PT2663561E

PT2663561E - Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos

Info

Publication number: PT2663561E
Application number: PT127003903T
Authority: PT
Inventors: Hurth Konstanze; Martin Lueoend Rainer; Machauer Rainer; Rueeger Heinrich; Tintelnot-Blomley Marina; Jacob Veenstra Siem; Voegtle Markus; Badiger Sangamesh; Chebrolu Murali; Jacquier Sébastien
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-01-13
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2016-06-07
Also published as: AU2012206561B2; HK1188453A1; HUE029226T2; AR084849A1; CR20130339A; AP3807A; CN103403001B; CL2014002518A1; IL227294A0; US20140107118A1; CU20130101A7; MX2013008108A; ES2576182T3; KR20130119970A; CN103403001A; CN106117193B; US8865712B2; CA2824220C; US20120184539A1; CA2824220A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS HETEROCÍCLICOS NOVOS E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS"

Campo da Invenção A invenção refere-se a novos derivados heterociclicos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as suas composições farmacêuticas, as suas combinações farmacêuticas e a sua utilização como medicamentos, particularmente para o tratamento de neurodegeneração através da inibição da BACE-1 ou diabetes via inibição de BACE-2.

Antecedentes da Invenção A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa devastadora. As suas formas esporádicas afectam uma população de idosos (aumento acentuado da incidência em >75 anos de idade) , além disso, existem várias formas familiares com um inicio da doença na quarta ou quinta década de vida. Patologicamente é caracterizada pela presença de placas senis extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares no cérebro do paciente. 0 componente de núcleo das placas senis são peptideos amilóides pequenos de 4 kDa. São gerados pelo processamento proteolítico de um grande proteína transmembranar, a proteína precursora de amilóide (APP) . A divagem de APP pela beta-secretase (BACE-1) liberta o fragmento APP-beta solúvel, enquanto o C-terminal longo com 99 amino ácidos continua ligado à membrana. Este fragmento C-terminal é subsequentemente processado proteoliticamente por gama-secretase (um complexo multi-enzimático de membrana) para gerar péptidos amilóides de vários comprimentos, predominantemente com 40 e 42 aminoácidos de comprimento (Hardy J., Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353-356).

Se, sob condições patológicas, a geração desses péptidos ocorre a uma velocidade maior, ou se a sua remoção a partir do cérebro é perturbada, o aumento das concentrações de péptido amilóide cerebral conduz à formação de oligómeros, fibrilas e, eventualmente, de placas (Farris W., e outros (2007) Am. J. Pathol.; 171 (1): 241-251). Demonstrou-se, que a deposição de peptídeos amilóides e placas no cérebro é o primeiro evento mensurável na patogénese da doença de Alzheimer, e que é o gatilho para a perda de sinapses, contactos sinápticos, e neurônios (Grimmer T., e outros (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12): 1902-1909). A atrofia do cérebro causada pela perda maciça de neurônios é seguida por deficiências na cognição, memória, orientação e capacidade para executar as tarefas da vida diária, ou seja, a demência com manifestações clínicas (Okello A., e outros (2009) Neurology; 73 (10): 754-760). BACE-1, também conhecido como Asp2 ou Memapsin 2, é uma protease aspártica de transmembrana amplamente expressa em neurônios. É co-localizada com o seu substrato APP no Golgi e compartimentos de endocitose (Willem M., Lammich S., Haass, C. (2009) Semin. Cell Dev.Biol; 20 (2): 175-182). Os estudos knock-out em ratinhos demonstraram a ausência de formação do peptideo amilóide, enquanto os animais são saudáveis e férteis (Ohno M., e outros (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1): 134-145). A ablação genética de BACE-1 em ratinhos com APP sobre-expressiva demonstrou a ausência de formação de placas, e a inversão de défices cognitivos (Ohno, M. e outros (2004) Neuron, 41 (1) :27-33) . Os níveis de BACE-1 são elevados nos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer esporádica (Hampel H., Shen, Y. (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1) :8-12) .

Em conjunto, estes resultados sugerem que a inibição de BACE-1 pode ser uma estratégia terapêutica favorável para o tratamento da Doença de Alzheimer. A enzima 2 de divagem do sítio-beta da proteína precursora de amilóide (BACE-2) é uma protease aspártica transmembranar que é amplamente expressa em células β pancreáticas e outros tecidos periféricos (Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, e Robert Vassar (2000) JJ. Biol, Chem. 275 (27) 20647-20651). A BACE-2 está intimamente relacionada com BACE-1 ou beta-secretase. No entanto, apesar das semelhanças estruturais e de sequência, a especificidade do substrato da BACE-1 e BACE-2 parecem ser diferentes. Enquanto peptideo amilóide Αβ ou β é o principal substrato de BACE-1, BACE-2 não gera qualquer forma de Αβ (Vassar, R., Bennett, BD, Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, EA, Denis, P., Teplow, DB, Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, MA, Biere, AL, Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., e Citron, M. (1999) Science 286, 735-741). 0 documento EP 2 360 155 Al descreve derivados de 2-aminopirimidin-4-ona e 2-aminopiridina com actividade inibitória de BRACE-1.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se assim a novos derivados heterociclicos com actividade inibidora de BACE, à sua preparação, à sua utilização médica e aos medicamentos que os compreendem.

Mais particularmente, num primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que

Xi é CRi ou N; X3 é CR3 ou N; X4 é CR4 ou N; X5 é CR5; em que um e não mais que um de X4, X3 e X4 é N;

Ri é hidrogénio; r2 é um grupo Gi heterociclico arilo, heteroarilo ou não-aromático, o qual grupo Gi é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino- (Ci_g) alquilo, N-(Ci-4) alquilamino- (C4-g) alquilo, N, N-di (C4-4) alquil-amino- (Ci-s)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (C4-s) alquilo, halogen-(Ci-g) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-g) alcóxi, halogen-(Ci-g) alcóxi, (Ci-g) alquiltio, halogénio- (Ci- 8)alquiltio, (Ci-g) alcóxi-(Ci-g) alquilo, (C3-g) cicloalquil-(Ci_ s) alcóxi, (Ci-g) alcóxi-(Ci-g) alcóxi, (Ci-g) alcóxi-(Ci_ s) alquiltio, (Ci-g) alquiltio- (C4-g) alquilo, (Ci-s) alquiltio- (Ci-8) alcóxi, (C1-8) alquiltio-(Ci-g) alquiltio, (C2-8) alquenilo, (C2-s)alquinilo, (C2-8) alquenoxi, (C2-8) alquinoxi e um grupo G2 (C3-s)cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo não- aromático, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonilo, halogénio, (Ci_ 8) alquilo, halogénio- (Ci_8) alquilo, hidróxi, (Ci-8) alcóxi, halogénio-(Ci-8) alcóxi, (Ci_8) alquiltio, halogénio- (Ci_ 8)alquiltio, (Ci_8) alcóxi-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alcóxi- (Ci- 8) alcóxi, (Ci-8) alcóxi-(Ci-8) alquiltio, (Ci-8) alquiltio-(Ci_ 8) alquilo, (Ci-8) alquiltio-(Ci-8) alcóxi, (Ci-8) alquiltio-(Ci-8) alquiltio, (C2-8) alquenilo e (C2-8) alquinilo; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio, ciano, Halogénio, (Ci-8) alquilo, halogénio-(Ci-s) alquilo, (Ci-8) alcóxi, halogénio- (Ci-8) alcóxi, (C1-8) alquiltio, halogénio- (Ci_8) alquiltio, (Ci-8) alcóxi-(Ci_ 8) alquilo, (Ci_8) alcóxi- (Ci_8) alcóxi, (Ci_8) alcóxi-(Ci_ 8) alquiltio, (Ci-8) alquiltio- (Ci_8) alquilo, (Ci-8) alquiltio- (Ci_ 8) alcóxi, (Ci-8) alquiltio-(Ci-8) alquiltio, (C2-8) alquenilo, ou (C2-8) alquinilo; R5 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-8) alquilo, halogénio-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alcóxi, halogénio-(Ci-8) alcóxi, (Ci-8) alquiltio, halogénio-(Ci_8) alquiltio, (Ci-8) alcóxi- (Ci-8) alquilo, (Ci-8) alcóxi- (Ci-8) alcóxi, (Ci-8) alcóxi-(Ci-8) alquiltio, (Ci_8) alquiltio- (Ci_8) alquilo, (Ci-8) alquiltio-(Ci-8) alcóxi, (Ci-8) alquiltio-(Ci-s) alquiltio, (C2-s) alquenilo, por (C2-8) alquinilo; ou R4 e R5, tomados em conjunto, são -C(H)= C(H)-C (H) =C (H) - ou um grupo alquileno (Ci-8) , em cujo grupo (Ci_ 8)alquileno 1 ou 2 membros do anel -CH2- são opcionalmente substituídos com membros de anel hetero seleccionados independentemente a partir do grupo, que consiste em -N(H)-, -N [ (Ci-8) alquilo]-0-, -S-, -S (= 0)- ou -S(=0)2-; Rô é (C2-8) alquilo, halogen- (C2-8) alquilo, hidróxi-(C2_ s) alquilo, (C2-8) alcóxi-(C2-8) alquilo, morcapto- (C2-8) alquilo, -(C2-8) alquiltio- (C2-8) alquilo, amino- (C2-8) alquilo, N-(Ci- 4) alquil-amino- (C2-8) alquilo, N, N-di (C1-4) alquil-amino- (Ci- 4) alquilo, (C2-8) alquenilo, ou (C2-s) alquinilo; ou R5 e R6, tomados em conjunto, são um grupo (Ci-4)alquileno, em cujo grupo (C1-4) alquileno 1 membro do anel -CH2- é opcionalmente substituído por um membro de anel hetero independentemente seleccionado do grupo, que consiste em -N (H) -, -N [ (C1-4) alquil]-, -0-, -S-, -S (=0) - ou -S(=0)2~;

Ei é -C (R7) (Rs)- em que cada um de R7 e Rs é hidrogénio; E2 é -C(Rii) (Ri2)-; qualquer um de Rn e R12 é independentemente seleccionado do grupo, que consiste em hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-s) alquil, halogénio- (Ci_ 8) alquil, (Ci_8) alcóxi-(Ci_8) alquilo e (Ci_8) alquiltio-(Ci-8)alquilo; ou

Ru e R12, tomados em conjunto, são oxo ou -CR15R16- CR17R18- em que Ru, Ru, Rn e Ris são independentemente seleccionados de entre hidrogénio e flúor.

DEFINIÇÕES

Halogénio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo ou porção halogenado, tal como alquilo de halogénio, pode ser mono-, di-, tri- ou poli- perhalogenado.

Um grupo, anel ou radical arilo é um grupo, anel ou porção naftilo ou fenilo.

Um grupo, anel ou radical heteroarilo é uma estrutura aromática monociclica de 5 ou 6 membros, em cuja estrutura 1, 2, 3 ou 4 membros no anel são membros do anel hetero seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio e um membro de anel de enxofre, tal como furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridilazinilo, pirimidilo ou piridilo; ou uma estrutura aromática biciclica de 9 ou 10 membros, em cuja estrutura 1, 2, 3, 4 ou 5 membros do anel são membros do anel hetero seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio e um membro do anel de enxofre. Os anéis fundidos completando os grupos biciclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Os grupos heteroarilo que são biciclicos incluem pelo menos um anel inteiramente aromático mas o outro anel fundido pode ser aromático ou não-aromático. Exemplos de grupos heteroarilo biciclicos incluem benzofuranilo, benzotiofenilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, pirazolopiridinilo, quinolinilo, pirrolopirazinilo (em particular pirrolo[2,3-b]pirazinilo) e pirrolopiridinilo (em particular pirrolo[3,2-b]piridinilo). 0 radical heteroarilo pode ser ligado através de um átomo de carbono ou heteroátomo.

Um grupo, anel ou porção heterociclico não aromático é uma estrutura cíclica não-aromática de 4, 5, 6 ou 7 membros, em cuja estrutura os membros do anel 1, 2 ou 3 são membros do anel hetero seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio e um membro do anel de enxofre, tal como azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo ou perhidroazepinilo.

Qualquer carbono não-cíclico contendo grupos ou porções com mais do que 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.

Os termos "alcóxi", "alquenóxi" e "alquinóxi" significam, respectivamente, alquilo, alquenilo e alquinilo, quando ligados por oxigénio.

Um grupo "NN-di (Ci_4) alquil-amino (Ci-s) alquilo" pode conter duas porções (C1-4) idênticas ou diferentes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) tal como definido a seguir e composições farmacêuticas dos mesmos, que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de doenças, condições e/ou distúrbios modulados pela inibição de BACE.

Por causa de um ou mais do que um átomo de carbono assimétrico, o qual pode estar presente em um composto de fórmula I, um composto correspondente de fórmula I pode existir na forma opticamente activa pura ou na forma de uma mistura de isómeros ópticos, por exemplo, na forma de uma mistura racémica. Todos esses isómeros ópticos puros e todas as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da presente invenção.

Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula

em que

Ei, E2, R2, Rg, Xi, X3, X4 e X5 são como aqui anteriormente definido em relação à fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa forma de realização, a invenção refere-se desta forma a um composto da fórmula

em que

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisómero está na configuração R.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem um estereocentro e o estereoisómero está na configuração S.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisómero está na configuração R R.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisómero está na configuração R S.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisómero está na configuração S R.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos como um estereoisómero isolado, em que o composto tem dois estereocentros e o estereoisómero está na configuração S S.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto dos Exemplos, em que o composto tem um ou dois, como uma mistura racémica.

Tal como aqui utilizado, o termo "isómeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular mas que diferem na disposição e configuração dos átomos.

Também como aqui utilizado, o termo "um isómero óptico" ou "um estereoisómero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isómeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiómeros, diastereómeros ou racematos do composto. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens de espelho não sobreponiveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo é usado para designar uma mistura racémica quando apropriado. "Diastereómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas um do outro. A estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiómero puro a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direcção (dextro- ou levorrotatório) na qual rodam a luz polarizada em plano no comprimento de onda da linha D do sódio. Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos ou eixos e podem, assim, dar origem a enantiómeros, diastereómeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R) - ou (S)-. Apresente invenção pretende incluir todos estes isómeros possíveis, incluindo misturas racémicas, formas opticamente puras e misturas intermédias. Isómeros (R) - e (S)- opticamente activos podem ser preparados usando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser da configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquilo disubstituído, o substituinte cicloalquilo pode ter uma configuração cis ou trans.

Um composto com a fórmula I pode existir na forma tautomérica. Todos esses tautómeros são parte da presente invenção.

Um composto da fórmula I pode existir na forma livre ou na forma de sal, por exemplo um composto básico na forma de sal de adição ácido ou de um composto ácido na forma de um sal com uma base. Todos esses compostos livres e os seus sais fazem parte da presente invenção.

Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie na forma livre. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, la, Ib, Ic, Id ou Ie, tal como aqui definido, na forma de sal. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, tal como aqui definido, na forma de sal de adição ácido. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, tal como aqui definido, na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, tal como aqui definido, na forma de sal hidrocloreto. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um dos compostos dos

Exemplos na forma livre. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um dos compostos dos

Exemplos na forma de sal. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um dos compostos dos

Exemplos na forma de sal de adição ácido. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos dos Exemplos na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um dos compostos dos Exemplos na forma de sal hidrocloreto.

Tal como aqui utilizado, os termos "sal" ou "sais" referem-se a um sal de adição ácido ou de base de um composto da invenção. "Sais" inclui, em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e, que, tipicamente, não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácidos e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou de grupos similares a estes.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/hidrobrometo, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/hidrocloreto, cloroteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico e ácido sulfossalicílico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amónio e de metais das colunas I a VII da tabela periódica. Em certas formas de realização, os sais são derivados a partir de sódio, potássio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem amónio, potássio, sódio, cálcio e sais de magnésio.

As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas substituídas primária, secundária e terciária incluindo aminas substituídas ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tais como Na, Ca, Mg, ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato ou semelhantes), ou fazendo reagir as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reacções são tipicamente realizadas em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. Geralmente, a utilização de meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol e acetonitrilo é desejável, sempre que possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington 's Pharmaceutical Sciences", 20a Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

Quando tanto um grupo básico como um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriónicas.

Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por concepção formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo a água); desta forma pretende-se que a invenção inclua tanto as formas solvatadas como não solvatadas. 0 termo "solvato" refere-se a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são os correntemente utilizados na técnica farmacêutica, os quais são conhecidos como sendo inócuos para o recipiente, por exemplo, água, etanol, e outros semelhantes. 0 termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é a água.

Os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, hidratos e solvatos, podem inerentemente ou por concepção formar polimorfos. Todos esses polimorfos são parte da presente invenção. A presente invenção inclui todos os compostos marcados com isótopos farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I, enquanto um ou mais do que um átomo é/são substituídos por um ou mais do que um átomo com o mesmo número atómico como, mas uma massa atómica diferente de, o(s) normalmente encontrado na natureza. Exemplos de tais isótopos são aqueles de carbono, tais como nC, 13C ou 14C, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 18F, bromo, tal como 76Br, hidrogénio, tais como 2H e 3H, de iodo, tais como 123I, 124I, 125I ou 131I, azoto, tal como 13N e 15N, oxigénio, tal como 150, 170 e 180, de fósforo, tais como 32P, ou enxofre, tal como 35S. Um composto da fórmula I marcado isotopicamente pode ser preparado por um processo análogo aos descritos nos Exemplos ou por uma técnica convencional conhecida pelos peritos na arte utilizando um reagente apropriado marcado isotopicamente ou material de partida. A incorporação de um isótopo mais pesado, tal como 2H (deutério ou D) , pode proporcionar uma maior estabilidade metabólica a um composto de fórmula I, que pode resultar em, por exemplo, numa meia-vida-in vivo aumentada do composto ou em requisitos de dosagem reduzidos. Certos compostos isotopicamente marcados de fórmula I, por exemplo aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, tal como 3H e 14C, podem ser utilizados em estudos de distribuição de fármacos ou de tecido substrato. Os compostos da fórmula I com um isótopo emissor de positrões, tais como nC, 18F, 13N ou 150, pode ser útil em estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia de emissão de fotão único (SPECT), por exemplo para examinar a ocupação do receptor de substrato.

Solventes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D20, dê-acetona, dõ-DMSO.

Os compostos da invenção, isto é, compostos de fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie que contêm grupos capazes de actuar como dadores e/ou aceitador de ligações de hidrogénio podem ser capazes de formar co-cristais com formadores de co-cristal adequados. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I, la, Ib, Ic, Id ou Ie por procedimentos de formação de co-cristais conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, co-sublimação, co-fusão, ou contacto em solução de compostos de fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolando os co-cristais assim formados.

Formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Por conseguinte, a invenção proporciona ainda co-cristais que compreendem um composto de fórmula I, la, Ib, Ic, Id ou Ie.

Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: (3) Xi é N; X3 é CR3; X4 é CR4; e X5 é CR5. (4) Xi é CRi; X3 é N; X4 é CR4; e X5 é CR5. (5) Xi e CRi; X3 é CR3; X4 é N; e X5 é CR5. (6) Xi é CRi; X3 é CR3; X4 e CR4; e X5 e N. (16) R2 é um grupo Gi arilo ou heteroarilo, cujo grupo G1 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo, que consiste em ciano, amino, amino- (Ci-6) alquilo, (Ci-6) alquil-amino- (Ci_6) alquilo, di (Ci-4) alquil-amino- (Ci_6) alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci-e)alquilo, halogen-(C1-6) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-6) alcóxi, halogen- (Ci- 6)alcóxi, (Ci-β) alquiltio, halogen- (Ci-β) alquiltio, (Ci-ε) alcóxi-(Ci-6) alquilo, (03-β) cicloalquil- (Ci-β) alcóxi, (Ci-β) alcóxi- (Ci_ 6)alcóxi, (Ci-e) alcóxi-(Ci_6) alquiltio, (Ci_6) alquiltio- (Ci_ 6) alquilo, (Ci-ε) alquiltio- (Ci_6) alcóxi, (Ci_6) alquiltio- (Ci_ 6) alquiltio, (C2-6) alquenilo, (C2-6) alquinilo, (C2_6) alquenoxi, (C2-6> alquinoxi e um grupo G2 (C3-6) cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo não-aromático, cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1 to 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, aminocarbonilo, halogénio, (Ci_6) alquilo, halogen- (Ci_ 6) alquilo, hidróxi, (Ci_6) alcóxi, halogen- (Ci_6) alcóxi, (Ciei a 1 qui 11io, halogen-(C1-6) alquiltio, (C1-6) alcóxi-(Ciei a 1 qui 1 o, (Ci-e) alcóxi-(C1-6) alcóxi, (Ci-e) alcóxi- (Ci_ 6) alquiltio, (Ci_6) alquiltio- (Ci_6) alquilo, (Ci_6) alquiltio- (Ci_ 6) alcóxi, (Ci-6) alquiltio-(Ci-6) alquiltio, (C2-e) alquenilo e (C2-β) alquinilo. (17) R2 é um grupo heteroarilo, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, amino-(Ci-6) alquilo, (Ci-δ) alquil-amino- (Ci-β) alquilo, di (C1-4) alquil-amino-(Ci_6) alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci-6> alquilo, halogen- (Ci-β) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-ε) alcóxi, halogen-(Ci-6) alcóxi, (Ci_6) alquiltio, halogen- (Ci-δ) alquiltio, (C1—e) alcóxi- (Ci-6) alquilo, (C3-6) cicloalquil- (C1-6) alcóxi, (Ci- 6) alcóxi-(Ci-6) alcóxi, (Ci-6) alcóxi-(Ci-6) alquiltio, (Ci- 6) alquiltio-(C1-6) alquilo, (Ci-β) alquiltio- (Ci_6) alcóxi, (Ci- 6) alquiltio-(Ci-6) alquiltio, (C2-e) alquenilo, (C2_6) alquinilo, (C2-6) alquenoxi, (C2-e) alquinoxi . (18) R2 é um grupo heteroarilo biciclico com 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, amino- (Ci-ε) alquilo, (Ci-6) alquil-amino- (Ci_6) alquilo, di (Ci_4) alquil-amino- (Ci_6) alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci-e)alquilo, halogen-(Ci-6) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-6) alcóxi, halogen- (Ci_ 6)alcóxi, (Ci-6) alquiltio, halogen- (Ci-6) alquiltio, (Ci-6) alcóxi-(Ci_g) alquilo, (C3-6) cicloalquil- (Ci-6) alcóxi, (Ci_6) alcóxi- (Ci-6) alcóxi, (Ci-e) alcóxi-(Ci-6) alquiltio, (Ci-6) alquiltio- (Ci-6) alquilo, (Ci-6) alquiltio-(Ci-g) alcóxi, (Ci-6) alquiltio- (Ci-6) alquiltio, (C2-6) alquenilo, (C2_6) alquinilo, (C2_6) alquenoxi, (C2-g) alquinoxi . (19) R2 é um grupo heteroarilo biciclico com 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (Ci_4) alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidróxi, oxo, (Ci-4) alcóxi, (Ci_4) alcóxi-(Ci-4) alquilo e halogen-(C4_4) alcóxi . (20) R2 é um grupo heteroarilo biciclico com 9 membros, em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros do anel são membros do anel de azoto, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, amino- (Ci-β) alquilo, (Ci_ 6) alquil-amino- (Ci_g) alquilo, di (Ci_4) alquil-amino- (Ci_ 6)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci_ 6) alquilo, halogen- (Ci-e) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci_6) alcóxi, halogen-(Ci-6) alcóxi, (Ci_6) alquiltio, halogen- (Ci_6) alquiltio, (Ci-6) alcóxi- (Ci-6) alquilo, (C3-6) cicloalquil- (Ci-6) alcóxi, (Ci-6) alcóxi-(Ci_6) alcóxi, (Ci_6) alcóxi-(Ci_6) alquiltio, (Ci_ 6) alquiltio-(Ci-6) alquilo, (Ci_6) alquiltio- (Ci_6) alcóxi, (Ci-e) alquiltio- (Ci-6) alquiltio, (C2-6) alquenilo, (C2-e) alquinilo, (C2-6) alquenoxi, (C2-6) alquinoxi . (21) R2 é um grupo heteroarilo bíciclico com 9 membros, em cuja estrutura 1, 2 ou 3 membros do anel são membros do anel de azoto, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (Ci_4) alquilo, dif luorometilo, trif luorometilo, hidróxi, oxo, (Ci_4) alcóxi, (C1-4) alcóxi-(C1-4) alquilo e halogen-(C4-4) alcóxi. (22) R2 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros, em cuja estrutura os membros do anel 1, 2, 3 ou 4 são membros do anel hetero independentemente seleccionados do grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio, e um membro do anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (C4_ 4) alquilo, halogen- (Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4) alcóxi, halogen-(Ci_4) alcóxi, (Ci-4) alquiltio, halogen-(C4-4) alquiltio, (Ci-4) alcóxi- (C1-4) alquilo, (C3_4) cicloalquil- (Ci_4) alcóxi, (C4_ 4) alcóxi-(C4-4) alcóxi, (C4_4) alcóxi-(C4-4) alquiltio, (C4_ 4) alquiltio-(Ci-4) alquilo, (Ci_4) alquiltio- (C4-4) alcóxi, (C4_ 4) alquiltio-(Ci_4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4)alquenóxi, e (C2-4)alquinóxi. (23) R-2 é um grupo heteroarilo com 6 membros, em cuja estrutura os membros do anel 1, 2, 3 ou 4 são membros do anel hetero independentemente seleccionados do grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio, e um membro do anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci-4)alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4) alcóxi, halogen- (C4-4) alcóxi, (Ci_4) alquiltio, halogen-(Ci-4) alquiltio, (Ci-4) alcóxi-(Ci_4) alquilo, (C3_4) cicloalquil- (Ci_4) alcóxi, (Ci_4) alcóxi- (C4_ 4) alcóxi, (Ci-4) alcóxi-(Ci-4) alquiltio, (C4-4) alquiltio- (C4_ 4) alquilo, (Ci-4) alquiltio-(Ci-4) alcóxi, (C4-4) alquiltio- (Ci-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenóxi, e (C2—4)alquinóxi . (24) R.2 é um grupo heteroarilo com 6 membros, em cuja estrutura os membros do anel 1, 2, 3 ou 4 são membros do anel hetero independentemente seleccionados do grupo que consiste em um membro do anel de azoto, um membro do anel de oxigénio, e um membro do anel de enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (Ci-4) alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C4-4) alcóxi e halogen-(Ci_4) alcóxi . (25) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci_ 4) alquilo, haloqen-(Ci_4) alquilo, hidróxi, oxo, (C4_4) alcóxi, halogen-(Ci-4) alcóxi, (Ci-4) alquiltio, halogen-(Ci-4) alquiltio, (Ci-4) alcóxi- (Ci-4) alquilo, (C3-4) cicloalquil- (Ci-4) alcóxi, (C4-4) alcóxi-(Ci-4) alcóxi, (Ci-4) alcóxi-(Ci-4) alquiltio, (Ci- 4) alquiltio-(Ci-4) alquilo, (C4-4) alquiltio-(Ci-4) alcóxi, (Ci-4) alquiltio-(Ci-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenoxi, e (C2-4) alquinoxi . (26) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (Ci_4) alquilo, halogen- (C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi e halogen- (Ci-4) alcóxi . (27) R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (Ci_ 4) alquilo, haloqen-(C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci_4) alcóxi, halogen-(Ci-4) alcóxi, (C1-4) alquiltio, halogen- (Ci-4) alquiltio, (Ci_4) alcóxi- (C1-4) alquilo, (C3-4) cicloalquil- (C1-4) alcóxi, (Ci_ 4) alcóxi-(Ci-4) alcóxi, (C1-4) alcóxi-(Ci-4) alquiltio, (C4- 4) alquiltio-(C1-4) alquilo, (C1-4) alquiltio- (C1-4) alcóxi, (C4-4) alquiltio-(Ci-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenoxi, e (C2-4) alquinoxi . (28) R-2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C1-4) alquilo, halogen- (Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4)alcóxi e halogen-(Ci_4) alcóxi . (29) R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 1, ou 2 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidróxi, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (30) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoílo, halogénio, (Ci-4) alquilo, halogen- (Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi, halogen- (Ci-4) alcóxi, (Ci- 4)alquiltio, halogen-(Ci-4) alquiltio, (C4_4) alcóxi- (Ci- 4) alquilo, (C3-4) cicloalquil-(Ci-4) alcóxi, (Ci_4) alcóxi- (Ci-4) alcóxi, (C1-4) alcóxi-(Ci-4) alquiltio, (C1-4) alquiltio- (Ci-4) alquilo, (Ci_4) alquiltio-(C1-4) alcóxi, (Ci_4) alquiltio- (Ci_ 4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenóxi, e (C2-4) alquinóxi. (31) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C1-4)alquilo, halogen-(C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi e halogen-(Ci_ 4) alcóxi. (32) R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C1-4) alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi e halogen-(Ci-4) alcóxi . (33) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoílo, halogénio, (C1-4) alquilo, halogen- (C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C1-4) alcóxi, halogen-(C1-4) alcóxi, (Ci_4) alquiltio, halogen-(Ci-4)alquiltio, (Ci_4) alcóxi-(Ci_4) alquilo, (C3-4) cicloalquil-(Ci_ 4) alcóxi, (C1-4) alcóxi-(Ci-4) alcóxi, (C1-4) alcóxi-(Ci- 4) alquiltio, (C1-4) alquiltio- (C1-4) alquilo, (Ci_4) alquiltio- (Ci-4) alcóxi, (C1-4) alquiltio-(Ci-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4)alquinilo, (C2-4) alquenoxi, and (C2-4) alquinoxi . (34) R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C1-4) alquilo, halogen-(C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4)alcóxi e halogen- (C1-4) alcóxi . (35) R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C1-4)alquilo, halogen-(C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci_4) alcóxi e halogen-(C1-4) alcóxi . (36) R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, flúor, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metóxi, fluorometoxi, difluorometoxi e trifluorometoxi. (40) R-4 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci- 4) alquilo, halogen-(Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcóxi, halogen- (Ci_ 4)alcóxi, (C1-4) alquiltio, halogen-(Ci_4) alquiltio, (Ci_4) alcóxi-(C1-4) alquilo, (Ci_4) alcóxi-(Ci_4) alcóxi, (Ci_4) alcóxi-(Ci_ 4) alquiltio, (Ci_4) alquiltio, (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alquiltio-(Ci_ 4)alcóxi, (C1-4) alquiltio-(C1-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, ou (C2-4)alquinilo. (41) R4 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci- 4) alquilo, halogen-(Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcóxi, ou halogen-(Ci_ 4) alcóxi . (42) R4 é hidrogénio ou halogénio. (43) R4 é hidrogénio. (44) R4 é flúor. (40) R5 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci_ 4) alquilo, halogen-(Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcóxi, halogen-(Ci_ 4) alcóxi, (C1-4) alquiltio, halogen-(Ci_4) alquiltio, (Ci_4) alcóxi-(C1-4) alquilo, (Ci_4) alcóxi-(Ci_4) alcóxi, (Ci_4) alcóxi-(Ci_ 4) alquiltio, (C1-4) alquiltio- (C1-4) alquilo, (C1-4) alquiltio- (Ci_ 4)alcóxi, (Cl. 4) alquiltio-(C1-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, ou (C2-4)alquinilo. (46) R5 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci- 4) alquilo, halogen-(Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcóxi, ou halogen-(Ci_ 4) alcóxi. (47) R5 é hidrogénio ou halogénio. (48) R5 é hidrogénio ou flúor. (49) R5 é halogénio. (50) R5 é flúor. (51) R5 é hidrogénio. (52) Rg é hidrogénio, (Ci_4) alquilo, halogen-(Ci- 4) alquilo, hidroxi-(Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcóxi-(Ci-4) alquilo, mercapto- (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alquiltio- (C4-4) alquilo, amino- (C4_ 4) alquilo, (Ci_4) alquil-amino- (C4_4) alquilo, di (Ci_4) alquil-amino-(Ci_4) alquilo, (C2-4) alquenilo, ou (C2-4) alquinilo . (53) Rg é hidrogénio, (Cn4) alquilo, halogen-(Ci_ 4) alquilo, hidroxi-(Ci-4) alquilo, (Ci-4) alcóxi- (Ci-4) alquilo, mercapto- (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alquiltio- (C4-4) alquilo, amino- (Ci_ 4) alquilo, (Ci_4) alquil-amino- (Ci_4) alquilo, di (Ci_4) alquil-amino- (Ci-4) alquilo, (C2-4) alquenilo, ou (C2-4) alquinilo . (54) R6 é (C1-3) alquilo ou halogen- (C1-3) alquilo. (55) Rg é (C1-3) alquilo ou fluoro- (C1-3) alquilo (56) R6 é metilo, fluorometilo, difluorometilo, ou trifluorometilo. (67) ou cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, ciano, halogéneo, (Ci-s) alquilo, halogen (Ci_8) alquilo, (Ci_8) alcóxi- (Ci-8) alquilo e (Ci-s) alquiltio- (Ci-8) alquilo; ou R11 e R12, tomados em conjunto, são oxo ou -CH2-CH2; (68) cada um de Rn e Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, (Ci-8) alquilo e halogen (Ci-8) alquilo; cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-8) alquilo e hatogen (Ci_8) alquilo; (69) ou cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, ciano, halogéneo, (C1-3) alquilo e halogen (C1-3) alquilo; ou R11 e R12, tomados em conjunto, são oxo ou -CR15R16- CR17R18- em que Rn, Rn, Ris e R19 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio e flúor. (71) ou cada um de Rn e Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e etilo; ou

Rn e Rn, tomados em conjunto, são oxo; (72) cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci_ 3) alquilo e halogen (C1-3) alquilo; (73) Rn é (Ci-s) alquilo, e R12 é halogen- (Ci_8) alquilo; (74) Rn é (C1-3) alquilo, e Rn é halogen- (halogen-Ci- 3) alquilo; (75) cada um de Rn e Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci_ 3) alquilo e fluoro- (Ci_3) alquilo; (76) cada um de Rn e Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo. (77) Rn e Rn são hidrogénio; (78) Rn e Ri2/ tomados em conjunto, são oxo; 0 perito na especialidade entende que as formas de realização (3) a (78) podem ser utilizadas independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação até o limite do âmbito da invenção, como descrito em seguida em relação a compostos da fórmula I, Ia , Ib, Ic, Id ou Ie.

Numa forma de realização, a invenção refere-se desta forma a um composto da fórmula Ic

Xi é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é R4 ou N; em que um e não mais que um de Xi, X3 e X4 é N; R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoílo, halogénio, (Ci_ 4) alquilo, halogen-(C1-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci_4) alcóxi, halogen-(Ci_4) alcóxi, (Ci-4) alquiltio, halogen- (C4-4) alquiltio, (Ci-4) alcóxi-(Ci-4) alquilo, (C1-4) alcóxi-(C1-4) alcóxi, (Ci- 4) alcóxi-(Ci-4) alquiltio, (Ci_4) alquiltio- (Ci-4) alquilo, (Ci_ 4) alquiltio-(C1-4) alcóxi, (C1-4) alquiltio- (C1-4) alquiltio, (C2-4)alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenóxi, e (C2-4) alquinóxi; R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou halogénio; R6 é (C1-3) alquilo ou fluoro (Ci_3) alquilo; e cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-3) alquilo e fluoro- (C1-3) alquilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se desta forma a um composto da fórmula

em que

Xi é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é CR4 ou N; . „ aue um de Xi, X3 e X4 é N; em que um e nao mais ^ ridilo ou pirazinilo que é R2 é um grupo Vx o ou 3 substituintes e em que um opcionalmente substituído por ^ dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (Ci_4) alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4)alcóxi e halogen- (C1-4) alcóxi . R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou halogénio; Rõ é metilo, fluorometilo, difluorometilo, ou trifluorometilo; e cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

em que R2 é um grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo que é opcionalmente substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação de amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, flúor, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metóxi, fluorometoxi, difluorometoxi e trifluorometoxi.

Rs é hidrogénio ou flúor;

Rg é metilo, fluorometilo ou difluorometilo; e cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se desta forma a um composto da invenção que é seleccionado de entre: Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Cloro-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxilico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 6-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6—(5— amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-Dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxilico [6— (5— amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [ 6 — (5 — amino-3,6-dimetil—6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil—6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6— (5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4 — (5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H-[1,4] — oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxilico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il) -6-cloro-piridin-3-il]-amida; Ácido 3-amido-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6 —(5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [ 6 — (5 — amino-3,6-dimetil—6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]— oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6 —(5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metoxi-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico [6- (5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-difluorometoxi-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3,5-dicloro-piridina-2-carboxílico [6 —(5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5trifluorometil-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [4 — (5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometil-piridina-2- carboxílico [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4 — (5 — amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6 — (5 — amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [ 6 — (5 — amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3,5-dimetil-pirazina-2-carboxilico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(3—fluoro-propóxi)-pirazina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida Ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxílico [6- (5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida Ácido 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazole-3- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida e Ácido 6-cloro-l-(2-metóxi-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto da invenção que é seleccionado de entre: Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico [6—((R)—2 — amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]- amida Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6 — (5 — amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il) -piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-dideuterio-5-cloro-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxilico [6— (5— amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico [6—((3S,6R)—5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-flúot-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6- ( (3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-dideuterio-5-cloro-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4-( (3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [4-( (3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-4,6-dideuerio-3-trideuteriometil- piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metóxi-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluor-etóxi)-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6- ((3 S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-difluorometóxi-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometóxi-piridina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3,5-dicloro-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-fluorometóxi-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-trifluorometil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [4- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [4-((3 S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [4- ((R)-5-amino-6,6-bid-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6- ((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3,5-dimetil-pirazina-2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(3 — fluoro-propóxi)-pirazina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo-[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazole-3- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro- metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; e Ácido 6-cloro-l-(2-metóxi-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Num aspecto adicional, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I, na forma livre ou na forma de sal, que compreende a) a reacção de um composto de fórmula

na forma livre ou na forma de sal, em que Xi, X3, X4, X5, R6, Ei e E2 são como definidos para a fórmula I e PG é um grupo protector, com um composto de fórmula

em que R2 é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída, por exemplo um grupo hidroxilo, na forma livre ou na forma de sal, b) a reacção de um composto de fórmula

na forma livre ou na forma de sal, em que Xi, X3, X4, X5, Rg' Ei e E2 são como definidos para a fórmula I, Hal é halogénio, por exemplo brometo, e PG é um grupo protector, com um composto de fórmula

em que R2 é como definido para a fórmula I, na forma livre ou na forma de sal, c) a reacção de um composto de fórmula

em que Xi, X3, X4, X5/ R2, R6, Ei e E2 são como definidos para a fórmula I, na forma livre ou na forma de sal, com amoníaco, d) a redução opcional, a oxidação ou outra funcionalização do composto resultante, e) a clivagem de qualquer grupo(s) protectories) opcionalmente presente(s) e f) a recuperação do composto assim obtido de fórmula I na forma livre ou na forma de sal.

As reacções podem ser efectuadas de acordo com métodos convencionais, por exemplo como descrito nos Exemplos. A execução das misturas de reacção e a purificação dos compostos assim obtidos pode ser levada a cabo de acordo com procedimentos conhecidos.

Os sais podem ser preparados a partir de compostos livres de uma maneira conhecida, e vice-versa.

Em mais detalhe, a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) tal como descrito no passo a) pode ser levada a cabo na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo l-hidroxi-7-azabenzotriazole, um agente de activação adequado, por exemplo hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, uma base adequada, por exemple diisopropiletilamina, um solvente adequado, por exemplo dimetilformamida, e a uma temperatura adequada, por exemple 0 a 50 °C , mais apropriadamente de 0 a 25°C.

Em mais detalhe, a reacção de um composto de fórmula geral (lia) com um composto de fórmula (Ilia), tal como descrito no passo b), pode ser levada a cabo na presença de um catalisador adequado, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, uma ligando adequado, por exemplo Xantphos, uma base adequada, por exemplo carbonato de césio, um solvente adequado, por exemple 1,4-dioxano, e a uma temperatura adequada, por exemplo 10 a 100°C, mais adequadamente 30 a 85°C.

Em mais detalhe, a reacção de um composto de fórmula (IV) com amoníaco, como descrito no passo c), pode ser levada a cabo na presença de um solvente adequado, por exemplo metanol, e a uma temperatura adequada, por exemplo 0 a 50°C, mais adequadamente de 0 a 30°C.

Os compostos da fórmula I podem também ser preparados por outros processos, os quais são aspectos adicionais da invenção, por exemplo como descrito nos Exemplos.

Os materiais de partida das fórmulas II, lia, III e Ilia são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais a partir de compostos conhecidos, podem ser preparados a partir de compostos conhecidos tal como descritos nos Exemplos, ou podem ser preparados usando procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos.

Os compostos da fórmula I, na forma livre, na forma de sal, ou ma forma de sal farmaceuticamente aceitável, em seguida frequentemente referidos como "agentes da invenção", exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro, e podem, portanto, ser úteis em medicamentos, na terapia ou para utilização como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos ferramenta.

Por exemplo, os agentes da invenção são inibidores de BACE-1 e BACE-2 e podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção de uma patologia, doença ou desordem envolvendo o processamento por estas enzimas, particularmente a produção de beta-amilóide e a agregação subsequente em oligómeros e fibrilas, e perda de massa e/ou função celular β.

As propriedades inibidoras de um agente da invenção em relação às proteases podem ser avaliadas nos ensaios como descrito a seguir.

Teste 1: Inibição de BACE-1 humana BACE-1 humana recombinante (domínio extracelular, expresso em baculovirus e purificada usando métodos convencionais) em concentrações 0,1 a 1 nM é incubada com o composto de teste a várias concentrações durante 1 hora à temperatura ambiente em 100 mM tampão acetato, pH 4,5, contendo CHAPS a 0,1%. Substrato péptido extinto por fluorescência sintético, derivado da sequência da APP e contendo um par apropriado fluoroforo-desactivador, é adicionado a uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluorescência é registado num comprimento de onda de excitação/emissão adequado num espectrofluorómetro de microplacas durante 5 a 30 minutos, em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade de BACE-1 como uma função da concentração de composto de teste.

Teste 2: Inibição de BACE-2 humana BACE-2 humana recombinante (domínio extracelular, expresso em baculovirus e purificada usando métodos convencionais) em concentrações 0,1 a 1 nM é incubada com o composto de teste a várias concentrações durante 1 hora à temperatura ambiente em 10 a 100 mM tampão acetato, pH 4,5, contendo CHAPS a 0,1%. Substrato péptido extinto por fluorescência sintético, derivado da sequência da APP e contendo um par apropriado fluoroforo-desactivador, é adicionado a uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluorescência é registado num comprimento de onda de excitação/emissão adequado num espectrofluorómetro de microplacas durante 5 a 30 minutos, em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC5o são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade de BACE-2 como uma função da concentração de composto de teste.

Teste 3: Inibição de catepsinas D humana

Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovirus, purificada utilizando métodos convencionais e activada por incubação em tampão de formiato de sódio pH 3,7) foi incubada com o composto de teste a várias concentrações durante 1 hora à temperatura ambiente em formiato de sódio ou tampão de acetato de sódio ao pH adequado dentro do intervalo de pH 3,0 a 5,0. O substrato péptido sintético Mca-Gli-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 foi adicionado a uma concentração final de 1 a 5 μΜ e o aumento na fluorescência foi registado na excitação de 325 nm e emissão de 400 nm num espectrofluorimetro de microplacas durante 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC5o são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade de catepsina D como uma função da concentração de composto de teste.

Teste 4: Inibição da libertação celular de péptido amilóide 1-4O Células de ovário de hamsters chineses são transfectadas com o gene humano para a proteína precursora de amilóide As células são incubadas a uma densidade de 8000 células/cavidade em placas de microtitulação de 96 cavidades e cultivadas durante 24 horas em meio de cultura celular DMEM contendo 10% de FCS. O composto de teste é adicionado às células a várias concentrações, e as células são cultivadas durante 24 horas na presença do composto de teste. Os sobrenadantes são recolhidos, e a concentração de peptídeo amilóide 1-4O é determinada usando técnicas de imunoensaio de última geração, por exemplo ELISA de tipo sanduíche, imunoensaio homogéneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF), ou imunoensaio de electro-quimioluminescência. A potência do composto é calculada a partir da percentagem de inibição da libertação do péptido amilóide como uma função da concentração de composto de teste.

Os agentes da invenção foram testados em pelo menos um dos testes acima descritos.

Os compostos dos Exemplos apresentam os seguintes valores médios de IC5o no teste 1 descrito acima:

Tabela 1

Os compostos dos Exemplos apresentam os seguintes valores médios de IC50 no Teste 2 descrito acima:

Tabela 2

Os compostos dos Exemplos apresentam os seguintes valores médios de IC50 no teste 4 descrito acima:

Tabela 3

Tal como aqui utilizado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, e semelhantes, e combinações dos mesmos, como seria conhecido para os especialistas na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329) . Excepto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente activo, a sua utilização nas composições terapêuticas ou farmacêuticas está contemplada. O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, a redução ou a inibição da actividade de uma enzima ou proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar as condições, atrasar ou retardar a progressão da doença, ou prevenir uma doença, etc. Numa realização não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um sujeito, é eficaz para (1) pelo menos, parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição ou de uma desordem ou uma doença (i) mediada por BACE-1 ou (ii) associada com a actividade de BACE-1, ou (iii) caracterizada por actividade (normal ou anormal) de BACE-1; ou (2) reduzir ou inibir a actividade de BACE-1. Numa outra forma de realização não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a uma célula ou um tecido, ou a um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para reduzir ou inibir pelo menos parcialmente a actividade de BACE-1. 0 significado do termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz", tal como ilustrado nas formas de realização acima para BACE-1 é igualmente aplicável, pelos mesmos meios para quaisquer outras proteínas/péptidos/enzimas pertinentes, tais como BACE-2, ou catepsina D.

Tal como aqui utilizado, o termo "sujeito" refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um sujeito também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos, do sexo masculino ou feminino), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratazanas, ratos, peixes, aves e semelhantes. Em certas formas de realização, o sujeito é um primata. Em ainda outras formas de realização, o sujeito é um ser humano.

Tal como aqui utilizado, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" refere-se à redução ou supressão de um dado estado, sintoma, desordem; ou doença, ou uma diminuição significativa na actividade de linha de base de uma actividade ou processo biológico.

Tal como aqui utilizado, os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou desordem referem-se numa forma de realização, à melhoria da doença ou desordem (ou seja, abrandar ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou, pelo menos, uma dos sintomas clínicos da mesma). Noutra outra forma de realização, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou desordem, quer fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.

Tal como aqui utilizado, o termo "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio particular refere-se à administração de um composto da invenção a um sujeito antes de quaisquer sintomas de doença ou distúrbio serem evidentes.

Tal como aqui utilizado, um sujeito tem "necessidade de" um tratamento, se tal sujeito puder beneficiar biologicamente, medicamente ou na sua qualidade de vida de um tal tratamento.

Tal como aqui utilizado, o termo "agente" da presente invenção é utilizado alternadamente com o termo "um composto" da presente invenção e não tem nenhuma diferença no significado desta.

Tal como aqui utilizados, os termos "um", "uma", "o" e termos similares, utilizados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para cobrir tanto o singular como o plural, a menos que de outra maneira aqui esteja claramente indicado ou seja claramente contradito pelo contexto. 0 uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "como") aqui fornecidos apenas visam ilustrar melhor a invenção e não limitam o alcance da invenção de outra forma reivindicado.

Devido às suas propriedades de inibição em relação a proteases, e em particular a BACE-1, os agentes da invenção podem ser úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma variedade de estados psiquiátricos, psicóticos ou neurológicos debilitantes, por exemplo de uma condição, distúrbio ou doença do sistema nervoso, em que a geração ou a agregação de beta-amilóide tem um papel, por exemplo comprometimento cognitivo leve, perda de memória, uma neuropatia amilóide, uma neuropatia periférica e doença de Alzheimer.

Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada variará, dependendo, por exemplo, do composto utilizado como ingrediente farmaceuticamente activo, do hospedeiro, do modo de administração, da natureza e gravidade da condição, doença ou perturbação ou do efeito desejado. No entanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados como sendo obtidos a uma dosagem diária a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100, preferencialmente desde cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada está no intervalo de desde cerca de 0,5 a cerca de 2000, preferivelmente desde cerca de 2 a cerca de 200 mg de um agente da invenção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de libertação sustentada.

Um agente da invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular entericamente, de preferência oralmente, por exemplo sob a forma de um comprimido ou cápsula, por via parentérica, por exemplo sob a forma de uma solução ou suspensão injectável.

Num aspecto adicional, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção como ingrediente farmacêutico activo em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente em associação com outras substâncias auxiliares, tais como os inibidores das enzimas do citocromo P450, agentes que previnem a degradação de substâncias farmacêuticas activas pelo citocromo P450, agentes que melhoram ou realçam a farmacocinética de ingredientes farmacêuticos activos, agentes de melhoria ou realce da biodisponibilidade de ingredientes activos farmacêuticos, e assim por diante, por exemplo sumo de toranja, cetoconazol ou, de preferência, ritonavir. Uma tal composição pode ser fabricada de modo convencional, por exemplo por mistura dos seus componentes. A forma de unidade de dosagem contém, por exemplo, desde cerca de 0,1 a cerca de 1000, preferivelmente desde cerca de 1 a cerca de 500 mg de um agente da invenção.

Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas de forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou de forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões) . As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes e tampões, etc.

Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.

Os comprimidos podem ser revestidos com película ou com revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes e elixires. As composições destinadas à utilização oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que sejam adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo e diestearato de glicerilo pode ser empregue. As formulações para utilização oral podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como moles, aqui destinado apenas para ilustrar melhor a invenção e não constitui uma limitação sobre o alcance da invenção reivindicado de outro modo.

Certas composições injectáveis são soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação e revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente activo.

As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veiculo adequado. Os veículos adequados para entrega transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos na forma de uma ligadura compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da velocidade para entregar o composto na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.

As composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, geís ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para entrega por aerossol ou semelhante. Tais sistemas de libertação tópica serão em particular adequados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de cancro da pele, por exemplo, para utilização profiláctica em cremes solares, loções, sprays e semelhantes. São, assim, particularmente adequado para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na arte. Tais formulações podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes

Tal como aqui utilizado, uma aplicação tópica pode também referir-se a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de um pó seco (quer isoladamente, como uma mistura, por exemplo numa mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misto, por exemplo com fosfolípidos) num inalador de pó seco ou numa apresentação de spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas anidro e formas de dosaqem que compreendem os compostos da presente invenção como inqredientes activos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos.

As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes anidro ou de baixo teor de humidade e condições de baixa humidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra seja mantida. Assim, as composições anidras são embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição a água, que possam ser incluídos em kits de fórmulas apropriados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de doses unitárias (por exemplo, frascos), embalagens de blisters, e embalagens de tiras. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa em que o composto da presente invenção como um ingrediente activo se decomporá. Tais agentes, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal, etc.

De acordo com o exposto, num aspecto adicional, a invenção refere-se a um agente da invenção para utilização como um medicamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou desordem neurológica ou vascular, em que a geração ou agregação de beta-amilóide desempenha um papel. Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um agente da invenção para utilização no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve.

Um agente da invenção pode ser administrado como único ingrediente farmacêutico activo ou como uma combinação com, pelo menos, um outro ingrediente farmacêutico activo eficaz, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico, em que a geração ou a agregação de beta-amilóide tem um papel. Tal combinação farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem unitária, a compreende uma quantidade pré-determinada de cada um dos pelo menos dois componentes activos em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a combinação farmacêutica pode estar na forma de uma embalagem que compreende pelo menos dois componentes activos separadamente, por exemplo uma embalagem ou dispositivo dispensador adaptado para a administração concomitante ou separada dos pelo menos dois componentes activos, em que estes componentes activos são dispostos separadamente. Num aspecto adicional, a invenção refere-se a tais combinações farmacêuticas.

Num aspecto adicional, a invenção refere-se portanto a uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção e uma segunda substância fármaco, para administração simultânea ou sequencial.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um produto que compreende um agente da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia. Numa forma de realização, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição tal como a doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve.

Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção e outro (s) agente (s) terapêutico (s) . Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como descrito acima.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um agente da invenção. Numa forma de realização, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de folha dividido. Um exemplo de um tal kit é uma embalagem blister, como normalmente utilizado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes. 0 kit da invenção pode ser utilizado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parentérica, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar a conformidade, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.

Nas terapias de combinação da invenção, o agente da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo ou por diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser reunidos numa terapia de combinação: (i) antes da libertação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e outro agente terapêutico); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes de administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.

Por conseguinte, a invenção fornece um agente da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição tal como a doença de Alzheimer, em que o medicamento está preparado para administração com outro agente terapêutico. Por conseguinte, a invenção fornece um agente da invenção para utilização no tratamento de uma doença ou condição tal como a doença de Alzheimer, em que o medicamento está preparado para administração com outro agente terapêutico.

Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto da invenção em combinação com um outro agente terapêutico, em que o outro agente terapêutico é seleccionado de entre: (a) inibidores da acetilcolinesterase, tais como donepezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) e galantamina (Razadyne™); (b) antagonistas de glutamato, tais como a memantina (Namend™); (c) medicamentos antidepressivos para o mau humor e irritabilidade, como citalopram (Celexan™), fluoxetina (Prozac™), paroxeina (Paxil™), sertralina (Zoloft™) e trazodona (Desyrel™); (d) ansiolíticos para a ansiedade, agitação, comportamento verbal perturbador e resistência, como ο lorazepam (Ativan™) e oxazepam (Serax™); (e) medicamentos antipsicóticos para alucinações, delírios, agressividade, agitação, hostilidade e falta de cooperação, tais como o aripiprazol (Ability™), clozapina (Clozaril™), haloperidol (Haldol™), olanzapina (Zyprexa™), quetiapina (Seroquel™), risperidona (Risperdal™) e ziprasidona (Geodon™); (f) estabilizadores de humor, tais como a carbamazepina (Tegretol™) e divalproato (Depakote™); (g) agonistas nicotínico alfa-7; (h) antgonistas mGluR5; (i) agonistas H3; e (j) vacinas de terapia amilóide.

Assim, numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo; i) um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e ii) pelo menos um composto seleccionado a partir de a) inibidores da acetilcolinesterase, b) antagonistas de glutamato, c) medicamentos antidepressivos, d) ansioliticos, e) medicamentos antipsicóticos, f) estabilizadores de humor, g) agonistas nicotinico alfa-7; h) antgonistas mGluR5; i) agonistas H3; e j) vacinas de terapia amilóide, e ii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis . A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição actual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications).

Exemplos

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, mas não a limitam.

Abreviaturas aq. aquoso anhy. anidro

Boc terc-butoxicarbonilo B0C2O di-terc-butilo dicarbonato t-Bu terc-butilo t-BuOH terc-butanol conc. concentrado (1 R)- (-)-10-CSA Ácido Sulfónico (1 R)-(-)-10- cânfora DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilo amino piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC hidrocloreto 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida eq. equivalente (s) ESI ionisação electrospray ETA etanol/conc. aq. amoniaco 95/5

EtaN trietilamina

Et20 éter dietilico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol h hora(s) HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazole HPLC cromatografia liquida de alto desempenho LC cromatografia liquida

MeOH metanol min minuto (s) MS espectrometria de massa NEt3 trietilamina NMR espectrometria de ressonância magnética nuclear org orgânico

Rf factor de retenção ROESY Rotating-frame Overhauser Effect

SpectroscopY

Rt tempo de retenção (min) rt temperatura ambiente soln. solução TBDMS sililo dimetilo butilo terciário TBME terc-butil-metil-éter TFAA anidro ácido trifluoroacetico THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada fina UPLC cromatografia líquida de ultra performance

Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

Metodologia NMR

Os espectros de protões são registados num espectrómetro Ultrashield Bruker 400 MHz, salvo indicação em contrário. Os desvios químicos são apresentados em ppm em relação ao metanol (δ 3,31), sulfóxido de dimetilo (δ 2,50) ou clorofórmio (δ 7,29). Uma pequena quantidade da amostra seca (2-5 mg) é dissolvida num solvente deuterado adequado (0,7 ml). 0 shimming é automatizado e os espectros são obtidos de acordo com o procedimento normal.

Informação geral de cromatografia

Exemplo 1: Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico 6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

a) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazolidina- 2,4-diona A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (CAS 49669-l3-8, 8,75 g, 43,7 mmol) e cianeto de potássio (4,27 g, 65,6 mmol) em etanol/água (40,0/26,7 ml) foi adicionado carbonato de amónio (21,02 g, 219,0 mmol). A mistura de reacção foi agitada num autoclave a 100°C durante 17 h, depois diluída com H2O, 1M aq. solução NaHCÜ3 e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída com EtOAc, Et2Ü e DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar o composto do título como um sólido branco pálido que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC RtH4= 0,62 min; ESIMS: 270, 272 [ (M+H)+] ; XH NMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 10,86 (br s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 1,68 (s, 3H) . b) Éster do ácido di-terc-butilo 4-(6-Bromo-piridin- 2-il)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-l,3-dicarboxilico

Uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (22,8 g, 84,4 mmol), B0C2O (58,8 ml, 55,3 g, 253,4 mmol) e DMAP ( 0,516 g, 4,22 mmol) em THF (600 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi concentrada até à secura, depois retomada com EtOAc e filtrada através de silica. O cartucho de silica foi lavado com EtOAc e THF, os filtrados combinados foram concentrados para deixar o composto do titulo como um sólido amarelo pálido que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC Rtn4= 1,23 min; ESIMS: 470, 472 [ (M+H)+] ; !H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,82 (m, 1 H) , 7,65 (m, 2H) , 2,11 (s, 3H), 1,60 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H) . c) Ácido -2-(6-bromo-piridin-2-il)-propiónico

Uma solução de éster do ácido di-terc-butilo 4 — (6— bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-l,3-dicarboxílico (31,53 g, 67,0 mmol) em 2,5 M NaOH solução aq. (215 ml) foi submetida a refluxo durante 40 h. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc (100 ml) e filtrada. Os filtrados foram separados e a camada org. foi lavada com H2O. As camadas aquosas combinadas foram evaporadas até à secura para deixar um sólido que foi suspenso em MeOH (350 ml) e agitado durante 30 min. A suspensão foi filtrada e o precipitado branco foi lavado com MeOH. Os filtrados foram evaporados para deixar um sólido laranja pálido que foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional. HPLC Rtn4= 0,35-0,37 min; ESIMS: 245, 247 [ (M+H)+] ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,60-7,51 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 1,62 (s, 3H) . d) 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-l-ol A uma suspensão de ácido 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propiónico (25,5 g, 72,8 mmole) e BOC2O (33,8 ml, 31,8 g, 145,7 mmol) em acetonitrilo (300 ml) e metanol (150 ml) foi adicionado hidróxido de tetrametilamónio (65,1 ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmol). A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 6,5 h e foi filtrada. Os filtrados foram lavados com MeOH e CH3CN, em seguida, evaporados para deixar um sólido laranja que foi triturado com DCM e com salmoura. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída 3 vezes com DCM. As fases org. combinadas foram concentradas para deixar ácido de 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico em bruto como uma espuma castanha pálida (HPLC RtH4 = 0,96-0,97 min, ESIMS: 345, 347 [ (M+H) +] ) . A uma suspensão de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (14,1 g, 40,8 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado de NaBH4 (3,45 g, 90,0 mmol) a 0°C em porções. Uma solução BF3*Et20 (11,39 ml, 12,75 g, 90,0 mmol) foi adicionada gota a gota durante um período de 15 min e a mistura de reacção foi deixada a agitar durante 17h à temperatura ambiente. A fim de reagir o restante material de partida, NaBH4 (1,0 g, 26, 43 mmol) e solução BF3*Et2<0 (3,3 ml, 26,43 mmol) foram adicionados a 0°C e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante mais 23h. Adicionou-se MeOH e a mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 30 min, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. Os filtrados foram evaporados para deixar uma espuma branca gue foi retomada em EtOAc e solução aq. IN NaOH As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída 3 vezes com EtOAc. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar Éster terc-butílico do ácido [1— (6— bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-l-metil-etil]-carbâmico numa mistura com 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-l-ol. Esta mistura (7,5 g, 9,74 mmol) foi rebocilado usando B0C2O (5,65 ml, 5,31 g, 24,34 mmol) e hidróxido de tetrametilamónio (65,1 ml de uma solução aquosa a 25%, 182 mmol) em acetonitrilo (100 ml) . Depois de agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi extinta com H2O e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a camada aq. foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido para deixar um sólido amarelo que foi sem purificação adicional, desbocilado numa escala de 8,1 g utilizando-se 100 ml de 4N aq. HC1. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h, concentrada e o resíduo foi retomado em H2O e EtOAc. As fases foram separadas e a fase org. foi lavada com H2O. As fases aq. combinadas foram basificadas usando solução aq. 2N NaOH e depois extraídas com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída duas vezes com EtOAc. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e adas deixar 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-l-ol como um sólido incolor. HPLC RtH4= 0,35 min; ESIMS: 231, 233 [ (M+H)+] ; XH NMR (400 MHz, DMSOde) : δ 7,73-7, 63 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 4,72-4, 69 (m, 1H) , 3,58 (dd, 1H) , 3,40 (dd, 1H), 2,00 (br s, 2H), 1,26 (s, 3H) . e) N- [1- (6-Bromo-piridin-2-il) -2-hid.roxi-l-metil-etil]-2-cloro-acetamida A uma solução de 2-amino-2-(6-bromopiridin-2-il)-propan-l-ol (4,9 g, 21,2 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado K2CO3 (5,86 g, 42,4 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida a 0°C, e cloreto de 2-cloroacetilo (2,55 ml, 3,59 g, 31,8 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitada durante 5 h. MeOH (20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reacção foi diluída com H20 e DCM, as fases foram separadas e a fase aq. foi extraída duas vezes com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido para deixar N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-l-metil-etil]-2-cloro-acetamida como um óleo laranja. HPLC RtH4= 0,73-0,77 min; ESIMS: 307, 309 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,35 (s, 1H) , 7,70-7, 66 (m, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H) , 5,05-5,02 (m, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 3, 68-3, 66 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H) . f) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3-ona A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-l-metil-etil]-2-cloro-acetamida em terc-butanol (90 ml) foi adicionado KOtBu, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi extinta com H2O e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SÜ4, filtradas e o solvente foi removido para deixar o composto do título como um sólido amarelo pálido. HPLC RtH4= 0,73 min; ESIMS: 271, 273 [ (M+H) +] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,72 (s, 1H) , 7,82-7,78 (m, 1H) , 7,57-7,51 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,42 (s, 3H). g) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3- tiona

Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-ona (4,65 g, 17,15 mmol) e P2S5 (4,57 g, 20,58 mmol) em piridina (60 ml) foi agitada a 80°C sob N2 durante 6 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa 0,5N HC1 e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída duas vezes com

EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. 0 composto do titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido após cromatografia flash em gel de silica (ciclohexano/EtOAc 100:0 a 75:25). HPLC RtH4 = 0,89 min; ESIMS: 287, 289 [ (M+H) +] ; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,15 (s, 1H) , 7, 86-7,82 (m, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 4,44-4,34 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 3, 74 (d, 1H), 1,52 (s, 3H) . h) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-ilamina

Uma mistura de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona (1,4 g, 4,88 mmol) em 7N NH3/MeOH (20,89 ml,

146 mmol) foi agitada a 50°C durante 3 d num autoclave. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e purificada por FC (gradiente ciclohexano:EtOAc 75:25 a 50:50, em seguida, + 10% de Et3N, finalmente MeOH, + 10% de Et3N) para obter o composto do titulo em bruto que foi adicionalmente purificado por lavagem com DCM. HPLC RtH4= 0,54 min; ESIMS: 270, 272 [ (M+H)+] ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,51 (br s, 2H) , 7,83-7,79 (m, 1H) , 7,63-7,61 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,11 (d, 1H) , 3, 84 (d, 1H) , 1,51 (s, 3H) . i) Éster terc-butilico do ácido [5-(6-Bromo-piridin- 2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

Uma suspensão de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil- 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (1,100 g, 4,07 mmol), B0C2O (1,229 ml, 1,155 g, 5,29 mmol) e DIPEA (1,067 ml, 0,789 g, 6,11 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reacção foi diluida com H20 e DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraida duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar o composto do titulo como um sólido incolor que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC RtH4= 0,92 min; ESIMS: 370, 372 [ (M+H)+] ) . j) Éster terc-butilico do ácido (+) - e (-)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butilico do ácido [5 —(6— Bromo-piridin-2-il)-5-metil-[5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (986 mg, 2,66 mmol), ciclohexanodimetildiamina (0,420 ml, 379 mg, 2,66 mmol), ascorbato de sódio (211 mg, 1,07 mmol), NaN3 (1,385 mg, 21,31 mmol) e Cul (203 mg, 1,07 mmol) em etanol/água (22,0/8,8 ml) foi desgaseifiçada com N2 num banho de gelo seco/EtOH. A mistura de reacção foi então agitada a 45°C durante 4 h. A mistura de reacção foi deixada aguecer até à temperatura ambiente e filtrada através de Hyflo, lavada com EtOAc e concentrada. A cromatografia flash sobre gel de silica (gradiente ciclohexano/EtOAc 0-3 min a 100:0, 3-25 min 60:40, 40-52 min 50:50) originou o composto do titulo. HPLC RtH4= 0,60, 0, 66 min; ESIMS: 305 [ (M-H)+] ; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,77-7,73 (m, 1H) , 6, 8i-6/76 (m, 2H) , 4,7i_4,63 (m, 1H), 4,70-4,56 (m, 2H) , 4, 06-3, 96 (m, 2H) , 1,69 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) . Éster terc-butílico do ácido 5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico racémico foi separado em enantiómeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AS; solvente: n- heptano/etanol/isopropilamina =80: 12 : 8; fluxo: 70 ml/min; detecção a 220 nm) . Enantiómero 1: [a]D = -138,5° (c=l,00, MeOH) . Enantiómero 2: [a]D = 141,5° (0=1,03, MeOH) . (-)-Enantiómero 1 foi utilizado para os passos seguintes, a configuração foi atribuída (R) , em analogia com estruturas semelhantes das quais a configuração foi determinada por cristalografia de raios-x. k) Éster terc-butilico do ácido ((R)-5-{6-[(5-Bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico A uma solução de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (34,5 mg, 0,171 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 1-cloroN,N,2-trimetilpropenilamina (0,045 ml, 45,7 mg, 0,342 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reacção foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução seca de éster terc-butílico do ácido (-)-5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (enantiómero 1 do passo do procedimento j) acima, 47,6 mg, 0,155 mmol) e NEt3 (0,048 ml, 34,6 mg, 0,342 mmol) em DCM (2 ml) a 0°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitar durante 20 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com DCM e extinta com H2O. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com DMC. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SÜ4, filtradas e purificadas duas vezes por HPLC (Alltech Grom Saphir65 10 μΜ coluna 150x30 mm, gradiente 1 n-heptano:EtOAc 0-1,2 min 85:15, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, gradiente 2 n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1,2 min 47:50:3, 1,2-9 min 0:60:40, 9-12 min 0:60:40, fluxo 50 ml/min, detecção a 254 nm] . HPLC RtH4= 1,10 min; ESIMS: 490, 492 [(M+H)+]). 1) Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida A uma solução de éster terc-butílico de ácido 5 —{6 — [(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-metil- 5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (43 mg, 0,088 mmol) em DCM (270 μΐ) foi adicionado TFA (270 ml, 400 mg, 3,51 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi extinta com solução aq. 1M NaHC03 e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash manual (NH3-gel de silica desactivado, hexano:DCM:MeOH 10:10:1, em seguida, DCM:MeOH 10:1, em seguida, +0,1% de NH3 e, finalmente, MeOH +1% de NH3) para se obter o composto do titulo como um sólido incolor. A uma solução da base livre em DCM foi adicionado 1 eg. 2N HCl/Et20 e o sal hidrocloreto resultante foi recolhido. HPLC RtH4= 0,76 min; ESIMS: 390, 392 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,88 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,33 (dd, 1H) , 8,27-8,24 (m, 1H) , 8,24-7, 98 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 4,69 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 1,78 (s, 3H).

Exemplo 2: Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

O racemato do Exemplo 1 pode ser preparado por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 1 completando a sintese utilizando a mistura racémica obtida no passo j) do Exemplo 1 e tem os mesmos dados analíticos.

Exemplo 3: Acetato trifluoro 5-{6-[(5-Cloro- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amónio

a) Éster dietilico do ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-malónico

Di-isopropilamida de lítio (solução 2,0 M em heptano/THF/benzeno de etilo, 581,3 ml) foi tomado em THF seco (400 ml) e arrefecido a -78°C. Piridina 2-bromo-6-metilo (50,0 g, 296,64 mmol) foi adicionada lentamente à solução de LDA à mesma temperatura durante 15 min., deixada agitar constantemente durante 30 min. Cloroformato de etilo (94,62 g, 871, 94 mmol) em THF seco (50 ml) foi então adicionado ao conteúdo agitado, gota a gota, e a massa de reacção deixada a agitar a -78°C durante 2 h. A mistura de reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio saturada e o produto formado foi extraído com acetato de etilo por lavagem com água, salmoura e seco sobre Na2SÜ4. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% acetato de etilo em hexano para fornecer o composto do título como um líquido castanho.

Rendimento = 65,0 g (71,4%). TLC (10% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,31; LCMS: RtHs = 1, 866; [M+l] = 315,8 e 317,9; HPLC: RtH9 = 4.636 min (48%); XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,587 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 3,91 (s, 1 H) , 4,25-4,09 (m, 4H), 1,24 (t, 6H). b) Ácido (6-Bromo-piridin-2-il)-acético Éster dietilico do ácido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-malónico (64,0 g, 202,4 mmol) foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (279,8 g, 2,024 mmol) em água (400 ml) à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo a 100°C durante 36 h. A mistura de reacção foi tratada com uma solução sat. solução de cloreto de amónio e o produto formado foi extraído com acetato de etilo (3 x 800 ml) e lavado com salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido castanho-pálido.

Rendimento = 34,0 g (77,7%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,11; LCMS: RtHs = 0,45; [M+l] = 216,0 e 218,0; HPLC: c) Éster etílico do ácido (6-Bromo-piridin-2-il)- acético A uma solução de ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (34,0 g, 158,14 mmol) em etanol (300 ml) foi adicionado H2S04 conc. (5,0 ml) e aquecido ao refluxo durante 12 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até à secura- Foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto. Purificação por cromatografia em coluna forneceu o composto do título como um líquido castanho.

Rendimento = 31,2 g (82%). TLC (20% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,51; LCMS: RtH7 = 0, 996; [M+l]+ = 244,0 e 246, 0; HPLC: RtH9 = 3,87 min (97,2 %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,53 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H),4,19 (q, 2H) , 3,83 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). d) Éster etílico do ácido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)- 3-hidroxi-2-hidroximetil-propiónico À solução de paraformaldeído (9,6 g, 319,55 mmol) e etóxido de sódio (0,87 g, 12,784 mmol) em THF seco (250 ml) foi adicionado éster de etilo do ácido (6-bromo-piridin-2-il)-acético (31,2 g, 127,82 mmol) a 0°C até -10°C e deixou-se a mistura de reacção a agitar à mesma temperatura durante 4 h. Os sólidos formados na mistura de reacção foram filtrados e lavados com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado para se obter o produto em bruto como um líquido castanho.

Rendimento = 30,0 g (bruto). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,28; LCMS: RtHs = 0,702; M+l = 304,0 e 306,0. e) Éster etilico do ácido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)- 3-metoximetoxi-2-metoximetoximeti1-propiónico A uma solução de Éster etílico do ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propiónico (30,0 g, 98, 638 mmol) em THF seco (250 ml) foi adicionado brometo de tetrabutilo amónio (15,8 g, 49,319 mmol) e etilamina de di-isopropilo (127,47 g, 163,0 ml) seguida por cloreto de metoximetilo foram adicionados gota a gota à temperatura ambiente. Os conteúdos da reacção resultantes foram submetido a refluxo a 65°C durante 3 h e arrefecidos até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de silica usando 10% acetato de etilo em hexano para fornecer o composto do titulo como um líquido castanho.

Rendimento = 20,4 g (52). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,55; LCMS: RtH7 = 1, 63 9, [M+l]+ = 3 92,0 e 394, 0; *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,49 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 4, 62-4,47 (m, 4H) , 4,24-4,16 (m, 6H) , 3,25 (s, 6H), 1,23 (t, 3H). f) Ácido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil-propiónico

Hidróxido de litio (10,69 g, 254,95 mmol) foi adicionado a uma solução de Éster etílico do ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-2- metoximetoximetil-propiónico (20,0 g, 50, 99 mmol) em etanol (100 ml) e água (100 ml) à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi deixada a agitar durante a noite. A massa de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e acidificada com HCl diluído e a 0°C. O produto foi extraído com acetato de etilo, lavado com uma quantidade mínima de salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido castanho.

Rendimento: 18,0 g. TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,05; LCMS: RtH8 = 1,383; [M+l] = 364,0 e 366, 0; HPLC: RtH9 = 3, 844 min (49 %) e 3, 885 min. (22%). g) 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-l-me toxime toximeti1-etilamina A uma suspensão de ácido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil-propiónico (18,0 g) em tolueno (150 ml) azida de difenilfosforilo (4,08 g, 148,27 mmol) e trietilamina (14,97 g [20,6 ml], 148,27 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e agitados a 100°C durante 15 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (600 ml) e solução a 20% NaOH foi adicionada à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto formado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, em seguida seca sobre MgSCh. A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificação por cromatografia em coluna do produto em bruto utilizando 35% acetato de etilo em hexano fornecendo o composto do título como um líquido castanho.

Rendimento = 15,0 g (88% [2 passos]). TLC (70% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,51; LCMS: RtH7 = 0,28; [M+l] = 335,0 e 337,0. h) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-l-metoximetoximetil-etil]-2-cloro-acetamida A uma solução de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-l-metoximetoximetil-etilamina (15,0 g, 44,75 mmol) em DCM (150 ml) foi adicionada uma solução aquosa de Na2C03 (10,91 g, 102,925 mmol em água, 30 ml) foi adicionado a 0°C e agitada durante 10 min. Cloreto de cloroacetilo (5,56 g, 49,225 mmol) foi adicionado à mistura de reacção resultante a 0°C, a agitação continuou durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com DCM (~11), e processou-se a mistura de reacção através de lavagem com água, salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um líquido castanho.

Rendimento = 9,0 g (48%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,54; LCMS: RtH7 = 1,341; [M+l]= 411,0 e 413,0; HPLC: RtH9 = 4,27 min (50,4 %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,11 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 4H) , 4,23-4,17 (m, 4H), 4, 09-4,04 (m, 2H) , 3,21 (s, 6H) . i) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-l-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida A uma solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il -2-metoximetoxi-l-metoximetoximetil-etil]-2-cloroacetamida (9,0 g, 21,861 mmol) em etanotiol (30 ml) e foi adicionado BF3.Et20 (9,3 g, 141,93 mmol) a 0o C e agitado durante 10 min. A agitação continuou durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi extinta com solução saturada de NaHC03 e o produto formado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de salmoura, seguida por secagem sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna usando 2% de metanol em clorofórmio para se obter o composto do título como um líquido castanho.

Rendimento = 5,5 g (77%). TLC (10% metanol em clorofórmio) Rf = 0,51; LCMS: RtHs = 0,916, [M+l] = 322, 9 e 324,8; HPLC RtH9 = 5,931 min (89 %) ; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,27 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4, 09-4, 07 (m, 4H) , 3,95 (d, 2H) . j) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil- morfolin-3-ona À solução de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida (5,4 g, 16,69 mmol) em t-BuOH (80 ml) foi adicionado t-BuOK (2,06 g, 18,38 mmol) à temperatura ambiente, seguido por iodeto de sódio (0,25 g, 1, 669 mmol) e deixou-se a mistura de reacção em agitação a 90°C durante 1 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi tratado com água. O composto presente no resíduo foi extraído com acetato de etilo (2 x 100 ml). A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto gomoso. A trituração adicional do produto formado com n-pentano (5,0 ml) e éter dietílico (5,0 ml) forneceu o composto do título como um composto gomoso amarelo pálido.

Rendimento = 3,3 g (68,8%) . TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,21; LCMS: RtHs = 0,155, [M+l] = 286, 9 e 288,8; HPLC RtH9 = 3,03 min (69.8 %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,79 (t, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 5,11 (s, 1 H) , 4,15 (d, 1H) , 3,99 (d, 2H) , 3,88 (d, 1H) , 3,71-3,60 (m, 2H) . k) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin- 3-ona A uma solução de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (2,8 g, 9,756 mmol) em THF seco (30 ml), dietilamino trifluoreto de enxofre (4,72 g, 29,268 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 4 h. Na2CÜ3 foi então adicionado à mistura de reacção resultante e agitou-se durante mais 30 min. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto em bruto como resíduo gomoso. A purificação do produto em bruto com um sistema solvente de 45% de acetato de etilo em hexano forneceu o composto em título como sólido branco-sujo.

Rendimento = 1,15 g (40%). TLC (70% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,49; LCMS: RtH7 = 0,383, [M+l]+ = 289 e 289; HPLC RtH9 = 3,27min (84 %) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,62 (t, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,09 (br. s, 1H) , 4,92 (dd, 1H) , 4,52 (dd, 1H), 4,32-4,17 (m, 3H) , 3, 98-3, 93 (dd, 1H) ; 19F NMR (376,2 MHz): δ -255,65 (t, IF). 1) Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxilico [6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida

Uma mistura de xanteno 4,5-bis(difenil-fosfino) -9, 9-dimetilo (0,04 g, 0,069 mmol), dipaládio(O) tris dibenzilideno-acetona) (0,032 g, 0,035 mmol) e carbonato de césio ( 0,678 g, 2,083 mmol) foram tornados em 1,4-dioxano e desgaseificados com árgon durante 10 min. 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (0,2 g, 0,694 mmol) seguido por 5-cloropicolinamida (0,119 g, 0,764 mmol) foram adicionados à mistura de reacção resultante e desgaseifiçada com árgon durante mais 5 min. A mistura de reacção foi então aguecida a 80°C durante 16 h e arrefecida até à temperatura ambiente. O conteúdo da reacção foi tratado com água e o produto foi extraído com acetato de etilo, lavado com salmoura e seco sobre Na2SÜ4 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o líguido gue foi triturado com n-pentano para fornecer o composto do título como um sólido branco-suj o.

Rendimento = 0,24 g (bruto). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,45; LCMS: RtH8 = 1,215, [M+l] = 365,1 e 366, 9; HPLC RtH9 = 4,367 min (53%). m) Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxilico [6-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida A uma solução de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxico [6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0,24 g, 0,658 mmol) em THF (10,0 ml), reagente de Lawesson (0,798 g, 1,974 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e aquecido à temperatura de refluxo durante 24 h. A massa de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado directamente por cromatografia em coluna usando 23% acetato de etilo em hexano, para fornecer o composto do titulo como sólido branco-sujo.

Rendimento = 0,19 g (72% [2 passos]). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,71; LCMS: RtH8 = 1,578, [M+l]+ = 381,1 e 382,9. n) Acetato trifluoro 5-{6-[(5-Cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il-amónio A uma solução de ácido 5-cloro-piridina-2-carboxico [6-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0,19 g, 0,499 mmol) em metanol (2,0 ml), 10% de amoníaco em metanol (8,0 ml) foi adicionado a 0°C num tubo selado e agitado à temperatura ambiente durante 24 h. A massa de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada directamente por HPLC preparativa. Condições: coluna: C18-Z0RBAX 21,2 x 150mm; 5mm. Fase móvel: 0.1 % TFA em água (A) / ACN; fluxo: 20 ml/min.

Rendimento: 86 mg (36%). M.P: 216-218°C. TLC (20% metanol em clorofórmio) Rf = 0,45; LCMS: RtH8 = 0,194 [M+l] = 364,0 e 366, 1; HPLC RtH9 = 3,222 min (98,7 %) ; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,85 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,50-8,79 (m, 2H) , 8,3i_8,23 (m, 3H) , 8,06 (t, 1 H) , 7,37 (d, 1 H) , 4,96 (dd, 1H) , 4,85 (dd, 1H) , 4,62 (dd, 2H) , 4,25-4,16 (m, 2H). A formação do produto também foi confirmada por 2D NMR-ROESY.

Exemplos 4 a 7: Os compostos enumerados na Tabela 4 foram preparados por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 3.

Tabela 4

Exemplo 8: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro- metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

a) Éster terc-butilico do ácido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2-oxo-21ambda*4*-[1,2,3]oxatiiazolidina-3-carboxilico A uma solução pré-arrefecida a 0°C de cloreto de tionilo (3,42 ml, 5,57 g, 46,8 mmol) em piridina (9,46 ml, 9,25 g, 117,0 mmol) foi adicionada gota a gota uma solução de Éster terc-butilico do ácido [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-l-metil-etil]-carbâmico (ver Exemplo 1 passo d), 7,75 g, 23,4 mmol) em DCM (230 ml). A mistura de reacção foi deixada em agitação durante 1 h à temperatura ambiente, depois 0,5 N . HC1 aq. e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aq. foi reextraida duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar o composto do titulo (mistura de diastereómeros) como um sólido cor de laranja. HPLC RtH4= 1,16, 1,20 min (diastereómeros) ; ESIMS: 377, 379 [ (M+H)+ ] ) . b) Éster terc-butilico do ácido 4-(6-Bromo-piridin- 2- il)-4-metil-2,2-dioxo-21ambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilico A uma solução de éster de terc-butilo 4-(6-bromo-piridin-2-il) -4-metil-2-oxo-21ambda*4*- [1,2, 3] oxatiazolidina- 3- carboxilico (8,83 g, 23,4 mmol) em acetonitrilo (60 ml) e H20 (30,0 ml) foi adicionado hidrato RUCI3 (0,971 g, 4,68 mmol) e NalÜ4 (10,01 g, 46,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 h. H20 e DCM foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aq. foi reextraida duas vezes com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado através de gel de sílica, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com TBME (10 ml) e n-hexano (100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com n-hexano para se obter o composto do título como um sólido cristalino incolor. HPLC RtH4= 1,16 min; ESIMS: 393, 395 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 63-7,59 (m, 1H) , 7,47-7,42 (m, 2H) , 4,73 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). c) Éster etilico do ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3- tri fluoro-2-metil-propiónico A 0°C, NaH (0,508 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 12,69 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butilo de ácido 4-(6-bromopiridin-2-il)-4-metil-2,2-dioxo-21ambda*6*-[1,2,3]oxotiazolidina-3-carboxílico (3,84 g, 9,76 mmol) e Éster etilico do ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (2,54 g, 13,67 mmol) em DMF (10 ml, Solução pré-seca sobre peneiras 4A.mol). A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a 60°C durante 17 h. A mistura de reacção foi extinta com H20 e diluída com IN HC1 aq. e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída duas vezes com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (ciclohexano: EtOAc, gradiente 0-5 min 100:0, 5-30 min 90:10, 30-40 min 90:10, 40-50 min 80:20, 50-55 min 80:20) rendeu o composto do título (mistura de diastereómero) com um óleo límpido. HPLC RtH4= 1,39 min; ESIMS: 499, 501 [(M+H)+]). d) Éster terc-butilico do ácido [(RS)-1-(6-Bromo-piridin-2-i)-2-((R)-l-carbamoil-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-1-metil-etil]-carbâmico

Uma solução do Éster etílico do ácido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromopiridin-2-il)-2-terc-butoxicarbonilamino-propóxi]-3,3,3-tri-fluoro-2-metil-propiónico (3,0 g, 6,01 mmol) em 7N NHs/MeOH (6,5 ml) foi agitada num tubo de vidro selado a 55°C durante 72 h. A mistura de reacção foi concentrada para fornecer o composto do titulo como um sólido incolor que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC RtH4= 1,12, 1,14 min (diastereómeros) ; ESIMS: 470, 472 [ (M+H)+] ) . e) Éster terc-butílico do ácido [(RS)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)- 1-metil-etil]-carbâmico A solução pré-arrefecida a 0°C de éster de terc-butilo do ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1- carbamoil-2,2,2-trifluoro-l-metiletoxi)-1-metil-etil]-carbâmico (2,18 g, 4,64 mmol) e NEt3 (1,615 ml, 1,173 g, 11,59 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado gota a gota TFAA (0,773 ml, 1,168 g, 5,56 mmol). Depois de se agitar durante 5 min a 0°C, em seguida durante 1 h à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com solução sat. aq. Na2C03 e DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar um óleo amarelo pálido, o qual foi agitado com 7N NHs/MeOH durante 5 min. A mistura foi evaporada até à secura e purificada por cromatografia flash (ciclohexano: EtOAc 0-3 min 100:0, 3-35 min 65:35) para render o composto do titulo como um óleo límpido. HPLC RtH4= 1,30 min; ESIMS: 452, 454 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,59-7,53 (m, 1H) , 7,42-7,36 (m, 2H) , 5,66 (br s, 1H) , 4,4i_4, 31 (m, 1 H) , 4,25-4,18 (m, 1H) , 1,71 (d, 3H), 1,66 (d, 3H), 1,43 (s, 9H). f) (R)-2-[(RS)-2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrila

Uma solução de Éster terc-butílico do ácido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metiletil]-carbâmico (0,456 g, 1,008 mmol) e TFA (1,554 ml, 2,299 g, 20,17 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, concentrada e triturada com 7N NHs/MeOH à temperatura ambiente durante 20 min e novamente concentrada para fornecer o composto do título que foi usado para o passo seguinte sem purificação adicional. HPLC RtH4= 0, 69, 0,73 min (diastereómeros) ; ESIMS: 352, 354 [(M+H)+] ) . g) (2R,5RS)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Uma suspensão de (R)-2-[(RS)-2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrila (0,688 g, 1,172 mmol), N-acetil-L-cisteína (0,383 g, 2,344 mmol) e K2CO3 (0,356 g, 2,560 mmol) em EtOH abs. (4 ml) foi agitada a 80°C durante 18 h. A mistura de reacção foi extinta com uma solução ag. de K2CO3 a 10% e extraída 3 vezes com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar o composto do título como um sólido incolor. HPLC RtH4= 0, 68-0,70 min; ESIMS: 352, 354 [(M+H)+]). h) Éster terc-butilico do ácido [(2R,5R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico e (2R,5S)-diastereómero

Uma mistura de (R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina, B0C2O e DIPEA em DCM (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reacção foi extinta com solução sat. aq. NaHCÜ3 e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 ym, coluna 250x50mm, gradiente Hept:EtOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo: 100 ml/min, detecção: 254 nm) rendeu o desejado diastereómero (2R,5R) bem como o diastereómero indesejado (2R,5S). HPLC RtH4= 1,8 min (2R, 5S) , 1,30 min (2R, 5R) ; ESIMS: 452, 454 [ (M+H)+] ; XH NMR (2R, 5R) (400 MHz, CDC13) : δ 10,98 (br s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,39 (d, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 1,62 (s, 3H) , 1,55 (s, 12H) ; 1H NMR (2R, 5S) (400 MHz, CDC13): δ 11,01 (br s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 3,91 (d, 1H) , 1,74 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 1,55 (s, 19H). i) Éster terc-butilico do ácido ((2R,5R)-5-{ 6-[ (5-Ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

Uma mistura de Éster terc-butílico do ácido [(2R,5R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (60,00 mg, 0,133 mmol), 5-ciano-3-metilpicolinamida (23,52 mg, 0,146 mmol), Xantphos (6,91 mg, 0,012 mmol) e CS2CO3 (60,50 mg, 0,186 mmol) em dioxano (0,611 ml) foi desgaseifiçada com árgon durante 5 min, em seguida, Pd2dba3 (3, 64 mg, 3, 98 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 40°C durante 18 h. A mistura de reacção foi diluída com H20 e TBME. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 μΜ coluna 150x30, gradiente n-heptano:EtOAc 0-1,2 min 75:25, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, fluxo: 50 ml/min, detecção: 254 nm) rendeu o composto do título como um sólido incolor. HPLC RtH4= 1,37min; ESIMS: 533 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 11,22 (s, 1H) , 10,47 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7, 84-7, 80 (m, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 4,37 (d, 1H) , 4,11 (d, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 1,57 (br s, 12H) . j) Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; A uma solução de éster terc butilo do ácido ((2R,5R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-i1}— 2;5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (50,0 mg, 0, 094 mmol) em DCM (0,3 ml) foi adicionado TFA (0,289 ml, 428,0 mg, 3,760 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado, solução sat. aq. NaHCCb e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com TBME. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas e o resíduo foi lavado com MeOH para deixar o composto do título como um sólido incolor cristalino. HPLC RtH4= 0,84 min; ESIMS: 433 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,2i_g,18 (m, 2H) , 7,82-7, 78 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,18 (d, 1 H), 3,80 (d, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 1,46-1,45 (2s, 6H) .

Exemplos 9 a 10:Os compostos enumerados na Tabela 5 foram preparados por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 8.

Os sais de hidrocloreto foram obtidos a partir de soluções da base livre correspondente por adição de ácido clorídrico em dioxano ou ácido clorídrico em éter dietílico e evaporação dos solventes.

Tabela 5

Exemplo 11: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

a) 2-(6-Bromo—3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol A uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (25 g, 142 mmol) em éter dietílico (600 ml) foi lentamente adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 56,8 ml, 142 mmol) a -78° C sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção amarela resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas e acetona seca (11,47 ml, 156 mmol) foi adicionada ao longo de 30 minutos. A agitação continuou a -78°C durante 1 hora. HC1 (2N, 50 ml) foi adicionado e a mistura de reacção foi aquecida a 0°C. O pH da mistura foi ajustado para ~7 com uma solução de 2N HC1. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto (29,36 g) foi cromatografado sobre gel de silica (ciclohexano: acetato de etilo 9:1): 22,3 g (67,1 % rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf =0,33; LCMS RtH5=0, 89 min (ES+ 234, 236). 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) : 7,72-7,62 (m, 2H) , 5,27 (s, 1H, OH), 1,50 (s, 6H, 2xCH3) . b) 6-Bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol (22,3 g, 95 mmol) e anidrido de ácido metanossulfónico (49,8 g, 286 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota trietilamina (53,1 ml, 381 mmol) a 0°C. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi extinta com solução aq. de carbonato de sódio e diluída com diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas in vacuo (volátil). O óleo castanho bruto foi cromatografado sobre sílica (ciclohexano:acetato de etilo 9:1) para fornecer o composto do título como um óleo límpido. 17,35 g (84% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf =0,58; 1H— NMR (360 MHz, CDC13) : 7,26-7,15 (m, 2H) , 5,72 (s, 1H) , 5,47 (s, 1H) , 2,12 (s, 3H, CH3) . c) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propano-1,2- diol A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina (17,35 g, 80 mmol) em acetona (45 ml) e água (90 ml) foi adicionado hidrato de N-metilmorfolina-N-óxido (11,4 g, 84 mmol) e tetróxido de ósmio (5,04 ml, 0,402 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 44 horas. Foi adicionado ditionito de sódio (2 g) em água (70 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e foi, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. Foi adicionado acetato de etilo e a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 18,29 g sólido ligeiramente amarelo (91% rendimento). LCMS RtH5=0, 64 min (ES+ 250, 252); 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,46 (dd, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 5,09 (s, 1H, OH), 3,96 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 2,45 (largo, 1H, OH), 1,53 (s, 3H, CH3). d) Éster de ácido metanossulfónico 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidróxi-propil A uma solução de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propano-1,2-diol (18,29 g, 73,1 mmol) em diclorometano (350 ml) foi adicionada trietilamina (20,39 ml, 146 mmol). Cloreto de metanossulfonilo (6,27 ml, 80 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C ao longo de 10 minutos. A agitação continuou a 0°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 31,46 g (bruto, usado sem mais purificação no passo seguinte) . LCMS RtH5= 0,81 min. (ES+ 328, 330); 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,52 (dd, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 5,13 (s, 1H, OH), 4,61 (d, 1H) , 4,45 (d, 1H) , 3,05 (s, 3H, CH3SO2) , 1,61 (s, 3H, CH3) . e) l-Azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol

Uma mistura de éster de ácido metanossulfónico 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidroxi-propil (5 g, 15,24 mmol), cloreto de amónio (4,08 g, 76 mmol) e azida de sódio (2,476 g, 38,1 mmol) em etanol (100 ml) foi agitada a 80°C durante 20 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio; filtrada e evaporada. 3,1 g (74% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf =0,35; LCMS RtH5=0, 97 min (ES+ 275, 277); 1H-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,51 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 5,18 (s largo, 1H, OH), 3,68-3,60 (sistema AB, 2H) , 1,59 (S, 3H, CH3) . f) 6-Bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina A uma solução de l-azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol (11,2 g, 40,7 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada trifenilfosfina (10,68 g, 40,7 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi dissolvido em éter dietílico e filtrado através de um rolhão de algodão para remover o óxido de trifenilfosfina. O filtrado foi lavado com ácido cítrico (9,6 g em 20 ml de água) e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi tornada básica com 2N NaOH e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para render o composto do título com algum TPPO presente: 8,1 g óleo amarelo (69% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf = 0,28; LCMS RtH8=0,46 min (ES+ 231, 233); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7,34 (dd, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 1,99 (s, 1H) , 1,89 (s, 1H) , 1,65 (s, 3H, CH3), g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina A uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metil- aziridin-2-il)-piridina (8 g, 27,7 mmol) em THF (48 ml) e água (16 ml) foi adicionada N-metilmorfolina (3,5 ml, 27,7 mmol) e cloreto de o-nosilo A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. 3 g de Alox neutro foi adicionado e a mistura de reacção foi filtrada. 0 filtrado foi diluído com diclorometano, lavado com solução sat. hidrogenocarbonato de sódio e de água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 11,2 g do produto em bruto foi purificado sobre gel de sílica (ciclohexano: acetato de etilo 60:40) para fornecer o composto do título. 8.,9 g (75% rendimento). LCMS RtH5= 1,09 min. (ES+ 416, 418). íH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,27 (m, 1H) , 7, 80-7,73 (m, 3H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 3,32 (s, 1H) , 3,20 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H, CH3) . h) Éster de etilo do ácido (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3-trifluoro-2-metilpropionico A uma solução de éster de etilo do ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (715 mg, 3,84 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (55%) (154 mg, 3,84 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[2-metil-l-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (800 mg, 1,922 mmol) em DMF (9 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi vertida sobre uma mistura de gelo/2N HCl/t-butil-metileter. A fase orgânica foi lavada com água, uma solução sat. de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Cromatografia em gel de silica (ciclohexano/acetato de etilo) forneceu o composto do titulo como uma mistura de 2 diastereómeros. 300 mg (26% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf =0,42; LCMS RtH5= 1,25 min (100%, TIC ES+ 602, 604). i) (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropionamida

Uma solução de éster de etilo do ácido (R)—2—[2—(6— bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (720 mg, 1,195 mmol) em NH3 7N em metanol (19 ml, 133 mmol) foi agitada a de 50°C durante 2 dias num tubo de microondas de 25 ml selado. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo (987 mg) foi cromatografado sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo) fornecendo o composto do título como uma mistura de dois diastereoisómeros (500 mg, rendimento de 73%). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf =0,30; LC-MS RtH5=l,05 min (ES+ 573, 575) . j ) N-[1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-1-metil-etil]-2-nitrobenzenossulfonamida A uma solução de (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin- 2-il)-2- (2-nitro-benzenossulfonilamino)-propóxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida (200 mg, 0,349 mmol) e trietilamina (0,121 ml, 0,872 mmol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se TFAA (0,059 ml, 0,419 mmol) a 0-5°C e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente A adição posterior de TFAA e trietilamina (0,6 e 1,2 equivalentes, respectivamente) trouxeram a reacção até estar completa após 24 horas. A mistura de reacção foi adicionada a uma solução sat. de bicarbonato de sódio fria e o produto foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução fria de 0,1 N HC1, água e uma solução sat. de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 190 mg (rendimento 98%) do produto em bruto como uma mistura de 2 diastereómeros. TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf = 0.24; LCMS RtH5= 1,20 min (ESI+ 555, 557). k) (2R, 5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina e (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Uma solução de N-[1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-1-metiletil]-2-nitro-benzenossulfonamida (1,000 mg, 1,801 mmol), carbonato de potássio (548 mg, 3,96 mmol) e N-acetilcisteina (588 mg, 3,6 mmol) em etanol (17 ml) foi agitada a 80°C durante 3 dias até que todo o material de partida foi consumido. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e a espuma amarela dissolvida em acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. A fase orgânica foi lavada com uma solução sat. de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 660 mg óleo amarelo. Os 2 diastereoisómeros foram separados por cromatografia HPLC preparativa de fase normal (ciclohexano/acetato de etilo/MeOH). (2R,5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (derivado cis): 76 mg. TLC (tolueno/acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf =

0,26; LCMS RtH4= 0,73 min (pureza 100%, EI+ 370, 372); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-Dg) : 7,69-7,61 (m, 2H) , 6,0 (s largo, 2H, NH2, amidina), 4,15 (d, 1H, sistema-AB), 3,71 (s, 1H, sistema-AB), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,47 (s, 3H, CH3) . (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (derivado trans): 89 mg. TLC (tolueno/acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf = 0,31; LCMS RtH4= 0,73 min (pureza 100%, EI+ 370, 372); ^-NMR (600 Hz, DMSO-D6) : 7,73-7,61 (m, 2H) , 6,0 (s largo, 2H, NH2, amidina), 4,04 (d, 1H, sistema-AB), 3,72 (d, 1H, sistema-AB), 1,52 (s, 3H, CH3) , 1,48 (s, 3H, CH3) . 1) Ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida.

Uma mistura de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2r 5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-ilamina (80 mg, 0,216 mmol), amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico (34,8 mg, 0,216 mmol, ver Intermediários Amida 1), Xantphos (11,26 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (99 mg, 0,303 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada durante 5 minutos com árgon. Pd2(dba)3 (5,94 mg, 6,48 pmol) foi adicionado, o tubo de microondas foi selado e agitado a 80°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com água e TBME. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Sólido cor de laranja 173 mg. Cromatografia em gel de sílica (aplicada em duas placas 20 x 20 cm, 1 mm, diclorometano: Metanol 9:1, cromatografia com diclorometano:metanol 95:5 com dupla evolução das placas) forneceu o composto do título: 15 mg e 21 mg. Quantidade combinada: 36 mg (37% rendimento). TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf=0,53; API ES+ MS 451. LCMS RtH4= 0,87 min, (100%, ES+ 451), ^NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,80 (br s, 1H) , 8,83 (br s, 1H) , 8,41 (dd, 1H) , 7,93 (br s, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 5,8 - 4,6 (muito largo, 2H), 4,23 (br s, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) .

Exemplo 12: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida pode ser preparado por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 11. TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf =0,47; API ES+ MS 451, LCMS RtH4= 0,86 min, (100%, ES+ 51); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 10,65 (br s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1 H) , 7,96 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,0 - 5,0 (muito largo, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).

Exemplo 13: Acetato de 5-{2-[(5-Cloro-4,6-dideutero- 3-trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- amónio

a) Éster dietilico do ácido 2-(2-brom-piridin-4-il)- malónico

Piridina 2-bromo-4-metilo (70,0 g, 407 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de LDA arrefecida (-78°C) (2,0 M em tolueno/THF/benzeno etilo, 610,4 ml, 1,22 mol) em THF seco (600 ml) durante 30 min. Cloroformato de etilo (132,3 g, 1,22 mol) foi adicionado à mistura de reacção resultante com um funil de adição a -78°C e a agitação continuou durante 90 min. A mistura de reacção foi tratada com solução saturada de NH4CI e trabalhada com acetato de etilo, lavada com água e salmoura seguida por secagem sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% acetato de etilo em hexano para fornecer o composto do titulo como um liquido oleoso castanho. Rendimento: 115,0 g (89%) . TLC (10% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtH8 = 1,475 [M+l]+ = 315,8 e 317,8; HPLC RtH9 = 7,30 min (86,7%); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 (d, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,34 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 1,28 (t, 6H). b) Ácido (2-Bromo-piridin-4-il)-acético

Uma suspensão de éster dietilico do ácido 2- (2-bromo-piridin-4-il)-malónico (115 g, 316 mmol) e K2CO3 (125,23 g, 907,5 mmol) em água (500 ml) foi aquecida a 100°C durante 8 h sob agitação constante. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo sólido foi dissolvido numa quantidade mínima de água (25 ml) e lavado com 20% de acetato de etilo em hexano para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi separada e arrefecida a 0°C, seguindo-se o ajuste de pH ~6 a 7 usando 6 N HC1 aquoso. O sólido precipitado foi filtrado usando um funil de Buchner, lavado com água gelada e seco sob vácuo para fornecer o composto do titulo como um sólido esbranquiçado. Com pureza suficiente.

Rendimento: 60,0 g (76,3 %) . TLC (70% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,05; LCMS: RtHs = 0,193; [M+l]+ = 215,9 e 217,9; HPLC RtH9 = 3, 025 min (98 %) ; Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 12,71 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 3,71 (s, 3H). c) Éster etílico do ácido (2-Bromo-piridin-4-il)- acético A uma solução de ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético (60,0 g, 277,7 mmol) em etanol (600 ml), conc: foi adicionado ácido sulfúrico (5,0 ml) à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi aquecida a 90°C durante 9 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo obtido foi arrefecido a 0°C e o pH foi ajustado para 8, utilizando uma solução aquosa de NaHC03 a 10%. Os conteúdos resultantes foram trabalhados com acetato de etilo por lavagem com água, salmoura e secos sobre Na3S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto em bruto. A cromatografia em coluna de purificação do composto em bruto utilizando 15% acetato de etilo em hexano como eluente forneceu o composto do título como um óleo castanho. Rendimento: 65,0 g (88,5 %). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,39; LCMS: RtH7 = 0,824 [M+l]+ = 243, 8 e 245, 8; HPLC RtH9 = 3, 759 min (69 %) ; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,32 (t, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,21-7,15 (Μ, 1H) , 4,18 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). d) Éster etilico do ácido 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propiónico A uma mistura agitada arrefecida em gelo de éster etilico do ácido (2-bromo-piridin-4-il)-acético (40,0 g, 163,93 mmol) e paraformaldeido (9,84 g, 327,8 mmol) em DCM seco foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,49 g, 1,49 ml, 9,83 mmol) e agitada durante 2 h. A mistura de reacção foi tratada com ácido sulfónico de (IR) -(-)-10-cânfora (2,283 g, 9,83 mmol) a 0°C e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2S04 anidro. A concentração da camada orgânica forneceu um material gomoso oleoso. O composto bruto foi purificado sobre gel de silica tratado com amina trietilo usando 5-8% de metanol em DCM como eluente forneceu o composto do titulo como um liquido castanho.

Rendimento = 20,0 g (40%). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,0 6; LCMS: RtH7 = 0,191; [M + 1]+ = 303,9 e 305, 8; HPLC RtH9 = 6,019 min (43%); XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,36-8,31 (m, 1H) , 7,34-7,25 (m, 1H) , 6, 37-6, 33 (m, 1H) , 4,6 (d, 1H) , 4,14-4,08 (m, 2H) , 4,04-3,91 (m, 4H) , 1,13 (t, 3H) . e) Éster etilico do ácido 5-(2-Bromo-piridin-4-il)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxilico

Uma mistura de Éster etilico do ácido 2- (2-bromo-piridin-4-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propiónico (30,0 g, 98,6 mmol) 2,2-dimetoxi-propano (51,11 g, [60,5 ml], 493,1 mmol) e ácido sulfónico de (IR)-(-)-10-cânfora (5,72 g, 24,65 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 80°C durante 10 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e trabalhado por lavagem com água, salmoura, seguido por secagem sobre Na2SÜ4 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% acetato de etilo em hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.

Rendimento = 18,15 g (53%). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,52; LCMS: RtH7 = 1.487; [M+l]+ = 344,0 e 346, 0; HPLC RtH9 = 7,6 min (74 %) ; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8, 4i_8, 34 (t, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,32-7, 28 (m, 1H) , 4,51 (dd, 2H), 4,27-4,21 (q, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H) . f) Éster etilico do ácido 5-(2-Bromo-piridin-4-il)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxilico

Uma solução de Li0H.H20 (11,1 g, 263,5 mmol) em água (10 ml) foi adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxílico (18,1 g, 52,7 mmol) em etanol (60 ml) a 0°C e a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. A massa húmida obtida foi arrefecida até 0°C, acidificada com ácido acético glacial (para manter o pH ~ 6) e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 100 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para se obter um sólido castanho que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

Rendimento = 14,1 g (85%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,03; LCMS: Rtns = 0.343 [M+l]+ = 316,0, 318,0; XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,28-8,21 (t, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,58-7,54 (m, 1H) , 4,21-3,95 (dd, 4H) , 1,36 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H) . g) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-5-ilamina

Azida de difenilo fosforilo (14,3 ml, 66,45 mmol) foi adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxílico 14,0 g, 44,3 mmol) e trietilamina (17,24 ml, 133,0 mmol) em tolueno (100 ml) a 0°C. A mistura de reacção resultante foi aquecida a 80°C sob agitação constante durante 7 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente completamente. O resíduo obtido após concentração foi dissolvido em THF (100 ml) e arrefecido a 0°C. Uma solução 2 N aq. de NaOH foi adicionada gota a gota e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para remover o THF e o resíduo obtido foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um material oleoso acastanhado que foi solidificado a baixa temperatura (<10°C).

Rendimento = 9.5 g (75%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtH7 = 0,083; [M+l]+ =287, 0 e 289, 0. h) N-[5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida A uma solução de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilamina (9,5 g, 33,1 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado Na2CÜ3 aq. (8,7 g em 50 ml) a 0°C e a agitação continuou durante 5 min. Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (2,9 1, 36,41 mmol) à mistura de reacção resultante gota a gota e agitou-se durante 30 min a 0°C. A massa de reacção foi diluída com DCM (200 ml) e a camada orgânica foi lavada, sucessivamente com água, salmoura, seca sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido castanho. O produto foi utilizado directamente no passo seguinte com purificação adicional.

Rendimento = 10,2 g (85%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtHs = 0,55 [M+l]+ =363, 0 e 364, 9. i) N-[1-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-hidroxi-l-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida

Uma solução de N-[5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida (10,0 g, 27,6 mmol ) em DCM (150 ml) foi arrefecida a 0°C durante 10 min. e foi adicionado ácido acético trifluorometilo (15,0 ml). A agitação continuou durante 2 h e os conteúdos resultantes foram concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo formado foi basificado com um solução de NH40H aq. e o produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 200 ml) por lavagem da camada orgânica com salmoura (5,0 ml) e secagem sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um líquido castanho que foi transportado para o passo seguinte sem qualquer purificação.

Rendimento = 8,1 g (91%). TLC (70% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,15; LCMS: Rtns = 0,12 [M+l]+ = 322,9 e 324,9; HPLC RtH9 = 5, 266 min (61%), 5, 104 (25%). j) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona à solução de N-[1-(2-bromo-piridin-4-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida (8,0 g, 24,8 mmol) em t-BuOH (50 ml) foi adicionado t-BuOK (5,5 g, 49,6 mmol) e Nal (0,375 g, 2,48 mmol)e aquecida a 90°C durante 1 h. A massa de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de cloreto de amónio, salmoura seguindo-se de secagem sobre Na2S04 anidro.O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 5% de metanol em DCM para obter o composto do título como uma goma castanho pálido.

Rendimento = 3,25 g (46%). TLC (acetato de etilo) Rf = 0,17; LCMS: RtH8 = 0,12; [M+l]+ = 286, 7 e 289. k) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin- 3-ona A uma suspensão de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (3,25 g, 11,0 mmol), Na2C03 (3,5 g, 13,06 mmol) em THF seco (15 ml) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,25 ml, 17,0 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Na2C03 sólido (3,5 g) foi novamente adicionado à mistura de reacção e agitou-se durante 4 h à temperatura ambiente. Os sólidos presentes na mistura de reacção foram filtrados através de um funil de Buchner. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 5% metanol em DCM para de obter o composto do titulo como um sólido amarelo pálido. Rendimento = 2,1 g (66%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,17; LCMS: RtH7= 0,201; [M+l]+ = 289 e 291; HPLC: RtH9= 5,171 min. (50%) e 5, 063 (21%). 1) Ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxilico [4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida

Uma solução agitada de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (0,2 g, 0,695 mmol), ácido 5-cloro- 4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico (ácido 2) (0,135 g, 0,763 mmol) e carbonato de césio (0,678 g, 2,085 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 ml) foi desgaseifiçada com árgon durante 10 min. 4,5-bis(difenilo fosfino)-9,9-dimetilo xantenos (0,041 g, 0,035 mmol) foi adicionado à mistura resultante e de novo desgaseifiçada durante 10 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona) di-paládio(0) (0,032 g, 0,07 mmol) foi então adicionada e finalmente desgaseifiçada com árgon durante mais 5 min. A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 20 h e arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura de reacção e o produto foi extraído com acetato de etilo, lavando-se com salmoura seguido de secagem sobre Na2S04 anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo como um sólido pegajoso que foi utilizado no passo seguinte sem purificação.

Rendimento = 0,14 g (52%). TLC (50% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,45; LCMS: RtH8 = 0, 8 68 [M+l]+ = 384,0; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 10,7 (s, 1H) , 8,5i-s,41 (m, H) 7,51-7,46 (d, 1H) , 7,34-7,16 (m, 1H) , 4, 99-4, 60 (m, 2H) , 4,34-3, 79 (m, 4H) . m) Ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico [4-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida

Foi adicionado reagente de Lawesson (0,46 g, 1,135 mmol) a uma solução agitada de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxico [4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0,14 g, 0,378 mmol) em THF (4,0 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto como um sólido pegajoso que foi purificado por cromatografia em coluna usando 25% acetato de etilo em hexano como eluente para se obter o composto do título como um sólido pegaj oso.

Rendimento = 0,095 g (65%). TLC (30% acetato de etilo em hexano) Rf = 0,61; LCMS: RtH8 = 1, 489 [M+l]+ =399, 8. n) Acetato de 5-{2-[(5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5-fluorometil-5, 6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amónio

Uma solução de ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico [4-(3-fluorometil-5-tioxomorfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0,095 g, 0,238 mmol) em 10% de amoníaco metanólico (5,0 ml) foi agitada num tubo selado durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um semi-sólido. O produto foi purificado pelo método de HPLC preparativa para se obter o composto do título como um semi-sólido. Condições para HPLC preparativa: Coluna: Agilent Zorbax XDB C18. Fase móvel: A: 10 mm; acetato de amónio; B: ACN, 60 ml; Fluxo: 20ml/min.; Gradiente: 0-30, 2-40, 10-80.

Rendimento = 28 g (31%). LCMS: RtH7 = 0,191 [M+l]+ = 383, 1; HPLC: RtHg 3, 208 min (97 %) ; XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,52 (s, 1H) , 8,35 (dd, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,15 (br. s, 1H), 4,5i_4, 28 (m, 2H) , 4,07-3, 94 (m, 3H) , 3,69 (d, 2H) , 1,89 (s, 3H) ; 19F NMR (376, 1): δ -218,9.

Exemplos 14 a 15: Os compostos enumerados na Tabela 6 foram preparados por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 13.

Exemplo 16: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)—5-fluor-piridin-2-il]-ami da

a) 2-(2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-propan-2-ol A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-piridina (CAS 41404-58-4, 25,0 g, 139 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada gota a gota LDA (100 ml de uma solução 2M em THF/heptano/etilbenzeno, 200 mmol) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A agitação continuou durante lha -78°C, em seguida acetona (20,44 ml, 16,17 g, 278 mmol) foi adicionada gota a gota, e a agitação foi continuou a -78°C durante mais 1 h. A mistura de reacção foi extinta com uma solução aq. de 1M NH4C1 e diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída duas vezes com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente ciclohexano:EtOAc 100:0 a 90:10), seguido por cristalização a partir de pentano rendeu o composto do título como um sólido incolor. HPLC RtH4= 0,81 min; ESIMS: 234, 236 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,32 (br s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 5,57 (s, 1H) , 4,90 (t, 1H) , 3, 65-3, 57 (m, 1H) , 3, 53-3, 44 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H). b) 2-Bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluor-piridin-4-il)-propan-2-ol (24,7 g, 106 mmol) e anidro metanossulfónico (55,1 g, 317 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionada trietilamina (58,8 ml, 42,7 g, 422 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Outro 1 eq. (18 g) de anidro metanossulfónico e 1,2 eq. (17 ml) de trietilamina foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante mais 20 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi extinta com uma solução aq. 1M Na2CÜ3 e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A cromatografia flash sobre gel de silica (hexano:EtOAc 8:1) rendeu o composto do titulo na forma de um líquido incolor límpido. HPLC RtH4= 1,12 min; ESIMS: 216, 218 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,20 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 5, 48-5, 44 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). c) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2- diol A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina (17,1 g, 79 mmol) em acetona (50 ml) e H20 (100 ml) foi adicionado óxido de N-metilmorfolina (10,51 g, 87 mmol) e 0s04 (4, 97 ml, 4,02 g, 0, 396 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reacção foi extinta com hidrossulfito de sódio (1,516 g, 8,71 mmol) em H2O (50 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e a almofada de celite foi lavada três vezes com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi retomado em EtOAc e solução aq.lN NaOH. As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas para render o composto do título como um sólido púrpura claro. HPLC RtH4= 0,60 min; ESIMS: 250, 252 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 8,32 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 5,57 (s, 1H) , 4,89 (t, 1H) , 3, 65-3,57 (m, 1H) , 3, 53-3, 45 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) . d) Éster de ácido metanossulfónico 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidróxi-propilo A uma suspensão de 2- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2-diol (17,45 g, 69,8 mmol) e trietilamina (19,45 ml, 14,12 g, 140 mmol) em DCM (350 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (5,71 ml, 8,39 g, 73,3 mmol) ao longo de um período de 10 min. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida extinta com solução aq. 1M NaHC03. As fases foram separadas, a fase aq. foi duas vezes re-extraída com DCM e as fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente heptano: EtOAc 0-5 min 88:12, 5-37,5 min 24:76) para render o composto do título como um óleo límpido. HPLC RtH4= 0,76 min; ESIMS: 328, 330 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,22 (d, 1H) , 7,82 (d, 1 H) , 4,58-4,47 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 3,00 (s, 1H) , 1,64 (s, 3H) . e) l-Azido-2-(2-bromo-5-fluor-piridin-4-il)- propan-2-ol A uma solução de éster de ácido metanossulfónico 2-(2-bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-hidroxi-propil (10,36 g, 31,6 mmol) , em etanol (160 ml) foi adicionado NaN3 (5,13 g, 79,0 mmol) e NH4C1 (8,44 g, 158,0 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 20 h. A mistura de reacção foi diluída com H2O e TBME e as fases foram separadas. A fase aq. foi duas vezes re-extraída com TBME e as fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. HPLC RtH4= 0,89 min; ESIMS: 275, 277 [(M+H)+]; ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,20 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 3,81 (d, 1H) , 3, 65 (d, 1H) , 1, 61 (s, 3H) . f) Éster de ácido metanossulfónico 2-azido-l-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-1-metil-etilo A 0°C, cloreto de metanossulfonilo (2,04 ml, 3,00 g, 26, 20 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol (6,00 g, 21,81 mmol) e NEt3 (3,65 ml, 2,65 g, 26,2 mmol) em DCM (200 ml). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante lh, depois por outra hora de 0°C à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi extinta com solução aq. 1 M NaHCCh e diluida com DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraida duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si coluna de 10 μΜ, 250x50 mm, gradiente de n-heptano:EtOAc 0-1,6 min 85:15, 1,6-16 min 0:100, 16-21,2 min 0:100, fluxo 100 ml/min, detecção a 254 nm) forneceu o composto do titulo, bem como material de partida recuperado que pode ser feito reagir de novo de acordo com o procedimento acima. HPLC RtH4= 0,96 min; ESIMS: 353, 355 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,28 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 3,82 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). g) 2-Bromo-5-fluoro-4-[2-metil-l-(2-nitro- benzenossulfonil) -aziridin-2-il] -piridina

Uma mistura de éster do ácido metanossulfónico 2-azido-1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-1-metil-etilo (2,1 g, 6,09 mmol) e PPh3 (1,597 g, 6,09 mmol) em THF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reacção foi evaporada até à secura, o resíduo foi retomado com TBME e uma solução aq. de ácido cítrico a 10%. A fase aq. foi re-extraída com TBME, as fases org. combinadas foram lavadas com H20. As fases aq. combinadas foram basifiçadas usando uma solução aq. 2N NaOH e extraídas três vezes com TBME. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para fornecer 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina numa mistura com PhsPO que foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional, HPLC RtH4 = 0,96 min; ESIMS: 231, 233 [ (M+H) +] ) . A uma solução de (2-bromo-5-fluor-4-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina em bruto (3,17 g como uma mistura de 45% com Ph2PO, 6,17 mmol) e cloreto de 2-nitrobenzeno-l-sulfonilo (1,368 g, 6,17 mmol) em THF (23,15 ml) e H20 (7,72 ml) foi adicionada N-metilmorfolina e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Alox neutro (2-3 espátula) foi adicionado e a mistura de reacção foi filtrada através de celite, lavada com DCM e os filtrados foram diluídos com DCM e solução aq. 1M NaHCCb. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. A cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano:EtOAc 4:1 a 3:1), seguido por recristalização a partir de EtOAc/hexano rendeu o composto do título como um sólido incolor. HPLC RtH4= 1,11 min; ESIMS: 416, 418 [ (M+H) +] ; XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,3i_8,30 (m, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7,86-7,77 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 3,28 (s, 1H) , 2,78 (s, 1H) , 2,09 (s, 3H) . h) Éster etilico do ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-l-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (795 mg, 1,91 mmol) e Éster etílico do ácido (R)-3,3,3-trifluor-2-hidróxi-2-metil-propiónico (498 mg, 2,67 mmol) em DMF, (8 ml, solução pré-secos sobre peneiras mol.) foi adicionado NaH (99 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 2,48 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção foi extinta com IN HC1 aq. e diluída com H20 e TBME. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída duas vezes com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com H20, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano:EtOAc 1:1) rendeu o composto do título (mistura diastereomérica) na forma de um líquido incolor. HPLC RtH4= 1,26 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,99 (m, 1H) , 7,95-7, 93 (m, 1H) , 7,79-7,61 (m, 4H) , 6,94 (m, 1H) , 4,45-4,33 (m, 2H) , 3,94-3,81 (m, 2H) , 1,85 (m, 3H) , 1,61 (m, 3H) , 1,40-1,34 (m, 3H) . i) (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida

Uma solução do éster etílico do ácido (R)-2-[(RS)-2- (2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (920 mg, 1, 527 mmol) em NH3 7N/MeOH (11 ml) foi agitada num frasco de vidro selado a 55°C durante 44 h. A mistura de reacção foi evaporada até à secura para deixar um sólido amarelo que foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional (mistura diastereomérica).

RtH4 = 1,03 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,00 (m, 1H) , 7,97-7,91 (m, 1H) , 7,80-7, 63 (m, 3H) , 7,55 (m, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 6,41 (m, 1H) , 5,74 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 1,84 (2s, 3H) , 1,69 (2s, 3H) . j) N-[(RS)-1-(2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-((R)- l-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-1-metil-etil]-2-nitro-benzenossulfonamida A uma solução seca de (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonil-amino)- propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida (860 mg, 1,35 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionado à temperatura ambiente NEt3 (0,470 ml, 342 mg, 3,38 mmol) . A 0°C, anidrido trifluoroacético (0,229 ml, 340 mg, 1,62 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitar durante 1,5 h. A mistura de reacção foi diluída com 1 M solução aq. Na2C03 e DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para render o composto do título em bruto como um sólido cor de laranja que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional (mistura diastereomérica).

RtH4 = 1,19 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+]; Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,01-7,93 (m, 2H) , 7,79-7, 63 (m, 3H) , 7,59 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H) , 1,85-1,84 (2d, 3H) , 1,78-1,76 (2d, 3H) . k) (2R,5R)- e (2R,5S)-5-(2-Bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Uma mistura de N-[1-(2-bromo-5-fluor-piridin-4-il)- 2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-1-metiletil]-2-nitro-benzenossulfonamida (585 mg, 1,053 mmol), N-acetilcisteína (344 mg, 2,107 mmol) e K2C03 (291 mg, 2,107

mmol) em EtOH (7 ml) foi agitada a 85°C durante 68 h sob N2. A mistura de reacção foi concentrada a 1/3 do seu volume e diluída com uma solução aq. de K2C03 a 10% e TBME. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraida duas vezes com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com uma solução aq. 1M NaHC03 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 μΜ coluna 150x30, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1,2 min 68:30:2, 1.2-9 min 0:80:20, 9-12 min 0:65:35, fluxo: 50 ml/min, detecção: 254 nm) separado o diastereómero (2R,5R) do (2R,5S) do composto do titulo.

RtH4 = 0,70 min; ESIMS: 370, 372 [ (M+H) +] ; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dG) : diastereómero (2R, 5R) δ 8,39 (br s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 6,28 (br s, 2H) , 3,94 (d, 1H) , 3,75 (d, 1H) , 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); diastereómero (2R,5S) δ 8,37 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 6,34 (br s, 2H) , 3,91 (d, 1H) , 3,83 (d, 1H) , 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). 1) Ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida.

Uma mistura de amida do ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico (43,5 mg, 0,270 mmol), (2R,5R)-5-(2- bromo-5-fluor-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-ilamina (100,0 mg, 0,270 mmol), Xantphos (14,1 mg, 0,024 mmol) e CS2CO3 (123,0 mg, 0,378 mmol) em dioxano (2,5 ml) foi desgaseificada com árgon durante 5 min, em seguida, foi adicionado Pd2(dba)3 (7,42 mg, 8,11 ymol) e a mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 24h. A mistura de reacção foi diluída com H2O e TBME. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purificação HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10 μΜ coluna 150x30, gradiente n-heptano:EtOAc 0-1,2 min 75:25, 1,2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, fluxo: 50 ml/min, detecção: 254 nm) rendeu o composto do título como um sólido incolor.

RtH4 = 0,83 min; ESIMS: 451 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,80 (br s, 1H) , 8,98 (br s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,36 (dd, 1H) , 8,30 (dd, 1H) , 6,24 (br s, 2H) , 3,97 (d, 1H) , 3,82 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). 0 composto na Tabela 7 pode ser preparado por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 16.

Exemplo 18: Hidrocloreto do ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]— oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida

a) 5-Bromo-2-fluoro-3-nitrometil-piridina A uma solução de 5-bromo-3-bromometil-2-cloro-piridina (4,10 g, 14,37 mmol) em TBME (50,3 ml) num tubo envolvido em folha de estanho foi adicionado nitrito de prata (2,65 g, 17,24 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O sólido foi filtrado, lavado com TBME e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano para ciclohexano/EtOAc 3:2) para proporcionar o composto do título como um óleo castanho pálido. HPLC: RtH4= 0.91 min; ESIMS [M-H]-= 248, 9, 251,0; 1H— NMR (600 MHz, DMSO-de) : 8,71 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 5,92 (s, 2H) . b) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano- 1,3-diol A uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina (286 mg, 1,14 mmol) em dioxano (2,3 ml) foi adicionado formaldeido aq. a 35% (215 mg, 2,50 mmol), trietilamina (0,079 ml, 0,57 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, à mistura foi adicionada uma mistura de NaCl sat. aq. e 12N HC1 (0,05 ml, 0,6 mmol). Em seguida, a mistura foi extraída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. aq., secas com Na2SÜ4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano /EtOAc 1:1) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor. M.p: 162-163°C. HPLC: RtH4= 0,69 min; ESIMS [M+H]+= 311.0, 313,0; XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 8,64 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 5,60 (t, 2H) , 4,34 (dd, 2H) , 4,19 (dd, 2H) . c) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano- 1,3-diol A uma suspensão de pó de zinco (2,03 g, 31 mmol) em ácido acético (8,6 ml) foi adicionada gota a gota dentro de 1 hora uma solução de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2- nitropropano-1,3-diol (1,61 g, 5,17 mmol) em ácido acético (17,3 ml) e DMF (5,2 ml), enquanto se mantinha a temperatura entre 30 e 40°C (arrefecimento com gelo), a mistura de reacção foi agitada a 40°C durante 1,5 h. A mistura foi filtrada, o resíduo lavado com metanol e a 0°C o filtrado foi vertido sobre uma mistura 1:1 de EtOAc e NaHC03 sat. aq. O pH foi ajustado para 12 por adição de NaOH IN, as camadas foram separadas e a fase aq. extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl sat. aq., secas com Na2S04 e evaporadas para proporcionar o composto do título como sólido amarelo. HPLC: RtH5= 0,22 min; ESIMS [M+H]+ = 281, 0, 283, 0; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,43 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 4,80(t, 2H) , 3,93 (dd, 2H) , 3,67 (dd, 2H) , 2,18 (br. s, 2H) . d) N-[1-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidroxi-l-hidroxime til-etil]-2-cloro-acetamida A uma suspensão de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-l,3-diol (904 mg, 3,21 mmol) em DCM (64 ml) foi adicionada piridina (2,6 ml, 32,1 mmol), após arrefecimento até -30°C, uma solução de cloro-cloreto de acetilo (1,022 ml, 12,84 mmol) em DCM (32 ml) foi adicionada dentro de 10 min., a mistura de reacção foi agitada a -30°C durante 1,5 h. A -30 °C, HC1 1M e DCM foram adicionados, as camadas foram separadas, a fase aq. extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aq. semi-saturado e NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O produto per-acetilado obtido foi dissolvido em metanol (19,3 ml) e foi adicionado K2C03 em pó (222 mg, 1,6 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após a adição de HC1 1M e TBME, as camadas foram separadas, a camada aq. foi extraída com TBME, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano/EtOAc 1:0 a ciclohexano/EtOAc 0:1) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor. HPLC: RtH5= 0,51 min; ESIMS [M+H]+ = 356, 9, 358, 9; *Η NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 8,44 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 5,08 (t, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,00 - 3, 95 (m, 2H) , 3,94 - 3, 89 (m, 2H) . e) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona A uma suspensão de N-[1-(5-bromo-2-cloro-piridin- 3-il)-2-hidroxi-l-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (622 mg, 1,74 mmol) em terc-butanol (10,2 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (292 mg, 2,61 mmol)a 0°C, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e o terc-butanol evaporado, a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl semi-saturado aq., secas com Na2S04 e evaporadas para proporcionar o composto do título como uma espuma bege. HPLC: RtH4= 0,58 min; ESIMS [M+H]+= 320, 9, 322, 9; XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 8,56 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 5,44 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3, 90 (d, 1H), 3,86 (d, 1H) . f) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona A uma suspensão de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il) -5-hidroximetil-morfolin-3-ona (547 mg, 1,70 mmol) em THF (13,6 ml) foi adicionada, a 0°C dentro de 5 minutos, uma solução de DAST (1,01 ml, 7,65 mmol) em THF (7,2 ml), a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi arrefecida a 0°C, Na2C03 semi-saturado aq. foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano /EtOAc 1:4) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor. HPLC: RtH5= 0,66 min; ESIMS [M-H]-= 320,8, 322, 8; XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 8,80 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 5,01 - 4,93 (m, 1H) , 4, 92 - 4,85 (m, 1H) , 4,37 (dd, 1H) , 4, 10 (s, 2H), 3,95 (d, 1H) . g) 5-[5-(Benzidrilideno-amino)-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona A uma solução de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (199 mg, 0,615 mmol), imina de benzofenona (86 mg, 0,473) e CS2CO3 ( 620 mg, 1,89 mmol) em tolueno (4,6 ml) e dioxano (4,6 ml) adicionou-se Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e Xantphos (41 mg, 0,071 mmol) e a mistura foi purgada com azoto, o mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 4 h. Após arrefecimento a 0°C, foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano /EtOAc 1:4) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela. HPLC: RtH5= 1,11 min; ESIMS [M+H]+ = 424,1; Ή NMR (600 MHz, DMSO-de) : 8,71 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 7,50 (t, 2H) , 7,36 (d, 4H) , 7,16 (d, 2H) , 4,87 - 4,70 (m, 2H) , 4,28 (d, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 3,93 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H). h) 5-(5-Amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona 2M K2C03 aq. foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano/EtOAc 1:0 a ciclohexano/EtOAc 0:1) para proporcionar o composto do título como uma espuma bege. HPLC: RtH5= 0,59 min; ESIMS [M+H]+ = 276, 0; ΧΗ NMR (600 MHz, DMSO-dg) : 10,99 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 4,99 (dd, 1H) , 4,82 (dd, 1H) , 4,46 - 4,35 (m, 3H), 3,96 (d, 1H). i) Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico [6-cloro-5-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amida

Uma solução de 5-(5-amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona (33 mg, 0,12 mmol), ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (36 mg, 0,18 mmol) e HOAt (29 mg, 0,215 mmol) em DMF (0,4 ml) foi arrefecida a 0°C e DIPEA (0,042 ml, 0,24 mmol) e EDC (34 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, a mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 10 min, em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A 0°C, 1 M KHCO3 aq. foi adicionado e a mistura foi extraida com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi recolhido em DCM/ MeOH a 65/35 a partir do qual o produto começou a cristalizar. A filtração, a lavagem do material cristalizado com DCM e secagem proporcionam o composto do título como cristais amarelos. TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,45; HPLC: RtH5 = 1,08 min; ESIMS [M+H]+= 458,9, 461,0. j) Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico de hidrocloreto de [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3-il]-amida A uma suspensão de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico [6-cloro-5-(3 — fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amida (26 mg, 0,057 mmol) em 7M NH3 em MeOH (0,23 ml) foi adicionado a -20°C, terc-butilidroperóxido (0,055 ml, 0,566 mmol) e NH3 aq. a 25% (0,15 ml, 0,99 mmol), a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 80 minutos, 7M NH3 em MeOH (0,69 ml) foi adicionado e a agitação continuou durante 20 h. A 0°C, Na2S203 semi-saturado aq. foi adicionado e a mistura a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa DCM/MeOH 9:1 para se obter o composto desejado como uma espuma incolor. O produto foi dissolvido em DCM/MeOH, foram adicionados 5 equivalentes de 5M HC1 em Et20 e os solventes foram evaporados para proporcionar o composto do título como um sólido bege. TLC (DCM/MeOH 9:1) R,= 0,22; HPLC: RtH5= 0,71 min; ESIMS [M+H]+ = 442,0, 443, 9; ΧΗ NMR (600 MHz, DMSOd6) : 11,12 (s, 1H), 8,88 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,09 (d, 1H), 6,02 (br. s, 2H) , 4,80 - 4, 66 (m, 2H) , 4,13 - 3,93 (m, 4H) .

Exemplo 19: Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2- carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

a) (2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina A uma suspensão de (2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (6,0 g, 17,04 mmol, Exemplo 8, passo h) , CU2O (0,122 g, 0,852 mmol), K2CO3 (0,471 g, 3,41 mmol) e N,N'- dimetiletilenodiamina (0,15 g, 1,704 mmol) foram suspensos em etileno-glicol (34 ml) , foram adicionados 53 ml NH3 aq. (25% w). O tubo foi selado e a suspensão foi agitada a 60°C durante 20 h. Obteve-se uma solução verde. Foi ocasionalmente necessário agitar o frasco para se certificar de que todas as partes insolúveis entravam em solução. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase aq. fase foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e evaporadas para fornecer 5,11 g de uma resina de verde, o qual foi purificada por cromatografia sobre gel de silica (DCM/i_4% (EtOH 25% de NH3 aq 9:1)) para fornecer 2,77 g do composto do titulo como uma espuma incolor.

HPLC: RtH2 = 2,480 min; ESIMS: 289 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-dg) : 7,31 (t, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,27 (d, 1H) , 5,89 (br s, 2H) , 5,77 (br s, 2H) , 3,90 (d, 1H) , 3,65 (d, 1H) , 1, 40 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) . b) Éster terc-butilico do ácido [(2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-

2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (2,77 g, 9,61 mmol), Boc20 (2,31 g, 10,57 mmol) e DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmol) em DCM (28 ml) e THF (2 ml) foi agitada durante 3 dias. A mistura foi evaporada e purificada por cromatografia sobre gel de silica (hexanos/EtOAc a 10-20%) para fornecer 3,34 g do composto do titulo como um sólido incolor.

HPLC: RtH3 = 3, 048 min; ESIMS: 389 [(M+H)+]; ^NMR (600 MHz, DMSO-de) : 10,88 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 6,48 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H) , 4,16 (d, 1H) , 4,11 (d, 1H) , 1,54 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) . c) Éster terc-butilico do ácido ((2R,5R)-5-{6-[(3-amino-5-ciano-piridine-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dime til-2-trifluorome til-5 ,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

Uma mistura de Éster terc-butílico do ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (80 mg, 0,206 mmol), ácido 3-amino-5-cianopiridina-2-carboxílico (40,3 mg, 0,247 mmol, Ácido-4, HOAt (50,5 mg, 0,371 mmol) em DMF (1 ml) e EDC.HC1 (59,2 mg, 0,309 mmol) foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCCb aq. e salmoura, e seca com MgS04.H20. O composto do título foi obtido após cromatografia em gel de sílica (tolueno/EtOAc a 1-3%) para fornecer 71 mg do composto do título como um sólido amarelo pálido levemente contaminado com algum material de partida. HPLC: RtHi = 3,608 min; ESIMS: 534 [ (M+H) +] ; ifí-NMR (600 MHz, CDC13) : 10,92 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,33 (br, 1H), 4,39 (d, 1H) , 4,12 (d, 1H) , 1,66 (s, 3H) , 1,60 (s, 9H), 1,59 (s, 3H). d) Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]amida; A uma solução de Éster terc-butílico do ácido ((2R,5R)-5-{6i(3-amino-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino] -piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (71 mg, 0,133 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1 ml). Depois de se agitar durante 1,5 h, a mistura foi vertida em Na2CÜ3 aq. a 10% e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com K2CO3, filtradas e evaporadas. 0 composto do título (46 mg) foi obtido após cromatografia em gel de sílica (hexanos/15-25% (EtOAc/EtOH 9:1)) como um sólido amarelo.

HPLC: RtH3 = 3, 027 min; ESIMS: 434 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-de) : 10,23 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,85 (t, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,36 - 7,27 (m, largo, 3H) , 6,12 - 6,00, (s, largo, 2H) , 3,94 (d, 1H) , 3,76 (d, 1H) , 1,42 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).

Exemplos 20 a 23: Os compostos enumerados na Tabela 8 foram preparados por vim procedimento análogo ao usado no Exemplo 19.

Tabela 8

Exemplo 24: Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2- carboxílico [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

a) (2R,5R) -5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina e (2R,5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il amina

Um autoclave de vidro/aço inoxidável foi purgado com azoto e, em seguida, uma mistura de (2R,5S)-5-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina e (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro- piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-ilamina (13,3 g, 35,9 mmol, ca. mistura 1:3, Exemplo 11 (passo k) ou ver procedimento alternativo abaixo), CU2O (1,271 g, 8,88 mmol) e amoníaco (150 ml, 25%, aq, 1,078 mmol, 30 equivalentes) em etileno glicol (215 ml) foi adicionado. O autoclave foi fechado e a suspensão foi aquecida até 60°C e a solução foi agitada durante cerca de 48 horas (max. 0,9 bar de pressão, temperatura interna 58-60°C). A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto verde escuro (13,64 g, contendo algum etileno glicol, rendimento quantitativo) foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LCMS: RtH4 = 0,62 min (23%, ES+ 307) e RtH4 = 0,65 min (74%, ES+ 307) b) Éster terc-butilico do ácido [(2R,5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico e Éster terc-butilico do ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico

Uma solução de (2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-ilamina e (2R,5S)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[ 1,4]oxazin-3-ilamina (10,99 g, 35,9 mmol, ca. mistura 3:1), B0C2O (7,05 g, 32,3 mmol) e base de Hünig (7,52 ml, 43,1 mmol) em diclorometano (120 ml) foi agitada a 0°C durante 4 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi diluído com acetato de etilo. Foi adicionado gelo moído e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto (14,23 g) foi triturado com tolueno/ciclohexano/acetato de etilo 4:4:2, arrefecido e filtrado. 5,14 g de um sólido incolor. O filtrado foi evaporado e a mistura resultante foi filtrada através de sílica (TBME) para se obterem os 2 isómeros na forma de uma mistura 8:2 (6,31 g). O sólido incolor (5,14 g) foi dissolvido em diclorometano e a cromatografia sobre gel de sílica (tolueno/ciclohexano/acetato de etilo 4:4:2) para fornecer os dois isómeros. Éster terc-butllico do ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico: 1,38 g, TLC Rf=0,16 (tolueno:ciclohexano:acetato de etilo 4:4:2), [α] -86,4°, c=0, 975 (19, 5 mg em 2 ml de CHC13) , LC/MS RtH4 = 1,17 min (100%, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1% dea) Rt=3,937 min (99,16%),% de ee de 98,3%. iH-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,50 (s, 1H, NH), 7,24 (t, 1H), 6,47 (br, d, 1H), 4,55 - 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, sistema-AB), 1,71 (s, 3H, CH3) , 1,69 (s, 3H, CH3) , 1,55 (s, 9H) . Éster terc-butilico do ácido [(2R,5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico: 1,12 g, TLC Rf = 0,19 (tolueno:ciclohexano: acetato de etilo 4:4:2), [a] +72,9°, c= 1,01 (20,2 mg em 2 ml de CHC13) , LC/MS RtH4 = 1,16 min (100%, ES+ 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1% dea) Rt = 5,36 min (99, 44%), % de ee 98,9%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,65 (s, 1H, NH) , 7,23 (t, 1H), 6,47 (br, d, 1H) , 4,55 - 4,40 (br. s, 2H, NH2), 4,35 (dd, 1H, AB), 4,24(d, 1H, sistema-AB), 1,78 (s, 3H, CH3) , 1,70 (s, 3H, CH3) , 1,58 (s, 9H) .

Fracções mistas (2,53 g) e material recuperado a partir do filtrado (6,31 g) foram purificados separadamente obtendo-se 4,13 g adicionais de éster terc-butilico do ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico e 1,07 g de éster terc-butilico do ácido [(2R,5S)-5-(6-amino-3- fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico. c) Éster terc-butilico do ácido ((2R, 5R)-5-{6-[3-cloro-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

Uma mistura de Éster terc-butílico do ácido [(2R,5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico (406 mg, 0,999 mmol), ácido 3-cloro-5-cianopicolinico (201 mg, 1, 099 mmol), HOAt (245 mg, 1,798 mmol) e cloridrato de EDC (287 mg, 1,499 mmol) foi agitada em DMF (10,2 ml) à temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura de reacção foi diluida com tolueno e lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto (595 g) foi cromatografado sobre gel de silica (tolueno: acetato de etilo 9:1) para se obter o composto do titulo: 455 mg (76% rendimento). TLC (silica, tolueno:acetato de etilo 9:1) Rf =0,28; ESIMS [M+H]+ 571, 573; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 11,7 (s, 1H, NH), 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (br, d, 1H), 8,24 (s, 1H) , 7,60 (br, t, 1H) , 4,40 (d, 1H, AB) , 4,20 (d, 1H, AB) , 1,75 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,62, (s, 9H) . d) Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Uma mistura de Éster terc-butilico do ácido ((2R,5R)-5-{6-[3-cloro-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1, 4]oxazin-3-il)-carbâmico (450 mg, 0,788 mmol) e TFA (0,90 ml, 11,68 mmol) em diclorometano (9 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com acetato de etilo e gelo amoníaco aq. foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Sólido incolor: 360 mg (96% rendimento). LC-MS: RtH4= 0,79 min (99 %, ESI+ 471, 473); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,2 (br. s, 1H, NH) , 8,85 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H, AB), 3,93 (d, 1H, AB), 1,64 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).

Procedimento estereosselectivo alternativo para a preparação de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-i)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-a a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trimetilsilanil-piridina

Uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmol) em 370 ml de THF foi arrefecida com um banho de acetona-gelo seco a -75°C. BuLi (100 ml, 250 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enguanto se mantinha a temperatura abaixo de -50°C. Depois de a temperatura da mistura alcançar novamente -75°C, uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (36,7 g, 208 mmol) em 45 ml de THF foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a -75°C. Trimetilclorossilano (39,2 g, 260 mmol) foi adicionado rapidamente. A temperatura permaneceu abaixo de -50°C. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi deixada atingir -15°C, vertida em NH4C1 ag. (10%). TBME foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCh.t^O, filtrada e evaporada para fornecer um liquido castanho que foi destilado a 0,5 mm Hg para se obter o composto do titulo como um liquido ligeiramente amarelo (b.p. 105-111°C). HPLC: RtHu = 2,284 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, lBr] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,14 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 1,00-0,82 (m, 15H). b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trimetilsilanil-piridin-2-il-etanona

Uma solução de di-isopropilamina (25,3 g, 250 mmol) em 500 ml de THF foi arrefecida a -75°C. BuLi (100 ml, 250 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -50°C. Depois de a temperatura da mistura alcançar novamente -75°C, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil-piridina (56,04 g, 193 mmol) em 60 ml de THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada num banho de gelo seco durante 70 minutos. N, N-dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmol) foi adicionada rapidamente, a temperatura de reacção subiu até -57°C. A mistura de reacção foi agitada num banho de gelo seco durante 15 minutos e, em seguida, deixada aquecer até -40°C. Foi vertida sobre uma mistura de HC1 2M aq. (250 ml, 500 mmol), 250 ml de água e 100 ml salmoura. A mistura foi extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgS04.H20, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo que foi purificado numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com hexan 0-5% de TBME para originar 58,5 g do composto do título como um líquido amarelo. TLC (Hex/TBME 99/1): Rf=0,25; HPLC: RtHu = 1,921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)\ lBr];1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, 1H) , 2,68 (s, 3H) , 1, 00-0, 84 (m, 15H) . c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo

Em primeiro lugar, a solução catalisadora foi preparada por dissolução de água (54 mg, 3,00 mmol) em 100 ml de DCM seco (^0,001% de água) . Este DCM molhado (44 ml, 1,32 mmol de conteúdo de água) foi adicionada a uma solução bem agitada de butóxido de titânio (IV) (500 mg, 1,47 mmol) em 20 ml de DCM seco. A solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 1 h. Esta solução foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e 2,4-di-terc-butil-6-{[(E)-(S)-1-hidroximetil-2-metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-3i_ β] foi adicionado (469 mg, 1,47 mmol). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Esta solução catalisadora (0,023 M, 46,6 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-etanona (35,53 g, 107 mmol) e cianeto de trimetilsililo (12,73 g, 128 mmol) em 223 ml de DCM seco. A mistura foi agitada durante 2 dias e evaporada para fornecer 47 g do composto do titulo em bruto como um óleo cor de laranja. HPLC: RtHi2 = 2,773 min; ESIMS: 431, 433 [(M+H)+, lBr] ; íH-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,46 (d, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 1,00 (t, 9H) , 1,03-0, 87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H) . d) Hidrocloreto de (R)-l-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro- 4-trietilsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol

Complexo de sulfureto de dimetilo borano (16,55 g, 218 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo ( 47 g, 109 mmol) em 470 ml de THF. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. O banho de aquecimento foi removido e a mistura de reacção foi extinta pela adição cuidadosa e gota a gota de MeOH. Depois da evolução do gás ter cessado, 6M HC1 aq. (23, 6 ml, 142 mmol) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e evaporado (duas vezes), para se obter 44,5 g de uma espuma amarela, suficientemente pura para as reacções posteriores. HPLC: Rtm = 2,617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, lBr] ; i-H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,93 (s, br, 3H) , 7,53 (d, 1H) , 6,11 (s, br, 1H) , 3, 36-3,27 (m, 1H) , 3,18-3,09 (m, 1H) , 1,53 (s, 3H), 0, 99-0, 81 (m, 15H) . e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4- (trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4-nitrobenzenossulfonamida A uma solução de hidrocloreto de (R)-l-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietlsilanil-piridin-2-il)-propan-2-ol (43,5 g, 109 mmol) em 335 ml de THF foi adicionada uma solução de NaHC03 (21,02 g, 250 mmol) em 500 ml de água. A mistura foi arrefecida até 0-5°C e uma solução de cloreto de 4- nitrobenzenossulfonilo (26,5 g, 120 mmol) em 100 ml de THF foi adicionado gota a gota. A emulsão resultante foi agitada durante a noite deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente A mistura foi extraída com TBME. A camada orgânica foi seca com MgS04.H20, filtada e evaporada para fornecer uma resina de cor laranja que foi purificada numa coluna de gel de silica por eluição com hexanos/EtOAc a 10-20%, para se obter 37,56 g do composto do titulo na forma de uma resina amarela. TLC (Hex/EtOAc 3/1): Rf=0,34; HPLC: RtHn = 1, 678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, lBr]; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,40 (d, 2H) , 8,06 (t, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 5,42 (s, 1H) , 3,23 (d, 2H) , 1,44 (s, 3H) 0,97-0,81 (m, 15H) ; Chiral HPLC (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90% ee. f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-l-(4-nitro- benzenossulfonil) -azirid.in-2-il] -4-trietilsilanil-piridina

Uma solução de trifenilfosfina (21,55 g, 82 mmol) e (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)-2-hidroxipropil)-4-nitrobenzenossulfonamida (37,56 g, 69 mmol) em 510 ml de THF foi arrefecida a 4°C. Uma solução de azodicarboxilato de dietilo em tolueno (40% em peso, 38,8 g, 89 mmol) foi adicionada gota a gota em uma, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. O banho de arrefecimento foi removido e rm foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reacção foi diluída com aprox. 1000 ml de tolueno e THF foi removido por evaporação no evaporador rotativo. A solução de tolueno resultante do produto em bruto foi pré-purificada numa coluna de gel de sílica por eluição com hexanos/EtOAc a 5-17%. As fracções mais puras foram combinadas, evaporadas e cristalizadas a partir de TBME/hexano para se obter 29,2 g do composto do titulo como cristais brancos. HPLC: Rtmi = 2,546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, lBr] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d, 1H) , 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1,03 - 0,83 (m, 15H) ; a[D] -35,7° (c = 0,97, DCM) . g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-l-(4-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina

Fluoreto de potássio (1,1 g, 18,85 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitrobenzenosesulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil-piridina (5 g, 9,43 mmol) e AcOH (1,13 g, 9,43 mmol) em 25 ml de THF. DMF (35 ml) foi adicionado e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi vertida sobre uma mistura de NaHCCb sat. aq. e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg.íbO, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo amarelo que foi cristalizado a partir de TBME/hexano para se obter 3,45 g do composto do titulo como cristais brancos. HPLC: Rtms = 2,612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1

Br]; !H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,41 (d, 2H) , 8,19 (d, 2H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 3,03 (s, 1H) , 2,04 (s, 3H); a[D] - 35,7° (c = 0,89, DCM) . h) Éster etilico do ácido (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico

Uma solução de Éster etílico do ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (11,93 g, 64,1 mmol) em DMF (158 ml) foi evacuada/purgada com azoto duas vezes. Uma solução de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmol) em DMF (17 ml) foi adicionada gota a gota, mantendo uma temperatura de reacção de ca 25°C utilizando arrefecimento com um banho de água. Após 15 min 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-l-(4-nitro- benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina sólida foi adicionada (17,78 g, 42,7 mmol) e a agitação foi continuada durante 3 h. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de 1M HC1 (56 ml), salmoura e TBME. As camadas foram separadas e lavadas com salmoura e TBME. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCh.t^O, filtradas e evaporadas. O produto de reacção bruto foi purificado através de cromatografia sobre gel de sílica (hexanos/25-33% de TBME) para se obterem 16,93 g do composto do título na forma de uma resina amarela que estava contaminada com um produto secundário isomérico (proporção 70:30 por 1H-NMR). HPLC: RtHi3 = 2,380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1

Br] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,32 (d, 2H) , 8,07 (d, 2H) , 7,46 - 7,41 (m, 1H) , 7,30 - 7,23 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 3,39 - 4,30 (m, 2H) , 3,95 (d, 1H) , 3,84 (d, 1H) , 1,68 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), 1,40-1,34 (m, 3H) + produto secundário isomérico. i) (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida

Uma solução de Éster etilico do ácido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (16,93 g, 28,1 mmol) em NH3/MeOH (7M, 482 ml) foi agitada a 50°C num recipiente vedado durante 26 h. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi cristalizado a partir de DCM para se obterem 9,11 g do composto do título na forma de cristais incolores. HPLC: RtHi3 = 2,422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+, lBr] ; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,33 (d, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,30 - 7,26 (m, 1H) , 7,17 (s, br, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,57 (s, br, 1 H) , 4,15 (m, 2H) , 1,68 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) . j) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-1-metil-etil]-4-nitro-benzenossulfonamida

Uma suspensão de (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]- 3,3,3-trifluoro-2-metil-propionamida (8,43 g, 14,70 mmol) e trietilamina (5,12 ml, 36,8 mmol) em 85 ml de DCM foi arrefecida a 0-5°C. Anidrido trifluoroacético (2,49 ml, 17,64 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Trietilamina adicional (1,54 ml, 11,07 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,75 ml, 5,29 mmol) foram adicionados para terminar a reacção. A mistura de reacção foi extinta por adição de 14 ml de amoníaco aguoso (25%) e 14 ml de água. A emulsão foi agitada durante 15 minutos, mais água e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgS04 H20, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexanos/EtOAc a 10-25%) forneceu 8,09 g do composto do título na forma de uma resina amarela. HPLC: RtHi3 = 3,120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)\ lBr] ; !H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,35 (d, 2H) , 8,11 (d, 2H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,39 (d 1H) , 4,22 (d, 1H) , 1, 68 (s, 6H) . k) (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-l-ciano-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-1- metiletil]-4-nitro-benzenossulfonamide (9,18 g, 16,53 mmol) e N-acetilcisteina (5,40 g, 33,10 mmol) em 92 ml de etanol foi evacuada e purgada com azoto. K2CO3 (4,57 g, 33,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 dias. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo até cerca de 1/4 do volume original e a repartida entre água e TBME. A camada orgânica foi lavada com uma solução aq. sat. de K2CO3, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo. A cromatografia em coluna sobre silica (hexanos/14-50% (EtOAc:MeOH 95:5)) forneceu 4,55 g do composto do titulo como um sólido esbranquiçado. HPLC: RtH3 = 2,741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, lBr] ; íH-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : 7,71 - 7,62 (m, 2H) , 5,97 (s, br, 2H), 4,02 (d 1H) , 3,70 (d, 1H), 1,51 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) .

Exemplos 25 a 34: Os compostos na Tabela 9 foram preparados por procedimentos semelhantes aos do Exemplo 11 ou do Exemplo 24; Exemplo 28 requer o intermediário Éster terc-butílico do ácido [(2R,5S)-5-(6-Amino-3-fluoropiridin-2-il)- 2,5-dimetil-2-trifluoro-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbâmico do Exemplo 24 (passo b, segundo isómero).

Tabela 9

Exemplos 35 a 36: Os compostos enumerados na Tabela 10 foram preparados por um procedimento análogo ao usado no Exemplo 16.

Tabela 10

Exemplo 37: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxilico 4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

a) Éster etílico do ácido 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico

Uma solução de éster etílico do ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi-propiónico (ver Intermediários

Hidroxiéster 1, 0,606 g, 3,60 mmol) em DMF (7 ml) foram pré- secos sobre peneiras moleculares 4 À activadas, em seguida, uma suspensão de NaH foi adicionada (0,135 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 3,36 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-l-(2-nitro-benzenossulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (ver Exemplo 16, passo g, 1,0 g, 2,403 mmol) em DMF (7 ml, solução pré-seca sobre peneiras moleculares de 4 À activadas) foi lentamente adicionada. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas e depois extinta com uma solução aq. IN HCl e diluída com H20 e TBME. As fases foram separadas e a camada aq. foi reextraída duas vezes com TBME. As camadas org. combinadas foram lavadas com H20, secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas. O composto do título bruto resultante foi purificado por NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si coluna de 10 ym, 25x350 mm milímetros, gradiente n-heptano:EtOAc 75:25 a 0:100). HPLC: RtH4= 1,18 min; ESIMS [M+H]+= 584, 586 (lBr); íH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,76 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 4,85- 4,46 (m, 4H) , 4,20 (q, 2H) , 4,04 (d, 1H) , 3,83 (d, 1H),1,62 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). b) 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3-fluoro-2-fluorometilpropionamida

Uma solução de Éster etílico do ácido 2-[2-(2-bromo- 5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossulfonilamino)-propoxi]-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (970 mg, 1,660 mmol) e 7M NH3 em MeOH (10 ml) foi agitada num tubo de vidro selado a 55°C durante 20 h. Outros 3 ml de 7N NHs/MeOH foram adicionados e a agitação foi continuada durante 16 h a 55°C. A mistura de reacção foi concentrada e obteve-se o composto do título como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,95 min; ESIMS [M+H]+= 555, 557 (lBr); iH-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 9,01 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,99-7,90 (m, 2H) , 7,85-7,58 (m, 5H) , 4,73-4,51 (m, 4H) , 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 1,58 (s, 3H). c) N-[1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -2-(ciano-bis-fluorometil-metoxi)-1-metiletil]-2-nitro- benzenossulfonamida A uma solução de éster etílico do ácido 2— [2— (2 — bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-benzenossuitonilamino)propoxi]-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (900 mg, 1,621 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionado NEt3 (0,565 ml, 410 mg, 4,050 mmol) . A mistura de reacção foi arrefecida a 0°C, depois anidrido TFA (0,275 ml, 408 mg, 1,945 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A fim de se obter a conversão completa, a mistura de reacção foi arrefecida novamente a 0°C e mais anidrido TFA (0,450 ml, 670 mg, 3,190 mmol) , seguido por NEt3 (0,230 ml, 168 mg, 1,659 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 min. A mistura de reacção foi diluída com solução aq. sat. Na2C03 e DCM. As fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com DMC. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O composto do título bruto resultante foi purificado por NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si coluna de 10 ym, 150x350 mm, gradiente n-heptano:EtOAc 85:15 a 0:100). HPLC: RtH4= 1,09 min; ESIMS [M+H]+= 537, 339 (lBr) ; íH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,02 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,94-7,90 (m, 2H) , 7, 87-7,75 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 4, 95-4, 48 (m, 4H) , 4,14-4,02 (m, 2H), 1,60 (s, 3H) . d) 5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Uma solução de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2- (ciano-bis-fluorometil-metoxi)-1-metil-etil]-2-nitrobenzenossulfonamida (840 mg, 1,563 mmol), N-acetil-L-cisteína (510 mg, 3,13 mmol) e K2CO3 (432 mg, 3,130 mmol) em EtOH abs. (10 ml) foi agitada a 85°C durante 18 h. Adicionou-se N-acetil-L-cisteina (250 mg, 1,533 mmol) e K2CO3 (210 mg, 1,519 mmol) e a agitação a 85°C foi continuada durante 18 h. A mistura de reacção foi concentrada a 1/3 do seu volume, extinta com solução aq. 10% K2CO3 e extraída 3 vezes com TBME. As fases org. combinadas foram lavadas com uma solução sat. aq. de NaHC03, salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar o composto do título em bruto que foi purificado por NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si coluna de 10 ym, 150x30mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), HPLC: RtH4= 0,57 min; ESIMS [M+H]+= 352, 354 (lBr); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,35 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 6,32 (br s, 2H) , 4,98-4,71 (m, 2H) , 4, 66-4,39 (m, 2H) , 3,94 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 1,40 (s, 3H). e) Ácido 5-ciano-3-metil-piridine-2-carboxílico [4-(5-arnino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-di-hidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Uma mistura de amida do ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico (ver Intermediários Amida 1, 96 mg, 0,596 mmol), 5-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -2,2-bis- fluorometil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (210 mg, 0,596 mmol), Xantphos (31,1 mg, 0,054 mmol) e CS2CO3 (272 mg , 0,835 mmol) em dioxano (6 ml) foi desgaseifiçada com árgon, adicionou-se Pd2(dba)3 (16,38 mg, 0,018 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 16 h. Mais Pd2(dba)3 (8,19 mg, 0,009 mmol) e Xantphos (15,60 mg, 0,027 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada a 60°C durante 4 h. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e a almofada de celite foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados e o composto do titulo em bruto resultante foi purificado por NP-HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si coluna de 10 ym, 150x30mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), seguida por RP-HPLC (Waters C18 Sunfire, coluna de 5 μΜ, 30x100 mm, gradiente de 10 a 30% de ACN + 0,1% de TFA) e obtido na forma de uma base livre após filtração sobre cartucho SCX nd. HPLC: RtH4= 0,72 min; ESIMS [M+H]+= 433; íH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,75 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,42 (s, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 6,20 (br s, 2H) , 5, 05-4,45 (m, 4H) , 4,02-3,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) f) Ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida Ácido (5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico racémico [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida foi separado nos enantiómeros puros por HPLC quiral preparativa (coluna: Chiralpak AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; solvente: n- heptano/etanol 75: 25; fluxo: 12 ml/min; detecção a 220 nm). Enantiómero 1: Rt 8,964 min. Enantiómero 2: Rt 16,220 min

(determinado por HPLC analítica utilizando Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm, coluna de 5 uM; solvente: n-heptano/etanol/MeOH 70: 25 : 5 + DEA; fluxo: 1.600 ml/min; detecção a 220 nm) . A configuração absoluta do enantiómero 2 foi atribuída (R) em analogia com estruturas semelhantes das quais a configuração foi determinada por cristalografia de raios-X. !H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,76 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H) , 6,21 (br s, 2H) , 5,02-4,45 (m, 4H) , 3,95 (d, 1H) , 3,89 (d, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) .

Exemplo 38: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico 6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

a) 2-Bromo-5-fluoro- 4 -trimetilsilanilpiridina A uma solução de diisopropilamina (25,3 g, 250 mmol) em THF (400 ml) foi adicionado n-BuLi (100 ml, 2,5 mol/L em hexanos) abaixo de -50°C. Uma solução de 2-bromo-5- fluoropiridina (41,9 g, 238 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada gota a gota à solução LDA a -78°C, abaixo de -63°C. Após 60 minutos a -78°C, trimetilclorosilano (44 ml, 262 mmol) foi adicionado de forma rápida, mantendo a temperatura abaixo de -50°C. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi deixada atingir -20°C. A mistura de reacção foi vertida sobre uma mistura de 1M HC1 aq. (250 ml) e NH4C1 aq. (10%). Éter metilico de terc-butilo foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer um líquido amarelo. Destilação (bp. 99-101°C, 0,5 mm Hg) proporcionou o composto do título na forma de um líquido ligeiramente amarelo: 66,26 g (96% Rendimento). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,17 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 1,01-0,97 (m, 9H) , 0, 92-0,87 (m, 6H) . b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etanona A uma solução preparada de fresco de LDA (6,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-trimetilsilanilpiridina (1,6 g, 5,51 mmol) em THF (12 ml) a -78°C. A agitação continuou a -78°C durante 3 horas. 2,2-Difluoroacetato de etilo (0,58 ml, 5,51 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a -78°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi extinta com uma solução de cloreto de amónio sat. (20 ml) e acetato de etilo foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo castanho em bruto (2,11 g) foi cromatografado sobre gel de silica (ciclohexano/acetato de etilo) para fornecer o composto do titulo. 1,53 g (rendimento de 75%, mistura de forma de cetona e hidrato). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 10:1) Rf =0,26; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H, CHF2) ) , 1,02-0,98 (m, 9H) , 0, 96-0, 92 (m, 6H) . c) Ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfinico [1—(6— bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etilideno]-amida

Uma mistura de 1-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etanona (9,8 g, 26,6 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,23 g, 26,6 mmol) e tetraetoxititanio (13,81 ml, 53,2 mmol) em THF (66,5 ml) foi agitada a 80 °C em 3 frascos de microondas com tampa (3x25 ml), durante 3 horas. A mistura de reacção fria foi vertida em água gelada e o precipitado foi filtrado através de uma almofada de Hyflo e lavado cuidadosamente com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto (12,5 g) foi submetido a cromatografia sobre gel de silica (ciclohexano/acetato de etilo 5:1) para fornecer o composto do título. 7,96 g (63% Rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 5:1) Rf=0,65; LCMS RtH4= 1,53 min, (100% puro, ESI+ 471, 473); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,50 (d, 1H) , 6,49 (t, 1H, CHF2) , 1,33 (s, 9H) , 1,03- 0,98 (m, 9H) , 0, 93-0, 89 (m, 6H) . d) Ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfinico [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometilallil]-amida e ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometil-alil]-amida

Brometo de vinilmagnesio 1M em THF (2,3 ml, 2,3 mmol) foi adicionado a diclorometano (5 ml) e a solução foi arrefecida até -78°C. Ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfinico [1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etilideno]-amida (500 mg; 1,06 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima, mantendo a temperatura abaixo de -65°C. Após 30 minutos a reacção foi extinta a -78°C com uma solução de cloreto de amónio (10%) e a mistura de reacção foi extraída com TBME. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 620 mg (rendimento quant.) na forma de uma mistura de diastereómeros 4:1 utilizada sem purificação no passo seguinte. TLC (ciclohexano/acetato de etilo 10:1) Rf=0,15 e (ciclohexano/acetato de etilo 10:1); Rf=0,10; LCMS RtH4= 1,50 min, (ESI+ 499, 501); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,56 (s, 1H, NH), 7,47 e 7,45 (d, 1H) , 6, 60-6, 30 (t, 1H, CHF2) , 6,25-6,16 (m, 1H) , 5, 65-5, 30 (m, 2H) , 1,34 e 1,31 (s, 9H) , 0, 99-0, 96 (m, 9H), 0,90-0,84 (m, 6H). e) Ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanilpiridin-2-il)-2,2-difluoro- 1-hidroximetil-etil]-amida e ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil- piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroximetil-etil]-amida

Uma mistura de ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfinico [ (S)-1- (6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanilpiridin-2-il)-1-difluorometil-alil]-amida e ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin- 2-il)-1-difluorometil-alil]-amida a partir do passo d) (5,137g, 10,28 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (77 ml) e metanol (25.7ml), bicarbonato de sódio (1,296 g, 15,43 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi arrefecida até -78 C. Foi feito borbulhar ozono através da solução até que uma coloração azul apareceu (4 h) . O excesso de ozono foi soprado com azoto até a cor azul desaparecer. Boro-hidreto de sódio (1,945 g, 51,4 mmol) foi adicionado à solução e a mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com TBME e 2N HC1 para destruir o excesso de boro-hidreto de sódio. A camada orgânica foi lavada cuidadosamente com uma solução de IN HC1 e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 6,15 mg óleo amarelo. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia sobre gel de silica (120 g, ciclohexano/acetato de etilo 3:1) para fornecer os compostos do título : Ácido (S) -2-metil-propano-2-sulfínico [ (R) -1- (6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-amida: 2,36 g (45,6% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0,24; LCMS RtH4= 1,36 min, (93% puro, ESI+ 503, 505); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,46 (d, 1H), 6,24 (t, 1H, CHF2) , 4,60 (br. s, 1H, NH) , 4.47 (br. s, 2H, AB) , 3,48 (br. s, 1H, OH), 1,32 (s, 9H) , 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). Ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [(S)-l-(6- bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro- 1- hidroximetil-etil]-amida: 1,72 g (33,2% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.31; LCMS RtH4= 1,43 min, (100% puro, ESI+ 503, 505); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,47 (d, 1H), 6,62 (br. s, 1H) , 6,23 (t, 1H, CHF2) , 4,5X_ 4.48 (d, 1H, AB) , 4,36-4,32 (d, 1H, AB) , 1,42 (s, 9H) , 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). f) (R)-2-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4- trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-difluoro-propan-l-ol A uma solução de ácido (S)-2-metil-propano-2- sulfínico [(R)1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin- 2- il)-2,2-difluoro-l-hidroximetil-etil]-amida (2,3 g, 4,57 mmol) em diclorometano (45 ml) adicionou-se HC1 (5,48 ml, 16,45 mmol, 3 molar em metanol) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído com acetato de etilo e vertida sobre uma mistura de amoníaco 2N/gelo. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 2,15 g. Utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LCMS RtH4= 1,18 min, (94% pureza, ESI+ 399, 401); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,43 (d, 1H) , 6,16 (t, 1H, CHF2) , 4,13-4,10 (d, 1H, AB), 3,99-3,93 (d, 1H, AB), 2,52 (br. s, 3H, OH, NH2), 0,99 (t, 9H) , 0,89 (q, 6H) . g) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida A uma solução de (R)-2-amino-2-(6-bromo-3-fluoro- 4-trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-difluoro-propan-l-ol (2,15 g, 5,38 mmol) em diclorometano (14,55 ml) foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de sódio (14,55 ml, solução aq. 10%) a 0°C. Cloreto de 2-cloroacetilo (0,518 mmol, 6,46 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e o banho de gelo foi removido após a adição. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Metanol foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 10 min. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e água. A mistura foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo amarelo em bruto (2,91 g) foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (coluna 40 g redisep, ciclohexano/acetato de etilo 10-70%) para fornecer o composto do título. 2,32 g (91% Rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf=0,53; LCMS RtH4= 1,30 min, (ESI+ 475, 477, 479); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,17 (br. s, 1H, NH) , 7,47 (d, 1H) , 6,58 (t, 1H, CHF2) , 4,64- 4,55 (m, 1H, AB) , 4,20-4,12 (m, 3H, AB) , 0,98 (t, 9H) , 0,89 (q, 6H) . h) (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5- difluorometil-morfolin-3-ona A uma solução de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (2,32 g, 4,88 mmol) em t-butanol (50 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,31 ml, 7,31 mmol, 1M em THF) e a solução foi agitada num frasco fechado durante 18 h a 100°C. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, solução sat. de NaHS04 e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto (2,36 g) foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (coluna 24 g redisep, ciclohexano/acetato de etilo 10-80%) para fornecer o composto do título. 1,13 g (71% Rendimento). Trimetilsililado lactama (640 mg) foi recuperado. TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf=0,25; LCMS RtH4= 0,79 min, (ESI+ 325, 327); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,59-7,57 (m, 1H), 7,51 (br. s, 1H, NH), 7,45-7,42 (m,1H), 6,23 (t, 1H, CHF2), 4,86 (d, 1H, AB), 4,38 (d, 1H, AB) , 4,16 (d, 1H, AB), 3,97 (d, 1H, AB). i) (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3-tiona A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3-ona (1,13 g, 3,48 mmol) em piridina (34,8 ml) foi adicionado pentassulfureto de fósforo, o frasco foi selado e a mistura de reacção foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reacção foi diluída com uma solução de 2M HC1 e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 produto em bruto (1.4 g) foi utilizado no passo seguinte sem purificação. LCMS RtH4= 0,98 min, (ESI+ 341, 343); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 9,40 (br. s, 1H, NH) , 7,62 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 6,25 (t, 1H, CHF2), 4,93 (dd, 1H, AB) , 4,79 (d, 1H, AB) , 4,44 (d, 1H, AB), 4,00 (dd, 1H, AB). j) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina-3-ilamina A uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3-ona (611 mg, 1,79 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado amoníaco (5,12 ml, 35,8 mmol, 7M em metanol), o frasco foi selado e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aq. de tiossulfato de sódio (19%), água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 produto bruto (640 mg) foi submetido a cromatografia sobre gel de silica (14 g, diclorometano/metanol 95/5 + 0.5% NH3) para fornecer o composto do titulo. 180 mg (31% rendimento) . LCMS RtH4= 0,55 min, (ESI+ 325, 327); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,45 (dd, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 6,31 (t, 1H, CHF2) , 4,38 (d, 1H, AB), 4,22 (d, 1H, AB), 4,15 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, AB) , 3,0- 1,5 (muito br. s, 2H, NH2) . k) Éster terc-butilico do ácido [(R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il]-carbâmico ] Uma solução de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina (180 mg, 0,555 mmol), BOC-anidrido (121 mg, 0,555 mmol) e base de Hünig (108 mg, 0,833 mmol) em diclorometano (5,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada com uma solução aq. saturada de bicarbonato e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto (352 mg de um sólido amarelo claro) foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (4 g, ciclohexano/acetato de etilo 5-40%) para fornecer o composto do título. 190 mg (81% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1): Rf=0,30; LCMS RtH4= 1,11 min, (93% pureza, ESI+ 424, 426); ΧΗ-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 9,97 (s, 1H, NH) , 7,77-7,75 (m, 2H) , 6,40 (t, 1H, CHF2), 4,51 (br. s, 2H, AB) , 4,21 (d, 1H, AB) , 3,88 (d, 1H, AB) , 1,41 (s, 9H) . 1) Éster terc-butilico do ácido ((R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluorometil-4,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico

Uma mistura de Éster terc-butilico de ácido [(R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina-3-il]-carbâmico (90 mg, 0,212 mmol), amida de ácido 4-ciano-3-metilpiridina-2-carboxílico (41 mg, 0,255 mmol), Xantphos (11,05 mg, 0,019 mmol) e carbonato de césio (97 mg , 0,297 mmol) em dioxano (3 ml) foi desgaseifiçada com árgon durante 5 minutos. Pd2(dba)3 (5,83 mg, 6,36 mmol) foi adicionado e o frasco selado foi aquecido a 60°C durante 18 h. A mistura de reacção foi diluída com água e TBME. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (coluna de 12 g de RediSep, ciclohexano/acetato de etilo 5-40%) para fornecer o composto do título. 76 mg (71% rendimento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf = 0.15; LCMS RtH4= 1,16 min. (100% pureza, ESI+ 505). m) Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Uma solução de Éster terc-butilico do ácido ((R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil-piridinae-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-5-difluorometil-4,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-carbâmico (75 mg, 0,149 mmol) e TFA (115 μΐ, 1,48 mmol) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e vertida numa mistura de gelo/2M amoníaco. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. sólido 62 mg (rendimento quantitativo). TLC (diclorometano/metanol 95/5 + 0,5% amoníaco)

Rf=0,21; LCMS RtH4= 0,75 min, (ESI+ 405); íH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,75 (br. s, 1H, NH) , 9,02 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H) , 6,36 (t, 1H, CHF2) , 6,06 (br. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB) , 4, 04-3, 86 (m, 3H, AB) , 2,61 (s, 3H) .

Exemplo 39: Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

0 Exemplo 39 (enantiómero do Exemplo 38) foi preparado em analogia com o Exemplo 38 com ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico intermediário [(S)-l-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-l-hidroximetiletil]-amida do passo e). LCMS RtH4= 0.75 min. (ESI+ 405); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,75 (br. s, 1H, NH) , 9,02 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 6,36 (t, 1H, CHF2) , 6,06 (br. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB) , 4, 04-3, 86 (m, 3H, AB) , 2,61 (s, 3H) .

Exemplo 40: Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2- carboxílico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

0 Exemplo 40 foi preparado em analogia com o Exemplo 38, utilizando Amida-2 no passo m). LCMS RtHi2= 0,66 min, (ESI+ 424); iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,22 (br. s, 1H, NH) , 9,11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H) , 6,31 (t, 1H) , 6,04 (br. s, 2H, NH2) , 4,29 (d, 1H, AB) , 3,96 (dd, 2H) , 3, 87 (d, 1H, AB) .

Exemplos 41 a 48: Os compostos na Tabela 11 foram preparados por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 11 ou Exemplo 24 e utilizando Ácidos 5, 6, 7, 8 e 9 para os Exemplos 42, 43, 45, 47 e 48, respectivamente.

Tabela 11

Reparação de Intermediários

Os blocos de construção de ácido substituídos estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na literatura, por exemplo, DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687, ou de um modo análogo, ou podem ser preparados tal como a seguir descrito ou de uma forma análoga. Ácido 1: Éster terc-butilico do ácido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico a) Éster terc-butilico do ácido 5-Bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico A uma solução de ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico (10,20 g, 47,2 mmol) e di-terc-butildicarbonato (20,61 g, 94 mmol) em 100 ml de THF foram adicionados DMAP (0,577 g). A evolução de CCb começou imediatamente e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. TBME e NaHCCb aq. sat. foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCCb aq. sat. e salmoura, e seca com MgS04.H20. A cromatograf ia sobre gel de silica (hexanos/EtOAc 1-7%) forneceu o composto do titulo como um liquido amarelo. HPLC: RtH3= 3,018 min; ESIMS [M+H]+= 272, 274 (1 Br) ; íH-NMR (360 MHz, CDCI3) : δ 8,59 s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 9H) . b) Éster terc-butilico do ácido 5-Bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico

Uma mistura de éster de terc-butilo do ácido 5-bromo- 3-metil-piridina-2-carboxílico (6,0 g, 22,05 mmol), Zn(CN)2 (1,813 g, 15,43 mmol), Zn em pó (0,144, g, 2,205 mmol) e Pd2 (dba) 3.CHCI3 (0,571 g, 0,551 mmol) foram suspensos em 10 ml de DMF sob atmosfera de azoto. tBu3P (0,321 ml, 1.323 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 h a 60°C. Depois de ser arrefecida, a mistura foi diluída com TBME, filtrada sobre celite e lavada com salmoura três vezes. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (hexanos/EtOAc 5-15%) para fornecer o composto do titulo como um sólido esbranquiçado. TLC (Hexanos/EtOAc 3:1): Rf=0,31; HPLC: RtH3= 2,431 min; ESIMS [M+Na]+ = 241; iHNMR (360 MHz, CDC13) : δ 8,78 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 1,67 (s, 9H) ; Ft-IR: 2231 cnr 1 (CN) . c) Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico A uma solução de Éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico (8,50 g, 38,9 mmol) em 1,3-dimetoxibenzeno (51 ml, 389 mmol) foi adicionado TFA (85 ml) e agitou-se durante 6,5 h. A mistura de reacção foi diluída com tolueno e evaporada. O resíduo foi retomado em tolueno e evaporado (2x). O produto foi cristalizado a partir de TBME/hexanos para fornecer o composto do título como um pó branco. HPLC: RtHi= 2,314 min; ESIMS [M+Na]+ = 163; iH-NMR (360 MHz, CDC13) : δ 8,77 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 2,87 (s, 3H) . Ácido 2: Ácido 5-cloro-4,6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico

Uma suspensão de 500 mg (2,91 mmol) de ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxíleio (CAS N.°: 886365-46-4) em 9 ml de D2O (99,96% D) foi tratado com 1 ml de uma solução de NaOD a 40% em D2O. A solução homogénea foi aquecida num recipiente de teflon de 100 ml com um dispositivo de Microondas Synthos 3000. A mistura foi aquecida a 160°C durante 5 h e arrefecida. A análise 1H-NMR e MS do produto mostrou que a deuteração progrediu a um elevado grau. Apenas pequenas quantidades de derivados tetradeutero estavam presentes. A mistura de reacção foi acidificada a pH com 2N HC1 e extraída com EtOAc. A fase org. foi seca com MgS04.H20 e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido branco, suficientemente puro para transformações adicionais. HPLC: RtHi= 2, 820 min; ESIMS [M+H]+= 177 (5D) ; íH-NMR (360 MHz, D20): δ impurezas não deuteradas. Ácido-3: Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxi1ico a) Éster metilo do ácido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico

Uma mistura de 2,2,2-trifluoretanol (6,9 ml, 96 mmol) e carbonato de césio (1,56 g, 4,8 mmol) foi agitada durante 20 minutos, éster metilo do ácido 3-amino-5-cloro-pirazina-2-carboxílico (600 mg, 3,2 mmol; GB 1248146) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 42 h. Para completar a reacção, a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 3 h. NH4C1 saturado aq. foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado aq., secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 3:7) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor. HPLC: RtH4= 0,83 min; ES IMS [M+H]+ = 252,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,60 (br s, 2H) , 5,03 (q, 2H), 3,81 (s, 3H). b) Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico A uma solução de éster metilo do ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico (400 mg, 1,59 mmol) em 20 ml de THF foram adicionados 2,5 ml (2,5 mmol) IN hidróxido de sódio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura foram adicionados (2,39 ml, 2,39 mmol) de IN HC1 depois de se agitar durante 5 min, foi adicionado tolueno e os solventes foram evaporados para proporcionar o composto do titulo em conjunto com cloreto de sódio como um sólido esbranquiçado. A mistura foi usada para reacções de acoplamento sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,71 min; ESIMS [M+H]+= 238,2; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,46 (s, 1H) , 4,97 (q, 2H) . Ácido-4: Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2- carboxílico a) Éster terc-butilico do ácido 5-Bromo-3-nitro-piridine-2- carboxilico A uma solução gelada de ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2-carboxílico arrefecida (4,84 g, 19,59 mmole, CAS 954240-89-2) em THF (59 ml) foi adicionado DMAP (239 mg, 1,96 mmol) e B0C2O (5,56 g, 25,5 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 60°C durante 3 h. Após arrefecimento até 0°C uma solução aquosa semi-saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 3:2) para proporcionar o composto do título como um sólido bege pálido. HPLC: RtH5= 1,17 min; ESIMS [M+H]+= 304,1; íH-NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 9,11 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 1,53 (s, 9H) . b) Éster terc-butilico do ácido 5-ciano-3-nitro-piridina-2-carboxílico A uma solução de éster de terc-butilo do ácido 5-bromo-3-nitro-piridina-2-carboxílico (888 mg, 2,93 mmol) em DMF (8,8 ml) foi adicionado cianeto de zinco (206 mg, 1,76 mmol) e pó de zinco (2 mg, 0,03 mmol). A mistura foi purgada com azoto (3 vezes), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (150 mg, 0,293 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 4 h. Após arrefecimento a 0°C foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl q. semi-saturado, secas com Na2SÜ4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 1:4) para proporcionar o composto do título como um sólido bege. HPLC: RtH5= 1,04 min; ESIMS [M+H]+= 248,0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-de) : δ 9,39 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 1,55 (s, 9H) . c) Éster terc-butilico do ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico A uma mistura de Éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-nitro-piridina-2-carboxílico (130 mg, 0,522 mmol) em água (3 ml) foi adicionado ácido acético (0,149 ml, 2,61 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, ditionito de sódio (454 mg, 2,61 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 23 h. Foi adicionado ditionito de sódio adicional (182 mg, 1,043 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 48 h. A mistura foi extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl sat. aq., secas com Na2S04 e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,8 6 min; ES IMS [M+H]+= 22 0,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,15 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 6,95 (br. s, 2H) , 1,55 (s, 9H) . d) Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico A uma mistura de Éster terc-butílico do ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico (60 mg, 0,274 mmol) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,358 ml, 2,74 mmol) foi adicionado TFA (0,59 ml, 7,66 mmol) gota a gota em 10 min e a mistura de reacção foi agitada durante 6 h. Foi adicionado tolueno e os solventes foram evaporados para proporcionar o composto do título como sólido amarelo. O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,38 min; ESIMS [M+H]+= 164,1; iH-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 13,05 (br. s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,08 (br. s, 2H) . Ácido-5: Ácido 3-(Di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxilico a) Éster 3-fluoro-propilo do ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxilico

Sobre uma mistura 1:1 de éster metilo do ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxílico e éster de 3-fluoro-propilo 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxilico foi obtido seguindo o procedimento descrito para ácido-3 passo a). A uma solução gelada desta mistura (245 mg, 0,89 mmol) , DIPEA (1,31 ml, 7,48 mmol) e DMAP (13 mg, 0,11 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada uma solução de B0C2O (1,05 g, 4,81 mmol) em DCM (10 ml) e a mistura foi agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Depois da adição de água, a mistura foi extraída com EtOAc (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 0,5N HC1, cloreto de sódio saturado aq., secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano + 5% NEt3 a ciclohexano + 0,5% NEts/EtOAc + 0,5% NEt3 3:7) para proporcionar o composto do título em conjunto com ο ) éster metilo do ácido 3- (di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxílico como um óleo viscoso amarelo. Esta mistura foi usada para o próximo passo. HPLC: RtH4= 1,19 min; ESIMS [M+H]+ = 476, 3; (Me-Éster: HPLC: RtH4= 1,15 min; ESIMS [M+H]+ = 430,3). b) Ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxílico A uma solução de éster 3-fluoro-propilo de ácido 3-(di-terc-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxílico e éster metilo do ácido 3-(di-terc- butoxicarbonil-amino) -5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2-carboxílico (395 mg, 0,92 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 0,5N LiOH (2,02 ml, 1,01 mmol) e a mistura foi agitada durante 5,5 h. À mistura de reacção adicionou-se IN HC1 (0,92 ml, 0,92 mmol) depois de se agitar durante 5 min foi adicionado tolueno e os solventes foram evaporados para proporcionar o composto do titulo em conjunto com cloreto de litio como um sólido amarelo claro. A mistura foi usada para reacções de acoplamento sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,98 min; ESIMS [M-Boc+H]+ = 316,2; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,26 (s, 1 H) , 4,67 (t, 1 H) , 4,55 (t, 1 H), 4,41 (t, 2 H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 1,32 (s, 18 H). Ácido-6: Ácido 3-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxilico a) Éster metilo do ácido 3-Amino-6-bromo-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2-carboxilico A uma mistura de éster metilo do ácido 3-amino-5,6-dicloro-pirazina-2-carboxílico [CAS 1458-18-0] e éster metilo do ácido 3-amino-6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilico de [CAS 14340-25-1] (799 mg, 3 mmol) em DMF adicionou-se 2-metoxi- etilamina (0,31 ml, 3,6 mmol) e NEt3 (2,09 ml, 15 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura de reacção foi vertida em água (150 ml) e extraída com tolueno (2x150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano/EtOAc 100:0 a 0:100%) para proporcionar o composto do título com éster metilo do ácido 3-amino-6-cloro-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico (cerca de 1:1) como um sólido incolor. Esta mistura foi usada para o próximo passo. HPLC: RtH4= 0,77 min; ESIMS [M+H]+= 305, 1; (Cl- pirazina: HPLC: RtH4= 0,73 min; ESIMS [M+H]+ = 261,1). b) Éster metilo do ácido 3-amino-5-(2-metoxi-etilamino) -6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico A uma solução de etinil-trimetil-silano (1,05 g, 10.7.mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), cloreto (150 mg, 0,214 mmol), iodeto de cobre (I) (41 mg, 0,214 mmol) e NEt3 (2,09 ml, 14,98 mmol) em THF (17 ml) foi adicionada sob uma atmosfera de árgon uma mistura (cerca de 1:1) de éster metilo do ácido 3-amino-6-bromo-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico e de éster metilo do ácido 3-amino-6-cloro-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2-carboxílico (651 mg, 2,14 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 17 h. A mistura de reacção foi filtrada através de Hyflo e evaporou-se o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 60:40) para proporcionar o composto do título como um sólido castanho. HPLC: RtH4= 1,12 min; ESIMS [M+H]+= 323, 3; ^ NMR (400 MHz, DMSO-dô) : δ 7,46 (br, 2 H) , 6,65 (t, 1 H) , 3,73 (s, 3 H) , 3, 59 - 3, 45 (m, 4 H) , 3,28 (s, 3 H) , 0,25 (s, 9 H) . c) Ácido 3-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxilico A uma solução de éster metilo do ácido 3-amino-5- (2-metoxi-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (487 mg, 1,51 mmol) em THF (7,6 ml) foi adicionada uma suspensão de KOtBu ( 356 mg, 3,17 mmol) em THF (7,6 ml) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A 0°C, NH4CI sólido (848 mg) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 min. Após a adição de solução semi-saturada de NH4CI (15 ml) a mistura foi extraída com EtOAc (2x 15 ml), o pH da fase aq. foi ajustado a pH4 por adição de IN HC1. A fase aq. foi extraída com DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi filtrado através de um tampão de gel de sílica (DCM/EtOH 90:10) para proporcionar o composto de titulo como um pó castanho. Este material foi usada para reacções de acoplamento sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,53 min; ESIMS [M+H]+= 237,1; XH NMR (600 MHz, DMSO-ds) : δ 12,59 (br s, 1 H) , 7,55 (d, 1 H) , 7,26 (br s, 2 H) , 6,46 (d, 1 H) , 4,21 (t, 2 H) , 3,66 (t, 2 H) , 3,22 (s, 3 H) . Ácido-7: Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxilico Éster metilo do ácido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico foi preparado por procedimentos semelhantes aos para Ácido-6 (passos a e b) aplicando 80°C no passo a) em vez de temperatura ambiente. a) Éster metilo do ácido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico A uma solução de éster metilo do ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2-carboxílico (624 mg, 1,9 mmol) em DMF (19 ml) adicionou-se iodeto de cobre (I) (181 mg, 0,95 mmol) e a mistura foi aquecida a 120°C durante 2 h. A mistura de reacção foi filtrada através de Hyflo, o resíduo foi lavado com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 40:60) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. HPLC: RtH4= 0,67 min; ESIMS [M+H]+ = 257,1; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,64 - 7,51 (m, 1H) , 7,27 (br s, 2 H) , 6,56 (m, 1 H) , 6,43 (t, 1H) , 4, 62 - 4,46 (m, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) . b) Ácido 3-amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico A uma solução de éster metilo do ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6 H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico (192 mg, 0,749 mmol) em THF (3,8 ml) foi adicionada uma solução de 1M LiOH (0,824 ml, 0,824 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A 0°C, 1M HC1 (0,749 ml) foi adicionado e a mistura foi diluída com tolueno (7,5 ml). Os solventes foram evaporados para proporcionar o composto do título em conjunto com LiCl como pó castanho. Este material foi usada para reacções de acoplamento sem purificação adicional. HPLC: RtH4= 0,57 min; ESIMS [M+H]+= 243, 1; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 12,71 (br s, 1 H) , 7,56 (d, 1 H) , 7,35 (br s, 2 H), 6,55 (d, 1 H) , 6,41 (t, 1H) , 4,61 - 4,43 (m, 2 H) . Ácido-8: Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico a) Éster etilico do ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico A uma solução de Éster etilico do ácido 6-cloro-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico (210 mg, 0,935 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (457 mg, 1,402 mmol), após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente foi adicionado 1,1-difluoro-2-iodoetano (538 mg, 2,8 mmol) e a agitação foi continuada durante a noite. Adicionou-se iodeto de tetrabutilamónio (34,5 mg, 0,093 mmol) e a agitação foi continuada durante mais 48 h. À mistura de reacção adicionou-se NH4CI aq. saturado e a mistura foi extraída com MTBE (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. semi-saturado, secas com Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 20:80) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. HPLC: RtH4= 0,88 min; ESIMS [M+H]+= 289, 4 / 291,1; *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,34 (s, 1H) , 7,83 (d, 1 H) , 6,74 (d, 1 H) , 6,40 (t, 1 H), 4,78 (td, 2 H) , 4,35 (q, 2 H) , 1,31 (t, 3 H) . b) Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico A uma solução de Éster etílico do ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilico (150 mg, 0,520 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado IN hidróxido de sódio aq. (0,624 ml, 0,624 mmol) e mistura foi agitada a 65°C durante 4,5 h. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com 2N HC1 aq. a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e evaporadas para proporcionar o composto do título como um sólido cor de laranja claro. HPLC: RtH4= 0,50 min; ESIMS [M+H]+= 261, 0 / 263, 1; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,36 (s, 1H) , 8,31 (s, 1 H) , 7,81 (d, 1 H) , 6,72 (d, 1 H) , 6,39 (t, 1 H) , 4,87-4, 67 (m, 2 H) . Ácido-9: Ácido 6-cloro-l-(2-metoxi-etil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxílico Ácido 6-cloro-l-(2-metoxi-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico foi preparado por procedimentos semelhantes como para o ácido-9 [passos a) e b) ] , utilizando l-bromo-2-metoxi-etano no passo a) em vez de 1,1-difluoro-2-iodo-etano, sem adição de iodeto de tetrabutilamónio e agitando apenas uma vez durante a noite. HPLC: RtH4= 0,47 min; ESIMS [M+H]+= 255, 1 / 257,1; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,26 (br, s, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 7,79 (d, 1 H) , 6,63 (d, 1 H) , 4,38 (t, 2 H) , 3,62 (t, 2 H) , 3, 17 (s, 3 H) .

Amida 1: Amida do ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico A uma suspensão branca de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico (84 mg, 0,518 mmol) em DCM ( 1,5 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,068 ml, 99 mg, 0, 777 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF. A mistura de reacção foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, depois uma solução aq. 1M NH4OH a 25% (0,300 ml) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, H2O e TBME foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aq. foi reextraída duas vezes com TBME. As fases org. combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para deixar um pó branco que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RtH4 = 0,47 min; ESIMS: 162 [ (M+H)+] ; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,68 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,80 (br s, 1H) , 5,57 (br s, 1H) , 2,80 (s, 3H) .

Amida 2: Amida do ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico foi preparada a partir de ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico (CAS 1200497-81-9) em analogia com o processo descrito para a Amida 1. RtH4 = 0,45 min; ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ 9,01 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,17 (br s, 1H) , 7, 94 (br s, 1H) .

Amida 3: Amida do ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2-carboxílico foi preparada a partir de ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2-carboxico (CAS 1262860-72-9) em analogia com o processo acima descrito. RtH4 = 0,62 min; ESIMS: 223 [(M+H)+]; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,49 (d, 1H) , 8, 08-7, 97 (m, 2H) , 7,73 (br s, 1H) , 7,45 (t, 1H) .

Hidroxiéster 1: Éster etilico do ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi-propiónico a) 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilaniloxi- propionitrilo A 1,3-difluoro-propan-2-ona (8,5 g, 90 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min TMS-cianeto (8,97 g, 90 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente.

Rendimento = 17,4 g (100%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,55 (d, 2 H), 4,44 (d, 2 H) , 0,28 (s, 9H) . 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ - 226 (t) . b) Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propiónico 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (17,4 g, 90 mmol) foi tratado com HC1 a 37% (300 ml) e aquecido a refluxo suave durante 3 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 sólido assim obtido foi dissolvido em 300 ml de etanol e concentrado in vacuo e seco em alto vácuo. O sólido assim obtido (17 g) contém uma quantidade significativa de cloreto de amónio e foi utilizado sem purificação adicional. !H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,0 - 7,3 (m, 4H) , 5, 6 -6,5 (s, 1H) , 4,43 - 4,58 (m, 4 H) . 13ONMR (150 MHz, DMSOde) δ 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (t). c) Éster etilico do ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi-propiónico Ácido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi-propiónico bruto (17 g) foi dissolvido em etanol (400 ml) e foi adicionado H2SO4 árido (98%, 30 g). A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 16 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. A solução foi cuidadosamente tratada com 30 g de Na2CÜ3 sólido e a mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Foram adicionados 400 ml de DCM e a mistura foi filtrada. A solução foi concentrada (50°C, 150 mbar) e ainda purificada por destilação (82°C, 20 mbar) para fornecer um liquido incolor.

Rendimento = 9,8 g (97%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 4,43 - 4, 65 (m, 4 H) , 4,30 (q, 2 H) , 3, 63 - 3, 88 (s,lH), 1,30 (t, 3 H) .

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. *Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

em que Xi é CRi ou N; X3 é CR3 ou N; X4 é CR4 ou N; Xs é CR5; em que um e não mais que um de Xi, X3 e X4 é N; Ri é hidrogénio; R2 é um grupo arilo, heteroarilo ou heterociclilo não aromático Gl, cujo grupo G1 é opcionalmente substituído por 1,2,3 ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo, que consiste em ciano, amino, amino- (Ci-s) alquilo, N-Ci_4) alquil-amino (Ci-8) alquilo, N,N-di (Ci-4) alquil-amino- (C4- s)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoílo, halogénio, (Ci_ 8) alquilo, halogen- (Ci-g) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci_8) alcóxi, halogen-(Ci-8) alcoxi, (Ci-g) alquiltio, halogen- (Ci_8) alquiltio, (Ci-8) alcoxi- (Ci-8) alquilo, (C3_g) cicloalquil- (Ci-g) alcoxi, (Ci_ 8) alcoxi-(Ci-s) alcoxi; (Ci_8) alcoxi-(Ci_8) alquiltio, (Ci_ s) alquiltio-(Ci-s) alquilo, (Ci-8) alquiltio- (Ci_8) alcoxi, (Ci_ 8) alquiltio-(Ci-8) alquiltio, (C2-s) alquenilo, (C2-s) alquinilo, (C2_8) alquenoxi, (C2-8alquinoxi e (C3-8) cicloalquilo, ari) , heteroarilo ou um grupo heterociclilo não-aromático G2 , cujo grupo G2 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente seleccionados do grupo, que consiste em ciano, aminocarbonilo, halogénio, (Ci_8) alquilo, halogen-(Ci-8) alquilo, hidróxi, (Ci-8) alcoxi, halogen- (Ci_ 8) alcoxi, (Ci-s) alquiltio, halogen-(Ci_8) alquiltio, (Ci_8) alcoxi-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alcoxi-(Ci_8) alcoxi, (Ci_8) alcoxi-(Ci- 8) alquiltio, (Ci-8) alquiltio-(Ci_8) alquilo, (Ci-8) alquitio- (Ci_ 8) alcoxi, (Ci-s) alquiltio-(Ci-s) alquiltio, (C2-8) alquenilo e (C2_ s) alquinilo; r3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-8) alquilo, halogen-(Ci-s) alquilo, (Ci_8) alcoxi, halogen- (Ci_8) alcoxi, (Ci-s) alquiltio, halogen-(Ci_8) alquiltio, (Ci_8) alcoxi-(Ci- 8) alquilo, (Ci-8) alcoxi-(Ci_8) alcoxi, (Ci_8) alcoxi-(Ci_ 8) alquiltio, (Ci_8) alquiltio-(Ci_8) alalquilo, (Ci_8) alquiltio- (Ci-s) alcoxi, (Ci-8) alquiltio-(Ci-s) alquiltio, (C2_8) alquenilo, ou (C2-8) alquinilo; r5 é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-8) alquilo, halogen-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alcoxi, halogen- (Ci_8) alcoxi, (Ci_ 8) alquiltio, halogen-(Ci_8) alquiltio, (Ci_8) alcoxi-(Ci_ 8) alquilo, (Ci-8) alcoxi-(Ci-8) alcoxi, (Ci_8) alcoxi-(Ci_ 8) alquiltio, (Ci-8) alquitio-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alquiltio-(Ci_ s)alcoxi, (Ci-s) alquiltio-(Ci-s) alquiltio, (C2-8) alquenilo, ou (C2-8) alquini, ou R4 e R5, tomados em conjunto, são -C(H)= C (H) - C (H) =C (H) - ou um grupo alquileno (Ci-8) , em cujo grupo (Ci_ 8)alquileno 1 ou 2 membros do anel -CH2- são opcionalmente substituídos com membros de anel hetero seleccionados independentemente a partir do grupo, que consiste em -N(H)-, -N [ (C1-8) alquilo]-, -0-, -S-, -S (= 0)- ou -S(=0)2-; R6 é (Ci-a) alqui) , halogen- (C1-6) alquilo, hidroxi- (Ci-s) alquilo, (Ci_8) alcoxi-(Ci_8) alquilo, mercapto- (Ci_8) alquilo, (Ci-s) alquiltio- (Ci-s) alquilo, amino- (Ci-8) alquilo; N-(C1-4) alquil-amino- (Ci-8) alquilo, N, N-di (C1-4) alquil=amino- (Ci-s) alquilo, (C2-8) alquenilo, ou (C2-8) alquinilo; ou R5 e R6, tomados em conjunto, são um grupo (Ci- 4) alquileno, em que o grupo (Ci_4) alquileno membro do anel 1- CH2- é opcionalmente substituído com um membro do anel hetero independentemente seleccionado do grupo, que consiste em N (H)-, -N [ (C1-4) alquil]-, -0-, -s-, -(=0)- ou -S(=0)2-; Ei é -C(R7) (Rs) - em que cada de R7 e R8 é hidrogénio; E2 é -C (Rll) (R12) quer cada de Rn e Ri2 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-s) alquilo, halogen-(Ci-8) alquilo, (Ci_8) alcoxi-(Ci_8) alquilo e (Ci-s) alquiltio- (Ci_8) alquilo; ou Rn e Ri2, tomados em conjunto, são oxo ou -CR15R16- CR17R18- em que Rn, R16, Rn e Rn são independentemente seleccionados de hidrogénio e flúor.
2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Xi é N; X3 é CR3} X4 é CR4e X5 é CR5.
3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de fórmula (Ic)

em que Xi é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é CR4 ou N; em que um e não mais que um de Xi, X3 e X4 é N; R2 é um grupo heteroarilo de 5- ou 6-membros em cuja estrutura 1, 2, 3, ou 4 membros do anel são membros do anel hetero independentemente seleccionados do grupo que consiste em um membro do anel azoto, um membro do anel oxigénio e um membro do anel enxofre, cujo grupos é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoil, halogen, (Ci-4) alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (C4-4) alcoxi; halogen-(C4-4) alcoxi, (C4_ 4) alquiltio, halogen- (C4-4) alquiltio (C4_4) alcoxi- (C4-4) alquilo, (Ci-4) alcoxi-(Ci-4) alcoxi, (C4-4) alcoxi-(C4-4) alquiltio, (C4_ 4) alquiltio-(C1-4) alquilo, (Ci_4) alquiltio- (C4_4) alcoxi, (C4_ 4) alquiltio-(C1-4) alquiltio, (C2-4) alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4)alquenoxi, e (C2-4)alquinoxi; R4 e R5 são independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, ciano, halogénio, (C1-4) alquilo, halogen-(C1-4) alquilo, (Ci_4) alcoxi, ou halogen-(Ci_4) alcoxi; Rg é (Ci_3)alqui) ou fluoro- (C1-3) alquilo; e cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado do grupo, que consiste em hidrogénio, (C4-3) alquilo e halogen- (C1-3) alquilo .
4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de fórmula (Ic)

em que Xi é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é CR4 ou N; em que um e não mais que um de Χχ, X3 e X4 é N; R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionado do grupo, que consiste em ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogénio, (C4-4) alquilo, halogen- (C1-4) alquilo, hidroxi, oxo, (C1-4) alcoxi, halogen-(Ci_4) alcoxi, (C1-4) alquiltio, halogen- (Ci-4) alquiltio, (Ci-4) alcoxi-(Ci-4) alquilo, (Ci-4) alcoxi- (Ci_4) alcoxi, (Ci_ 4) alcoxi-(Ci-4) alquiltio, (C1-4) alquiltio-(Ci-4) alquilo, (Ci-4) alquiltio- (Ci-4) alcoxi, (Ci-4) alquiltio- (C4-4) alquiltio, - (C2-4)alquenilo, (C2-4) alquinilo, (C2-4) alquenoxi, e (C2-4) alquinoxi; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, ou halogénio; R6 é (C1-3) alquilo ou fluoro- (C1-3) alquilo; e cada um de Rn e R12 é independentemente seleccionado do grupo, que consiste em hidrogénio, (C1-3) alquilo e fluoro-(C1-3) alquilo.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada um de R44 e R42 é independentemente seleccionado a partir do grupo, que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo.
6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R6 é metilo, fluoro metilo, difluorometilo ou trifluorometilo.
7. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de fórmula (Id)

em que Xx é CH ou N; X3 é CH ou N; X4 é CR4 ou N; em que um e não mais que um de Χχ, X3 e X4 é N; R2 é um grupo piridilo ou pirazinilo que é substituído por 2 ou 3 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridilo ou pirazinilo relativo à ligação amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, halogénio, (C4_4) alquilo, halogen-(Ci-4) alquilo, hidróxi, oxo, (Ci-4)alcoxi e halogen-(Ci_4) alcoxi; R-4 e R5 são independentemente hidrogénio, ou halogénio; Rg é metilo, fluorometilo, difluorometilo, ou trifluorometilo; e cada um de Rn e Rn é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 é um grupo piridin-2-il ou pirazin-2-il que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação amida e em que os substituintes são independentemente seleccionado do grupo, que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metóxi, fluorometoxi, difluorometoxi e triflurometoxi.
9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Xi é N; X3 é CN, e X4 é CR4.
10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 é hidrogénio.
11. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de fórmula (Ie)

em que R2 é um grupo piridin-2-il ou pirazin-2-il que é substituído por 2 substituintes e em que um dos substituintes está localizado na posição para e um dos substituintes está localizado na posição orto do grupo piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo relativo à ligação amida e em que os substituintes são independentemente seleccionados do grupo que consiste em ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metóxi, fluorometoxi, difluorometoxi e triflurometoxi; R5 é hidrogénio ou fluoro; Rg é metilo, fluorometilo ou difluorometilo; e cada um de Rn e Ri2 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo.
12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R5 é flúor.
13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, que é seleccionado do grupo que consiste em: Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxilico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-Bromo-piridina-2-carboxílico [ 6-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6 — (6— amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-dideuterio-5-cloro-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-tiocarbamoil-piridina-2-carboxilico [6 — (5 — amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6 — (5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino- 3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6 —(5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 4,6-dideuterio-5-cloro-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4 —(5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-6-fluoro-piridin-3-il]amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6 — (5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6 — (5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6— (5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metoxi-3-metil-piridina-2-carboxilico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-Difluorometoxi-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; -Ácido 3,5-dcloro-piridina-2-carboxílico [6— (5— amino-3,6-dimetil-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-fluorometooxi-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino- 3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [4 — (5 — amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [4-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4 — (5— amino-6,6-bisfluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6— (5— amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6— (5— amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3,5-dimetil-pirazina-2-carboxílico [6—(5— amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(3-fluoropropoxi)-pirazina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida Ácido 3-amino-5-trifuorometil-pirazina-2- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida Ácido 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazole-3- carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; e Ácido 6-cloro-l-(2-metoxi-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-(5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida;
14. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é seleccionado do grupo que consiste em: Ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico [6-((R)-2-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; -Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxilico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((3 S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [4- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [4- ((3S, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-i1]-amida; Ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R),5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina=2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifuorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-difluorometóxi-3-metil-piridina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3.6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3,5-dicloro-piridina-2-carboxílico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3, 6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-fluorometoxi-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxílico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxílico [4-((3 S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro metil-3, 6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [4- ((R)-5-amino-6,6-bis-fluoroetil-3-metil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro- piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [5- ((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxilico [6H((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-cloro-5-ciano-piridina-2-carboxilico [6- ((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]amida; Ácido 3,5-dimetil-pirazina-2-carboxilico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(3-fluoro-propóxi)-pirazina-2- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 3-amino-5-(2-metóxi-etil)-5H-pirrolo-[2,3- b]pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Acido 3-amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-carboxilico [6-((3R,6R)-5-amino-3;6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 4-cloro-l-difluorometil-lHpirazole-3- carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro- metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; Ácido 6-cloro-l-(2,2-difluoro-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-5-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida; e Ácido 6-cloro-l-(2-metoxi-etil)-lH-pirrolo[3,2- b]piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida;
15. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 o qual é o ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a seguinte fórmula
16. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 o qual é o ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a seguinte fórmula
17. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 o qual é o ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2-carboxílico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a seguinte fórmula
18. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
19. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve.
20. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente farmacêutico activo em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
21. Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo fármaco, para administração simultânea ou sequencial. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor, a mesma não faz parte do documento da patente Europeia, ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o EPO declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição. • EP 2360155 Al · DE 19725802 Al • WO 2004078163 A · GB 1248146 A Literatura que não é de patentes, citada na Descrição HARDY J; SELKOE DJ. Science, 2002, vol. 297 (5580), 353-356 • FARRIS W et al. AmJ. Pathol., 2007, vol. 171 (1), 241-251 • GRIMMER T et al. Neurobiology of Aging, 2009, vol. 30 (12), 1902-1909 • OKELLO A et al. Neurology, vol. 73 (10), 754-760 • WILLEM M; LAMMICH S; HAASS C. Semin.Cell Dev.Biol, 2009, vol. 20 (2), 175-182 • OHNO M et al. Neurobiol.Dis., 2007, vol. 26 (1), 134-145 • OHNO M et al. Neuron, 2004, vol. 41 (1), 27-33 • HAMPEL H; SHEN Y. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2009, vol. 69 (1), 8-12 • BRIAN D. BENNETT ; SAFURA BABU-KHAN; RICHARD LOELOFF ; JEAN-CLAUDE LOUIS ; EILEEN CURRAN ; MARTIN CITRON ; ROBERT VASSAR. JJ. Biol. Chem., 2000, vol. 275 (27), 20647-20651 • VASSAR, R.; BENNETT, B. D.; BABU-KHAN, S.; KAHN, S.; MENDIAZ, E. A. ; DENIS, P ; TEPLOW, D. B.; ROSS, S.; AMARANTE, P.; LOELOFF, R. Science, 1999, vol. 286, 735-741 • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985 • STAHL; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Printing Company, 1990, 1289-1329 • Tetrahedron: Asymmetry, 1999, vol. 10 (4), 679-687