TWI733692B - 羧酸取代的(雜)芳環類衍生物及其製備方法和用途 - Google Patents

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馬發城
霽 張
王曉軍
張英俊
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Abstract

本發明涉及一類羧酸取代的（雜）芳環類衍生物，以及包含該化合物的藥物組合物。所述化合物或藥物組合物可用於抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1。本發明還涉及製備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在治療或預防哺乳動物，特別是人類，與血中尿酸值偏高有關的疾病中的用途。

Description

羧酸取代的(雜)芳環類衍生物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物技術領域，具體涉及一類化合物、組合物及其製備方法和用途，其中所述的化合物或組合物具有抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1活性的用途，並可用於預防或治療與血中尿酸值偏高有關的疾病。
尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產物。在人類中，尿酸主要經腎臟排泄，其排泄量占總排泄量的近三分之二。當尿酸產生過多或者排泄障礙，使尿酸蓄積引發人體內血中尿酸濃度升高，進而導致高尿酸血症。在正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水準男性高於420 μmol/L，女性高於360 μmol/L，即為高尿酸血症。高尿酸血症可分類為（1）尿酸生成過多型、（2）尿酸排泄不良型和（3）混合型，此類分型診斷有助於發現高尿酸血症的病因並給予針對性治療。
隨著血中尿酸濃度過飽和，尿酸鈉鹽開始形成結晶並沉積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中，當體內尿酸水準發生快速變化、局部創傷引起微小晶體釋放或尿酸鹽晶體蛋白包衣發生改變時，引起反復發作性炎性反應，繼而誘發痛風。痛風特指急性特徵關節炎和慢性痛風石疾病，主要包括急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全。此外，痛風還與高血壓、代謝綜合征、高脂血症、糖尿病和胰島素抵抗等多種病症相關（Terkeltaub RA. Clinical practice. Gout [J]. N Engl J Med. 2003, 349: 1647-1655）（Schlesinger N, Schumacher HR Jr. Gort: can management be improved? [J]. Curr Opin Rheumatol. 2001, 13: 240-244）。
高尿酸血症和痛風是危害人類健康的嚴重的代謝性疾病；有資料表明，約5%-12%的高尿酸血症患者最終發展為痛風。尿酸是高尿酸血症及痛風發生的物質基礎，因此，降低血中尿酸濃度可用於預防或治療高尿酸血症和痛風，並降低罹患其他高尿酸血症及通風併發症的風險。
目前，降低尿酸水準的藥物有抑制尿酸生成藥和尿酸促排藥物。
尿酸源自飲食攝入和內源合成的嘌呤體，其最終是通過黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤而生成。所以黃嘌呤氧化酶（Oxanthine oxidase）被視作抑制尿酸生成藥物的一個重要靶點。現有的尿酸生成抑制藥別嘌呤被報導能有效治療高尿酸血症和由其引起的各種疾病，但也被指產生嚴重的副作用如中毒綜合征、再生障礙性貧血、肝功能異常、剝脫性皮炎和史-約綜合征等（Kazuhide Ogino and 2 persons, Nippon Rinsho (Japan Clinical ), 2003, Vol. 61, Extra edition 1, pp. 197-201）。因此需要開發有效且具備低毒副作用的藥劑。
另一方面，約90%的高尿酸血症是由尿酸排泄減少引起，尿酸在腎臟的排泄主要包括4個過程：腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收、腎小管和集合管分泌以及分泌後的重吸收，每個過程都是由相應的蛋白參與完成，最後僅有8%-12%的尿酸排出體外（劉若霞，臧路平，吳新榮，山東醫藥[J]，2012年第52卷第28期）。尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT1）是由Enomoto等發現的位於腎近曲小管上皮細胞刷狀緣側，參與尿酸在腎近曲小管的重吸收的一種跨膜轉運蛋白。hURAT1由染色體11q13上的SLC22A12基因編碼，含有10個外顯子和9個內含子，由555個氨基酸殘基，12個跨膜結構以及位於細胞內部的-NH2 和-COOH末端組成。研究發現腎性低尿酸血症患者攜帶的SLC22A12基因發生突變，喪失編碼URAT1成熟蛋白的能力，由此確定URAT1是腎性低尿酸血症的致病基因（Enomoto,Kimura H, Chairoungdua A, et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels [J]. Nature, 2002, 417 (6887): 447-452），其對腎臟的尿酸重吸收功能具有重要意義且與血中尿酸值的調控密切相關。因此，具有URAT1抑制活性的物質可促進血中尿酸的排泄，用於治療和預防與血中尿酸值偏高有關的疾病，包括高尿酸血症、痛風、痛風石、痛風性關節炎、高尿酸血症相關性腎障礙、尿路結石等等。
已有相關報導稱，將別嘌醇和具有促尿酸排泄藥物聯合使用比單獨使用別嘌醇具有更佳的降血尿酸效果（S Takahashi，Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 572-575）。因此，通過促尿酸排泄藥和尿酸生成抑制藥的聯合使用可以取得單一用藥所不能達到的治療效果並避免相應的風險，例如，對於尿酸排泄不良型高尿酸血症，單獨使用促尿酸排泄藥有可能引發尿路結石的風險，因此聯合使用尿酸生成抑制藥可以取得預期更高的治療效果。
既能抑制黃嘌呤氧化酶又能抑制URAT1藥物，將為患者提供更好的治療效果，同時比聯合用藥更加方便。這類藥物已經成為治療高尿酸血症，痛風及與高尿酸血症相關的疾病的研發熱點。
以下僅概括說明本發明的一些方面，並不侷限於此。這些方面和其他部分在後面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用於此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。
本發明提供了一類具有黃嘌呤氧化酶和URAT1雙重抑制活性的化合物，用於製備預防或治療與血中尿酸值偏高有關的疾病，比如高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症等；本發明化合物能夠很好地抑制黃嘌呤氧化酶和URAT1，同時具有優良的理化性質以及藥代動力學性質。
本發明也提供了這些化合物的製備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或組合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法。
具體地說： 一方面，本發明涉及一種如式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
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(I)， 其中， U為苯基或5-6元雜芳基； 各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6鹵代 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6鹵代烷氧 基、C1-6 烷基氨基、C1-6鹵代 烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6鹵代 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6鹵代烷氧 基、C1-6 烷基氨基、C1-6鹵代 烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個選自羥基、氧代 (=O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代； T為氫原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基； X為CR4 或N； R4 為氫原子、氘原子、鹵原子、C1-6 烷基、C1-6鹵代 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基或C1-6鹵代烷氧 基； Y和Z各自獨立地為C、CH或N； “
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”為單鍵或雙鍵； Q為苯環、4-7元碳環、4-7元雜環或5-6元雜芳環； 各R3 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代 (=O)、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環基或5-10元雜芳基獨立任選地被1、2、3、4或5個選自羥基、氧代 (=O)、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代； G為取代的C1-6 脂肪烴，該取代的C1-6 脂肪烴中0-3個亞甲基可獨立任選地被J替代； J為-NH-、-S-、-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-SO-、-SO2 -、-NHC(=O)-、-C(=O)O-、-SO2 NH-或-NHC(=O)NH-； m為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 條件是： （1）當T為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基時，R1 為羥基； （2）當T為氫原子時，
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為
Figure 02_image008
且Q不為苯環； （3）當T為硝基時，R1 不為氫原子。
在一些實施例中，式(I) 所示的化合物為式(II) 所示的化合物，或式 (II) 所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 02_image010
（II）； 其中，Q、U、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，U為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、惡唑基或異惡唑基。
在另一些實施例中，U為苯基、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
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，其中“*”表示與
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相連的一端。
在一些實施例中，式(I) 所示的化合物為式(III) 所示的化合物，或式 (III) 所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
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（III）； 其中，Q、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C1-4 烷基氨基、C1-4 鹵代烷基氨基、3-6元環烷基或3-6元雜環基；其中所述的C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C1-4 烷基氨基、C1-4 鹵代烷基氨基、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立任選地被1、2或3個選自羥基、氧代 (=O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。
在另一些實施例中，各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙烷基、吡咯烷基或四氫呋喃基。
在一些實施例中，各R3 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代 (=O)、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲醯基、羧基、甲醯氨基、乙醯基、氨基甲醯基、丙基磺醯氨基、環丙基、環丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。
在一些實施例中，R4 表示氫原子、氘原子、鹵原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些實施例中，
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為
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
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。
在一些實施例中，
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為
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，
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，
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，
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，
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或
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，其中“*1 ”表示與U相連的一端。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明公開的化合物。
在一些實施例中，本發明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。
在另一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，進一步地包含用於預防或治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物，所述藥物的活性成分與本發明公開的化合物不同，所述藥物為秋水仙鹼、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿鹼化劑或它們的任意組合。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療哺乳動物的高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙或尿石症，所述哺乳動物包括人類。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於降低血中尿酸水準。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1。
另一方面，本發明涉及式 (I) 所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
生物試驗結果表明，本發明提供的化合物可作為較好的黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1抑制劑。
本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特徵可以適用於其它實施方案中的該技術特徵，只要它們不會出現矛盾。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語 現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等），以本申請為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和 "March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個（種）”和“所述”旨在包括“至少一個”或 “一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個（即至少一個）賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型的所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物 (例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人 (包括成人和兒童) 或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體（旋轉異構體）、幾何異構體（順/反）異構體、阻轉異構體，等等。
“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York ；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L 或R 和S 來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d 和l 或(+) 和 (−) 是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中 (−) 或l 表示化合物是左旋的。首碼為(+) 或d 的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開的化合物的任何不對稱原子(例如，碳等) 都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R )-、(S )-或(R, S )-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在 (R )-或(S )-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物（這取決於不對稱碳原子的數量）的形式存在。光學活性的 (R )-或(S )-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜 (HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Principles ofAsymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012)； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)； Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)；Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子、子類、和本發明所包含的一類化合物。
一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代的基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。
術語“未取代的”，表示指定基團不帶有取代基。
術語“任選地被……所取代”，可以與術語“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結構是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代。本發明所述的取代基包括，但不限於D、F、Cl、Br、I、N3 、CN、NO2 、OH、SH、NH2 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，等等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
在本說明書的各部分，本發明公開的化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6 烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基和C6 烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有3-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基 (Me、-CH3 )，乙基 (Et、-CH2 CH3 )，正丙基 (n -Pr、-CH2 CH2 CH3 )，異丙基 (i -Pr、-CH(CH3 )2 )，正丁基 (n -Bu、-CH2 CH2 CH2 CH3 )，異丁基 (i -Bu、-CH2 CH(CH3 )2 )，仲丁基 (s -Bu、-CH(CH3 )CH2 CH3 )，叔丁基 (t -Bu、-C(CH3 )3 )，正戊基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )，3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )CH (CH3 )2 )，3-甲基-1-丁基 (-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )，2-甲基-1-丁基 (-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )，正己基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-己基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )，3-己基 (-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))，2-甲基-2-戊基 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )，3-甲基-3-戊基 (-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )，2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )，3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )C(CH3 )3 )，正庚基，正辛基，等等。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基 (-CH2 -)，亞乙基 (-CH2 CH2 -)，亞異丙基 (-CH(CH3 )CH2 -) 等等。
術語“烯基”表示直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2 雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis ”和“trans ”的定位，或者“E ”和“Z ”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-12個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基 (-CH=CH2 )、烯丙基 (-CH2 CH=CH2 ) 等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基 (-C≡CH)、炔丙基 (-CH2 C≡CH)、1-丙炔基 (-C≡C-CH3 )等等。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基 (MeO、-OCH3 )，乙氧基 (EtO、-OCH2 CH3 )，1-丙氧基 (n -PrO、n -丙氧基、-OCH2 CH2 CH3 )，2-丙氧基 (i -PrO、i -丙氧基、-OCH(CH3 )2 )，1-丁氧基 (n -BuO、n -丁氧基、-OCH2 CH2 CH2 CH3 )，2-甲基-l-丙氧基 (i -BuO、i -丁氧基、-OCH2 CH(CH3 )2 )，2-丁氧基 (s -BuO、s -丁氧基、-OCH(CH3 )CH2 CH3 )，2-甲基-2-丙氧基 (t -BuO、t -丁氧基、-OC(CH3 )3 )，1-戊氧基 (n-戊氧基、-OCH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-戊氧基 (-OCH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )，3-戊氧基 (-OCH(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-2-丁氧基 (-OC(CH3 )2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-丁氧基 (-OCH(CH3 )CH(CH3 )2 )，3-甲基-l-丁氧基 (-OCH2 CH2 CH(CH3 )2 )，2-甲基-l-丁氧基 (-OCH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )，等等。
術語“烷基氨基”包括“N -烷基氨基”和“N,N -二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代；所述烷基具有本發明所描述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6 烷基連接到氮原子上形成的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-4 的較低級的烷基連接到氮原子上形成的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N -甲氨基、N -乙氨基、N,N -二甲氨基、N,N- 二乙氨基等等。
術語“鹵代烷基”，“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氨基”表示烷基，烷氧基或烷基氨基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基，烷氧基或烷基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。
術語“環烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環的環狀烴基。在一實施方案中，環烷基包含7-12個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“碳環基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環的環狀烴基。碳雙環基包括螺碳雙環基和稠合碳雙環基，合適的碳環基基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基和環炔基。在一實施方案中，碳環基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，碳環基包含3-6個碳原子。碳環基基團的實例進一步包括，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，等等。所述碳環基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“碳環”表示含有3-12個碳原子的，非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環的環狀烴。合適的碳環包括，但並不限於，環烷烴、環烯烴和環炔烴。在一實施方案中，碳環包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，碳環包含3-6個碳原子。碳環的實例進一步包括，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環十一烷、環十二烷，等等。所述碳環可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基”是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單價或多價單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環基可以通過碳原子與分子中其他基團連接，也可以通過氮原子與分子中其他基團連接，且-CH2 -基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S -氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N -氧化合物。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H -吡喃基、4H -吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜䓬基、二氮雜䓬基、硫氮雜䓬基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。雜環基中-CH2 -基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環”是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環可以通過碳原子與分子中其他基團連接，也可以通過氮原子與分子中其他基團連接，且-CH2 -基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S -氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N -氧化合物。雜環的實例包括，但不限於：環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四氫呋喃、二氫呋喃、四氫噻吩、二氫噻吩、1,3-二氧環戊烷、二硫環戊烷、四氫吡喃、二氫吡喃、2H -吡喃、4H -吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、硫代嗎啉、呱嗪、二噁烷、二噻烷、噻噁烷、高呱嗪、高呱啶、二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷、氧氮雜䓬、二氮雜䓬、硫氮雜䓬、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。雜環中-CH2 -基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷、氧代-1,3-噻唑烷、2-呱啶酮、3,5-二氧代呱啶和嘧啶二酮。雜環中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸、1,1-二氧代硫代嗎啉。所述的雜環可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“r個原子組成的”，其中r是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是r。例如，呱啶基是6個原子組成的雜環烷基，而十氫萘基是10個原子組成的碳環基基團。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。
術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N（像3,4-二氫-2H -吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N -取代的吡咯烷基中的NR）。
術語“鹵素”或“鹵原子”是指氟原子（F）、氯原子（Cl）、溴原子（Br）或碘原子（I）。
術語“氰基”或“CN”表示一個氰基結構，這種基團可以與其他基團相連接。
術語“硝基”或“NO2 ”表示一個硝基結構，這種基團可以與其他基團相連接。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單價或多價單環、雙環或三環的全碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，且有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。在一實施方案中，芳基為由6-10個環原子組成的，且其中至少含有一個芳香環的單價或多價的碳環體系。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳香環”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環或三環的全碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的。在一實施方案中，芳香環為由6-10個環原子組成的，且其中至少一個環是芳香族的碳環體系。芳香環的實例可以包括苯、萘和蒽。所述芳香環可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單價或多價單環、雙環或三環，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個芳香族的環包含一個或多個雜原子，且有一個或多個連接點與分子其餘部分相連。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳基；在另一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳基。
雜芳基基團的實例包括，但並不限於，2-呋喃基、3-呋喃基、N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基 (如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基 (如1,2,3,4-噁三唑基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、異噻唑基、2-噻二唑基 (如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基 (如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基（如2H -1,2,3,4-四唑基、1H -1,2,3,4-四唑基）、三唑基（如2H -1,2,3-三唑基、1H -1,2,4-三唑基、4H -1,2,4-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、1H- 吡唑基 (如 1H -吡唑-3-基、1H -吡唑-4-基、1H -吡唑-5-基)、N -吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基（如3-噠嗪基、4-噠嗪基）、2-吡嗪基、三嗪基 (如1,3,5-三嗪)、四嗪基 (如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基（如 2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、異喹啉基（如 1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）、咪唑並[1,2-a ]吡啶基、吡唑並[1,5-a ]吡啶基、吡唑並[1,5-a ]嘧啶基、咪唑並[1,2-b ]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[4,3-b ]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[1,5-a ]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a ]吡啶基，等等。
術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”均表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環或三環，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個芳香族的環包含一個或多個雜原子。所述雜芳環或雜芳族化合物任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，雜芳環或雜芳族化合物為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳環或雜芳族化合物；在另一實施方案中，雜芳環或雜芳族化合物為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳環或雜芳族化合物。
雜芳環或雜芳族化合物的實例包括，但並不限於，呋喃、咪唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噻三唑、四唑、三唑、噻吩、1H- 吡唑、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、四嗪；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、咪唑並[1,2-a ]吡啶、吡唑並[1,5-a ]吡啶、吡唑並[1,5-a ]嘧啶、咪唑並[1,2-b ]噠嗪、[1,2,4]三唑並[4,3-b ]噠嗪、[1,2,4]三唑並[1,5-a ]嘧啶、[1,2,4]三唑並[1,5-a ]吡啶，等等。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧基”，表示-CO2 H；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基羰基”或“醯氧基”，表示-(C=O)-。
像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系（如式b所示）代表取代基在該環上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C環上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式c1~式c19所示。
Figure 02_image096
像本發明所描述的，一個連接鍵連接到環的中心上形成的環體系（如式d所示）代表連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。式d代表D環上任何可能連接的位置均可與分子其餘部分相連。
Figure 02_image098
如本發明所描述，取代基R由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表取代基R只可以在與其相連的環上任何可取代或任何合理的位置進行取代。例如，式e代表A環上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式f，式g，式h和式i所示。
Figure 02_image100
術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基 (BOC, Boc)，苄氧羰基（CBZ, Cbz）和9-芴亞甲氧羰基 (Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2 CH2 SO2 Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, New York,1991 ; and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart,2005 。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族（C1 -C24 ）酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987 , J. Rautioet al. , Prodrugs: Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery ,2008 , 7, 255-270, and S. J. Heckeret al. , Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry ,2008 , 51, 2328-2345。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S. M. Bergeet al. , describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977 , 66: 1-19. 所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+ (C1 -4 烷基)4 的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8 磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
當所述溶劑為水時，可以使用術語“水合物”。在一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另外一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與多於一個的水分子相結合，比如二水合物，還有一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與少於一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，是指所有可以減緩、中斷、阻止、控制或停止疾病或病症的進展，但不一定表示所有疾病或病症的症狀全部消失，其也包括對所述症狀的預防性治療，尤其是在容易患有這樣疾病或障礙的患者中。在其中一些實施方案中指改善疾病或病症 (即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上 (例如穩定可察覺的症狀) 或生理學上 (例如穩定身體的參數) 或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
如本發明所使用的術語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發個體的生物學或醫學回應( 例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病發展，或預防疾病等) 的本發明化合物的量。在一項非限定性的實施方案中，術語“治療有效量”是指當向個體施用本發明化合物時，對以下情況有效的量：(1) 至少部分地緩解、抑制、預防和/ 或改善 (i) 由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT1）介導，或者 (ii) 與黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1活性相關，或者 (iii) 由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1的異常活性表徵的病症或疾病；或者(2) 降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1的活性；或者(3) 降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1的表達。在另一實施方案中，術語“治療有效量”是指當向細胞、或器官、或非細胞生物物質、或介質施用時，能至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1活性；或者至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉運體1表達的有效的本發明化合物的量。
如本發明所使用的術語化合物“給予”和“給藥”化合物應當理解為向需要其的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。應當認識到本領域技術人員通過使用有效量的本發明化合物治療目前患有此障礙的患者或者預防性地治療患有此障礙的患者，可以對血中尿酸濃度產生影響。
如本發明所使用的術語“組合物”是指包含規定量的規定成分的產物，以及規定量的規定成分的組合所直接或間接地產生的任何產物。與藥物組合物相關的這種術語的含義包括包含活性成分( 單個或者多個) 和組成載體的惰性成分( 單個或者多個) 的產物，以及由任何兩種或多種成分混合、複合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用而直接或間接產生的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過將本發明化合物與可藥用載體混合而製備的任何組合物。本發明的化合物的描述
本發明公開了一類羧酸取代的（雜）芳環類衍生物，其立體異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，藥物製劑及其組合物，可作為黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1抑制劑，對人類血中尿酸值偏高的症狀或疾病，比如高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的治療有潛在的用途。
一方面，本發明涉及一種如式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立體異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 02_image001
(I)， 其中，Q、U、T、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，U為苯基或5-6元雜芳基。
在一些實施例中，各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個選自羥基、氧代（=O）、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。
在一些實施例中，T為氫原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基。
在一些實施例中，X為CR4 或N；其中，R4 具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，R4 為氫原子、氘原子、鹵原子、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基或C1-6 鹵代烷氧基。
在一些實施例中，Y和Z各自獨立地為C、CH或N。
在一些實施例中，“
Figure 02_image004
”為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，Q為苯環、4-7元碳環、4-7元雜環或5-6元雜芳環。
在一些實施例中，各R3 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環基或5-10元雜芳基獨立任選地被1、2、3、4或5個選自羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代；其中，G具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，G為取代的C1-6 脂肪烴，該取代的C1-6 脂肪烴中0-3個亞甲基可獨立任選地被J替代；其中，J具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，J表示-NH-、-S-、-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-SO-、-SO2 -、-NHC(=O)-、-C(=O)O-、-SO2 NH-或-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，m為0、1、2或3。
在一些實施例中，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明所述的化合物，條件是：當T為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基時，R1 為羥基。
在一些實施例中，本發明所述的化合物，條件是：當T為氫原子時，
Figure 02_image006
為
Figure 02_image008
且Q不為苯環，即Q為4-7元碳環、4-7元雜環或5-6元雜芳環。
在一些實施例中，本發明所述的化合物，條件是：當T為硝基時，R1 不為氫原子，即R1 為氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 烷基氨基、C1-6 鹵代烷基氨基、3-8元環烷基或3-8元雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個選自羥基、氧代（=O）、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。
在一些實施例中，式(I) 所示的化合物為式(II) 所示的化合物或式 (II) 所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 02_image010
（II）； 其中，Q、U、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，U為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、惡唑基或異惡唑基。
在另一些實施例中，U為苯基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
，其中“*”表示與
Figure 02_image026
相連的一端。
在一些實施例中，式(I) 所示的化合物為式(III) 所示的化合物或式 (III) 所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 02_image028
（III）； 其中，Q、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，式(I) 所示的化合物為式(IV) 所示的化合物或式 (IV)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 02_image105
（IV）； 其中，Q、X、Y、Z、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C1-4 烷基氨基、C1-4 鹵代烷基氨基、3-6元環烷基或3-6元雜環基；其中所述的C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、C1-4 烷基氨基、C1-4 鹵代烷基氨基、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立任選地被1、2或3個選自羥基、氧代 (=O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。
在另一些實施例中，各R1 和R2 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙烷基、吡咯烷基或四氫呋喃基。
在一些實施例中，各R3 獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代 (=O)、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲醯基、羧基、甲醯氨基、乙醯基、氨基甲醯基、丙基磺醯氨基、環丙基、環丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。
在一些實施例中，R4 為氫原子、氘原子、鹵原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些實施例中，
Figure 02_image030
為
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
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。
在一些實施例中，
Figure 02_image082
為
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，
Figure 02_image086
，
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，
Figure 02_image090
，
Figure 02_image092
或
Figure 02_image094
，其中“*1 ”表示與U相連的一端。
還在一些實施例中，本發明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於這些化合物：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
Figure 02_image289
。
除非另作說明，式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物的立體異構體、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發明範圍內。
本發明公開的化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以不同的立體異構體形式存在。本發明旨在使式 (I) 、(II)、(III)、(IV) 所示化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體、阻轉異構體和幾何 (或構象) 異構體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發明的組成部分。
在本發明公開的結構中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發明之內，並且作為本發明公開的化合物包括在本發明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線 (solid wedge) 或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。
式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這些互變異構體，都包括在本發明範圍內。
式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用於製備和/或提純式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物和/或用於分離本式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物的對映體的中間體。
可藥用的酸加成鹽可由本發明公開的化合物與無機酸或有機酸作用形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可藥用鹼加成鹽可由本發明公開的化合物與無機鹼或有機鹼作用形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素 (benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺 (meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼 (如Na、Ca、Mg 或K 的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等) 反應，或者通過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington’ s Pharmaceutical Sciences”，第20 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985) ；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用 (Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002) 中可找到另外一些適宜鹽的列表。
另外，本發明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑（例如乙醇、DMSO，等等）的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開的化合物可以與藥學上可接受的溶劑（包括水）固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括本發明公開之化合物溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl和125 I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3 H、14 C和18 F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2 H和13 C的那些化合物。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究（使用14 C）、反應動力學研究（使用例如2 H或3 H）、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術（PET）或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術（SPECT），或可用於患者的放療中。18 F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式 (I) 所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘（即，2 H或D）的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作式 (I) 所示化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500（各指定氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000（60%的氘摻入）、至少4500（67.5%的氘摻入），至少5000（75%的氘摻入），至少5500（82.5%的氘摻入）、至少6000（90%的氘摻入）、至少6333.3（95%的氘摻入）、至少6466.7（97%的氘摻入）、至少6600（99%的氘摻入）或至少6633.3（99.5%的氘摻入）的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2 O、丙酮-d6 、DMSO-d6 的那些溶劑化物。
另一方面，本發明涉及製備式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物的中間體。
另一方面，本發明涉及式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示化合物的製備、分離和純化的方法。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物。在一實施方案中，本發明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發明化合物的藥物組合物、製劑和給藥
本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明公開的化合物，例如實施例中所列的化合物；和藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。
本發明提供治療、預防或改善疾病或病症的方法，包括給予安全有效量之包含本發明公開的化合物與一種或多種治療活性劑的聯合藥物。其中，聯合藥物包含一種或多種預防或治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物，所述藥物的活性成分與本發明公開的化合物不同。
預防或治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物包括但不限於：秋水仙鹼、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿鹼化劑或它們的任意組合。
所述的治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物為秋水仙鹼、吲哚美辛、依託考昔、雙氯芬酸、布洛芬、羅非昔布、塞來昔布、美洛昔康、強的松、琥珀酸氫化考的松、別嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、奧昔嘌醇、非布索坦、重組黃麴黴菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶、碳酸氫鈉片、枸櫞酸鉀鈉合劑或它們的任意組合。
本發明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測到抑制生物樣本或患者體內黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1的量。本發明組合物中活性組分的劑量可以改變，但是，活性組分的量必須是可以獲得適當劑型的量。活性組分可以以提供最佳藥物效力的劑量給藥於需要這種治療的患者( 動物和人)。所選擇的劑量取決於期望的治療效果，取決於給藥途徑和治療持續時間。劑量將會隨患者而異，這取決於疾病的屬性和嚴重程度、病人的重量、病人的具體飲食、同時使用的藥物以及本領域技術人員將會認識到的其它因素。劑量範圍通常為每個患者每天約0.5 mg 到1.0 g，可以單劑或多劑的形式給藥。在一個實施方案中，劑量範圍為每個患者每天約0.5 mg 至500 mg ；在另一實施方案中為每個患者每天約0.5 mg至200 mg ；在還另一實施方案中為每個患者每天約5 mg 至50 mg。
也應認識到，本發明的某些化合物可以以游離形式存在並用於治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受的衍生物包括藥學上可接受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發明所述化合物或其代謝產物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。
本發明公開的藥物或藥物組合物可製備並包裝為散裝（bulk）形式，其中可提取安全有效量的式（I）所示的化合物，然後以粉末或糖漿形式給予患者。通常，以每日0.0001 到10 mg/kg 體重之間的劑量水準向患者給藥以獲得對黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1有效的拮抗作用。或者，本發明公開的藥物組合物可製備並包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的式（I）所示的化合物。當以單位劑型製備時，本發明公開的藥物組合物通常可含，例如，0.5 mg 至 1 g、或1 mg 至 700 mg、或5 mg 至 100 mg的本發明公開的化合物。
當本發明的藥物組合物除含有本發明的化合物之外還含有一種或多種其它活性組分時，本發明的化合物與第二活性組分的化合物重量比可以變化並且取決於每種組分的有效劑量。通常，使用每種的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與另一種藥劑混合時，本發明的化合物與另一種藥劑的重量比範圍通常為約1000 ∶ 1 至約1 ∶ 1000，例如約200 ∶ 1到約1 ∶ 200。本發明的化合物與其它活性組分的混合物通常也在上述範圍內，但是在每種情況下，都應當使用每種活性組分的有效劑量。
本發明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。
合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助於生產均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助於生產穩定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇對患者給藥時有助於攜帶或運輸本發明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。
合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，並提供可供選擇的功能，這取決於製劑中存在多少該賦形劑和製劑中存在哪些其他賦形劑。
技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用於本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，並用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York中披露了用於配製藥學上可接受的組合物的各種載體，和用於其製備的公知技術，這些文獻各自的內容通過引用併入本發明。除了與本發明化合物不相容（例如產生任何不良的生物學效應或者其他以有害方式與藥學可接受的組合物中任何其他組分相互作用）的任何常規載體介質，它的使用涵蓋在本發明的範圍之內。
本發明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來製備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)。
因此，另一方面，本發明涉及製備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發明公開的化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發明公開的化合物的藥物組合物，可以在例如環境溫度和大氣壓下混合來製備。
本發明公開的化合物通常被配製成適合於通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合於以下給藥途徑的劑型：（1）口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；（2）胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和複溶粉末；（3）透皮給藥，例如透皮貼片劑；（4）直腸給藥，例如栓劑；（5）吸入，例如氣霧劑、溶液劑和乾粉劑；和（6）局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成口服劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成吸入劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成經鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成局部給藥劑型。
本發明提供的藥物組合物可以以壓製片、研製片、可咀嚼錠劑、即溶片、複壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質包衣的壓製片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環境。腸包衣包括，但不限於，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓製片，其可利於掩蓋令人不愉快的味道或氣味並且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質的薄層或薄膜覆蓋的壓製片。薄膜包衣包括，但不限於，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。複壓片為經過超過一個壓縮週期製備的壓製片，包括多層片、和壓製包衣或乾包衣片。
片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來製備，所述載體和賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。
本發明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣來製備。所述硬明膠膠囊也稱為乾填充膠囊（DFC），由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊（SEC）是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239和 4,410,545中所描述的來製備。所述膠囊也可以採用如本領域技術人員已知的塗層，從而改善或維持活性成分的溶出。
本發明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑。混懸劑可以包括藥學上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二（低級烷基）縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，並且還可以包含防腐劑。對於液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。
其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限於包含本發明提供的活性成分和二級化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些製劑可以進一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯（BHT）、丁羥茴醚（BHA），沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
適當時，可以將口服給藥的劑量單位製劑微囊包封。也可以將其製備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。
本發明提供的口服藥物組合物還可以以脂質體、膠束、微球或奈米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S. Pat. No. 6,350,458描述的方法來製備。
本發明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。
在所有上述劑型中可以使用著色劑和調味劑。
本發明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或棕櫚醯殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發明所公開的化合物可以與在實現藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。
本發明提供的藥物組合物可以配製成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈衝-、控制-、靶向-和程式化釋放形式。
本發明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配製，或者與補充預期的作用的物質共同配製。
本發明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用於局部或全身給藥。如本發明使用的腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內和皮下給藥。
本發明提供的藥物組合物可以配製成適於腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質體、微球、奈米體系和適於在注射前在液體中製成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據藥物科學領域的技術人員已知的常規方法來製備（參見Remington: The Science 和 Practice of Pharmacy, 同上）。
預期用於腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限於，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調節劑和惰性氣體。
合適的含水運載體包括，但不限於：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運載體包括，但不限於，植物來源的非揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運載體包括，但不限於，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇（例如聚乙二醇300和聚乙二醇400）、丙二醇、甘油、N -甲基-2-吡咯烷酮、N,N -二甲基乙醯胺和二甲亞碸。
合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限於，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨（例如苄索氯銨）、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限於，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩衝劑包括，但不限於，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限於鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯退稅山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價螯合劑或螯合劑包括，但不限於EDTA。合適的pH調節劑包括，但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡合劑包括，但不限於環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精和磺基丁基醚7-β-環糊精（CAPTISOL® , CyDex, Lenexa, KS）。
本發明提供的藥物組合物可以配製成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量製劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外製劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外製劑都必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。
在一實施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實施方案中，藥物組合物以無菌乾燥可溶性產品提供，包括凍乾粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運載體重構。在又一實施方案中，藥物組合物被配製成即用型無菌懸浮液。在又一實施方案中，藥物組合物被配製成使用之前用運載體重構的無菌乾燥不可溶性產品。還在一實施方案中，藥物組合物被配製成即用型無菌乳劑。
藥物組合物可以配製成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物分散在固體內部基質中，其被不溶於體液但允許藥物組合物中的活性成分擴散通過的外部聚合膜所包圍。
適合的內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、矽酮橡膠、聚二甲矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、矽酮橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於對患者吸入給藥的任何劑型，例如乾粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於用乾粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的乾粉組合物通常包含精細粉末狀得本發明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作乾粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉，其包括乳糖、澱粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可通過例如微粉化和研磨製備得到。一般來說，尺寸減小的（如微粉化的）化合物可以通過約1至10微米的D50 值（例如，用雷射衍射法測量的）來定義。
氣霧劑可以通過將本發明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進劑中配製。適合的推進劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進劑包括：三氯氟甲烷（推進劑11）、二氯氟甲烷（推進劑12）、二氯四氟乙烷（推進劑114）、四氟乙烷（HFA-134a）、1,1-二氟乙烷（HFA-152a）、二氟甲烷（HFA-32）、五氟乙烷（HFA-12）、七氟丙烷（HFA-227a）、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計量劑量吸入器（MDI）對患者給藥。這樣的裝置為本領域技術人員所知曉。
氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善製劑的物理穩定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。
適合於透皮給藥的藥物組合物可製備成不連續的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) 中的一般描述。
適合於局部給藥的藥物組合物可以被配製成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配製。這樣的基質可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油（例如花生油或蓖麻油），或溶劑例如聚乙二醇。根據基質性質使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。
洗劑可以用水或油基質配製，並且通常也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。
外用粉劑可以在任意適合的粉基質例如滑石粉、乳糖或澱粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質配製而成。
局部製劑可以通過在患處每天應用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優先被使用。黏附性儲庫系統可實現連續或延長的給藥。本發明化合物和組合物的用途
本發明所公開的化合物或藥物組合物可以用於製備用於治療、預防、改善、控制或減輕哺乳動物，包括人類的治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥品，也可以用於製備用於抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1的其他藥品。
具體而言，本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1，本發明的化合物可以作為預防或治療人類高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物。
本發明的化合物或組合物可以應用於，但絕不限於，使用本發明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症。
本發明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用於獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。治療方法
在一實施方案中，本發明公開的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物。本發明公開的各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。
在一實施方案中，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內、肌內和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用於皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入和鼻內給藥。在一個實施方案中，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實施例中，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是經鼻內給藥。
在一實施方案中，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據給藥方案，在指定時間段內，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決於該化合物的藥代動力學性質，例如稀釋、分佈和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發明公開的化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續時間，取決於被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫療史、同時療法的性質、想要的治療效果等在技術人員知識和經驗範圍內的因素。這樣的技術人員還應該理解，對於個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調整事宜的給藥方案。
本發明公開的化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之後給藥。本發明的化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之一同以藥物組合物形式給藥。
對於約50-70 kg的個體，本發明公開的藥物組合物和聯合物可以是含有約1-1000 mg、或約1-500 mg、或約1-250 mg、或約1-150 mg、或約0.5-100 mg、或約1-50 mg 活性成分的單位劑量形式。化合物、藥物組合物或其聯合物的治療有效量是取決於個體的物種、體重、年齡及個體情況、被治療的疾病（disorder）或疾病（disease）或其嚴重程度。具備常用技能的醫師、臨床醫師或獸醫可以容易決定預防、治療或抑制疾病（disorder）或疾病（disease）發展過程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的劑量特性已在採用有利的哺乳動物（例如小鼠、大鼠、狗、猴）或其離體器官、組織及標本的體外及體內試驗中證實。本發明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內的腸內，胃腸外，尤其是靜脈內使用。
在一實施方案中，本發明公開的化合物的治療有效劑量為每天約0.1 mg至約2,000 mg。其藥物組合物應當提供約0.1 mg至約2,000 mg劑量的該化合物。在一特定實施方案中，製備的藥物劑量單位形式能提供約1 mg至約2,000 mg，約10 mg至約1,000 mg，約20 mg至約500 mg，或約25 mg至約250 mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實施方案中，製備的藥物劑量單位形式能提供約10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg或2000 mg主要活性成分。
此外，本發明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發明中，本發明公開的化合物的“前藥”是對患者給藥時，最終能在體內釋放出本發明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發明公開的化合物時，本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上：(a) 變更化合物的體內起效時間；(b) 變更化合物的體內作用持續時間；(c) 變更化合物的體內輸送或分佈；(d) 變更化合物的體內溶解度；及 (e) 克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用於製備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含製備磷酸鹽、醯胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。一般合成步驟
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式 (I)、(II)、(III)、(IV) 所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的專業人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N -二甲基乙醯胺和N,N- 二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管（除非其他方面表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠（300-400目）購於青島海洋化工廠。
核磁共振光譜使用Bruker 400 MHz或600 MHz核磁共振譜儀記錄，以CDC13 、DMSO-d6 、CD3 OD或丙酮-d6 為溶劑（以ppm為單位），用TMS (0 ppm) 或氯仿 (7.26 ppm) 作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s (singlet，單峰)、d (doublet，雙峰)、t (triplet，三重峰)、m (multiplet，多重峰)、br (broadened，寬峰)、dd (doublet of doublets，雙二重峰)、dt (doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲 (Hz) 表示。
低解析度質譜（MS）資料的測定條件是：Agilent 6120四級杆HPLC-M（柱子型號：Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5微米, 6 min, 流速為0.6 mL/min。流動相：5% - 95% （含0.1%甲酸的CH3 CN）在（含0.1%甲酸的H2 O）中的比例），採用電噴霧電離（ESI），在210 nm/254 nm下，用UV檢測。
化合物純度採用高效液相色譜法（HPLC）測定，使用 Agilent 1260 HPLC（管柱型號：Agilent  zorbax  Eclipse Plus C18），並用DAD檢測器檢測，最終採用面積歸一化法計算得到化合物純度。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明： AcOH   乙酸 CDC13 氘代氯仿 CD3 OD   氘代甲醇 DBU   1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯 DCM   二氯甲烷 DMAP   4-二甲氨基吡啶 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMSO二甲基亞碸 DMSO-d6 氘代二甲基亞碸 g   克 h   小時 min   分鐘 mmol   毫摩爾 M      摩爾每升 °C      攝氏度 H2 SO4 硫酸 HATU  2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸酯 NBSN -溴代琥珀醯亞胺 MeCN、CH3 CN   乙腈 MeOH   甲醇 mL、ml  毫升 NMPN -甲基吡咯烷酮 RT、rt、r.t.   室溫 rpm  轉每分鐘 Rt  保留時間 TFA  三氟乙酸 THF   四氫呋喃
製備本發明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案所示。其中，L表示離去基團，包含但不限於鹵素原子和三氟甲磺醯氧基；Ra 表示氫原子或C1-4 烷基，或者兩個Ra 結合在一起形成環；Rb 表示C1-4 烷基；Rc 表示C1-4 烷基；通過適當反應，Re 、Rd 和與其相連接的原子一起可以形成Q環，Re 和Rd 的具體示例包括但不限於Re 為C2-3 烯基時，Rd 為羥基，或者Re 為
Figure 02_image291
時，Rd 為2,2,2-三氟乙醯胺基；通過與原甲酸三乙酯反應，Rg 、Rh 和與其相連接的原子一起可以形成Q環，Rg 和Rh 的具體示例包括但不限於Rg 為羥基或氨基，Re 為氨基。除非另外說明，Q、U、T、X、Y、Z、R1 、各R2 、各R3 、m和n具有如本發明所述的定義。 合成方案1
Figure 02_image293
化合物 (7 ) 可以通過下列過程製備得到：不同取代基取代的雜環或碳環化合物(1) 在[鈀]的催化下與含硼酸酯結構的化合物(2) 發生偶聯反應得到化合物(3) ；化合物(3) 在酸性或鹼性條件下發生反應生成化合物（ 7 ） 。   中間體合成方案1
通過本方案可製備得到中間體化合物(1a) 。
Figure 02_image295
不同取代基取代的化合物(4) 與氨氣的甲醇溶液反應得到化合物(5) ，化合物(5) 在三氯氧磷的作用下生成化合物(1a) 。 中間體合成方案2
化合物(1a) 亦可以通過本方案製備得到。
Figure 02_image297
不同取代基取代的化合物(6) 與氨水及碘單質反應生成化合物(1a) 。 中間體合成方案3
化合物(1a) 還可以通過本方案製備得到。
Figure 02_image299
不同取代基取代的化合物(8) 與氨水反應，所得醯胺在三氯氧磷脫水條件下反應得到化合物(1a) 。 中間體合成方案4
化合物(1a) 亦可以通過本方案製備得到。
Figure 02_image301
不同取代基取代的化合物(9) 可與疊氮化鈉或亞硝基叔丁酯反應得到化合物(1a) 。 中間體合成方案5
化合物(1b) 可以通過本方案製備得到。
Figure 02_image303
不同取代基的化合物(10) 在合適的條件下反應關環得到化合物(1b) 。 合成方案2
Figure 02_image305
不同取代基的化合物(11) 和原甲酸三乙酯反應得到化合物(3) ，化合物(3) 在酸性或鹼性條件下發生反應生成化合物(7) 。
以下結合實施例對本發明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。實施例 實施例 1: 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image307
第一步 3- 溴 -4- 羥基苯甲酸甲酯
將3-溴-4-羥基苯甲酸 (10.0 g, 46.1 mmol) 和甲醇 (120 mL) 加入500 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加二氯亞碸 (7.35 mL, 101 mmol)，滴加完畢後，反應混合物在氮氣保護下，90 °C攪拌12個小時。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 10.0 g, 94%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 228.0 [M - 2]- 。第二步 3- 溴 -4-(2,2- 二乙氧基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
將3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯 (10.0 g, 43.3 mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷 (8.06 mL, 52.0 mmol)，碳酸銫 (28.2 g, 86.6 mmol) 和無水DMF (60 mL) 加入250 mL單口瓶中。反應混合物在氮氣保護下，160 °C攪拌6個小時。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 5.5 g, 37%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 348.1 [M + 2]+ 。第三步 7- 溴苯並呋喃 -5- 甲酸甲酯
將多聚磷酸 (5.00 g) 和氯苯 (40 mL) 加入100 mL單口瓶中，氮氣保護下，加熱至回流，然後向反應瓶中滴加3-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 (3.68 g, 10.6 mmol) 的氯苯 (40 mL) 溶液。反應混合物在145 °C攪拌2個小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾出上層有機相，有機相減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.40 g, 15%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.31 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。第四步 7- 溴苯並呋喃 -5- 甲醯胺
將7-溴苯並呋喃-5-甲酸甲酯 (400 mg, 1.56 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (20 mL, 7 M) 加入50 mL封管中，密閉，反應混合物在150 °C攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.26 g, 70%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 241.0 [M + 2]+ 。第五步 7- 溴苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴苯並呋喃-5-甲醯胺 (0.39 g, 1.62 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入50 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (0.74 mL, 8.1 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.32 mg, 90%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 222.9 [M + 2]+ 。第六步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴苯並呋喃-5-甲腈 (0.32 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.36 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.29 g, 76%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 294.1 [M + 1]+ 。第七步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.29 g, 0.99 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.40 g, 9.9 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.18 g, 65%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 280.1 [M + 1]+ ；HPLC: purity = 97%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.28 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H)。實施例 2: 4-(3- 氰基萘 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image309
第一步 3- 氨基 -4- 溴 -2- 萘甲酸
將3-氨基-2-萘甲酸 (7.48 g, 40 mmol) 和乾燥的DMF (100 mL) 加入250 mL兩口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，然後向反應瓶中分批加入NBS (7.46 g, 42 mmol)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌16 h。向反應瓶中加入水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (160 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (黃色固體, 10.4 g, 98%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 267.0 [M + 2]+ 。第二步 4- 溴 -2- 萘甲酸
將3-氨基-4-溴-2-萘甲酸 (5.32 g, 20 mmol)，甲苯 (100 mL) 和乙醇 (35 mL) 加入100 mL單口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中慢慢滴加H2 SO4 (3.5 mL, 98%)，然後分批加入亞硝酸鈉 (3.0 g, 43 mmol)，加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h，然後回流反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，向反應瓶中加入水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (200 mL)，分出有機相，有機相再用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (黃色固體, 3.57 g, 71%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 247.9 [M - 2]- 。第三步 4- 溴 -2- 萘甲酸甲酯
將4-溴-2-萘甲酸 (3.57 g, 14.2 mmol) 和無水甲醇 (50 mL) 加入100 mL單口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中滴加二氯亞碸 (2.53 g, 1.53 mL, 21.3 mmol)，加完後，反應混合物在80 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (150 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 1.1 g, 34%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.38 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。第四步 4- 溴 -2- 萘甲醯胺
將4-溴-2-萘甲酸甲酯 (3.5 g, 13.2 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (50 mL, 7 M) 加入100 mL封管中，反應混合物在130 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 2.8 g, 85%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 250.9 [M + 2]+ 。第五步 4- 溴 -2- 萘甲腈
將4-溴-2-萘甲醯胺 (2.6 g, 10.4 mmol) 和甲苯 (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氯氧磷 (8.0 g, 52 mmol)，加完後，反應混合物在120 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 2.2 g, 91%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.29 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.77 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.5 Hz, 1H)。第六步 4-(3- 氰基萘 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將4-溴-2-萘甲腈 (0.417 g, 1.8 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.42 g, 1.5 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (122 mg, 0.15 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.5 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相再用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/3)，得到標題化合物 (白色固體, 0.18 g, 40%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 304.2 [M + 1]+ 。第七步 4-(3- 氰基萘 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(3-氰基萘-1-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.18 g, 0.59 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後加入氫氧化鈉 ( 0.12 g, 3.0 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (白色固體, 0.060 g, 35%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 288.1 [M - 1]- ；HPLC: purity = 97%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 3H), 7.08 - 6.86 (m, 2H)。實施例 3: 4-(6- 氰基苯並 [d ][1,3] 二噁茂 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image311
第一步 3- 溴 -4- 羥基 -5- 甲氧基苯甲腈
將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛 (6.93 g, 30.0 mmol)，氨水 (100 mL, 28%) 和THF (100 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後分批加入碘單質 (7.46 g, 42 mmol)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應瓶中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液 (100 mL)。水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 2.9 g, 43%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 225.0 [M - 2]- 。第二步 3- 溴 -4,5- 二羥基苯甲腈
將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲腈 (2.28 g, 10.0 mmol) 和二氯甲烷 (30 mL) 加入100 mL單口瓶中，氮氣保護下，將反應瓶冷卻至-70 °C，然後滴加三溴化硼 (3.1 mL, 33 mmol)。加完後，反應混合物在-70 °C攪拌3 h，然後在-50 °C攪拌6 h。向反應混合物中加入水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 1.6 g, 75%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 210.9 [M -2]- 。第三步 7- 溴苯並 [d ][1,3] 二噁茂 -5- 甲腈
將3-溴-4,5-二羥基苯甲腈 (0.26 g, 1.2 mmol)，二碘甲烷 (0.39 g, 1.46 mmol)，碳酸銫 (1.37 g, 4.2 mmol) 和無水DMF (8 mL) 加入100 mL單口瓶中。氮氣保護下，反應混合物在80 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.23 g, 85%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 227.0 [M + 2]+ 。第四步 4-(6- 氰基苯並 [d ][1,3] 二噁茂 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴苯並[d][1,3]二噁茂-5-甲腈 (0.30 g, 1.32 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.31 g, 1.1 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (90 mg, 0.11 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯(40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 0.16 g, 49%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 296.0 [M - 1]- 。第五步 4-(6- 氰基苯並 [d ][1,3] 二噁茂 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基苯並[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.16 g, 0.54 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後加入氫氧化鈉 ( 0.11 g, 2.7 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 90 mg, 59%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 282.1 [M - 1]- ；HPLC: purity = 98%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.27 (s, 2H)。實施例 4: 4-(5- 氰基 -2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image313
第一 步 7- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -5- 甲醛
將2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛 (2.96 g, 2.0 mmol)，乙酸鈉 (1.97 g, 24 mmol) 和冰醋酸 (40 mL) 加入100 mL單口瓶中，將反應瓶冷卻至10 °C，然後加入溴素 (6.39 g, 40 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。向反應瓶中加入冰水 (100 mL) 和飽和的硫代硫酸鈉水溶液 (10 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20) 純化後得到標題化合物 (淺黃色固體, 4.36 g, 96%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.79 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。第二步 7- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛 (1.82 g, 8.0 mmol)，氨水 (20 mL, 28%) 和THF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後分批加入碘單質 (2.23 g, 8.8 mmol)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌4 h。向反應瓶中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液 (100 mL)。水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (白色固體, 1.52 g, 85%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 225.0 [M + 2]+ 。第三步 4-(5- 氰基 -2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈 (0.29 g, 1.0 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.32 g, 1.0 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (82 mg, 0.10 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.0 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下反應0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 0.18 g, 53%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 338.0 [M + 1]+ 。第四步 4-(5- 氰基 -2,3- 二氫苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-2,3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.18 g, 0.53 mmol) 和二氯甲烷 (12 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.11 g, 73%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 280.1 [M - 1]- ；HPLC: purity = 95%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H)。實施例 5: 4-(6- 氰基咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image315
第一步 8- 溴咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
將6-氨基-5-溴煙酸甲酯 (2.50 g, 10.8 mmol)，碳酸氫鈉 (1.55 g, 18.5 mmol) 和乙醇 (25 mL)加入100 mL單口瓶中，然後加入氯乙醛 (8.6 mL, 54 mmol, 40%)，反應混合物回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷)，得到標題化合物 (白色固體, 2.19 g, 79%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 256.0 [M + 2]+ 。第二步 8- 溴咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -6- 甲醯胺
將8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 (2.5 g, 9.8 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (20 mL, 7 M) 加入100 mL封管中，反應混合物在130 °C下攪拌48 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 1.64 g, 70%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 241.0 [M + 2]+ 。第三步 8- 溴咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -6- 甲腈
將8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺 (0.55 g, 2.3 mmol) 和甲苯 (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氯氧磷 (1.5 mL, 16 mmol)，加完後，反應混合物在120 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 0.42 g, 83%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 222.9 [M + 2]+ 。第四步 4-(6- 氰基咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲腈 (0.40 g, 1.9 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.46 g, 1.7 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (120 mg, 0.16 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，加入碳酸鉀水溶液 (1.7 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷)，得到標題化合物 (白色固體, 0.21 g, 43%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 294.0 [M + 1]+ 。第五步 4-(6- 氰基咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.21 g, 0.72 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後加入氫氧化鈉 ( 0.14 g, 3.6 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.053 g, 27%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 280.1 [M + 1]+ ；HPLC: purity = 98%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 4H), 7.65 (d,J = 8.1 Hz, 1H)。實施例 6: 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image317
第一步 3- 溴 -4- 甲基 -5- 硝基苯甲酸
將4-甲基-3-硝基苯甲酸 (17.7 g, 94.8 mmol) 和濃硫酸 (80 mL, 98%) 加入250 mL兩口瓶中，然後分批加入二溴海因 (13.8 g, 47.3 mmol)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌23 h。將反應混合物傾入冰水中，將析出的黃色固體過濾，濾餅乾燥後，得到標題化合物 (黃色固體, 22.3 g, 86%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 257.0 [M - 2]- 。第二步 3- 溴 -4- 甲基 -5- 硝基苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸 (22.3 g, 85.8 mmol) 和無水甲醇 (200 mL) 加入500 mL單口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中滴入二氯亞碸 (13.7 mL, 189 mmol)，加完後，反應混合物在80 °C下攪拌6 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (300 mL)，有機相用飽和食鹽水(80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 21.3 g, 77%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.45 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。第三步 3- 氨基 -5- 溴 -4- 甲基苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯 (7.65 g, 27.9 mmol)，醋酸 (20 mL)，甲醇 (80 mL) 和四氫呋喃 (20 mL) 加入250 mL單口瓶中，然後分批加入鋅粉 (11.0 g, 168 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (200 mL)，有機相用飽和食鹽水(80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (黃色固體, 4.3 g, 63%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 245.0 [M + 2]+ 。第四步 3- 溴 -4- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
將3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯 (1.15 g, 4.62 mmol)，三乙胺 (1.28 mL, 9.21 mmol) 和二氯甲烷 (20 mL) 加入100 mL兩口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中滴入三氟乙酸酐 (0.79 mL, 5.6 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 g, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 341.0 [M + 2]+ 。第五步 3- 溴 -4-( 氯甲基 )-5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯 (1.5 g, 4.4 mmol)，磺醯氯 (1.46 mL, 17.6 mmol), 過氧化苯甲醯 (0.21 g, 0.88 mmol) 和四氯化碳 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中。氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色固體, 1.45 g, 88%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 370.9 [M - 2]- 。第六步 (2- 溴 -4-( 甲氧基羰基 )-6-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苄基 ) 三苯膦氯化鹽
將3-溴-4-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯(12.1 g, 32.4 mmol)，三苯基膦 (9.36 g, 35.7 mmo) 和甲苯 (200 mL) 加入500 mL單口瓶中。氮氣保護下，反應混合物在100 °C下攪拌6 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 13.0 g, 63%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 598.0 [M - 2]- 。第七步 4- 溴 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -6- 甲酸甲酯
將(2-溴-4-(甲氧基羰基)-6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苄基)三苯膦氯化鹽 (13.0 g, 20.4 mmol) 和DMF (40 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在140 °C下攪拌26 h。將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入飽和食鹽水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淡黃色固體，2.5 g, 38%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 319.1 [M - 2]- 。第八步 4- 溴 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -6- 甲醯胺
將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 (2.7 g, 8.4 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (20 mL, 7 M) 加入100 mL封管中，反應混合物在130 °C下攪拌72 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 g, 58%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 308.0 [M + 2]+ 。第九步 4- 溴 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -6- 甲腈
將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲醯胺 (1.5 g, 4.9 mmol) 和甲苯 (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氯氧磷 (2.3 mL, 24.5 mmol)，加完後，反應混合物在120 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.78 g, 55%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 286.0 [M - 2]- 。第十步 4- 溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -6- 甲腈
將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈 (0.50 g, 1.73 mmol)和DMF (10 mL) 加入50 mL兩口瓶中。將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中加入氫化鈉 (0.50 g, 1.95 mmol, 60%)，加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h，然後向反應混合物中加入碘甲烷 (0.20 mL, 3.2 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和氯化鈉溶液 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.36 g, 69%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 304.0 [M + 2]+ 。第十一步 4-(6- 氰基咪唑並 [1,2-a ] 吡啶 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈 (0.36 g, 1.19 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.30 g, 1.08 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (48 mg, 0.059 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淡黃色固體70 mg, 17%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 375.2 [M + 1]+ 。第十二步 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (70 mg, 0.19 mmol)，甲醇 (6 mL)，四氫呋喃 (6 mL) 和水 (6 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉 (75 mg, 1.88 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 45 mg, 67%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 361.2 [M + 1]+ ；HPLC: purity = 98%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.12 (m, 3H), 3.98 (s, 3H)。實施例 7: 4-(5- 氰基 -1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image319
第一步 7- 溴 -1H - 吲哚 -5- 甲酸
將3-溴-4-硝基苯甲酸 (0.30 g, 1.2 mmol) 和無水四氫呋喃 (10 mL) 加入50 mL雙口瓶中，氮氣保護下，將反應瓶冷卻至-75 °C，向反應瓶中滴入乙烯基溴化鎂 (4.3 mL, 4.3 mmol, 1 mol/L)，加完後，反應混合物在-75 °C下攪拌2 h。然後向反應混合物中加入飽和氯化銨溶液 (60 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 0.12 g, 41%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 241.0 [M + 2]+ 。第二步 7- 溴 -1H - 吲哚 -5- 甲醯胺
將7-溴-1H-吲哚-5-甲酸 (0.50 g, 2.1 mmol)，氯化銨 (0.22 g, 4.1 mmol) 和無水DMF (12 mL) 加入50 mL雙口瓶中，將反應瓶冷卻至0 °C，向反應瓶中加入HATU (0.95 g, 2.5 mmol) 和N,N -二異丙基乙胺 (1.0 mL, 6.1 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後向反應混合物中加入飽和氯化銨溶液 (100 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.42 g, 84%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 236.0 [M - 2]- 。第三步 7- 溴 -1H - 吲哚 -5- 甲腈
將7-溴-1H -吲哚-5-甲醯胺 (0.91 g, 3.8 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氯氧磷 (2.4 mL, 26 mmol)，加完後，反應混合物在120 °C下攪拌12 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)，有機相用飽和食鹽水(60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 0.49 g, 58%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 218.0 [M - 2]- 。第四步 7- 溴 -5- 氰基 -1H - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
將7-溴-1H -吲哚-5-甲腈 (0.49 g, 2.2 mmol)，二碳酸二叔丁酯 (0.59 mL, 2.6 mmol) 和二氯甲烷 (20 mL)加入100 mL單口瓶中，然後加入4-二甲氨基吡啶 (0.027 g, 0.22 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌3 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.67 g, 94%)。第五步 7-(4-( 叔丁氧羰基 )-3- 羥基苯基 )-5- 氰基 -1H - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
將7-溴-5-氰基-1H -吲哚-1-甲酸叔丁酯 (0.67 g, 2.1 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.53 g, 1.7 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (140 mg, 0.19 mmol) 和DMF (12 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.9 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.61 g, 85%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 433.1 [M - 1]- 。第六步 4-(5- 氰基 -1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將7-(4-(叔丁氧羰基)-3-羥基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-甲酸叔丁酯 (0.61 g, 1.4 mmol) 和二氯甲烷 (12 mL) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中加入三氟乙酸 (5 mL)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.078 g, 20%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 279.1 [M + 1]+ ；HPLC: purity = 99%；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.70 (s, 1H)。實施例 8: 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image321
第一步 N-(4- 氰基 -2- 甲基苯基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺
將4-氨基-3-甲基苯甲腈 (0.611 g, 4.62 mmol)，三乙胺 (1.28 mL, 9.21 mmol) 和二氯甲烷 (20 mL) 加入100 mL兩口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟乙酸酐 (0.79 mL, 5.6 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色固體, 1.0 g, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 229.0 [M + 1]+ 。第二步 N -(2-( 氯甲基 )-4- 氰基苯基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺
將N -(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺 (1.0 g, 4.4 mmol)，磺醯氯 (1.46 mL, 17.6 mmol), 過氧化苯甲醯 (0.21 g, 0.88 mmol) 和四氯化碳 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中。反應混合物氮氣保護80 °C下攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色油狀物, 1.14 g, 99%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 263.0 [M + 1]+ 。第三步 (5- 氰基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苄基 ) 三苯基膦氯化鹽
將N -(2-(氯甲基)-4-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺 (8.51 g, 32.4 mmol)，三苯基膦 (9.36 g, 35.7 mmo) 和甲苯 (200 mL) 加入500 mL單口瓶中。氮氣保護下，反應混合物在100 °C下攪拌6 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 7.99 g, 47%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 525.1 [M + 1]+ 。第四步 (3- 溴 -5- 氰基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苄基 ) 三苯基膦溴化鹽
將(5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苄基)三苯基膦氯化鹽 (1.00 g, 1.91 mmol)，活性炭 (1.00 g) 和DMF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在室溫下攪拌6 h。將反應液過濾，濾餅用DMF (10 mL) 洗滌，合併有機相。向有機相中加入NBS (1.04 g, 5.73 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌24 h後，再向有機相中補加NBS (1.04 g, 5.73 mmol)，反應混合物在室溫下繼續攪拌36 h。向反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.384 g, 31%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 648.9 [M + 3]+ 。第五步 7- 溴 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -5- 甲腈
將 (3-溴-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苄基)三苯基膦溴化鹽 (1.3 g, 2.0 mmol) 和DMF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在130 °C下攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入飽和食鹽水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體，0.40 g, 70%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 13.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)。第六步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-5-甲腈(340 mg, 1.19 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (300 mg, 1.08 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (48 mg, 0.059 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淡黃色固體，240 mg, 57%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 361.0 [M + 1]+ 。第七步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (240 mg, 0.67 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉 (80 mg, 2.0 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 144 mg, 62%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 347.0 [M + 1]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 12.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 – 7.05 (m, 2H)。實施例 9: 4-(5- 氰基 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image323
第一步 7- 溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -5- 甲腈
將7-溴-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-5-甲腈 (500 mg, 1.73 mmol)和DMF (10 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在0 °C下，向反應瓶中加入氫化鈉 (500 mg, 1.95 mmol, 60%)，加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h，然後向反應混合物中加入碘甲烷 (0.20 mL, 3.2 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水溶液 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 500 mg, 96%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 304.0 [M + 2]+ 。第二步 4-(5- 氰基 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈 (360 mg, 1.19 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (300 mg, 1.08 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (48 mg, 0.059 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淡黃色固體，140 mg, 32%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 375.1 [M + 1]+ 。第三步 4-(5- 氰基 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (140 mg, 0.37 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉 (45 mg, 1.12 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 85 mg, 64%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 361.0 [M + 1]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 – 7.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。實施例 10: 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image325
第一步 3- 溴 -4- 甲基 -5- 硝基苯甲酸
將4-甲基-3-硝基苯甲酸 (5.43 g, 30 mmol) 和濃硫酸 (45 mL, 98%) 加入250 mL兩口瓶中，向反應瓶中分批次加入二溴海因 (4.29 g, 15 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物慢慢加入到冰水 (1000 mL)，水相用乙酸乙酯 (150 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (白色固體, 7.1 g, 91%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 260.9 [M + 2]+ 。第二步 3- 溴 -4- 甲基 -5- 硝基本甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸 (7.10 g, 27.3 mmol) 和甲醇 (100 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加二氯亞碸 (2.96 mL, 41.0 mmol)，滴加完後，反應混合物在90 °C攪拌12 h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 6.36 g, 85%)。第三步 3- 氨基 -5- 溴 -4- 甲基苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基-5-硝基本甲酸甲酯 (8.50 g, 31.0 mmol)，AcOH (20 mL) 和THF (170 mL)加入500 mL單口瓶中，向反應瓶中分批次加入還原鐵粉 (8.68 g, 155 mmol)，加完後，反應混合物在75 °C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。向殘留物中加入水 (500 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 5.52 g, 73%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 244.9 [M + 2]+ 。第四步 4- 溴 -1H - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
將3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯 (6.20 g, 25.4 mmol) 和AcOH (110 mL) 加入250 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加亞硝酸鈉 (1.90 g, 27.5 mmol) 的11 mL水溶液，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (橘黃色固體, 4.08 g, 63%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 255.9 [M + 2]+ 。第五步 4- 溴 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
將4-溴-1H -吲唑-6-甲酸甲酯 (1.53 g, 6.0 mmol)，碳酸銫 (3.95 g, 12.1 mmol) 和DMF (20 mL) 加入100 mL兩口瓶中，向反應瓶中加入碘甲烷 (1.1 g, 7.7 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌24 h。過濾除去不溶物，向濾液中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 1.1 g, 68%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。第六步 4- 溴 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -6- 甲醯胺
將4-溴-1-甲基-1H -吲唑-6-甲酸甲酯 (1.0 g, 3.7 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (20 mL, 7 M) 加入50 mL封管中，密閉，反應混合物在110 °C攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 500 mg, 53%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 254.9 [M + 2]+ 。第七步 4- 溴 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -6- 甲腈
將4-溴-1-甲基-1H -吲唑-6-甲醯胺 (500 mg, 1.97 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (3.0 g, 19.7 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 440 mg, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 236.9 [M + 2]+ 。第八步 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-1-甲基-1H -吲唑-6-甲腈 (340 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (420 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 2/1)，得到標題化合物 (白色固體, 394 mg, 86%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 350.1 [M + 1]+ 。第九步 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (394 mg, 1.13 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 222 mg, 67%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 294.1 [M + 1]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.11 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H)。實施例 11: 4-(6- 氰基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image327
第一步 1-(7- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 基 ) 乙酮
將1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)乙酮 (4.90 g, 30.6 mmol) 和二氯甲烷 (100 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中分批次加入三氯化鋁 (10.2 g, 76.5 mmol)，加完後，反應混合物在氮氣保護室溫下攪拌0.2 h。然後，向反應瓶中滴加溴素 (2.35 mL, 45.9 mmol)，加完後，應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物慢慢加入冰水 (500 mL) 中，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/200)，得到標題化合物 (黃色液體, 2.56 g, 35%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 240.0 [M + 2]+ 。第二步 7- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 甲酸
將1-(7-溴-2,3-二氫-1H -茚-5-基)乙酮 (2.53 g, 10.6 mmol)，10%的氫氧化鈉水溶液 (25.4 mL)，10%的次氯酸鈉水溶液 (63.5 mL) 加入250 mL單口瓶中，反應混合物在50 °C下攪拌27 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液 (50 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (黃色固體, 1.71 g, 67%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 237.9 [M - 2]- 。第三步 7- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 甲醯氯
將7-溴-2,3-二氫-1H -茚-5-甲酸 (1.70 g, 7.05 mmol) 和二氯亞碸 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在90 °C下攪拌12 h。減壓除去二氯亞碸，得到標題化合物 (黃色固體, 1.83 g, 100%)。第四步 7- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 甲醯胺
將氨水 (20 mL, 28%) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加7-溴-2,3-二氫-1H -茚-5-甲醯氯 (1.83 g, 7.05 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。向反應混合物中加入水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 0.850 g, 50%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 241.0 [M + 2]+ 。第五步 7- 溴 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 甲 腈
將7-溴-2,3-二氫-1H -茚-5-甲醯胺 (0.850 g, 3.54 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入50 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (2.71, 17.7 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (黃色固體, 566 mg, 72%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 222.9 [M + 2]+ 。第六步 4-(6- 氰基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴-2,3-二氫-1H -茚-5-甲腈 (320 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (360 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 238 mg, 62%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 294.1 [M + 1]+ 。第七步 4-(6- 氰基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (238 mg, 0.81 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 162 mg, 4.05 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 195 mg, 86%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 280.1 [M + 1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.68 – 7.63 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.00 (s, 2H)。實施例 12: 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image329
第一步 2- 溴 -3- 甲氧基 -5- 甲基苯甲醛
將N,N,N '-三甲基乙烷-1,2-二胺 (3.80 g, 37.2 mmol) 和四氫呋喃 (10 mL) 加入250 mL雙口瓶中，在-65 °C下，向反應瓶中滴加正丁基鋰 (16 mL, 38.4 mmol, 2.4 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-65 °C下攪拌0.5 h。然後，向反應瓶中滴加3-甲氧基-5-甲基苯甲醛 (5.33 g, 35.3 mmol) 的THF (35 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物在-65 °C下攪拌0.8 h。然後，向反應瓶中滴加正丁基鋰 (16 mL, 38.4 mmol, 2.4 M in THF)，滴加完後，反應混合物在-20 °C下攪拌14 h。然後，在-60 °C下，向反應瓶中滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷 (41.3 g, 159 mmol)，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌1.5 h。將反應混合物慢慢加入冰水 (300 mL) 中，水相用稀鹽酸酸化pH至1-2，乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 6.39 g, 79%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 10.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。第二步 1-(2- 溴 -3- 甲氧基 -5- 甲基苯基 )-2,2- 二氯 -3,3,3- 三氟丙烷 -1- 醇
將2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛 (5.91 g, 25.8 mmol)，1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷 (9.71 g, 51.8 mmol)和 DMSO (30 mL) 加入100 mL雙口瓶中，氮氣保護下，向反應瓶中分批次加入無水氯化亞錫 (7.80 g, 41.1 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淡黃色油狀液體, 4.93 g, 50%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -75.35 (s, 3F)。第三步 1-(2- 溴 -3- 甲氧基 -5- 甲基苯基 )-2,2- 二氯 -3,3,3- 三氟丙基甲磺酸酯
將1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙烷-1-醇 (6.11 g, 16 mmol)，三乙胺 (3.24 g, 32 mmol) 和二氯甲烷 (50 mL) 加入250 mL兩口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加甲磺醯氯 (2.75 g, 24 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應混合物中加入飽和食鹽水 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 6.18 g, 84%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.32 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -75.41 (s, 3F)。第四步 (Z)-2- 溴 -1-(2- 氯 -3,3,3- 三氟 -1- 丙烯 -1- 基 )-3- 甲氧基 -5- 甲基苯
將1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯 (4.78 g, 10.4 mmol) 和DMF (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，氮氣保護下，向反應瓶中分批次加入鋅粉 (0.820 g, 12.5 mmol)，控制反應溫度不要超過50 °C，加完後，反應混合物在室溫下攪拌0.5 h，在50 °C攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 3.22 g, 94%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -68.96。第五步 7- 甲氧基 -5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩
將(Z)-溴-1-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-3-甲氧基-5-甲基苯 (4.09 g, 12.4 mmol)，九水硫化鈉 (5.98 g, 24.9 mmol)，碘化亞銅 (236 mg, 1.24 mmol) 和DMF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護80 °C下攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (白色固體, 2.14 g, 70%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.58 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -56.32 (s, 3F)。第六步 7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 -5- 甲腈
將7-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並[b ]噻吩 (1.01 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol), N-羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (0.045 g, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 610 mg, 58%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.72 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -56.67 (s, 3F)。第七步 7- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 - 甲腈
將7-甲氧基-2-(三氟甲基)苯並[b ]噻吩-5-甲腈 (2.57 g, 10 mmol) 和DCM (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (7.5 g, 30 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。向反應混合物中加入冰水 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.827 g, 34%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 242.0 [M - 1]- 。第八步 5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 -7- 基三氟甲磺酸酯
將7-羥基-2-(三氟甲基)苯並[b ]噻吩-甲腈 (1.0 g, 4.1 mmol)，吡啶 (0.97 g, 12.3 mmol) 和DCM (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟甲磺酸酐 (1.35 g, 4.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/3)，得到標題化合物 (白色固體, 1.31 g, 85%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d,J = 0.7 Hz, 1H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -56.84 (s, 3F), -72.67 (s, 3F)。第九步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 ) -2- 羥基苯甲酸甲酯
將5-氰基-2-(三氟甲基)苯並[b ]噻吩-7-基三氟甲磺酸酯 (540 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (360 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol)，碳酸鉀 (362 mg, 2.62 mmol) 和無水1,4-二氧六環 (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.336 g, 68%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 378.0 [M + 1]+ 。第十步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 ) -2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯並[b ]噻吩-7-基) -2-羥基苯甲酸甲酯 (0.306 g, 0.81 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.162 g, 4.05 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (白色固體, 0.118 g, 40%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 364.0 [M + 1]；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 9.1 Hz, 2H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -55.49 (s, 3F)。實施例 13: 4-(5- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image331
第一步 7- 溴 -5- 甲基苯並 [b ] 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛 (4.34 g, 20 mmol)，碳酸鉀 (5.53 g, 40 mmol)，巰基乙酸乙酯 ( 2.88 g, 24 mmol) 和 DMF (40 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護80 °C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 5.3 g, 93%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。第二步 7- 溴 -5- 甲基苯並 [b ] 噻吩 -2- 甲酸
將7-溴-5-甲基苯並[b ]噻吩-2-甲酸甲酯 (2.0 g, 7.0 mmol)，甲醇 (25 mL)，四氫呋喃 (25 mL) 和水 (25 mL) 加入250 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.84 g, 21 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (120 mL)，水相用乙醚 (80 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體, 1.8 g, 95%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 271.9 [M + 2]+ 。第三步 7- 溴 -5- 甲基苯並 [b ] 噻吩
將7-溴-5-甲基苯並[b ]噻吩-2-甲酸 (1.79 g, 6.6 mmol)，銅粉 (0.83 g, 13.1 mmol) 和喹啉(15 mL) 加入25 mL微波管中，反應混合物在200 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入濃鹽酸 (100 mL, 12 M)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (石油醚)，得到標題化合物 (無色液體,1.41 g, 94%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.47 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。第四步 7- 溴苯並 [b ] 噻吩 -5- 甲腈
將7-溴-5-甲基苯並[b ]噻吩 (930 mg, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (669 mg, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (45 mg, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 185 mg, 19%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.10 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.7 – 7.67 (m, 3.2 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 5.5 Hz, 1H)。第五步 4-(5- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將7-溴苯並[b ]噻吩-5-甲腈 (340 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (360 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 134 mg, 33%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 310.0 [M + 1]。第六步 4-(5- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基苯並[b ]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (134 mg, 0.433 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 87 mg, 2.16 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (白色固體, 93 mg, 73%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 296.0 [M + 1]；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 8.04 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 – 7.26 (m, 2H)。實施例 14: 4-(6- 氰基 -1- 異丙基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image333
第一步 2-(2,6- 二溴 -4- 甲基苯基 ) 乙醛
將2,6-二溴-4-甲基苯胺 (21.2 g, 80.0 mmol)，稀鹽酸 (100 mL, 2 M) 和丙酮 (150 mL) 加入500 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉 (6.07 g, 88 mmol) 的30 mL水溶液，滴加完後，反應混合物在0 °C下攪拌1 h。然後，向反應瓶中加入乙烯基乙醚 (57.6, 800 mmol) 和二茂鐵 (2.98 g, 16 mmol) 的30 mL丙酮溶液，反應混合物在0 °C下攪拌1 h，然後在室溫下攪拌過夜。減壓除去丙酮，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液 (300 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 10 g, 43%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。第二步 4- 溴 -6- 甲基 -1H - 吲哚
將2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)乙醛 (10.0 g, 34 mmol)，氨水 (40 mL, 28%)，氧化亞銅 ( 0.49 g, 3.4 mmol) 和NMP (60 mL) 加入到100 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在60 °C下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應瓶中加入飽和氯化鈉水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 5.57 g, 78%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 210.9 [M + 2]+ 。第三步 1-(4- 溴 -6- 甲基 -1H - 吲哚 -1- 基 ) 乙酮
將4-溴-6-甲基-1H -吲哚 (3.6 g, 17.2 mmol)，吡啶 (8.16, 103 mmol)，DMAP ( 0.40 g, 3.3 mmol) 和無水二氯甲烷 (80 mL) 加入到250 mL兩口瓶中，氮氣保護0 °C下，向反應瓶中滴加乙酸酐 (7.09 g, 68.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (淺黃色油狀液體, 3.9 g, 90%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 252.9 [M + 2]+ 。第四步 1- 乙醯基 -4- 溴 -1H - 吲哚 -6- 甲腈
將1-(4-溴-6-甲基-1H -吲哚-1-基)乙酮 (1.03 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (669 mg, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (45 mg, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 378 mg, 35%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 263.9 [M + 2]+ 。第五步 4- 溴 -1H - 吲哚 -6- 甲腈
將1-乙醯基-4-溴-1H -吲哚-6-甲腈 (526 mg, 2.0 mmol)，DBU (1.22 g, 8.0 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入到100 mL單口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下反應24 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 186 mg, 42%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 221.9 [M + 2]+ 。第六步 4- 溴 -1- 異丙基 -1H - 吲哚 -6- 甲腈
將4-溴-1H -吲哚-6-甲腈 (180 mg, 0.81 mmol) 和無水DMF (10 mL) 加入100 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中加入氫化鈉 (65 mg, 1.62 mmol, 60%)，加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h。然後，向反應瓶中加入異丙基溴 (200 mg , 1.62 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 81 mg, 38%)。MS (ES-API, pos. ion) m/z: 264.0 [M + 2]+ 。第七步 4-(6- 氰基 -1- 異丙基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-1-異丙基-1H -吲哚-6-甲腈 (380 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (420 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 300 mg, 62%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 377.1 [M + 1]+ 。第八步 4-(6- 氰基 -1- 異丙基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1-異丙基-1H -吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (230 mg, 0.62 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 85 mg, 43%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 319.1 [M - 1]- ；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.89 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.0 – 6.99 (m, 2H), 6.70 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.96 – 4.91(m, 1H), 1.50 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。實施例 15: 4-(6- 氰基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image335
第一步 4-(6- 氰基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-1H -吲哚-6-甲腈 (318 mg, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (420 mg, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (白色固體, 145 mg, 33%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 335.1 [M + 1]+ 。第二步 4-(6- 氰基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1H -吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (207 mg, 0.62 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 135 mg, 78%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 277.1 [M - 1]- ；
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.91 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.71 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 6.68 (s, 1H)。實施例 16: 4-(6- 氰基 -1H - 苯並 [d ] 咪唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image337
第一步 2'- 氨基 -5'- 氰基 -3- 羥基 -3'- 硝基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸叔丁酯
將4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲腈 (0.317 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (黃色固體, 93 mg, 20%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 356.1 [M + 1]+ 。第二步 2',3'- 二氨基 -5'- 氰基 -3- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸叔丁酯
將2'-氨基-5'-氰基-3-羥基-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸叔丁酯 (0.782 g, 2.20 mmol)，氯化亞錫二水合物 (1.60 g, 7.10 mmol) 和乙醇 (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，反應混合物在90 °C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入水 (120 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色固體, 0.680 g, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 326.1 [M + 1]+ 。第三步 4-(6- 氰基 -1H - 苯並 [d ] 咪唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將2',3'-二氨基-5'-氰基-3-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸叔丁酯 (0.740 g, 2.27 mmol) 和原甲酸三乙酯 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在160 °C攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.412 g, 54%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 336.1 [M + 1]+ 。第四步 4-(6- 氰基 -1H - 苯並 [d ] 咪唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1H -苯並[d ]咪唑-4-基)- 2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.369 g, 1.10 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 261 mg, 85%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 278.1 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 – 7.83 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)。實施例 17: 4-(6- 氰基苯並 [d ] 惡唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image339
第一步 4- 氨基 -3- 溴 -5- 甲氧基苯甲腈
將4-氨基-3-甲氧基苯甲腈 (5.93 g, 40 mmol)，冰醋酸 (40 mL) 和甲醇 (100 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加溴素 (7.03 g, 44 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。向反應混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 7.63 g, 84%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 227.9 [M + 2]+ 。第二步 4- 氨基 -3- 溴 -5- 羥基苯甲腈
將4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲腈 (2.27 g, 10 mmol) 和DCM (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-25 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (7.5 g, 30 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 2.02 g, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 213.9 [M + 2]+ 。第三步 2'- 氨基 -5'- 氰基 -3,3'- 二羥基基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸叔丁酯
將4-氨基-3-溴-5-羥基苯甲腈 (0.279 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (黃色固體, 0.205 g, 48%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 327.1 [M + 1]+ 。第四步 4-(6- 氰基苯並 [d ] 惡唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將2'-氨基-5'-氰基-3,3'-二羥基基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸叔丁酯 (0.741 g, 2.27 mmol) 和原甲酸三乙酯 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在130 °C攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (白色固體, 92 mg, 12%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 337.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(6- 氰基苯並 [d ] 惡唑 -4- 基 )- 2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基苯並[d]惡唑-4-基)- 2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.370 g, 1.10 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.185 g, 60%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 279.1 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。實施例 18: 4-(6- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image341
第一步 4- 羥基 -2- 甲基苯並呋喃 -6- 甲酸甲酯
將3,5-二羥基-4-碘苯甲酸甲酯 (4.12 g, 14 mmol )，碘化亞銅 (130 mg, 0.68 mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀 (477 mg, 0.68 mmol)，呱啶 (3.58 g, 42 mmol)，3%的丙炔 (2.2 g, 55 mmol)正庚烷溶液 (100mL)，N,N-二甲基乙醯胺 (60 mL) 和四氫呋喃 (50 mL) 加入500 mL雙口瓶中，反應混合物在氮氣保護38 °C下攪拌24 h。減壓除去大部分有機溶劑，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液 (300 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/3)，得到標題化合物 (褐色固體, 2.22 g, 77%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。第二步 4- 羥基 -2- 甲基苯並呋喃 -6- 甲酸
將4-羥基-2-甲基苯並呋喃-6-甲酸甲酯 (2.06 g, 10 mmol)，甲醇 (20 mL)，四氫呋喃 (20 mL) 和水 (20 mL) 加入250 mL單口瓶中，然後加入氫氧化鈉 ( 2.0 g, 50 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (120 mL)，水相用乙醚 (80 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體, 1.84 g, 96%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 191.0 [M - 1]+ 。第三步 4- 羥基 -2- 甲基苯並呋喃 -6- 甲醯氯
將4-羥基-2-甲基苯並呋喃-6-甲酸 (1.35 g, 7.05 mmol) 和二氯亞碸 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在90 °C下攪拌12 h。減壓除去二氯亞碸，得到標題化合物 (褐色黏稠液體, 1.48 g, 100%)。第四步 4- 羥基 -2- 甲基苯並呋喃 -6- 甲醯胺
將氨水 (20 mL, 28%) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加4-羥基-2-甲基苯並呋喃-6-甲醯氯 (1.48 g, 7.05 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。向反應混合物中加入水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 1.31 g, 97%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 192.0 [M + 1]+ 。第五步 4- 羥基 -2- 甲基苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-羥基-2-甲基苯並呋喃-6-甲醯胺 (0.677 g, 3.54 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入50 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (2.71, 17.7 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/3)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.490 g, 80%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 174.0 [M + 1]+ 。第六步 6- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -4- 基三氟甲磺酸酯
將4-羥基-2-甲基苯並呋喃-6-甲腈 (0.710 g, 4.1 mmol)，吡啶 (0.970 g, 12.3 mmol) 和DCM (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟甲磺酸酐 (1.35 g, 4.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.726 g, 58%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 306.0 [M + 1]+ 。第七步 4-(6- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將6-氰基-2-甲基苯並呋喃-4-基三氟甲磺酸酯 (0.440 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol)，碳酸鉀 (0.362 g, 2.62 mmol) 和無水1,4一二氧六環 (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.307 g, 67%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 350.1 [M + 1]+ 。第八步 4-(6- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2-甲基苯並呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.217 g, 0.62 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.167 g, 92%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 292.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。實施例 19: 4-(5- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image343
第一步 4-( 烯丙氧基 )-3- 溴苯甲腈
將3-溴-4-羥基苯甲腈 (1.98 g, 10 mmol)，烯丙基溴 (2.78 g, 23 mmol) 和碳酸鉀 (4.15 g, 30 mmol) 和丙酮 (100 mL) 加入250 mL單口瓶中，反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物抽濾，濾餅用丙酮 (50 mL) 洗滌，收集有機相，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (無色油狀物, 2.29 g, 96%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 238.9 [M + 2]+ 。第二步 3- 烯丙基 -5- 溴 -4 羥基苯甲腈
將4-(烯丙氧基)-3-溴苯甲腈 ( 1.50 g, 6.3 mmol) 和NMP (15 mL) 加入50 mL單口瓶中，反應混合物在190 °C攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (無色液體, 1.30 g, 87%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 238.9 [M + 2]+ 。第三步 7- 溴 -2-( 溴甲基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -5- 甲腈
將3-烯丙基-5-溴-4羥基苯甲腈 ( 0.476 g, 2.0 mmol) 和無水THF (10 mL) 加入50 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中加入NBS (0.399 g, 2.24 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌攪拌18 h。向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到標題化合物 (白色固體, 0.609 g, 96%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 317.9 [M + 3]+ 。第四步 7- 溴 -2- 甲基苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴-2-(溴甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-甲腈 ( 0.600 g, 1.89 mmol)，DBU (0.320 g, 2.10 mmol) 和無水DMF (10 mL) 加入50 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護55 °C下攪拌8 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (白色固體, 0.299 g, 67%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。第五步 4-(5- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-2-甲基苯並呋喃-5-甲腈 (0.309 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.416 g, 91%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 350.1 [M + 1]。第六步 4-(5- 氰基 -2- 甲基苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-2-甲基苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.416 g, 1.19 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.286 g, 82%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 292.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93(d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。實施例 20: 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image345
第一步 7- 溴 -5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -2- 醇
將2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽 (8.13 g, 60 mmol) 和二氯甲烷 (90 mL) 加入250 mL雙口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉 (4.97 g, 72 mmol) 的3 mL水溶液，滴加完後，反應混合物在0 °C下攪拌1 h。在-78 °C下，向反應瓶中依次加入3-溴2-羥基-5-甲基苯甲醛 (2.15 g, 10.0 mmol) 和三氟化硼乙醚溶液 (5.68 g, 40 mmol)，反應混合物在-70 °C下攪拌12 h，然後在室溫下12 h。向反應混合物中加入甲醇 (40 mL)，飽和碳酸氫鈉 (200 mL) 和乙酸乙酯 (200 mL)，分出有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (黃色固體, 1.93 g, 65%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.28 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.16 – 6.14 (m, 1H), 4.04 – 4.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -70.45 (s, 3F)。第二步 7- 溴 -5- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃
將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-2-醇 (2.97 g, 10.0 mmol) 和濃硫酸 (20 mL, 98%) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在室溫下攪拌0.5 h。將反應物慢慢傾入到冰水(200 mL) 中，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (白色固體, 2.48 g, 89%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.98 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -59.68 (s, 3F)。第三步 7- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯並呋喃 (1.14 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (45 mg, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (白色固體, 0.309 g, 26%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 8.18 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 1.2 Hz, 1H)。第四步 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-3-(三氟甲基)苯並呋喃-5-甲腈 (0.380 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.328 g, 62%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 404.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.480 g, 1.19 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.347 g, 84%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 346.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.09 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.45 (m, 1H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -58.00 (s, 3F)。實施例 21: 4-(6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image347
第一步 3-( 乙氧羰基 )-4-( 呋喃 -2- 基 )-3- 丁烯酸
將叔丁醇鉀 (126.0 g, 1123 mmol)，叔丁醇 (350 mL) 加入1000 mL雙口瓶中，向反應瓶中滴加丁二酸二乙酯 (294 g, 1688 mmol) 和呋喃-2-甲醛 (36.0 g, 375 mmol) 的混合物，滴加完後，反應混合物在氮氣保護110 °C下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去叔丁醇，殘留物加入稀鹽酸 (1000 mL, 6 M) 中，水相用乙醚 (200 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 83.2 g, 99%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 223.1 [M - 1]- 。第二步 4- 乙醯氧基苯並呋喃 -6- 甲酸乙酯
將3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)-3-丁烯酸 (84.1 g, 375 mmol)，乙酸鈉 (123 g, 1499 mmol) 和乙酸酐 (350 mL) 加入1000 mL單口瓶中，反應混合物在180 °C下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除乙酸酐，殘留物用15%的碳酸鈉水溶液調節pH至弱鹼性。水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (淡黃色油狀液體, 55.6 g, 60%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 249.1 [M + 1]+ 。第三步 4- 羥基苯並呋喃 -6- 甲酸
將4-乙醯氧基苯並呋喃-6-甲酸乙酯 (24.8 g, 100 mmol)，甲醇 (100 mL)，四氫呋喃 (100 mL) 和水 (100 mL) 加入1000 mL單口瓶中，向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 12 g, 300 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (600 mL)，水相用乙醚 (200 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，將析出的固體抽濾，濾餅用水 (300 mL × 2) 洗滌，乾燥，得到標題化合物 (白色固體, 16.9 g, 95%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 177.0 [M - 1]- 。第四步 4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲酸甲酯
將4-羥基苯並呋喃-6-甲酸 (1.78 g, 10 mmol)，碳酸銫 (8.15 g, 25 mmol) 和DMF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加碘甲烷 (3.12 g, 22 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 1.92 g, 93%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 207.1 [M + 1]+ 。第五步 4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲酸
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲酸甲酯 (2.06 g, 10 mmol)，甲醇 (10 mL)，四氫呋喃 (10 mL) 和水 (10 mL) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 1.2 g, 30 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (80 mL)，水相用乙醚 (80 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，將析出的固體抽濾，濾餅用水 (60 mL × 2) 洗滌，乾燥，得到標題化合物 (白色固體, 1.75 g, 91%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 191.0 [M - 1]- 。第六步 4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲醯氯
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲酸 (1.35 g, 7.05 mmol) 和二氯亞碸 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在90 °C下攪拌12 h。減壓除去二氯亞碸，得到標題化合物 (褐色黏稠液體, 1.48 g, 100%)。第七步 4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲醯胺
將氨水 (20 mL, 28%) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加4-甲氧基苯並呋喃-6-甲醯氯 (1.48 g, 7.05 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。向反應混合物中加入水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/二氯甲烷 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 1.31 g, 97%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 192.0 [M + 1]+ 。第八步 4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲醯胺 (0.677 g, 3.54 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入50 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (2.71, 17.7 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/3)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.490 g, 80%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 174.0 [M + 1]+ 。第九步 4- 羥基苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲腈 (1.73 g, 10 mmol) 和DCM (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (7.5 g, 30 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。向反應混合物中加入冰水 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 1.42 g, 89%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 158.0 [M - 1]- 。第十步 6- 氰基苯並呋喃 -4- 基三氟甲磺酸酯
將4-羥基苯並呋喃-6-甲腈 (0.652 g, 4.1 mmol)，吡啶 (0.97 g, 12.3 mmol) 和DCM (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟甲磺酸酐 (1.35 g, 4.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 0.991 g, 83%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 291.9 [M + 1]+ 。第十一步 4-(6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將6-氰基苯並呋喃-4-基三氟甲磺酸酯 (0.419 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol)，碳酸鉀 (0.362 g, 2.62 mmol) 和無水1,4-二氧六環 (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下攪拌7 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.185 g, 42%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 336.1 [M + 1]+ 。第十二步 4-(6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基苯並呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.185 g, 0.552 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.128 g, 83%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 278.0 [M - 1]- ；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.44 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.26 (m, 2H), 7.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H)。實施例 22: 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image349
第一步 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環己硼烷 -2- 基 ) 苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴苯並呋喃-5-甲腈 (2.2 g, 10 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (3.30 g, 13 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (816 mg, 1.0 mmol)，無水醋酸鉀 (3.43 g, 35 mmol) 和DMF (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，反應混合物在氮氣保護90 °C下攪拌6 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 2.29 g, 85%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 270.1 [M + 1]+ 。第二步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯
將4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (0.408 g, 1.44 mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯並呋喃-5-甲腈 (0.353 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (白色固體, 0.348 g, 77%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 346.1 [M + 1]+ 。第三步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
將4-(5-氰基苯並呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (0.345 g, 0.99 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.400 g, 9.9 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.243 g, 74%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 332.0 [M + 1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.34 – 8.30 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -58.05。實施例 23: 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image351
第一步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸甲酯
將4-溴苯甲酸甲酯 (0.310 g, 1.44 mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯並呋喃-5-甲腈 (0.353 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.272 g, 75%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 278.1 [M + 1]+ 。第二步 4-(5- 氰基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
將4-(5-氰基苯並呋喃-7-基)苯甲酸甲酯 (0.274 g, 0.99 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.400 g, 9.9 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.227 g, 87%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 264.1 [M + 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 13.13 (s, 1H), 8.31 – 8.29 (m, 2H), 8.12 – 8.10 (m, 2H), 8.07 – 8.05 (m, 3H), 7.21 (d,J =2.0, 1H)。實施例 24: 2- 羥基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image353
第一步 2- 溴 -1-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯
將2-溴-4-(三氟甲基)苯酚 (10.4 g, 43.3 mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷 (8.06 mL, 52.0 mmol)，碳酸銫 (28.2 g, 86.6 mmol) 和無水DMF (60 mL) 加入250 mL單口瓶中。反應混合物在氮氣保護150 °C下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (淡黃色液體, 10.4 g, 67%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 358.0 [M + 2]+ 。第二步 7- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃
將多聚磷酸 (5.00 g) 和氯苯 (40 mL) 加入250 mL單口瓶中，氮氣保護下，加熱至回流，然後向反應瓶中滴加2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯 (3.79 g, 10.6 mmol) 的氯苯 (30 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物在145 °C下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，傾出上層有機相，有機相減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/30)，得到標題化合物 (無色液體, 0.478 g, 17%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。第三步 2- 羥基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸叔丁酯
將7-溴-5-(三氟甲基)苯並呋喃 (0.347 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.287 g, 58%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 379.1 [M + 1]+ 。第四步 2- 羥基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
將2-羥基-4-(5-(三氟甲基)苯並呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯 (0.287 g, 0.76 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.171 g, 70%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 321.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 – 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -59.32 (s, 3F)。實施例 25: 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image355
第一步 (Z)-3- 溴 -2-(2- 氯 -3,3,3- 三氟 -1- 丙烯 -1- 基 )-5- 甲基苯基乙酸酯
將2-溴-6-羥基-4-甲基苯甲醛 (5.60 g, 26 mmol)，鋅粉 (8.50 g, 130 mmol)，乙酸酐 (7.96 g, 78 mmol) 和 DMF (30 mL) 加入100 mL單口瓶中，氮氣保護下，向反應瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷 (7.80 g, 41.1 mmol)，控制反應溫度不要超過50 °C，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色油狀液體, 1.49 g, 16%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.36 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -69.00 (s, 3F)。第二步 4- 溴 -6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃
將(Z)-3-溴-2-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-5-甲基苯基乙酸酯 (4.00 g, 11.2 mmol) 和DMF (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中分批次加入叔丁醇鉀 (3.77 g, 33.6 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌6 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (白色固體, 1.66 g, 53%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -64.90 (s, 3F)。第三步 4- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃 (1.14 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (45.0 mg, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (白色固體, 0.333 g, 28%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -65.20 (s, 3F)。第四步 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-2-(三氟甲基)苯並呋喃-6-甲腈 (0.380 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (白色固體, 0.380 g, 72%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 404.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.307 g, 0.76 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.185 g, 70%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 346.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 7.98 (m 8.03 – 7.94, 3H), 7.28 (m, 7.30 – 7.27, 2H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -63.70 (s, 3F)。實施例 26: 2- 羥基 -4-(5- 硝基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image357
第一步 3- 溴 2- 羥基 -5- 硝基苯甲醛
將2-羥基-5-硝基-苯甲醛 (2.0 g, 12 mmol) 和二氯甲烷 (30 mL) 加入100 mL雙口瓶中，向反應瓶中滴加溴素 (2.24 g, 14 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。向反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (黃色固體, 2.89 g, 98%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 246.9 [M + 2]+ 。第二步 7- 溴 -5- 硝基苯並呋喃 -2- 甲酸乙酯
將3-溴-2-羥基-5-硝基苯甲醛 (4.92 g, 20 mmol)，碳酸鉀 (5.53 g, 40 mmol)，2-溴丙二酸二乙酯 (5.74 g, 24 mmol) 和丁酮 (40 mL) 加入250 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護85 °C下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 3.77 g, 60%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 314.9 [M + 2]+ 。第三步 7- 溴 -5- 硝基苯並呋喃 -2- 甲酸
將7-溴-5-硝基苯並呋喃-2-甲酸甲酯 (2.20 g, 7.0 mmol)，甲醇 (25 mL)，四氫呋喃 (25 mL) 和水 (25 mL) 加入250 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.840 g, 21 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (120 mL)，水相用乙醚 (80 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (黃色固體, 1.90 g, 95%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 282.9 [M - 2]- 。第四步 7- 溴 -5- 硝基苯並呋喃
將7-溴-5-硝基苯並呋喃-2-甲酸 (1.89 g, 6.6 mmol)，銅粉 (0.83 g, 13.1 mmol) 和喹啉 (15 mL) 加入25 mL微波管中，反應混合物在200 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入濃鹽酸 (100 mL, 12 M)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (橙色固體, 0.671 g, 42%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.2 Hz, 1H)。第五步 2- 羥基 -4-(5- 硝基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸叔丁酯
將7-溴-5-硝基苯並呋喃 (0.317 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.275 g, 59%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 356.1 [M + 1]+ 。第六步 2- 羥基 -4-(5- 硝基苯並呋喃 -7- 基 ) 苯甲酸
將2-羥基-4-(5-硝基苯並呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯 (0.275 g, 0.77 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.177 g, 77%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 298.0 [M - 1]- ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.69 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。實施例 27: 4-(2- 氯 6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image359
第一步 2- 氯 -4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲腈 (1.73 g, 10 mmol) 和四氫呋喃 (30 mL) 加入100 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加正丁基鋰 (5.0 mL, 12 mmol, 2.4 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加六氯乙烷 (4.73 g, 20 mmol) 的THF (20 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 1.35 g, 65%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 208.0 [M + 1]+ 。第二步 2- 氯 -4- 羥基苯並呋喃 -6- 甲腈
將2-氯-4-甲氧基苯並呋喃-6-甲腈 (2.08 g, 10 mmol) 和DCM (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (7.5 g, 30 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。向反應混合物中加入冰水 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 1.78 g, 92%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 191.9 [M - 1]- 。第三步 2- 氯 -6- 氰基苯並呋喃 -4- 基三氟甲磺酸酯
將2-氯-4-羥基苯並呋喃-6-甲腈 (0.794 g, 4.1 mmol)，吡啶 (0.970 g, 12.3 mmol) 和DCM (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟甲磺酸酐 (1.35 g, 4.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 1.13 g, 85%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 325.9 [M + 1]+ 。第四步 4-(2- 氯 6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將2-氯-6-氰基苯並呋喃-4-基三氟甲磺酸酯 (0.469 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol)，碳酸鉀 (0.362 g, 2.62 mmol) 和無水1,4一二氧六環 (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下攪拌7 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.194 g, 40%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 370.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(2- 氯 6- 氰基苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(2-氯6-氰基苯並呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.194 g, 0.524 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.141 g, 86%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 312.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 2H)。實施例 28: 4-( 6- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image361
第一步 2- 氟 -4- 甲氧基苯並呋喃 -6- 甲腈
將4-甲氧基苯並呋喃-6-甲腈 (17.3 g, 100 mmol) 和四氫呋喃 (300 mL) 加入1000 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加正丁基鋰 (50 mL, 120 mmol, 2.4 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加N -氟代雙苯磺醯胺 (63.1 g, 200 mmol) 的THF (200 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (800 mL)，水相用乙酸乙酯 (300 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(300 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到含少量產物的粗品。粗品經反相製備柱 (H2 O/CH3 CN, 0.1% TFA) 提純，得到標題化合物 (白色固體, 0.956 g, 5%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 192.0 [M + 1]+ 。第二步 2- 氟 -4- 羥基苯並呋喃 -6- 甲腈
將2-氟-4-甲氧基苯並呋喃-6-甲腈 (0.208 g, 1.0 mmol) 和DCM (10 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (0.750 g, 3.0 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌24 h。向反應混合物中加入冰水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/6)，得到標題化合物 (白色固體, 62 mg, 35%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 176.0 [M - 1]- 。第三步 6- 氰基 -2- 氟 - 苯並呋喃 -4- 基三氟甲磺酸酯
將2-氟-4-羥基苯並呋喃-6-甲腈 (0.726 g, 4.1 mmol)，吡啶 (0.970 g, 12.3 mmol) 和DCM (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三氟甲磺酸酐 (1.35 g, 4.8 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 1.09 g, 86%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 309.9 [M + 1]+ 。第四步 4-( 6- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將6-氰基-2-氟-苯並呋喃-4-基三氟甲磺酸酯 (0.405 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol)，碳酸鉀 (0.362 g, 2.62 mmol) 和無水1,4一二氧六環 (15 mL) 加入50 mL兩口瓶中，氮氣保護下，反應混合物在90 °C下攪拌7 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.222 g, 48%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 354.1 [M + 1]+ 。第五步 4-( 6- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-( 6-氰基-2-氟苯並呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.222 g, 0.629 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.141 g, 86%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 296.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.23 – 7.21 (m, 2H), 6.70 (d,J = 5.9 Hz, 1H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -106.40 (s, 1F)。實施例 29: 4-( 5- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image363
第一步 7- 溴 -2- 氟苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴苯並呋喃-5-甲腈 (22.2 g, 100 mmol) 和四氫呋喃 (300 mL) 加入1000 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加二異丙基氨基鋰 (60 mL, 120 mmol, 2.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加N -氟代雙苯磺醯胺 (63.1 g, 200 mmol) 的THF (200 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (800 mL)，水相用乙酸乙酯 (300 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(300 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到含少量產物的粗品。粗品經反相製備柱 (H2 O/CH3 CN, 0.1% TFA) 提純，得到標題化合物 (白色固體, 1.44 g, 6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.07 (d,J = 6.6 Hz, 1H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -106.46 (s, 1F)。第二步 4-( 5- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-2-氟苯並呋喃-5-甲腈 (0.338 g, 1.41 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.245 g, 53%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 354.1 [M + 1]+ 。第三步 4-( 5- 氰基 -2- 氟苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-( 5-氰基-2-氟苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.245 g, 0.69 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.177 g, 77%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 296.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 6.2 Hz, 1H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -109.18 (s, 1F)。實施例 30: 4-(6- 氰基 -2- 氟苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image365
第一步 4- 溴 -2- 氟苯並 [b ] 噻吩 -6- 甲腈
將4-溴苯並[b ]噻吩-6-甲腈(23.8 g, 100 mmol) 和四氫呋喃 (300 mL) 加入1000 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加二異丙基氨基鋰 (60 mL, 120 mmol, 2.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加N -氟代雙苯磺醯胺 (63.1 g, 200 mmol) 的THF (200 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (800 mL)，水相用乙酸乙酯 (300 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(300 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到含少量產物的粗品。粗品經反相製備柱 (H2 O/CH3 CN, 0.1% TFA) 提純，得到標題化合物 (白色固體, 2.05 g, 8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -114.38 (s, 1F)。第二步 4-(6- 氰基 -2- 氟苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-2-氟苯並[b ]噻吩-6-甲腈 (0.361 g, 1.41 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.290 g, 60%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 354.1 [M + 1]+ 。第三步 4-(6- 氰基 -2- 氟苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2-氟苯並[b ]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.290 g, 0.786 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.177 g, 77%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 312.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.15 (m, 7.17 – 7.12, 3H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -117.54 (s, 1F)。實施例 31: 4-(6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image367
第一步 2- 溴 -6- 氟 -4- 甲基苯胺
將2-氟-4-甲基苯胺 (12.5 g, 100 mmol)，冰醋酸 ( 80 mL) 和甲醇 (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中慢慢滴加溴素 (17.6 g, 110 mmol)，滴加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h，在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液 (300 mL)，減壓除去有機溶劑，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (橘紅色固體, 17.5 g, 86%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 204.9 [M + 2]+ 。第二步 1- 溴 -3- 氟 -2- 碘 -5- 甲基苯
將2-溴-6-氟-4-甲基苯胺 (11.2 g, 55 mmol)，稀鹽酸 (28.5 mL, 6 M) 和乙腈 (300 mL) 加入500 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉 (5.69 g, 82.4 mmol) 的40 mL水溶液，滴加完後，反應混合物在0 °C下攪拌1 h。然後，向反應瓶中滴加碘化鉀 (18.3 g, 110 mmol) 的30 mL水溶液，滴加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h，然後在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液 (300 mL)，減壓除去乙腈，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (白色固體, 13.2 g, 76%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 6.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。第三步 2- 溴 -6- 氟 -4- 甲基苯甲醛
將1-溴-3-氟-2-碘-5-甲基苯 (18.5 g, 58.7 mmol) 和無水四氫呋喃 (250 mL) 加入500 mL單口瓶中，在-45 °C下，向反應瓶中慢慢滴加異丙基氯化鎂 (35.2 mL, 2 M in THF)，滴加完後，反應混合物在-45 °C下攪拌1.0 h。然後，向反應瓶中加入無水DMF (17.2 g, 235 mmol)，加完後，反應混合物慢慢升至室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入稀鹽酸水溶液 (200 mL, 4 M )，反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓除去四氫呋喃，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/200)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 12.3 g, 96%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 10.31 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。第四步 4- 溴 -6- 甲基苯並 [b ] 噻吩 -2- 甲酸乙酯
將2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛 (4.34 g, 20 mmol)，碳酸鉀 (5.53 g, 40 mmol)，巰基乙酸乙酯 ( 2.88 g, 24 mmol) 和 DMF (40 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護80 °C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (白色固體, 5.09 g, 85%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。第五步 4- 溴 -6- 甲基苯並 [b ] 噻吩 -2- 甲酸
將4-溴-6-甲基苯並[b ]噻吩-2-甲酸乙酯 (2.0 g, 7.0 mmol)，甲醇 (25 mL)，四氫呋喃 (25 mL) 和水 (25 mL) 加入250 mL單口瓶中，再向反應瓶中加入氫氧化鈉 ( 0.840 g, 21 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (120 mL)，水相用乙醚 (80 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體, 1.80 g, 95%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 271.9 [M + 2]+ 。第六步 4- 溴 -6- 甲基苯並 [b ] 噻吩
將4-溴-6-甲基苯並[b ]噻吩-2-甲酸 (1.79 g, 6.6 mmol)，銅粉 (0.83 g, 13.1 mmol) 和喹啉(15 mL) 加入25 mL微波管中，反應混合物在200 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入濃鹽酸 (100 mL, 12 M)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (石油醚)，得到標題化合物 (無色液體,1.33 g, 89%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。第七步 4- 溴苯並 [b ] 噻吩 -6- 甲腈
將4-溴-6-甲基苯並[b ]噻吩 (0.931 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (0.045 g, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.420 g, 43%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.57 (d,J = 5.5 Hz, 1H)。第八步 4-(6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴苯並[b ]噻吩-6-甲腈 (0.340 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.313 g, 68%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 352.1 [M + 1]+ 。第九步 4-(6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基苯並[b ]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.313 g, 0.891 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.145 g, 55%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 294.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.19 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 – 7.7 (m, 2H)。實施例 32: 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image369
第一步 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 甲氧基苯甲酸叔丁酯
將4-(6-氰基-1H -吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.578 g, 1.73 mmol)和無水四氫呋喃 (10 mL) 加入50 mL兩口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中加入氫化鈉 (0.500 g, 1.95 mmol, 60%)，加完後，反應混合物在0 °C下攪拌0.5 h。然後，向反應瓶中加入碘甲烷 (0.20 mL, 3.2 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.464 g, 74%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 363.1 [M + 1]+ 。第二步 4-(6- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1-甲基-1H -吲哚-4-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯 (0.362 g, 1.0 mmol) 和DCM (10 mL) 加入100 mL單口瓶中，在-20 °C下，向反應瓶中滴加三溴化硼 (0.750 g, 3.0 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌12 h。向反應混合物中加入冰水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (80 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.091 g, 31%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 291.1 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 11.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 – 7.23 (m, 2H), 6.71 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。實施例 33: 4-(2- 氯 -6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image371
第一步 4- 溴 -2- 氯苯並 [b ] 噻吩 -6- 甲腈
將4-溴苯並[b ]噻吩-6-甲腈(2.38 g, 10 mmol) 和四氫呋喃 (30 mL) 加入100 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加二異丙基氨基鋰 (6.0 mL, 12 mmol, 2.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加六氯乙烷 (4.73 g, 20 mmol) 的THF (20 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (100 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 2.34 g, 86%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)。第二步 4-(2- 氯 -6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-2-氯苯並[b ]噻吩-6-甲腈 (0.384 g, 1.41 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.212 g, 42%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 386.0 [M + 1]+ 。第三步 4-(2- 氯 -6- 氰基苯並 [b ] 噻吩 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(2-氯-6-氰基苯並[b ]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.212 g, 0.55 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.177 g, 77%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 327.9 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 – 7.07 (m, 2H)。實施例 34: 4-(2- 氰基喹啉 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image373
第一步 2- 甲基喹啉 -4- 酚
將苯胺 (3.73 g, 40.0 mmol) 和多聚磷酸 (50 mL) 加入250 mL單口瓶中，在80 °C下，向反應瓶中滴加乙醯乙酸乙酯 (6.25 g, 48 mmol)，滴加完後，反應混合物在120 °C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入冰水 (300 mL) 和氨水 (100 mL, 25%)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 4.46 g, 70%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 160.1 [M + 1]+ 。第二步 4- 溴 -2- 甲基喹啉
將2-甲基喹啉-4-酚 (4.46 g, 28.0 mmol) 和DMF (80 mL) 加入250 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加三溴化磷 (11.37 g, 42 mmol)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌3 h。向反應混合物中加入冰水 (300 mL) 和氨水 (100 mL, 25%)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淡黃色油狀液體, 0.995 g, 16%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 222.9 [M + 2]+ 。第三步 4- 溴喹啉 -2- 甲醛
將4-溴-2-甲基喹啉 (0.995 g, 4.48 mmol)，二氧化硒 (0.99 g, 8.9 mmol) 和1,4-二氧六環(25 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合液在80 °C下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.825 g, 78%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 236.9 [M + 2]+ 。第四步 4- 溴喹啉 -2- 甲腈
將4-溴喹啉-2-甲醛 (1.89 g, 8.0 mmol)，氨水 (20 mL, 28%) 和THF (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，然後，向反應瓶中分批次加入碘單質 (2.23 g, 8.8 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(80 mL)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 1.51 g, 81%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 233.9 [M + 2]+ 。第五步 4-(2- 氰基喹啉 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴喹啉-2-甲腈 (0.305 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 0.263 g, 58%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 347.1 [M + 1]+ 。第六步 4-(2- 氰基喹啉 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.263 g, 0.760 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.174 g, 79%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 289.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 4H), 7.79 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 – 6.87 (m, 2H)。實施例 35: 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並 [d ] 異惡唑 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image375
第一步 3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯甲醛
將2-溴-1-氟-4-甲基苯 (18.9 g, 100 mmol) 和無水四氫呋喃 (150 mL) 加入500 mL單口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中慢慢滴加二異丙基氨基鋰 (60 mL, 2 M in THF)，滴加完後，反應混合物在-70 °C下攪拌3.0 h。然後，向反應瓶中加入無水DMF (17.2 g, 235 mmol)，加完後，反應混合物慢慢升至室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入稀鹽酸水溶液 (200 mL, 4 M )，反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓除去四氫呋喃，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (黃色固體, 10.9 g, 50%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 217.9 [M + 2]+ 。第二步 1-(3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯基 )-2,2,2- 三氟乙醇
將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛 (13.0 g, 59.9 mmol)，(三氟甲基)三甲基矽烷 (10.2 g, 71.7 mmol) 和四氫呋喃 (150 mL) 加入500 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中滴加四丁基氟化銨溶液 (1.2 mL, 1.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後，向反應瓶中補加四丁基氟化銨溶液 (12 mL, 1.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在室溫下繼續攪拌3 h。向反應混合物中加入稀鹽酸水溶液 (300 mL, 2 M)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色液體, 13.4 g, 78%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 287.9 [M + 2]+ 。第三步 1-(3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮
將1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇 (9.85 g, 34.3 mmol)，2-碘醯基苯甲酸 (30.3 g, 103 mmol) 和乙酸乙酯 (120 mL) 加入250 mL單口瓶中，反應混合物在90 °C下攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色油狀物, 7.53 g, 77%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.72 (dd,J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。第四步 1-(3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯基 )-2,2,2- 三氟乙酮肟
將1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮 (2.50 g, 8.77 mmol)，乙酸鈉 (10.2 g, 106 mmol)，鹽酸羥胺 ( 6.35 g, 87.7 mmol) 和甲醇 (30 mL) 加入100 mL單口瓶中，反應混合物在氮氣保護80 °C下攪拌30 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (淡黃色油狀物, 2.60 g, 99%)。第五步 7- 溴 -5- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並 [d ] 異惡唑
將1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟 (2.60 g, 8.7 mmol)，DBU (1.55 mL, 10.4 mmol) 和四氫呋喃 (15 mL) 加入20 mL微波管中，反應混合物在150 °C下微波攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入稀鹽酸 (80 mL, 1 M)，水相用乙酸乙酯 (60 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (60 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體, 2.10 g, 87%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。第六步 7- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯並 [d ] 異惡唑 -5- 甲腈
將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯並[d ]異惡唑 (1.15 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol),N -羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (0.045 g, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.538 g, 42%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 291.9 [M + 2]+ 。第七步 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並 [d ] 異惡唑 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-3-(三氟甲基)苯並[d ]異惡唑-5-甲腈 (0.419 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到標題化合物 (白色固體, 0.212 g, 40%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 405.1 [M + 1]+ 。第八步 4-(5- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯並 [d ] 異惡唑 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯並[d]異惡唑-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.212 g, 0.524 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.119 g, 65%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 347.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H)。實施例 36: 4-(6- 氰基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image377
第一步 4- 溴 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
將4-溴-1H -吲唑-6-甲酸甲酯 (1.53 g, 6.0 mmol)，碳酸銫 (3.95 g, 12.1 mmol) 和DMF (20 mL) 加入100 mL兩口瓶中，向反應瓶中加入碘甲烷 (1.1 g, 7.7 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌24 h。過濾除去不溶物，向濾液中加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，水相用乙酸乙酯 (80 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (淺黃色固體, 0.517 g, 32%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。第二步 4- 溴 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -6- 甲醯胺
將4-溴-2-甲基-2H -吲唑-6-甲酸甲酯 (1.0 g, 3.7 mmol) 和氨氣甲醇溶液 (20 mL, 7 M) 加入50 mL封管中，密閉，反應混合物在110 °C攪拌24 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (白色固體, 0.50 g, 53%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 254.9 [M + 2]+ 。第三步 4- 溴 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -6- 甲腈
將4-溴-2-甲基-2H -吲唑-6-甲醯胺 (0.50 g, 1.97 mmol) 和甲苯 (20 mL) 加入100 mL單口瓶中，向反應瓶中滴加三氯氧磷 (3.0 g, 19.7 mmol)，反應混合物在120 °C攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/5)，得到標題化合物 (白色固體, 0.44 g, 95%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 236.9 [M + 2]+ 。第四步 4-(6- 氰基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-2-甲基-2H -吲唑-6-甲腈 (0.340 g, 1.44 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 2/1)，得到標題化合物 (白色固體, 0.384 g, 84%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 350.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(6- 氰基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2-甲基-1H -吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.384 g, 1.10 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體, 0.210 g, 65%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 294.1 [M + 1]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 – 7.85 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H)。實施例 37: 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image379
第一 步 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將4-溴-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-6-甲腈 (0.344 g, 1.19 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.300 g, 1.08 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (48 mg, 0.059 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/10)，得到標題化合物 (白色固體，0.17 g, 39%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 361.0 [M + 1]+ 。第二步 4-(6- 氰基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.133 g, 0.37 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉 (45 mg, 1.12 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 89 mg, 67%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 345.1 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 13.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 3H)。實施例 38: 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image381
第一步 (Z)-2- 溴 -6-(2- 氯 -3,3,3- 三氟 -1- 丙烯 -1- 基 )-4- 甲基苯基乙酸酯
將3-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛 (5.60 g, 26 mmol)，鋅粉 (8.50 g, 130 mmol)，乙酸酐 (7.96 g, 78 mmol) 和 DMF (30 mL) 加入100 mL單口瓶中，氮氣保護下，向反應瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷 (7.80 g, 41.1 mmol)，控制反應溫度不要超過50 °C，滴加完後，反應混合物在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/50)，得到標題化合物 (淡黃色油狀液體, 4.83 g, 52%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -69.06 (s, 3F)。第二步 7- 溴 -5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃
將(Z)-2-溴-6-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-4-甲基苯基乙酸酯 (4.00 g, 11.2 mmol) 和DMF (25 mL) 加入100 mL單口瓶中，在0 °C下，向反應瓶中分批次加入叔丁醇鉀 (3.77 g, 33.6 mmol)，加完後，反應混合物在室溫下攪拌6 h。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，水相用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/100)，得到標題化合物 (無色液體, 1.78 g, 57%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -64.77 (s, 3F)。第三步 7- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯並呋喃 (1.14 g, 4.1 mmol), 亞硝酸叔丁酯 (1.26 g, 12.2 mmol), N-羥基鄰苯二甲醯亞胺 (0.669 g, 4.1 mmol), 醋酸鈀 (0.045 g, 0.20 mmol) 和乙腈 (20 mL) 加入25 mL微波管中，氮氣保護下，反應混合物在80 °C下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/8)，得到標題化合物 (白色固體, 0.166 g, 14%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.00 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): -65.01 (s, 3F)。第四步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將4-溴-2-(三氟甲基)苯並呋喃-6-甲腈 (0.380 g, 1.31 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/40)，得到標題化合物 (白色固體, 0.391 g, 74%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 404.1 [M + 1]+ 。第五步 4-(5- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.391 g, 0.97 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.257 g, 74%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 346.0 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.44 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.06 – 7.89 (m, 2H), 7.56 – 7.37 (m, 2H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -63.66 (s, 3F)。實施例 39: 4-(6- 氰基 -1- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image383
第一步 4- 溴 -1- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -6- 甲腈
將4-溴-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-6-甲腈 (0.500 g, 1.73 mmol)，2,2'-聯吡啶  (0.270 g, 1.7 mmol)，環丙基硼酸 (0.300 g, 3.5 mmol)，醋酸銅 (0.310 g, 1.7 mmol)，碳酸鉀 (0.480 g, 3.5 mmol)和1,2-二氯乙烷 (12 mL) 加入50 mL兩口瓶中，反應混合物在氧氣氛圍70 °C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水溶液 (80 mL) 和乙酸乙酯 (80 mL)，有機相用飽和食鹽水(40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.400 g, 70%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 329.9 [M + 2]+ 。第二步 4-(6- 氰基 -1- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
將4-溴-1-環丙基-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-6-甲腈 (0.392 g, 1.19 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯 (0.300 g, 1.08 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (48 mg, 0.059 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.1 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1/15)，得到標題化合物 (黃色固體，0.337 g, 78%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 401.1 [M + 1]+ 。第三步 4-(6- 氰基 -1- 環丙基 -2-( 三氟甲基 )-1H - 吲哚 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H -吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯 (0.148 g, 0.37 mmol)，甲醇 (8 mL)，四氫呋喃 (8 mL) 和水 (8 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉 (45 mg, 1.12 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，向殘留物中加入水 (60 mL)，水相用乙醚 (50 mL) 洗滌一次。然後，水相用2 N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (淡黃色固體, 0.107 g, 75%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 387.1 [M + 1]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.30 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 3H), 3.41 – 3.35 (m, 1H), 1.31 – 1.09 (m, 6H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): -57.68 (s, 3F)。實施例 40: 4-( 5- 氰基 -2- 氯苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
Figure 02_image385
第一步 7- 溴 -2- 氯苯並呋喃 -5- 甲腈
將7-溴苯並呋喃-5-甲腈 (22.2 g, 100 mmol) 和四氫呋喃 (300 mL) 加入1000 mL雙口瓶中，在-70 °C下，向反應瓶中滴加二異丙基氨基鋰 (60 mL, 120 mmol, 2.0 M in THF)，滴加完後，反應混合物在氮氣保護-70 °C下攪拌1.5 h。然後，向反應瓶中滴加六氯乙烷 (28.4 g, 120 mmol) 的THF (200 mL) 溶液，滴加完後，反應混合物慢慢升至室溫繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液 (800 mL)，水相用乙酸乙酯 (300 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水(300 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/4)，得到含少量產物的粗品。粗品經反相製備柱 (H2 O/CH3 CN, 0.1% TFA) 提純，得到標題化合物 (白色固體, 16.7 g, 65%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.79 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H)。第二步 4-( 5- 氰基 -2- 氯苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸叔丁酯
將7-溴-2-氯苯並呋喃-5-甲腈 (0.362 g, 1.41 mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯 (0.420 g, 1.31 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (53 mg, 0.065 mmol) 和DMF (8 mL) 加入50 mL兩口瓶中。在氮氣保護下，向反應瓶中加入碳酸鉀水溶液 (1.3 mL, 2 M)，反應混合物在90 °C下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入飽和食鹽水 (80 mL)，水相用乙酸乙酯 (40 mL × 2) 萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析 (二氯甲烷/石油醚 (v/v) = 1/2)，得到標題化合物 (白色固體, 0.271 g, 56%)。
MS (ES-API, pos. ion) m/z: 370.1 [M + 1]+ 。第三步 4-( 5- 氰基 -2- 氯苯並呋喃 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
將4-( 5-氰基-2-氯苯並呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯 (0.271 g, 0.734 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL) 加入100 mL單口瓶中，再加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫下攪拌12 h。減壓除去有機溶劑，殘留物經矽膠柱層析 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 1/20)，得到標題化合物 (白色固體, 0.182 g, 79%)。
MS (ES-API, neg. ion) m/z: 312.1 [M - 1]- ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H)。生物 活性測試 試驗例 1 XO( 黃嘌呤氧化酶 ) 抑制活性測定 1 ）試驗方法
化合物用緩衝液（50 mM磷酸二氫鉀溶液）2.5倍稀釋一系列濃度，從2000 nM到0.524 nM，以30 μL/孔的量添加至384孔板中；之後每孔加入30 μL濃度為21 mU/mL的黃嘌呤氧化酶，3000 rpm離心1min後室溫振盪孵育10 min；然後每孔加入30 μL濃度為600 μM的底物（黃嘌呤）；同時設置緩衝液處理孔（無化合物，加入相同濃度酶及底物）及陰性對照孔（無化合物及酶，加入相同濃度底物）。室溫孵育5 min後使用PHERAstar FS酶標儀讀取290 nm處的吸光度值，通過下列公式計算化合物抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制率後運用GraphPad Prism 5計算IC50 值，具體見表1： 抑制率(%)=[1-(OD藥物處理孔 -OD陰性對照孔 )/(OD緩衝液處理孔 -OD陰性對照孔 )] × 1002 ）試驗結果
表1: 本發明化合物XO抑制活性的測試結果
Figure 105128309-A0304-0001
結論：本發明化合物對XO具有較好的抑制活性。試驗例 2URAT1 （尿酸陰離子轉運體 1 ）抑制活性測定 1 ）試驗方法 a．hURAT1穩定表達細胞株的構建
將人URAT1質粒轉染至HEK-293T細胞中，使用G418（Geneticin，遺傳黴素）篩選獲取人URAT1穩定表達細胞株。 b．尿酸吸收抑制
將上述步驟中獲得的人URAT1穩定表達細胞接種至96孔板中，至少孵育12 h後除去培養基，並用無氯離子HBSS（Hanks平衡鹽溶液）緩衝液洗滌細胞；化合物用緩衝液四倍稀釋得到一系列從200 μM至0.8 nM濃度的化合物溶液，將上述配製的5 μL化合物溶液與45 μL含[8-14 C]尿酸的緩衝液混勻後添加至含有人URAT1穩定表達細胞的96孔板中（即化合物終濃度為20 μM至0.08 nM），同時設置緩衝液孔（人URAT1穩定表達細胞，不加入藥物）及陰性孔（HEK-293T細胞，不加入藥物）；37°C孵育5 min後去除緩衝液，並用緩衝液洗滌細胞，每孔加入50 μL裂解緩衝液（100 mM NaOH溶液），將細胞進行裂解，600 rpm震搖10 min。1000 rpm離心5 min，移取45 μL上清液至Isoplate-96 微孔板，每孔加入150 μL Ultima GoldTM XR，並600 rpm震搖10 min。使用MicroBeta Trilux閃爍/發光計數儀(PerkinElmer)計數，讀[8-14 C]尿酸剩餘量，通過下列公式計算化合物抑制[8-14 C]尿酸吸收的抑制率後通過XLfit軟體計算IC50 值，測得的IC50 值見表2。
抑制率(%)=[1-(藥物孔14 C攝取-陰性孔14 C攝取)/(緩衝液孔14 C攝取-陰性孔14 C攝取)] × 100；其中，陰性孔為未接種人URAT1穩定表達細胞孔。2 ）試驗結果
表2: 本發明化合物URAT1抑制活性的測試結果
Figure 105128309-A0304-0002
結論：本發明化合物對URAT1具有較好的抑制活性。藥代動力學評價 1 ．試驗方法
將SD大鼠隔夜禁食15小時後稱重，根據體重進行隨機分組，受試化合物配製溶媒為5% DMSO+5% Solutol（聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯）+90% Saline（生理鹽水）。對於靜脈注射給藥（iv ）的試驗組，對試驗動物給予1 mg/kg的劑量；對於口服給藥（po ）的試驗組，對試驗動物給予5 mg/kg的劑量。然後，在時間點為0、0.083（僅靜脈注射組）、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取靜脈血 (約0.2 mL)，置於EDTAK2 （乙二胺四乙酸二鉀鹽）抗凝管中，在11000 rpm離心2 分鐘，收集血漿，並於−20 °C或−70°C下保存直到進行LC/MS/MS分析。測定各時間點血漿中藥物濃度，根據藥物濃度-時間曲線計算藥動學參數。
本發明化合物的藥代動力學性質通過以上試驗測試，藥代動力學參數見表3。2 ．試驗結果
表3: 本發明化合物的藥代動力學活性
Figure 105128309-A0304-0003
 “/”表示未測試。
結論：由表3可見，本發明化合物在口服給藥後大鼠體內血藥濃度及暴露量水平均較高，清除率低，具有良好的藥代動力學特徵。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在申請專利範圍中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。
無
無。
無
Figure 105128309-A0304-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種化合物，其特徵在於，為式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的藥學上可接受的鹽，
    Figure 105128309-A0305-02-0142-1
     其中：R1為羥基；各R2獨立地為氫原子或氘原子；X為CR4；R4為氫原子或氘原子；Y和Z各自獨立地為C、CH或N；“
    Figure 105128309-A0305-02-0142-3
    ”為單鍵或雙鍵；
    Figure 105128309-A0305-02-0142-4
    為
    Figure 105128309-A0305-02-0142-5
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-6
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-7
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-8
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-9
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-10
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-2
    Figure 105128309-A0305-02-0142-11
    、
    Figure 105128309-A0305-02-0142-12
    或
    Figure 105128309-A0305-02-0142-13
    ；各R3獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基； m為0、1、2或3；n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物，其特徵在於，各R3獨立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基或三氟甲基。
  3. 如請求項1所述的化合物，其特徵在於，具有以下其中之一的結構或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 105128309-A0305-02-0143-14
    Figure 105128309-A0305-02-0144-15
    Figure 105128309-A0305-02-0145-17
    Figure 105128309-A0305-02-0146-18
  4. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含請求項1-3任意一項所述的化合物。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其特徵在於，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。
  6. 如請求項5所述的藥物組合物，其特徵在於，進一步包含用於預防或治療高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙和尿石症的藥物，所述藥物的活性成分與請求項1-3任意一項所述的化合物不同，所述藥物為秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿鹼化劑或它們的任意組合。
  7. 一種如請求項1-3任意一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療哺乳動物的高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙或尿石症，所述哺乳動物包括人類。
  8. 一種如請求項4-6任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療哺乳動物的高尿酸血症、痛風石、痛風性關節炎、與高尿酸血症有關的腎臟障礙或尿石症，所述哺乳動物包括人類。
  9. 一種如請求項1-3任意一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於降低血中尿酸水準。
  10. 一種如請求項4-6任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於降低血中尿酸水準。
  11. 一種如請求項1-3任意一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1。
  12. 一種如請求項4-6任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉運體1。
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