ES2835553T3 - Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos - Google Patents

Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2835553T3
ES2835553T3 ES15177852T ES15177852T ES2835553T3 ES 2835553 T3 ES2835553 T3 ES 2835553T3 ES 15177852 T ES15177852 T ES 15177852T ES 15177852 T ES15177852 T ES 15177852T ES 2835553 T3 ES2835553 T3 ES 2835553T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
syndrome
aryl
disease
carbocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15177852T
Other languages
English (en)
Inventor
John Hood
David Mark Wallace
Sunil Kumar Kc
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biosplice Therapeutics Inc
Original Assignee
Biosplice Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosplice Therapeutics Inc filed Critical Biosplice Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2835553T3 publication Critical patent/ES2835553T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de Fórmula Ia: **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2 y R4 son todos H; R3 es -piridilR14R15; R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquilo C1-9)ncarbociclilo, donde la porción de carbociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1- 9)nheterociclilo, donde la porción de heterociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)narilo, donde la porción de arilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nheteroarilo, donde la porción de 15 heteroarilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1- 9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, - (alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10; R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, -carbociclilo, -arilo y -(alquilo C1-9)arilo; R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, -CF3, -(alquilo C1-9)ncarbociclilo, - (alquilo C1-9)nheterociclilo, -(alquilo C1-9)narilo y -(alquilo C1-9)nheteroarilo; R13 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, - (alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10; R14 es -NHC(=O)R10; R15 se selecciona de H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclil-R13, heterociclil-R13, aril-R13, heteroaril-R13, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, - (alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, - (alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10; Y1, Y2 y Y4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno; si Y1 es nitrógeno entonces R6 no está presente; si Y2 es nitrógeno entonces R7 no está presente; si Y4 es nitrógeno entonces R9 no está presente; Y3 es nitrógeno y R8 no está presente; A es O; cada n es 0 o 1; y donde los grupos alquilo no están sustituidos y pueden estar saturados o no saturados.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de una o más proteínas en la vía Wnt, incluyendo inhibidores de una o más proteínas Wnt, y a composiciones que las comprenden. Más en particular, se refiere al uso de un compuesto de indazol o una de sus sales, como se definen en las reivindicaciones, en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la vía Wnt en el que el trastorno se selecciona de, por ejemplo, cáncer, proliferación celular anómala, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer o artrosis, así como enfermedades genéticas debidas a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt.
Descripción de la técnica relacionada
La formación de patrones es la actividad mediante la cual las células embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La especulación acerca de los mecanismos subyacentes en estos efectos sobre la formación de patrones normalmente se centra en la secreción de una molécula de señalización que desencadena una respuesta adecuada en los tejidos en los que se están formando los patrones. Trabajos más recientes dirigidos a la identificación de dichas moléculas de señalización involucran a proteínas secretadas codificadas por miembros individuales de un número pequeño de familias génicas.
Una idea que perdura en la biología del cáncer es que los cánceres surgen y crecen debido a la formación de células pluripotenciales cancerígenas, que pueden constituir únicamente una minoría de células dentro de un tumor pero que sin embargo son críticas para su propagación. Las células pluripotenciales son atractivas como células de origen del cáncer debido a su capacidad preexistente para la auto-renovación y para la replicación ilimitada. Además, las células pluripotenciales tienen una vida relativamente prolongada en comparación con otras células dentro de tejidos, lo que proporciona una mayor oportunidad para acumular varias mutaciones adicionales que pueden ser necesarias para incrementar la velocidad de proliferación celular y producir cánceres clínicamente importantes. De interés particular reciente en el origen del cáncer es la observación de la vía de señalización de Wnt, que se ha relacionado con la auto-renovación de células pluripotenciales en tejidos normales, tras su activación continua también se ha relacionado con la iniciación y el crecimiento de muchos tipos de cánceres. Así, esta vía proporciona un posible nexo entre la auto-renovación normal de células pluripotenciales y la proliferación regulada de forma aberrante de células pluripotenciales cancerígenas.
La familia del factor de crecimiento Wnt incluye más de 10 genes identificados en ratón y al menos 7 genes identificados en seres humanos. Los miembros de la familia Wnt de moléculas de señalización median en muchos procesos importantes de formación de patrones de corto y largo alcance durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La vía de señalización de Wnt es conocida por su importante papel en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciación, y probablemente también desempeña papeles importantes en el mantenimiento homeostático de la integridad del tejido post-embrionario. El Wnt estabiliza la p-catenina citoplasmática, que estimula la expresión de genes que incluyen c-myc, c jun, fra-1, y la ciclina Dl. Además, la desregulación de la señalización de Wnt puede provocar defectos en el desarrollo y se ha relacionado con la génesis de diversos cánceres humanos. Más recientemente, la vía Wnt se ha relacionado con el mantenimiento de las células pluripotenciales o progenitoras en una lista creciente de tejidos adultos que ahora incluye la piel, la sangre, el intestino, la próstata, el músculo y el sistema nervioso.
También se cree que la activación patológica de la vía Wnt es el acontecimiento inicial que da lugar a cáncer colorrectal en más de 85 % de todos los casos esporádicos en el mundo occidental. También se ha informado extensamente de la activación de la vía Wnt para carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Además del cáncer, los inhibidores de la vía Wnt se pueden usar para la investigación de células pluripotenciales o para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por una activación aberrante de Wnt tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis además de infecciones micóticas y víricas y enfermedades óseas y del cartílago. Como tal, se trata de una diana terapéutica de gran interés en la materia.
Además del cáncer, existen muchos tipos de enfermedades genéticas debido a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt. Ejemplos de algunas de las numerosas enfermedades son la enfermedad de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (2007), 104 (22), 9434-9], artrosis, poliposis coli [Science (1991), 253 (5020), 665-669], síndrome de osteoporosis-pseudoglioma [N. Engl. J. Med. (2002), 346 (20), 1513-1521], vitreorretinopatía exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26 (2), 104-12], angiogénesis retiniana [Nat. Genet. (2002), 32 (2), 326-30], enfermedad coronaria temprana [Science (2007), 315 (5816), 1278-1282], síndrome de tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet: (2004), 74 (3), 558-63], regresión y virilización de conducto de Müller [Engl. J. Med. (2004), 351 (8), 792-8], síndrome de Serkal [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82 (1), 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75 (5), 83243; N. Engl. J. Med. (2006), 355 (3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], síndrome de focomelia A1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], displasia odonto-onico-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81 (4), 821-8], obesidad [Diabetologia (2006), 49 (4), 678-84], malformación de mano/pie partidos [Hum. Mol. Genet. (2008), 17 (17), 2644-53], síndrome de duplicación caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (1), 155-62], agenesia dental [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74 (5), 1043-1050], tumor de Wilms [Science (2007), 315 (5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41 (1), 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39 (7), 836-8], anoniquia autosómica recesiva [Nat. Genet. (2006), 38 (11), 1245­ 7], defectos del tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356 (14), 1432-7], síndrome de alfa-talasemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28 (47), 12570-12580], síndrome de X frágil [PLoS Genetics (2010), 6 (4), e1000898], síndrome de ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57 (1), 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26 (20), 5383- 5392], síndrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6 (4), 299-306] y síndrome de Rett.
El documento de Estados Unidos 2002/161022 A1 y el documento de Estados Unidos 2005/026960 A1 desvelan compuestos de indazol que modulan o inhiben la proliferación celular. Los compuestos se contemplan para el tratamiento del cáncer así como de otros estados patológicos asociados a una angiogénesis y/o proliferación celular no deseadas, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, y psoriasis.
El documento de Estados Unidos 2006/079564 A1 desvela compuestos de indazol bencimidazol.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de antagonizar una actividad Wnt, por ejemplo, revertir o controlar un estado de crecimiento aberrante o corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt y se define adicionalmente en las reivindicaciones.
Cualquier materia en cuestión que no esté englobada en las reivindicaciones no forma parte de la invención.
Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de Fórmula Ia:
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1, R2 y R4 son todos H;
R3 es -piridilR14R15;
R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquilo C1-g)ncarbocidilo, donde la porción de carbociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-g)nheterocidilo donde la porción de heterociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C-i^nanlo donde la porción de arilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nheteroarilo donde la porción de heteroarilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C-i^nOR10, -(alquilo C1-g)nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1.9)nSO2R10, -(alquilo C1.9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1.9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1.9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C - i^ n ^ R 10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, carbociclilo, arilo y -(alquilo C1-9)narilo;
R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, -CF3, -(alquilo C1-9)ncarbocicl¡lo, -(alquilo C1-9)nheterociclilo, -(alquilo C1-9)narilo y -(alquilo C1-9)nheteroarilo;
R13 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1.9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nNR10C(=O)OR10, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1 9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
R14 es -NHC(=O) R10;
R15 se selecciona de H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclil-R13, heterociclil-R13, aril-R13, heteroaril-R13, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C ^ nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C ^ n^ R 10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
A es O;
Y1, Y2 y Y4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno;
si Y1 es nitrógeno entonces R6 no está presente;
si Y2 es nitrógeno entonces R7 no está presente;
Y3 es nitrógeno y R8 no está presente;
si Y4 es nitrógeno entonces R9 no está presente; y
cada n es 0 o 1; y los grupos alquilo no están sustituidos y pueden estar saturados o no saturados.
Algunas realizaciones incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula general (la).
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (la) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones desveladas en el presente documento incluyen los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, artrosis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie partidos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
Descripción detallada de la invención
Composiciones y compuestos para inhibir uno o más miembros de la vía Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt tendrían un beneficio tremendo. La presente invención proporciona dichas composiciones y compuestos.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad tal como cánceres, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, artrosis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetraamelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie partidos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfatalasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que son eficaces para su uso en el tratamiento de la enfermedad de un animal, por ejemplo, un mamífero, provocada por la activación patológica o mutaciones de la vía Wnt, en las que la enfermedad se selecciona de cánceres, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, artrosis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie partidos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett. La composición incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe en el presente documento.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende normalmente el experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. En caso de que en el presente documento haya una pluralidad de definiciones para un término, prevalecen las de esta sección, a menos que se indique lo contrario.
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados que se definen. Como se usa en el presente documento, "alquilo" significa un grupo químico de cadena lineal o ramificada que contiene únicamente carbono e hidrógeno, tales como metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra función que se pueda bloquear de forma conveniente, si es necesario para los fines de la invención, con un grupo protector. Los grupos alquilo pueden estar saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen -C=C- o subunidades -C=C-), en una o varias posiciones. Normalmente, los grupos alquilo comprenderán de 1 a 9 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el esqueleto del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir varios anillos condensados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los grupos carbociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra función que se pueda bloquear de forma conveniente, si es necesario para los fines de la invención, con un grupo protector. Normalmente, los grupos carbociclilo comprenderán de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6.
Como se usa en el presente documento, "alquilo inferior' significa un subgrupo de alquilo, y así es un sustituyente hidrocarbonado que es lineal o ramificado. Los alquilos inferiores preferidos tienen de 1 a 4 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales. Ejemplos de alquilo inferior incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo, y metilo. Asimismo, los radicales que usan la terminología "inferior' se refieren a radicales preferentemente con 1 a 4 carbonos en la fracción alquílica del radical.
Como se usa en el presente documento, "amido" significa un grupo H-CON- o alquilo-CON-, carbociclilo-CON-, arilo-CON-, heteroarilo-CON- o heterociclilo-CON en los que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se ha descrito en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "arilo" significa un radical aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) únicamente con átomos de carbono presentes en el esqueleto del anillo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Un arilo carbocíclico preferido es fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un radical aromático que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, o S) en el esqueleto del anillo y puede incluir un único anillo (por ejemplo, piridina) o varios anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, pirridilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, triacinilo, tiazolilo y otros.
En estas definiciones evidentemente se contempla que la sustitución sobre los anillos arilo y heteroarilo se encuentre dentro del ámbito de ciertas realizaciones. Cuando se produzca la sustitución, el radical se denomina arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Preferentemente, sobre el anillo arilo se dan de uno a tres y más preferentemente uno o dos sustituyentes. A pesar de que muchos sustituyentes serán útiles, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos que se encuentran habitualmente en compuestos de arilo, tales como alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo y mercapto.
Como se usa en el presente documento, "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso de R = alquilo, alcaminocarbonil-) como RCONR'-(en el caso de R = alquilo, alquil carbonilamino-).
Como se usa en el presente documento, el término "éster" incluye tanto ROCO-(en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonil-) como RCOO-(en el caso de R = alquilo, alquil carboniloxi-).
Como se usa en el presente documento, "acilo" significa un grupo H-CO- o alquil -CO-, carbociclil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- o heterociclil-CO- en los que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento. Los ácidos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos alquilacilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, ferc-butilacetilo, butanoílo y palmitoílo.
Como se usa en el presente documento, "halo o haluro" es un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El cloro, bromo y flúor son haluros preferidos. El término "halo" también contempla términos a veces denominados como "halógeno" o "haluro".
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" significa un sustituyente hidrocarbonado, que es alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado o cíclico sustituido con átomos de cloro, bromo, flúor o yodo. Los más preferidos entre estos son fluoroalquilos, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor. Los haloalquilos preferidos tienen de 1 a 3 carbonos de longitud, los haloalquilos más preferidos tienen de 1 a 2 carbonos, y los más preferidos tienen 1 carbono de longitud. El experto en la materia reconocerá entonces que, como se usa en el presente documento, "haloalquileno" significa una variante dirradicalaria de haloalquilo, y que dichos dirradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, otros átomos, o entre el anillo parental y otro grupo funcional.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que comprende al menos un heteroátomo en el esqueleto del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden incluir varios anillos condensados. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los heterociclilos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, y otros sustituyentes, y están unidos a otros grupos mediante cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen 5-7 miembros. En heterociclos monocíclicos de seis miembros, los heteroátomos se seleccionan entre uno y hasta tres de O, N o S, y en el que cuando el heterociclo tiene cinco miembros, preferentemente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Como se usa en el presente documento, "amino sustituido" significa un radical amino que está sustituido con uno o dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tiol sustituido" significa un grupo RS- en el que R es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "sulfonilo" significa un grupo alquilo-SO2, arilo-SO2, heteroarilo-SO2, carbociclilo-SO2, o heterociclilo-SO2 en el que alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "sulfamido" significa un grupo alquilo-N-S(O)2N-, arilo-NS(O)2N-, heteroarilo-NS(O)2N-, carbociclilo-NS(O)2N o heterociclilo-N(O)2N- en los que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sulfonamido" significa un grupo alquilo-S(O)2N-, arilo-S(O)2N-, heteroarilo-S(O)2N-, carbociclilo-S(O)2N- o heterociclilo-S(O)2N- en los que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "ureido" significa un grupo alquilo-NCON-, arilo-NCON-, heteroarilo-NCON-, carbociclilo-NCON- o heterociclilo-NCON- en los que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, cuando se indica que dos grupos están "unidos" o "conectados" para formar un "anillo", se debe entender que se forma un enlace entre los dos grupos y puede suponer la sustitución de un átomo de hidrógeno sobre uno o los dos grupos con el enlace, formando así un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. El experto en la materia reconocerá que dichos anillos se pueden formar y se forman fácilmente mediante reacciones químicas rutinarias, y se encuentra dentro de las competencias del experto en la materia diseñar tanto dichos anillos como los métodos para su formación. Se prefieren anillos que tienen entre 3-7 miembros, más preferentemente 5 o 6 miembros. Como se usa en el presente documento, el término "anillo" o "anillos" cuando se forma por la combinación de dos radicales se refiere a anillos heterocíclicos, carbocíclicos, arilo, o heteroarilo.
El experto en la materia reconocerá que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas resonantes o tautómeros de compuestos que pueden estar bien representados por otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente, el experto reconozca que dichas estructuras son únicamente una porción muy pequeña de una muestra de dicho(s) compuesto(s). Dichos compuestos obviamente están contemplados dentro del ámbito de esta invención, aunque dichas formas resonantes o tautómeros no se encuentren representadas en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden englobar diversas formas estereoquímicas. Los compuestos también engloban diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que aparecen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se consigue mediante la aplicación de diversos métodos que son muy conocidos por los expertos en la materia. A menos que se indique lo contrario, cuando se nombre o se represente un compuesto desvelado por una estructura sin especificar su estereoquímica y tenga uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para proporcionar la dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero, un pájaro, un pez, o un anfibio, en el que el método es, por ejemplo, por vía intra-respiratoria, tópica, oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, bucal, rectal, o sublingual. El método de administración preferido puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, de los componentes de la composición farmacéutica, de la localización de la enfermedad, de la enfermedad involucrada, y de la gravedad de la enfermedad.
Un "diagnóstico" como se usa en el presente documento es un compuesto, método, sistema, o dispositivo que ayuda en la identificación y caracterización de un estado de salud o patológico. El diagnóstico se puede usar en ensayos convencionales como es sabido en la técnica.
El término "mamífero" se usa en su sentido biológico habitual. Así, específicamente incluye seres humanos, ganado, caballos, perros, y gatos, pero también incluye muchas otras especies.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios a las composiciones. Además, también se pueden incluir diversos adyuvantes tales como los que usan de forma habitual en la técnica. Estos y otros de dichos compuestos se han descrito en la bibliografía, por ejemplo, en el Índice de Merck, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (2006); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11h Ed., The McGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de las realizaciones preferidas y que no son poco deseables a nivel biológico o a cualquier otro nivel. En muchos casos, los compuestos de las realizaciones preferidas son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicílico. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, en particular isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Muchas de esas sales son conocidas en la técnica, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987.
"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un inhibidor de la vía Wnt, un metabolito, o una de sus sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables que incluyen hidratos.
"Sujeto" como se usa en el presente documento significa un ser humano o un mamífero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un pájaro, por ejemplo, una gallina, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" normalmente se entiende aquella que es suficiente para conseguir el efecto deseado y puede variar según la naturaleza y la gravedad de la afección patológica, y la potencia del compuesto. Se apreciará que se pueden emplear diferentes concentraciones para la profilaxis y para el tratamiento de una enfermedad activa. La cantidad además puede depender de la altura, peso, sexo, edad e historial clínico del paciente.
Un efecto terapéutico alivia, en cierta medida, uno o más síntomas de la enfermedad, e incluye la curación de una enfermedad. "Curación" significa que se han eliminado los síntomas de la enfermedad activa. No obstante, pueden perdurar ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la enfermedad incluso después de que se haya obtenido una cura (tal como daño tisular masivo).
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento se refiere a la administración de una composición farmacéutica con fines terapéuticos. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un paciente que ya padece una enfermedad provocando así un efecto terapéuticamente beneficioso, tal como la mejora de los síntomas existentes, la prevención de síntomas adicionales, la mejora o prevención de las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, la posposición o prevención del desarrollo adicional de un trastorno y/o la reducción de la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Compuestos
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerígenos y antiangiogénicos, y como inhibidores de la vía de señalización de Wnt, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la señalización aberrante de Wnt. Además, los compuestos se pueden usar como inhibidores de una o más quinasas, receptores de quinasas, o complejos de quinasas (por ejemplo, complejos de VEGF, CHK-1, CLK, HIPK, Abl, JAK y/o CDK). Dichos compuestos y composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación, y/o apoptosis celular.
La presente invención se refiere a compuestos o a sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (la):
Figure imgf000008_0001
En los compuestos de fórmula (la):
R1, R2 y R4 son todos H.
R3 es -piridilR14R1
R6 , R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquilo C1-g)ncarbociclilo donde la porción de carbociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nheterociclilo donde la porción de heterociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo Ci-g)narilo donde la porción de arilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-g)nheteroarilo donde la porción de heteroarilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-g)nOR10, -(alquilo C1-g)nSR10, -(alquilo C1-g)nS(=O)R11, -(alquilo C1-g)nSO2R10, -(alquilo C1-g)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-g)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-g)nN(R10)2, -(alquilo C1 g)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-g)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-g)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C ^ n^ R 10 y -(alquilo C1-g)nC(=A)R10
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-g, -carbocíclilo, -arilo y -(alquilo C i-g^arilo. R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-g, -CF3, -(alquilo C1-g)ncarbocíclilo, -(alquilo C1-g)nheterociclilo, -(alquilo C1-g)narilo y -(alquilo C1-g)nheteroarilo.
R13 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-g, haluro, -CF3, carbociclilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, -(alquilo C1-g)nOR10, -(alquilo C1-g)nSR10, -(alquilo C1- 9)nS(=O)R11, -(alquilo Ci . g)nSO2R10, -(alquilo Ci-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo Ci-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo Ci-9)nN(R10)2, -(alquilo Ci-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo Ci-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo Ci-9)nN(R10C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo Ci-9)nCO2R10 y -(alquilo Ci-9)nC(=A)R10.
R14 es -NHC(=O)R10.
R15 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclil-R13, heterociclil-R13, aril-R13, heteroaril-R13, -(alquilo C ^ O R 10, -(alquilo C ^ nSR10, alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1 9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1 9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C ^ n^ R 10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10.
A es O.
Y1, Y2, y Y4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno.
Si Y1 es nitrógeno entonces R6 no está presente.
Si Y2 es nitrógeno entonces R7 no está presente.
Y3 es nitrógeno y R8 no está presente.
Si Y4 es nitrógeno entonces R9 no está presente.
Cada n es 0 o 1; y los grupos alquilo no están sustituidos y pueden estar saturados o no saturados.
En la Tabla 1 compuestos ilustrativos de Fórmula (la) se muestran.
Tabla 1.
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
Preparación del compuesto
Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se preparan mediante métodos conocidos, o están disponibles en el mercado. Para el experto en la materia será evidente que los métodos para la preparación de precursores y funciones relacionadas con los compuestos reivindicados en el presente documento se encuentran descritos en general en la bibliografía. El experto en la materia está perfectamente capacitado para preparar cualquiera de los compuestos con la bibliografía y la divulgación proporcionadas.
Se reconoce que el experto en materia de química orgánica puede realizar manipulaciones fácilmente sin indicaciones adicionales, es decir, dentro del ámbito y la práctica del experto en la materia se encuentra la realización de estas manipulaciones. Éstas incluyen la reducción de compuestos carbonílicos a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones y similares. Estas manipulaciones se describen en textos convencionales tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6th Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999).
El experto en la materia apreciará rápidamente que ciertas reacciones se realizan mejor cuando se enmascara o se protege otra función en la molécula, evitando así cualquier reacción secundaria poco deseable y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto en la materia utiliza grupos protectores para conseguir estos mayores rendimientos o evitar las reacciones secundarias. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y también están dentro del ámbito del experto en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007).
Los siguientes esquemas ejemplares se proporcionan para guiar al lector, y representan métodos preferidos de fabricación de los compuestos ejemplificados en el presente documento. Estos métodos no son limitantes, y será evidente que se pueden emplear otras vías para preparar estos compuestos. Estos métodos específicamente incluyen químicas basadas en fase sólida, incluida la química combinatoria. El experto en la materia está perfectamente capacitado para preparar estos compuestos mediante esos métodos con la bibliografía y la divulgación proporcionadas. La numeración de los compuestos usada en los esquemas de síntesis representados a continuación está destinada únicamente a esos esquemas específicos, y no se debe interpretar como o confundir con la misma numeración en otras secciones de la solicitud.
Para ilustrar adicionalmente esta invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Obviamente, no se debe interpretar que los ejemplos limiten específicamente la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del ámbito de las reivindicaciones se encuentran dentro de las competencias del experto en la materia y se considera que entran dentro del ámbito de la invención como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que el experto en la materia, armado con la presente divulgación, y con conocimientos en la técnica es capaz de preparar y usar la invención sin ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales usadas en el presente documento son únicamente ejemplos y reflejan materiales ilustrativos usados en el momento de la invención. El experto en la materia reconocerá que cabe esperar variaciones en la cantidad, los procesos de fabricación y similares. Por lo tanto, se pretende que los ejemplos y las marcas comerciales usadas en ellos sean una ilustración de cómo el experto puede elegir llevar a cabo una o más de las realizaciones de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H se midieron en los disolventes indicados en un espectrómetro de RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H). Las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades de los picos se indican de la forma siguiente, s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
salmuera = cloruro sódico acuoso saturado
CDCl3 = cloroformo deuterado
DCM = diclorometano
DHP = 3,4-dihidro-2H-pirano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado
ESIMS = espectrometría de masas por pulverización de electrones
EtOAc = acetato de etilo
Et3SiH = trietilsilano
HCl = ácido clorhídrico
HOAc = ácido acético
KOH = hidróxido de potasio
K3PO4 = fosfato de potasio
LAH = hidruro de litio y aluminio
MeOH = metanol
MgSO4 = sulfato de magnesio
Na2CO3 = carbonato sódico
NaHCO3 = bicarbonato sódico
NaHSO3 = bisulfito de sodio
NaOAc = acetato sódico
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd/C = paladio sobre carbono
PdCh (dppf)2 = dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)
Pd(PPh3)2Cl2 = dicloro-bis(trifenilfosfina) de paladio (II)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0)
PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio
ta = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Los siguientes esquemas ejemplares se suministran para guiar al lector, y colectivamente representan un método ejemplar para la fabricación de los compuestos proporcionados en el presente documento. Por otra parte, en vista de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos para el experto en la materia serán fácilmente evidentes otros métodos para la preparación de los compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son como se ha definido anteriormente.
Procedimientos generales
Los compuestos de Fórmula la de la presente invención se pueden preparar como se representa en el Esquema 1.
Figure imgf000013_0001
El Esquema 1 describe un método para la preparación de derivados de indazol (VII) haciendo reaccionar primero 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehído (I) con bis(pinacolato) de diboro para formar el éster de borato (II). El acoplamiento de Suzuki con varios bromuros (III) produce derivados de indazol (IV). El aldehído (IV) se hace reaccionar con diversas 1,2-diaminas (V) para producir (VI). La desprotección final del nitrógeno de pirazol produce los derivados de indazol deseados (VII).
Ejemplos del compuesto ilustrativo
La preparación del compuesto intermedio (I) se representa a continuación en el Esquema 2.
Figure imgf000014_0001
Reactivos y condiciones: a) NHOMe(Me)HCl, carbonildiimidazol, imidazol, DMF, 65 °C; b) bis(trifluoroacetoxi) yodobenceno, I2, DCM ta; c) DHP, PPTS, DCM, a reflujo; d) LAH, THF, 0 °C.
Etapa a
Se trató ácido 1H-indazol-3-carboxílico (VIII) (100 g, 617 mmol) en DMF con carbonildiimidazol (110 g, 678 mmol) a temperatura ambiente hasta que se detuvo el desprendimiento de gases (aproximadamente 15 minutos). La reacción se calentó a 60-65 °C durante dos horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió N,O-dimetilhidroxilaminaHCl (66,2 g, 678 mmol) en forma de sólido y la mezcla se calentó a 65 °C durante 3 horas. La reacción se concentró hasta obtener una pasta y se recogió en DCM, y se lavó posteriormente con agua y HChN. Se podía ver el producto saliendo de la solución. El sólido se filtró y se lavó por separado con EtOAc. Las capas de EtOAc y DCM se lavaron por separado con bicarbonato sódico seguido de salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Los sólidos resultantes se combinaron, se trituraron con una mezcla 1:1 de DCM-éter, se filtraron, y se secaron para producir N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (IX) en forma de sólido blanco (100 g, 487 mmol), 79 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 3,46 (s, 3H), 3,69-3,85 (m, 3H), 7,13-7,31 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H); ESIMS encontrado para C10H11N3O2 m/z 206 (M H).
Etapa b
A la N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (IX) (20 g, 97,4 mmol) en 1 l de DCM se le añadió bis(trifluoroacetoxi) yodobenceno (46 g, 107 mmol) seguido de la adición en porciones de yodo (14,84 g, 58,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadieron 600 ml de NaHSO3 saturado y comenzó a precipitar un sólido que se filtró y se enjuagó con un exceso de DCM. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y el sólido restante se trituró con una cantidad mínima de DCM. Los sólidos combinados se secaron al vacío sobre KOH para producir 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (X) en forma de sólido blanco (23,2 g, 70 mmol, 72 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 3,45 (s, 4H), 3,77 (s, 4H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,81, 1,51 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 1,01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H10IN3O2 m/z 331 (M H). Etapa c
Una mezcla de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (X) (16,5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (10,3 ml, 113 mmol) y PPTS (0,12 g, 0,6 mmol) en DCM se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se vertió en una solución saturada de NaHCO3, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5 % y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para proporcionar 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XI) en forma de aceite viscoso de color blanco (19,1 g, 46 mmol, 92 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,28­ 1,84 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,60-4,04 (s, 5H), 5,86-6,08 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 2H), 8,39 (s, 1H); ESIMS encontrado para C15H18IN3O3 m/z 416 (M H).
Etapa d
Se añadió hidruro de litio y aluminio (160 mg, 4,21 mmol) en porciones a una solución enfriada (0 °C) de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XI) (1,46 g, 3,5 mmol) en THF. Se continuó agitando a 0 °C hasta que la reacción se hubo completado, 30 min aproximadamente. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de EtOAc a 0 °C, y toda la mezcla se vertió en NaHSO40,4 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró, y se purificó en una columna de gel de sílice (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para dar 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehído (I) en forma de sólido blanco (0,90 g, 3,15 mmol, 72 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,50-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 1H), 3,66-3,99 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13H13IN2O2 m/z 357 (M H).
La preparación del compuesto intermedio (XV) se representa a continuación en el Esquema 3.
Figure imgf000015_0001
Reactivos y condiciones: a) HOAc, NaOAc, Br2, 100 °C, 28 h, b) 1,4-dioxano, ácido piridil-3-borónico, Na2CO3, H2O, Pd(PPh3)2Cl2, reflujo, 15 h, c) MeOH, Pd/C, H2, ta, 15 h
Etapa a
Se añadió una mezcla de 3-nitropiridin-4-amina (XII) (10 g, 71,94 mmol) y ácido acético (120 ml) a un tubo sellado seguido de la adición de NaOAc (29,50 g, 93,52 mmol) y adición gota a gota de bromo (4,7 ml, 359,7 mmol) con agitación. El tubo sellado se calentó a 100 °C durante 28 h hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido que se disolvió en agua, se basificó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para producir 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (XIII) en forma de sólido amarillo (12 g, 55 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 9,19 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); ESIMS encontrado para Cs H4BrN3O2 m/z 217, 219 (M+, M+2).
Etapa b
Una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (XIII) (6 g, 26 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (3,54 g, 29 mmol), una solución de Na2CO31 N (78 ml) y 1,4-dioxano (150 ml) se desgasificó con argón tres veces. Se añadió Pd(PPh3)2Ch (927 mg, 5 mmol%) a la reacción y la solución se calentó a reflujo durante 15 h hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se pasó a través de un lecho de Celite y a continuación se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (100 % de EtOAc ^ 2:98 MeOH: DCM) para dar 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (XIV) en forma de sólido amarillo (5 g, 23,1 mmol, 87 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh , 400 MHz) 8 ppm 9,31 (s, 1H), 8,80-8,79 (m, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H). ESIMS encontrado para C10H8N4O2 m/z 216,95 (M H).
Etapa c
A una solución de 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (XIV) (5 g, 23 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C al 10 %. La solución se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 15 h. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para producir 3,3'-bipiridin-4,5-diamina (XV) en forma de sólido blanquecino (3,3 g, 17,7 mmol, rendimiento del 76 %). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 88,63-8,53 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,13 (sa, 2H), 5,31 (s ancho, 2H). ESIMS encontrado para C10H10N4 m/z 187,10 (M H).
La preparación del compuesto intermedio (XX) se representa a continuación en el Esquema 5.
Figure imgf000016_0001
Se disolvió 3-amino-5-bromo piridina (XVIII) (1 equiv.) en DCM y se enfrió a 0 °C antes de añadir piridina (2,2 equiv.) y cloruro de isobutirilo (XIX) (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XX) en forma de sólido blanquecino, (71 % de rendimiento), RMN 1H (CDCl3) 8 ppm 8,55-8,35 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 1,28-1,27 (d, 6H); ESIMS encontrado para CgH-nBr^O m/z 243,05 (M H).
Se prepararon los compuestos intermedios siguientes de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 5 anterior.
Figure imgf000016_0002
N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (XXI): sólido blanquecino, (67 % de rendimiento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm 8,48-8,39 (m, 3H), 7,48 (sa, 1H), 1,32 (s, 9H); ESIMS encontrado para C ^H ^B r^O m/z 256,80 (M H).
Figure imgf000016_0003
N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXII): sólido blanco, (67 % de rendimiento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm 8,55-8,42 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 2,31-2,18 (m, 3H), 1,02-1,01 (d, J = 6 Hz, 6H); ESIMS encontrado para CioHi3BrN20 m/z 258,80 (M H).
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0005
N-(5-bromopiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida (XXIII): Sólido amarillo claro, (64 % de rendimiento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (sa, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,10 (s, 9H); ESIMS encontrado para C ^H ^B r^O m/z 272,80 (M H).
Figure imgf000017_0001
N-(5-bromopiridin-3-il)butiramida (XXIV): sólido amarillo, (86 % de rendimiento), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 ppm 8,48-8,39 (m, 3H), 7,38 (sa, 1H), 2,40-2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,03-0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS encontrado para CgH-nB r^O m/z 242,90 (M H).
Figure imgf000017_0002
N-(5-bromopiridin-3-il)pentanamida (XXV): sólido blanco, (75 % de rendimiento), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 ppm 8,47-8,39 (m, 3H), 7,33 (s ancho, 1H), 2,41-2,38 (t, 2H, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,97­ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS encontrado para C ^H ^B r^O m/z 256,90 (M H).
Figure imgf000017_0003
N-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (XXVI): sólido blanco, (83 % de rendimiento), RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm 8,46-8,39 (m, 3H), 7,54 (sa, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,13-1,07 (m, 2H), 0,96-0,90 (m, 2H); ESIMS encontrado para C9H9BrN2O m/z 240,85 (M H).
Figure imgf000017_0004
N-(5-bromopiridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (XXVII): sólido blanco, (54 % de rendimiento), RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm 8,97-8,39 (m, 3H), 7,21 (s ancho, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 2H); ESIMS encontrado para C ^H ^B r^O m/z 256,90 (M H).
Figure imgf000017_0005
N-(5-bromopiridin-3-il)ciclohexanocarboxamida (XXVIII): sólido amarillo claro, (89 % de rendimiento), RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm 8,49-8,38 (m, 3H), 7,61 (sa, 1H), 2,30-2,23 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 1,96-1,49 (m, 4H), 1,34-1,19 (m, 3H); ESIMS encontrado para C^H-^Br^O m/z 284,75 (M H).
Figure imgf000017_0006
N-(5-bromopiridin-3-il)benzamida (XXIX): sólido blanco, (85 % de rendimiento), RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm 8,58-8,57 (m, 2H), 8,44-4,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (sa, 1H), 7,88-7,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H); ESIMS encontrado para C -^^B r^O m/z 278,75 (M H).
Figure imgf000018_0001
N-(5-bromopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (XXX): sólido blanco, (59 % de rendimiento), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 ppm 8,37-8,31 (m, 3H), 7,41-7,30 (m, 6H), 3,75 (s, 2H); ESIMS encontrado para C^H-nBr^O m /z 292,72 (M H). Ejemplo 1
Figure imgf000018_0002
Reactivos y condiciones: a) KOAc, PdCh (dppf)2, DMF, 80 °C, 2 Ir b) K2PO4, Pd(PPh3)4, DMF, H2O, 90 °C, 3 h; c) DMF, azufre, 140 °C, ON; d) Et3SiH, DCM, TFA, ta, 2 h.
Etapa a-b
Una solución de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehído (I) (1,068 g, 3,0 mmol), bis(pinacolato) de diboro (0,914 g, 3,6 mmol), KOAc (0,883 g, 9,0 mmol) y DMF seca (20 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió PdCh (dppf)2 a la reacción y se purgó de nuevo con nitrógeno. La solución se calentó a 80 °C durante 2 h. Una vez que la TLC mostró la desaparición de (I), la solución se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió K3PO4 (0,955 g, 4,5 mmol), 5-bromo-N-(ciclopropilmetil)nicotinamida (XVII) (0,765 g, 3,0 mmol), Pd(PPh3)4 (104 mg, 0,09 mmol) y agua (2 ml). La solución se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se pasó a través de un lecho de Celite y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y a continuación se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (100 % de EtOAc ^ 2:98 MeOH:DcM) para dar N-(ciclopropilmetil)-5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)nicotinamida (XXXI) en forma de sólido amarillo (1,09 g, 2,7 mmol, 90 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm 0,20-0,31 (m, 2H), 0,35-0,57 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,74-1,87 (m, 1H), 2,10 (d, J = 12,06 Hz, 2H), 2,35-2,44 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 3H), 3,78-3,99 (m, 2H), 6,14 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,90-8,14 (m, 2H), 8,50 (d, J = 12,5, 2H), 9,05 (dd, J = 14,60, 1,98 Hz, 2H), 10,25 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H24N4O3 m/z 405 (M H).
Etapa c
Una solución de N-(cidopropilmetil)-5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)nicotinamida (XXXI) (0,404 g, 1,0 mmol), 3,3'-bipiridin-4,5-diamina (XV) (186 mg, 1,0 mmol) y azufre (35 mg, 1,1 mmol) en DMF seca (10 ml) se calentó a 140 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua, se sometió a ultrasonidos y se filtró. El sólido se lavó con agua fría y se secó al vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM y se enfrió a 4 °C durante toda la noche para obtener la N-(ciclopropilmetil)-5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)nicotinamida (XXXII) en forma de sólido marrón (130 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 23 %). rMn 1H (DMSO-d6) 6 ppm 0,19-0,37 (m, 2H), 0,36-0,58 (m, 2H), 0,97-1,115 (m, 1H), 1,67 (a, 2H), 2,14 (d, J = 9,98 Hz, 2H), 2,40-2,46 (m, 1H), 3,20-3,33 (m, 3H), 3,75-4,14 (m, 2H), 6,13 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,82, 4,80 Hz, 1H), 7,92-8,12 (m, 3H), 8,20 (d, J = 8,67 H z, 1H), 8,55-8,67 (m, 2H), 8,94 (s, 3H), 9,06 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 1,87 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C33H30N8O2 m/z 571 (M H).
Etapa d
A una solución de N-(ciclopropilmetil)-5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)nicotinamida (XXXII) (125 mg, 0,22 mmol) y Et3SiH (87 pl, 0,55 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió lentamente TFA (2,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se trató con agua, y se basificó con amoniaco acuoso. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron. El producto en bruto se calentó en MeOH y se filtró en caliente para eliminar las impurezas. La solución de MeOH caliente se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para producir la N-(ciclopropilmetil)-5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)nicotinamida (3) en forma de sólido blanquecino (48 mg, 0,10 mmol, 44 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm 0,28 (d, J = 4,28 Hz, 2H), 0,42-0,58 (m, 2H), 1,09 (sa, 1H), 3,25 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,79-8,11 (m, 2H), 8,48-8,68 (m, 1H), 8,69-8,82 (m, 1H), 8,81-8,97 (m, 3H), 9,00-9,18 (m, 2H), 9,46 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H22N8O m/z 487 (M H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior.
Figure imgf000019_0001
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)propionamida 4
RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm 1,15 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 2,40 (q, 2H), 7,60 (sa, 1H), 7,85 (sa, 3H), 8,39 -8,54 (m, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H20N8O m/z 461 (M H).
Figure imgf000019_0002
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)isobutiramida 11
Sólido marrón oscuro (40 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,01 (sa, 1H), 13,79 (sa, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,87-8,47 (m, 8H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 2H), 1,14-1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ESIMS encontrado para C27H22N8O m/z 475,10 (M H).
Figure imgf000020_0001
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)cidopropanocarboxamida 12 Sólido marrón oscuro (23 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,03 (s, 1H), 13,80 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,92-8,65 (m 7H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 1,88-1,86 (m, 1H), 0,88-0,87 (m, 4H). ESIMS encontrado para C27H20N8O m/z 473,15 (M H).
Figure imgf000020_0002
3-metil-N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin -3-il)butanamida 15
Sólido marrón oscuro (14 % de rendimiento). RMN 1H, (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,03 (s, 1H), 13,78 (sa, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,89-8,76 (m, 4H), 8,75-8,39 (m, 4H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,59-7,58 (m, 1H), 2,30-2,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18-2,12 (m, 1H), 0,99-097 (d, J = 6,4 Hz, 6H). ESIMS encontrado para C28H24N8O m/z 489,20 (M H).
Figure imgf000020_0003
16
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)benzamida 16
Sólido marrón oscuro (30 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,04 (s, 1H), 13,80 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,00-8,74 (m, 6H), 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,7-8,5 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 4H). ESIMS encontrado para C30H20N8O m/z 509,05 (M H).
Figure imgf000021_0001
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)pivalamida 17
Sólido marrón oscuro (43 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm 14,03 (s, 1 H), 13,79 (sa, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,92-8,81 (m, 4H), 8,75-8,49 (m, 4H), 7,84 (s, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). ESIMS encontrado para C28H24N8O m/z 489,15 (M H).
Figure imgf000021_0002
3,3-dimetil-N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 18
Sólido marrón oscuro (32 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,03 (s, 1H), 13,77 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,89-8,75 (m, 4H), 8,65-8,40 (m, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,06 (s, 9H). ESIMS encontrado para C29H26N8O m/z 503,15 (M H).
Figure imgf000021_0003
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 19
Sólido blanquecino (17 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 ppm 14,04 (s, 1H), 13,78 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,89-8,51 (m, 7H), 7,83 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 1,90-1,66 (m, 5H), 1,47-1,22 (m, 6H). ESIMS encontrado para C30H26N8O m/z 515,15 (M H).
Figure imgf000022_0001
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butiramida 20
Sólido marrón oscuro (34 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm 14,07 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,80-8,65 (m, 6H), 8,48 (s, 2H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 2,41-2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 0,98-0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESIMS encontrado para C27H22N8O m/z 475,10 (M H).
Figure imgf000022_0002
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)cidobutanocarboxamida 21 Sólido blanquecino (21 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm 13,09 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,43 (sa, 1H), 8,92-8,78 (m 6H), 8,49 (s, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 2,31 a 2,27 (m, 4H), 2/19-2/17 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H). ESIMS encontrado para C28H22N8O m/z 487,10 (M H).
Figure imgf000022_0003
2-fenil-N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)acetamida 22
Sólido blanquecino (40 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm 13,99 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,90-8,49 (m, 8H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,52-7,27 (m, 6H), 3,76 (s, 2H). ESIMS encontrado para C31H22N8O m/z 523,15 (M H).
Figure imgf000023_0001
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)pentanamida 23
Sólido marrón oscuro (28 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm 14,05 (s, 1H), 13,01 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,95-8,65 (m 7H), 8,47 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 2,43-2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 2H), 0,94-0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESIMS encontrado para C28H24N8O m/z 489,15 (M H).
Administración y composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula la, o su enantiómero, diastereoisómero o tautómero correspondiente, o sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La administración de los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes con utilidades similares, incluyendo, pero sin limitarse a, por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, o intraocular. Las administraciones por vía oral y parenteral son habituales en el tratamiento de las indicaciones.
Los compuestos de la invención destinados a un uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, líquidas y en aerosol, tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de películas por métodos tales como precipitación, cristalización, criodesecado, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este fin se puede usar el secado con microondas o con frecuencias de radio. Los compuestos también se pueden administrar en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte) y similares, para la administración pulsada prolongada y/o sincronizada, a una velocidad predeterminada. Preferentemente, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de una dosis precisa.
Los compuestos se pueden administrar solos o más habitualmente en combinación con un vehículo o excipiente farmacéutico convencional. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto(s) de la invención. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, y grasa de lana. De forma ventajosa también se pueden utilizar ciclodextrinas tales como a-, p-, y Y-ciclodextrina, o sus derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento. Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen un compuesto como se describe en el presente documento en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto formado por un vehículo no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de ingrediente activo, en una realización el 0,1-95 %, en otra realización el 75-85 %. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins 2005).
En una realización preferida, las composiciones adoptarán la forma de una forma de dosificación unitaria, tal como una píldora o comprimido y por lo tanto la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un aglutinante tal como almidón, goma arábiga; polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa o derivados de celulosa. En otra forma de dosificación sólida se encapsula un polvo, Marume, una solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) en una cápsula de gelatina. También se contemplan formas de dosificación unitarias en las que los dos ingredientes activos están separados físicamente; por ejemplo, cápsulas con gránulos de cada fármaco; comprimidos de dos capas y cápsulas de gel de dos compartimentos.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo o dispersando, etc. un compuesto activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, o etanol) para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener pequeñas cantidades de sustancias adyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes del pH (por ejemplo, acetato sódico, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, u oleato de trietanolamina). Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para su disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende enormemente de la naturaleza específica de la misma, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo del 0,01 % al 10 % en solución, y serán mayores si la composición es un sólido, que se diluye posteriormente a los porcentajes anteriores: En algunas realizaciones, la composición comprenderá el 0,2-2 % del agente activo en solución.
Cabe señalar que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Además, se debe entender que para cualquier paciente particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo según las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración establecidos en el presente documento son solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Las composiciones sólidas se pueden proporcionar en varios tipos de formas de dosificación diferentes, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la velocidad de disolución deseada, consideraciones del coste, y otros criterios. En una de las realizaciones, la composición sólida es una unidad individual. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está comprendida en una forma o artículo en forma de sólido físicamente individual. En otras palabras, la composición sólida es coherente, que está en contraste con una forma de dosificación unitaria múltiple, en la que las unidades son incoherentes.
Ejemplos de unidades individuales que se pueden usar como formas de dosificación para la composición sólida incluyen comprimidos, tales como comprimidos prensados, unidades de tipo película, unidades de tipo lámina, obleas, y unidades de matriz liofilizadas. En una realización preferida la composición sólida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, a veces también denominados obleas o comprimidos liofilizados, son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo que también permite la rápida disolución del compuesto activo.
Por otro lado, para algunas aplicaciones la composición sólida también se puede conformar como una forma de dosificación unitaria múltiple como se ha definido anteriormente. Ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, pellas, cuentas o polvos liofilizados. En una realización, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una multitud de partículas de polvo, y debido al proceso de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura irregular porosa a través de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rápidamente, lo que resulta en su rápida disolución.
Otro tipo de sistema multiparticulado que también es capaz de conseguir la disolución rápida del fármaco es el de polvos, gránulos, o pellas de excipientes solubles en agua que están revestidos con el fármaco, por lo que el fármaco se encuentra en la superficie exterior de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es útil para la preparación de los núcleos de dichas partículas revestidas, que posteriormente se pueden revestir con una composición de revestimiento que comprende el fármaco y, preferentemente, uno o más excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero formador de película, un plastificante, u otros excipientes usados en composiciones de revestimiento farmacéuticas.
En el presente documento también se proporcionan kits. Normalmente, un kit incluye uno o más compuestos o composiciones como se describen en el presente documento. En ciertas realizaciones, un kit puede incluir uno o más sistemas de administración, por ejemplo, para el suministro o administración de un compuesto como se ha establecido anteriormente, e instrucciones de uso del kit (por ejemplo, instrucciones para el tratamiento de un paciente). En otra realización, el kit puede incluir un compuesto o composición como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que el contenido está destinado para su administración a un paciente con cáncer. En otra realización, el kit puede incluir un compuesto o composición como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que el contenido está destinado para su administración a un paciente con uno o más de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, artrosis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria precoz, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie partidos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección a tratar; la selección de la dosis apropiada se encuentra dentro de las competencias del experto en la materia.
Métodos de tratamiento
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se pueden utilizar como inhibidores de uno o más miembros de la vía Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, y por lo tanto se puede utilizar para tratar una variedad de trastornos y enfermedades en las que está implicada la señalización aberrante de Wnt, tales como cáncer y otras enfermedades asociadas a angiogénesis, proliferación celular, y ciclo celular anormales. En consecuencia, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer, para reducir o inhibir la angiogénesis, para reducir o inhibir la proliferación celular y para corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt. Ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, artrosis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria precoz, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odontoonico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie divididos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
Con respecto al cáncer, la vía Wnt es conocida por estar activada de forma constitutiva en diversos cánceres incluido, por ejemplo, el cáncer de colon, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y leucemias, tales como CML, CLL y T-ALL. La activación constitutiva se debe a la pcatenina activa constitutivamente, quizás debido a su estabilización mediante factores de interacción o a la inhibición de la vía de degradación. En consecuencia, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar para tratar estos tipos de cáncer en los que la vía Wnt está activada de forma constitutiva. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
También se pueden tratar otros tipos de cáncer con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento.
Más en particular, los cánceres que se pueden tratar con el compuesto y composiciones descritos en el presente documento incluyen los siguientes:
1) Cánceres de mama, incluyendo, por ejemplo cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER‘, cáncer de mama her2‘, cáncer de mama her2+, tumores del estroma como fibroadenomas, tumores filodes, y sarcomas y tumores epiteliales tales como papilomas de los conductos mayores; carcinomas de mama incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo la enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante) que incluye carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilar invasivo; y diversas neoplasias malignas. Otros ejemplos de cánceres de mama pueden incluir cáncer de mama luminal A, luminal B, basal A, B basal, y triple negativo, que es negativo para el receptor de estrógeno (ER‘), negativo para el receptor de progesterona, y her2 negativo (her2‘). En algunas realizaciones, el cáncer de mama puede tener una puntuación de Oncotipo de alto riesgo.
2) Cánceres cardiacos, incluyendo, por ejemplo sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma.
3) Cánceres de pulmón, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncogénico, por ejemplo, de células escamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas, y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma.
4) Cáncer gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, cánceres de esófago, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; cánceres de estómago, por ejemplo, carcinoma, linfoma, y leiomiosarcoma; cánceres de páncreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, y leiomioma.
5) Cánceres del tracto genitourinario, incluyendo, por ejemplo, cáncer de riñón, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilms (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de la vejiga y la uretra, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, y adenocarcinoma; cánceres de próstata, por ejemplo, adenocarcinoma, y sarcoma; cáncer de testículos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma.
6) Cánceres de hígado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma.
7) Cánceres óseos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
8) Cánceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteítis deformante; cánceres de la meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma.
9) Cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de útero, por ejemplo, carcinoma de endometrio; cánceres del cuello del útero, por ejemplo, carcinoma cervical, y displasia pretumoral cervical; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma de ovario, incluyendo cistoadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células tecales granulosas, tumores de las células de Sertoli Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide y rabdomiosarcoma embrionario; y cánceres de las trompas de Falopio, por ejemplo, carcinoma.
10) Cánceres hematológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom.
11) Cánceres de piel y trastornos de la piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, y psoriasis.
12) Cánceres de la glándula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden o pueden no ser metastásicos. También pueden aparecer cánceres, como en la leucemia, en forma de tejido difuso. Por lo tanto, el término "célula tumoral", según lo previsto en el presente documento, incluye una célula afectada por uno cualquiera de los trastornos anteriormente identificados.
Un compuesto o composición como se describe en el presente documento para uso en el tratamiento del cáncer se puede combinar con los métodos existentes de tratamiento de cánceres, por ejemplo con quimioterapia, irradiación, o cirugía (por ejemplo, ooforectomía). En algunas realizaciones, se puede administrar un compuesto o composición antes, durante, o después de otro agente o tratamiento contra el cáncer.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar como agentes antiangiogénicos y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las proteínas quinasas, proporcionando así tratamientos para el cáncer y otras enfermedades asociadas a la proliferación celular mediada por las proteínas quinasas. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad de una o más quinasas, tales como CDK, VEGF, CLK, HIPK, Abl, JAK y CHK-1, o sus complejos de ciclina. En consecuencia, en el presente documento se proporciona un método para tratar el cáncer o prevenir o reducir la angiogénesis mediante la inhibición de quinasas, tales como mediante la inhibición de VEg F, CHK-1, CLK, HIPK, Abl, JAK, CDK4 o complejos de CDK4/ciclina de tipo D y/o CDK2 o complejos de CDK2/ciclina de tipo E.
Además, e incluyendo el tratamiento del cáncer, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden funcionar como agentes de control del ciclo celular para el tratamiento de trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados a una proliferación excesiva incluyen, por ejemplo, cánceres, psoriasis, trastornos inmunológicos que implican una proliferación no deseada de leucocitos, y restenosis y otros trastornos del músculo liso. Además, dichos compuestos se pueden usar para prevenir la desdiferenciación de tejido y/o células post-mitóticos.
Las enfermedades o trastornos asociados a una proliferación celular incontrolada o anormal incluyen los siguientes:
• una variedad de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi.
• un proceso patológico que se caracteriza por una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas.
• afecciones asociadas a apoptosis defectuosa, tales como cánceres (incluyendo los tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones víricas (incluyendo herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del sida en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, psoriasis, glomerulonefritis mediada autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el sida, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
• enfermedades genéticas debidas a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt, tales como poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria precoz, síndrome de tetra-Amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie partidos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
Los compuestos y composiciones también pueden ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, la angiogénesis tumoral y la metástasis.
Por otra parte, los compuestos y composiciones, por ejemplo, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis del ARN y del ADN celular y por lo tanto se espera que sean útiles en el tratamiento de infecciones víricas tales como el VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus de Sindbis, virus de la viruela y similares.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad quinasa de, por ejemplo, complejos de CDK/ciclina, tales como los activos en la fase G0 o G1 del ciclo celular, por ejemplo, complejos CDK2, CDK4, y/o CDK6.
Evaluación de la actividad biológica
La actividad biológica de los compuestos descritos en el presente documento se puede someter a ensayo usando cualquier ensayo adecuado conocido por los expertos en la materia, por ejemplo, los documentos WO2001/053268 o WO2005/009997. Por ejemplo, la actividad de un compuesto se puede someter a ensayo usando uno o más de los métodos de ensayo descritos a continuación.
En un ejemplo, las células tumorales se pueden seleccionar por el crecimiento independiente de Wnt. En dicho método, las células tumorales de interés se ponen en contacto con un compuesto (es decir, un inhibidor) de interés, y se supervisa la proliferación de las células, por ejemplo mediante la captación de timidina tritiada. En algunas realizaciones, las células tumorales se pueden aislar de un paciente candidato que se ha seleccionado por la presencia de cáncer que está asociado a una mutación en la vía de señalización de Wnt. Cánceres candidatos incluyen los enumerados anteriormente.
En otro ejemplo, se pueden utilizar ensayos in vitro para la actividad biológica Wnt, por ejemplo, la estabilización de p-catenina y la promoción del crecimiento de células pluripotenciales. Los ensayos para la actividad biológica de Wnt incluyen la estabilización de p-catenina, que se puede medir, por ejemplo, mediante diluciones seriadas de una composición de inhibidor candidato. Un ensayo ejemplar para la actividad biológica Wnt pone en contacto una composición de Wnt en presencia de un inhibidor candidato con las células, por ejemplo, células L de ratón. Las células se cultivan durante un periodo de tiempo suficiente para estabilizar la p-catenina, habitualmente al menos 1 hora aproximadamente, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS-PAGE, a continuación se transfiere a nitrocelulosa y se usa una sonda con anticuerpos específicos para p-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de un compuesto candidato se puede medir en un bioensayo de eje secundario de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88 (6), 747-756).
Ejemplo 2
Otro ensayo de selección para la actividad Wnt se describe como sigue. Se pueden generar líneas de células informadoras mediante la transducción estable de células de líneas celulares cancerígenas (por ejemplo, cáncer de colon) con un constructo lentivírico que incluye un promotor sensible a Wnt que dirige la expresión del gen de la luciferasa de luciérnaga.
Se pueden preparar construcciones lentivíricas en las que el promotor de SP5, un promotor que tiene ocho sitios de unión TCF/LEF derivado del promotor de SP5, se une aguas arriba del gen de luciferasa de luciérnaga. Los constructos de lentivirus también pueden incluir un gen de resistencia a higromicina como marcador seleccionable. El constructo del promotor de SP5 se puede usar para transducir células SW480, una línea celular de cáncer de colon que tiene un gen APC mutado que genera una proteína APC truncada, lo que lleva a la acumulación desregulada de p-catenina. Se puede generar una línea celular de control utilizando otro constructo lentivírico que contiene el gen de la luciferasa bajo el control del promotor de SV40, que no requiere p-catenina para su activación. Las células SW480 cultivadas que llevan un constructo informador se pueden distribuir a 10.000 células por pocillo aproximadamente en placas multipocillo de 384 pocillos. A continuación se pueden añadir compuestos de una biblioteca de compuestos de moléculas pequeñas a los pocillos en diluciones semi-log utilizando una concentración superior de tres micromolar. A una serie de pocillos de control para cada tipo de célula se le añade solo tampón y disolvente del compuesto. Veinticuatro horas después de la adición del compuesto, se puede someter a ensayo la actividad informadora para luciferasas, por ejemplo, mediante la adición del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placas Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas se pueden normalizar a células tratadas únicamente con DMSO, y las actividades normalizadas se pueden utilizar en los cálculos de CI50. La Tabla 2 muestra la actividad de los análogos de indazol seleccionados.
Tabla 2.
Figure imgf000028_0001
El término "que comprende" como se usa en el presente documento es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", e incluye o no está limitado y no excluye elementos o etapas del procedimiento adicionales no citados.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de Fórmula la:
Figure imgf000029_0001
en la que:
R1, R2 y R4 *son todos H;
R3 es -piridilR14R15;
R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquilo C1.g)ncarbociclilo, donde la porción de carbociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nheterociclilo, donde la porción de heterociclilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)narilo, donde la porción de arilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nheteroarilo, donde la porción de heteroarilo está sustituida con 1-5 sustituyentes R13, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, -carbociclilo, -arilo y -(alquilo C1.
9)arilo;
R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por -alquilo C1-9, -CF3, -(alquilo C1-9)ncarbociclilo, -(alquilo C1-9)nheterociclilo, -(alquilo C1-9)narilo y -(alquilo C1-9)nheteroarilo;
R13 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C1-9)nSR10, -(alquilo C1.
9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C1-9)nCO2R10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
R14 es -NHC(=O)R10;
R15 se selecciona de H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclil-R13, heterociclil-R13, aril-R13, heteroaril-R13, -(alquilo C1-9)nOR10, -(alquilo C ^ nSR10, -(alquilo C1-9)nS(=O)R11, -(alquilo C1-9)nSO2R10, -(alquilo C1-9)nN(R10)SO2R10, -(alquilo C1-9)nSO2N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nC(=A)N(R10)2, -(alquilo C1-9)nN(R10)C(=A)R10, -NO2, -CN, -(alquilo C ^ n^ R 10 y -(alquilo C1-9)nC(=A)R10;
Y1, Y2 y Y4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno;
si Y1 es nitrógeno entonces R6 no está presente;
si Y2 es nitrógeno entonces R7 no está presente;
si Y4 es nitrógeno entonces R9 no está presente;
Y3 es nitrógeno y R8 no está presente;
A es O;
cada n es 0 o 1; y
donde los grupos alquilo no están sustituidos y pueden estar saturados o no saturados.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en la que está implicada la señalización de Wnt aberrante en un paciente, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona del grupo constituido por cáncer, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis, infección micótica o vírica, osteocondrodisplasia, una enfermedad ósea o del cartílago, la enfermedad de Alzheimer, y artrosis.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad genética causada por mutaciones en los componentes de señalización de Wnt, en la que la enfermedad genética se selecciona del grupo costituido por poliposis coli, síndrome de osteoporosispseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, enfermedad coronaria precoz, síndrome de tetra-Amelia, regresión y virilización del conducto de Müller, síndrome de Serkal, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia de Al-Awadi/Raas-Rofhschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie divididos, síndrome de duplicación caudal, agenesia dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad es una enfermedad ósea o del cartílago.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad es artrosis.
ES15177852T 2009-08-10 2010-08-09 Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos Active ES2835553T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23260309P 2009-08-10 2009-08-10
US30545910P 2010-02-17 2010-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2835553T3 true ES2835553T3 (es) 2021-06-22

Family

ID=43535296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15177852T Active ES2835553T3 (es) 2009-08-10 2010-08-09 Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos
ES10808589.5T Active ES2556350T3 (es) 2009-08-10 2010-08-09 Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10808589.5T Active ES2556350T3 (es) 2009-08-10 2010-08-09 Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos

Country Status (16)

Country Link
US (8) US8252812B2 (es)
EP (2) EP2464232B1 (es)
JP (3) JP5763072B2 (es)
CN (2) CN102595900B (es)
BR (1) BR112012002854B1 (es)
CA (1) CA2770116C (es)
DK (2) DK2987487T3 (es)
ES (2) ES2835553T3 (es)
HK (1) HK1224176A1 (es)
HR (1) HRP20151425T1 (es)
HU (1) HUE028259T2 (es)
PL (1) PL2464232T3 (es)
PT (1) PT2464232E (es)
SI (1) SI2464232T1 (es)
SM (1) SMT201600003B (es)
WO (1) WO2011019651A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2987487T3 (da) * 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
CN102595899A (zh) * 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
SI2686347T1 (en) 2011-03-16 2018-08-31 Argenx Bvba Antibodies against CD70
US8575336B2 (en) * 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ES2752192T3 (es) 2012-05-04 2020-04-03 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridinas y usos terapéuticos de las mismas
MX370487B (es) * 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
CN103113353B (zh) * 2013-03-13 2014-09-10 中国科学院昆明植物研究所 三氮唑类化合物，其药物组合物和其制备方法与应用
US20160045498A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-18 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating diseases characterized by excessive wnt signalling
US9943677B2 (en) 2013-10-15 2018-04-17 Radux Devices, LLC Securing a medical device to a valve instrument
SG10201914111XA (en) 2014-03-20 2020-03-30 Samumed Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
US10391168B1 (en) 2014-08-22 2019-08-27 University Of Bern Anti-CD70 combination therapy
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023981A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180228780A1 (en) * 2015-08-03 2018-08-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
CA3021185C (en) * 2016-04-28 2024-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
CN107194205B (zh) * 2017-05-31 2020-11-24 浙江大学 具有杀菌活性的jak2激酶抑制剂及其虚拟筛选方法
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2019094032A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Neuralstem, Inc. Amelioration of angelman's syndrome deficiencies
GB201800649D0 (en) 2018-01-16 2018-02-28 Argenx Bvba CD70 Combination Therapy
WO2019201297A1 (zh) * 2018-04-18 2019-10-24 南京明德新药研发有限公司 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
WO2019241540A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
US20220062240A1 (en) * 2018-06-26 2022-03-03 Biosplice Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020053200A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Wntresearch Ab Peptides for use in treatment of psoriasis
TW202038958A (zh) 2018-12-18 2020-11-01 比利時商阿根思公司 Ｃｄ７０組合治療
US20230000842A1 (en) 2019-01-17 2023-01-05 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
CN110755432A (zh) * 2019-12-02 2020-02-07 浙江大学 烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用
US20230066268A1 (en) * 2019-12-18 2023-03-02 Merck Sharp & Dohme Llc Indazole derivatives and methods of use thereof for the treatment of herpes viruses
WO2021121420A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 江苏凯迪恩医药科技有限公司 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022012058A1 (zh) * 2020-07-16 2022-01-20 江苏凯迪恩医药科技有限公司 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用
CN115353512A (zh) * 2021-07-30 2022-11-18 上海翊石医药科技有限公司 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
RS50340B (sr) 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US7105532B2 (en) 2000-12-19 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
EP1435957B1 (en) 2001-04-30 2009-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005526730A (ja) 2002-02-19 2005-09-08 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
CA2486101C (en) 2002-05-17 2009-07-07 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP4602076B2 (ja) 2002-06-04 2010-12-22 ネオジェネシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン化合物
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CL2004000398A1 (es) 2003-02-27 2005-03-18 Uriach Y Compania S A J Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad
US7008953B2 (en) * 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) * 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
AU2005227324A1 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
US20080004270A1 (en) 2004-07-05 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited 3,4-Disubstituted Pyrazoles as Cyclin Dependent Kinases (Cdk) or Aurora Kinase or Glycogen Synthase 3 (Gsk-3) Inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
EP1861161A4 (en) 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AR055669A1 (es) * 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
US20090291968A1 (en) 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
DE602006021591D1 (de) 2006-12-11 2011-06-09 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-DI-Carboxylamide und deren Verwendung
NZ577611A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2008237019A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2008137408A1 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
DK2152258T3 (en) 2007-05-10 2016-08-22 Dogwood Pharmaceuticals Inc Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, acridine dibenzosuberone AND DERIVATIVES AND USES
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2167491A1 (en) * 2007-06-08 2010-03-31 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP2010535169A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬と組み合わせられたモルホリニルアントラサイクリン誘導体
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
CA2755253A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
AU2010229144B2 (en) 2009-03-23 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
JP2013500267A (ja) 2009-07-23 2013-01-07 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４増強剤としての置換されたベンゾイミダゾールスルホンアミド類および置換されたインドールスルホンアミド類
CN102595899A (zh) 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
DK2987487T3 (da) 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP3305073B1 (en) * 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
NZ601376A (en) 2009-12-21 2014-03-28 Array Biopharma Inc Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1, 2-a]pyridine-3- carboxamide compounds as cfms inhibitors
USRE46943E1 (en) 2010-04-06 2018-07-10 Peter Maccallum Cancer Institute Radioprotector compounds and methods
BR112013003631B1 (pt) 2010-08-18 2021-10-13 Samumed, Llc Beta- e gama-dicetonas e gama-hidroxicetonas e composições farmacêuticas que as compreendem
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013025142A2 (pt) 2011-04-01 2019-09-24 Univ Utah Res Found análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ES2752192T3 (es) 2012-05-04 2020-04-03 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridinas y usos terapéuticos de las mismas
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
PL2968249T3 (pl) 2013-02-22 2019-06-28 Samumed, Llc Gamma-diketony jako aktywatory szlaku sygnałowego Wnt/beta-kateniny

Also Published As

Publication number Publication date
CN105037355A (zh) 2015-11-11
HK1224176A1 (zh) 2017-08-18
US20130296341A1 (en) 2013-11-07
PT2464232E (pt) 2016-02-01
US9763927B2 (en) 2017-09-19
US8703794B2 (en) 2014-04-22
US20150045379A1 (en) 2015-02-12
US20180153873A1 (en) 2018-06-07
US20110034497A1 (en) 2011-02-10
US20160128991A1 (en) 2016-05-12
CA2770116C (en) 2018-03-13
EP2464232A1 (en) 2012-06-20
US8822478B2 (en) 2014-09-02
DK2987487T3 (da) 2020-12-07
CN102595900B (zh) 2015-07-15
ES2556350T3 (es) 2016-01-15
JP5763072B2 (ja) 2015-08-12
EP2987487A1 (en) 2016-02-24
US20170065574A1 (en) 2017-03-09
EP2464232B1 (en) 2015-10-07
BR112012002854A2 (pt) 2015-09-22
US8252812B2 (en) 2012-08-28
US20140005206A1 (en) 2014-01-02
SMT201600003B (it) 2016-02-25
HRP20151425T1 (hr) 2016-01-29
JP6042944B2 (ja) 2016-12-14
DK2464232T3 (en) 2016-01-04
US20130040976A1 (en) 2013-02-14
JP2015180681A (ja) 2015-10-15
PL2464232T3 (pl) 2016-04-29
CN102595900A (zh) 2012-07-18
SI2464232T1 (sl) 2016-03-31
US8604052B2 (en) 2013-12-10
EP2987487B1 (en) 2020-10-07
CN105037355B (zh) 2017-06-06
HUE028259T2 (en) 2016-12-28
EP2464232A4 (en) 2013-02-06
US9381192B2 (en) 2016-07-05
US9090613B2 (en) 2015-07-28
WO2011019651A1 (en) 2011-02-17
CA2770116A1 (en) 2011-02-17
US10016406B2 (en) 2018-07-10
JP2017025113A (ja) 2017-02-02
JP2013501793A (ja) 2013-01-17
BR112012002854B1 (pt) 2020-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2835553T3 (es) Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos
ES2652287T3 (es) 1H-pirazol [3,4-b] piridinas y usos terapéuticos de las mismas
US20110034441A1 (en) Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof