ES2839201T3 - Derivados de anillo (hetero)aromático sustituidos en carboxilo y método de preparación y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de anillo (hetero)aromático sustituidos en carboxilo y método de preparación y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** en la que: U es fenilo; cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN; T es H, D, F, Cl, Br, NO2, CN o CF3; X es CR4 o N; R4 es H, D, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6 o haloalcoxilo C1-6; cada uno de Y y Z es independientemente C, CH o N; " " se refiere a un enlace sencillo o a un doble enlace; Q es feno, carbociclo C4-7, heterociclo de 4 a 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros; cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, fenilo, naftilo o G, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2, CN o G; G es hidrocarburo alifático C1-6 sustituido, en el que cada uno de los grupos metileno del hidrocarburo alifático C1-6 está opcional e independientemente sustituido con J; J es -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -SO-, -SO2-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -SO2NH- o - NHC(=O)NH-; m es 0, 1, 2 ó 3; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que: (1) cuando T es F, Cl, Br o CF3, R1 es OH; (2) cuando T es H, **(Ver fórmula)**es **(Ver fórmula)**y Q no es feno; (3) cuando T es NO2, R1 no es H.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de anillo (hetero)aromático sustituidos en carboxilo y método de preparación y usos de los mismos
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de tecnología médica y, en particular, se refiere a los compuestos, las composiciones, la preparación y el uso de los mismos, en la que los compuestos o las composiciones divulgados en el presente documento pueden usarse para inhibir las actividades de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1 y también pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con niveles altos de ácido úrico en sangre.
Antecedentes de la invención
El ácido úrico, metabolitos terminales de compuestos de purina en humanos, se excreta principalmente por el riñón, representando dos tercios de la excreción total. La acumulación de ácido úrico provocada por trastornos de sobreproducción o excreción da como resultado niveles altos de ácido úrico en sangre, y luego conduce a hiperuricemia. En el estado normal de dieta con purinas, dos niveles de ácido úrico en sangre y suero en ayunas en días diferentes es más de 420 |imol/l para hombres y más de 360 |imol/l para mujeres, lo que se conoce como hiperuricemia. Las causas de la hiperuricemia pueden clasificarse en tres tipos: (1) producción aumentada de ácido úrico, (2) excreción escasa de ácido úrico y (3) tipo mixto, tal clasificación es útil para descubrir la causa de la hiperuricemia y dar el tratamiento dirigido.
Con la supersaturación de los niveles de ácido úrico en sangre, el urato de sodio comienza a formar cristales y se deposita en la membrana sinovial de las articulaciones, las bolsas, el cartílago u otros tejidos. Los cambios rápidos en los niveles de ácido úrico, la liberación de diminutos cristales provocada por traumatismo local y los cambios en el recubrimiento de los cristales de ácido úrico pueden provocar una respuesta inflamatoria repetida y paroxística, y luego inducen la gota. La gota se refiere, en particular, a artritis aguda y enfermedades tofáceas crónicas, incluyendo principalmente aparición brusca de artritis, formación de tofos, artritis crónica tofácea, nefropatía por uratos, cálculos en las vías urinarias por ácido úrico y síntomas graves tales como discapacidad de las articulaciones e insuficiencia renal. Además, la gota también está asociada con hipertensión, síndrome metabólico, hiperlipidemia, diabetes y resistencia a la insulina y otras enfermedades. (Terkeltaub RA. Clinical practice. Gout [J]. N Engl J Med. 2003, 349: 1647-1655) (Schlesinger N, Schumacher HR Jr. Gort: can management be improved [J]. Curr Opin Rheumatol. 2001, 13: 240-244).
La hiperuricemia y la gota que ponen en peligro la salud humana son una enfermedad metabólica grave. Los datos muestran que aproximadamente el 5%~12% de pacientes con hiperuricemia eventualmente desarrollan gota. El ácido úrico es la base de material de la hiperuricemia y la gota, por tanto, puede usarse la disminución de la concentración de ácido úrico en sangre para prevenir o tratar la hiperuricemia y la gota y reducir el riesgo de complicaciones de hiperuricemia y gota.
Actualmente, existen dos tipos de fármacos usados para disminuir el nivel de ácido úrico, un tipo de fármaco se usa para inhibir la producción de ácido úrico y el otro tipo de fármaco se usa para aumentar la excreción de ácido úrico.
El ácido úrico se deriva de la ingesta de alimentos y de la síntesis endógena de purina, que se genera finalmente mediante la oxidación de xantina oxidasa. Por tanto, la xantina oxidasa se considera como una diana importante para fármacos como inhibidores de la producción de ácido úrico. Aunque se ha notificado que el fármaco disponible usado para inhibir la producción de ácido úrico, denominado Lopurin, es eficaz en el tratamiento de hiperuricemia y diversas enfermedades provocadas por hiperuricemia, también se ha observado que el Lopurin tiene graves efectos secundarios, tales como toxidrome, anemia aplásica, función renal anómala, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson, etc. (Kazuhide Ogino et. al., Nippon Rinsho (Japan Clinical), 2003, vol. 61, edición extra 1, págs.
197-201). Por tanto, es necesario desarrollar los fármacos con alta eficiencia, baja toxicidad y pocos efectos secundarios.
Por otro lado, aproximadamente el 90% de la hiperuricemia está provocada por una excreción reducida de ácido úrico, y la excreción de ácido úrico por los riñones incluye principalmente cuatro procesos: filtración glomerular, reabsorción en el túbulo renal y el conducto de recogida, secreción en el túbulo renal y el conducto de recogida, así como reabsorción después de la secreción, y la proteína correspondiente está implicada en cada proceso, y sólo se excreta finalmente el 8%~12% de ácido úrico (Liu Ruoxia, Cang Luping, Wu Xinrong, Shangdong Medical Journal [J], 2002, 52(28)). El transportador de aniones urato 1 (URAT1) es una proteína transmembrana divulgada por Enomoto etc., que está ubicado en el lado del borde en cepillo de la célula epitelial del túbulo proximal renal y participa en la reabsorción de ácido úrico en el túbulo proximal renal. El hURAT1, codificado por el gen SLC22A12 (que contiene 10 exones y 9 intrones) en el cromosoma 11q13, contiene 555 residuos de aminoácido, 12 dominios transmembrana, un dominio -NH2 terminal y un dominio -COOH terminal ubicados dentro de la célula. Los estudios encontraron que el gen SLC22A12 que portan los pacientes con hiperuricemia renal sufrió una mutación, perdiendo de ese modo la capacidad de codificar para la proteína URAT1 madura, lo que sugirió que el URAT1 fue el gen patógeno para la hiperuricemia renal (Enomoto, Kimura H, Chairoungdua A, et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels [J]. Nature, 2002, 417 (6887): 447-452) y que el URAT1 fue importante para la reabsorción de ácido úrico en el riñón y estaba estrechamente relacionado con la regulación del ácido úrico en sangre. Por tanto, los compuestos que inhiben la actividad de URAT1 pueden usarse para fomentar la excreción del ácido úrico en sangre, y tratar o prevenir las enfermedades asociadas con altos niveles de ácido úrico en sangre, incluyendo hiperuricemia, gota, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia, cálculos urinarios, etc.
Se ha notificado que la combinación de alopurinol y fármacos uricosúricos es más eficaz que alopurinol solo en la disminución del ácido úrico en suero (S Takahashi, Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 572-575). Por tanto, la combinación de fármaco uricosúrico e inhibidor de la producción de ácido úrico puede lograr un efecto terapéutico que la monoterapia no puede lograr, y puede evitar los riesgos correspondientes, por ejemplo, la monoterapia de fármacos uricosúricos para tratar la hiperuricemia de excreción escasa de ácido úrico puede provocar el riesgo de cálculos urinarios, mientras que la combinación de fármaco uricosúrico e inhibidor de la producción de ácido úrico puede lograr un mejor efecto terapéutico. Los documentos US 2011/201815 y US 2013/217878 divulgan compuestos que son inhibidores tanto de la xantina oxidasa como del URAT1.
Los fármacos, que inhiben tanto la xantina oxidasa como el URAT1, proporcionarán un mejor efecto terapéutico para los pacientes y serán más convenientes que los fármacos combinados. Esto ha sido un tema candente para tratar hiperuricemia, gota y enfermedades asociadas con hiperuricemia.
Sumario de la invención
Lo siguiente resume simplemente algunos aspectos de la presente invención, pero no se limita a los mismos.
La presente invención proporciona compuestos con actividad antagonista tanto de xantina oxidasa como de URAT1, que pueden usarse en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades asociadas con niveles altos de ácido úrico en sangre, tales como hiperuricemia, gota, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia y litiasis urinaria, etc. Los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora tanto contra xantina oxidasa como contra URAT1, y también tienen excelentes propiedades fisicoquímicas y propiedades farmacocinéticas.
La presente invención también proporciona un método de preparación de tales compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y un método de uso de estos compuestos o estas composiciones para tratar las enfermedades descritas anteriormente en mamíferos, especialmente en humanos.
Específicamente, en un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que:
U es fenilo;
cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN;
T es H, D, F, Cl, Br, NO2, CN o CF3;
X es CR4 o N;
R4 es H, D, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6 o haloalcoxilo Ci-a;
cada uno de Y y Z es independientemente C, CH o N;
“--------” se refiere a un enlace sencillo o a un doble enlace;
Q es feno, carbociclo C4-7, heterociclo de 4 a 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 1o miembros, fenilo, naftilo o G, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2, CN o G;
G es hidrocarburo alifático C1-6 sustituido, en el que cada uno de los metilenos del hidrocarburo alifático C1-6 está opcional e independientemente sustituido con J;
J es -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -SO-, -SO2-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -SO2NH- o -NHC(=O)NH-;
m es 0, 1, 2 ó 3; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
con la condición de que:
1. cuando T es F, Cl, Br o CF3, R1 es OH;
2. cuando
Figure imgf000004_0001
feno;
3. cuando T es NO2, R1 no es H.
En algunas realizaciones, un compuesto que tiene la fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000004_0002
en la que Q, U, X, Y, Z, R1, cada R23, cada R3, m y n son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto que tiene la fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la fórmula (III) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000005_0001
en la que Q, X, Y, Z, R1, cada R2, cada R3, m y n son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, haloalquilamino C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, haloalquilamino C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN.
En otras realizaciones, cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, t-butoxilo, nbutoxilo, metilamino, etilamino, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, acetilo, acetoxilo, acetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxiranilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, formilo, carboxilo, formamido, acetilo, carbamoílo, propilsulfonamido, ciclopropilo, ciclobutilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, fenilo o naftilo.
En algunas realizaciones, cada R4 es H, D, halógeno, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, n-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, t-butoxilo, metilamino, difluorometoxilo o trifluorometoxilo.
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
los que *1 se refiere a la posición unida al anillo U.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende además un excipiente, portador, adyuvante, disolvente farmacéuticamentes aceptables o una combinación de los mismos.
En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende además un fármaco para la prevención o el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria, en la que el constituyente activo del fármaco es diferente del compuesto de la presente invención, y el fármaco comprende colquicina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un glucocorticoide, un fármaco para el ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un agente alcalinizante urinario o una combinación de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un uso del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en un sujeto.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para la prevención o el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en un sujeto.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un uso del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento en la fabricación de un medicamento para disminuir el nivel de ácido úrico en sangre.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para disminuir el nivel de ácido úrico en sangre de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento para su uso en la disminución del nivel de ácido úrico en sangre.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un uso del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento en la fabricación de un medicamento para inhibir tanto la xantina oxidasa como el transportador de aniones urato 1.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para inhibir la xantina oxidasa y el transportador de aniones urato 1 en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica divulgados en el presente documento para su uso en la inhibición de la xantina oxidasa y el transportador de aniones urato 1. En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método de preparación, separación o purificación del compuesto de fórmula (I).
Las pruebas biológicas muestran que los compuestos de la presente invención pueden usarse como buenos inhibidores de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1.
Cualquier realización divulgada en el presente documento puede combinarse con otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí, incluso aunque las realizaciones se describan en aspectos diferentes de la invención. Además, cualquier característica técnica en una realización puede aplicarse a la característica técnica correspondiente en otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí, incluso aunque las realizaciones se describan en aspectos diferentes de la invención.
Lo anterior simplemente resume determinados aspectos divulgados en el presente documento y no pretende ser de naturaleza limitativa. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen de manera más completa a continuación.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y terminología general
Ahora se hará referencia de manera detallada a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
Además, se aprecia que también pueden proporcionarse determinadas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones independientes, en combinación en una realización individual. Por el contrario, también pueden proporcionarse diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una realización individual, por separado o en cualquier subcombinación adecuada. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. 1994. Además, los principios generales de química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry” de Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York: 2007. Los artículos gramaticales “un”, “una” y “el/la”, tal como se usan en el presente documento, pretenden incluir “al menos uno” o “uno o más”, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Por tanto, los artículos se usan en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un componente” significa uno o más componentes y, por tanto, posiblemente, se contempla y puede emplearse o usarse más de un componente en una implementación de las realizaciones descritas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos, hombre o mujer), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un humano (incluyendo adultos y niños) u otro animal. En algunas realizaciones, “paciente” se refiere a un humano.
El término “comprender” es una expresión abierta, incluye el contenido divulgado en el presente documento, pero no excluye otro contenido.
“Estereoisómero” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómero, diastereómeros, confórmero (rotámero), isómero geométrico (cis/trans), atropisómero, etc.
“Quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad con la pareja de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles con su pareja de imagen especular. “Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o actividades biológicas, diferentes. La mezcla de diastereómeros puede separarse con procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía tal como HPLC. Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l, o (+) y (-), se emplean para designar el signo de giro por el compuesto de la luz polarizada en el plano, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Un estereoisómero específico puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales estereoisómeros se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) del/de los compuesto(s) divulgado(s) en el presente documento puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos el 50% de exceso enantiomérico, al menos el 60% de exceso enantiomérico, al menos el 70% de exceso enantiomérico, al menos el 80% de exceso enantiomérico, al menos el 90% de exceso enantiomérico, al menos el 95% de exceso enantiomérico o al menos el 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S).
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los estereoisómeros posibles o como mezclas de los mismos, tales como racematos y mezclas diastereoisoméricas, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Pueden prepararse isómeros (R) y (S) ópticamente activos usando síntonos quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
Puede separarse cualquier mezcla resultante de estereoisómeros, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Puede resolverse cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios para dar antípodas ópticas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) usando un adsorbente quiral. Los enantiómeros preferidos también pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2a ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, RU, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2007).
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustran generalmente a continuación, o tal como se ejemplifican mediante clases, subclases y especies particulares de la invención.
En general, el término “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien el mismo o bien diferente en cada posición.
El término “no sustituido” se refiere a que el grupo especificado no porta sustituyentes.
El término “opcionalmente sustituido con...” puede usarse de manera intercambiable con el término “no sustituido o sustituido con...”, es decir, la estructura no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes definidos en el presente documento. Los sustituyentes de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, D, F, Cl, Br, I, N3, CN, NO2, OH, SH, NH2, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y similares.
Además, lo que es necesario explicar es que la expresión “cada ... es independientemente” y “cada uno de ... y ... está independientemente”, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse en sentido amplio. Las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en grupos diferentes; o las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en los mismos grupos.
En diversas partes de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos divulgados en el presente documento se divulgan en grupos o en intervalos. Se indica específicamente que la invención incluye todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término “alquilo C W divulgue individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
En diversas partes de la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de unión. Cuando la estructura requiere claramente un grupo de unión, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de unión. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de unión y la definición del grupo de Markush para esa variable enumera “alquilo” o “arilo”, entonces se entiende que el “alquilo” o “arilo” representa un grupo alquileno o grupo arileno de unión, respectivamente.
El término “alquilo” o “grupo alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturado, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene de 3 a 12 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Algunos ejemplos no limitativos de grupos alquilo iincluyen, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3), 1 -heptilo, 1-octilo y similares.
El término “alquileno” se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alquileno contiene de 1 a 12 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 3 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 2 átomos de carbono. Y el grupo alquileno se ejemplifica por metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-) y similares.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de doble enlace (sp2) carbono-carbono insaturado, en el que el radical alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans” o, alternativamente, orientaciones “E” y “Z”. En algunas realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquenilo contiene de 3 a 12 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de 2 a 12 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace (sp) carbono-carbono, en el que el radical alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el alquinilo contiene de 3 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquinilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquinilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH), 1 -propinilo (-CEC-CH3) y similares.
El término “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido al resto molecular original mediante un átomo de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alcoxilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono. En una realización, el grupo alcoxilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, el grupo alcoxilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra realización, el grupo alcoxilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono. El grupo alcoxilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
Algunos ejemplos no limitativos del grupo alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo (MeO, -OCH3), etoxilo (EtO, -OCH2CH3), 1-propoxilo (n-PrO, n-propoxilo, -OCH2CH2CH3), 2-propoxilo (i-PrO, i-propoxilo, -OCH(CH3)2), 1 -butoxilo (n-BuO, n-butoxilo, -OCH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propoxilo (i-BuO, i-butoxilo, -Oc H2CH(CH3)2), 2-butoxilo (s-BuO, sbutoxilo, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propoxilo (t-BuO, t-butoxilo, -Oc (c H3)3), 1-pentoxilo (npentoxilo, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentoxilo (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentoxilo (-OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butoxilo (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butoxilo (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butoxilo (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butoxilo (-OCH2CH(CH3)CH2CH3) y similares.
El término “alquilamino” engloba “N-alquilamino” y “N,N-dialquilamino”, en el que los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo o con dos radicales alquilo, respectivamente, y en el que el grupo alquilo es tal como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el grupo alquilamino es un grupo alquilamino inferior que tiene uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones, el grupo alquilamino es un grupo alquilamino que tiene uno o dos grupos alquilo inferiores de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un átomo de nitrógeno. Algunos ejemplos no limitativos de radical alquilamino adecuado incluyen mono o dialquilamino. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino, y similares.
El término “haloalquilo”, “haloalcoxilo” o “alquilamino halogenado”, respectivamente, se refiere a un grupo alquilo, alcoxilo o alquilamino, según el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno, y en el que cada uno del grupo alquilo, alcoxilo o alquilamino se define tal como se describe en el presente documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilamino y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como sistema hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 7 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “carbociclilo” se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado no aromático monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como sistema hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico. Un grupo carbobiciclilo incluye un grupo carbobiciclilo espiro o un grupo carbobiciclilo condensado. Los grupos carbociclilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo carbociclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo carbociclico contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos adicionales de grupos carbociclilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. El grupo carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “carbociclo” o “anillo carbocíclico” se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado no aromático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como sistema hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico. El carbociclo o anillo carbocíclico adecuado incluye, pero no se limita a, cicloparafina, cicloolefina y cicloalquino. En algunas realizaciones, el carbociclo o anillo carbocíclico contiene de 3 a 8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el carbociclo o anillo carbocíclico contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos adicionales de carbociclo o anillo carbocíclico incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano y similares. El carbociclo o anillo carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heterociclilo” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente o multivalente que contiene de 3 a 12 átomos de anillo, de los cuales al menos un átomo de anillo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, el grupo heterociclilo puede estar unido a un carbono o nitrógeno, y un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(=O)-. En el que, el azufre puede oxigenarse opcionalmente para dar un S-óxido y el nitrógeno puede oxigenarse opcionalmente para dar un N-óxido. Algunos ejemplos no limitativos del grupo heterociclilo incluyen oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, 1,3-dioxolanilo, ditiolanilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxanilo, ditianilo, tioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, diazepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo y 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo. Algunos ejemplos no limitativos de heterociclilo en el que el grupo -CH2- está reemplazado por el resto -C(=O)- incluyen 2-oxopirrolidinilo, oxo-1,3-tiazolidinilo, 2-piperidinonilo, 3,5-dioxopiperidinilo y pirimidinedionilo. Algunos ejemplos no limitativos de heterociclilo en el que el átomo de azufre de anillo está oxidado son sulfolanilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. El grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heterociclo” o “anillo heterocíclico” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 12 átomos de anillo, de los cuales al menos un átomo de anillo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, un grupo -CH2- del heterociclo o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(=O)-. En el que, el azufre puede oxigenarse opcionalmente para dar un S-óxido y el nitrógeno puede oxigenarse opcionalmente para dar un N-óxido. Algunos ejemplos no limitativos del heterociclo o anillo heterocíclico incluyen oxirano, azetidina, oxetano, tiaciclobutano, pirrolidina, pirrolina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrahidrofurano, dihidrofurano, tiofano, dihidrotiofeno, 1,3-dioxolano, ditiolano, tetrahidropirano, dihidropirano, 2H-pirano, 4H-pirano, tetrahidrotiapirano, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, dioxano, ditiano, tioxano, homopiperazina, homopiperidina, diazepano, oxepano, tiacicloheptano, oxazepina, diazepina, tiazepina y 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. Algunos ejemplos no limitativos de heterociclo o anillo heterocíclico en el que el grupo -CH2- está reemplazado por el resto -C(=O)- incluyen pirrolidona, tiazolidona, piperidona, 3,5-dioxopiperidina y pirimidindiona. Algunos ejemplos no limitativos de heterociclo o anillo heterocíclico en el que el átomo de azufre de anillo está oxidado son sulfolano, 1,1-dioxo-tiomorfolina. El heterociclo o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “de r miembros”, en el que r es un número entero, describe normalmente el número de átomos que forman el anillo en un resto, en el que el número de átomos que forman el anillos es r. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un heterocicloalquilo de 6 miembros y decalinilo es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
El término “insaturado” se refiere a un resto que tiene una o más unidades de insaturación.
El término “heteroátomo” se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término “ciano” o “CN” se refiere a una estructura ciano. Tal grupo puede estar conectado con otros grupos.
El término “nitro” o “NO2” se refiere a una estructura nitro. Tal grupo puede estar conectado con otros grupos.
El término “arilo” se refiere a sistemas carbocíclico de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico monovalente o multivalente que tienen un total de seis a catorce miembros de anillo, o de seis a doce miembros de anillo, o de seis a diez miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, y que tiene un único punto o múltiples puntos de unión con la parte restante de la molécula. En una realización, el grupo arilo es un sistema de anillo carbocíclico monovalente o multivalente que tiene de seis a diez miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático. Los ejemplos de anillo de arilo pueden incluir fenilo, naftilo y antrilo. El grupo arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “anillo aromático” se refiere a sistemas de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico que tienen un total de seis a catorce miembros de anillo, o de seis a doce miembros de anillo, o de seis a diez miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático. En una realización, el grupo arilo es un sistema de anillo carbocíclico que tiene de seis a diez miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático. Los ejemplos de anillo aromático pueden incluir feno, naftaleno y antraceno. El anillo aromático puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heteroarilo” se refiere a sistemas de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico monovalente o multivalente que tienen un total de cinco a doce miembros de anillo, o de cinco a diez miembros de anillo, o de cinco a seis miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, y en el que al menos un átomo de anillo se selecciona de un heteroátomo, y que tiene un único punto o múltiples puntos de unión con la parte restante de la molécula. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. En una realización, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N. En otra realización, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N.
Algunos ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-oxatriazolilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, isotiazolilo, 2-tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo), tiatriazolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tiazoltriazolilo), tetrazolilo (por ejemplo, 2H-1,2,3,4-tetrazolilo, 1H-1,2,3,4-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, 1 H-pirazolilo (por ejemplo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo), N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), 2-pirazinilo, triazinilo (por ejemplo, 1,3,5-triazina), tetrazinilo (por ejemplo, 1,2,4,5-tetrazinilo, 1,2,3,5-tetrazinilo); y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo o 4-isoquinolilo), imidazo[1,2-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo o [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, y similares.
El término “anillo heteroaromático” o “compuesto heteroaromático” se refiere a sistemas de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico que tiene un total de cinco a doce miembros de anillo, o de cinco a diez miembros de anillo, o de cinco a seis miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, y en el que al menos un átomo de anillo se selecciona de un heteroátomo. El anillo heteroaromático o compuesto heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. En una realización, el anillo heteroaromático o compuesto heteroaromático es un heteroarilo de 5 a 12 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N. En otra realización, el anillo heteroaromático o compuesto heteroaromático es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N.
Algunos ejemplos no limitativos de anillo heteroaromático o compuesto heteroaromático incluyen furano, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, tiatriazol, tetrazol, triazol, tiofeno, IH-pirazol, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, tetrazina; y los siguientes biciclos: bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, indol, purina, quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,2-b]piridazina, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina o [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y similares.
Los términos “carboxi” o “carboxilo”, se use solo o con otros términos, tales como “carboxilo”, se refiere a -CO2H. El término “carbonilo”, se use solo o con otros términos, tales como “aminocarbonilo” o “aciloxilo”, indica -(C=O)-.
Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (tal como se muestra en la fórmula b) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible o razonable en el anillo. Por ejemplo, la fórmula b representa monosustituciones o polisustituciones del sustituyente R en cualquier posición sustituible o razonable en el anillo C, tal como se muestra en la fórmula c1 ~ fórmula c19.
Figure imgf000012_0001
Tal como se describe en el presente documento, un enlace conectado con el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (tal como se muestra en la fórmula d) representa que un enlace en cualquier posición razonable y conectable del anillo puede conectarse con la parte restante de la molécula. La fórmula d representa que cualquier posición razonable y conectable en el anillo D puede conectarse con la parte restante de la molécula.
Figure imgf000012_0002
Fórmula d
Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente R hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo representa la sustitución del sustituyente R en cualquier posición sustituible en el anillo. Por ejemplo, la fórmula e representa que el anillo B puede estar sustituido en cualquier posición sustituible con el sustituyente R, tal como se muestra en la fórmula f, g, h e i.
Figure imgf000012_0003
El término “grupo protector” o “PG” se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hace reaccionar con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un “grupo protector de amino” es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxi-carbonilo (BOC, Boc), benciloxicarbonilo (CBZ, Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxi-carbonilo (Fmoc). De manera similar, un “grupo protector de hidroxilo” se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad hidroxilo. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un “grupo protector de carboxilo” se refiere a un sustituyente del grupo carboxilo que bloquea o protege la funcionalidad carboxilo. Los grupos protectores de carboxilo comunes incluyen -CH2CH2SO2PIY cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)-etilo, 2-(pnitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véanse T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991; y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
El término “profármaco” se refiere a un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula (I). Una transformación de este tipo puede verse afectada, por ejemplo, por la hidrólisis de la forma de profármaco en sangre o transformación enzimática para dar la forma original en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, ésteres. Algunos ésteres comunes que se han utilizado como profármacos son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres aciloximetílicos, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento que contiene un grupo hidroxilo puede acilarse en esta posición para dar su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como aquellos compuestos de fosfato derivados de la fosfonación de un grupo hidroxilo en el compuesto original. Una rigurosa discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la serie de simposios de la A.C.S., Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, y S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51,2328-2345.
Un “metabolito” es un producto, producido a través del metabolismo en el cuerpo, de un compuesto especificado o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades pueden determinarse usando pruebas tales como las descritas en el presente documento. Tales productos puede resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión de enzimas y similares del compuesto administrado.
“Sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto divulgado en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
Algunos ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables y no tóxicas incluyen sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m )4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos divulgados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato o arilsulfonato C1-8.
El término “solvato” se refiere a una asociación o a un complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto divulgado en el presente documento. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término “hidrato” se refiere al complejo cuando la molécula de disolvente es agua.
El término “hidrato” puede usarse cuando dicho disolvente es agua. En una realización, una molécula de disolvente se asocia con una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento, tal como un hidrato. En otra realización, puede asociarse más de una molécula de disolvente con una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento, tal como un dihidrato. En todavía otra realización, puede asociarse menos de una molécula de disolvente con una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento, tal como un hemihidrato. Además, todos los solvatos de la invención conservan la eficacia biológica de la forma no hidratada de los compuestos divulgados en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a todos los procesos en los que puede haber ralentización, interrupción, cese, control o detención de la progresión de la enfermedad o el trastorno, pero no indica necesariamente la eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica de los estados mencionados, particularmente en un paciente que tiene predisposición a tal enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a la mejora de la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentización o cese o reducción del desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otras realizaciones, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere al alivio o a la mejora de al menos un parámetro físico, incluyendo aquellos que el paciente no puede discernir. En otras realizaciones, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a la modulación de la enfermedad o el trastorno, o bien físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a la prevención o al retraso de la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosificación terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que es capaz de provocar una respuesta biológica o médica (tal como la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o proteína, o la mejora de los síntomas, el alivio de los síntomas, la ralentización o el retraso del desarrollo de la enfermedad, o la prevención de enfermedades, etc.) de un individuo. En una realización no limitativa, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a, cuando el compuesto de la presente invención se administra a un sujeto, una cantidad eficaz en las siguientes situaciones: (1) alivio, inhibición, prevención y/o mejora, al menos parcialmente, de la enfermedad o el trastorno (i) mediados por xantina oxidasa o transportador de aniones urato 1 (URAT1), o (ii) asociados con la actividad de xantina oxidasa o transportador de aniones urato 1, o (iii) caracterizado por una actividad anómala de xantina oxidasa o transportador de aniones urato 1; o (2) reducción o inhibición de la actividad de xantina oxidasa o transportador de aniones urato; o (3) reducción o inhibición de la expresión de xantina oxidasa o transportador de aniones urato 1. En otra realización, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a, cuando se administra a la célula o un órgano o un material biológico no celular o un medio, una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención, que pueden reducir o inhibir, al menos parcialmente, la actividad de xantina oxidasa o transportador de aniones urato 1; o reducir o inhibir, al menos parcialmente, la expresión de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1.
Tal como se usa en el presente documento, debe entenderse que los términos “administración de” y “administrar un” compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención a un individuo que lo necesita. Se reconoce que un experto en la técnica puede tratar un paciente que padece actualmente de niveles altos de ácido úrico o tratar profilácticamente un paciente que padece los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención.
El término “composición”, tal como se usa en el presente documento, pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Tal término, en relación con una composición farmacéutica, pretende englobar un producto que comprende el/los principio(s) activo(s) y el/los componente(s) inerte(s) que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de los otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción de los compuestos de la invención
La presente invención proporciona una clase de derivados (hetero)aromáticos sustituidos con carboxilo, sales farmacéuticamente aceptables, formulaciones farmacéuticas y composiciones de los mismos, que pueden usarse como inhibidores de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1, y su potencial uso en el tratamiento de síntomas o enfermedades relacionados con niveles altos de ácido úrico en sangre humana, tales como hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales relacionados con hiperuricemia y litiasis urinaria.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un N-óxido, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en la que Q, U, T, X, Y, Z, R1, cada R2, cada R3, m y n son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, U es fenilo.
En algunas realizaciones, cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o Cn .
En algunas realizaciones, T es H, D, F, Cl, Br, NO2, CN o CF3.
En algunas realizaciones, X es CR4 o N; y
en el que R4 es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, R4 es H, D, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6 o haloalcoxilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada uno de Y Z es independientemente C, CH o N.
En algunas realizaciones, “--------“ es un enlace sencillo o un doble enlace.
En algunas realizaciones, Q es feno, carbociclo C4-7, heterociclo de 4 a 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, fenilo, naftilo o G, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2, CN o G; y
en el que G es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, G es hidrocarburo alifático C1-6 sustituido, en el que cada uno de los grupos metileno del hidrocarburo alifático C1-6 está opcional e independientemente sustituido con J; y
en el que J es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, J es -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -SO-, -SO2-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -SO2NH- o NHC(=O)NH-.
En algunas realizaciones, m es 0, 1, 2 ó 3.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto con la condición de que: cuando T es F, Cl, Br o CF3, R1 es OH.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto con la condición de que: cuando
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heterociclo de 4 a 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto con la condición de que: cuando T es NO2, R1 no es H, dicho de otro modo, R1 es D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN.
En algunas realizaciones, un compuesto que tiene la fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en la que Q, U, X, Y, Z, R1, cada R2, cada R3, m y n es son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto que tiene la fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula (III) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en la que Q, X, Y, Z, R1, cada R2, cada R3, m y n es son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto que tiene la fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula (IV) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en la que Q, X, Y, Z, cada R2, cada R3, m y n son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, haloalquilamino C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, haloalquilamino C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN.
En otras realizaciones, cada R1 y R2es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, t-butoxilo, nbutoxilo, metilamino, etilamino, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, acetilo, acetoxilo, acetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxiranilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, formilo, carboxilo, formamido, acetilo, carbamoílo, propilsulfonamido, ciclopropilo, ciclobutilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, fenilo o naftilo.
En algunas realizaciones, cada R4 es H, D, halógeno, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, n-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, t-butoxilo, metilamino, difluorometoxilo o trifluorometoxilo.
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que *1 se refiere a la posición unida al anillo U.
En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento el compuesto que tiene una de las siguientes fórmulas, o un estereoisómero, un N-óxido, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero no se limitan a (los compuestos 12, 21, 22 y 58 son compuestos de referencia que no se reivindican):
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A menos que se especifique lo contrario, todos los estereoisómeros, los solvatos o las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III) o (IV) se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener un centro asimétrico o quiral y, por tanto, pueden existir en diferentes estereoisómeros. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que tienen la fórmula (I), (II), (III) o (IV) divulgados en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros, atropisómeros e isómeros geométricos (o conformacionales), así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
Cuando no se especifica la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular, todos los estereoisómeros de la estructura divulgada en el presente documento se contemplan dentro la presente invención y, como los compuestos divulgados en el presente documento, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cuando la esteroquímica indica una configuración específica de una línea en forma de cuña sólida o una línea discontinua indicada, los estereoisómeros de la estructura son claros y definidos.
El compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) puede existir en formas tautoméricas diferentes, y todos estos tautómeros se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) puede existir en forma de una sal. En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que un compuesto o una composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros componentes que comprende la formulación y/o el mamífero tratado. En otra realización, la sal no es necesariamente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede ser un compuesto para la preparación y/o purificación de la fórmula (I), (II), (III) o (IV) y/o para la separación de los enantiómeros de la fórmula (I), (II), (III) o (IV).
Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante la interacción del compuesto divulgado en el presente documento con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilinato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, subsalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K) o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea practicable. Puede encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Además, los compuestos divulgados en el presente documento, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyendo otros disolventes tales como etanol, DMSO y similares, usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos, de manera inherente o por diseño, con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por tanto, se pretende que la invención englobe tanto las formas solvatadas como las no solvatadas de los compuestos divulgados en el presente documento.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas isotópicamente no enriquecidas, así como formas isotópicamente enriquecidas, de los compuestos. También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas isotópicamente no enriquecidas, así como formas isotópicamente enriquecidas, de los compuestos. Los ejemplos de isotópos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isotópos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H (deuterio, D), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la invención incluyen compuestos isotópicamente enriquecidos tal como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 14C y 18F, o isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección u obtención de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o fármaco, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto enriquecido en 18F puede ser particularmente deseable para estudios mediante PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede lograr determinadas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora del índice terapéutico, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora del índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico”, tal como se usa en el presente documento, significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se indica con deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio indicado de al menos 3500 (el 52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio indicado), al menos 4000 (el 60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (el 67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (el 75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (el 82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (el 90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (el 95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (el 97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (el 99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (el 99,5% de incorporación de deuterio). Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, DMSO-d6.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una preparación de un producto intermedio del compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV).
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método de preparación, separación o purificación del compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV).
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica, que comprende además un portador, excipiente, adyuvante, disolvente farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede ser líquida, sólida, semisólida, gel o pulverizador.
Composición farmacéutica del compuesto de la invención y preparaciones y administración
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de los ejemplos, y un excipiente, portador, adyuvante, disolvente farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un método de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o un trastorno, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de una combinación de fármacos que contiene compuestos de la invención y uno o más agentes activos terapéuticos. En la que, la combinación de fármacos comprende uno o más fármacos adicionales para el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales relacionados con hiperuricemia o litiasis urinaria, y el constituyente activo de los fármacos adicionales es diferente del compuesto de la presente invención.
Otros fármacos para el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales relacionados con hiperuricemia o litiasis urinaria incluyen, pero no se limitan a: colquicina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, fármacos para el ácido úrico, fármacos uricosúricos, agentes alcalinizantes urinarios o cualquier combinación de los mismos.
Los otros fármacos para la prevención o el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales relacionados con hiperuricemia y litiasis urinaria comprenden colquicina, indometacina, etoricoxib, diclofenaco, ibuprofeno, rofecoxib, celecoxib, meloxicam, prednisona, succinato de hidrocortisona, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, febuxostat, urato oxidasa de Aspergillus flavus recombinante, urato oxidasa recombinante pegilada, comprimidos de bicarbonato de sodio potasio y mezcla de citrato de sodio y potasio, o cualquier combinación de los mismos.
La cantidad del compuesto de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento se refiere a una cantidad que puede detectarse eficazmente para inhibir tanto xantina oxidasa y como transportador de aniones urato 1 de un paciente y una muestra biológica. La dosificación del principio activo en las composiciones de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del principio activo sea la cantidad a partir de la cual puede obtenerse una forma de dosificación adecuada. El principio activo puede administrarse a pacientes (animales o humanos) que necesitan tal tratamiento en una dosificación que proporcionará eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento. La dosificación variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, la dieta especial del paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica. En general, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 1,0 g por paciente y día, que puede administrarse en dosis individuales o múltiples. En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente y día; en otra realización de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente y día; y en aún otra realización de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente y día.
También se apreciará que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como derivados farmacéuticamente aceptables. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen profármacos, sales, ésteres, sales de tales ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que, tras la administración a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse a granel, en las que puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) divulgado en el presente documento y luego darse al paciente, tal como con polvos o jarabes. Generalmente, se administran al paciente niveles de dosificación de entre 0,0001 y 10 mg/kg de peso corporal al día para obtener un antagonismo eficaz de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad físicamente independiente contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) divulgado en el presente documento. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen comúnmente desde aproximadamente 0,5 mg hasta 1 g, o desde 1 mg hasta 700 mg, o desde 5 mg hasta 100 mg, del compuesto de la invención.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención también contienen uno o más principios activos distintos, además de un compuesto de la presente invención, la razón en peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo principio activo puede variar, y depende de la dosis eficaz de cada principio. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la razón en peso del compuesto de la presente invención con respecto al otro agente oscilará generalmente desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, tal como desde aproximadamente 200:1 hasta 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos también estarán generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de tal manera que se evitan las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y que darían como resultado composiciones farmacéuticamente no aceptables. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, de una pureza lo suficientemente alta como para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el traslado o transporte del compuesto de la presente invención una vez administrado al paciente desde un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano, u otra parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humedecedores, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del aroma, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente esté presente en la formulación y qué otros componentes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen varios recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles en la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boilan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, se divulgan diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interaccionando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla su uso dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica. La composición farmacéutica contiene el compuesto divulgado en el presente documento y un excipiente, portador, adyuvante, vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos, comprendiendo el método mezclar los diversos componentes. La composición farmacéutica que contiene el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse, por ejemplo, a temperatura ambiental y a presión barométrica.
El compuesto de la invención se formulará normalmente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pastillas, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como aerosoles, disoluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
En una realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse para administración oral. En otra realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse para inhalación. En todavía otra realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse para administración nasal. En aún otra realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse para administración transdérmica. En todavía aún otras realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como comprimidos sometidos a compresión, triturados de comprimido, grageas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos fabricados por compresión múltiple o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos fabricados por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo de ese modo a los principios activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato-ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos fabricados por compresión rodeados por un recubrimiento de azúcar, que pueden ser beneficiosos para disimular sabores u olores desagradables y proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos fabricados por compresión que están cubiertos con una capa o película delgada de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento de película otorga las mismas características generales que un recubrimiento de azúcar. Los comprimidos fabricados por compresión múltiple son comprimidos fabricados por compresión elaborados mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos estratificados y comprimidos recubiertos a presión o recubiertos en seco.
La formas de dosificación en comprimido pueden prepararse a partir del principio activo en forma de polvo, cristalina, o granular, solo o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y grageas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden elaborarse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula llenada en seco (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, encerrando de ese modo por completo al principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una carcasa globular blanda, tal como una carcasa de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las carcasas de gelatina blandas pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son aquellos tal como se describe en el presente documento, incluyendo metilparabenos y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas incluyen disoluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen tales disoluciones pueden prepararse tal como se describe en las patentes estadounidenses n.° 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse tal como conocen los expertos en la técnica con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, disoluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema bifásico, en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un disolvente o líquido no acuoso, agente emulsionante y conservante farmacéuticamente aceptables. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservante farmacéuticamente aceptable. Las disoluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquil inferior)acetal de un aldehído de alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones hidroalcohólicas, edulcoradas y transparentes. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una disolución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que va a medirse convenientemente para la administración.
Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el/los principio(s) activo(s) proporcionado(s) en el presente documento, y un monoalquilenglicol o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, dimetil éter de polietilenglicol 350, dimetil éter de polietilenglicol 550, dimetil éter de polietilenglicol 750, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o incrustando material particulado en polímeros, cera o similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral también pueden proporcionarse en las formas de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas de dosificación micelares pueden prepararse tal como se describe en la patente estadounidense n.° 6.350.458.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como gránulos y polvos, no efervescentes o efervescentes, que van a reconstituirse en una forma de dosificación líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humedecedores. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas de dosificación anteriores.
Los compuestos divulgados en el presente documento también pueden acoplarse a polímeros solubles como portadores de medicamento dirigido. Tales polímeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales de palmitoílo. Los compuestos pueden acoplarse además a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli-épsiloncaprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse conjuntamente con otros principios activos que no perjudican a la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementan la acción deseada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluyendo disoluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para disoluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse según métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente).
Las composiciones farmacéuticas destinadas para administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humedecedores o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes reguladores del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringer lactada y dextrosa. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta piperita, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, compuestos de mercurio, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio
(por ejemplo, cloruro de bencetonio), metilparabenos y propilparabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos tal como se describe en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son aquellos tal como se describe en el presente documento, incluyendo carboximetilceluosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen aquellos descritos en el presente documento, incluyendo monolaurato de polioxietilensorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano 80 y oleato de trietanolamina.
Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, EDTA. Los agentes reguladores del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, incluyendo a-ciclodextrina, pciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina y sulfobutil éter-7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, Kans.).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse para administración de dosificación individual o múltiple. Las formulaciones de dosificación individual se acondicionan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, tal como se conoce y practica en la técnica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como disoluciones estériles listas para su uso.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, que van a reconstituirse con un vehículo antes de su uso.
En aún otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para su uso. En aún otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles que van a reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En todavía otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para su uso.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión, un sólido, un semisólido o un líquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales, pero que permite que difunda a su través el principio activo en las composiciones farmacéuticas.
Las matrices internas adecuadas incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicona-carbonato, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) reticulado parcialmente hidrolizado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de poli(tereftalato de etileno), caucho de butilo, caucho de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de la invención se prepara para dar una forma de dosificación adaptada para administración a un paciente mediante inhalación, por ejemplo, como una composición en polvo seco, aerosol, suspensión o disolución. En una realización, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para administración a un paciente mediante inhalación como polvo seco. En una realización, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para administración a un paciente mediante inhalación como polvo seco. Las composiciones en polvo seco para administración al pulmón mediante inhalación comprenden normalmente un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos.
Los expertos en la técnica conocen excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos, e incluyen lactosa, almidón, manitol y monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. El polvo finamente dividido puede prepararse, por ejemplo, mediante micronización y molienda. Generalmente, el compuesto con tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) puede definirse mediante un valor de D50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, tal como se mide usando difracción láser).
Los aerosoles pueden formarse suspendiendo o disolviendo un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un propelente licuado. Los propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administrarán normalmente a un paciente mediante un inhalador dosificador (MDI). Los expertos en la técnica conocen tales dispositivos.
El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales usados normalmente con MDI, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden prepararse como parches individuales destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche mediante iontoforesis tal como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Las pomadas, las cremas y los geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante y/o disolventes adecuados. Por tanto, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende además uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; pueden usarse ventajosamente sobre apósitos oclusivos de áreas cutáneas. La administración continua o prolongada puede lograrse mediante un sistema de reservorio adhesivo.
Uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención
Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención divulgados en el presente documento pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o mitigar hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en mamíferos, incluyendo humanos, así como otros medicamentos para inhibir tanto xantina oxidasa como transportador de aniones urato 1.
Específicamente, la cantidad del compuesto de las composiciones de la presente invención puede inhibir de manera eficaz y detectable tanto xantina oxidasa como transportador de aniones urato 1, y los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse como medicamentos para prevenir o tratar hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en humanos.
Los compuestos o las composiciones divulgados en el presente documento sería útiles para, pero no se limitan a, prevenir o tratar o reducir hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración al sujeto de un compuesto o una composición divulgados en el presente documento en una cantidad eficaz.
Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, estos compuestos y estas composiciones farmacéuticas también son útiles para el tratamiento veterinario de animales tales como mascotas, animales exóticos y mamíferos de granja. En otras realizaciones, los animales divulgados en el presente documento incluyen caballos, perros y gatos. Tal como se usa en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Terapias
En una realización, las terapias divulgadas en el presente documento comprenden la administración de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención a pacientes que lo necesitan. Cada ejemplo divulgado en el presente documento comprende el método de tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, que comprende la administración de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención a pacientes que lo necesitan.
En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo pueden administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto administración sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de enteral o transdérmica, y es normalmente mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye aplicación a la piel, así como administración intraocular, ótica, intravaginal, por inhalación e intranasal. En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo pueden administrarse por vía oral. En otra realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo pueden administrarse por inhalación. En una realización adicional, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo pueden administrarse por vía intranasal.
En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo pueden administrarse una vez o según una pauta posológica en la que se administran varias dosis en intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. En una realización, una dosis se administra una vez al día. En una realización adicional, una dosis se administra dos veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se logre el efecto terapéutico deseado o indefinidamente hasta mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que pueden determinarse por el experto en la técnica. Además, las pautas posológicas adecuadas, incluyendo la duración de tales pautas, para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismos dependen del trastorno que va a tratarse, la gravedad del trastorno que está tratándose, la edad y el estado físico del paciente que está tratándose, el historial médico del paciente que va a tratarse, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Además, tales expertos en la técnica entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir un ajuste, dada la respuesta de un paciente individual a la pauta posológica o a lo largo del tiempo a medida que cambias las necesidades del paciente individual.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse o bien simultáneamente, o bien antes o después, con uno o más agentes terapéuticos distintos. Los compuestos de la presente invención y otros agentes pueden administrarse por separado, mediante la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, preferiblemente de aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5­ 100 mg o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o la enfermedad que está tratándose o la gravedad de los mismos. Un médico, facultativo o veterinario de habilidad ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son pruebas in vitro e in vivo demostrables que usan ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y especímenes aislados de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de disoluciones, por ejemplo, preferiblemente disoluciones acuosas, e in vivo por vía o bien enteral o bien parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en disolución acuosa.
En una realización, una dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto divulgado en el presente documento es de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 2.000 mg al día. La composición farmacéutica debe proporcionar una dosificación de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 2000 mg del compuesto. En una realización especial, las formas unitarias de dosificación farmacéuticas se preparan para proporcionar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2.000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg del principio activo o una combinación de componentes esenciales por forma unitaria de dosificación. En una realización especial, las formas unitarias de dosificación farmacéuticas se preparan para proporcionar aproximadamente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg del principio activo.
Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como profármacos. Tal como se usa en el presente documento, un “profármaco” de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras la administración a un paciente, libera eventualmente el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención como profármaco puede permitir al experto en la técnica uno o más de lo siguiente: (a) modificar la aparición de acción del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamente in vivo. Los expertos en la técnica conocen bien tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos.
Procedimientos generales de síntesis
Los siguientes ejemplos se proporcionan de modo que la invención se entenderá de forma más completa. Sin embargo, debe entenderse que estas realizaciones simplemente proporcionan un método de practicar la presente invención, y la presente invención no se limita a estas realizaciones.
Generalmente, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse mediante los métodos descritos en el presente documento, en los que los sustituyentes son tal como se definen para las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) anteriores, excepto cuando se indique adicionalmente. Los siguientes esquemas y ejemplos no limitativos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención.
Los profesionales expertos en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otros varios compuestos divulgados en el presente documento, y se considera que métodos alternativos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance divulgado en el presente documento. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo de manera apropiada grupos de interferencia, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de aquellos descritos y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que las condiciones de reacción conocidas o la reacción divulgada en la presente invención tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos divulgados en el presente documento.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se exponen en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los disolventes comunes se adquirieron de proveedores comerciales, tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory, Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory, Wuhan XinHuaYuanm Technology Development Co. Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd. y Qingdao Ocean Chemical Factory.
El THF, el dioxano, el tolueno, y el éter anhidros se obtuvieron sometiendo a reflujo el disolvente con sodio. El CH2Ch y el CHCl3 anhidros se obtuvieron sometiendo a reflujo el disolvente con CaH2. El EtOAc, el PE, el hexano, el DMAc y la DMF se trataron con Na2SO4 anhidro antes de su uso.
Las reacciones expuestas a continuación se realizaron, en general, bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se dotaron normalmente de septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se secó en un horno y/o se secó térmicamente.
Se llevó a cabo cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice. El gel de sílice (malla de 300-400) se adquirió de Qingdao Ocean Chemical Factory.
Se registraron espectros de 1H-RMN con un espectrómetro Bruker de 400 MHz o 600 MHz usando CDCh, DMSO-d6, CD3OD o d6-acetona como disolventes (notificados en ppm) y usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7,26 ppm) como patrón de referencia. Cuando se notificaron las multiplicidades de los picos, se usaron las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes) y dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionaron, se notificaron en Hertz (Hz).
Datos de las condiciones de medición del espectro de masas (EM) de baja resolución: dispositivo Agilent 6120 Quadrupole HPLC-M (tipo de columna: Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 3,5 micrómetros, 6 min, velocidad de flujo de 0,6 ml/min. Las fases móviles consistían en una combinación de A (ácido fórmico al 0,1% en CH3CN) y B (ácido fórmico al 0,1% en H2O) en modo de gradiente (del 5% al 95%), y se usó una fuente de ESI. Se registró el cromatograma de HPLC usando un detector de longitud de onda UV-Vis a 210/254 nm
Se midió la pureza de los compuestos mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) usando un dispositivo Agilent 1260 HPLC (modelo de columna: Agilent zorbax Eclipse Plus C18) y un detector DAD. Se calculó la pureza de los compuestos con el método de normalización del área.
En la memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas:
AcOH ácido acético
CDCla cloroformo deuterado
CD3OD metanol-D4
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-da dimetilsulfóxido-D6
g gramo
h hora
min minuto
mmol milimol
M mol por litro
°C grado centígrado
H2SO4 ácido sulfúrico
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
NBS N-bromosuccinimida
MeCN, CH3CN acetonitrilo
MeOH metanol
ml mililitro
NMP N-metil-2-pirrolidinona
TA, ta, t.a. temperatura ambiente
rpm revoluciones por minuto
Tr tiempo de retención
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Los procedimientos de síntesis típicos para preparar los compuestos de la presente invención divulgados se muestran en los siguientes esquemas de síntesis. En los que, L se refiere a un grupo saliente, incluyendo, pero sin limitarse a, un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxilo; Ra es H o alquilo C1-4, o, dos Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo d; Rb es alquilo C1-4; Rc es alquilo C1-4; Re, Rd, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo Q mediante una reacción química apropiada, algunos ejemplos de Re y Rd incluyen, pero no se limitan a, cuando Re es alquenilo
Figure imgf000033_0001
trifluoroacetamido; Rg, Rh, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo Q reaccionando con ortoformiato de trietilo, algunos ejemplos de Rg y Rh incluyen, pero no se limitan a, cuando Rg es OH o NH2, Re es NH2. A menos que se especifique lo contrario, Q, U, T, X, Y, Z, R1, cada R2, cada R3, m y n son tal como se definen en el presente documento.
Esquema 1:
Figure imgf000033_0002
El compuesto (7) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos:
El compuesto heterocíclico o carbocíclico sustituido (1) puede reaccionar con el compuesto que contiene éster borónico (2) en presencia del catalizador [Pd] para dar el compuesto (3) mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki; el compuesto (3) puede convertirse en el compuesto (7) en presencia de un ácido o una base.
Esquema 1 de producto intermedio
El compuesto (1a) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos:
Figure imgf000033_0003
El compuesto sustituido (4) puede reaccionar con una disolución de amoniaco en metanol para dar el compuesto (5); el compuesto (5) puede convertirse en el compuesto (1a) en presencia de oxicloruro de fósforo.
Esquema 2 de producto intermedio
El compuesto (1a) también puede prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000033_0004
El compuesto sustituido (6) puede reaccionar con hidróxido de amonio y yodo para dar el compuesto (1a).
Esquema 3 de producto intermedio
El compuesto (1a) también puede prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000034_0001
El compuesto sustituido (8) puede reaccionar con hidróxido de amonio para dar el producto de amida, y el producto de amida puede convertirse en el compuesto (1a) en presencia de oxicloruro de fósforo mediante una reacción de deshidratación.
Esquema 4 de producto intermedio
El compuesto (1a) también puede prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000034_0002
El compuesto sustituido (9) puede reaccionar con azida de sodio o nitrito de terc-butilo para dar el compuesto (1a). Esquema 5 de producto intermedio
Figure imgf000034_0003
El compuesto sustituido (10) puede reaccionar en condiciones adecuadas para dar el compuesto (1b).
Esquema 2:
Figure imgf000034_0004
El compuesto sustituido (11) puede reaccionar con ortoformiato de trietilo para dar el compuesto (3). Y luego el compuesto (3) puede convertirse en el compuesto (7) en presencia de un ácido o una base.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento y la aplicación de los mismos se ilustran adicionalmente en combinación con los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: ácido 4-í5-c¡anobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000035_0001
Etapa 1) Síntesis de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron ácido 3-bromo-4-hidroxibenzoico (10,0 g, 46,1 mmol) y metanol (120 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego se añadió gota a gota cloruro de tionilo (7,35 ml, 101 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta 90°C y se agitó durante 12 h bajo nitrógeno. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (10,0 g, 94%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 228,0 [M - 2]-.
Etapa 2) Síntesis de 3-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)benzoato de metilo
Se añadieron secuencialmente 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (10,0 g, 43,3 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (8,06 ml, 52,0 mmol), carbonato de cesio (28,2 g, 86,6 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (60 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se calentó la mezcla de reacción hasta 160°C y se agitó durante 6 h bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5,5 g, 37%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 348,1 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 7-bromobenzofuran-5-carboxilato de metilo
Se añadieron ácido polifosfórico (5,00 g) y clorobenceno (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo bajo nitrógeno, luego se añadió gota a gota una disolución de 3-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)benzoato de metilo (3,68 g, 10,6 mmol) en clorobenceno (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 145°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. Se extrajo la fase orgánica superior y luego se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,40 g, 15%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Etapa 4) Síntesis de 7-bromobenzofuran-5-carboxamida
Se añadieron secuencialmente 7-bromobenzofuran-5-carboxilato de metilo (400 mg, 1,56 mmol) y una disolución de amoniaco (20 ml, 7 M) en metanol a un tubo sellado de 50 ml. Se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 24 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,26 g, 70%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 241,0 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 7-bromobenzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromobenzofuran-5-carboxamida (0,39 g, 1,62 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml, luego se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,74 ml, 8,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se extinguió con salmuera saturada (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el residuo mediante c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice (a ce ta to de e tilo /é te r de p e tró le o (v /v ) = 1 /50) para d a r el co m p u e s to del títu lo com o un só lido a m a rillo (0 ,32 g, 90% ).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 222,9 [M 2]+.
Etapa 6) Síntesis de 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron secuencialmente 7-bromobenzofuran-5-carbonitrilo (0,32 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,36 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml, luego se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta 90°C y se agitó durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera saturada (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,29 g, 76%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 294,1 [M 1]+.
Etapa 7) Síntesis de ácido 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron secuencialmente 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,29 g, 0,99 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,40 g, 9,9 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la fase acuosa con dietil éter (50 ml), luego se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,18 g, 65%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 280,1 [M 1]+;
HPLC: pureza = 97%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,28 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H).
Ejemplo 2: ácido 4-(3-cianonaftalen-1-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000036_0001
Etapa 1) Síntesis de ácido 3-amino-4-bromo-2-naftoico
Se añadieron secuencialmente ácido 3-amino-2-naftoico (7,48 g, 40 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y luego se añadió en porciones N-bromosuccinimida (7,46 g, 42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a ta. A la mezcla se le añadió agua (200 ml) y acetato de etilo (160 ml), luego se sometió a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10,4 g, 98%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 267,0 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de ácido 4-bromo-2-naftoico
Se añadieron secuencialmente ácido 3-amino-4-bromo-2-naftoico (5,32 g, 20 mmol), tolueno (100 ml) y etanol (35 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico (3,5 ml, 98%), luego se añadió en porciones nitrito de sodio (3,0 g, 43 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 0°C, luego se calentó hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se sometió a reparto la mezcla resultante y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,57 g, 71%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 247,9 [M - 2]-.
Etapa 3) Síntesis de 4-bromo-2-naftoato de metilo
Se añadieron ácido 4-bromo-2-naftoico (3,57 g, 14,2 mmol) y metanol anhidro (50 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se enfrió la mezcla hasta 0°C, luego se añadió gota a gota lentamente cloruro de tionilo (2,53 g, 1,53 ml, 21.3 mmol). Se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta 80°C y se agitó durante 12 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,1 g, 34%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
Etapa 4) Síntesis de 4-bromo-2-naftamida
Se añadieron 4-bromo-2-naftoato de metilo (3,5 g, 13,2 mmol) y amoniaco (50 ml, 7 M en metanol) a un tubo sellado de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 130°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,8 g, 85%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 250,9 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 4-bromo-2-naftonitrilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (8,0 g, 52 mmol) a una disolución de 4-bromo-2-naftalenocarboxamida (2,6 g, 10.4 mmol) en tolueno (25 ml) en un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,2 g, 91%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 6) Síntesis de 4-(3-cianonaftalen-1-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-2-naftalenocarbonitrilo (0,417 g, 1,8 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo (0,42 g, 1,5 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y diclorometano (122 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,5 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/3) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,18 g, 40%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 304,2 [M 1]+.
Etapa 7) Síntesis de ácido 4-(3-cianonaftalen-1-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(3-cianonaftalen-1-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,18 g, 0,59 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,12 g, 3,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con éter (50 ml), se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/30) pa ra d a r el c o m p u e s to de l títu lo com o un só lido b lan co (0 ,06 g, 35% ).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 288,1 [M - 1]-;
HPLC: pureza = 97%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,65 (s, 1H), 8,18 -8,15 (m, 1H), 7,98 -7,80 (m, 2H), 7,74 -7,72 (m, 3H), 7,08 -6,86 (m, 2H).
Ejemplo 3: 4-(6-c¡anobenzo[d1[1.31d¡oxol-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co ácido
Figure imgf000038_0001
Etapa 1) Síntesis de 3-bromo-4-hidroxi-5-metox¡benzon¡tr¡lo
Se añadieron 3-bromo-4-hidroxi-5-metox¡benzaldehído (6,93 g, 30,0 mmol), hidróxido de amonio (100 ml, 28%) y tetrahidrofurano (100 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió en porciones yodo (7,46 g, 42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se extinguió la mezcla con tiosulfato de sodio saturado (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,9 g, 43%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 225,0 [M - 2]-.
Etapa 2) Síntesis de 3-bromo-4,5-dih¡drox¡benzon¡tr¡lo
Se añadieron 3-bromo-4-hidroxi-5-metox¡benzon¡tr¡lo (2,28 g, 10,0 mmol) y diclorometano (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota tribromuro de boro (3,1 ml, 33 mmol) a -70°C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -70°C y luego se agitó durante 6 h a -50°C. Se extinguió la mezcla resultante con agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,6 g, 75%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 210,9 [M -2]-.
Etapa 3) Síntesis de 7-bromobenceno[d][1,3]dioxol-5-carbonitr¡lo
Se añadieron gradualmente 3-bromo-4,5-dih¡drox¡benzon¡tr¡lo (0,26 g, 1,2 mmol), diyodometano (0,39 g, 1,46 mmol), carbonato de cesio (1,37 g, 4,2 mmol) y N,N-dimetilformam¡da anhidra (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 80°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g, 85%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 227,0 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(6-cianobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-2-hidrox¡benzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 7-bromobenceno[d][1,3]dioxol-5-carbon¡tr¡lo (0,30 g, 1,32 mmol), 2-hidrox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (0,31 g, 1,1 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) y diclorometano (90 mg, 0,11 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,1 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v /v ) = 1/2 ) pa ra d a r el c o m p u e s to del títu lo co m o un só lido b lanco (0 ,16 g, 49% ).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 296,0 [M - 1]-.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-cianobenzo[d][1,3]dioxo-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(6-cianobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,16 g, 0,54 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,11 g, 2,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N, luego se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,09 g, 59%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 282,1 [M -1]-;
HPLC: pureza = 98%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 6,27 (s, 2H).
Ejemplo 4: ácido 4-(5-c¡ano-2.3-d¡h¡drobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000039_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído
Se añadieron 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (2,96 g, 2,0 mmol), acetato de sodio (1,97 g, 24 mmol) y ácido acético (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió bromo (6,39 g, 40 mmol) a 10°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a ta. A la mezcla se le añadió agua helada (100 ml) y tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80m lx2 ). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4,36 g, 96%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehído (1,82 g, 8,0 mmol), hidróxido de amonio (20 ml, 28%) y tetrahidrofurano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió en porciones yodo (2,23 g, 8.8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a ta. Se extinguió la mezcla con tiosulfato de sodio acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80m lx2 ). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,52 g, 85%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 225,0 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 4-(5-ciano-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo (0,29 g, 1,0 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,32 g, 1,0 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (82 mg, 0,10 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,0 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,18 g, 53%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 338,0 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(5-ciano-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,18 g, 0,53 mmol) y diclorometano (12 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,11 g, 73%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 280,1 [M -1]-;
HPLC: pureza = 95%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,82 - 4,65 (m, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 2H).
Ejemplo 5: ácido 4-(6-c¡ano¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡n-8-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000040_0001
Etapa 1) Síntesis de 8-bromo¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-6-carbox¡lato de metilo
Se añadieron 6-amino-5-bromonicotinato de metilo (2,50 g, 10,8 mmol), bicarbonato de sodio (1,55 g, 18,5 mmol) y etanol (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió cloroformaldehído al 40% (8,6 ml, 54 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 12 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (el 100% de diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,19 g, 79%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 256,0 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
Se añadieron secuencialmente 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (2,5 g, 9,8 mmol) y amoniaco (20 ml, 7 M en metanol) a un tubo sellado de 100 ml. Se calentó la mezcla hasta 130°C y se agitó durante 48 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,64 g, 70%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 241,0 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
Se añadieron 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (0,55 g, 2,3 mmol) y tolueno (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,5 ml, 16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,42 g, 83%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 222,9 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (0,40 g, 1,9 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,46 g, 1,7 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (120 mg, 0,16 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,7 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (el 100% de diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,21 g, 43%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 294,0 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,21 g, 0,72 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,14 g, 3,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N, luego se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,053 g, 27%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 280,1 [M 1]+;
HPLC: pureza = 98%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 6: ácido 4-(6-c¡ano-1-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-indol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000041_0001
Etapa 1) Síntesis de ácido 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoico
Se añadieron ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (17,7 g, 94,8 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (80 ml, 98%) a un matraz de dos bocas de 250 ml, luego se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (13,8 g, 47,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. Se vertió la mezcla resultante en agua helada. Se filtró el sólido amarillo precipitado y se secó la torta de filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (22,3 g, 86%). EM (ES-API, ion neg.) m/z: 257,0 [M - 2]-.
Etapa 2) Síntesis de 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo
Se añadieron ácido 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoico (22,3 g, 85,8 mmol) y metanol anhidro (200 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego se añadió cloruro de tionilo (13,7 ml, 189 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 6 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (200 ml) y acetato de etilo (300 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (80 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (21,3 g, 77%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 3) Síntesis de 3-amino-5-bromo-4-metilbenzoato de metilo
S e a ñ a d ie ro n 3 -b ro m o -4 -m e til-5 -n itro b e n z o a to de m e tilo (7 ,65 g, 27 ,9 m m ol), ác ido acé tico (20 m l), m e tan o l (80 m l) y te tra h id ro fu ra n o (20 m l) a un m a traz de una so la boca de 250 ml, luego se añad ió en po rc iones z in c (11 ,0 g, 168 m m ol).
Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (80 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,3 g, 63%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 245,0 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 3-bromo-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de metilo
Se añadieron 3-amino-5-bromo-4-metilbenzoato de metilo (1,15 g, 4,62 mmol), trietilamina (1,28 ml, 9,21 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,79 ml, 5,6 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,5 g, 95%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 341,0 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 3-bromo-4-(clorometil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de metilo
Se añadieron 3-bromo-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de metilo (1,5 g, 4,4 mmol), cloruro de sulfurilo (1,46 ml, 17,6 mmol), peróxido de benzoílo (0,21 g, 0,88 mmol) y tetracloruro de carbono (20 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 80°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,45 g, 88%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 370,9 [M - 2]-.
Etapa 6) Síntesis de cloruro de (2-bromo-4-(metoxicarbonil)-6(2,2,2-trifluoroacetamido)bencil)trifenilfosfonio Se añadieron 3-bromo-4-(clorometil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de metilo (12,1 g, 32,4 mmol), trifenilfosfina (9,36 g, 35,7 mmol) y tolueno (200 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a 100°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (13,0 g, 63%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 598,0 [M - 2]-.
Etapa 7) Síntesis de 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo
Se añadieron cloruro de (2-bromo-4-(metoxicarbonil)-6(2,2,2-trifluoroacetamido)bencil)trifenilfosfonio (13,0 g, 20,4 mmol) y N,N-dimetilformamida (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 26 h a 140°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (60 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,5 g, 38%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 319,1 [M - 2]-.
Etapa 8) Síntesis de 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carboxamida
Se añadieron secuencialmente 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (2,7 g, 8,4 mmol) y amoniaco (20 ml, 7 M en metanol) a un tubo sellado de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 72 h a 130°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,5 g, 58%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 308,0 [M 2]+.
Etapa 9) Síntesis de 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo
S e a ñ ad ie ro n 4 -b ro m o -2 -(tr iflu o ro m e til) -1 H -in d o l-6 -c a rb o x a m id a (1 ,5 g, 4 ,9 m m o l) y to lu e n o (25 m l) a un m a traz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,3 ml, 24,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,78 g, 55%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 286,0 [M - 2]-Etapa 10) Síntesis de 4-bromo-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,50 g, 1,73 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml, luego se añadió hidruro de sodio (0,50 g, 1,95 mmol, 60%). Se agitó la mezcla durante 0,5 h a 0°C y luego se añadió gota a gota yodometano (0,20 ml, 3,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,36 g, 69%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 304,0 [M 2]+.
Etapa 11) Síntesis de 4-(6-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,36 g, 1,19 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,30 g, 1,08 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (48 mg, 0,059 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,1 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (70 mg, 17%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 375,2 [M 1]+.
Etapa 12) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(6-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (70 mg, 0,19 mmol), metanol (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y agua (6 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (75 mg, 1,88 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (45 mg, 67%). EM (ES-API, ion pos.) m/z: 361,2 [M 1]+;
HPLC: pureza = 98%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,41 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 7: ácido 4-(5-c¡ano-1H-indol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000043_0001
Etapa 1) Síntesis de ácido 7-bromo-1H-indol-5-carboxílico
Se añ ad ie ro n ác ido 3 -b ro m o -4 -n itro b e n zo ico (0 ,30 g, 1,2 m m o l) y te tra h id ro fu ra n o an h id ro (10 m l) a un m a traz de dos bocas de 100 ml, luego se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (4,3 ml, 4,3 mmol, 1 mol/l en tetrahidrofurano) a -75°C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a -75°C. A la mezcla resultante se le añadió cloruro de amonio saturado (60 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,12 g, 41%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 241,0 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-1H-indol-5-carboxamida
Se añadieron gradualmente ácido 7-bromo-1H-indol-5-carboxílico (0,50 g, 2,1 mmol), cloruro de amonio (0,22 g, 4,1 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (12 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml, luego se añadieron hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,95 g, 2,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 6,1 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. A la mezcla resultante se le añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,42 g, 84%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 236,0 [M - 2]-.
Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-1 H-indol-5-carboxamida (0,91 g, 3,8 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,4 ml, 26 mmol), luego se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (60 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,49 g, 58%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 218,0 [M - 2]-.
Etapa 4) Síntesis de 7-bromo-5-ciano-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 7-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo (0,49 g, 2,2 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,59 ml, 2,6 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,027 g, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,67 g, 94%).
Etapa 5) Síntesis de 7-(4-terc-butoxicarbonil)-3-hidroxifenil)-5-ciano-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-5-ciano-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,67 g, 2,1 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,53 g, 1,7 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (140 mg, 0,19 mmol) y N,N-dimetilformamida (12 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,1 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,61g, 85%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 433,1 [M -1]-.
Etapa 6) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 7-(4-terc-butoxicarbonil)-3-hidroxifenil)-5-ciano-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,61 g, 1,4 mmol) y diclorometano (12 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (78 mg, 20%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 279,1 [M 1]+;
HPLC: pureza = 99%; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8: 11,61 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,14 -7,12 (m, 2H), 6,70 (s, 1H).
Ejemplo 8: ácido 4-(5-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-indol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000045_0001
Etapa 1) Síntes¡s de N-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
Se añad¡eron 4-am¡no-3-met¡lbenzon¡tr¡lo (0,611 g, 4,62 mmol), tr¡et¡lam¡na (1,28 ml, 9,21 mmol) y d¡clorometano (20 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,79 ml, 5,6 mmol) a 0°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para ret¡rar el d¡solvente. Al res¡duo se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml) y acetato de et¡lo (80 ml) y se somet¡ó a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (1,0 g, 95%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 229,0 [M 1]+.
Etapa 2) Síntes¡s de N-(2-(cloromet¡l)-4-c¡anofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da
Se añad¡eron N-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (1,0 g, 4,4 mmol), cloruro de sulfur¡lo (1,46 ml, 17.6 mmol), peróx¡do de benzoílo (0,21 g, 0,88 mmol) y tetracloruro de carbono (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se calentó la mezcla de reacc¡ón hasta 80°C y se ag¡tó durante 3 h bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente y se concentró a vacío para ret¡rar el d¡solvente. Al res¡duo se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml) y acetato de et¡lo (80 ml) y se somet¡ó a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo (1,14 g, 99%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 263,0 [M 1]+.
Etapa 3) Síntes¡s de cloruro de (5-c¡ano-2-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)benc¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o
Se añad¡eron N-(2-(cloromet¡l)-4-c¡anofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (8,51 g, 32,4 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (9,36 g, 35.7 mmol) y tolueno (200 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml. Se calentó la mezcla de reacc¡ón hasta 100°C y se ag¡tó durante 6 h bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente y se concentró a vacío para ret¡rar el d¡solvente, y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (metanol/d¡clorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (7,99 g, 47%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 525,1 [M 1]+.
Etapa 4) Síntes¡s de bromuro de (3-bromo-5-c¡ano-2-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)benc¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o
Se añad¡eron cloruro de (5-c¡ano-2-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)benc¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (1,00 g, 1,91 mmol), carbón act¡vado (1,00 g) y N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 6 h a ta. Se f¡ltró la mezcla resultante y se lavó la torta de f¡ltrac¡ón con N,N-d¡met¡lformam¡da (10 ml). A los f¡ltrados comb¡nados se les añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (1,04 g, 5,73 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón 24 h a ta. Luego se le añad¡ó a la mezcla N-bromosucc¡n¡m¡da (1,04 g, 5,73 mmol), se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 36 h a ta. A la mezcla resultante se le añad¡ó t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado (80 ml) y acetato de et¡lo (80 ml), luego se somet¡ó a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío, se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (metanol/d¡clorometano (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (0,384 g, 31%). EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 648,9 [M 3]+.
Etapa 5) Síntes¡s de 7-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndol-5-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron bromuro de (3-bromo-5-c¡ano-2-(2,2,2-tr¡fluoroacetam¡do)benc¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (1,3 g, 2,0 mmol) y N,N dimetilformamida (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 130°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,40 g, 70%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 13,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Etapa 6) Síntesis de 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (340 mg, 1,19 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (300 mg, 1,08 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (48 mg, 0,059 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,1 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (240 mg, 57%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 361,0 [M 1]+.
Etapa 7) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (240 mg, 0,67 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (80 mg, 2,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (144 mg, 62%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 347,0 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,69 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 -7,05 (m, 2H).
Ejemplo 9: ácido 4-(5-c¡ano-1-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndol-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000046_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (500 mg, 1,73 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml y se añadió hidruro de sodio al 60% (500 mg, 1,95 mmol). Se agitó la mezcla durante 0,5 h a 0°C, se añadió gota a gota yodometano (0,20 ml, 3,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (500 mg, 96%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 304,0 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 4-(5-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (360 mg, 1,19 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (300 mg, 1,08 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (48 mg, 0,059 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,1 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (140 mg, 32%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 375,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(5-ciano-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (140 mg, 0,37 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (45 mg, 1,12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con éter (50 ml), luego se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (85 mg, 64%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 361,0 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,34 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 10: ácido 4-(6-c¡ano-1-met¡l-1H-indazol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000047_0001
Etapa 1) Síntesis de ácido 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoico
Se añadieron ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (5,43 g, 30 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (45 ml, 98%) a un matraz de dos bocas de 250 ml, luego se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (4,29 g, 15 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a ta. Se vertió la mezcla resultante en agua helada (1000 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7,1 g, 91%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 260,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo
Se añadieron ácido 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoico (7,10 g, 27,3 mmol) y metanol (100 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió gota a gota diclorosulfóxido (2,96 ml, 41,0 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 90°C. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6,36 g, 85%).
Etapa 3) Síntesis de 3-amino-5-bromo-4-metilbenzoato de metilo
Se añadieron 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (8,50 g, 31,0 mmol), ácido acético (20 ml) y tetrahidrofurano (170 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego se añadió en porciones hierro (8,68 g, 155 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 75°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se filtró para retirar el sólido insoluble y se concentró el filtrado a vacío. Al residuo se le añadió agua (500 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5,52 g, 73%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 244,9 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo
Se añadieron 3-amino-5-bromo-4-metilbenzoato (6,20 g, 25,4 mmol) y ácido acético (110 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (1,90 g, 27,5 mmol) en agua (11 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió bicarbonato de sodio saturado (500 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (4,08 g, 63%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 255,9 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo
Se añadieron 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (1,53 g, 6,0 mmol), carbonato de cesio (3,95 g, 12,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml y se añadió yodometano (1,1 g, 7,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. Se filtró la mezcla resultante para retirar el sólido insoluble. Al filtrado se le añadió cloruro de amonio saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,1 g, 68%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
Etapa 6) Síntesis de 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carboxamida
Se añadieron 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmol) y amoniaco (20 ml, 7 M en metanol) a un tubo sellado de 50 ml. Se hizo reaccionar la mezcla durante 24 h a 110°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, 53%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 254,9 [M 2]+.
Etapa 7) Síntesis de 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carboxamida (500 mg, 1,97 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3,0 g, 19,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (440 mg, 95%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 236,9 [M 2]+.
Etapa 8) Síntesis de 4-(6-ciano-1-metil-1H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-1-metil-1H-indazol-6-carbonitrilo (340 mg, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 2/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (394 mg, 86%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 350,1 [M 1]+.
Etapa 9) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1-metil-1H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(6-ciano-1-metil-1H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (394 mg, 1,13 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (222 mg, 67%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 294,1 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (s, 3H).
Ejemplo 11: ácido 4-(6-c¡ano-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000049_0001
Etapa 1) Síntesis de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etanona
Se añadieron 1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etanona (4,90 g, 30,6 mmol) y diclorometano (100 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se añadió en porciones tricloruro de aluminio (10,2 g, 76,5 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 0,2 h a ta bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota bromo (2,35 ml, 45,9 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla durante 2 h a ta. Se vertió lentamente la mezcla resultante en agua helada (500 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/200) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (2,56 g, 35%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 240,0 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de ácido 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxílico
Se añadieron 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etanona (2,53 g, 10,6 mmol), hidróxido de sodio acuoso al 10% (25,4 ml), hipoclorito de sodio acuoso al 10% (63,5 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 27 h a 50°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,71 g, 67%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 237,9 [M - 2]-.
Etapa 3) Síntesis de cloruro de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonilo
Se añadieron ácido 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxílico (1,70 g, 7,05 mmol) y cloruro de tionilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 12 h a 90°C. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el cloruro de tionilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,83 g, 100%).
Etapa 4) Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonilo (1,83 g, 7,05 mmol) en diclorometano (20 ml) a hidróxido de amonio (20 ml, 28%) en un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. A la mezcla se le añadió agua (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,85 g, 50%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 241,0 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxamida (0,850 g, 3,54 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml, luego se añadió oxicloruro de fósforo (2,71, 17,7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 120°C y se agitó durante 12 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (566 mg, 72%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 222,9 [M 2]+.
Etapa 6) Síntesis de 4-(6-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonitrilo (320 mg, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (360 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (238 mg, 62%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 294,1 [M 1]+.
Etapa 7) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(6-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (238 mg, 0,81 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (162 mg, 4,05 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (195 mg, 86%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 280,1 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,84 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,00 (s, 2H).
Ejemplo 12: ácido 4-(5-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)benzo[b1t¡ofen-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000050_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-bromo-3-metoxi-5-metilbenzaldehído
Se añadieron N,N,N'-trimetiletilendiamina (3,80 g, 37,2 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml y se añadió gota a gota n-butil-litio (16 ml, 38,4 mmol, 2,4 M en THF) a -65°C. Se agitó la mezcla durante 0,5 h a -65°C. Se añadió gota a gota una disolución de 3-metoxi-5-metilbenzaldehído (5,33 g, 35,3 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 0,8 h a -65°C. Luego se añadió gota a gota n-butil-litio (16 ml, 38,4 mmol, 2,4 M en THF). Se agitó la mezcla durante 14 h a -20°C. Luego se añadió gota a gota 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano etano (41,3 g, 159 mmol) y se agitó la mezcla durante 1,5 h a ta. Se vertió lentamente la mezcla resultante en agua helada (300 ml). Se acidificó la mezcla hasta pH 1~2 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6,39 g, 79%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 10,39 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 2) Síntesis de 1-(2-bromo-3-metoxi-5-metilfenil)-2,2-didoro-3,3,3-trifluoropropan-1-ol
Se añadieron 2-bromo-3-metoxi-5-metilbenzaldehído (5,91 g, 25,8 mmol), 1,1,1-tricloro-2,2,2-trifluoroetano (9,71 g, 51,8 mmol) y dimetilsulfóxido (30 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml y se añadió en porciones cloruro estannoso anhidro (7,80 g, 41,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a ta. Se extinguió la mezcla resultante con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (4,93 g, 50%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,28 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,06 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -75,35 (s, 3F).
Etapa 3) Síntesis de metanosulfonato de 1-(2-bromo-3-metoxi-5-metilfenil)-2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropilo
Se añadieron 1-(2-bromo-3-metoxi-5-metilfenil)-2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (6,11 g, 16 mmol), trietilamina (3,24 g, 32 mmol) y diclorometano (50 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml, luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,75 g, 24 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,18 g, 84%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,32 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCls) 8 (ppm): -75,41 (s, 3F).
Etapa 4) Síntesis de (Z)-2-bromo-1-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)-3-metoxi-5-metilbenceno
Se añadieron metanosulfonato de 1-(2-bromo-3-metoxi-5-metilfenil)-2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropilo (4,78 g, 10.4 mmol) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadió en porciones zinc (0,820 g, 12,5 mmol) bajo nitrógeno mientras se controlaba que la temperatura de reacción no superara los 50°C. Se agitó la mezcla durante 0,5 h a ta, luego se calentó hasta 50°C y se agitó durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3,22 g, 94%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,50 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCls) 8 (ppm): -68,96.
Etapa 5) Síntesis de 7-metoxi-5-metil-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno
Se añadieron gradualmente (Z)-2-bromo-1-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)-3-metoxi-5-metilbenceno (4,09 g, 12.4 mmol), sulfuro de sodio nonahidratado (5,98 g, 24,9 mmol), yoduro de cobre (236 mg, 1,24 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla durante 24 h a 80°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió salmuera saturada (200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,14 g, 70%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,58 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCls) 8 (ppm): -56,32 (s, 3F).
Etapa 6) Síntesis de 7-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo
Se añadieron gradualmente 7-metoxi-5-metil-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno (1,01 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (0,669 g, 4,1 mmol), acetato de paladio (0,045 g, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 25 ml bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 80°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (610 mg, 58%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,05 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -56,67 (s, 3F).
Etapa 7) Síntesis de 7-hidroxi-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-carbonitrilo
Se añadieron 7-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo (2,57 g, 10 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadió gota a gota tribromuro de boro (7,5 g, 30 mmol) a -70°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. A la mezcla se le añadió agua helada (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,827 g, 34%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 242,0 [M - 1]-.
Etapa 8) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 5-ciano-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-7-ilo
Se añadieron 7-hidroxi-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-carbonitrilo (1,0 g, 4,1 mmol), piridina (0,97 g, 12,3 mmol) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 g, 4,8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/3) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,31 g, 85%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J= 0,7 Hz, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCls) 8 (ppm): -56,84 (s, 3F), -72,67 (s, 3F).
Etapa 9) Síntesis de 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron gradualmente trifluorometanosulfonato de 5-ciano-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-7-ilo (540 mg, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (360 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol), carbonato de potasio (362 mg, 2,62 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,336 g, 68%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 378,0 [M 1]+.
Etapa 10) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,306 g, 0,81 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,162 g, 4,05 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,118 g, 40%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 364,0 [M 1];
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -55,49 (s, 3F).
Ejemplo 13: ácido 4-(5-c¡ano-benzo[b]t¡ofen-7-¡l)-2-l'i¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000053_0001
Etapa 1) Síntes¡s de 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofen-2-carbox¡lato de met¡lo
Se añad¡eron gradualmente 3-bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzaldehído (4,34 g, 20 mmol), carbonato de potas¡o (5,53 g, 40 mmol), t¡ogl¡colato de et¡lo (2,88 g, 24 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 12 h a 80°C bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente y se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo pál¡do (5,3 g, 93%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2) Síntes¡s de ác¡do 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofen-2-carboxíl¡co
Se añad¡eron gradualmente 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofen-2-carbox¡lato de met¡lo (2,0 g, 7,0 mmol), metanol (25 ml), tetrah¡drofurano (25 ml) y agua (25 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (0,84 g, 21 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para ret¡rar el d¡solvente. Al res¡duo se le añad¡ó agua (120 ml). Se lavó la mezcla con éter (80 ml) y se ac¡d¡f¡có la fase acuosa hasta pH 1 con ác¡do clorhídr¡co d¡lu¡do 2 N y se extrajo con acetato de et¡lo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (1,8 g, 95%).
EM (ES-API, ¡on neg.) m/z: 271,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntes¡s de 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofeno
Se añad¡eron ác¡do 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofen-2-carboxíl¡co (1,79 g, 6,6 mmol), cobre (0,83 g, 13,1 mmol) y qu¡nol¡na (15 ml) a un tubo de m¡croondas de 25 ml y se calentó la mezcla hasta 200°C y se ag¡tó durante 0,5 h. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (100 ml, 12 M). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (el 100% de éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un líqu¡do ¡ncoloro (1,41 g, 94%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
Etapa 4) Síntes¡s de 7-bromobenzo[b]t¡ofen-5-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron gradualmente 7-bromo-5-met¡lbenzo[b]t¡ofeno (930 mg, 4,1 mmol), n¡tr¡to de terc-but¡lo (1,26 g, 12,2 mmol), N-h¡drox¡ftal¡m¡da (669 mg, 4,1 mmol), acetato de palad¡o (45 mg, 0,20 mmol) y aceton¡tr¡lo (20 ml) a un tubo de m¡croondas de 25 ml. Se calentó la mezcla de reacc¡ón hasta 80°C y se ag¡tó durante 48 h bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente y se concentró a vacío, se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (185 mg, 19%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,7 - 7,67 (m, 3,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa 5) Síntes¡s de 4-(5-c¡anobenzo[b]t¡ofen-7-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de met¡lo
Se añad¡eron gradualmente 7-bromobenzo[b]t¡ofen-5-carbon¡tr¡lo (340 mg, 1,44 mmol), 2-h¡drox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (360 mg, 1,31 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (134 mg, 33%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 310,0 [M 1]+.
Etapa 6) Síntesis de ácido 4-(5-cianobenzo[b]tiofen-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron gradualmente 4-(5-cianobenzo[b]tiofen-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (134 mg, 0,433 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (87 mg, 2,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg, 73%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 296,0 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H).
Ejemplo 14: ácido 4-(6-c¡ano-1-¡soprop¡l-1H-indol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000054_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-(2,6-dibromo-4-metilfenil)acetaldehído
Se añadieron 2,6-dibromo-4-metilanilina (21,2 g, 80,0 mmol), ácido clorhídrico diluido (100 ml, 2 M) y acetona (150 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (6,07 g, 88 mmol) en agua (30 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0°C. Luego se añadió una disolución de etil vinil éter (57,6, 800 mmol) y ferroceno (2,98 g, 16 mmol) en acetona (30 ml). Después se agitó durante 1 h a 0°C, se agitó la mezcla durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar la acetona. Al residuo se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (10 g, 43%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 9,72 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2) Síntesis de 4-bromo-6-metil-1H-indol
Se añadieron gradualmente 2-(2,6-dibromo-4-metilfenil)acetaldehído (10,0 g, 34 mmol), hidróxido de amonio (40 ml, 28%), óxido cuproso (0,49 g, 3,4 mmol) y 1 -metil-2-pirrolidinona (60 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 60°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió salmuera saturada (150 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5,57 g, 78%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 210,9 [M+2]+.
Etapa 3) Síntesis de 1-(4-bromo-6-metil-1H-indol-1-il)etanona
Se añadieron gradualmente 4-bromo-6-metil-1H-indol (3,6 g, 17,2 mmol), piridina (8,16, 103 mmol), 4dimetilaminopiridina (0,40 g, 3,3 mmol) y diclorometano anhidro (80 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml, luego se añadió óxido acético (7,09 g, 68,8 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (3,9 g, 90%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 252,9 [M+2]+.
Etapa 4) Síntesis de 1-acetil-4-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadieron gradualmente 1-(4-bromo-6-metil-1H-indol-1-il)etanona (1,03 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (669 mg, 4,1 mmol), diacetato de paladio (45 mg, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 250 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 80°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (378 mg, 35%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 263,9 [M+2]+.
Etapa 5) Síntesis de 4-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadieron gradualmente 1-acetil-4-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo (526 mg, 2,0 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (1,22 g, 8,0 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el disolvente, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (186 mg, 42%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 221,9 [M+2]+.
Etapa 6) Síntesis de 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo (180 mg, 0,81 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidruro de sodio (65 mg, 1,62 mmol, 60%) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 0,5 h a 0°C, luego se añadió bromuro de isopropilo (200 mg, 1,62 mmol). Se agitó la mezcla durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadieron cloruro de amonio saturado (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (81 mg, 38%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 264,0 [M 2]+.
Etapa 7) Síntesis de 4-(6-ciano-1-isopropil-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-6-carbonitrilo (380 mg, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 62%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 377,1 [M 1]+.
Etapa 8) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1-isopropil-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-1-isopropil-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (230 mg, 0,62 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (85 mg, 43%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 319,1 [M -1]-; y
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,0 - 6,99 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,96 - 4,91(m, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 15: ácido 4-(6-c¡ano-1H-¡ndol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000056_0001
Etapa 1) Síntes¡s de 4-(6-c¡ano-1H-¡ndol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-but¡lo
Se añad¡eron gradualmente 4-bromo-1H-¡ndol-6-carbon¡tr¡lo (318 mg, 1,44 mmol), 2-h¡drox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de terc-but¡lo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) y d¡clorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de carbonato de potas¡o (1,3 ml, 2 M) en agua bajo n¡trógeno, luego se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 0,5 h a 90°C. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla resultante se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío, se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (145 mg, 33%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 335,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntes¡s de ác¡do 4-(6-c¡ano-1H-¡ndol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Se añad¡eron 4-(6-c¡ano-1 H-¡ndol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-but¡lo (207 mg, 0,62 mmol) y d¡clorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego tr¡fluoroacetato (2 ml). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para ret¡rar el d¡solvente y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (metanol/d¡clorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (135 mg, 78%). EM (ES-API, ¡on neg.) m/z: 277,1 [M -1]-; y
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,91 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,68 (s, 1H).
Ejemplo 16: ác¡do 4-(6-c¡ano-1H-benzo[d1¡m¡dazol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000056_0002
Etapa 1) Síntes¡s de 2'-am¡no-5'-c¡ano-3-h¡drox¡-3'-n¡tro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se añad¡eron gradualmente 4-am¡no-3-bromo-5-n¡trobenzon¡tr¡lo (0,317 g, 1,31 mmol), 2-h¡drox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de terc-but¡lo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) y d¡clorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de carbonato de potas¡o (1,3 ml, 2 M) en agua bajo n¡trógeno, luego se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 0,5 h a 90°C. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla resultante se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de et¡lo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (93 mg, 20%). EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 356,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntes¡s de 2',3'-d¡am¡no-5'-c¡ano-3-h¡drox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se añad¡eron 2'-am¡no-5'-c¡ano-3-h¡drox¡-3'-n¡tro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,782 g, 2,20 mmol), cloruro estannoso d¡h¡dratado (1,60 g, 7,10 mmol) y etanol (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se calentó la mezcla de reacc¡ón hasta 90°C y se ag¡tó durante 12 h. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla resultante se le añad¡ó agua (120 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,680 g, 95%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 326,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de 4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 2',3'-diamino-5'-ciano-3-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butilo (0,740 g, 2,27 mmol) y ortoformiato de trietilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se calentó la mezcla hasta 160°C y se agitó durante 3 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,412 g, 54%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 336,1 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,369 g, 1,10 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (261 mg, 85%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 278,1 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 3H), 7,64 (s, 1H). Ejemplo 17: ácido 4-(6-c¡ano-benzo[d1oxazol-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000057_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-amino-3-bromo-5-metoxibenzonitrilo
Se añadieron 4-amino-3-metoxibenzonitrilo (5,93 g, 40 mmol), ácido acético (40 ml) y metanol (100 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió gota a gota bromo (7,03 g, 44 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. A la mezcla se le añadió carbonato de sodio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7,63 g, 84%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 227,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 4-amino-3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo
Se añadieron 4-amino-3-bromo-5-metoxibenzonitrilo (2,27 g, 10 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota tribromuro de boro (7,5 g, 30 mmol) a -25°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,02 g, 95%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 213,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 2'-amino-5'-ciano-3,3'-dihidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 4-amino-3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo (0,279 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,205 g, 48%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 327,1 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(6-cianobenzo[d]oxazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 2'-amino-5'-ciano-3,3'-dihidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de terc-butilo (0,741 g, 2,27 mmol) y ortoformiato de trietilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se calentó la mezcla hasta 130°C y se agitó durante 3 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 12%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 337,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-cianobenzo[d]oxazol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-cianobenzo[d]oxazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,370 g, 1,10 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,185 g, 60%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 279,1 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo 18: ácido 4-(6-c¡ano-2-met¡lbenzofuran-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000058_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de metilo
Se añadieron gradualmente 3,5-dihidroxi-4-yodobenzoato de metilo (4,12 g, 14 mmol), yoduro cuproso (130 mg, 0,68 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (477 mg, 0,68 mmol), piperidina (3,58 g, 42 mmol), propino al 3% (2,2 g, 55 mmol) en heptano (100 ml), N,N-dimetilacetamida (60 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) a un matraz de dos bocas de 500 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a 38°C. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 m lx2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/3) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (2,22 g, 77%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,72 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Etapa 2) Síntesis de ácido 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxílico
Se añadieron gradualmente 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de metilo (2,06 g, 10 mmol), metanol (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (2,0 g, 50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (120 ml). Se lavó la mezcla con éter (80 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,84 g, 96%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 191,0 [M - 1]+.
Etapa 3) Síntesis de cloruro de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carbonilo
Se añadieron ácido 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxílico (1,35 g, 7,05 mmol) y cloruro de tionilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 90°C. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el cloruro de tionilo y dar el compuesto del título como un líquido viscoso marrón (1,48 g, 100%).
Etapa 4) Síntesis de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carbonilo (1,48 g, 7,05 mmol) en diclorometano (20 ml) a hidróxido de amonio (20 ml, 28%) en un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,31 g, 97%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 192,0 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxamida (0,677 g, 3,54 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml, luego se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,71, 17,7 mmol). Se agitó la mezcla durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,490 g, 80%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 174,0 [M 1]+.
Etapa 6) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-ciano-2-metilbenzofuran-4-ilo
Se añadieron 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carbonitrilo (0,710 g, 4,1 mmol), piridina (0,970 g, 12,3 mmol) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 g, 4,8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,726 g, 58%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 306,0 [M 1]+.
Etapa 7) Síntesis de 4-(6-ciano-2-metilbenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente trifluorometanosulfonato de 6-ciano-2-metilbenzofuran-4-ilo (0,440 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol), carbonato de potasio (0,362 g, 2,62 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,307 g, 67%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 350,1 [M 1]+.
Etapa 8) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-metilbenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-metilbenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,217 g, 0,62 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,167 g, 92%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 292,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 11,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 -7,92 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 19: ácido 4-(5-c¡ano-2-met¡lbenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000060_0001
Etapa 1) Síntes¡s de 4-(al¡lox¡)-3-bromobenzon¡tr¡lo
Se añad¡eron gradualmente 3-bromo-4-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (1,98 g, 10mmol), bromuro de al¡lo (2,78 g, 23 mmol), carbonato de potas¡o (4,15 g, 30 mmol) y acetona (100 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 24 h a ta. Se f¡ltró la mezcla y se lavó la torta de f¡ltrac¡ón con acetona (50 ml). Se concentraron los f¡ltrados comb¡nados a vacío y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un ace¡te ¡ncoloro (2,29 g, 96%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 238,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntes¡s de 3-al¡l-5-bromo-4-h¡drox¡benzon¡tr¡lo
Se añad¡eron 4-(al¡lox¡)-3-bromobenzon¡tr¡lo (1,50 g, 6,3 mmol) y 1-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (15 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a 190°C. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla resultante se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un líqu¡do ¡ncoloro (1,30 g, 87%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 238,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntes¡s de 7-bromo-2-(bromomet¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron 3-al¡l-5-bromo-4-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (0,476 g, 2,0 mmol) y tetrah¡drofurano anh¡dro (10 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml y se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (0,399 g, 2,24 mmol) a 0°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a ta. A la mezcla se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (0,609 g, 96%).
EM (ES-API, ¡on pos.) m/z: 317,9 [M 3]+.
Etapa 4) Síntes¡s de 7-bromo-2-met¡lbenzofuran-5-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron 7-bromo-2-(bromomet¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-carbon¡tr¡lo (0,600 g, 1,89 mmol), 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (0,320 g, 2,10 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da anh¡dra (10 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 8 h a 55°C bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente. A la mezcla resultante se le añad¡ó salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (0,299 g, 67%).
1H-RMN (600 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 5) Síntes¡s de 4-(5-c¡ano-2-met¡lbenzofuran-7-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-but¡lo
Se añad¡eron gradualmente 7-bromo-2-met¡lbenzofuran-5-carbon¡tr¡lo (0,309 g, 1,31 mmol), 2-h¡drox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de terc-but¡lo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) y d¡clorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de carbonato de potas¡o (1,3 ml, 2 M) en agua bajo n¡trógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,416 g, 91%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 350,1 [M 1]+.
Etapa 6) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-2-metilbenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(5-ciano-2-metilbenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,416 g, 1,19 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,286 g, 82%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 292,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 20: ácido 4-(5-c¡ano-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000061_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ol
Se añadieron clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (8,13 g, 60 mmol) y diclorometano (90 ml) a un matraz de dos bocas de 250 ml y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (4,97 g, 72 mmol) en agua (3 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0°C. Luego se añadieron gradualmente 3-bromo-5-metil-2-hidroxibenzaldehído (2,15 g, 10,0 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (5,68 g, 40 mmol) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a -78°C y luego se agitó durante 12 h a ta. A la mezcla resultante se le añadió metanol (40 ml), bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,93 g, 65%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,28 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,16 -6,14 (m, 1H), 4,04 -4,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -70,45 (s, 3F).
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)benzofurano
Se añadieron 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ol (2,97 g, 10,0 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (20 ml, 98%) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se agitó la mezcla durante 0,5 h a ta. Se vertió lentamente la mezcla resultante en agua helada (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,48 g, 89%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -59,68 (s, 3F).
Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)benzofurano (1,14 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (669 mg, 4,1 mmol), diacetato de paladio (45 mg, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 25 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 80°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,309 g, 26%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Etapa 4) Síntesis de 4-(5-ciano-3-((trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidrobenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-3-(trifluorometil)benzofuran-5-carbonitrilo (0,380 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,328 g, 62%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 404,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-3-(trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(5-ciano-3-((trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,480 g, 1,19 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,347 g, 84%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 346,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,09 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -58,00 (s, 3F).
Ejemplo 21: ácido 4-(6-c¡anobenzofuran-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000062_0001
Etapa 1) Síntesis de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(furan-2-il)-3-butenoico
Se añadieron t-butóxido de potasio (126,0 g, 1123 mmol) y t-butanol (350 ml) a un matraz de dos bocas de 1000 ml, luego se añadió gota a gota una mezcla de succinato de dietilo (294 g, 1688 mmol) y furan-2-carbaldehído (36,0 g, 375 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 110°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el t-butanol. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico diluido (1000 ml, 6 M). Se extrajo la mezcla con dietil éter (40m lx2 ). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (83,2 g, 99%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 223,1 [M -1]-.
Etapa 2) Síntesis de 4-acetoxibenzofuran-6-carboxilato de etilo
Se añadieron ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(furan-2-il)-3-butenoico (84,1 g, 375 mmol), acetato de sodio (123 g, 1499 mmol) y anhídrido acético (350 ml) a un matraz de una sola boca de 1000 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a 180°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para retirar el anhídrido acético. Al residuo se le añadió carbonato de sodio acuoso al 15% para ajustar el pH a débilmente alcalino. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (55,6 g, 60%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 249,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-hidroxibenzofuran-6-carboxílico
Se añadieron 4-acetoxibenzofuran-6-carboxilato de etilo (24,8 g, 100mmol), metanol (100 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y agua (100 ml) un matraz de una sola boca de 1000 ml y se añadió hidróxido de sodio (12 g, 300 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (600 ml). Se lavó la mezcla con dietil éter (200 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N y se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua (300 ml x 2), se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16,9 g, 95%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 177,0 [M - 1]-.
Etapa 4) Síntesis de 4-metoxibenzofuran-6-carboxilato de metilo
Se añadieron ácido 4-hidroxibenzofuran-6-carboxílico (1,78 g, 10 mmol), carbonato de cesio (8,15 g, 25 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió gota a gota yodometano (3,12 g, 22 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. Se extinguió la mezcla con cloruro de amonio saturado (200 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,92 g, 93%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 207,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-metoxibenzofuran-6-carboxílico
Se añadieron gradualmente 4-metoxibenzofuran-6-carboxilato de metilo (2,06 g, 10 mmol), metanol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (1,2 g, 30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (80 ml). Se lavó la mezcla con éter (80 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N, se filtró. Se lavó la torta de filtración con agua (60 ml x 2), se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,75 g, 91%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 191,0 [M -1]-.
Etapa 6) Síntesis de cloruro de 4-metoxibenzofuran-6-carbonilo
Se añadieron ácido 4-metoxibenzofuran-6-carboxílico (1,35 g, 7,05 mmol), cloruro de tionilo (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 90°C. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el cloruro de tionilo para dar el compuesto del título como un líquido viscoso marrón (1,48 g, 100%).
Etapa 7) Síntesis de 4-metoxibenzofuran-6-carboxamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-metoxibenzofuran-6-carbonilo (1,48 g, 7,05 mmol) en diclorometano (20 ml) a hidróxido de amonio (20 ml, 28%) en un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a ta. A la mezcla se le añadió agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,31 g, 97%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 192,0 [M 1]+.
Etapa 8) Síntesis de 4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-metoxibenzofuran-6-carboxamida (0,677 g, 3,54 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 50 ml, luego se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,71, 17,7 mmol). Se agitó la mezcla durante 12 h a 120°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,490 g, 80%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 174,0 [M 1]+.
Etapa 9) Síntesis de 4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo (1,73 g, 10 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota tribromuro de boro (7,5 g, 30 mmol) a -70°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. A la mezcla se le añadió agua helada (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,42 g, 89%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 158,0 [M - 1]-.
Etapa 10) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-cianobenzofuran-4-ilo
Se añadieron 4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo (0,652 g, 4,1 mmol), piridina (0,970 g, 12,3 mmol) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 g, 4,8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,991 g, 83%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 291,9 [M 1]+.
Etapa 11) Síntesis de 4-(6-cianobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente trifluorometanosulfonato de 6-cianobenzofuran-4-ilo (0,419 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol), carbonato de potasio (0,362 g, 2,62 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 7 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,185 g, 42%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 336,1 [M 1]+.
Etapa 12) Síntesis de ácido 4-(6-cianobenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-cianobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,185 g, 0,552 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,128 g, 83%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 278,0 [M -1]-; y
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,44 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
Ejemplo 22: ácido 4-(5-c¡anobenzofuran-7-il)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co
Figure imgf000064_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-5-carbonitrilo (2,2 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,30 g, 13 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (816 mg, 1,0 mmol), acetato de potasio anhidro (3,43 g, 35 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,29 g, 85%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 270,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,408 g, 1,44 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-carbonitrilo (0,353 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,348 g, 77%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 346,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-(trifluorometil)benzoico
Se añadieron 4-(5-cianobenzofuran-7-il)-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,345 g, 0,99 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) en un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,4 g, 9,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con dietil éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,243 g, 74%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 332,0 [M 1]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,34 - 8,30 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -58,05.
Ejemplo 23: ácido 4-(5-cianobenzofuran-7-¡l)benzoico
Figure imgf000065_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-cianobenzofuran-7-il)benzoato de metilo
Se añadieron gradualmente 4-bromobenzoato de metilo (0,310 g, 1,44 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-5-carbonitrilo (0,353 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,272 g, 75%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 278,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de ácido 4-(5-cianobenzofuran-7-il)benzoico
Se añadieron 4-(5-cianobenzofuran-7-il)benzoato de metilo (0,274 g, 0,99 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,4 g, 9,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla con dietil éter (50 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,227 g, 87%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 264,1 [M 1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 13,13 (s, 1H), 8,31 - 8,29 (m, 2H), 8,12 - 8,10 (m, 2H), 8,07 - 8,05 (m, 3H), 7,21 (d, J=2,0, 1H).
Ejemplo 24: ácido 2-h¡drox¡-4-(5-(trifluoromet¡l)benzofuran-7-¡l)benzo¡co
Figure imgf000066_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-bromo-1-(2,2-dietoxietoxi)-4-(trifluorometil)benceno
Se añadieron gradualmente 2-bromo-4-(trifluorometil)fenol (10,4 g, 43,3 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (8,06 ml, 52,0 mmol), carbonato de cesio (28,2 g, 86,6 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (60 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la reacción durante 18 h a 150°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (10,4 g, 67%).
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-5-(trifluorometil)benzofurano
Se añadieron ácido polifosfórico (5,00 g) y clorobenceno (40 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se calentó la mezcla hasta reflujo bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota una disolución de 2-bromo-1-(2,2-dietoxietoxi)-4-(trifluorometil)benceno (3,79 g, 10,6 mmol) en clorobenceno (30 ml). Se agitó la reacción durante 2h a 145°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. Se extrajo la fase orgánica superior y se concentró a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,478 g, 17%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 3) Síntesis de 2-hidroxi-4-(5-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-5-(trifluorometil)benzofurano (0,347 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,287 g, 58%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 379,1 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de ácido 2-hidroxi-4-(5-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzoico
Se añadieron 2-hidroxi-4-(5-(trifluorometil)benzofuran-7-il)benzoato de terc-butilo (0,287 g, 0,76 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,171 g, 70%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 321,0 [M - 1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,19 (s, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): -59,32 (s, 3F).
Ejemplo 25: ácido 4-(6-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000067_0001
Etapa 1) Síntes¡s de fen¡lacetato de (Z)-3-bromo-2-(2-cloro-3,3,3-tr¡fluoro-1-propen-1-¡l)-5-met¡lo y et¡lo
Se añad¡eron gradualmente 2-bromo-6-h¡drox¡-4-met¡lbenzaldehído (5,60 g, 26 mmol), z¡nc (8,50 g, 130mmol), anhídr¡do acét¡co (7,96 g, 78 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añad¡ó gota a gota 1,1,1 -tr¡clorotr¡fluoroetano (7,80 g, 41,1 mmol) bajo n¡trógeno m¡entras se mantenía la temperatura de reacc¡ón para que no superara los 50°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 4 h a ta. A la mezcla resultante se le añad¡ó cloruro de amon¡o acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (100m lx2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un líqu¡do amar¡llo pál¡do (1,49 g, 16%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,36 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -69,00 (s, 3F).
Etapa 2) Síntes¡s de 4-bromo-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofurano
Se añad¡eron fen¡lacetato de (Z)-3-bromo-2-(2-cloro-3,3,3-tr¡fluoro-1-propen-1-¡l)-5-met¡lo (4,00 g, 11,2 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añad¡ó en porc¡ones terc-butóx¡do de potas¡o (3,77 g, 33,6 mmol) a 0°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 6 h a ta. A la mezcla resultante se le añad¡ó cloruro de amon¡o saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (100 m lx2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (1,66 g, 53%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,48 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -64,90 (s, 3F).
Etapa 3) Síntes¡s de 4-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-6-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron gradualmente 4-bromo-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofurano (1,14 g, 4,1 mmol), n¡tr¡to de terc-but¡lo (1,26 g, 12,2 mmol), N-h¡drox¡ftal¡m¡da (669 mg, 4,1 mmol), d¡acetato de palad¡o (45 mg, 0,20 mmol) y aceton¡tr¡lo (20 ml) a un tubo de m¡croondas de 25 ml. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 48 h a 80°C bajo n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante hasta temperatura amb¡ente y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (0,333 g, 28%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,31 (s, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -65,20 (s, 3F).
Etapa 4) Síntes¡s de 4-(6-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-4-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-but¡lo
Se añad¡eron gradualmente 4-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-6-carbon¡tr¡lo (0,380 g, 1,31 mmol), 2-h¡drox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de terc-but¡lo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) y d¡clorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,380 g, 72%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 404,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-(trifluorometil)benzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-(trifluorometil)benzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,307 g, 0,76 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,185 g, 70%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 346,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,54 (s, 1H), 7,98 (m 8,03 - 7,94, 3H), 7,28 (m, 7,30 - 7,27, 2H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): -63,70 (s, 3F).
Ejemplo 26: ácido 2-h¡droxi-4-(5-n¡trobenzofuran7-¡l)benzo¡co
Figure imgf000068_0001
Etapa 1) Síntesis de 3-bromo-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
Se añadieron 2-hidroxi-5-nitro-benzaldehído (2,0 g, 12 mmol) y diclorometano (30 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego se añadió gota a gota bromo (2,24 g, 14 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se extinguió la mezcla con tiosulfato de sodio acuoso saturado (100 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,89 g, 98%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 246,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-5-nitrobenzofuran-2-carboxilato de etilo
Se añadieron gradualmente 3-bromo-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído (4,92 g, 20 mmol), carbonato de potasio (5,53 g, 40 mmol), bromomalonato de dietilo (5,74 g, 24 mmol) y butanona (40 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 85°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió cloruro de amonio saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3,77 g, 60%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 314,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 7-bromo-5-nitrobenzofuran-2-carboxílico
Se añadieron 7-bromo-5-nitrobenzofuran-2-carboxilato de etilo (2,20 g, 7,0 mmol), metanol (25 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y agua (25 ml) en un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió hidróxido de sodio (0,840 g, 21 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (120 ml). Se lavó la mezcla con dietil éter (80 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico diluido 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,90 g, 95%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 282,9 [M - 2]-.
Etapa 4) Síntesis de 7-bromo-5-nitrobenzofurano
Se añadieron ácido 7-bromo-5-nitrobenzofuran-2-carboxílico (1,89 g, 6,6 mmol), cobre (0,83 g, 13,1 mmol) y quinolina (15 ml) a un tubo de microondas de 25 ml, se calentó la mezcla hasta 200°C y se agitó durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml, 12 M). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,671 g, 42%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Etapa 5) Síntesis de 2-hidroxi-4-(5-nitrobenzofuran-7-il)benzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-5-nitrobenzofurano (0,317 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,275 g, 59%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 356,1 [M 1]+.
Etapa 6) Síntesis de ácido 2-hidroxi-4-(5-nitrobenzofuran-7-il)benzoico
Se añadieron 2-hidroxi-4-(5-nitrobenzofuran-7-il)benzoato de terc-butilo (0,275 g, 0,77 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,177 g, 77%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 298,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 27: ácido 4-(2-cloro-6-c¡anobenzofuran-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000069_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-cloro-4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo (1,73 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego se añadió gota a gota n-butil-litio (5,0 ml, 12 mmol, 2,4 M en THF) a -70°C. Se agitó la mezcla durante 1,5 h a -70°C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de hexacloroetano (4,73 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agitó la mezcla durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (800 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100m lx2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,35 g, 65%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 208,0 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de 2-cloro-4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 2-cloro-4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo (2,08 g, 10 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se añadió gota a gota tribromuro de boro (7,5 g, 30 mmol) a -70°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. A la mezcla se le añadió agua helada (200 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,78 g, 92%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 191,9 [M - 1]-.
Etapa 3) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6-cianobenzofuran-4-ilo
Se añadieron 2-cloro-4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo (0,794 g, 4,1 mmol), piridina (0,970 g, 12,3 mmol) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 g, 4,8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,13 g, 85%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 325,9 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(2-cloro-6-cianobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente trifluorometanosulfonato de 2-cloro-6-cianobenzofuran-4-ilo (0,469 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol), carbonato de potasio (0,362 g, 2,62 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 7 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,194 g, 40%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 370,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(2-cloro-6-cianobenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(2-cloro-6-cianobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,194 g, 0,524 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,141 g, 86%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 312,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 2H).
Ejemplo 28: ácido 4-(6-c¡ano-2-fluorobenzofuran-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000070_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-fluoro-4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo (17,3 g, 100 mmol) y tetrahidrofurano (300 ml) a un matraz de dos bocas de 1000 ml, luego se añadió gota a gota n-butil-litio (50 ml, 120 mmol, 2,4 M en THF) a -70°C. Se agitó la mezcla durante 1,5 h a -70°C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de N-fluorobencenosulfonimida (63,1 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agitó la mezcla durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (800 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el producto en bruto. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante una columna preparativa de fase inversa (H2O/CH3CN, TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,956 g, 5%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 192,0 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de 2-fluoro-4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo
Se añadieron 2-fluoro-4-metoxibenzofuran-6-carbonitrilo (0,208 g, 1,0 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió gota a gota tribromuro de boro (0,75 g, 3,0 mmol) a -70°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a ta. A la mezcla se le añadió agua helada (80 ml) y se sometió a reparto la mezcla resultante. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/6) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (62 mg, 35%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 176,0 [M - 1]-.
Etapa 3) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-ciano-2-fluorobenzofuran-4-ilo
Se añadieron 2-fluoro-4-hidroxibenzofuran-6-carbonitrilo (0,726 g, 4,1 mmol), piridina (0,970 g, 12,3 mmol) y diclorometano (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,35 g, 4,8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 1 h a ta. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,09 g, 86%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 309,9 [M 1]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(6-ciano-2-fluorobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente trifluorometanosulfonato de 6-ciano-2-fluorobenzofuran-4-ilo (0,405 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol), carbonato de potasio (0,362 g, 2,62 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se agitó la mezcla de reacción durante 7 h a 90°C bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,222 g, 48%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 354,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-fluorobenzofuran-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-fluorobenzafuran-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,222 g, 0,629 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió trifluoroacetato (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,141 g, 86%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 296,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,23 - 7,21 (m, 2H), 6,70 (d, J = 5,9 Hz, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -106,40 (s, 1F).
Ejemplo 29: ácido 4-(5-c¡ano-2-fluorobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000072_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromobenzofuran-5-carbonitrilo (22,2 g, 100 mmol) y tetrahidrofurano (300 ml) a un matraz de dos bocas de 1000 ml, luego se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (60 ml, 120 mmol, 2,0 M en THF) a -70°C. Se agitó la mezcla durante 1,5 h a -70°C bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota una disolución de N-fluorobencenosulfonimida (63,1 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agitó la mezcla durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadió cloruro de amonio saturado (800 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el producto en bruto. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante una columna preparativa de fase inversa (H2O/CH3CN, TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,44 g, 6%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,77 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -106,46 (s, 1F).
Etapa 2) Síntesis de 4-(5-c¡ano-2-fluorobenzofuran-7-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 7-bromo-2-fluorobenzofuran-5-carbonitrilo (0,338 g, 1,41 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis^ifenilfosfinoferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,245 g, 53%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 354,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(5-c¡ano-2-fluorobenzofuran-7-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Se añadieron 4-(5-c¡ano-2-fluorobenzofuran-7-¡l)-2-h¡drox¡benzoato de terc-butilo (0,245 g, 0,69 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,177 g, 77%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 296,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -109,18 (s, 1F).
Ejemplo 30: ácido 4-(6-c¡ano-2-fluorobenzo[b1t¡ofen-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Etapa 1) Síntesis de 4-bromo-2-fluorobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (23,8 g, 100 mmol) y tetrahidrofurano (300 ml) a un matraz de dos bocas de 1000 ml, luego se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (60 ml, 120 mmol, 2,0 M en THF) a -70°C. Se agitó la mezcla durante 1,5 h a -70°C bajo nitrógeno. Luego se añadió gota a gota una disolución de N-fluorobencenosulfonimida (63,1 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agitó la mezcla durante 12 h a ta. A la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (800 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el producto en bruto. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante una columna preparativa de fase inversa (H2O/CH3CN, TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,05 g, 8%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -114,38 (s, 1F).
Etapa 2) Síntesis de 4-(6-ciano-2-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron gradualmente 4-bromo-2-fluorobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (0,361 g, 1,41 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (420 mg, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (1,3 ml, 2 M) en agua bajo nitrógeno, luego se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a 90°C. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,290 g, 60%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 354,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,290 g, 0,786 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a ta. Se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,177 g, 77%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 312,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 8,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,15 (m, 7,17 - 7,12, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -117,54 (s, 1F).
Ejemplo 31: ácido 4-(6-c¡anobenzo[b1tiofen-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000073_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-bromo-6-fluoro-4-metilanilina
Se añadieron 2-fluoro-4-metilanilina (12,5 g, 100 mmol), ácido acético glacial (80 ml) y metanol (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente bromo (17,6 g, 110 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 0,5 h, luego se agitó durante 4 h a ta. A la mezcla de reacción se le añadió sulfito de sodio acuoso saturado (300 ml) y se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el disolvente orgánico. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (100 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (17,5 g, 86%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 204,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 1-bromo-3-fluoro-5-metilbenceno
Se añadieron 2-bromo-6-fluoro-4-metilanilina (11,2 g, 55 mmol), ácido clorhídrico diluido (28,5 ml, 6 M) y acetonitrilo (300 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente una disolución de nitrito de sodio (5,69 g, 82,4 mmol) en agua (40 ml) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h, luego al matraz se le añadió una disolución de yoduro de potasio (18,3 g, 110 mmol) en agua (30 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla a 0°C durante 0,5 h, luego se agitó a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió sulfito de sodio acuoso saturado (300 ml) y se concentró la mezcla resultante a vacío para retirar el acetonitrilo. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (100m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13,2 g, 76%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,29 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 3) Síntesis de 2-bromo-6-fluoro-4-metilbenzaldehído
Se añadieron 1-bromo-3-fluoro-5-metilbenceno (18,5 g, 58,7 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (250 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente disolución de cloruro de isopropilmagnesio (35,2 ml, 2 M en THF) a -45°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a -45°C durante 1,0 h, luego al matraz se le añadió N,N-dimetilformamida anhidra (17,2 g, 235 mmol). Después de la adición, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta ta y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (200 ml, 4 M) y se agitó la mezcla resultante a ta durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el tetrahidrofurano. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (100m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/200) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (12,3 g, 96%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 10,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
Etapa 4) Síntesis de 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de etilo
Se añadieron 2-bromo-6-fluoro-4-metilbenzaldehído (4,34 g, 20 mmol), carbonato de potasio (5,53 g, 40 mmol), 2-mercaptoacetato de etilo (2,88 g, 24 mmol) y N,N-dimetilformamida (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 12 h bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,09 g, 85%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Se añadieron 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 7,0 mmol), metanol (25 ml), tetrahidrofurano (25 ml) y agua (25 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió hidróxido de sodio (0,840 g, 21 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para retirar el disolvente y al residuo se le añadió agua (120 ml). Se lavó la mezcla resultante con etil éter (80 ml). Luego se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico diluido (2 N) hasta pH 1 y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,80 g, 95%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 271,9 [M 2]+.
Etapa 6) Síntesis de 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno
Se añadieron ácido 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico (1,79 g, 6,6 mmol), polvo de cobre (0,83 g, 13,1 mmol) y quinolina (15 ml) a un tubo de microondas de 25 ml y se agitó la mezcla resultante a 200°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml, 12 M). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (el 100% de éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (1,33 g, 89%).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm): 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 7) Síntesis de 4-bromobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno (0,931 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (0,669 g, 4,1 mmol), acetato de paladio (0,045 g, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 25 ml y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,420 g, 43%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa 8) Síntesis de 4-(6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 4-bromobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (0,340 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,420 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,313 g, 68%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 352,1 [M 1]+.
Etapa 9) Síntesis de ácido 4-(6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,313 g, 0,891 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,145 g, 55%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 294,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,72 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,7 (m, 2H).
Ejemplo 32: ácido 4-(6-c¡ano-1-met¡l-1H-indol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000075_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-4-il)-2-metoxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 4-(6-ciano-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,578 g, 1,73 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente hidruro de sodio (0,500 g, 1,95 mmol, 60%) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 0,5 h, luego al matraz se le añadió yoduro de potasio (18,3 g, 110 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla a ta durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,464 g, 74%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 363,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-4-il)-2-metoxibenzoato de terc-butilo (0,362 g, 1,0mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota tribromuro de boro (0,750 g, 3,0 mmol) a -20°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua helada (80 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,091 g, 31%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 291,1 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,43 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 6,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 33: ácido 4-(2-cloro-6-c¡anobenzo[b1t¡ofen-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000076_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-bromo-2-clorobenzo[b]tiofen-6-carbonitr¡lo
Se añadieron 4-bromobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (2,38 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente una disolución de diisopropilamida de litio (6,0 ml, 12 mmol, 2,0 M en THF) a -70°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a -70°C durante 1,5 h, luego al matraz se le añadió una disolución de hexacloroetano (4,73 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de la adición, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,34 g, 86%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Etapa 2) Síntesis de 4-(2-cloro-6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 4-bromo-2-clorobenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (0,384 g, 1,41 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,420 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,212 g, 42%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 386,0 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(2-cloro-6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(2-cloro-6-cianobenzo[b]tiofen-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,212 g, 0,55 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente orgánico. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,177 g, 77%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 327,9 [M - 1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,21 -7,07 (m, 2H).
Ejemplo 34: ácido 4-(2-c¡anoqu¡nolin-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000077_0001
Etapa 1) Síntesis de 2-metilquinolin-4-ol
Se añadieron anilina (3,73 g, 40,0 mmol) y ácido polifosfórico (50 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota acetoacetato de etilo (6,25 g, 48 mmol) a 80°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 120°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió agua helada (300 ml) e hidróxido de amonio (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100m lx2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío y se concentró para retirar el disolvente orgánico, luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,46 g, 70%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 160,1 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de 4-bromo-2-metilquinolina
Se añadieron 2-metilquinolin-4-ol (4,46 g, 28,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (80 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota tribromuro de fósforo (11,37 g, 42 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua helada (100 ml) e hidróxido de amonio (100 ml, 25%), luego se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (0,995 g, 16%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 222,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 4-bromoquinolin-2-carbaldehído
Se añadieron 4-bromo-2-metilquinolina (0,995 g, 4,48 mmol), dióxido de selenio (0,99 g, 8,9 mmol) y 1,4-dioxano (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró para retirar la sustancia insoluble, luego se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,825 g, 78%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 236,9 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-bromoquinolin-2-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromoquinolin-2-carbaldehído (1,89 g, 8,0 mmol), hidróxido de amonio (20 ml, 28%) y tetrahidrofurano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió en porciones yodo (2,23 g, 8,8 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado (80 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,51 g, 81%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 233,9 [M 2]+.
Etapa 5) Síntesis de 4-(2-cianoquinolin-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 4-bromoquinolin-2-carbonitrilo (0,305 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,42 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,263 g, 58%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 347,1 [M 1]+.
Etapa 6) Síntesis de ácido 4-(2-cianoquinolin-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(2-cianoquinolin-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,263 g, 0,760 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente orgánico. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,174 g, 79%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 289,0 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 4H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 -6,87 (m, 2H).
Ejemplo 35: ácido 4-(5-c¡ano-3-(tr¡fluoromet¡l)benzo[d1¡soxazol-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000078_0001
Etapa 1) Síntesis de 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzaldehído
Se añadieron 2-bromo-1-fluoro-4-metilbenceno (18,9 g, 100 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente una disolución de diisopropilamida de litio (60 ml, 2 M en THF) a -70°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a -70°C durante 3 h, luego al matraz se le añadió N,N-dimetilformamida anhidra (17,2 g, 235 mmol). Después de la adición, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta ta y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (200 ml, 4 M) y se agitó la mezcla resultante a ta durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el tetrahidrofurano. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (100m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (10,9 g, 50%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 217,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Se añadieron 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzaldehído (13,0 g, 59,9 mmol), (trifluorometil)trimetilsilano (10,2 g, 71,7 mmol) y tetrahidrofurano (150 ml) a un matraz de una sola boca de 500 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,2 ml, 1,0 M en THF) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 h, luego al matraz se le añadió gota a gota una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,2 ml, 1,0 M en THF). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido (300 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (13,4 g, 78%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 287,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Se añadieron 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol (9,85 g, 34,3 mmol), ácido 2-yodoxibenzoico (30,3 g, 103 mmol) y acetato de etilo (120 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, luego se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (7,53 g, 77%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,72 (dd, J = 6,0, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 4) Síntesis de oxima de 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Se añadieron 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2,50 g, 8,77 mmol), acetato de sodio (10,2 g, 106 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (6,35 g, 87,7 mmol) y metanol (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 30 h bajo protección con nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100m lx2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (2,60 g, 99%).
Etapa 5) Síntesis de 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol
Se añadieron oxima de 1-(3-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2,60 g, 8,7 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,55 ml, 10,4 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) a un tubo de microondas de 20 ml. Se agitó la mezcla resultante a 150°C durante 0,5 h bajo condición de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, luego a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico diluido (80 ml, 1 M). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,10 g, 87%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 7,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
Etapa 6) Síntesis de 7-bromo-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol (1,15 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (0,669 g, 4,1 mmol), acetato de paladio (0,045 g, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 25 ml y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,538 g, 42%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 291,9 [M 2]+.
Etapa 7) Síntesis de 4-(5-ciano-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 7-bromo-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-5-carbonitrilo (0,419 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,420 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,212 g, 40%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 405,1 [M 1]+.
Etapa 8) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(5-ciano-3-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,212 g, 0,524 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente orgánico. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,119 g, 65%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 347,0 [M - 1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H).
Ejemplo 36: ácido 4-(6-c¡ano-2-met¡l-2H-¡ndazol-4-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000080_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxilato de metilo
Se añadieron 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (1,53 g, 6,0 mmol), carbonato de cesio (3,95 g, 12,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a un matraz de dos bocas de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió yodometano (1,1 g, 7,7 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción para retirar la sustancia insoluble y al filtrado se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,517 g, 32%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2) Síntesis de 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxamida
Se añadieron 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmol) y una disolución de amoniaco en metanol (20 ml, 7 M) a un tubo sellado de 50 ml. Se selló el tubo y se agitó la mezcla de reacción en el tubo sellado a 110°C durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,50 g, 53%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 254,9 [M 2]+.
Etapa 3) Síntesis de 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carboxamida (0,50 g, 1,97 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió oxicloruro de fósforo (3,0 g, 19,7 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 120°C durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,44 g, 95%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 236,9 [M 2]+.
Etapa 4) Síntesis de 4-(6-ciano-2-metil-2H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 4-bromo-2-metil-2H-indazol-6-carbonitrilo (0,340 g, 1,44 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,420 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo protección con nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 2/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,384 g, 84%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 350,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-metil-2H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-metil-2H-indazol-4-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,384 g, 1,10 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,210 g, 65%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 294,1 [M 1]+; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 -7,85 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 3H).
Ejemplo 37: ácido 4-(6-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-indol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000081_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-(6-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,344 g, 1,19 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,300 g, 1,08 mmol), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (48 mg, 0,059 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,1 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,17 g, 39%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 361,0 [M 1]+.
Etapa 2) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,133 g, 0,37 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla se le añadió hidróxido de sodio (45 mg, 1,12 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para retirar el disolvente orgánico y al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con etil éter (50 ml). Luego se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico diluido (2 N) hasta pH 1 y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (89 mg, 67%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 345,1 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 13,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H).
Ejemplo 38: ácido 4-(5-c¡ano-2-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000082_0001
Etapa 1) Síntesis de fenilacetato de (Z)-2-bromo-4-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)-6-metilo
Se añadieron 3-bromo-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (5,60 g, 26 mmol), polvo de zinc (8,50 g, 130 mmol), anhídrido acético (7,96 g, 78 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla se le añadió gota a gota lentamente 1,1,1 -triclorotrifluoroetano (7,80 g, 41,1 mmol) bajo nitrógeno mientras se mantenía la temperatura de la mezcla para que no superara los 50°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/50) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (4,83 g, 52%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCla) 8 (ppm): -69,06 (s, 3F).
Etapa 2) Síntesis de 7-bromo-5-metil-2-(trifluorometil)benzofurano
Se añadieron fenilacetato de (Z)-2-bromo-4-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il)-6-metilo (4,00 g, 11,2 mmol) y N,N-dimetilformamida (25 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió en porciones terc-butóxido de potasio (3,77 g, 33,6 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100m lx2 ) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (1,78 g, 57%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,44 (s, 3H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -64,77 (s, 3F).
Etapa 3) Síntesis de 7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromo-5-metil-2-(trifluorometil)benzofurano (1,14 g, 4,1 mmol), nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol), N-hidroxiftalimida (0,669 g, 4,1 mmol), acetato de paladio (0,045 g, 0,20 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a un tubo de microondas de 25 ml y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/8) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,166 g, 14%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H); y
19F-RMN (376 MHz, CDCh) 8 (ppm): -65,01 (s, 3F).
Etapa 4) Síntesis de 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 7-bromo-2-(trifluorometil)benzofuran-5-carbonitrilo (0,380 g, 1,31 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,42 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo protección con nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/40) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,391 g, 74%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 404,1 [M 1]+.
Etapa 5) Síntesis de ácido 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(5-ciano-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,391 g, 0,97 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente orgánico. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,257 g, 74%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 346,0 [M -1]-;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,06 - 7,89 (m, 2H), 7,56 -7,37 (m, 2H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): -63,66 (s, 3F).
Ejemplo 39: ácido 4-(6-c¡ano-1-c¡cloprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-indol-4-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000083_0001
Etapa 1) Síntesis de 4-bromo-1-ciclopropil-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,500 g, 1,73 mmol), 2,2'-dipiridilo (0,270 g, 1,7 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,300 g, 3,5 mmol), acetato cúprico (0,310 g, 1,7 mmol), carbonato de potasio (0,480 g, 3,5 mmol) y 1,2-diclorometano (12 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 16 h en una atmósfera de oxígeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, luego a la mezcla se le añadieron salmuera saturada (80 ml) y acetato de etilo (80 ml). Se sometió a reparto la mezcla resultante y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,400 g, 70%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 329,9 [M 2]+.
Etapa 2) Síntesis de 4-(6-ciano-1-ciclopropil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se añadieron 4-bromo-1-ciclopropil-2-(trifluorometil)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,392 g, 1,19 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,300 g, 1,08 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (48 mg, 0,059 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,1 ml, 2 M) bajo protección con nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,337 g, 78%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 401,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(6-ciano-1-ciclopropil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(6-ciano-1-ciclopropil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (0,148 g, 0,37 mmol), metanol (8 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió hidróxido de sodio (45 mg, 1,12 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para retirar el disolvente y al residuo se le añadió agua (60 ml). Se lavó la mezcla resultante con etil éter (50 ml). Luego se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico diluido (2 N) hasta pH 1 y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,107 g, 75%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 387,1 [M 1]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,30 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 3H), 3,41 -3,35 (m, 1H), 1,31 -1,09 (m, 6H); y
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): -57,68 (s, 3F).
Ejemplo 40: ácido 4-(2-cloro-5-c¡anobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡benzo¡co
Figure imgf000084_0001
Etapa 1) Síntesis de 7-bromo-2-clorobenzofuran-5-carbonitrilo
Se añadieron 7-bromobenzofuran-5-carbonitrilo (22,2 g, 100 mmol) y tetrahidrofurano (300 ml) a un matraz de dos bocas de 1000 ml, luego a la mezcla en el matraz se le añadió gota a gota lentamente una disolución de diisopropilamida de litio (60 ml, 120 mmol, 2,0 M en THF) a -70°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a -70°C durante 1,5 h bajo nitrógeno, luego al matraz se le añadió una disolución de hexacloroetano (28,4 g, 120 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de la adición, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (800 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (300 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/4) para dar un producto en bruto, que se purificó adicionalmente mediante una columna de fase inversa (H2O/CH3CN, TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16,7 g, 65%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H).
Etapa 2) Síntesis de 4-(2-cloro-5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
Se añadieron 7-bromo-2-clorobenzofuran-5-carbonitrilo (0,362 g, 1,41 mmol), 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo (0,420 g, 1,31 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) y N,N-dimetilformamida (8 ml) a un matraz de dos bocas de 50 ml. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio acuoso (1,3 ml, 2 M) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió salmuera saturada (80 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2) y se combinaron las fases orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/éter de petróleo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,271 g, 56%).
EM (ES-API, ion pos.) m/z: 370,1 [M 1]+.
Etapa 3) Síntesis de ácido 4-(2-cloro-5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoico
Se añadieron 4-(2-cloro-5-cianobenzofuran-7-il)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,271 g, 0,734 mmol) y diclorometano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, luego a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a ta durante 12 h y se concentró a vacío para retirar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,182 g, 79%).
EM (ES-API, ion neg.) m/z: 312,1 [M -1]-; y
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H).
Ensayo biológico
Ejemplo 1. Ensayo de actividad de inhibición de XO (xantina oxidasa)
1) Método de la prueba
Se diluyó el compuesto 2,5 veces con un tampón de KH2PO450 mM para dar una serie de concentraciones de desde 2000 nM hasta 0,524 nM. Luego se añadió la disolución diluida a una placa de 384 pocillos a 30 |il/pocillo y luego a cada pocillo se le añadieron 30 |il de xantina oxidasa 21 mU/ml. Se centrifugó la disolución resultante a 3000 rpm durante 1 min, se agitó y se incubó a temperatura ambiente durante 10 min, luego a cada pocillo se le añadieron 30 |il de sustrato 600 |iM (xantina); al mismo tiempo, se trató el pocillo con el tampón (sin compuesto, con la misma concentración de la enzima y el sustrato añadida) y se preparó un pocillo de control negativo (sin compuesto ni enzima, con la misma concentración del sustrato añadida). Después de incubarse a temperatura ambiente durante 5 min, se leyó la absorbancia a 290 nm usando un lector de microplacas PHERAstar FS. Se calculó la tasa de inhibición del compuesto contra la xantina oxidasa (XO) mediante la siguiente fórmula y se calcularon los valores de CI50 usando el software GraphPad Prism 5. Los resultados se mostraron en la tabla 1:
Tasa de inhibición (%) _ [1-(DOpocillo tratado con fármaco DOpocillo de control negativo)/(DOpocillo tratado con tampón DOpocillo de control negativo)]x100
2) Resultados de la prueba
Tabla 1. Resultados de la prueba de actividad de inhibición de XO
Figure imgf000085_0001
Conclusión: los resultados de la prueba indican que los compuestos de la invención mostraron una buena actividad inhibidora contra XO.
Ejemplo 2. Ensayo de actividad de inhibición de URAT1 (transportador de aniones urato)
1) Método de la prueba
a. Construcción de una línea celular que expresa de manera estable hURAT1
Se transfectó el plásmido hURAT1 en una célula HEK293T y se obtuvo una línea celular que expresa de manera estable hURAT1 usando G418 (geneticina) para la selección.
b. Inhibición de la absorción de ácido úrico
Se sembró la línea celular que expresa de manera estable hURAT1 obtenida a través de las etapas anteriores en una placa de 96 pocillos. Después de incubarse durante al menos 12 h, se retire el medio y luego se lavaron las células con tampón HBSS libre de (Cl-). Se diluyó el compuesto 4 veces con un tampón para dar una serie de concentraciones de disoluciones de compuesto de desde 200 |iM hasta 0,8 nM. Se mezclaron de manera uniforme 5 |il de la disolución de compuesto resultante y 45 |il de tampón que contenía ácido úrico [8-14C] y luego se añadió la disolución mixta resultante a la placa de 96 pocillos que contenía la línea celular que expresa de manera estable hURAT1 (es decir, la concentración final del compuesto está en el intervalo de desde 20 |iM hasta 0,08 nM). Al mismo tiempo, se prepararó un pocillo de tampón (la línea celular que expresa de manera estable hURAT1, sin fármaco) y un pocillo de control negativo (célula HEK293T, sin fármaco). Después de incubarse a 37°C durante 5 min, se retiró el tampón y se lavaron las células con tampón. Se añadieron 50 |ul de tampón de lisis (NaOH 100 mM) a cada pocillo para lisar las células y se agitó cada pocillo a 600 rpm durante 10 min, se centrifugó a 1000 rpm durante 5 min y luego se pipetearon 45 |ul de sobrenadante a una microplaca Isoplate-96. A cada pocillo se le añadieron 150 |ul de Ultima GoldTM XR y se agitó la microplaca a 600 rpm durante 10 min. Para contar se usó un contador de centelleo/luminiscencia MicroBeta Trilux (PerkinElmer), se leyó la cantidad restante de ácido úrico [8-14C]. Se calculó la tasa de inhibición de la absorción del compuesto contra ácido úrico [8-14C] mediante la siguiente fórmula y luego se calcularon los valores de CI50 mediante el software XLfit, y los valores de CI50 se mostraron en la tabla 2.
Tasa de inhibición (%) = [1-(14C captado por el pocillo con fármaco - 14C captado por el pocillo de control negativo)/(14C captado por el pocillo con tampón- 14C captado por el pocillo de control negativo)]x100
en la que el pocillo de control negativo fue la línea celular que expresa de manera estable hURAT1 sin vacunar.
2) Resultados de la prueba
Tabla 2. Resultados del ensayo de actividad de inhibición de URAT1
Figure imgf000086_0001
Conclusión: los resultados de la prueba indican que los compuestos de la invención mostraron una buena actividad inhibidora contra URAT1.
Ejemplo 3. Evaluación farmacocinética
1) Método de la prueba
Se mantuvieron en ayunas ratas SD durante 15 h durante la noche y se agruparon al azar según el peso corporal. Se disolvió el compuesto de prueba en una disolución del 5% de DMSO el 5% de Solutol el 90% de solución salina. Para administración intravenosa del grupo de prueba, se administraron a los animales una dosis de 1 mg/kg; para administración oral del grupo de prueba, se administraron a los animales una dosis de 5 mg/kg. Luego se extrajo sangre venosa (aproximadamente 0,2 ml) en el punto de tiempo de 0, 0,083 (sólo el grupo de inyección intravenosa), 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 7,0 y 24 h después de la administración de fármaco. Se colocó la sangre venosa en un tubo con anticoagulante EDTAK2 y se centrifugó a 11000 rpm durante 2 min. Se recogió el plasma y se almacenó a -20°C o a -70°C hasta el análisis mediante CL/EM/EM. Se midió la concentración de fármaco en plasma en cada punto de tiempo y se calcularon los parámetros farmacocinéticos según la curva de concentración de fármaco frente al tiempo.
Se calcularon las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de la presente invención mediante la prueba anterior y los parámetros farmacocinéticos se mostraron en la tabla 3.
2) Resultados de la prueba
Tabla 3. Actividad farmacocinética del compuesto de la invención
Figure imgf000087_0001
Conclusiones: los resultados de la prueba mostrados en la tabla 3 indican que los compuestos de la presente invención tenían concentraciones en plasma y niveles de exposición altos en ratas después de la administración oral y tenían bajas tasas de aclaramiento y largas semividas. Por tanto, los compuestos de la presente invención tenían buenas características farmacocinéticas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    Figure imgf000088_0001
    en la que:
    U es fenilo;
    cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1.6, haloalcoxilo C1.6, alquilamino C1.6, haloalquilamino C1.6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN;
    T es H, D, F, Cl, Br, NO2, CN o CF3;
    X es CR4 o N;
    R4 es H, D, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1.6 o haloalcoxilo C1.6; cada uno de Y y Z es independientemente C, CH o N;
    “ --------” se refiere a un enlace sencillo o a un doble enlace;
    Q es feno, carbociclo C4-7, heterociclo de 4 a 7 miembros o anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros; cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, fenilo, naftilo o G, en el que cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2, CN o G;
    G es hidrocarburo alifático C1-6 sustituido, en el que cada uno de los grupos metileno del hidrocarburo alifático C1-6 está opcional e independientemente sustituido con J;
    J es -NH-, -S-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -SO-, -SO2-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -SO2NH- o - NHC(=O)NH-; m es 0, 1, 2 ó 3; y
    n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    con la condición de que:
    (1) cuando T es F, Cl, Br o CF3, R1 es OH;
    (2) cuando
    Figure imgf000089_0001
    feno;
    (3) cuando T es NO2, R1 no es H.
    2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000089_0002
    3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que tiene la fórmula (III) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000089_0003
    4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, haloalquilamino C1-4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, en los que cada uno del alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1.4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1.4, alquilamino C1.4, haloalquilamino C1.4, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros está independiente y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, oxo (=O), NH2, NO2 o CN.
    5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada R1 y R2 es independientemente H, D, halógeno, OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, t-butoxilo, n-butoxilo, metilamino, etilamino, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, acetilo, acetoxilo, acetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxiranilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.
    6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que cada R3 es independientemente H, D, halógeno, oxo (=O), OH, NH2, NO2, CN, metilo, etilo, i-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, formilo, carboxilo, formamido, acetilo, carbamoílo, propilsulfonamido, ciclopropilo, ciclobutilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo, fenilo o naftilo.
    7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es H, D, halógeno, metilo, etilo, ipropilo, t-butilo, n-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, t-butoxilo, metilamino, difluorometoxilo o trifluorometoxilo; y
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000090_0002
    que *1 se refiere a la posición unida al anillo U.
    9. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000092_0001
    Figure imgf000093_0001
    Figure imgf000094_0001
    10. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
    11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende además un excipiente, portador, adyuvante, disolvente farmacéuticamentes aceptables o una combinación de los mismos.
    12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además un fármaco para prevenir o tratar hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria, en la que el fármaco comprende colquicina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un glucocorticoide, un fármaco para el ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un agente alcalinizante urinario o una combinación de los mismos.
    13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para su uso en la prevención o el tratamiento de hiperuricemia, tofos, artritis gotosa, trastornos renales asociados con hiperuricemia o litiasis urinaria en un sujeto.
    14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para su uso en la disminución del nivel de ácido úrico en sangre.
    15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para su uso en la inhibición de xantina oxidasa y transportador de aniones urato 1.
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