供される。

他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を調製し、分離し又は精製する方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを更に含む医薬組成物が提供される。他の実施形態において、医薬組成物は、液体、個体、半固体、ゲル又はスプレーであり得る。

本発明の化合物の医薬組成物並びに調製及び投与
本発明は、本発明の化合物、例えば、例の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

本発明は、本発明の化合物及び１種以上の治療活性剤を含む薬剤の混合物の安全且つ有効な量を投与することを含む疾患又は障害を治療し、予防し又は改善する方法を提供する。ここで、薬剤の混合物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症の治療のための１種以上の追加の薬剤を含み、当該追加の薬剤の活性成分は、本発明の化合物とは異なる。

高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症の治療のための他の薬剤は、限定されるものではないが、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、抗尿酸剤、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化剤又はそれらの何れかの組み合わせを含む。

高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患及び尿石症の予防又は治療のための他の薬剤は、コルヒチン、インドメタシン、エトリコキシブ、ジクロフェナク、イブプロフェン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、プレドニゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、フェブクオスタット、組み換えアスペルギルス・フラーブス尿酸オキシダーゼ、ペグ化組換え尿酸オキシダーゼ、重炭酸ナトリウム錠剤、クエン酸カリウム及びナトリウム混合物又はそれらの何れかの組み合わせを含む。

本明細書に開示された医薬組成物の化合物の量は、生物学的サンプル及び罹患体のキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の両方を阻害することを効果的に検出できる量をいう。本発明の組成物における活性成分の投与量は変化し得るが、活性成分の量は、そこから適切な投与形態が得られる量であることが必要である。活性成分は、最適な薬理学的効果を与え得る投与量で、そのような治療が必要な罹患体（動物又はヒト）に投与され得る。選択された投与量は、所望の治療効果、投与経路及び治療の期間に依存する。投薬量は、疾患の性質及び重症度、罹患体の体重、罹患体の特別な食事、併用治療及び当業者が認識する他の因子に依存して罹患体ごとに異なるであろう。投与量の範囲は、一般的には、罹患体及び１日あたり約０．５ｍｇから１．０ｇまでであり、１回又は複数回にわたって投与されるであろう。１つの実施形態において、投与量の範囲は、罹患体及び１日あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇまでであり；他の実施形態において、罹患体及び１日あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇまでであり；更に他の実施形態において、罹患体及び１日あたり約５ｍｇから５０ｍｇまでである。

本発明のある化合物は、治療のためにフリーの形態で存在することができ、又は適切な場合、薬学的に許容され得る誘導体として存在することができることも理解されるであろう。薬学的に許容され得る誘導体は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又はそれらを必要とする罹患体に投与すると、直接的に若しくは間接的に本明細書に別途記載される化合物を提供することができるその他の付加物又は誘導体、又はその代謝産物若しくは基を含む。

本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製され、包装され得、ここで、安全且つ有効な量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、抽出された後、例えば粉末又はシロップ剤とともに罹患体に与えられ得る。一般的に、毎日０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ（体重）までの間の投与量が罹患体に投与され、キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１への拮抗作用が得られる。或いは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態で調製され、包装され得、ここで、各物理的に分離された単位は、安全且つ有効な量の本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を含む。単位投与形態で調製された場合、本発明の医薬組成物は、普通、約０．５ｍｇから１ｇまで、又は１ｍｇから７００ｍｇまで、又は５ｍｇから１００ｍｇまでの本発明の化合物を含む。

本発明の医薬組成物が本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含む場合、第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、変化し、各成分の有効量に依存し得る。一般的に、各有効量が用いられ得る。従って、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わされる場合、他の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、一般的に約１０００：１から約１：１０００まで、例えば、約２００：１から１：２００までの範囲に亘るであろう。本発明の化合物と他の活性成分との混合物も、一般的に上記範囲内に亘り得るが、各場合において、各活性成分の有効量が用いられるべきである。

本明細書で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、形態を与えることに関与するか、又は医薬組成物に適合する、薬学的に許容され得る材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、混ぜ合わせた際に、罹患体に投与されたときに本発明の化合物の有効性を実質的に低下させ、且つ薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合する必要がある。加えて、各賦形剤は、もちろん、それが薬学的に許容され得るように、十分に高い純度である必要がある。

適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、選択された特定の投与形態に依存して変化するであろう。加えて、適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、組成物においてそれらが発揮し得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある薬学的に許容され得る賦形剤は、その均一な投与形態の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、その安定した投与形態の製造を容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、一度罹患体に投与された本発明の化合物を１つの器官又は身体の一部から他の器官又は身体の一部へと運ぶ又は輸送することを容易にする能力のために選択され得る。ある薬学的に許容され得る賦形剤は、その罹患体のコンプライアンスを向上させる能力のために選択され得る。

適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、フィラー、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、フレーバーマスキング剤、着色料、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤。当業者は、ある薬学的に許容され得る賦形剤は、２つ以上の機能を発揮し得、製剤中にどのくらいの量の賦形剤が存在するか、及び製剤中に何の他の成分が存在するかに従って更なる機能を発揮し得ることを理解するであろう。

当業者は、本発明において用いられるための適切な量の適切な薬学的に許容され得る賦形剤を選ぶことを可能にする本分野の知識と技術を有する。加えて、当業者が利用可能な、薬学的に許容され得る賦形剤を説明している多くの情報源が存在し、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を選択するのに役立ち得る。その例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を含む。

参照によって本明細書に各内容が援用される、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkにおいては、薬学的に許容され得る組成物の調製に用いられる種々の担体及びその製造のための公知の技術が開示されている。何れの従来のキャリア媒体も、望ましくない生物学的効果を生じさせること、又は別の方法で薬学的に許容される組成物の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあると企図される。

本発明の医薬組成物は、当業者に知られる技術又は方法を用いて調製される。本分野で通常用いられる幾つかの方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company)に記載されている。

したがって、本発明の他の側面は、医薬組成物を調製するための方法に関連する。医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含み、方法は、種々の成分を混合することを含む。本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物は、例えば、適切な環境温度及び気圧下で調製することができる。

本発明の化合物は、典型的には、所望の投与経路による罹患体への投与に適合した投薬形態へと調製されるであろう。例えば、投与形態は、（１）経口投与、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳液、小袋、及びカシェ剤；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液、懸濁液、及び再構成用の粉末；（３）経皮投与、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば、座薬；（５）吸入、例えば、エアロゾル、溶液、及び乾燥粉末；及び（６）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡、及びゲルに適用されるものを含む。

１つの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、経口用に調製され得る。他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、吸入用に調製され得る。更に他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、経鼻投与用に調製され得る。更に他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、経皮投与用に調製され得る。更に他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、局所投与用に調製され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルトローチ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性錠剤、糖衣若しくはフィルムコート錠剤として提供され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが、腸において溶解するか又は崩壊することによって、胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングは、限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含む。糖衣錠剤は、糖衣によって覆われた圧縮錠剤であり、それは、不快な味、又は悪臭を覆い隠すこと、或いは錠剤を酸化から保護することにおいて有益であり得る。フィルムコート錠剤は、水溶性物質の薄い層又はフィルムでコーティングされた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な特性を付与する。多重圧縮錠剤は、層錠剤、及びプレスコーティング又は乾燥コーティング錠剤を含む２回以上の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠剤である。

錠剤の投与形態は、粉末状、結晶性又は顆粒上の形態で、単独或いは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑剤、希釈剤及び／又は着色料を含む本明細書に記載した担体又は賦形剤の１種以上と組み合わされて、活性成分から調製され得る。香料及び甘味剤は、チュアラブル錠剤及びトローチ剤の調製において特に有用である。

本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、又はアルギン酸カルシウムから製造され得るソフト又はハードカプセルとして提供され得る。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知であり、一方を他方にかぶせる、２つの部分からなるので有効成分を完全に封入することができる。ソフト弾性カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の柔軟な球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール又は類似のポリオールを添加することにより可塑化する。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐ目的で防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、本願明細書に記載されているものであり、メチルパラベン、プロピルパラベン及びソルビン酸を含む。本明細書に提供される液状、半固体及び固体投与形態は、カプセルに封入され得る。適切な液状及び半固体投与形態は、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の液液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。また、カプセルは、有効成分の溶解を調製又は維持する目的で、当業者に公知のもので被覆してもよい。

本明細書に提供される医薬組成物は、乳液、溶液、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む液状及び半固体投与形態で提供され得る。乳液は二相系であり、一方の液体が他方の液体全体に小球の形状で分散し、水中油型又は油中水型であり得る。乳液は薬学的に許容され得る非水性液体又は溶媒、乳化剤及び防腐剤を含み得る。懸濁剤は、薬学的に許容され得る懸濁化剤及び防腐剤を含み得る。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール等の薬学的に許容され得るアセタール、及び、プロピレングリコール及びエタノール等の１つ以上の水酸基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明で甘味付けされた含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでもよい。液体の投与形態については、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与に都合よく計測された薬学的に許容され得る液体担体、例えば水、の十分な量を用いて希釈され得る。

他の有用な液体及び半固体の投与形態は、限定されるものではないが、本明細書提供される有効成分、並びに１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（式中、３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールの概算の平均分子量をいう）を含むジアルキル化モノ−又はポリ−アルキレングリコールを含有するものを含む。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートのような１種以上の抗酸化剤を更に含み得る。

適切な場合、経口投与における投与単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤は、例えば、コーティングするか、又はポリマー、ワックスなどに粒状物質を含ませることによって、放出を延長するか、又は持続するように調製することもできる。

経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、微粒子、又はナノシステムの形態でも提供され得る。ミセル投与形態は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製することができる。

本明細書に提供される医薬組成物は、非発泡性又は発泡性の顆粒及び粉末として提供され、液体の投与形態に再構成されてもよい。非発泡性の顆粒又は粉末において用いられる薬学的に許容され得る担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒又は粉末において用いられる薬学的に許容され得る担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含み得る。

着色料及び香料は、上記の全ての投与形態において用いることができる。

本明細書に開示された化合物は、標的医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーは、パルミトイル基で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物は、更に、医薬の制御放出を達成するために適切な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体と結合していてもよい。

本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラムされた−放出形態を含む即時又は調節放出投与形態として調製され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分と、又は、所望の作用を補う物質と共調製されてもよい。

本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のための注射、点滴、又は移植によって非経口的に投与されてもよい。非経口投与は、本明細書に用いられる場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下投与を含む。

本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳液、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノシステム、及び注射前の液体における溶液又は懸濁液に適切な固体形態を含む非経口投与に適切な何れかの投与形態で調製され得る。そのような投与形態は、薬学の当業者に知られた従来の方法に従って調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraを参照のこと）。

非経口投与において企図される医薬組成物は、限定されるものではないが、水性ビヒクル、水−混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対抗する抗菌薬又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、抗凍結剤、凍結乾燥保護材、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含む、１種以上の薬学的に許容され得る担体及び賦形剤を含み得る。

適切な水性ビヒクルは、限定されるものではないが、水、塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンガー注射液を含む。非水性ビヒクルは、限定されるものではないが、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、並びにパーム核油を含む。水−混和性ビヒクルは、限定されるものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含む。

適切な抗菌薬又は防腐剤は、限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−及びプロピル−パラベン、及びソルビン酸を含む。適切な等張剤は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースを含む。適切な緩衝剤は、限定されるものではないが、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。適切な抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載されているものである。適切な局所麻酔薬は、限定されるものではないが、塩酸プロカインを含む。適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書の記載されているものである。適切な乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む本明細書に記載されたものを含む。適切な封鎖剤又はキレート剤は、限定されるものではないが、ＥＤＴＡを含む。適切なｐＨ調整剤は、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸。適切な錯化剤は、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含む。適切な錯化剤は、限定されるものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチエルエーテル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチエルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、Ｋａｎｓ．）を含むシクロデキストリンを含む。

本明細書に提供される医薬組成物は、単回又は複数回投与のために調製され得る。単回投与は、アンプル、バイアル、又はシリンジに収容される。複数回の非経口投与は、静菌性又は静真菌性の濃度で抗菌剤を含む必要がある。全ての非経口製剤は、当技術分野で知られ、実施されているように、無菌である必要がある。

１つの実施形態において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌溶液として提供される。他の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルと再構成される凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。更に他の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁液として提供される。更に他の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルと再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。更に他の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳液として提供される。

医薬組成物は、埋め込みデポとしての投与のための懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピー液として調製され得る。１つの実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液に不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分が拡散することを可能にする外側の高分子膜によって取り囲まれている、固体の内部マトリックス中に分散している。

適切な内部マトリックスは、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋され部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。

適切な外側の高分子膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ジメチルポリシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを含む塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、及びエチレン／ビニロキシエタノール共重合体を含む。

他の側面において、本発明の医薬組成物は、例えば乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、又は溶液組成物として、吸入による罹患体への投与に適用される投与形態に調製される。１つの実施形態において、本発明は、乾燥粉末として、吸入による罹患体への投与に適用される投与形態に関する。１つの実施形態において、本発明は、乾燥粉末としての吸入による罹患体への投与に適用される投与形態に関する。吸入によって肺に送達するための乾燥粉末組成物は、典型的には、細かく粉砕した粉末としての１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、細かく粉砕した粉末としての本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む。乾燥粉末における使用に特に適した薬学的に許容され得る賦形剤は、当業者に知られたものであり、乳糖、スターチ、マンニトール、及びモノ−、ジ−、及びポリサッカリドを含む。細かく粉砕した粉末は、例えば、微粒子化及び粉砕によって調製され得る。一般的に、化合物のサイズの縮小（例えば、微粒子化）は、約１から約１０ミクロンまでのＤ_５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定した）によって定義することができる。

エアロゾルは、液化推進剤中に本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容され得る塩を懸濁又は溶解することによって生成し得る。適切な推進剤は、ハロカーボン、ハイドロカーボン、及び他の液化ガスを含む。代表的な推進剤は、トリクロロフルオロメタン（推進剤１１）、ジクロロフルオロメタン（推進剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（推進剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７a）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンを含む。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含むエアロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）によって罹患体に投与されるであろう。そのような装置は、当業者に知られたものである。

エアロゾルは、製剤の物理的安定性を改善するため、弁性能を改善するため、溶解性を改善するため、又は味を改善するための界面活性剤、滑剤、共溶媒及び他の賦形剤のような、ＭＤＩで典型的に用いられる追加の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。

経皮投与に適合する医薬組成物は、長期間にわたり罹患体の表皮と密接に接触し続けることが企図された別個のパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般的に記載されているようなイオントフォレシスによってパッチから送達され得る。

局所投与に適合する医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油として調製され得る。軟膏、クリーム及びゲルは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加した水性又は油性の基剤とともに調製され得る。従って、そのような基剤は、例えば、水及び／又は油、例えば、液状パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油のような植物油、又はポリエチレングリコールのような溶媒を含み得る。基材の特性に従って用いられ得る増粘剤及びゲル化剤は、軟性パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛油、蜜ろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤を含む。

ローションは、水性又は油性基剤とともに調製され得、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含むであろう。

外用のための粉末は、何れかの適切な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖又はスターチを用いて生成され得る。ドロップは、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は防腐剤も含む水性又は非水性基剤とともに調製され得る。

典型的な製剤は、患部に１日１回以上の施用によって投与され得、皮膚領域を覆う閉鎖性包帯が有利に使用され得る。接着性の貯蔵系によって、持続的又は延長された送達が達成され得る。

本発明の化合物及び医薬組成物の使用
本明細書に開示された本発明の化合物又は医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を治療し、予防し、改善し、制御し又は緩和するための医薬、並びにキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の両方を阻害するための他の医薬の製造において用いられ得る。

具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、効果的に及び検出可能にキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の両方を阻害することができ、本明細書に開示された化合物は、ヒトにおける高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症の予防又は治療のための医薬として用いることができる。

本明細書に開示された化合物又は組成物は、限定されるものではないが、ヒトを含む哺乳動物における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を本明細書に開示された化合物又は組成物を有効量で治療対象体に投与することによって予防し又は治療し又は低減することにおいて有用であろう。

ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物及び医薬組成物は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び農場の哺乳動物のような動物の獣医学的治療にも有用である。他の実施形態において、本明細書に開示された動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で用いられる場合、本明細書に開示された化合物は、その薬学的に許容され得る誘導体を含む。

治療
１つの実施形態において、本明細書に開示された治療は、必要な罹患体に本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の安全且つ有効な量を投与することを含む。本明細書に開示された各例は、必要な罹患体に本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の安全且つ有効な量を投与することを含む、上記の疾患を治療する方法を含む。

１つの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、全身投与及び局所投与の両方を含む何れかの適切な投与経路によって投与され得る。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与を含む。非経口投与は、経腸又は経皮以外の投与経路をいい、典型的には、注射又は点滴によるものである。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下の注射又は点滴を含む。典型的な投与は、皮膚への適用並びに眼内、耳内、膣内、吸入及び鼻内投与を含む。１つの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、経口投与され得る。他の実施形態において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、吸入によって投与され得る。更なる実施形態において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、鼻腔内に投与され得る。

１つの実施形態において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、１回で、又は多数の投与量の薬が所定の時間に亘って変化する間隔で投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、投与量の薬は、１日あたり、１回、２回、３回又は４回投与され得る。１つの実施形態において、投与量の薬は、１日あたり１回投与される。更なる実施形態において、投与量の薬は、１日あたり２回投与され得る。投与量の薬は、所望の治療効果が達成されるまでか、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物又はその医薬組成物のための適切な投与計画は、吸収性、分布性、及び半減期のようなその化合物の薬物動態学的特性に依存し、それは当業者によって決定され得る。加えて、本発明の化合物又はその医薬組成物のための適切な投与計画は、そのような計画が与えられる期間を含み、治療される疾患、治療される疾患の重症度、治療される罹患体の年齢及び身体的状況、治療される罹患体の既往歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び経験内の同様の要素に基づく。適切な投薬計画は、投与計画に対する個々の罹患体の応答があった場合又は個々の罹患体のニーズが変化するにつれて時間とともに調整を必要とすることは、そのような当業者によって更に理解されるであろう。

本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時にか、或いはその前又は後に投与され得る。本発明の化合物及び他の薬剤は、別々か、或いは同じ又は異なる投与経路によってか、或いは同じ医薬組成物で一緒に投与され得る。

本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０Ｋｇの治療対象体において、約１〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ又は約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療有効量は、治療対象体のスピーシーズ、体重、年齢及び個々の状況、治療される障害又は疾患又はその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防し、治療し又は阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。

上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又はその単離された器官、組織及び検査サンプルを用いるインビトロ及びインビボでの試験において実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態において、インビボでは、経腸的にか又は経皮的にかのどちらかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として又は水溶液の形態において適用され得る。

１つの実施形態において、本明細書に開示された化合物の治療有効量は、１日あたり約０．１ｍｇから約２，０００ｍｇまでである。医薬組成物は、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇまでの化合物の投与量を提供するべきである。特定の実施形態において、薬剤投与単位形態は、１つの投与単位形態あたり、約１ｍｇから約２，０００ｍｇまで、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇまで、約２０ｍｇから約５００ｍｇまで、又は約２５ｍｇから約２５０ｍｇまでの活性成分又は必須成分の組み合わせを提供するように調製される。特定の実施形態において、薬剤投与単位形態は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇの活性成分を提供するように調製される。

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物「プロドラッグ」は、罹患体へ投与すると最終的にインビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下の１つ以上を行うことを可能にし得る：（ａ）インビボで化合物の作用の開始を調節する；（ｂ）インビボで化合物の作用の期間を調節する；（ｃ）インビボで化合物の輸送又は分布を調節する；（ｄ）インビボで化合物の溶解性を調節する；及び（ｅ）化合物に付随する副作用又は他の困難を克服する。プロドラッグを調製するために用いられる典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的に又は酵素的に切断される化合物の修飾を含む。そのような修飾は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製を含み、当業者によく知られている。

一般的な合成手順
以下の例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は単に本発明を実施する方法を提供し、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。

一般的に、本明細書に開示された化合物は本明細書に記載された方法によって調製され得、置換基は、追加的な説明がない限り、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で定義されたとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提供される。

当業者は、記載された化学反応が本明細書に開示された多くの他の化合物を調製するために容易に適用され得、本明細書に開示された化合物を調製するための代用方法が本明細書に開示された範囲内に含まれるとみなされることを理解するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されたもの以外の当業者に知られた適切な薬剤の使用によって、及び／又は反応条件に通常の改変を行うことによってによって成功裏に実行され得る。或いは、公知の反応条件又は本発明における開示される反応は、本明細書に開示された他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。

以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company及びAlfa Chemical Companyのような供給業者から購入し、別段の指示がない限りは、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory、Wuhan XinHuaYuanm Technology Development Co. Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.及びQingdao Ocean Chemical Factoryのような供給業者から購入した。

無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン及びエーテルは、当該溶媒をナトリウムとともに還流することによって得た。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨＣｌ_３は、当該溶媒をＣａＨ_２とともに還流することによって得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡｃ及びＤＭＦは、使用前に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。

以下に説明する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下、或いは無水溶媒中の乾燥管（別段の言及がない限り）で行われ、反応フラスコは、典型的にはゴム栓で塞ぎ、基質及び試薬をシリンジで加えた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＤ_３ＯＤ又はｄ_６−アセトン（ｐｐｍ単位で報告）、及び参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を用いてＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚスペクトロメーターによって記録した。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いた：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。

低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）測定条件データは、アジレント６１２０四重極ＨＰＬＣ−Ｍ（カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５ミクロン、６分、流速０．６ｍＬ／分である。移動相は、勾配モード（５％から９５％まで）において、Ａ（ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ギ酸）及びＢ（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸）の組み合わせからなり、ＥＳＩ源を用いた。ＨＰＬＣクロマトグラムは、２１０／２５４ｎｍにおけるＵＶ−Ｖｉｓを波長検出器用いて記録した。

化合物の純度は、アジレント１２６０ ＨＰＬＣ（カラムモデル：アジレントｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びＤＡＤ検出器によって測定した。化合物の純度は、相対面積比較法を用いて計算した。

本出願を通して、以下の略号が使用されている：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＤＣ１_３ 重水素化クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ メタノール−Ｄ４
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ ジメチルスルホキシド−Ｄ６
ｇ グラム
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モル／リットル
℃ 摂氏
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＣＮ、ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
ｎＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ． 室温
ｒｐｍ 回転毎分
Ｒｔ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
開示された本発明の化合物を調製するための典型的な合成手順を以下の合成スキームに示す。ここで、Ｌは、脱離基をいい、限定されるものではないが、ハロゲン原子及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を含み；Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１−４アルキルであるか、又は、二つのＲ^ａであり、それらが結合する原子と一緒に環ｄを形成しており；Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^ｃはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^ｅ、Ｒ^ｄはそれらが結合する原子と一緒に適切な化学反応を介してＱ環を生成することができ、Ｒ^ｅ及びＲ^ｄの幾つかの例は、限定されるものではないが、Ｒ^ｅがＣ_２−３アルケニルであるときＲ^ｄはＯＨであるか、或いはＲ^ｅが

であるとき、Ｒ^ｄは２，２，２−トリフルオロアセトアミドであり；Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈは、それらが結合する原子と一緒にオルトギ酸トリエチルとの反応を介してＱ環を生成することができ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈの幾つかの例は、限定されるものではないが、Ｒ^ｇがＯＨ又はＮＨ_２であり、Ｒ^ｅはＮＨ_２である。別段明記しない限り、Ｑ、Ｕ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、各Ｒ^２、各Ｒ^３、ｍ及びｎは、本明細書に定義したとおりである。

スキーム１：

化合物（７）は、以下の手順で調製され得る：
置換された複素環式又は炭素環化合物（１）は、鈴木カップリング反応によって、触媒［ｐｄ］の存在下でボロン酸エステル（２）を含む化合物と反応して、化合物（３）を与え得る。化合物（３）は、酸又は塩基の存在下で化合物（７）に変換され得る。

中間体のスキーム１
化合物（１ａ）は、以下の手順で調製され得る：

置換された化合物（４）は、メタノール中のアンモニアの溶液と反応して、化合物（５）を与え得る。化合物（５）は、オキシ塩化リンの存在下で化合物（１ａ）に変換され得る。

中間体のスキーム２
化合物（１ａ）は、以下の手順でも調製され得る：

置換された化合物（４）は、水酸化アンモニウム及びヨウ素と反応して、化合物（１ａ）を与え得る。

中間体のスキーム３
化合物（１ａ）は、以下の手順でも調製され得る：

置換された化合物（８）は、水酸化アンモニウムと反応して、アミド生成物を与え得る。アミド生成物は、オキシ塩化リンの存在下で脱水反応により化合物（１ａ）に変換され得る。

中間体のスキーム４
化合物（１ａ）は、以下の手順でも調製され得る：

置換された化合物（９）は、アジ化ナトリウム又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応して、化合物（１ａ）を与え得る。

中間体のスキーム５

置換された化合物（１０）は適切な条件下で反応して、化合物（１ｂ）を与え得る。

スキーム２：

置換された化合物（１１）は、オルトギ酸トリエチルと反応して、化合物（３）を与え得る。次いで、化合物（３）は、酸又は塩基の存在下で化合物（７）に変換され得る。

本明細書に提供される化合物及び医薬組成物及びその適用は、以下の例と組み合わされて更に説明される。

例
例１：４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、塩化チオニル（７．３５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を９０℃まで加熱し、窒素下で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１０．０ｇ、９４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２８．０［Ｍ−２］⁻。

工程２）３−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８．０６ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに順次添加した後、反応混合物を１６０℃まで加熱し、窒素下で６ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５．５ｇ、３７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋２］^＋。

工程３）７−ブロモベンゾフラン−５−カルボン酸メチルの合成
ポリリン酸（５．００ｇ）及びクロロベンゼン（４０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、反応混合物を窒素下で加熱還流した後、クロロベンゼン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）安息香酸メチル（３．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１４５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。上部の有機相を注ぎ出した後、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４０ｇ、１５％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。

工程４）７−ブロモベンゾフラン−５−カルボキサミドの合成
７−ブロモベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びメタノール中のアンモニアの溶液（２０ｍＬ、７Ｍ）を５０ｍＬの密封チューブに順次添加した。混合物を１５０℃まで加熱し、２４ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２６ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋２］^＋。

工程５）７−ブロモベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモベンゾフラン−５−カルボキサミド（０．３９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（０．７４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１２０℃で２４ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３２ｇ、９０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．９［Ｍ＋２］^＋。

工程６）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
７−ブロモベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに順次添加した後、水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．２９ｇ、７６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程７）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに順次添加した後、水酸化ナトリウム（０．４０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ、６５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋１］^＋；
ＨＰＬＣ：純度＝９７％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）。

例２：４−（３−シアノナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸の合成
３−アミノ−２−ナフトエ酸（７．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに順次添加した。混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。混合物に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１６０ｍＬ）を添加した後、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１０．４ｇ、９８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６７．０［Ｍ＋２］^＋。

工程２）４−ブロモ−２−ナフトエ酸の合成
３−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトエ酸（５．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）及びエタノール（３５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに順次添加した。混合物を０℃まで冷却し、硫酸（３．５ｍＬ、９８％）をゆっくりと滴下し、次いで亜硝酸ナトリウム（３．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、加熱還流し、１．５ｈ反応させた。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配し、有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３．５７ｇ、７１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４７．９［Ｍ−２］⁻。

工程３）４−ブロモ−２−ナフトエ酸メチルの合成
４−ブロモ−２−ナフトエ酸（３．５７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（５０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。混合物を０℃まで冷却した後、塩化チオニル（２．５３ｇ、１．５３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）ゆっくりと滴下した。反応混合物を８０℃まで徐々に加熱し、１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た、１．１ｇ、３４％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。

工程４）４−ブロモ−２−ナフタミドの合成
４−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中、５０ｍＬ、７Ｍ）を１００ｍＬの密封チューブに添加した。反応混合物を１３０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．８ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５０．９［Ｍ＋２］^＋。

工程５）４−ブロモ−２−ナフトニトリルの合成
１００ｍＬの一口フラスコにおいてオキシ塩化リン（８．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミド（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．２ｇ、９１％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。

工程６）４−（３−シアノナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−２−ナフタレンカルボニトリル（０．４１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチル（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウム溶液（１．５ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ、４０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ＋１］^＋。

工程７）４−（３−シアノナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（３−シアノナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０６ｇ、３５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ−１］⁻；
ＨＰＬＣ：純度＝９７％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．０８−６．８６（ｍ、２Ｈ）。

例３：４−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６．９３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１００ｍＬ、２８％）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、ヨウ素（７．４６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．９ｇ、４３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ−２］⁻。

工程２）３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、三臭化ホウ素（３．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を窒素下で−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で３ｈ撹拌した後、−５０℃で６ｈ撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．６ｇ、７５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０．９［Ｍ−２］⁻。

工程３）７−ブロモベンゼン［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリルの合成
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（０．３９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下８０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２７．０［Ｍ＋２］^＋。

工程４）４−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
７−ブロモベンゼン［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１６ｇ、４９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ−１］⁻。

工程５）４−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した後、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０９ｇ、５９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ−１］⁻；
ＨＰＬＣ：純度＝９８％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）。

例４：４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド（２．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び酢酸（４０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、臭素（６．３９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物に氷水（１００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（４．３６ｇ、９６％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

工程２）７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．８２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２８％）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、ヨウ素（２．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．５２ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ＋２］^＋。

工程３）４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．０ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ、５３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３８．０［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１２ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１１ｇ、７３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ−１］⁻；
ＨＰＬＣ：純度＝９５％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、２Ｈ）。

例５：４−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成
６−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、４０％塩素ホルムアルデヒド（８．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、１２ｈ反応させた。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．１９ｇ、７９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ＋２］^＋。

工程２）８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中、２０ｍＬ、７Ｍ）を１００ｍＬの密封チューブに順次添加した。混合物を１３０℃まで加熱し、４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．６４ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋２］^＋。

工程３）８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルの合成
８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、オキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４２ｇ、８３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．９［Ｍ＋２］^＋。

工程４）４−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．７ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２１ｇ、４３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．０［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した後、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０５３ｇ、２７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋１］^＋；
ＨＰＬＣ：純度＝９８％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

例６：４−（６−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸の合成
４−メチル−３−ニトロ安息香酸（１７．７ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（８０ｍＬ、９８％）を２５０ｍＬの二口フラスコに添加した後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３．８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。沈殿した黄色の固体濾過し、濾過ケークを乾燥し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２２．３ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５７．０［Ｍ−２］⁻。

工程２）３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（２２．３ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（２００ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、塩化チオニル（１３．７ＭＬ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、６ｈ反応させた。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２１．３ｇ、７７％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。

工程３）３−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（７．６５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、メタノール（８０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、亜鉛（１１．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４．３ｇ、６３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋２］^＋。

工程４）３−ブロモ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ アセトアミド）安息香酸メチルの合成
３−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（１．１５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．７９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．５ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４１．０［Ｍ＋２］^＋。

工程５）３−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（１．４６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、ジベンゾイルペルオキシド（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で３ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．４５ｇ、８８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．９［Ｍ−２］⁻。

工程６）（２−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−６（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの合成
３−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（１２．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．３６ｇ、３５．７ｍｍｏ）及びトルエン（２００ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を窒素下１００℃で６ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１３．０ｇ、６３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．０［Ｍ−２］⁻。

工程７）４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの合成
（２−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−６（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を１４０℃で２６ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（６０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２．５ｇ、３８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ−２］⁻。

工程８）４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中、２０ｍＬ、７Ｍ）を１００ｍＬの密封チューブに順次添加した。反応混合物を１３０℃で７２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．５ｇ、５８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋２］^＋。

工程９）４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（２．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．７８ｇ、５５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ−２］⁻。

工程１０）４−ブロモ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した後、水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３６ｇ、６９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０４．０［Ｍ＋２］^＋。

工程１１）４−（６−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２− ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．３６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７０ｍｇ、１７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７５．２［Ｍ＋１］^＋。

工程１２）４−（６−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（４５ｍｇ、６７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋１］^＋；
ＨＰＬＣ：純度＝９８％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。

例７：４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
３−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を窒素下−７５℃で滴下した。反応混合物を−７５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．１２ｇ、４１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋２］^＋。

工程２）７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの合成
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した後、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）標題の化合物を白色の固体として得た（０．４２ｇ、８４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．０［Ｍ−２］⁻。

工程３）７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（０．９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、オキシ塩化リン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）標題の化合物を白色の固体として得た（０．４９ｇ、５８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１８．０［Ｍ−２］⁻。

工程４）７−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．６７ｇ、９４％）。

工程５）７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ブライン（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．６１ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ−１］⁻。

工程６）４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１２ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（７８ｍｇ、２０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ＋１］^＋；
ＨＰＬＣ：純度＝９９％；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）。

例８：４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（０．６１１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．７９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．０ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２９．０［Ｍ＋１］^＋。

工程２）Ｎ−（２−（クロロメチル）−４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（１．４６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、ジベンゾイルペルオキシド（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、窒素下で３ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の油として得た（１．１４ｇ、９９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋１］^＋。

工程３）（５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの合成
Ｎ−（２−（クロロメチル）−４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．５１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．３６ｇ、３５．７ｍｍｏ）及びトルエン（２００ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、窒素下で６ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（７．９９ｇ、４７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程４）（３−ブロモ−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成
（５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ アセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、活性炭素（１．００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を室温で６ｈ撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。次いで、混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３６ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した後、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３８４ｇ、３１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４８．９［Ｍ＋３］^＋。

工程５）７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
（３−ブロモ−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロ アセトアミド）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、反応混合物を１３０℃で３ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４０ｇ、７０％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１３．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）。

工程６）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２４０ｍｇ、５７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋１］^＋。

工程７）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１４４ｍｇ、６２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ、２Ｈ）。

例９：４−（５−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加し、６０％の水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（５００ｍｇ、９６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０４．０［Ｍ＋２］^＋。

工程２）４−（５−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルの合成
７−ブロモ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、３２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（５−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８５ｍｇ、６４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。

例１０：４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸の合成
４−メチル−３−ニトロ安息香酸（５．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（４５ｍＬ、９８％）を２５０ｍＬの二口フラスコに添加した後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。得られた混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（７．１ｇ、９１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６０．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（７．１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、ジクロロスルホキシド（２．９６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（６．３６ｇ、８５％）。

工程３）３−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（８．５０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、鉄（８．６８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を７５℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、不溶性固体を除去し、濾液を真空濃縮した。残分に水（５００ｍＬ）を添加し。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５．５２ｇ、７３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４４．９［Ｍ＋２］^＋。

工程４）４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルの合成
３−アミノ−５−ブロモ−４−メチル安息香酸エステル（６．２０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加し、水（１１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（１．９０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た（４．０８ｇ、６３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋２］^＋。

工程５）４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルの合成
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．５３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加し、ヨードメタン（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。得られた混合物を濾過し、不溶性固体を除去した。濾液に、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．１ｇ、６８％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。

工程６）４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中、２０ｍＬ、７Ｍ）を５０ｍＬの密封チューブに添加した。混合物を１１０℃で２４ｈ反応させた。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（５００ｍｇ、５３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ＋２］^＋。

工程７）４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）標題の化合物を白色の固体として得た（４４０ｍｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．９［Ｍ＋２］^＋。

工程８）４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー、（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１）によって精製し標題の化合物を白色の固体として得た（３９４ｍｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程９）４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２２２ｍｇ、６７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）。

例１１：４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンの合成
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（４．９０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加し、アルミニウムトリクロリド（１０．２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加した。混合物を窒素下、ｒｔで０．２ｈ撹拌した。次いで、臭素（２．３５ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をｒｔで２ｈ反応させた。得られた混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２００）によって精製し、標題の化合物を黄色の液体として得た（２．５６ｇ、３５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋２］^＋。

工程２）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸の合成
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（２．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５．４ｍＬ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６３．５ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を５０℃で２７ｈ反応させた。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．７１ｇ、６７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３７．９［Ｍ−２］⁻。

工程３）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニルクロリドの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１．７０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を９０℃で１２ｈ反応させた。得られた混合物を真空濃縮し、塩化チオニルを取り除き、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．８３ｇ、１００％）。

工程４）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニルクロリド（１．８３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１００ｍＬの一口フラスコ内の水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２８％）に滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．８５ｇ、５０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋２］^＋。

工程５）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド（０．８５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（２．７１、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（５６６ｍｇ、７２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．９［Ｍ＋２］^＋。

工程６）４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２３８ｍｇ、６２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程７）４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１９５ｍｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、４Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）。

例１２：４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドの合成
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３．８０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに添加し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中、１６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を−６５℃で滴下した。混合物を−６５℃で０．５ｈ撹拌した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドの溶液（５．３３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−６５℃で０．８ｈ撹拌した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中、１６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を滴下した。混合物を−２０℃で１４ｈ撹拌した。次いで、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンエタン（４１．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。得られた混合物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物を希塩酸でｐＨ１〜２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（６．３９ｇ、７９％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。

工程２）１−（２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの合成
２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（５．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリクロロ−２，２，２−トリフルオロエタン（９．７１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加し、無水塩化スズ（７．８０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（４．９３ｇ、５０％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７５．３５（ｓ、３Ｆ）。

工程３）メタンスルホン酸１−（２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロピルの合成
１−（２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（６．１１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２４ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに添加した後、メタンスルホニルクロリド（２．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和ブライン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６．１８ｇ、８４％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７５．４１（ｓ、３Ｆ）。

工程４）（Ｚ）−２−ブロモ−１−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチルベンゼンの合成
メタンスルホン酸１−（２−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，２−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロピル（４．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、亜鉛（０．８２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５０℃を超えないように反応温度を制御しながら一部ずつ窒素下で添加した。混合物をｒｔで０．５ｈ撹拌した後、５０℃まで加熱し、０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た、３．２２ｇ、９４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６８．９６。

工程５）７−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（Ｚ）−２−ブロモ−１−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチルベンゼン（４．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム九水和物（５．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。混合物を８０℃で２４ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物に飽和ブライン（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．１４ｇ、７０％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−５６．３２（ｓ、３Ｆ）。

工程６）７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリルの合成
７−メトキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．６６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を窒素下で２５ｍＬのマイクロ波管に徐々に添加した。反応混合物を８０℃で４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６１０ｍｇ、５８％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−５６．６７（ｓ、３Ｆ）。

工程７）７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−カルボニトリルの合成
７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、三臭化ホウ素（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物に氷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．８２７ｇ、３４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４２．０［Ｍ−１］⁻。

工程８）トリフルオロメタンスルホン酸５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルの合成
７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−カルボニトリル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．３１ｇ、８５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−５６．８４（ｓ、３Ｆ）、−７２．６７（ｓ、３Ｆ）。

工程９）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル（５４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３３６ｇ、６８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋１］^＋。

工程１０）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３０６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（０．１６２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１１８ｇ、４０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．０［Ｍ＋１］；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−５５．４９（ｓ、３Ｆ）。

例１３：４−（５−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、チオグリコール酸エチル（２．８８ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下８０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５．３ｇ、９３％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

工程２）７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（１２０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．８ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７１．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、銅（０．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びキノリン（１５ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、混合物を２００℃まで加熱し、０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物に濃塩酸（１００ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（１．４１ｇ、９４％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。

工程４）７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（９３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）２５ｍＬのマイクロ波管に徐々に添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、窒素下で４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１８５ｍｇ、１９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７−７．６７（ｍ、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。

工程５）４−（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１３４ｍｇ、３３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１０．０［Ｍ＋１］^＋。

工程６）４−（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（８７Ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／４０）標題の化合物を白色の固体として得た（９３ｍｇ、７３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）。

例１４：４−（６−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）アセトアルデヒドの合成
２，６−ジブロモ−４−メチルアニリン（２１．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、希塩酸（１００ｍＬ、２Ｍ）及びアセトン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加し、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（６．０７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１ｈ撹拌した。次いで、アセトン（３０ｍＬ）中のエチルビニルエーテルの溶液（５７．６、８００ｍｍｏｌ）及びフェロセン（２．９８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃で１ｈ撹拌した後、混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、アセトンを除去した。残分に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１０ｇ、４３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

工程２）４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドールの合成
２−（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）アセトアルデヒド（１０．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（４０ｍＬ、２８％）、銅オキシド（０．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下６０℃で３ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物に飽和ブライン（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５．５７ｇ、７８％）。

ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）１−（４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンの合成
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（３．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．１６、１０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した後、無水酢酸（７．０９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（３．９ｇ、９０％）。

ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５２．９［Ｍ＋２］^＋。

工程４）１−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
１−（４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５０ｍＬのマイクロ波管に徐々に添加した。反応混合物を窒素下８０℃で４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（３７８ｍｇ、３５％）。

ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６３．９［Ｍ＋２］^＋。

工程５）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
１−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（５２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（１．２２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で２４ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、溶媒を取り除き、次いで残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１８６ｍｇ、４２％）。

ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２１．９［Ｍ＋２］^＋。

工程６）４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、イソプロピルブロミド（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２ｈ撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（８１ｍｇ、３８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋２］^＋。

工程７）４−（６−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ、６２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程８）４−（６−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、４３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

例１５：４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１４５ｍｇ、３３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７Ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、７８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）。

例１６：４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２’−アミノ−５’−シアノ−３−ヒドロキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（０．３１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（９３ｍｇ、２０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）２’，３’−ジアミノ−５’−シアノ−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２’−アミノ−５’−シアノ−３−ヒドロキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、塩化スズ二水和物（１．６０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びエタノール（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に水（１２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．６８０ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２’，３’−ジアミノ−５’−シアノ−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。混合物を１６０℃まで加熱し、３ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４１２ｇ、５４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２６１ｍｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１３．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。

例１７：４−（６−シアノ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルの合成
４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（５．９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、臭素（７．０３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７．６３ｇ、８４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２７．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、三臭化ホウ素（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−２５℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２．０２ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１３．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）２’−アミノ−５’−シアノ−３，３’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２７９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．２０５ｇ、４８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（６−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２’−アミノ−５’−シアノ−３，３’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。混合物を１３０℃まで加熱し、３ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（９２ｍｇ、１２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（６−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８５ｇ、６０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。

例１８：４−（６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの合成
３，５−ジヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（４．１２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４７７Ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３．５８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ヘプタン（１００ｍＬ）中の３％プロピン（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を５００ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を３８℃で２４ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２．２２ｇ、７７％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。

工程２）４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸の合成
４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物ｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（１２０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．８４ｇ、９６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１．０［Ｍ−１］^＋。

工程３）４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの合成
４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボン酸（１．３５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、塩化チオニルを取り除き、標題の化合物を茶色の粘性液体として得た（１．４８ｇ、１００％）。

工程４）４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキサミドの合成
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２８％）に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの溶液（１．４８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３１ｇ、９７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキサミド（０．６７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（２．７１、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４９０ｇ、８０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７４．０［Ｍ＋１］^＋。

工程６）トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イルの合成
４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．７１０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た、０．７２６ｇ、５８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０６．０［Ｍ＋１］^＋。

工程７）４−（６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イル（０．４４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た、０．３０７ｇ、６７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程８）４−（６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１６７ｇ、９２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９２．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。

例１９：４−（５−シアノ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−（アリルオキシ）−３−ブロモベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．７８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を無色の油として得た（２．２９ｇ、９６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３８．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）３−アリル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
４−（アリルオキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を１９０℃で１８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（１．３０ｇ、８７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３８．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
３−アリル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．４７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．６０９ｇ、９６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１７．９［Ｍ＋３］^＋。

工程４）７−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．６００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３２０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を窒素下５５℃で８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２９９ｇ、６７％）。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。

工程５）４−（５−シアノ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３０９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４１６ｇ、９１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程６）４−（５−シアノ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２８６ｇ、８２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９２．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

例２０：４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−オールの合成
２，２，２−トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド（８．１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（９０ｍＬ）を２５０ｍＬの二口フラスコに添加し、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（４．９７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１ｈ撹拌した。次いで、３−ブロモ−５−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びボロントリフルオリドエチルエーテル（５．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で１２ｈ撹拌した後、ｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物にメタノール（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．９３ｇ、６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．１６−６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７０．４５（ｓ、３Ｆ）。

工程２）７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフランの合成
７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−オール（２．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２０ｍＬ、９８％）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した。混合物をｒｔで０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）標題の化合物を白色の固体として得た（２．４８ｇ、８９％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−５９．６８（ｓ、３Ｆ）。

工程３）７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン（１．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に徐々に添加した。反応混合物を窒素下８０℃で４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３０９ｇ、２６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。

工程４）４−（５−シアノ−３−（（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３２８ｇ、６２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−３−（（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３４７ｇ、８４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−５８．００（ｓ、３Ｆ）。

例２１：４−（６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−（エトキシカルボニル）−４−（フラン−２−イル）−３−ブテン酸の合成
カリウム ｔ−ブトキシド（１２６．０ｇ、１１２３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（３５０ｍＬ）を１０００ｍＬの二口フラスコに添加した後、コハク酸ジエチル（２９４ｇ、１６８８ｍｍｏｌ）及びフラン−２−カルバルデヒド（３６．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。反応混合物を窒素下１１０℃で３ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、ｔ−ブタノールを除去した。残分に希塩酸（１０００ｍＬ、６Ｍ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８３．２ｇ、９９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ−１］⁻。

工程２）４−アセトキシベンゾフラン−６−カルボン酸エチルの合成
３−（エトキシカルボニル）−４−（フラン−２−イル）−３−ブテン酸（８４．１ｇ、３７５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１２３ｇ、１４９９ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（３５０ｍＬ）を１０００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を１８０℃で５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、酢酸無水物を除去した。残分に１５％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを弱アルカリ性に調節した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（５５．６ｇ、６０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボン酸の合成
４−アセトキシベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（２４．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を１０００ｍＬの一口フラスコに添加し、水酸化ナトリウム（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６００ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、濾過した。濾過ケークを水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（１６．９ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７７．０［Ｍ−１］⁻。

工程４）４−メトキシベンゾフラン−６−カルボン酸メチルの合成
４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボン酸（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、ヨードメタン（３．１２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．９２ｇ、９３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−メトキシベンゾフラン−６−カルボン酸の合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化し、濾過した。濾過ケークを水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（１．７５ｇ、９１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１．０［Ｍ−１］⁻。

工程６）４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボン酸（１．３５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、塩化チオニルを取り除き、標題の化合物を褐色の粘性液体として得た（１．４８ｇ、１００％）。

工程７）４−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミドの合成
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２８％）に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの溶液（１．４８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３１ｇ、９７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋１］^＋。

工程８）４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボキサミド（０．６７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、オキシ塩化リン（２．７１、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．４９０ｇ、８０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７４．０［Ｍ＋１］^＋。

工程９）４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、三臭化ホウ素（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物に氷水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．４２ｇ、８９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１５８．０［Ｍ−１］⁻。

工程１０）トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノベンゾフラン−４−イルの合成
４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．６５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．９９１ｇ、８３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９１．９［Ｍ＋１］^＋。

工程１１）４−（６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノベンゾフラン−４−イル（０．４１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で７ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た、０．１８５ｇ、４２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程１２）４−（６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１２８ｇ、８３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７８．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）。

例２２：４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸

工程１）７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−５−カルボニトリル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．３０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（３．４３ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で６ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．２９ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．４０８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）標題の化合物を白色の固体として得た（０．３４８ｇ、７７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．３４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２４３ｇ、７４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３４−８．３０（ｍ、４Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−５８．０５。

例２３：４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）安息香酸

工程１）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）安息香酸メチルの合成
４−ブロモ安息香酸メチル（０．３１０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２７２ｇ、７５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）安息香酸の合成
４−（５−シアノベンゾフラン−７−イル）安息香酸メチル（０．２７４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２２７ｇ、８７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０、１Ｈ）。

例２４：２−ヒドロキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）安息香酸

工程１）２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１０．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８．０６ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。反応物を窒素下１５０℃で１８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（１０．４ｇ、６７％）。

工程２）７−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフランの合成
ポリリン酸（５．００ｇ）及びクロロベンゼン（４０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加し、混合物を窒素下で加熱還流した。次いで、クロロベンゼン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液（３．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１４５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。上部の有機層を注ぎ出し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／３０）によって精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（０．４７８ｇ、１７％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

工程３）２−ヒドロキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン（０．３４７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２８７ｇ、５８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋１］^＋。

工程４）２−ヒドロキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）安息香酸の合成
２−ヒドロキシ−４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７１ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−５９．３２（ｓ、３Ｆ）。

例２５：４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）エチル（Ｚ）−３−ブロモ−２−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン−１−イル）−５−メチルの合成
酢酸フェニル２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（５．６０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、亜鉛（８．５０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（７．９６ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した後、１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン（７．８０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を反応温度が５０℃を超えないように維持しながら窒素下で滴下した。反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（１．４９ｇ、１６％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６９．００（ｓ、３Ｆ）。

工程２）４−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフランの合成
（Ｚ）−３−ブロモ−２−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン−１−イル）−５−メチル酢酸フェニル（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加した。反応混合物をｒｔで６ｈ撹拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．６６ｇ、５３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６４．９０（ｓ、３Ｆ）。

工程３）４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン（１．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に徐々に添加した。反応混合物を窒素下８０℃で４８ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３３３ｇ、２８％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６５．２０（ｓ、３Ｆ）。

工程４）４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３８０ｇ、７２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８５ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（m ８．０３−７．９４、３Ｈ）、７．２８（ｍ、７．３０−７．２７、２Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−６３．７０（ｓ、３Ｆ）。

例２６：２−ヒドロキシ−４−（５−ニトロベンゾフラン７−イル）安息香酸

工程１）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、臭素（２．２４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２．８９ｇ、９８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４６．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの合成
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ブロモマロン酸ジエチル（５．７４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びブタノン（４０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下８５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（３．７７ｇ、６０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１４．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．２０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、水酸化ナトリウム（０．８４０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分に水（１２０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．９０ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８２．９［Ｍ−２］⁻。

工程４）７−ブロモ−５−ニトロベンゾフランの合成
７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．８９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、銅（０．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びキノリン（１５ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、混合物を２００℃まで加熱し、０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物に濃塩酸（１００ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た（０．６７１ｇ、４２％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。

工程５）２−ヒドロキシ−４−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−５−ニトロベンゾフラン（０．３１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２７５ｇ、５９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋１］^＋。

工程６）２−ヒドロキシ−４−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）安息香酸の合成
２−ヒドロキシ−４−（５−ニトロベンゾフラン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７７ｇ、７７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ−１］⁻；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

例２７：４−（２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、Ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中５．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を−７０℃で滴下した。混合物を窒素下−７０℃で１．５ｈ撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヘキサクロロエタンの溶液（４．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．３５ｇ、６５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋１］^＋。

工程２）２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
２−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、三臭化ホウ素（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物に氷水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．７８ｇ、９２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１．９［Ｍ−１］⁻。

工程３）トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イルの合成
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．７９４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．１３ｇ、８５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２５．９［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イル（０．４６９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で７ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１９４ｇ、４０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（２−クロロ−６−シアノベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１４１ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）。

例２８：４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−フルオロ−４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を１０００ｍＬの二口フラスコに添加した後、Ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中５０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を−７０℃で滴下した。混合物を窒素下−７０℃で１．５ｈ撹拌した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの溶液（６３．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を更に逆相分取カラム（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．９５６ｇ、５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋１］^＋。

工程２）２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成
２−フルオロ−４−メトキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．２０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、三臭化ホウ素（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物に氷水（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／６）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６２ｍｇ、３５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７６．０［Ｍ−１］⁻。

工程３）トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イルの合成
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．７２６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．０９ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０９．９［Ｍ＋１］^＋。

工程４）４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イル（０．４０５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。反応混合物を窒素下９０℃で７ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２２２ｇ、４８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２２ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１４１ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−１０６．４０（ｓ、１Ｆ）。

例２９：４−（５−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−２−フルオロベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモベンゾフラン−５−カルボニトリル（２２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を１０００ｍＬの二口フラスコに添加した後、リチウムジイソプロピルアミド（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）を−７０℃で滴下した。混合物を窒素下−７０℃で１．５ｈ撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの溶液（６３．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム（８００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を更に逆相分取カラム（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．４４ｇ、６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−１０６．４６（ｓ、１Ｆ）。

工程２）４−（５−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−２−フルオロベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３３８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２４５ｇ、５３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（５−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２−フルオロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７７ｇ、７７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−１０９．１８（ｓ、１Ｆ）。

例３０：４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−ブロモ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（２３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を１０００ｍＬの二口フラスコに添加した後、リチウムジイソプロピルアミド（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）を−７０℃で滴下した。混合物を窒素下−７０℃で１．５ｈ撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの溶液（６３．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を更に逆相分取カラム（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．０５ｇ、８％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−１１４．３８（ｓ、１Ｆ）。

工程２）４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸塩ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．３６１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに徐々に添加した。水中の炭酸カリウムの溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加した後、反応混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物をｒｔまで冷却した。得られた混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２９０ｇ、６０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７７ｇ、７７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、７．１７−７．１２、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−１１７．５４（ｓ、１Ｆ）。

例３１：４−（６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルアニリンの合成
２−フルオロ−４−メチルアニリン（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、氷酢酸（８０ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に臭素（１７．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、ｒｔで４ｈ撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空濃縮し、有機溶媒を取り除いた。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た（１７．５ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０４．９［Ｍ＋２］^＋ _。

工程２）１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼンの合成
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルアニリン（１１．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、希塩酸（２８．５ｍＬ、６Ｍ）及びアセトニトリル（３００ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（５．６９ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を０℃で１ｈ撹拌した後、フラスコに水（３０ｍＬ）中のヨウ化カリウムの溶液（１８．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、ｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空濃縮し、アセトニトリルを取り除いた。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１３．２ｇ、７６％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

工程３）２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドの合成
１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（１８．５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中３５．２ｍＬ、２Ｍ）を−４５℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を−４５℃で１．０ｈ撹拌した後、フラスコに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をゆっくりとｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に希塩酸（２００ｍＬ、４Ｍ）を添加し、得られた混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、テトラヒドロフランを取り除いた。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２００）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１２．３ｇ、９６％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。

工程４）４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸エチル（２．８８ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。得られた混合物を窒素下８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（５．０９ｇ、８５％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

工程５）４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に水酸化ナトリウム（０．８４０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分に水（１２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエチルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ１まで酸化し、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．８０ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７１．９［Ｍ＋２］^＋。

工程６）４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、銅粉末（０．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びキノリン（１５ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、得られた混合物を２００℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に濃塩酸（１００ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（１．３３ｇ、８９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。

工程７）４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９３１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．６６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、得られた混合物を８０℃で４８ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４２０ｇ、４３％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。

工程８）４−（６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．３４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３１３ｇ、６８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ＋１］^＋。

工程９）４−（６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１３ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、濃縮された溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１４５ｇ、５５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．７（ｍ、２Ｈ）。

例３２：４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に水素化ナトリウム（０．５００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、６０％）を０℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した後、フラスコにヨウ化カリウム（１８．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４６４ｇ、７４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に三臭化ホウ素（０．７５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物に氷水（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、濃縮された溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．０９１ｇ、３１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。

例３３：４−（２−クロロ−６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にリチウムジイソプロピルアミド溶液（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）を−７０℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を−７０℃で１．５ｈ撹拌した後、フラスコにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のヘキサクロロエタンの溶液（４．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．３４ｇ、８６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）。

工程２）４−（２−クロロ−６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．３８４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２１２ｇ、４２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８６．０［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（２−クロロ−６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（２−クロロ−６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、有機溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７７ｇ、７７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２７．９［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ、２Ｈ）。

例３４：４−（２−シアノキノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）２−メチルキノリン−４−オールの合成
アニリン（３．７３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にアセト酢酸エチル（６．２５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を８０℃で滴下した。添加した後、反応混合物を１２０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に氷水（３００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、濃縮された有機溶媒を取り除き、次いで残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（４．４６ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−ブロモ−２−メチルキノリンの合成
２−メチルキノリン−４−オール（４．４６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に三臭化リン（１１．３７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加した後、反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。反応混合物に氷水（１００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１００ｍＬ、２５％）を添加した後、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（０．９９５ｇ、１６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）４−ブロモキノリン−２−カルバルデヒドの合成
４−ブロモ−２−メチルキノリン（０．９９５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（０．９９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。添加した後、反応混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、不溶物を除去した後、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．８２５ｇ、７８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．９［Ｍ＋２］^＋。

工程４）４−ブロモキノリン−２−カルボニトリルの合成
４−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（１．８９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、２８％）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にヨウ素（２．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．５１ｇ、８１％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３３．９［Ｍ＋２］^＋。

工程５）４−（２−シアノキノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモキノリン−２−カルボニトリル（０．３０５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）標題の化合物を白色の固体として得た（０．２６３ｇ、５８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程６）４−（２−シアノキノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（２−シアノキノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６３ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、有機溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７４ｇ、７９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８９．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８７（ｍ、２Ｈ）。

例３５：４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドの合成
２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中６０ｍＬ、２Ｍ）を−７０℃でゆっくりと滴下した。滴下後、反応混合物を−７０℃で３ｈ撹拌した後、フラスコに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し一晩撹拌した。反応混合物に希塩酸（２００ｍＬ、４Ｍ）を添加し、得られた混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、テトラヒドロフランを取り除いた。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た（１０．９ｇ、５０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１７．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（１３．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．２ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１．２ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃で滴下した。添加した後、反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した後、フラスコにテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．２ｍＬ、１．０ＭＴＨＦ中）を滴下した。添加した後、反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物に希塩酸（３００ｍＬ）添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（１３．４ｇ、７８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８７．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、２−ヨードキシ安息香酸（３０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１２０ｍＬ）を２５０ｍＬの一口フラスコに添加した。得られた混合物を９０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した後、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（７．５３ｇ、７７％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（dｄ，Ｊ＝６．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。

工程４）１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムの合成
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．５０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．３５ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した。得られた混合物を窒素保護下８０℃で３０ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（２．６０ｇ、９９％）。

工程５）７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの合成
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（２．６０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を２０ｍＬのマイクロ波管に添加した。得られた混合物を１５０℃で０．５ｈマイクロ波条件下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に希塩酸（８０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．１０ｇ、８７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

工程６）７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボニトリルｖ
７−ブロモ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１．１５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．６６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、得られた混合物を８０℃で４８ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．５３８ｇ、４２％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９１．９［Ｍ＋２］^＋。

工程７）４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸塩ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボニトリル（０．４１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２１２ｇ、４０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程８）４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、有機溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１１９ｇ、６５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）。

例３６：４−（６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルの合成
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．５３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を１００ｍＬの二口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にヨードメタン（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶物を除去し、濾液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．５１７ｇ、３２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

工程２）４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びの溶液アンモニアメタノール中の（２０ｍＬ、７Ｍ）を５０ｍＬの密封チューブに添加した。管を密閉し、密閉された管における反応混合物を１１０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．５０ｇ、５３％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ＋２］^＋。

工程３）４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にオキシ塩化リン（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物を１２０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４４ｇ、９５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．９［Ｍ＋２］^＋。

工程４）４−（６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（０．３４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素保護下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝２／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３８４ｇ、８４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２１０ｇ、６５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、３Ｈ）。

例３７：４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．３４４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．３００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１７ｇ、３９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋１］^＋。

工程２）４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（６−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１３３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、混合物に水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、有機溶媒を除去し、残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ１まで酸化し、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８９ｍｇ、６７％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、３Ｈ）。

例３８：４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）（Ｚ）−２−ブロモ−４−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル）−６−メチルフェニル酢酸エチルの合成
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（５．６０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８．５０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（７．９６ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、混合物に１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン（７．８０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を窒素下で混合物の温度が５０℃を超えないように維持しながらゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／５０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の液体として得た（４．８３ｇ、５２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６９．０６（ｓ、３Ｆ）。

工程２）７−ブロモ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフランの合成
（Ｚ）−２−ブロモ−４−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル）−６−メチルフェニル酢酸塩（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで６ｈ撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１００）によって精製し、標題の化合物を無色の液体として得た（１．７８ｇ、５７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６４．７７（ｓ、３Ｆ）。

工程３）７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン（１．１４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．６６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を２５ｍＬのマイクロ波管に添加し、得られた混合物を８０℃で４８ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／８）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１６６ｇ、１４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−６５．０１（ｓ、３Ｆ）。

工程４）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素保護下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．３９１ｇ、７４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５）４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、次いで混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、有機溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２５７ｇ、７４％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．３７（ｍ、２Ｈ）；
^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−６３．６６（ｓ、３Ｆ）。

例３９：４−（６−シアノ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）４−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの合成
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２，２’−ジピリジル（０．２７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３１０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロメタン（１２ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。添加した後、反応混合物を７０℃で１６ｈ酸素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配し、有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．４００ｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２９．９［Ｍ＋２］^＋。

工程２）４−（６−シアノ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ブロモ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．３９２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．３００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ）を窒素保護下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／１５）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（０．３３７ｇ、７８％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（６−シアノ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸の合成
４−（６−シアノ−１−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１４８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物に水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分に水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ１まで酸化し、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．１０７ｇ、７５％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．０９（ｍ、６Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：−５７．６８（ｓ、３Ｆ）。

例４０：４−（２−クロロ−５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸

工程１）７−ブロモ−２−クロロベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
７−ブロモベンゾフラン−５−カルボニトリル（２２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を１０００ｍＬの二口フラスコに添加した後、フラスコ中のこの混合物にリチウムジイソプロピルアミド溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ中）を−７０℃でゆっくりと滴下した。添加した後、反応混合物を窒素下−７０℃で１．５ｈ撹拌した後、フラスコにテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のヘキサクロロエタンの溶液（２８．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／４）によって精製し、粗生成物を得て、それを更に逆相カラム（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１６．７ｇ、６５％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）。

工程２）４−（２−クロロ−５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
７−ブロモ−２−クロロベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．３６２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を５０ｍＬの二口フラスコに添加した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ、２Ｍ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物に飽和ブライン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せた。併せた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１／２）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．２７１ｇ、５６％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３）４−（２−クロロ−５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
４−（２−クロロ−５−シアノベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７１ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに添加した後、混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。添加した後、反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌し、真空濃縮し、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／２０）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．１８２ｇ、７９％）。

ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ−１］⁻；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）。

生物学的アッセイ
例１ ＸＯ（キサンチンオキシダーゼ）阻害活性アッセイ
１）実験方法
化合物を５０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４の緩衝液で２．５倍に希釈し、２０００ｎＭから０．５２４ｎＭまでの一連の濃度のものを得た。次いで、希釈用液を３０μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに添加した後、各ウェルに３０μＬの２１ｍＵ／ｍＬのキサンチンオキシダーゼを添加した。得られた溶液を３０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心し、室温で１０ｍｉｎ振盪及びインキュベートした後、各ウェルに３０μＬの６００μＭの基質（キサンチン）を添加し、同時に、緩衝液で処理したウェル（化合物なし、同じ濃度の酵素及び基質を加えた）及びネガティブコントロールウェル（化合物及び酵素なし、同じ濃度の基質を加えた）を用意した。室温で５ｍｉｎインキュベートした後、２９０ｎｍにおける吸収をＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳマイクロプレートリーダーを用いて測定した。キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）に対する化合物の阻害率を以下の式により計算し、ＩＣ_５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を用いて計算した。結果を表１に示す。

阻害率（％）＝［１−（ＯＤ_{薬剤処理ウェル}−ＯＤ_{ネガティブコントロールウェル}）／（ＯＤ_{緩衝液処理ウェル}−ＯＤ_{ネガティブコントロールウェル}）］×１００
２）実験結果

結論：実験結果は、本発明の化合物がＸＯに対して優れた阻害活性を示すことを示唆している。

例２ ＵＲＡＴ１（尿酸アニオントランスポーター）阻害活性アッセイ
１）実験方法
ａ．ｈＵＲＡＴ１を安定して発現する細胞株の構築
ｈＵＲＡＴ１プラスミドをＨＥＫ２９３Ｔ細胞に導入し、スクリーニングにＧ４１８（ジェネティシン）を用いることによって、ｈＵＲＡＴ１を安定して発現する細胞株を得た。ｂ．尿酸吸収性阻害
上記工程によって得られたｈＵＲＡＴ１を安定して発現する細胞株を９６ウェルプレートに播種した。少なくとも１２ｈインキュベートした後、培地を除去し、次いで細胞を（Ｃｌ⁻）を含まないＨＢＳＳ緩衝液で洗浄した。化合物を緩衝液で４倍に希釈し、２００μＭから０．８ｎＭまでの一連の濃度の化合物溶液を得た。５μＬの得られた化合物溶液及び［８−^１４Ｃ］尿酸を含む４５μＬの緩衝液を均一に混合した後、得られた混合溶液（即ち、化合物の最終濃度は２０μＭから０．０８ｎＭまでの範囲である）をｈＵＲＡＴ１を安定して発現する細胞株を含む９６ウェルプレートに添加した。同時に、緩衝液ウェル（ｈＵＲＡＴ１を安定して発現する細胞株、薬剤なし）及びネガティブウェル（ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、薬剤なし）を用意した。３７℃で５ｍｉｎインキュベートした後、緩衝液を除去し、細胞を緩衝液で洗浄した。５０μＬの溶解バッファー（１００ｍｍのＮａＯＨ）を各ウェルに添加して細胞を溶解し、ウェルを６００ｒｐｍで１０ｍｉｎ振盪し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した後、４５μＬの上清をＩｓｏｐｌａｔｅ−９６マイクロプレートにピペットで移した。各ウェルに１５０μＬのＵｌｔｉｍａＧｏｌｄＴＭＸＲを添加し、マイクロプレートを６００ｒｐｍで１０ｍｉｎ振盪した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を計数に用いて、［８−^１４Ｃ］尿酸の残量を読み取った。［８−^１４Ｃ］尿酸に対する化合物の吸収阻害率を以下の式によって計算した後、ＩＣ_５０値をソフウェアＸＬｆｉｔで計算し、ＩＣ_５０値を表２に示した。

阻害率（％）＝［１−（^１４Ｃ_{薬剤ウェルでの吸収}−^１４Ｃ_{ネガティブウェルでの吸収}）／（^１４Ｃ_{緩衝液ウェルでの吸収}−^１４Ｃ_{ネガティブウェルでの吸収}）］×１００；
ここで、ネガティブウェルは、ｈＵＲＡＴ１を安定して発現するワクチン接種を受けていない細胞株である。

２）実験結果

結論：実験結果は、本発明の化合物がＵＲＡＴ１に対して優れた阻害活性を示すことを示唆している。

例３ 薬物動態学的評価
１）実験方法
ＳＤラットを１５ｈ一晩断食させ、体重に従ってランダムにグループ化した。試験化合物を５％ＤＭＳＯ＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋９０％塩水の溶液に溶かした。静脈内投与の試験グループについては、動物に１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与し、経口投与の試験グループについては、動物に５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。次いで、静脈血（約０．２ｍＬ）を薬剤投与後０、０．０８３（静脈内注射グループのみ）、０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、７．０及び２４ｈの時点で採取した。静脈血をＥＤＴＡＫ２抗凝固剤チューブに入れ、１１０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心した。血漿を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけるまで−２０℃で又は−７０℃で保存した。各時点で血漿中の薬剤濃度を測定し、薬剤濃度−ｈの曲線に従って薬物動態学的パラメータを計算した。

本発明の化合物の薬物動態学的特性を上記の実験によって計算し、薬物動態学的パラメータを表３に示した。

２）実験結果

結論：表３に示す実験結果は、経口投与後のラットにおいて本発明の化合物が高い血漿内濃度及び暴露レベルを有し、かつ低いクリアランス率及び長い半減期を有することを示す。従って、本発明の化合物は優れた薬物動態学的特性を有する。

最後に、本発明を実施するための他の方法があることが理解されるべきである。従って、例示的な実施形態が示され、説明されたが、上記実施形態は本開示を限定するものではなく、本開示の範囲から逸脱することなく、変更、同等の代替及び修飾が可能であることが、当業者によって理解されるであろう。全ての出版物及び特許文献が参照により本明細書に援用される。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ。

（式中、
Ｕは、フェニル又は５員から６員までのヘテロアリールであり
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ ハロアルコキシ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、Ｃ _１−６ ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ ハロアルコキシ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、Ｃ _１−６ ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル又は３員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 又はＣＮから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｔは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ _２ 、ＣＮ又はＣＦ _３ であり、
Ｘは、ＣＲ ^４ 又はＮであり、
Ｒ ^４ は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ又はＣ _１−６ ハロアルコキシであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立に、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、

は、単結合又は二重結合をいい、
Ｑは、ベンゼン、Ｃ _４−７ 炭素環、４員から７員までの複素環又は５員から６員までのヘテロ芳香環であり、
各Ｒ ^３ は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ ハロアルコキシ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、Ｃ _１−６ ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリール、フェニル、ナフチル又はＧであり、ここで、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _２−６ アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｃ _１−６ アルコキシ、Ｃ _１−６ ハロアルコキシ、Ｃ _１−６ アルキルアミノ、Ｃ _１−６ ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、又は５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ又はＧから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｇは、置換されたＣ _１−６ 脂肪族炭化水素であり、Ｃ _１−６ 脂肪族炭化水素のメチレン基の各々は、任意に、独立に、Ｊで置換されていてもよく、
Ｊは、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ _２ ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、
（１）ＴがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ _３ であるとき、Ｒ ^１ は、ＯＨであり、
（２）ＴがＨであるとき、

は、

であり、且つＱは、ベンゼンではなく、
（３）ＴがＮＯ _２ であるとき、Ｒ ^１ はＨではない。
［２］
式（ＩＩ）を有する［１］に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグ。

［３］
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルである［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
Ｕは、フェニル、

であり、
ここで、＊は、

に結合するＵ環の位置をいう、［１］に記載の化合物。
［５］
式（ＩＩＩ）を有する［１］に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグ。

［６］
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ｃ _１−４ アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ _２−４ アルキニル、Ｃ _１−４ ハロアルキル、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ _１−４ ハロアルコキシ、Ｃ _１−４ アルキルアミノ、Ｃ _１−４ ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ _１−４ アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ _２−４ アルキニル、Ｃ _１−４ ハロアルキル、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ _１−４ ハロアルコキシ、Ｃ _１−４ アルキルアミノ、Ｃ _１−４ ハロアルキルアミノ、３員から６員までのシクロアルキル又は３員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に、任意に、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 又はＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい、［１］、［２］又は［５］に記載の化合物。
［７］
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトキシ、アセチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである［６］に記載の化合物。
［８］
各Ｒ ^３ は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、カルボキシ、ホルムアミド、アセチル、カルバモイル、プロピルスルホンアミド、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、フェニル又はナフチルである、［１］、［２］又は［５］に記載の化合物。
［９］
Ｒ ^４ は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、

は、

である［１］、［２］又は［５］に記載の化合物。
［１０］

は、

であり、＊１は、Ｕ環に結合する位置をいう、［１］、［２］又は［５］に記載の化合物。
［１１］
以下の式の何れか１つを有する［１］に記載の化合物。

［１２］
［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１３］
薬学的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを更に含む［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための薬剤を更に含み、前記薬剤はコルヒチン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、抗尿酸薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化剤又はそれらの組み合わせを含む［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための薬剤の製造における、［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１６］
治療有効量の［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物を治療対象体に投与することを含む、治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための方法。
［１７］
治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療することにおける使用のための、［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１８］
血中尿酸値の低減のための医薬の製造における［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１９］
治療対象体の血中尿酸値の低減のための方法であって、治療有効量の［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物を前記治療対象体に投与することを含む方法。
［２０］
血中尿酸値を低減することにおける使用のための［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［２１］
キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の阻害のための医薬の製造における［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［２２］
治療対象体におけるキサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１を阻害するための方法であって、治療有効量の［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物を前記治療対象体に投与することを含む方法。
［２３］
キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の阻害において使用するための［１］〜［１１］の何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
   

   

   （式中、
   Ｕは、フェニルであり、
   Ｒ ^１ は、ＯＨであり、
   Ｒ ^２ は、独立に、Ｈ、又はＤであり、
   Ｔは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＣＮ又はＣＦ_３であり、
   Ｘは、ＣＲ^４又はＮであり、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＣ_１−６ハロアルコキシであり、
   Ｙ及びＺの各々は、独立に、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、
   

   

   は、単結合又は二重結合をいい、
   Ｑは、ベンゼン、Ｃ_４−７炭素環、４員から７員までの複素環又は５員から６員までのヘテロ芳香環であり、
   各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキルアミノ、３員から８員までのシクロアルキル、３員から８員までのヘテロシクリル、５員から１０員までのヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、
   ｍは、０、１、２又は３であり、
   ｎは、０、１、２、３又は４であり、
   但し、
   （１）ＴがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ_３であるとき、Ｒ^１は、ＯＨであり、
   （２）ＴがＨであるとき、
   

   

   は、
   

   

   であり、且つＱは、ベンゼンではなく、
   （３）ＴがＮＯ_２であるとき、Ｒ^１はＨではない。
2. 式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
   

   
3. 式（ＩＩＩ）を有する請求項１から２の何れか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互換異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
   

   
4. 各Ｒ^３は、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、カルボキシ、ホルムアミド、アセチル、カルバモイル、プロピルスルホンアミド、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、フェニル又はナフチルである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルアミノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
   

   

   は、
   

   

   である請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
6. 

   は、
   

   

   であり、＊１は、Ｕ環に結合する位置をいう、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
7. 以下の式の何れか１つを有する請求項１に記載の化合物。
   

   

   

   

   

   
8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
9. 薬学的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを更に含む請求項８に記載の医薬組成物。
10. 高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療するための薬剤を更に含み、前記薬剤はコルヒチン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、抗尿酸薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化剤又はそれらの組み合わせを含む請求項９に記載の医薬組成物。
11. 治療対象体における高尿酸血症、痛風結節、痛風性関節炎、高尿酸血症に関連する腎疾患又は尿石症を予防し又は治療することにおける使用のための、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物又は請求項８〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
12. 血中尿酸値を低減することにおける使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物又は請求項８〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
13. キサンチンオキシダーゼ及び尿酸アニオントランスポーター１の阻害において使用するための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物又は請求項８〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。