KR20130119970A - 신규 헤테로시클릭 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents
신규 헤테로시클릭 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제약 조성물, 그의 조합물, 및 특히 BACE-1 또는 BACE-2의 억제를 통한 알츠하이머병 또는 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 모든 가변기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
<화학식 I>
상기 식에서, 모든 가변기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규 헤테로시클릭 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 제약 조합물, 및 특히 BACE-1의 억제를 통한 신경변성의 치료 또는 BACE-2의 억제를 통한 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병은 파괴적인 신경변성 장애이다. 그의 산발성 형태는 고령 인구 (>75세 연령에서 발병률이 급격히 증가함)에 영향을 미치며, 추가로 40대 또는 50대에 질환이 발병하는 다양한 가족성 형태가 존재한다. 병리학적으로, 이는 환자 뇌 내에서 세포외 노인성 플라크 및 세포내 신경원섬유 엉킴의 존재를 특징으로 한다. 노인성 플라크의 코어 구성성분은 소형 4 kDa 아밀로이드 펩티드이다. 이는 큰 막횡단 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 처리에 의해 생성된다. 베타-세크레타제 (BACE-1)에 의한 APP의 절단은 가용성 APP-베타 단편을 방출하고, 반면에 99개-아미노산 길이의 C-말단은 막에 테더링된 채 남아있다. 상기 C-말단 단편은 후속적으로 감마-세크레타제 (막 다중-효소 복합체)에 의해 단백질분해 처리되어, 다양한 길이 (주로 40 및 42개 아미노산 길이)의 아밀로이드 펩티드를 생성한다 (문헌 [Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356]).
병리학적 상태 하에, 이들 펩티드의 생성이 증가된 속도로 일어나는 경우에, 또는 뇌로부터의 그의 제거가 방해받는 경우에, 증가된 뇌 아밀로이드 펩티드 농도는 올리고머, 피브릴 및 최종적으로 플라크의 형성을 유발한다 (문헌 [Farris W, et al. (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251]). 뇌에서의 아밀로이드 펩티드 및 플라크의 침착은 알츠하이머병의 발병기전에서의 측정가능한 제1의 사건이고, 이는 시냅스, 시냅스 접촉 및 뉴런의 손실을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Grimmer T, et al. (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909]). 대량 뉴런 손실에 의해 유발된 뇌 위축은 인지, 기억, 방향성 및 일상 생활의 과제 수행 능력에서의 손상, 즉 임상적으로 명백한 치매로 이어진다 (문헌 [Okello A, et al. (2009) Neurology; 73 (10):754-760]).
Asp2 또는 메맙신 2로도 또한 공지된 BACE-1은 뉴런에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다. 이는 골지 및 세포내이입 구획 내에서 그의 기질 APP와 공동-국재화된다 (문헌 [Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182]). 마우스에서의 녹-아웃 연구는 아밀로이드 펩티드 형성의 부재를 입증하였고, 반면에 동물은 건강하고 생식력이 있었다 (문헌 [Ohno M, et al. (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145]). APP-과다발현 마우스에서의 BACE-1의 유전적 제거는 플라크 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 입증하였다 (문헌 [Ohno M, et al. (2004) Neuron; 41 (1):27-33]). BACE-1 수준은 산발성 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상승된다 (문헌 [Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12]).
종합하면, 이들 발견은 BACE-1의 억제가 알츠하이머병의 치료에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 2 (BACE-2)는 췌장 β 세포 및 다른 말초 조직에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다 (문헌 [Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, and Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651]). BACE-2는 BACE-1 또는 베타 세크레타제와 밀접하게 관련되어 있다. 그러나, 구조적 및 서열 유사성에도 불구하고 BACE-1과 BACE-2의 기질 특이성은 상이한 것으로 보인다. Aβ 또는 β-아밀로이드 펩티드가 BACE-1의 주 기질인 반면에, BACE-2는 Aβ의 어느쪽 형태도 생성하지 않는다 (문헌 [Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., and Citron, M. (1999) Science 286, 735-741]).
막횡단 단백질 27 (TMEM27 또는 콜렉트린)은 β-세포 증식 및 인슐린 분비에서 중요한 역할을 하며 (문헌 [Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Kruetzfeldt, and Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397]), BACE-2에 대한 기질로서 확인되었다 (WO 2010/063718). Tmem27은 이량체로 존재하며, 세포외 도메인은 절단되어 β 세포-특이적 방식으로 혈장으로부터 탈락된다. 전장 Tmem27의 과다발현 (말단절단된 또는 가용성 단백질은 아님)은 β 세포 증식을 증가시키며, 이는 전장 단백질이 이 생물학적 기능에 요구됨을 시사한다. Tcf1 (간세포 핵 인자-1α, HNF-1α)은 TMEM27의 전사를 제어한다. Tcf1의 표적화 결실을 갖는 마우스는 감소된 β 세포 질량을 나타내고, RNAi를 이용한 Tmem27의 녹다운은 세포 증식의 감소를 일으킨다. 췌장 β 세포에서의 Tmem27의 증가된 발현을 갖는 트랜스제닉 마우스는 그의 야생형 한배 새끼와 비교하여 증가된 β 세포 질량을 나타낸다. 이 데이터는 TMEM27이 β 세포 질량의 제어에서 역할을 하며, TMEM27을 절단하는 BACE-2의 억제가 당뇨병의 기저 원인인 β 세포 질량 및 기능의 손실을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
종합하면, 이들 발견은 BACE-2의 억제가 감소된 β 세포 질량 및/또는 기능과 관련된 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병의 치료 및 예방에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
본 발명은 BACE 억제 활성을 갖는 신규 헤테로시클릭 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 특히, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
X5는 CR5 또는 N이고;
여기서 X1, X3, X4 및 X5 중 적어도 1개가 N이고, X1, X3, X4 및 X5 중 최대 2개가 N이거나;
또는
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3, N 또는 S이고;
X4는 결합이고;
X5는 CR5, N 또는 S이고;
여기서 X1, X3 및 X5 중 적어도 1개가 N 또는 S이고, X1, X3 및 X5 중 최대 2개가 N이고, X3 및 X5 중 최대 1개가 S이고;
R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2-8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이거나;
또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 메르캅토-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이거나;
또는
R5 및 R6은 함께 (C1 -4)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -4)알킬렌 기에서 1개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -4)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
E1은 -C(R7)(R8)- 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)- 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CR15R16-CR17R18-이고,
여기서 R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
X5는 CR5 또는 N이고;
여기서 X1, X3, X4 및 X5 중 적어도 1개가 N이고, X1, X3, X4 및 X5 중 최대 2개가 N이거나;
또는
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3, N 또는 S이고;
X4는 결합이고;
X5는 CR5, N 또는 S이고;
여기서 X1, X3 및 X5 중 적어도 1개가 N 또는 S이고, X1, X3 및 X5 중 최대 2개가 N이고, X3 및 X5 중 최대 1개가 S이고;
R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2-8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이거나;
또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 수소, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1-8)알킬, 메르캅토-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, (C2 -8)알케닐 또는 (C2-8)알키닐이거나;
또는
R5 및 R6은 함께 (C1 -4)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -4)알킬렌 기에서 1개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -4)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
E1은 -C(R7)(R8)- 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)- 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CR15R16-CR17R18-이고,
여기서 R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
정의
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다.
할로겐화 기 또는 모이어티, 예컨대 할로겐알킬은 모노-, 디-, 트리-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
아릴 기, 고리 또는 모이어티는 나프틸 또는 페닐 기, 고리 또는 모이어티이다.
헤테로아릴 기, 고리 또는 모이어티는 모노시클릭 방향족 5- 또는 6-원 구조이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이며, 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜이거나; 또는 비시클릭 방향족 9- 또는 10-원 구조이고, 상기 구조에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 비시클릭인 헤테로아릴 기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함하지만, 다른 융합된 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피라졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 피롤로피라지닐 (특히 피롤로[2,3-b]피라지닐) 및 피롤로피리디닐 (특히 피롤로[3,2-b]피리디닐)을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다.
비-방향족 헤테로시클릴 기, 고리 또는 모이어티는 비-방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 구조이고, 상기 구조에서 1, 2 또는 3개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이며, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐이다.
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 모이어티는 직쇄 또는 분지형이다.
용어 "알콕시", "알켄옥시" 및 "알킨옥시"는 각각 산소에 의해 연결된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 나타낸다.
"N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬" 기는 2개의 동일하거나 또는 2개의 상이한 (C1 -4) 모이어티를 함유할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 BACE 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
E1, E2, R2, R6, X1, X3, X4 및 X5는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
상기 식에서,
E1, E2, R2, R6, X1, X3, X4 및 X5는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1 또는 2개의 입체중심을 갖는 것인, 라세미 혼합물로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가염 형태의 염기성 화합물, 또는 염기와의 염 형태의 산성 화합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 유리 화합물 및 염은 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염). 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 술포살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염기성 기 및 산 기가 둘 다 동일 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다. 모든 이러한 다형체는 본 발명의 일부이다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 1개 이상의 원자로 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 또는 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 브로민의 동위원소, 예컨대 76Br, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 124I, 125I 또는 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 또는 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 또는 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 또는 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 적절한 동위원소-표지 시약 또는 출발 물질을 사용하여 실시예에 기재된 것과 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 2H (중수소 또는 D)의 혼입은 화학식 I의 화합물에 보다 높은 대사 안정성을 제공할 수 있고, 이로 인해 예를 들어 화합물의 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유도할 수 있다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 또는 기질-조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 13N 또는 15O를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 기질-수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들을 포함한다 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 인해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
(1) X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
X5는 CR5이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 적어도 1개가 N이고, X1, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이다.
(2) X1은 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
X5는 CR5이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 1개 및 최대 1개가 N이다.
(3) X1은 N이고; X3은 CR3이고; X4는 CR4이고; X5는 CR5이다.
(4) X1은 CR1이고; X3은 N이고; X4는 CR4이고; X5는 CR5이다.
(5) X1은 CR1이고; X3은 CR3이고; X4는 N이고; X5는 CR5이다.
(6) X1은 CR1이고; X3은 CR3이고; X4는 CR4이고; X5는 N이다.
(7) X1은 N이고; X3은 N이고; X4는 CR4이고; X5는 CR5이다.
(8) X1은 N이고; X3은 CR3이고; X4는 N이고; X5는 CR5이다.
(9) X1은 N이고; X3은 CR3이고; X4는 CR4이고; X5는 N이다.
(10) X1은 CR1이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 CR5이다.
(11) X1은 CR1이고; X3은 N이고; X4는 CR4이고; X5는 N이다.
(12) X1은 CR1이고; X3은 CR3이고; X4는 N이고; X5는 N이다.
(13) R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2-8)알키닐이다.
(14) R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시이다.
(15) R1은 수소이다.
(16) R2는 아릴 또는 헤테로아릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로겐-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알콕시, (C1-6)알킬티오-(C1 -6)알킬티오, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C2 - 6)알켄옥시, (C2 -6)알킨옥시, 및 (C3 -6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시, (C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로겐-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬티오, (C2 -6)알케닐 및 (C2 -6)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(17) R2는 헤테로아릴 기이고, 이는 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로겐-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬티오, (C1-6)알킬티오-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬티오, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C2 - 6)알켄옥시, (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(18) R2는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이고, 이는 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로겐-(C1 -6)알킬티오, (C1-6)알콕시-(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬티오, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C2 - 6)알켄옥시, (C2-6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(19) R2는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기이고, 이는 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(20) R2는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2 또는 3개의 고리원은 질소 고리원이고, 이는 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -6)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로겐-(C1 -6)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -6)알콕시, 할로겐-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, 할로겐-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬, (C3 -6)시클로알킬-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시-(C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오-(C1 -6)알킬티오, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C2 - 6)알켄옥시, (C2 -6)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(21) R2는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2 또는 3개의 고리원은 질소 고리원이고, 이는 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(22) R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(23) R2는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1-4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(24) R2는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기는 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(25) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(26) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(27) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1-4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(28) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(29) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
(30) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1-4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(31) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 할로겐, (C1-4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(32) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(33) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C3 -4)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1-4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(34) R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(35) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(36) R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(37) R3은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐 또는 (C2-4)알키닐이다.
(38) R3은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시이다.
(39) R3은 수소이다.
(40) R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐 또는 (C2-4)알키닐이다.
(41) R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시이다.
(42) R4는 수소 또는 할로겐이다.
(43) R4는 수소이다.
(44) R4는 플루오로이다.
(45) R5는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐 또는 (C2-4)알키닐이다.
(46) R5는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시이다.
(47) R5는 수소 또는 할로겐이다.
(48) R5는 수소 또는 플루오로이다.
(49) R5는 할로겐이다.
(50) R5는 플루오로이다.
(51) R5는 수소이다.
(52) R6은 수소, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, 메르캅토-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, 아미노-(C1 -4)알킬, (C1-4)알킬-아미노-(C1 -4)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐 또는 (C2 -4)알키닐이다.
(53) R6은 (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1-4)알킬, 메르캅토-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, 아미노-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬-아미노-(C1 -4)알킬, 디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐 또는 (C2 -4)알키닐이다.
(54) R6은 (C1 -3)알킬 또는 할로겐-(C1 -3)알킬이다.
(55) R6은 (C1 -3)알킬 또는 플루오로-(C1 -3)알킬이다.
(56) R6은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
(57) E1은 -C(R7)(R8)- 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이다.
(58) E1은 -C(R7)(R8)-이다.
(59) E2는 -C(R11)(R12)- 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이다.
(60) E2는 -C(R11)(R12)-이다.
(61) 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
(62) 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
(63) 각각의 R7 및 R8은 수소이거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소이다.
(64) 각각의 R7 및 R8은 수소이다.
(65) 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
(66) 각각의 R9 및 R10은 수소이다.
(67) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
(68) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1 -8)알킬 및 할로겐-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(69) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CR15R16-CR17R18-이고,
여기서 R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
(70) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소이다.
(71) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소이다.
(72) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(73) R11은 (C1 -8)알킬이고, R12는 할로겐-(C1 -8)알킬이다.
(74) R11은 (C1 -3)알킬이고, R12는 할로겐-(C1 -3)알킬이다.
(75) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 플루오로-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(76) 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(77) R11 및 R12는 수소이다.
(78) R11 및 R12는 함께 옥소이다.
(79) 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다.
(80) 각각의 R13 및 R14는 수소이다.
당업자는 실시양태 (1) 내지 (80)이 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 이용되어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물에 관하여 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한할 수 있음을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 적어도 1개가 N이고, X1, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시이고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1-4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 (C1 -3)알킬 또는 플루오로-(C1 -3)알킬이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH 또는 N이고;
X3이 CH 또는 N이고;
X4가 CR4 또는 N이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 1개 및 최대 1개가 N이고;
R2가 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이것이 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6이 (C1 -3)알킬 또는 플루오로-(C1 -3)알킬이고;
각각의 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 플루오로-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 1개 및 최대 1개가 N이고;
R2는 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 이는 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 할로겐, (C1-4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시 및 할로겐-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ie>
상기 식에서,
R2는 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 이는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기 중 1개는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 오르토 위치에 위치하고, 여기서 치환기는 독립적으로 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 플루오로이고;
R6은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-티오카르바모일-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-6-클로로-피리딘-3-일]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3,5-디메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-((5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4-클로로-1-디플루오로메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드; 및
6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-티오카르바모일-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-6-클로로-피리딘-3-일]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R, 6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [4-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [4-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((S)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3,5-디메틸-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4-클로로-1-디플루오로메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드; 및
6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물의 반응,
<화학식 II>
(상기 식에서, X1, X3, X4, X5, R6, E1 및 E2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
<화학식 III>
(상기 식에서, R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 예를 들어 히드록시 기임)
b) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물의 반응,
<화학식 IIa>
(상기 식에서, X1, X3, X4, X5, R6, E1 및 E2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들어 브로민이고, PG는 보호기임)
<화학식 IIIa>
(상기 식에서, R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물과 암모니아의 반응,
<화학식 IV>
(상기 식에서, X1, X3, X4, X5, R2, R6, E1 및 E2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
d) 생성된 화합물의 임의적 환원, 산화 또는 다른 관능화,
e) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단, 및
f) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 회수
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
보다 상세하게, 단계 a)에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 적합한 커플링제, 예를 들어 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 적합한 활성화제, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 50℃, 보다 적합하게는 0 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
보다 상세하게, 단계 b)에 기재된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물과 화학식 IIIa의 화합물의 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴-아세톤) 디 팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 크산트포스, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 10 내지 100℃, 보다 적합하게는 30 내지 85℃에서 수행될 수 있다.
보다 상세하게, 단계 c)에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 암모니아의 반응은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 50℃, 보다 적합하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 추가의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
화학식 II, IIa, III, IIIa 및 IV의 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라 제조될 수 있거나, 공지된 화합물로부터 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
유리 형태, 염 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후 종종 "본 발명의 작용제"라 지칭되며, 시험관내 또는 생체내에서 시험시 유익한 약리 특성을 나타내고, 따라서 의약에서, 요법에서 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서 유용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 BACE-1 및 BACE-2의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 처리와 관련된 상태, 질환 또는 장애, 특히 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 피브릴로의 후속 응집, 및 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제의 프로테아제에 대한 억제 특성은 하기 기재된 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 인간 BACE-1의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-1 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP의 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-켄처 쌍을 함유하는 합성 형광-켄칭된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-1 활성의 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP의 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-켄처 쌍을 함유하는 합성 형광-켄칭된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-2 활성의 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하고, 포름산나트륨 완충제 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화시킴)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충제 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도에 대한 함수로서의 카텝신 D-활성 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 인간 유전자로 형질감염시켰다. 상기 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 10% FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지 중에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 상기 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 최신 면역검정 기술, 예를 들어 샌드위치 ELISA, 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 면역검정 또는 전기-화학발광 면역검정을 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 아밀로이드 펩티드 방출의 억제 백분율로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
본 발명의 작용제를 상기 기재된 시험 중 적어도 하나에서 시험하였다.
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 1에서 하기 평균 IC50 값을 보여주었다:
<표 1>
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 2에서 하기 평균 IC50 값을 보여주었다:
<표 2>
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 4에서 하기 평균 IC50 값을 보여주었다:
<표 3>
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) BACE-1에 의해 매개되거나, 또는 (ii) BACE-1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BACE-1의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) BACE-1의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 BACE-1의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. BACE-1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 BACE-2 또는 카텝신 D에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 특정한 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 나타나기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 본 발명의 "작용제"는 용어 본 발명의 "화합물"과 상호교환적으로 사용되고, 의미상 어떠한 차이도 갖지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
프로테아제, 특히 BACE-1에 대한 그의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 작용제는 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 다양한 장애성 정신의학적, 정신병적, 신경학적 또는 혈관성 상황, 예를 들어 혈관계 또는 신경계의 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 밀접한 상동체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 높은 종양형성 또는 전이 가능성과의 상관관계를 기반으로 하여, 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에서 항암 의약으로서 유용할 수 있다. 추가로, BACE-2의 억제 및 BACE-2 활성과 TME27 절단 및 β 세포 질량의 상관관계를 기반으로 하여, 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 당뇨병의 치료에서 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
혈관계 또는 신경계의 상기 상태, 질환 또는 장애는 비제한적으로 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물 또는 다른 특정 공포증, 예컨대 사회 공포증, 사회 불안 장애, 불안, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 또는 급성 스트레스 장애, 또는 범불안 또는 물질-유도된 불안 장애; 신경증; 발작; 간질, 특히 부분 발작, 전신 발작으로 속발적으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작, 또는 전신 발작 [결신 (정형 또는 비정형), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 정동 장애, 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 주요 우울증, 기분변조성 장애, 기분저하증, 우울 장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조증 장애 또는 순환기질성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 또는 우울증; 신경변성, 예를 들어 뇌 허혈로 인한 신경변성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 변성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 치매 또는 전두측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 장애, 기억 장애, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트래우슬러-샤잉커 증후군, 니만-피크병, 예를 들어 니만-피크 C형 질환, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반하는 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크래피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 졸중; 주의력 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 투렛 증후군; 언어 장애, 예컨대 말더듬; 예를 들어 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 대상체에서의 일주기 리듬 장애; 통증; 침해수용; 가려움증; 구토, 예컨대 급성, 지연 또는 예기 구토, 예컨대 화학요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 또는 수술후 오심 또는 구토; 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증; 월경전 증후군; 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직; 청각 장애, 예를 들어 이명 또는 연령-관련 청각 손상; 요실금; 녹내장; 봉입체 근염; 또는 물질-관련 장애, 예컨대 물질 남용 또는 의존, 예컨대 알콜과 같은 물질 금단 장애에 의해 예시되며, 이를 포함한다. 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병을 앓는 대상체에서의 인지력 증진에서; 마취 또는 부수적 의학적 개입, 예컨대 내시경검사, 예컨대 위 내시경검사 이전의 전-의약으로서; 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.
BACE-2에 대한 그의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 BACE-2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. BACE-2와 연관된 질환 및 장애는 대사 증후군 (예컨대, 이상지혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진), 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 (또한 글루코스 내성 장애 또는 글루코스 내성 장애, IGT로도 공지됨), 비만, 고혈압, 또는 당뇨병성 합병증 (예컨대, 망막병증, 신병증, 당뇨병성 족부, 궤양, 대혈관병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증), 글루코스 대사 장애, 다양한 기원의 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 관련 질환, 고혈압, 만성 심부전, 증후군 X, 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 체중 장애, 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 베타-세포 변성, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사를 예방하는데 적합할 수 있고/거나, 췌장 세포의 기능성을 개선 또는 복구하는데 적합할 수 있고/거나, 췌장 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키는데 적합할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 다음 중 적어도 하나를 나타내는 경우에 그 환자는 "비만"을 앓고 있는 것이다:
· 체질량 지수 (BMI), 즉 환자 체중 (kg)을 환자 키 (m)의 제곱으로 나눈 값이 30 이상;
· 절대적 허리 둘레가 남성의 경우 >102 cm 또는 여성의 경우 >88 cm
· 허리/엉덩이 비가 남성의 경우 >0.9 여성의 경우 >0.85; 또는
· 체지방률이 남성의 경우 >25% 또는 여성의 경우 >30%.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 당뇨병 진단에 대한 세계보건기구의 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우에, 즉 환자가 다음 중 적어도 하나를 나타내는 경우에, 그 환자는 "제II형 당뇨병"을 앓고 있는 것이다:
· 공복 혈장 글루코스 ≥7.0 mmol/l (126mg/dl); 또는
· 75 g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥11.1 mmol/l (200mg/dl).
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 IGT 진단에 대한 세계보건기구의 기준 (문헌 [Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006])을 충족하는 경우에, 즉 환자가 다음을 둘 다 나타내는 경우에, 그 환자는 "IGT"를 앓고 있는 것이다:
· 공복 혈장 글루코스 <7.0 mmol/l (126mg/dl); 및
· 75 g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥7.8 및 <11.1 mmol/l (200mg/dl).
본원에 사용된 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈압, 비만, 증가된 복위, 고트리글리세리드혈증, 저 HDL, 고요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는, 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사 증후군의 진단에 대한 지침을 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 상태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량에서 달성된다고 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서, 제시되는 1일 투여량은 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg 범위, 바람직하게는 약 2 내지 200 mg의 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 및 임의로 다른 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약동학을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 증진시키는 작용제 등, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들어 그의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제를 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료, 예방 또는 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 상기 전이 과정을 억제하거나 상기 손실을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는 단독 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적이거나, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에 효과적이거나, 또는 β 세포 질량 및/또는 기능의 손실의 치료 또는 예방에 효과적인 1종 이상의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 소정량의 2종 이상의 활성 성분 각각을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 대안적으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 공동 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배 장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로는, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나가 본 발명의 작용제를 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병, 글루코스 내성 장애 또는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)TM), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)TM) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)TM);
(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)TM);
(c) 기분 저하 및 과민성을 위한 항우울증 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)TM), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)TM), 파록세인 (팍실(Paxil)TM), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)TM) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel)TM);
(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)TM) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)TM);
(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)TM), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)TM), 할로페리돌 (할돌(Haldol)TM), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)TM), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)TM), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)TM) 및 지프라시돈 (게오돈(Geodon)TM);
(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)TM) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)TM);
(g) 니코틴산 알파 - 7 효능제;
(h) mGluR5 길항제;
(i) H3 효능제; 및
(j) 아밀로이드 요법 백신.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
ii) a) 아세틸콜린에스테라제 억제제,
b) 글루타메이트 길항제,
c) 항우울증 의약,
d) 불안완화제,
e) 항정신병 의약,
f) 기분 안정제,
g) 니코틴산 알파 - 7 효능제,
h) mGluR5 길항제,
i) H3 효능제, 및
j) 아밀로이드 요법 백신
으로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
b) 혈중지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 담즙산 결합 수지, 예컨대 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 다른 GPR109 효능제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브; CETP 억제제 (콜레스테롤-에스테르-전이-단백질 억제제), 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 시부트라민 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 길항제, 예를 들어 리모나반트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제.
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특히 특허 출원 WO 2004/103995에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 청구항 21에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 구체적으로 기재된 화합물, 즉, 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 청구항 19에 구체적으로 열거된 화합물 및 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
ii) a) 항당뇨병제,
b) 혈중지질저하제,
c) 항비만제,
d) 항고혈압제,
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체.
다른 구체적인 항당뇨병 화합물은 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(World Publications))로부터 얻을 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
약어
aq. 수성
anhy. 무수
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
t-Bu tert-부틸
t-BuOH tert-부탄올
conc. 진한
(1R)-(-)-10-CSA (1R)-(-)-10-캄포르 술폰산
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸 아미노 피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화
ETA 에탄올 / 진한 수성 암모니아 95/5
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광측정법
NEt3 트리에틸아민
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
org 유기
Rf 체류 인자
ROESY 회전-프레임 오버하우저 효과 분광분석법
Rt 체류 시간 (분)
rt 실온
soln. 용액
TBDMS 3급 부틸 디메틸 실릴
TBME tert-부틸-메틸-에테르
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
NMR 방법론
양성자 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 브루커(Bruker) 400 MHz 울트라쉴드(ultrashield) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.29)과 관련하여 ppm으로 기록하였다. 소량의 건조 샘플 (2-5 mg)을 적절한 중수소화 용매 (0.7 mL) 중에 용해시켰다. 시밍은 자동화되었고, 스펙트럼을 정상 절차에 따라 수득하였다.
일반적 크로마토그래피 정보
HPLC 방법 H1 (RtH1):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 30-100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
HPLC 방법 H2 (RtH2):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 0-100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
LCMS 방법 H3 (RtH3):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 10-100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
UPLCMS 방법 H4 (RtH4):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티(Acquity) UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98% B (1.4분), 98% B (0.75분), 유량 = 1.2 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLCMS 방법 H5 (RtH5):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% 포름산, B) ACN + 0.1% 포름산
HPLC-구배: 10-95% B (1.5분), 95% B (1.0분), 유량 = 1.2 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
LCMS 방법 H6 (RtH6):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.7 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 0.05 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98% B (1.4분), 98% B (0.75분), 유량 = 1.2 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
LCMS 방법 H7 (RtH7):
HPLC-칼럼 치수: 4.0 x 20 mm
HPLC-칼럼 유형: 머큐리 MS 시너지(Mercury MS Synergi), 2 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% 포름산, B) ACN
HPLC-구배: 30% B (0.5분), 30-95% B (1분), 95% B (0.9분), 유량 = 2.0 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 30℃
LCMS 방법 H8 (RtH8):
HPLC-칼럼 치수: 4.0 x 20 mm
HPLC-칼럼 유형: 머큐리 MS 시너지, 2 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% 포름산, B) ACN
HPLC-구배: 70% B (0.5분), 70-100% B (1분), 100% B (0.9분), 유량 = 2.0 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 30℃
HPLC 방법 H9 (RtH9):
HPLC-칼럼 치수: 4.6 x 150 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 XDB-C18, 5 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.01 부피% TFA; B) ACN / MeOH 1:1
HPLC-구배: 30% B (1분), 30-100% B (5분), 100-30% B (4분), 유량 = 1.0 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 40℃
HPLC 방법 H10 (RtH10):
HPLC-칼럼 치수: 4.6 x 150 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 XDB-C18, 5 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.01 부피% TFA; B) ACN / MeOH 1:1
HPLC-구배: 5% B (1분), 5-100% B (5분), 100-5% B (4분), 유량 = 1.0 ml / 분
HPLC-칼럼 온도: 40℃
LCMS 방법 H11 (RtH11):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 70 - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
LCMS 방법 H12 (RtH12):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 80 - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
LCMS 방법 H13 (RtH13):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 40 - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml / 분
실시예 1: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
a) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
에탄올/물 (40.0/26.7 ml) 중 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-에타논 (CAS 49669-13-8, 8.75 g, 43.7 mmol) 및 시안화칼륨 (4.27 g, 65.6 mmol)의 용액에 탄산암모늄 (21.02 g, 219.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중에서 100℃에서 17시간 동안 교반한 다음, H2O, 1M 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc, Et2O 및 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 연백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
THF (600 ml) 중 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (22.8 g, 84.4 mmol), Boc2O (58.8 ml, 55.3 g, 253.4 mmol) 및 DMAP (0.516 g, 4.22 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, EtOAc로 녹이고, 실리카를 통해 여과하였다. 실리카 카트리지를 EtOAc 및 THF로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로피온산
2.5M 수성 NaOH 용액 (215 ml) 중 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (31.53 g, 67.0 mmol)의 용액을 40시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 분리하고, 유기 층을 H2O로 세척하였다. 합한 수성 층을 증발 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH (350 ml) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 백색 침전물을 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 연한 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로판-1-올
아세토니트릴 (300 ml) 및 메탄올 (150 ml) 중 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로피온산 (25.5 g, 72.8 mmol) 및 Boc2O (33.8 ml, 31.8 g, 145.7 mmol)의 현탁액에 테트라메틸암모늄 히드록시드 (25% 수성 용액 65.1 ml, 182 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6.5시간 동안 교반되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 MeOH 및 CH3CN으로 세척한 다음, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 DCM 및 염수로 연화처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 조 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산을 연갈색 발포체로서 수득하였다.
THF (150 ml) 중 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (14.1 g, 40.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 NaBH4 (3.45 g, 90.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. BF3*Et2O 용액 (11.39 ml, 12.75 g, 90.0 mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반되도록 하였다. 나머지 출발 물질을 반응시키기 위해, NaBH4 (1.0 g, 26.43 mmol) 및 BF3*Et2O 용액 (3.3 ml, 26.43 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 23시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 백색 발포체를 수득하였으며, 이를 EtOAc 및 1N 수성 NaOH 용액으로 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로판-1-올과의 혼합물로 수득하였다. 이 혼합물 (7.5 g, 9.74 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml) 중 Boc2O (5.65 ml, 5.31 g, 24.34 mmol) 및 테트라메틸암모늄 히드록시드 (25% 수성 용액 65.1 ml, 182 mmol)를 사용하여 재-Boc화하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 100 ml 4N 수성 HCl을 사용하여 8.1 g 규모로 탈-Boc화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 H2O 및 EtOAc로 녹였다. 상을 분리하고, 유기 상을 H2O로 세척하였다. 합한 수성 상을 2N 수성 NaOH 용액을 사용하여 염기성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로판-1-올을 무색 고체로서 수득하였다.
e) N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
DCM (50 ml) 중 2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로판-1-올 (4.9 g, 21.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.86 g, 42.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-클로로아세틸 클로라이드 (2.55 ml, 3.59 g, 31.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되고 5시간 동안 교반되도록 하였다. MeOH (20 ml)를 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
f) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-모르폴린-3-온
tert-부탄올 (90 ml) 중 N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드의 용액에 KOtBu를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
g) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-모르폴린-3-티온
피리딘 (60 ml) 중 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-모르폴린-3-온 (4.65 g, 17.15 mmol) 및 P2S5 (4.57 g, 20.58 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5N 수성 HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 100:0 → 75:25) 후에 연황색 고체로서 수득하였다.
h) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
7N NH3/MeOH (20.89 ml, 146 mmol) 중 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-모르폴린-3-티온 (1.4 g, 4.88 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 중에서 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, FC (구배 시클로헥산:EtOAc 75:25 → 50:50, 이어서 +10% Et3N, 최종적으로 MeOH +10% Et3N)에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 DCM으로 세척하여 추가로 정제하였다.
i) [5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (30 ml) 중 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.100 g, 4.07 mmol), Boc2O (1.229 ml, 1.155 g, 5.29 mmol) 및 DIPEA (1.067 ml, 0.789 g, 6.11 mmol)의 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
j) (+)- 및 (-)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올/물 (22.0/8.8 ml) 중 [5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (986 mg, 2.66 mmol), 시클로헥산디메틸디아민 (0.420 ml, 379 mg, 2.66 mmol), 아스코르브산나트륨 (211 mg, 1.07 mmol), NaN3 (1385 mg, 21.31 mmol) 및 CuI (203 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 드라이아이스/EtOH 조 중에서 N2로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 하이플로(hyflo)를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-3분 100:0, 3-25분 60:40, 40-52분 50:50)하여 표제 화합물을 수득하였다.
라세미 5-(6-아미노-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 정제용 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AS; 용매: n-헵탄 / 에탄올 / 이소프로필아민 = 80: 12: 8; 유량: 70 ml / 분; 220 nm에서 검출)에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 1: [α]D = -138.5° (c=1.00, MeOH). 거울상이성질체 2: [α]D = +141.5° (c=1.03, MeOH). (-)-거울상이성질체 1을 다음 단계에 사용하였고, 그의 배위를 X선 결정학에 의해 배위가 결정된 유사한 구조에서 유추하여 (R)로 할당하였다.
k) ((R)-5-{6-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (2 ml) 중 5-브로모피리딘-2-카르복실산 (34.5 mg, 0.171 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 (0.045 ml, 45.7 mg, 0.342 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (2 ml) 중 (-)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (상기 절차 단계 j)로부터의 거울상이성질체 1, 47.6 mg, 0.155 mmol) 및 NEt3 (0.048 ml, 34.6 mg, 0.342 mmol)의 건조 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되고 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, HPLC (올테크 그롬 사피르65(Alltech Grom Saphir65) Si 10 μM 칼럼 150x30 mm, 구배 1 n-헵탄:EtOAc 0-1.2분 85:15, 1.2-9분 0:100, 9-12분 0:100, 구배 2 n-헵탄:EtOAc:MeOH 0-1.2분 47:50:3, 1.2-9분 0:60:40, 9-12분 0:60:40, 유량 50 ml/분, 검출 254 nm]에 의해 2회 정제하였다.
l) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
DCM (270 μl) 중 5-{6-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.088 mmol)의 용액에 TFA (270 μl, 400 mg, 3.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 수동 플래쉬 크로마토그래피 (NH3-불활성화된 실리카 겔, 헥산:DCM:MeOH 10:10:1, 이어서 DCM:MeOH 10:1, 이어서 +0.1%NH3, 및 최종적으로 MeOH +1%NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. DCM 중 유리 염기의 용액에 1 당량의 2N HCl/Et2O를 첨가하고, 생성된 히드로클로라이드 염을 수집하였다.
실시예 2: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
실시예 1의 라세미체를 실시예 1에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 실시예 1의 단계 j)에서 수득한 라세미 혼합물을 사용하여 합성을 완결시킴으로써 제조할 수 있었고, 이는 동일한 분석 데이터를 가졌다.
실시예 3: 5-{6-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일-암모늄 트리플루오로 아세테이트
a) 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-말론산 디에틸 에스테르
리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸 벤젠 중 2.0 M 용액, 581.3 ml)를 건조 THF (400 mL)에 녹이고, -78℃로 냉각시켰다. 2-브로모-6-메틸 피리딘 (50.0 g, 296.64 mmol)을 LDA 용액에 동일한 온도에서 15분 동안 천천히 첨가하고, 30분 동안 일정하게 교반되도록 하였다. 이어서, 건조 THF (50 ml) 중 에틸클로로포르메이트 (94.62 g, 871.94 mmol)를 교반된 내용물에 적가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 형성된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 65.0 g (71.4%).
b) (6-브로모-피리딘-2-일)-아세트산
2-(6-브로모-피리딘-2-일)-말론산 디에틸 에스테르 (64.0 g, 202.4 mmol)를 물 (400 ml) 중 탄산칼륨 (279.8 g, 2024 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 형성된 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 800 ml)로 추출하고, 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율 = 34.0 g (77.7%).
c) (6-브로모-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
에탄올 (300 ml) 중 (6-브로모-피리딘-2-일)-아세트산 (34.0 g, 158.14 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (5.0 ml)를 첨가하고, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 31.2 g (82%).
d) 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-히드록시-2-히드록시메틸-프로피온산 에틸 에스테르
건조 THF (250 ml) 중 파라 포름알데히드 (9.6 g, 319.55 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.87 g, 12.784 mmol)의 용액에 (6-브로모-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (31.2 g, 127.82 mmol)를 0℃ 내지 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물 중에서 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 30.0 g (조물질).
e) 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메톡시메톡시-2-메톡시메톡시메틸-프로피온산 에틸 에스테르
건조 THF (250 ml) 중 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-히드록시-2-히드록시메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (30.0 g, 98.638 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (15.8 g, 49.319 mmol) 및 디-이소프로필 에틸 아민 (127.47 g, 163.0 ml)을 첨가하고, 이어서 메톡시메틸 클로라이드를 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 내용물을 65℃에서 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 20.4 g (52%).
f) 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메톡시메톡시-2-메톡시메톡시메틸-프로피온산
수산화리튬 (10.69 g, 254.95 mmol)을 에탄올 (100 ml) 및 물 (100 ml) 중 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메톡시메톡시-2-메톡시메톡시메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (20.0 g, 50.99 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 묽은 HCl로 0℃에서 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 최소량의 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 18.0 g.
g) 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-메톡시메톡시-1-메톡시메톡시메틸-에틸아민
톨루엔 (150 ml) 중 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메톡시메톡시-2-메톡시메톡시메틸-프로피온산 (18.0 g)의 현탁액에, 디페닐 포스포릴 아지드 (4.08 g, 148.27 mmol) 및 트리에틸아민 (14.97 g [20.6 ml], 148.27 mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF (600 ml) 중에 용해시키고, 20% NaOH 용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 형성된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 15.0 g (88% [2 단계]).
h) N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-메톡시메톡시-1-메톡시메톡시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
DCM (150 ml) 중 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-메톡시메톡시-1-메톡시메톡시메틸-에틸아민 (15.0 g, 44.75 mmol)의 용액에 수성 Na2CO3 용액 (10.91 g, 물 중 102.925 mmol, 30 ml)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로아세틸클로라이드 (5.56 g, 49.225 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (~1 l)으로 희석하고, 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하여 후처리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 9.0 g (48%).
i) N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
에탄티올 (30 ml) 중 N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-메톡시메톡시-1-메톡시메톡시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (9.0 g, 21.861 mmol)의 용액에 BF3.Et2O (9.3 g, 141.93 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 형성된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 5.5 g (77%).
j) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
t-BuOH (80 ml) 중 N-[1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (5.4 g, 16.69 mmol)의 용액에 t-BuOK (2.06 g, 18.38 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 아이오딘화나트륨 (0.25 g, 1.669 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 물로 처리하였다. 잔류물 중에 존재하는 화합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 점착성 화합물을 수득하였다. 형성된 생성물을 n-펜탄 (5.0 ml) 및 디에틸 에테르 (5.0 ml)로 추가로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 점착성 화합물로서 수득하였다. 수율 = 3.3 g (68.8%).
k) 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
건조 THF (30 ml) 중 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (2.8 g, 9.756 mmol)의 용액에 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (4.72 g, 29.268 mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 이어서, Na2CO3을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 점착성 잔류물로서 수득하였다. 조 생성물을 헥산 용매계 중 45% 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 1.15 g (40%).
l) 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(3-플루오로메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
4,5-비스(디페닐 포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.04 g, 0.069 mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤) 디팔라듐(0) (0.032 g, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.678 g, 2.083 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산에 녹이고, 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 5-(6-브로모-피리딘-2-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (0.2 g, 0.694 mmol)에 이어서 5-클로로피콜린아미드 (0.119 g, 0.764 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 내용물을 물로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였으며, 이를 n-펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 0.24 g (조물질).
m) 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
THF (10.0 ml) 중 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(3-플루오로메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드 (0.24 g, 0.658 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (0.798 g, 1.974 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 직접 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 23% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 0.19 g (72% [2 단계]).
n) 5-{6-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일-암모늄 트리플루오로 아세테이트
밀봉된 튜브에서 메탄올 (2.0 ml) 중 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드 (0.19 g, 0.499 mmol)의 용액에 메탄올 중 10% 암모니아 (8.0 ml)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 조건: 칼럼: C18-조르박스 21.2 x 150mm; 5μm. 이동상: 물 중 0.1% TFA (A) / ACN; 유량: 20 ml/분. 수율: 86 mg (36%). M.P: 216-218℃.
생성물 형성을 또한 2D NMR-ROESY에 의해 확인하였다.
실시예 4 내지 7: 하기 표 4에 열거된 화합물을 실시예 3에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 4>
실시예 8: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
a) 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2-옥소-2람다*4*-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 사전에 냉각시킨 피리딘 (9.46 ml, 9.25 g, 117.0 mmol) 중 티오닐 클로라이드 (3.42 ml, 5.57 g, 46.8 mmol)의 용액에 DCM (230 ml) 중 [1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1 단계 d) 참조, 7.75 g, 23.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 0.5 N 수성 HCl 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
b) 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2,2-디옥소-2람다*6*-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (60 ml) 및 H2O (30.0 ml) 중 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2-옥소-2람다*4*-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.83 g, 23.4 mmol)의 용액에 RuCl3 수화물 (0.971 g, 4.68 mmol) 및 NaIO4 (10.01 g, 46.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 TBME (10 ml) 및 n-헥산 (100 ml)으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-헥산으로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
c) (R)-2-[(RS)-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서, NaH (광유 중 60% 분산액 0.508 g, 12.69 mmol)를 DMF (10 ml, 4Å 분자체 상에서 사전에 건조시킨 용액) 중 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-2,2-디옥소-2람다*6*-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.84 g, 9.76 mmol) 및 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (2.54 g, 13.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 60℃에서 17시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 1N 수성 HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산: EtOAc, 구배 0-5분 100:0, 5-30분 90:10, 30-40분 90:10, 40-50분 80:20, 50-55분 80:20)하여 표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물)을 투명한 오일로서 수득하였다.
d) [(RS)-1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-((R)-1-카르바모일-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
7N NH3/MeOH (6.5 ml) 중 (R)-2-[(RS)-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시]-3,3,3-트리-플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3.0 g, 6.01 mmol)의 용액을 밀봉된 유리 바이알 중에서 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
e) [(RS)-1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 사전에 냉각시킨 DCM (30 ml) 중 [(RS)-1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-((R)-1-카르바모일-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.18 g, 4.64 mmol) 및 NEt3 (1.615 ml, 1.173 g, 11.59 mmol)의 용액에 TFAA (0.773 ml, 1.168 g, 5.56 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 희석하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였으며, 이를 7N NH3/MeOH와 함께 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산: EtOAc 0-3분 100:0, 3-35분 65:35)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
f) (R)-2-[(RS)-2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피오니트릴
DCM (5 ml) 중 [(RS)-1-(6-브로모-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.456 g, 1.008 mmol) 및 TFA (1.554 ml, 2.299 g, 20.17 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 7N NH3/MeOH로 실온에서 20분 동안 연화처리하고, 다시 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
g) (2R,5RS)-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
무수 EtOH (4 ml) 중 (R)-2-[(RS)-2-아미노-2-(6-브로모-피리딘-2-일)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피오니트릴 (0.688 g, 1.172 mmol), N-아세틸-L-시스테인 (0.383 g, 2.344 mmol) 및 K2CO3 (0.356 g, 2.560 mmol)의 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액으로 켄칭하고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
h) [(2R,5R)-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (2R,5S)-부분입체이성질체
DCM (4 ml) 중 (R)-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, Boc2O 및 DIPEA의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (올테크 그롬 사피르 65 Si, 10μm, 250x50mm 칼럼, 구배 Hept:EtOAc 0-1.6분 85:15, 1.6-16분 0:100, 16-21.2분 0:100, 유량: 100 ml/분, 검출: 254 nm)하여 목적 (2R,5R) 부분입체이성질체 뿐만 아니라 바람직하지 않은 (2R,5S) 부분입체이성질체를 수득하였다.
i) ((2R,5R)-5-{6-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (0.611 ml) 중 [(2R,5R)-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60.00 mg, 0.133 mmol), 5-시아노-3-메틸피콜린아미드 (23.52 mg, 0.146 mmol), 크산트포스 (6.91 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (60.50 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, Pd2dba3 (3.64 mg, 3.98 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (올테크 그롬 사피르 65 Si 10 μM 칼럼, 150x30 mm, 구배 n-헵탄:EtOAc 0-1.2분 75:25, 1.2-9분 0:100, 9-12분 0:100, 유량: 50 ml/분, 검출: 254 nm)하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
j) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
DCM (0.3 ml) 중 ((2R,5R)-5-{6-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50.0 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TFA (0.289 ml, 428.0 mg, 3.760 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 TBME를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 9 및 10: 하기 표 5에 열거된 화합물을 실시예 8에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
히드로클로라이드 염을 상응하는 유리 염기의 용액으로부터, 디옥산 중 염산 또는 디에틸에테르 중 염산을 첨가하고 용매를 증발시킴으로써 수득하였다.
<표 5>
실시예 11: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
a) 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-2-올
디에틸에테르 (600 ml) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (25 g, 142 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 56.8 ml, 142 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조 아세톤 (11.47 ml, 156 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. HCl (2N, 50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl 용액을 사용하여 ~7로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (29.36 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (시클로헥산: 에틸 아세테이트 9:1): 22.3 g (67.1% 수율).
b) 6-브로모-3-플루오로-2-이소프로페닐-피리딘
디클로로메탄 중 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-2-올 (22.3 g, 95 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (49.8 g, 286 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (53.1 ml, 381 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다 (휘발성 물질). 조 갈색 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 9:1)하여 표제 화합물을 투명한 액체로서 수득하였다. 17.35 g (84% 수율).
c) 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-1,2-디올
아세톤 (45 ml) 및 물 (90 ml) 중 6-브로모-3-플루오로-2-이소프로페닐-피리딘 (17.35 g, 80 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 수화물 (11.4 g, 84 mmol) 및 사산화오스뮴 (5.04 ml, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 물 (70 ml) 중 이아티온산나트륨 (2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 18.29 g 미황색 고체 (91% 수율).
d) 메탄술폰산 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-히드록시-프로필 에스테르
디클로로메탄 (350 ml) 중 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-1,2-디올 (18.29 g, 73.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20.39 ml, 146 mmol)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (6.27 ml, 80 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 31.46 g (조물질, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용함).
e) 1-아지도-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-2-올
에탄올 (100 ml) 중 메탄술폰산 2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-히드록시-프로필 에스테르 (5g, 15.24 mmol), 염화암모늄 (4.08 g, 76 mmol) 및 나트륨 아지드 (2.476 g, 38.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 3.1 g (74% 수율).
f) 6-브로모-3-플루오로-2-(2-메틸-아지리딘-2-일)-피리딘
THF (60 ml) 중 1-아지도-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-2-올 (11.2 g, 40.7 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (10.68 g, 40.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 디에틸에테르 중에 용해시키고, 코튼 플러그를 통해 여과하여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 여과물을 시트르산 (물 20 ml 중 9.6 g)으로 세척하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 2N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 약간의 TPPO가 존재하는 표제 화합물을 수득하였다: 8.1 g 황색 오일 (69% 수율).
g) 6-브로모-3-플루오로-2-[2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘
THF (48 ml) 및 물 (16 ml) 중 6-브로모-3-플루오로-2-(2-메틸-아지리딘-2-일)-피리딘 (8 g, 27.7 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (3.5 ml, 27.7 mmol) 및 o-노실클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 3 g 중성 Alox를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 11.2 g을 실리카 겔 (시클로헥산:에틸 아세테이트 60:40) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 8.69 g (75% 수율).
h) (R)-2-[2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (4 ml) 중 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (715 mg, 3.84 mmol)의 용액에 실온에서 NaH (55%) (154 mg, 3.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF (9 ml) 중 6-브로모-3-플루오로-2-[2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘 (800 mg, 1.922 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/2N HCl/t-부틸-메틸에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 300 mg (26% 수율).
i) (R)-2-[2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
메탄올 중 NH3 7N (19ml, 133 mmol) 중 (R)-2-[2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (720 mg, 1.195 mmol)의 용액을 밀봉된 25 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물 (987 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 (500 mg, 73% 수율)로서 수득하였다.
j) N-[1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (3 ml) 중 (R)-2-[2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.349 mmol) 및 트리에틸아민 (0.121 ml, 0.872 mmol)의 용액에 0-5℃에서 TFAA (0.059 ml, 0.419 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TFFA 및 트리에틸아민 (각각 0.6 및 1.2 당량)을 추가로 첨가하여 반응을 24시간 후에 완결시켰다. 반응 혼합물을 차가운 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 차가운 0.1 N HCl 용액, 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 190 mg (98% 수율) 조 생성물.
k) (2R,5S)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
에탄올 (17 ml) 중 N-[1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (1000 mg, 1.801 mmol), 탄산칼륨 (548 mg, 3.96 mmol) 및 N-아세틸시스테인 (588 mg, 3.6 mmol)의 용액을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 황색 발포체를 에틸 아세테이트 및 20% 수성 탄산칼륨 용액 중에 재용해시켰다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 660 mg 황색 오일. 2종의 부분입체이성질체를 정상 정제용 HPLC 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트/MeOH)를 통해 분리하였다.
(2R,5S)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (시스 유도체): 76 mg.
(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (트랜스 유도체): 89 mg.
l) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
디옥산 (2 ml) 중 (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (80 mg, 0.216 mmol), 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (34.8 mg, 0.216 mmol, 중간체 아미드 1 참조), 크산트포스 (11.26 mg, 0.019 mmol) 및 탄산세슘 (99 mg, 0.303 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3 (5.94 mg, 6.48 μmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 TBME로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 173 mg 오렌지색 고체. 실리카 겔 크로마토그래피 (2개의 20x20 cm 플레이트 상에 적용시킴, 1mm, 디클로로메탄 : 메탄올 9:1, 플레이트의 이중 전개로 디클로로메탄:메탄올 95:5로 재크로마토그래피함)하여 표제 화합물을 수득하였다: 15 mg 및 21 mg. 합한 양: 36 mg (37% 수율).
실시예 12: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((3S,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드를 실시예 11에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
실시예 13: 5-{2-[(5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일-아세트산암모늄
a) 2-(2-브로모-피리딘-4-일)-말론산 디에틸 에스테르
2-브로모-4-메틸 피리딘 (70.0 g, 407 mmol)을 건조 THF (600 ml) 중 LDA (톨루엔/THF/에틸 벤젠 중 2.0 M, 610.4 ml, 1.22 mol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 30분 동안 적가하였다. 에틸클로로포르메이트 (132.3 g, 1.22 mol)를 생성된 반응 혼합물에 첨가 깔때기로 -78℃에서 첨가하고, 교반을 90분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, 물, 염수로 세척하고 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시킴으로써 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 유성 액체로서 수득하였다. 수율: 115.0 g (89%).
b) (2-브로모-피리딘-4-일)-아세트산
물 (500 ml) 중 2-(2-브로모-피리딘-4-일)-말론산 디에틸 에스테르 (115 g, 316 mmol) 및 K2CO3 (125.23 g, 907.5 mmol)의 현탁액을 100℃에서 지속적인 교반 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하였다. 고체 잔류물을 최소량의 물 (25 ml) 중에 용해시키고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하여 비극성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 분리하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 수성 6 N HCl을 사용하여 pH ~ 6 내지 7로 조정하였다. 침전된 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 충분한 순도를 갖는 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60.0 g (76.3%).
c) (2-브로모-피리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르
에탄올 (600 ml) 중 (2-브로모-피리딘-4-일)-아세트산 (60.0 g, 277.7 mmol)의 용액에 실온에서 진한 황산 (5.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하였다. 수득한 잔류물을 0℃로 냉각시키고, pH를 10% 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 내용물을 물, 염수로 세척하고 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시킴으로써 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 용리액으로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 65.0 g (88.5%).
d) 2-(2-브로모-피리딘-4-일)-3-히드록시-2-히드록시메틸-프로피온산 에틸 에스테르
건조 DCM 중 (2-브로모-피리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (40.0 g, 163.93 mmol) 및 파라포름알데히드 (9.84 g, 327.8 mmol)의 빙냉시킨 교반 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.49 g, 1.49 ml, 9.83 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 (1R)-(-)-10-캄포르 술폰산 (2.283 g, 9.83 mmol)으로 처리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 점착성 유성 물질을 수득하였다. 조 화합물을 트리에틸 아민 처리된 실리카겔 상에서 용리액으로서 DCM 중 5 - 8% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 = 20.0 g (40%).
e) 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (100 ml) 중 2-(2-브로모-피리딘-4-일)-3-히드록시-2-히드록시메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (30.0 g, 98.6 mmol), 2,2-디메톡시 프로판 (51.11 g, [60.5 ml], 493.1 mmol) 및 (1R)-(-)-10-캄포르 술폰산 (5.72 g, 24.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시킴으로써 후처리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 = 18.15 g (53%).
f) 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르복실산 에틸 에스테르
물 (10 ml) 중 LiOH.H2O (11.1 g, 263.5 mmol)의 용액을 에탄올 (60 ml) 중 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르복실산 에틸 에스테르 (18.1 g, 52.7 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하였다. 수득한 습윤 물질을 0℃로 냉각시키고, 빙초산으로 산성화시키고 (pH ~6을 유지하도록 함), 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 = 14.1 g (85%).
g) 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일아민
디페닐 포스포릴 아지드 (14.3 mL, 66.45 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (100 ml) 중 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르복실산 에틸 에스테르 (14.0 g, 44.3 mmol) 및 트리에틸 아민 (17.24 ml, 133.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 지속적인 교반 하에 80℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하였다. 농축시킨 후에 수득한 잔류물을 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2 N 수성 NaOH 용액을 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 갈색빛 유성 물질을 수득하였으며, 이는 저온 (< 10℃)에서 응고되었다. 수율 = 9.5 g (75%).
h) N-[5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일]-2-클로로-아세트아미드
DCM (100 ml) 중 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일아민 (9.5 g, 33.1 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 Na2CO3 (50 ml 중 8.7 g)을 첨가하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (2.9 ml, 36.41 mmol)를 생성된 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (200 ml)으로 희석하고, 유기 층을 연속적으로 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제와 함께 사용하였다. 수율 = 10.2 g (85%).
i) N-[1-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
DCM (150 ml) 중 N-[5-(2-브로모-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일]-2-클로로-아세트아미드 (10.0 g, 27.6 mmol)의 용액을 0℃로 10분 동안 냉각시키고, 트리플루오로메틸 아세트산 (15.0 ml)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 생성된 내용물을 감압 하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 수성 NH4OH 용액으로 염기성화시키고, 생성물을 유기 층을 염수 (5.0 ml)로 세척함으로써 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 수율 = 8.1 g (91%).
j) 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
t-BuOH (50 ml) 중 N-[1-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (8.0 g, 24.8 mmol)의 용액에 t-BuOK (5.5 g, 49.6 mmol) 및 NaI (0.375 g, 2.48 mmol)를 첨가하고, 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염화암모늄 용액, 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다. 수율 = 3.25 g (46%).
k) 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
건조 THF (15 ml) 중 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (3.25 g, 11.0 mmol), Na2CO3 (3.5 g, 13.06 mmol)의 현탁액에 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.25 ml, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체 Na2CO3 (3.5 g)을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중에 존재하는 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율 = 2.1 g (66%).
l) 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(3-플루오로메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
1,4-디옥산 (5.0 ml) 중 5-(2-브로모-피리딘-4-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (0.2 g, 0.695 mmol), 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 (산 2) (0.135 g, 0.763 mmol) 및 탄산세슘 (0.678 g, 2.085 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 4,5-비스(디페닐 포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.041 g, 0.035 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 다시 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴-아세톤) 디팔라듐(0) (0.032 g, 0.07 mmol)을 최종적으로 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 염수로 세척하고 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시킴으로써 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 수율 = 0.14 g (52%).
m) 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
라웨슨 시약 (0.46 g, 1.135 mmol)을 THF (4.0 ml) 중 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(3-플루오로메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드 (0.14 g, 0.378 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 = 0.095 g (헥산 중 65%).
n) 5-{2-[(5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-5-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일-아세트산암모늄
10% 메탄올성 암모니아 (5.0 ml) 중 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-2-일]-아미드 (0.095 g, 0.238 mmol)의 용액을 실온에서 밀봉된 튜브 중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 반고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 대한 조건: 칼럼: 애질런트(Agilent) 조르박스 XDB C18. 이동상: A: 10 mm; 아세트산암모늄; B: ACN, 60 ml; 유량: 20ml/분; 구배: 0-30, 2-40, 10-80. 수율 = 28 mg (31%).
실시예 14 및 15: 하기 표 6에 열거된 화합물을 실시예 13에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 6>
실시예 16: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
a) 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-2-올
THF (300 ml) 중 2-브로모-5-플루오로-피리딘 (CAS 41404-58-4, 25.0 g, 139 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M 용액 100 ml, 200 mmol)를 적가하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 아세톤 (20.44 ml, 16.17 g, 278 mmol)을 적가하고, 교반을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 1M NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 시클로헥산:EtOAc 100:0 → 90:10)하고, 이어서 펜탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
b) 2-브로모-5-플루오로-4-이소프로페닐-피리딘
DCM (250 ml) 중 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-2-올 (24.7 g, 106 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (55.1 g, 317 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (58.8 ml, 42.7 g, 422 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 또 다른 1 당량 (18 g)의 메탄술폰산 무수물 및 1.2 당량 (17ml)의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 8:1)하여 표제 화합물을 투명한 무색 액체로서 수득하였다.
c) 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-1,2-디올
아세톤 (50 mL) 및 H2O (100 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-4-이소프로페닐-피리딘 (17.1 g, 79 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 옥시드 (10.51 g, 87 mmol) 및 OsO4 (4.97 mL, 4.02 g, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 ml) 중 차아황산나트륨 (1.516 g, 8.71 mmol)으로 켄칭하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 아세톤으로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH 용액으로 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 자주색 고체로서 수득하였다.
d) 메탄술폰산 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-히드록시-프로필 에스테르
0℃에서 DCM (350 ml) 중 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-1,2-디올 (17.45 g, 69.8 mmol) 및 트리에틸아민 (19.45 ml, 14.12 g, 140 mmol)의 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.71 ml, 8.39 g, 73.3 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1M 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 헵탄: EtOAc 0-5분 88:12, 5-37.5분 24:76)하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
e) 1-아지도-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-2-올
에탄올 (160 ml) 중 메탄술폰산 2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-히드록시-프로필 에스테르 (10.36 g, 31.6 mmol)의 용액에 NaN3 (5.13 g, 79.0 mmol) 및 NH4Cl (8.44 g, 158.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 TBME로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 TBME로 2회 재추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
f) 메탄술폰산 2-아지도-1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-에틸 에스테르
0℃에서, 메탄술포닐 클로라이드 (2.04 ml, 3.00 g, 26.20 mmol)를 DCM (200 ml) 중 1-아지도-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-2-올 (6.00 g, 21.81 mmol) 및 NEt3 (3.65 ml, 2.65 g, 26.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃ 내지 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (올테크 그롬 사피르 65 Si 10 μM 칼럼, 250x50 mm, 구배 n-헵탄:EtOAc 0-1.6분 85:15, 1.6-16분 0:100, 16-21.2분 0:100, 유량 100ml/분, 검출 254 nm)하여 표제 화합물 뿐만 아니라 상기 절차에 따라 다시 반응시킬 수 있는 회수된 출발 물질을 수득하였다.
g) 2-브로모-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘
THF (20 mL) 중 메탄술폰산 2-아지도-1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-에틸 에스테르 (2.1 g, 6.09 mmol) 및 PPh3 (1.597 g, 6.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 TBME 및 10% 수성 시트르산 용액으로 녹였다. 수성 상을 TBME로 재추출하고, 합한 유기 상을 H2O로 세척하였다. 합한 수성 상을 2N 수성 NaOH 용액을 사용하여 염기성화시키고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-5-플루오로-4-(2-메틸-아지리딘-2-일)-피리딘을 Ph3PO와의 혼합물로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (23.15 mL) 및 H2O (7.72 mL) 중 조 2-브로모-5-플루오로-4-(2-메틸-아지리딘-2-일)-피리딘 (Ph3PO와의 45% 혼합물로서 3.17 g, 6.17 mmol) 및 2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.368 g, 6.17 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. Alox 중성 (2-3 스패튤라)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 DCM 및 1M 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 4:1 → 3:1)하고, 이어서 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
h) (R)-2-[(RS)-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (8 ml, 분자체 상에서 사전에 건조시킨 용액) 중 2-브로모-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘 (795 mg, 1.91 mmol) 및 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (498 mg, 2.67 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액 99 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl로 켄칭하고, H2O 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 1:1)하여 표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물)을 무색 고체로서 수득하였다.
i) (R)-2-[(RS)-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
7N NH3/MeOH (11 ml) 중 (R)-2-[(RS)-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (920 mg, 1.527 mmol)의 용액을 밀봉된 유리 바이알 중에서 55℃에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
j) N-[(RS)-1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCM (9 ml) 중 (R)-2-[(RS)-2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐-아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (860 mg, 1.35 mmol)의 건조 용액에 NEt3 (0.470 ml, 342 mg, 3.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0℃에서, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.229 ml, 340 mg, 1.62 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 Na2CO3 용액 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
k) (2R,5R)- 및 (2R,5S)-5-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
EtOH (7 ml) 중 N-[1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (585 mg, 1.053 mmol), N-아세틸시스테인 (344 mg, 2.107 mmol) 및 K2CO3 (291 mg, 2.107 mmol)의 혼합물을 N2 하에 85℃에서 68시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 부피의 1/3로 농축시키고, 차가운 10% 수성 K2CO3 용액 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 1M 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (올테크 그롬 사피르 65 Si 10 μM 칼럼, 150x30 mm, 구배 n-헵탄:EtOAc:MeOH 0-1.2분 68:30:2, 1.2-9분 0:80:20, 9-12분 0:65:35, 유량: 50 ml/분, 검출: 254 nm)하여 표제 화합물의 (2R,5R)-부분입체이성질체를 (2R,5S)-부분입체이성질체로부터 분리하였다.
l) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
디옥산 (2.5 ml) 중 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (43.5 mg, 0.270 mmol), (2R,5R)-5-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일아민 (100.0 mg, 0.270 mmol), 크산트포스 (14.1 mg, 0.024 mmol) 및 Cs2CO3 (123.0 mg, 0.378 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (7.42 mg, 8.11 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (올테크 그롬 사피르 65 Si 10 μM 칼럼, 150x30 mm, 구배 n-헵탄:EtOAc:MeOH 0-1.2분 68:30:2, 1.2-9분 0:80:20, 9 -12분 0:65:35, 유량: 50 ml/분, 검출: 254 nm)하여 모 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
표 7의 화합물을 실시예 16에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 7>
실시예 18: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-6-클로로-피리딘-3-일]-아미드 히드로클로라이드
a) 5-브로모-2-클로로-3-니트로메틸-피리딘
주석-호일로 랩핑된 플라스크에서 TBME (50.3 ml) 중 5-브로모-3-브로모메틸-2-클로로-피리딘 (4.10 g, 14.37 mmol)의 용액에 아질산은 (2.65 g, 17.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, TBME로 헹구고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다.
b) 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-니트로프로판-1,3-디올
디옥산 (2.3 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로메틸-피리딘 (286 mg, 1.14 mmol)의 용액에 35% 수성 포름알데히드 (215 mg, 2.50 mmol), 트리에틸아민 (0.079 ml, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물에 포화 수성 NaCl 및 12N HCl (0.05 ml, 0.6 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 TBME로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. M.p. 162-163℃.
c) 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-니트로프로판-1,3-디올
아세트산 (8.6 ml) 중 아연 분진 (2.03 g, 31 mmol)의 현탁액에 아세트산 (17.3 ml) 및 DMF (5.2 ml) 중 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-니트로프로판-1,3-디올 (1.61 g, 5.17 mmol)의 용액을 온도를 30 내지 40℃로 유지하면서 (얼음 냉각) 1시간 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메탄올로 헹구고, 0℃에서 여과물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물에 부었다. pH를 1N NaOH를 첨가하여 12로 조정하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
d) N-[1-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
DCM (64 ml) 중 2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-니트로프로판-1,3-디올 (904 mg, 3.21 mmol)의 현탁액에 피리딘 (2.6 ml, 32.1 mmol)을 첨가하고, -30℃로 냉각시킨 후, DCM (32 ml) 중 클로로-아세틸클로라이드 (1.022 ml, 12.84 mmol)의 용액을 10분 이내에 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. -30℃에서 1M HCl 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaHCO3 및 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 퍼-아세틸화 생성물을 메탄올 (19.3 ml) 중에 용해시키고, K2CO3 분말 (222 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1M HCl 및 TBME를 첨가한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 TBME로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 1:0 → 시클로헥산/EtOAc 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
e) 5-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온
tert.-부탄올 (10.2 ml) 중 N-[1-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (622 mg, 1.74 mmol)의 현탁액에 0℃에서 칼륨 tert.-부톡시드 (292 mg, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, tert.-부탄올을 증발시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
f) 5-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
THF (13.6 ml) 중 5-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-5-히드록시메틸-모르폴린-3-온 (547 mg, 1.70 mmol)의 현탁액에 0℃에서 5분 이내에 THF (7.2 ml) 중 DAST (1.01 ml, 7.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반포화 수성 Na2CO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
g) 5-[5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온
톨루엔 (4.6 ml) 및 디옥산 (4.6 ml) 중 5-(5-브로모-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (199 mg, 0.615 mmol), 벤조페논 이민 (86 mg, 0.473) 및 Cs2CO3 (620 mg, 1.89 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) 및 크산트포스 (41 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 발포체로서 수득하였다.
h) 5-(5-아미노-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온
THF (2.4 ml) 중 5-[5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (206 mg, 0.467 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (189 mg, 0.467 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 THF (12 ml) 중에 용해시키고, 2M HCl (6.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 수성 2M K2CO3을 첨가하고, 염기성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 1:0 → 시클로헥산/EtOAc 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
i) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-클로로-5-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-3-일]-아미드
DMF (0.4 ml) 중 5-(5-아미노-2-클로로-피리딘-3-일)-5-플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (33 mg, 0.12 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (36 mg, 0.18 mmol) 및 HOAt (29 mg, 0.215 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.042 ml, 0.24 mmol) 및 EDC (34 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 0℃에서, 수성 1M KHCO3을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 65/35에 녹였고, 그로부터 생성물은 결정화되기 시작하였다. 여과하고, 결정화된 물질을 DCM으로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
j) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-6-클로로-피리딘-3-일]-아미드 히드로클로라이드
MeOH 중 7M NH3 (0.23 ml) 중 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-클로로-5-(3-플루오로메틸-5-티옥소-모르폴린-3-일)-피리딘-3-일]-아미드 (26 mg, 0.057 mmol)의 현탁액에 -20℃에서 tert.-부틸히드로퍼옥시드 (0.055 ml, 0.566 mmol) 및 수성 25% NH3 (0.15 ml, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하고, MeOH 중 7M NH3 (0.69 ml)을 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 0℃에서, 반포화 수성 Na2S2O3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC DCM/MeOH 9:1에 의해 정제하여 목적 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 생성물을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 5 당량의 Et2O 중 5M HCl을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 19: 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
a) (2R,5R)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
에틸렌 글리콜 (34 ml) 중에 현탁시킨 (2R,5R)-5-(6-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (6.0 g, 17.04 mmol, 실시예 8 단계 h), Cu2O (0.122 g, 0.852 mmol), K2CO3 (0.471 g, 3.41 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.15 g, 1.704 mmol)의 현탁액에 53 ml 수성 NH3 (25 중량%)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 현탁액을 60℃까지 20시간 동안 교반하였다. 녹색 용액을 수득하였다. 모든 불용성 부분이 용액에 확실히 녹도록 가끔 플라스크를 진탕시킬 필요가 있었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 녹색 수지 5.11 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/1-4% (EtOH 25%수성 NH3 9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물 2.77 g을 무색 발포체로서 수득하였다.
b) [(2R,5R)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (28 ml) 및 THF (2 ml) 중 (2R,5R)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (2.77 g, 9.61 mmol), Boc2O (2.31 g, 10.57 mmol) 및 DIPEA (2.2 ml, 12.5 mmol)의 용액을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/10-20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.34 g을 무색 고체로서 수득하였다.
c) ((2R,5R)-5-{6-[(3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(2R,5R)-5-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.206 mmol), 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 (40.3 mg, 0.247 mmol, 산-4), DMF (1 ml) 중 HOAt (50.5 mg, 0.371 mmol) 및 EDC.HCl (59.2 mg, 0,309 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4.H2O로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔/1-3% EtOAc)한 후, 약간의 출발 물질로 약간 오염된 표제 화합물 71 mg을 연황색 고체로서 수득하여 표제 화합물을 수득하였다.
d) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드
DCM (3 ml) 중 ((2R,5R)-5-{6-[(3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (71 mg, 0.133 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% 수성 Na2CO3에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 K2CO3으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/15-25% (EtOAc/EtOH 9:1))한 후, 표제 화합물 (46 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 20 내지 23: 표 8에 열거된 화합물을 실시예 19에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
히드로클로라이드 염을 상응하는 유리 염기의 용액으로부터, 디옥산 중 염산 또는 디에틸에테르 중 염산을 첨가하고 용매를 증발시킴으로써 수득하였다.
<표 8>
실시예 24: 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R, 6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
a) (2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일 아민 및 (2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일 아민
유리/스테인레스강 오토클레이브를 질소로 퍼징한 다음, 에틸렌 글리콜 (215 ml) 중 (2R,5S)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (13.3 g, 35.9 mmol, 약 1:3 혼합물, 실시예 11 (단계 k) 또는 하기 대안적 절차 참조), Cu2O (1.271 g, 8.88 mmol) 및 암모니아 (150 ml, 25%, 수성, 1078 mmol, 30 당량)의 혼합물을 첨가하였다. 오토클레이브를 닫고, 현탁액을 60℃로 가열하고, 용액을 약 48시간 동안 교반하였다 (최대 압력 0.9 bar, 내부 온도 58-60℃). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 암녹색 조 생성물 (13.64 g, 약간의 에틸렌 글리콜 함유, 정량적 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b) [(2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [(2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (120 ml) 중 (2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일 아민 및 (2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일 아민 (10.99 g, 35.9 mmol, 약 3:1 혼합물), Boc2O (7.05 g, 32.3 mmol) 및 휘니그 염기 (7.52 ml, 43.1 mmol)의 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분쇄된 얼음을 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (14.23 g)을 톨루엔 / 시클로-헥산 /에틸 아세테이트 4:4:2로 연화처리하고, 냉각시키고, 여과하였다. 5.14 g 무색 고체. 여과물을 증발시키고, 생성된 혼합물을 실리카 상에서 여과 (TBME)하여 2종의 이성질체를 8:2 혼합물 (6.31 g)로서 수득하였다. 무색 고체 (5.14 g)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔/시클로헥산/에틸 아세테이트 4:4:2)하여 2종의 이성질체를 수득하였다.
[(2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 1.38 g, TLC Rf=0.16 (톨루엔:시클로헥산:에틸 아세테이트 4:4:2), [α] -86.4°, c=0.975 (2 ml CHCl3 중 19.5 mg), LC/MS RtH4=1.17분 (100%, ES+ 407/408), HPLC 키랄 (키랄셀 oj-h, 헵탄/에탄올/메탄올 80:10:10 + 0.1% dea) Rt=3.937분 (99.16%), % ee 98.3%.
[(2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 1.12 g, TLC Rf=0.19 (톨루엔:시클로헥산:에틸 아세테이트 4:4:2), [α] +72.9°, c=1.01 (2 ml CHCl3 중 20.2 mg), LC/MS RtH4=1.16분 (100%, ES+ 407/408), HPLC 키랄 (키랄셀 oj-h, 헵탄/에탄올/메탄올 80:10:10 + 0.1% dea) Rt=5.36분 (99.44%), % ee 98.9%.
혼합된 분획 (2.53 g) 및 여과물로부터 회수된 물질 (6.31 g)을 개별적으로 정제하여 추가의 [(2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.13 g 및 [(2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.07 g을 수득하였다.
c) ((2R, 5R)-5-{6-[3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-플루오로-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(2R, 5R)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (406 mg, 0.999 mmol), 3-클로로-5-시아노피콜린산 (201 mg, 1.099 mmol), HOAt (245 mg, 1.798 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (287 mg, 1.499 mmol)의 혼합물을 DMF (10.2 ml) 중에서 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (595 mg)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔: 에틸 아세테이트 9:1)하여 표제 화합물을 수득하였다: 455 mg (76% 수율).
d) 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
디클로로메탄 (9 ml) 중 ((2R, 5R)-5-{6-[3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-플루오로-피리딘-2-일}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 0.788 mmol) 및 TFA (0.90 ml, 11.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 암모니아로 희석하였다. 얼음을 첨가하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 무색 고체: 360 mg (96% 수율).
(2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 제조에 대한 대안적 입체선택적 절차
a) 2-브로모-5-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘
370 ml THF 중 디이소프로필아민 (25.3 g, 250 mmol)의 용액을 드라이아이스 아세톤 조로 -75℃에서 냉각시켰다. BuLi (100 ml, 250 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 혼합물의 온도가 다시 -75℃에 도달한 후, 45 ml THF 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (36.7 g, 208 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸클로로실란 (39.2 g, 260 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 온도를 -50℃ 미만에 머무르게 하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -15℃로 가온되도록 하고, 수성 NH4Cl (10%)에 부었다. TBME를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4.H2O로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 액체를 수득하였으며, 이를 0.5 mm Hg에서 증류하여 표제 화합물을 미황색 액체 (b.p. 105-111℃)로서 수득하였다.
b) 1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-에타논
500 ml THF 중 디이소프로필아민 (25.4 g, 250 mmol)의 용액을 -75℃로 냉각시켰다. BuLi (100 ml, 250 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응물 온도가 다시 -75℃에 도달한 후, 60 ml THF 중 2-브로모-5-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘 (56.04 g, 193 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 드라이아이스조 중에서 70분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (21.87 g, 250 mmol)를 신속하게 첨가하였고, 반응물 온도는 -57℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스조 중에서 15분 동안 교반한 다음, -40℃로 가온되도록 하였다. 이것을 2M 수성 HCl (250 ml, 500 mmol), 250 ml 물 및 100 ml 염수의 혼합물에 부었다. 혼합물을 TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4.H2O 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산/0-5% TBME로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 58.5 g을 황색 액체로서 수득하였다.
c) (S)-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴
먼저, 물 (54 mg, 3.00 mmol)을 100 ml 건조 DCM (≤0.001% 물) 중에 용해시켜 촉매 용액을 제조하였다. 이 습윤 DCM (44 ml, 1.32 mmol 수분 함량)을 20 ml 건조 DCM 중 티타늄(IV) 부톡시드 (500 mg, 1.47 mmol)의 잘 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 2,4-디-tert-부틸-6-{[(E)-(S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필이미노]-메틸}-페놀 [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 촉매 용액 (0.023 M, 46.6 ml, 1.07 mmol)을 223 ml 건조 DCM 중 1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-에타논 (35.53 g, 107 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (12.73 g, 128 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 증발시켜 조 표제 화합물 47 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
d) (R)-1-아미노-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-프로판-2-올 히드로클로라이드
보란 디메틸 술피드 착체 (16.55 g, 218 mmol)를 470 ml THF 중 조 (S)-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴 (47 g, 109 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 가열 조를 제거하고, 반응 혼합물을 MeOH를 조심스럽게 적가하여 켄칭하였다. 기체의 발생이 중지된 후, 수성 6M HCl (23.6 ml, 142 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 증발 (2회)시켜, 추가의 반응을 위해 충분히 순수한 황색 발포체 44.5 g을 수득하였다.
e) (R)-N-(2-(6-브로모-3-플루오로-4-(트리에틸실릴)피리딘-2-일)-2-히드록시프로필)-4-니트로벤젠술폰아미드
335 ml THF 중 조 (R)-1-아미노-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-프로판-2-올 히드로클로라이드 (43.5 g, 109 mmol)의 용액에 500 ml 물 중 NaHCO3 (21.02 g, 250 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 100 ml THF 중 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (26.5 g, 120 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 에멀젼을 온도가 실온에 도달하도록 하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TBME로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4.H2O로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 수지를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산/10-20% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 37.56 g을 황색 수지로서 수득하였다.
f) 6-브로모-3-플루오로-2-[(S)-2-메틸-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-4-트리에틸실라닐-피리딘
510 ml THF 중 트리페닐포스핀 (21.55 g, 82 mmol) 및 (R)-N-(2-(6-브로모-3-플루오로-4-(트리에틸실릴)피리딘-2-일)-2-히드록시프로필)-4-니트로벤젠술폰아미드 (37.56 g, 69 mmol)의 용액을 4℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 용액 (40 중량%, 38.8 g, 89 mmol)을 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 냉각조를 제거하고, rm을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 1000 ml 톨루엔으로 희석하고, THF를 회전증발기에서 증발시켜 제거하였다. 생성된 조 생성물의 톨루엔 용액을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산/5-17% EtOAc로 용리하여 예비정제하였다. 가장 순수한 분획을 합하고, 증발시키고, TBME/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 29.2 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
g) 6-브로모-3-플루오로-2-[(S)-2-메틸-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘
플루오린화칼륨 (1.1 g, 18.85 mmol)을 25 ml THF 중 6-브로모-3-플루오로-2-[(S)-2-메틸-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-4-트리에틸실라닐-피리딘 (5 g, 9.43 mmol) 및 AcOH (1.13 g, 9.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. DMF (35 ml)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 TBME의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4.H2O 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 TBME/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 3.45 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
h) (R)-2-[(R)-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (158 ml) 중 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (11.93 g, 64.1 mmol)의 용액을 2회 배기시키고/질소로 플러싱하였다. DMF (17 ml) 중 KOtBu (6.21 g, 55.5 mmol)의 용액을, 수조를 사용한 냉각을 이용하여 반응물 온도를 약 25℃로 유지하면서 적가하였다. 15분 후, 고체 6-브로모-3-플루오로-2-[(S)-2-메틸-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘 (17.78 g, 42.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (56 ml), 염수 및 TBME의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 염수 및 TBME로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4.H2O 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/25-33% TBME)를 통해 정제하여, 이성질체 부산물 (1H-NMR에 의하면 비 70:30)로 오염된 표제 화합물 16.93 g을 황색 수지로서 수득하였다.
i) (R)-2-[(R)-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
NH3/MeOH (7M, 482 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (16.93 g, 28.1 mmol)의 용액을 50℃에서 밀봉된 용기에서 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로부터 결정화시켜 표제 화합물 9.11 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
j) N-[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-4-니트로-벤젠술폰아미드
85 ml DCM 중 (R)-2-[(R)-2-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (8.43 g, 14.70 mmol) 및 트리에틸아민 (5.12 ml, 36.8 mmol)의 현탁액을 0-5℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (2.49 ml, 17.64 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 트리에틸아민 (1.54 ml, 11.07 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.75 ml, 5.29 mmol)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 14 ml 수성 암모니아 (25%) 및 14 ml 물을 첨가하여 켄칭하였다. 에멀젼을 15분 동안 교반하고, 추가량의 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 H2O로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/10-25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.09 g을 황색 수지로서 수득하였다.
k) (2R,5R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
92 ml 에탄올 중 N-[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-4-니트로-벤젠술폰아미드 (9.18 g, 16.53 mmol) 및 N-아세틸시스테인 (5.40 g, 33.10 mmol)의 용액을 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. K2CO3 (4.57 g, 33.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 원래 부피의 약 1/4로 농축시키고, 물과 TBME 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/14-50% (EtOAc:MeOH 95:5))하여 표제 화합물 4.55 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25 내지 34: 표 9의 화합물을 실시예 11 또는 실시예 24에 대한 것과 유사한 절차에 의해 제조하였고; 실시예 28은 실시예 24 (단계 b, 제2 이성질체)로부터의 중간체 [(2R, 5S)-5-(6-아미노-3-플루오로-피리딘-2-일)-2,5-디메틸-2-트리플루오로-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 필요로 하였다.
<표 9>
실시예 35 내지 36: 표 10의 화합물을 실시예 16에서 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조할 수 있었다.
<표 10>
실시예 37: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
a) 2-[2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (7 ml) 중 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (중간체 히드록시에스테르 1 참조, 0.606 g, 3.60 mmol)의 용액을 활성화된 4 Å 분자체 상에서 사전에 건조시킨 다음, NaH의 현탁액 (광유 중 60% 분산액 0.135 g, 3.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF (7 ml, 활성화된 4 Å 분자체 상에서 사전에 건조시킨 용액) 중 2-브로모-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘-2-일]-피리딘 (실시예 16, 단계 g 참조, 1.0 g, 2.403 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 수성 1N HCl 용액으로 켄칭하고, H2O 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 TBME로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 표제 화합물을 NP-HPLC (올테크 그롬 사피르65 Si 10 μm 칼럼, 250x50mm, 구배 n-헵탄:EtOAc 75:25 → 0:100)에 의해 정제하였다.
b) 2-[2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온아미드
MeOH (10 ml) 중 2-[2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (970 mg, 1.660 mmol) 및 7M NH3의 용액을 밀봉된 유리 바이알 중 중에서 55℃에서 20시간 동안 교반하였다. 또 다른 7N NH3/MeOH 3 ml를 첨가하고, 교반을 55℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
c) N-[1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(시아노-비스-플루오로메틸-메톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCM (11 ml) 중 2-[2-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (900 mg, 1.621 mmol)의 용액에 NEt3 (0.565 ml, 410 mg, 4.050 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, TFA 무수물 (0.275 ml, 408 mg, 1.945 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 완전한 전환을 얻기 위해, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 추가량의 TFA 무수물 (0.450 ml, 670 mg, 3.190 mmol)에 이어서 NEt3 (0.230 ml, 168 mg, 1.659 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다.
반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 표제 화합물을 NP-HPLC (올테크 그롬 사피르65 Si 10 μm 칼럼, 150x30mm, 구배 n-헵탄:EtOAc 85:15 → 0:100)에 의해 정제하였다.
d) 5-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
무수 EtOH (10 ml) 중 N-[1-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2-(시아노-비스-플루오로메틸-메톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (840 mg, 1.563 mmol), N-아세틸-L-시스테인 (510 mg, 3.13 mmol) 및 K2CO3 (432 mg, 3.130 mmol)의 용액을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. N-아세틸-L-시스테인 (250 mg, 1.533 mmol) 및 K2CO3 (210 mg, 1.519 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 그의 부피의 1/3로 농축시키고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 켄칭하고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 NP-HPLC (올테크 그롬 사피르65 Si 10 μm 칼럼, 150x30mm, 구배 n-헵탄:EtOAc:MeOH 68:30:2 → 0:65:35)에 의해 정제하였다.
e) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
디옥산 (6 ml) 중 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (중간체 아미드 1 참조, 96 mg, 0.596 mmol), 5-(2-브로모-5-플루오로-피리딘-4-일)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (210 mg, 0.596 mmol), 크산트포스 (31.1 mg, 0.054 mmol) 및 Cs2CO3 (272 mg, 0.835 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, Pd2(dba)3 (16.38 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 Pd2(dba)3 (8.19 mg, 0.009 mmol) 및 크산트포스 (15.60 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 DCM으로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 조 표제 화합물을 NP-HPLC (올테크 그롬 사피르65 Si 10 μm 칼럼, 150x30mm, 구배 n-헵탄:EtOAc:MeOH 68:30:2 → 0:65:35)에 의해, 이어서 RP-HPLC (워터스 선파이어(Waters SunFire) C18 칼럼, 5 μM, 30x100 mm, 구배 10 → 30% ACN+0.1% TFA)에 의해 정제하고, SCX 카트리지 상에서 여과한 후에 유리 염기로서 수득하였다.
f) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
라세미 (5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드를 정제용 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; 용매: n-헵탄 / 에탄올 75 : 25; 유량: 12 ml / 분; 220 nm에서 검출)에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 1: Rt 8.964분. 거울상이성질체 2: Rt 16.220분 (키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm, 5 uM 칼럼을 이용하는 분석용 HPLC에 의해 결정함; 용매: n-헵탄 / 에탄올 / MeOH 70 : 25 : 5 + DEA; 유량: 1.600 ml / 분; 220 nm에서 검출). 거울상이성질체 2의 절대 배위를, X선 결정법에 의해 배위가 결정된 유사한 구조에서 유추하여 (R)로 할당하였다.
실시예 38: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
a) 2-브로모-5-플루오로-4-트리에틸실라닐피리딘
THF (400 ml) 중 디이소프로필아민 (25.3 g, 250 mmol)의 용액에 n-BuLi (100 ml, 헥산 중 2.5 mol/L)를 -50℃ 미만에서 첨가하였다. THF (60 ml) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (41.9 g, 238 mmol)의 용액을 -78℃에서 LDA-용액에 -63℃ 미만에서 적가 방식으로 첨가하였다. -78℃에서 60분 후, 트리에틸클로로실란 (44 ml, 262 mmol)을 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 신속 방식으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -20℃에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl (250 ml) 및 수성 NH4Cl (10%)의 혼합물에 부었다. tert.-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 액체를 수득하였다. 증류 (bp. 99-101℃, 0.5 mm Hg)시켜 표제 화합물을 미황색 액체로서 수득하였다: 66.26 g (96% 수율).
b) 1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-에타논
THF (5 ml) 중 LDA (6.25 mmol)의 새로이 제조한 용액에 THF (12 ml) 중 2-브로모-5-플루오로-4-트리에틸실라닐피리딘 (1.6 g, 5.51 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 교반을 -78℃에서 3시간 동안 계속하였다. 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (0.58 ml, 5.51 mmol)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 갈색 오일 (2.11 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 / 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.53 g (75% 수율, 케톤 및 수화물 형태의 혼합물).
c) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-에틸리덴]-아미드
THF (66.5 ml) 중 1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-에타논 (9.8 g, 26.6 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.23 g, 26.6 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (13.81 ml, 53.2 mmol)의 혼합물을 3개의 캡핑된 마이크로웨이브 바이알 (3x25 ml) 중에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 침전물을 하이플로의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (12.5 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 5:1)하여 표제 화합물을 수득하였다. 7.96 g (63% 수율).
d) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(S)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드 및 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드
THF 중 비닐마그네슘 브로마이드 1M (2.3 ml, 2.3 mmol)을 디클로로메탄 (5ml)에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-에틸리덴]-아미드 (500 mg, 1.06 mmol)를 상기 용액에 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 30분 후, 반응물을 -78℃에서 염화암모늄 용액 (10%)으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서의 620 mg (정량적 수율)을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
e) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드 및 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드
단계 d)로부터의 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(S)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드 및 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-1-디플루오로메틸-알릴]-아미드의 혼합물 (5.137g, 10.28 mmol)을 디클로로메탄 (77 ml) 및 메탄올 (25.7ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (1.296 g, 15.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 청색이 나타날 때까지 (4시간) 오존을 용액을 통해 버블링시켰다. 청색이 사라질 때까지 과량의 오존을 질소로 날려보냈다. 수소화붕소나트륨 (1.945 g, 51.4 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME 및 2N HCl로 희석하여 과량의 수소화붕소나트륨을 파괴시켰다. 유기 층을 1N HCl 용액 및 염수로 조심스럽게 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 6.15 g 황색 오일. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (120 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)하여 표제 화합물을 수득하였다:
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드: 2.36 g (45.6% 수율).
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드: 1.72 g (33.2% 수율).
f) (R)-2-아미노-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-3,3-디플루오로-프로판-1-올
디클로로메탄 (45 ml) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드 (2.3 g, 4.57 mmol)의 용액에 HCl (5.48 ml, 16.45 mmol, 메탄올 중 3 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모니아 2N/얼음의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 2.15 g. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
g) N-[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
디클로로메탄 (14.55 ml) 중 (R)-2-아미노-2-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-3,3-디플루오로-프로판-1-올 (2.15 g, 5.38 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 탄산나트륨 용액 (14.55 ml, 10% 수용액)을 첨가하였다. 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.518 ml, 6.46 mmol)를 0℃에서 적가하고, 빙조를 첨가 후에 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 담황색 오일 (2.91 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40 g 레디셉(redisep) 칼럼, 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 10-70%)하여 표제 화합물을 수득하였다. 2.32 g (91% 수율).
h) (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온
t-부탄올 (50 ml) 중 N-[(R)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (2.32 g, 4.88 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (7.31 ml, 7.31 mmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 용액을 닫힌 바이알 중에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 NaHSO4 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (2.36 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (24 g 레디셉 칼럼, 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 10-80%)하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.13 g (71% 수율). 트리에틸실릴화 락탐 (640 mg)을 회수하였다.
i) (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온
피리딘 (34.8 ml) 중 (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 (1.13 g, 3.48 mmol)의 용액에 오황화인을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (1.4 g)을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
j) (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
메탄올 (15 ml) 중 (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (611 mg, 1.79 mmol)의 용액에 암모니아 (5.12 ml, 35.8 mmol, 메탄올 중 7M)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 수성 티오황산나트륨 용액 (10%), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (640 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (14 g, 디클로로메탄/메탄올 95/5 + 0.5% NH3)하여 표제 화합물을 수득하였다. 180 mg (31% 수율).
k) [(R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (5.5 ml) 중 (R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (180 mg, 0.555 mmol), BOC-무수물 (121 mg, 0.555 mmol) 및 휘니그 염기 (108 mg, 0.833 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (352 mg 담황색 고체)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 g, 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 5-40%)하여 표제 화합물을 수득하였다. 190 mg (81% 수율).
l) ((R)-5-{6-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-플루오로-피리딘-2-일}-5-디플루오로메틸-4,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (3 ml) 중 [(R)-5-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.212 mmol), 4-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 (41 mg, 0.255 mmol), 크산트포스 (11.05 mg, 0.019 mmol) 및 탄산세슘 (97 mg, 0.297 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3 (5.83 mg, 6.36 μmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 TBME로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (12 g 레디셉 칼럼, 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 5-40%)하여 표제 화합물을 수득하였다. 76 mg (71% 수율).
m) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
디클로로메탄 중 ((R)-5-{6-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-플루오로-피리딘-2-일}-5-디플루오로메틸-4,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.149 mmol) 및 TFA (115 μl, 1.48 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 얼음/암모니아 2M 혼합물에 부었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 62 mg 고체 (정량적 수율).
실시예 39: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-((S)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
실시예 39 (실시예 38의 거울상이성질체)를 실시예 38에서 유추하여 단계 e)로부터의 중간체 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(6-브로모-3-플루오로-4-트리에틸실릴라닐-피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 40: 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
실시예 40을 실시예 38에서 유추하여 단계 m)에서 아미드-2를 사용하여 제조하였다.
실시예 41 내지 48: 표 11의 화합물을 실시예 11 또는 실시예 24에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해, 각각 실시예 42, 43, 45, 47 및 48에 대해 산 5, 6, 7, 8 및 9를 사용하여 제조하였다.
<표 11>
중간체의 제조
치환된 산 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌, 예를 들어 [DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687]에 기재된 바와 같이, 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있거나, 또는 하기 기재된 바와 같이, 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
산 1: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
100 ml THF 중 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (10.20 g, 47.2 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (20.61 g, 94 mmol)의 용액에 DMAP (0.577 g)를 첨가하였다. CO2의 발생이 즉시 시작되었고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TBME 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4.H2O로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 1-7%)하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
b) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.0 g, 22.05 mmol), Zn(CN)2 (1.813 g, 15.43 mmol), Zn 분말 (0.144 g, 2.205 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (0.571 g, 0.551 mmol)의 혼합물을 10 ml DMF 중에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. tBu3P (0.321 ml, 1.323 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 후, 혼합물을 TBME로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 3회 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
c) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
1,3-디메톡시벤젠 (51 ml, 389 mmol) 중 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.50 g, 38.9 mmol)의 용액에 TFA (85 ml)를 첨가하고, 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고 증발시켰다 (2회). 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
산 2: 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
D2O (99.96% D) 9 ml 중 500 mg (2.91 mmol) 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호: 886365-46-4)의 현탁액을 D2O 중 NaOD의 40% 용액 1 ml로 처리하였다. 균질 용액을 신토스(Synthos) 3000 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100 ml 테플론 용기에서 가열하였다. 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 생성물의 1H-NMR 및 MS 분석은 중수소화가 높은 정도로 진행되었음을 보여주었다. 단지 부차적인 양의 테트라듀테로 유도체가 존재하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4.H2O로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 추가의 변환을 위해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
산-3: 3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산
a) 3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
2,2,2-트리플루오르에탄올 (6.9 ml, 96 mmol) 및 탄산세슘 (1.56 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하고, 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 3.2 mmol; GB 1248146)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 3:7)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
b) 3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산
20 ml THF 중 3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.59 mmol)의 용액에 2.5 ml (2.5 mmol) 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 (2.39 ml, 2.39 mmol) 1N HCl을 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 회백색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
산-4: 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (59 ml) 중 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 (4.84 g, 19.59 mmol, CAS 954240-89-2)의 빙냉시킨 용액에 DMAP (239 mg, 1.96 mmol) 및 Boc2O (5.56 g, 25.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 베이지색 고체로서 수득하였다.
b) 5-시아노-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (8.8 ml) 중 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (888 mg, 2.93 mmol)의 용액에 시안화아연 (206 mg, 1.76 mmol) 및 아연 분진 (2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 (3회), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (150 mg, 0.293 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
c) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
물 (3 ml) 중 5-시아노-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.522 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.149 ml, 2.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이아티온산나트륨 (454 mg, 2.61 mmol)을 첨가하고, 교반을 23시간 동안 계속하였다. 추가의 이아티온산나트륨 (182 mg, 1.043 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.274 mmol) 및 1,3-디메톡시벤젠 (0.358 ml, 2.74 mmol)의 혼합물에 TFA (0.59 ml, 7.66 mmol)를 10분 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
산-5: 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산
a) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 3-플루오로-프로필 에스테르
3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 3-플루오로-프로필 에스테르의 약 1:1 혼합물을 산-3 단계 a)에 대해 기재된 절차에 따라 수득하였다.
DCM (10 ml) 중 상기 혼합물 (245 mg, 0.89 mmol), DIPEA (1.31 ml, 7.48 mmol) 및 DMAP (13 mg, 0.11 mmol)의 빙냉시킨 용액에 DCM (10 ml) 중 Boc2O (1.05 g, 4.81 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 0.5N HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 + 5% NEt3 → 시클로헥산 + 0.5% NEt3 / EtOAc + 0.5% NEt3 3:7)에 의해 정제하여 표제 화합물을 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르와 함께 황색 점성 오일로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
b) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산
THF (10 ml) 중 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 3-플루오로-프로필 에스테르 및 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (395 mg, 0.92 mmol)의 용액에 0.5N LiOH (2.02 ml, 1.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl (0.92 ml, 0.92 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화리튬과 함께 담황색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
산-6: 3-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산
a) 3-아미노-6-브로모-5-(2-메톡시-에틸아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 중 3-아미노-5,6-디클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 [CAS 1458-18-0] 및 3-아미노-6-브로모-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 [CAS 14340-25-1]의 혼합물 (799 mg, 3 mmol)에 2-메톡시-에틸아민 (0.31 ml, 3.6 mmol) 및 NEt3 (2.09 ml, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 붓고, 톨루엔 (2x150 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 반포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 100:0 → 0:100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 3-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시-에틸아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르와 함께 (약 1:1) 무색 고체로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
b) 3-아미노-5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
THF (17 ml) 중 에티닐-트리메틸-실란 (1.05 g, 10.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (150 mg, 0.214 mmol), 아이오딘화구리 (I) (41 mg, 0.214 mmol) 및 NEt3 (2.09 ml, 14.98 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 3-아미노-6-브로모-5-(2-메톡시-에틸아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시-에틸아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르의 혼합물 (약 1:1) (651 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산 / EtOAc 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
c) 3-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산
THF (7.6 ml) 중 3-아미노-5-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (487 mg, 1.51 mmol)의 용액에 THF (7.6 ml) 중 KOtBu (356 mg, 3.17 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 고체 NH4Cl (848 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반포화 NH4Cl 용액 (15 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (2x 15 ml)로 추출하고, 수성 상의 pH를 1N HCl을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 수성 상을 DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과 (DCM / EtOH 90:10)하여 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
산-7: 3-아미노-5-(2,2-디플루오르-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산
3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-6-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르를 산-6 (단계 a 및 b)에 대한 것과 유사한 절차에 의해, 단계 a)에서 실온 대신에 80℃를 적용시켜 제조하였다.
a) 3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸)-6 H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (19 ml) 중 3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-6-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (624 mg, 1.9 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (181 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 잔류물을 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기 상을 물로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산 / EtOAc 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 3-아미노-5-(2,2-디플루오르-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산
THF (3.8 ml) 중 3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸)-6 H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (192 mg, 0.749 mmol)의 용액에 1M LiOH의 용액 (0.824 ml, 0.824 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 1M HCl (0.749 ml)을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔 (7.5 ml)으로 희석하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 LiCl과 함께 갈색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
산-8: 6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산
a) 6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (10 ml) 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (210 mg, 0.935 mmol)의 용액에 탄산세슘 (457 mg, 1.402 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (538 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (34.5 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 48시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산 / EtOAc 20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산
THF (10 ml) 중 6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.520 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 (0.624 ml, 0.624 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 2N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
산-9: 6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산
6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산을 산-9 [단계 a) 및 b)]에 대한 것과 유사한 절차에 의해, 단계 a)에서 1,1-디플루오로-2-아이오도-에탄 대신에 1-브로모-2-메톡시-에탄을 사용하여 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 첨가 없이 단지 1회 밤새 교반함으로써 제조하였다.
아미드 1: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드
DCM (1.5 ml) 중 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (84 mg, 0.518 mmol)의 백색 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.068 ml, 99 mg, 0.777 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 25% 수성 NH4OH 용액 (0.300 ml)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, H2O 및 TBME를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 분말을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
아미드 2: 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 아미드를 아미드 1에 대해 기재된 절차에서 유추하여 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 (CAS 1200497-81-9)으로부터 제조하였다.
아미드 3: 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 아미드를 상기 절차에서 유추하여 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 (CAS 1262860-72-9)으로부터 제조하였다.
히드록시에스테르 1: 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
a) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴
1,3-디플루오로-프로판-2-온 (8.5 g, 90 mmol)에 TMS-시아나이드 (8.97 g, 90 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 수율 = 17.4 g (100%).
b) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산
3-플루오로-2-플루오로메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴 (17.4 g, 90 mmol)을 37% HCl (300 ml)로 처리하고, 3시간 동안 완만하게 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 300 ml 에탄올 중에 재용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
이와 같이 하여 수득한 고체 (17 g)는 유의한 양의 암모늄-클로라이드를 함유하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
조 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 (17 g)을 에탄올 (400 ml) 중에 용해시키고, H2SO4 (98%, 30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 용액을 30 g 고체 Na2CO3으로 조심스럽게 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 400 ml DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 용액을 농축 (50℃, 150 mbar)시키고, 증류 (82℃, 20 mbar)에 의해 추가로 정제하여 무색 액체를 수득하였다.
수율 = 9.8 g (97%).
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
X5는 CR5 또는 N이고;
여기서 X1, X3, X4 및 X5 중 적어도 1개가 N이고, X1, X3, X4 및 X5 중 최대 2개가 N이거나;
또는
X1은 CR1 또는 N이고;
X3은 CR3, N 또는 S이고;
X4는 결합이고;
X5는 CR5, N 또는 S이고;
여기서 X1, X3 및 X5 중 적어도 1개가 N 또는 S이고, X1, X3 및 X5 중 최대 2개가 N이고, X3 및 X5 중 최대 1개가 S이고;
R1은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G1이고, 상기 기 G1은 시아노, 아미노, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐, (C2 -8)알키닐, (C2-8)알켄옥시, (C2 -8)알킨옥시, 및 (C3 -8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G2는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시; 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R4는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이고;
R5는 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 할로겐-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오, 할로겐-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, (C1-8)알콕시-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬티오, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, (C1-8)알킬티오-(C1 -8)알콕시, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬티오, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이거나;
또는
R4 및 R5는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C1 -8)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
R6은 (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, 히드록시-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬, 메르캅토-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬, 아미노-(C1 -8)알킬, N-(C1 -4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, N,N-디(C1-4)알킬-아미노-(C1 -8)알킬, (C2 -8)알케닐 또는 (C2 -8)알키닐이거나;
또는
R5 및 R6은 함께 (C1 -4)알킬렌 기이고, 상기 (C1 -4)알킬렌 기에서 1개의 -CH2- 고리원은 -N(H)-, -N[(C1 -4)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;
E1은 -C(R7)(R8)- 또는 -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-이고;
E2는 -C(R11)(R12)- 또는 -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R7 및 R8은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R9 및 R10은 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12는 함께 옥소 또는 -CR15R16-CR17R18-이고,
여기서 R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C1 -8)알킬, 할로겐-(C1-8)알킬, (C1 -8)알콕시-(C1 -8)알킬 및 (C1 -8)알킬티오-(C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R13 및 R14는 함께 옥소 또는 -CH2-CH2-이다. - 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R2가 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원이 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기가 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 티오카르바모일, 할로겐, (C1 -4)알킬, 할로겐-(C1 -4)알킬, 히드록시, 옥소, (C1 -4)알콕시, 할로겐-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, 할로겐-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오-(C1 -4)알킬티오, (C2-4)알케닐, (C2 -4)알키닐, (C2 - 4)알켄옥시 및 (C2 -4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
X1이 CH 또는 N이고;
X3이 CH 또는 N이고;
X4가 CR4 또는 N이고;
X5가 CR5이고;
여기서 X1, X3 및 X4 중 1개 및 최대 1개가 N인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R6이 (C1 -3)알킬 또는 할로겐-(C1 -3)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
E1이 -C(R7)(R8)-이고,
각각의 R7 및 R8이 수소이거나;
또는
R7 및 R8이 함께 옥소인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
E2가 -C(R11)(R12)-이고,
각각의 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1 -3)알킬 및 할로겐-(C1 -3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R11 및 R12가 함께 옥소인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]-옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-티오카르바모일-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [5-(5-아미노-3-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-6-클로로-피리딘-3-일]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [4-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
3,5-디메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(3-플루오로-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2-메톡시-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-((5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]아미드;
3-아미노-5-(2,2-디플루오로-에틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
4-클로로-1-디플루오로메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드;
6-클로로-1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드; 및
6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 [6-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-플루오로-피리딘-2-일]-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 활성 제약 성분으로서의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물.
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Family Cites Families (47)
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| GB9900416D0 (en) * | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
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| KR20130018370A (ko) | 2008-06-13 | 2013-02-20 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
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| JPWO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体 |
| WO2010063718A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | ETH Zürich | Screening assay for metabolic disease therapeuticals |
| US9237972B2 (en) | 2008-12-16 | 2016-01-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid surfactant compositions that adhere to surfaces and solidify and swell in the presence of water and articles using the same |
| US8461160B2 (en) | 2009-05-08 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Dihydropyrimidinones |
| JP2012180281A (ja) * | 2009-06-29 | 2012-09-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規オキサジアゾール誘導体 |
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| US8188079B2 (en) * | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
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| CA2824220C (en) * | 2011-01-13 | 2020-09-01 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| US9169260B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases |
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