JP5715710B2 - 新規複素環誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
X1は、CR1またはNであり;
X3は、CR3またはNであり;
X4は、CR4またはNであり;
X5は、CR5またはNであり;
ここで、X1、X3、X4およびX5のうち少なくとも1つがNであり、X1、X3、X4およびX5のうち2つ以下がNであるか;
または
X1は、CR1またはNであり;
X3は、CR3、NまたはSであり;
X4は、結合であり;
X5は、CR5、NまたはSであり;
ここで、X1、X3およびX5のうち少なくとも1つがNまたはSであり、X1、X3およびX5のうち2つ以下がNであり、X3およびX5のうち1つ以下がSであり;
R1は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R2は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G1であり、ここで、該基G1は、シアノ、アミノ、アミノ−(C1-8)アルキル、N−(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、N,N−ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C2-8)アルケノキシ、(C2-8)アルキノキシ、および(C3-8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G2からなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基G2は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルおよび(C2-8)アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R3は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ;ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R4は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R5は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであるか;
または
R4およびR5は、一緒になって、−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−または(C1-8)アルキレン基であり、ここで、該(C1-8)アルキレン基中の1または2つの−CH2−環構成員は、−N(H)−、−N[(C1-8)アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
R6は、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、メルカプト−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、アミノ−(C1-8)アルキル、N−(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、N,N−ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであるか;
または
R5およびR6は、一緒になって、(C1-4)アルキレン基であり、ここで、該(C1-4)アルキレン基中の1つの−CH2−環構成員は、−N(H)−、−N[(C1-4)アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
E1は、−C(R7)(R8)−または−C(R7)(R8)−C(R9)(R10)−であり;
E2は、−C(R11)(R12)−または−C(R11)(R12)−C(R13)(R14)−であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R7およびR8は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−であり;
R9およびR10は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R9およびR10は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−であり;
R11およびR12は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R11およびR12は、一緒になって、オキソまたは−CR15R16−CR17R18−であり、ここで、R15、R16、R17およびR18は、独立して、水素およびフルオロから選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R13およびR14は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である]
で示される化合物または医薬上許容される塩に関する。
X1は、CR1またはNであり;
X3は、CR3またはNであり;
X4は、CR4またはNであり;
X5は、CR5またはNであり;
ここで、X1、X3、X4およびX5のうち少なくとも1つがNであり、X1、X3、X4およびX5のうち2つ以下がNであるか;
または
X1は、CR1またはNであり;
X3は、CR3、NまたはSであり;
X4は、結合であり;
X5は、CR5、NまたはSであり;
ここで、X1、X3およびX5のうち少なくとも1つがNまたはSであり、X1、X3およびX5のうち2つ以下がNであり、X3およびX5のうち1つ以下がSであり;
R1は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R2は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G1であり、ここで、該基G1は、シアノ、アミノ、アミノ−(C1-8)アルキル、N−(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、N,N−ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C2-8)アルケノキシ、(C2-8)アルキノキシ、および(C3-8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G2からなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基G2は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルおよび(C2-8)アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ;ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R4は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであり;
R5は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ、ハロゲン−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルチオ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルコキシ、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルチオ、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであるか;
または
R4およびR5は、一緒になって、−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−または(C1-8)アルキレン基であり、ここで、該(C1-8)アルキレン基中の1または2つの−CH2−環構成員は、−N(H)−、−N[(C1-8)アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
R6は、水素、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、ヒドロキシ−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキル、メルカプト−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキル、アミノ−(C1-8)アルキル、N−(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、N,N−ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-8)アルキル、(C2-8)アルケニルまたは(C2-8)アルキニルであるか;
または
R5およびR6は、一緒になって、(C1-4)アルキレン基であり、ここで、該(C1-4)アルキレン基中の1つの−CH2−環構成員は、−N(H)−、−N[(C1-4)アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
E1は、−C(R7)(R8)−または−C(R7)(R8)−C(R9)(R10)−であり;
E2は、−C(R11)(R12)−または−C(R11)(R12)−C(R13)(R14)−であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R7およびR8は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−であり;
R9およびR10は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R9およびR10は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−であり;
R11およびR12は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R11およびR12は、一緒になって、オキソまたは−CR15R16−CR17R18−であり、ここで、R15、R16、R17およびR18は、水素およびフルオロから独立して選択され;
R13およびR14は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-8)アルキル、ハロゲン−(C1-8)アルキル、(C1-8)アルコキシ−(C1-8)アルキルおよび(C1-8)アルキルチオ−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R13およびR14は、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
(1)X1がCR1またはNであり;
X3がCR3またはNであり;
X4がCR4またはNであり;
X5がCR5であり;
ここで、X1、X3およびX4のうち少なくとも1つがNであり、X1、X3およびX4のうち2つ以下がNである。
(2)X1がCHまたはNであり;
X3がCHまたはNであり;
X4がCR4またはNであり;
X5がCR5であり;
ここで、X1、X3およびX4のうち1つ以下がNである。
(3)X1がNであり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;X5がCR5である。
(4)X1がCR1であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCR5である。
(5)X1がCR1であり;X3がCR3であり;X4がNであり;X5がCR5である。
(6)X1がCR1であり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;X5がNである。
(7)X1がNであり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCR5である。
(8)X1がNであり;X3がCR3であり;X4がNであり;X5がCR5である。
(9)X1がNであり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;X5がNである。
(10)X1がCR1であり;X3がNであり;X4がNであり;X5がCR5である。
(11)X1がCR1であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNである。
(12)X1がCR1であり;X3がCR3であり;X4がNであり;X5がNである。
(14)R1が水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシである。
(15)R1が水素である。
(17)R2が、ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロゲン−(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキルチオ、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C2-6)アルケノキシおよび(C2-6)アルキノキシ.からなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(18)R2が、9員または10員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロゲン−(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキルチオ、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C2-6)アルケノキシおよび(C2-6)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(19)R2が、9員または10員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(20)R2が、構造中の1、2または3個の環構成員が窒素環構成員である9員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロゲン−(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-6)アルコキシ、ハロゲン−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ−(C1-6)アルキルチオ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ−(C1-6)アルキルチオ、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C2-6)アルケノキシおよび(C2-6)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(21)R2が、構造中の1、2または3個の環構成員が窒素環構成員である9員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(22)R2が、構造中の1、2、3または4個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である5員または6員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3−4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(23)R2が、構造中の1、2、3または4個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である6員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3−4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(24)R2が、構造中の1、2、3または4個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である6員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよい。
(25)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3−4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい。
(26)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい。
(27)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3-4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい。
(28)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい。
(29)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい。
(30)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3-4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される。
(31)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
(32)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つが、アミド連結基に対してピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
(33)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C3-4)シクロアルキル−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される。
(34)R2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つがアミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
(35)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、2個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つがアミド連結基に対してピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
(36)R2が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが2個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つがピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
(38)R3が、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシである。
(39)R3が水素である。
(41)R4が、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシである。
(42)R4が、水素またはハロゲンである。
(43)R4が、水素である。
(44)R4が、フルオロである。
(46)R5が、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシである。
(47)R5が、水素またはハロゲンである。
(48)R5が、水素またはフルオロである。
(49)R5が、ハロゲンである。
(50)R5が、フルオロである。
(51)R5が、水素である。
(53)R6が、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、メルカプト−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、アミノ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-4)アルキル、ジ(C1-4)アルキル−アミノ−(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニルまたは(C2-4)アルキニルである。
(54)R6が、(C1-3)アルキルまたはハロゲン−(C1-3)アルキルである。
(55)R6が、(C1-3)アルキルまたはフルオロ−(C1-3)アルキルである。
(56)R6が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
(58)E1が、−C(R7)(R8)−である。
(60)E2が、−C(R11)(R12)−である。
または
R7およびR8が、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である。
(62)R7およびR8が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-3)アルキルおよびハロゲン−(C1-3)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R7およびR8が、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である。
(63)R7およびR8が、各々、水素であるか;
または
R7およびR8が、一緒になって、オキソである。
(64)R7およびR8が、各々、水素である。
または
R9およびR10が、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である。
(66)R9およびR10が、各々、水素である。
または
R11およびR12が、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である。
(68)R11およびR12が、各々独立して、水素、ハロゲン、(C1-8)アルキルおよびハロゲン−(C1-8)アルキルからなる群から選択されるか;
R11およびR12が、各々独立して、水素、(C1-8)アルキルおよびハロゲン−(C1-8)アルキルからなる群から選択される。
(69)R11およびR12が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-3)アルキルおよびハロゲン−(C1-3)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R11およびR12が、一緒になって、オキソまたは−CR15R16−CR17R18−であり、ここで、R16、R17、R18およびR19が、独立して、水素およびフルオロから選択される。
(70)R11およびR12が、各々独立して、水素、(C1-3)アルキルおよびハロゲン−(C1-3)アルキルからなる群から選択されるか;
または
R11およびR12が、一緒になって、オキソである。
(71)R11およびR12が、各々独立して、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるか;
または
R11およびR12が、一緒になって、オキソである。
(72)R11およびR12が、各々独立して、水素、(C1-3)アルキルおよびハロゲン−(C1-3)アルキルからなる群から選択される。
(73)R11が(C1-8)アルキルであり、R12がハロゲン−(C1-8)アルキルである。
(74)R11が(C1-3)アルキルであり、R12がハロゲン−(C1-3)アルキルである。
(75)R11およびR12が、各々独立して、水素、(C1-3)アルキルおよびフルオロ−(C1-3)アルキルからなる群から選択される。
(76)R11およびR12が、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
(77)R11およびR12が水素である。
(78)R11およびR12が、一緒になって、オキソである。
または
R13およびR14が、一緒になって、オキソまたは−CH2−CH2−である。
(80)R13およびR14が、各々、水素である。
X1は、CR1またはNであり;
X3は、CR3またはNであり;
X4は、CR4またはNであり;
ここで、X1、X3およびX4のうち少なくとも1つがNであり、X1、X3およびX4のうち2つ以下がNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシであり;
R2は、構造中、1、2、3または4個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員から独立して選択されるヘテロ環構成員である5員または6員のヘテロアリール基であり、この基は、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R3、R4およびR5は、水素、シアノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシまたはハロゲン−(C1-4)アルコキシからなる群から独立して選択され;
R6は、(C1-3)アルキルまたはフルオロ−(C1-3)アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立して、水素、(C1-3)アルキルおよびハロゲン−(C1-3)アルキルからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
X1がCHまたはNであり;
X3がCHまたはNであり;
X4がCR4またはNであり;
ここで、X1、X3およびX4のうち1つ以下がNであり;
R2がピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ−(C1-4)アルキルチオ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキルチオ−(C1-4)アルキルチオ、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C2-4)アルケノキシおよび(C2-4)アルキノキシから独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R4およびR5が、独立して、水素またはハロゲンであり;
R6が(C1-3)アルキルまたはフルオロ−(C1-3)アルキルであり;
R11およびR12が、各々独立して、水素、(C1-3)アルキルおよびフルオロ−(C1-3)アルキルからなる群から選択される、
式Icの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
X1は、CHまたはNであり;
X3は、CHまたはNであり;
X4は、CR4またはNであり;
ここで、X1、X3およびX4のうち1つ以下がNであり;
R2は、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つは、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ハロゲン−(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルコキシおよびハロゲン−(C1-4)アルコキシから独立して選択され;
R4およびR5は、独立して、水素またはハロゲンであり;
R6は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R11およびR12は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R2は、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これは、2個の置換基によって置換おり、ここで、該置換基のうち1つは、アミド連結基に対してピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され;
R5は、水素またはフルオロであり;
R6は、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり;
R11およびR12は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]−オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−チオカルバモイル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[5−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−6−クロロ−ピリジン−3−イル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−4,6−ジジューテリオ−3−トリジューテリオメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−フルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−((5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
6−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
ならびにこれらの医薬上許容される塩。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]−オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−チオカルバモイル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[5−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−6−クロロ−ピリジン−3−イル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−4,6−ジジューテリオ−3−トリジューテリオメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R、6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−フルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((S)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
6−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
ならびにこれらの医薬上許容される塩。
a)遊離形態または塩形態の式:
で示される化合物と遊離形態または塩形態の式:
で示される化合物との反応、
b)遊離形態または塩形態の式:
で示される化合物と遊離形態または塩形態の式:
で示される化合物との反応、
c)遊離形態または塩形態の式:
で示される化合物とアンモニアとの反応、
d)得られた化合物の任意の還元、酸化または他の官能基化、
e)任意に存在する保護基の切断、および
f)このようにして得られる遊離形態または塩形態の式Iで示される化合物の回収
を含む、製造方法に関する。
0.1〜10nM濃度の組換えBACE−1(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で1時間、0.1%CHAPS含有10〜100mM酢酸緩衝液pH4.5中でインキュベートする。適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含むAPPの配列由来の合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度1〜5μMまで添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起/発光波長で、1分間隔で5〜30分間記録する。IC50値を試験化合物濃度の関数としてBACE−1活性阻害パーセンテージから計算する。
0.1〜10nM濃度の組換えBACE−2(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で1時間、0.1%CHAPS含有10〜100mM酢酸緩衝液pH4.5中でインキュベートする。適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含むAPPの配列由来の合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度1〜5μMまで添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起/発光波長で、1分間隔で5〜30分間記録する。IC50値を試験化合物濃度の関数としてBACE−2活性阻害パーセンテージから計算する。
組換えカテプシンD(プロカテプシンDとしてバキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液pH3.7中でのインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で1時間、pH3.0〜5.0の範囲の適当なpHのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(DNP)−D−Arg−NH2を最終濃度1〜5μMまで添加し、蛍光の増加を325nmの励起および400nmの発光で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、1分間隔で5〜30分間記録する。IC50値を試験化合物濃度の関数としてカテプシンD活性阻害パーセンテージから計算する。
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質のヒト遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに8000細胞/ウェルの密度で播種し、10%FCS含有DMEM細胞培養培地中にて24時間培養する。試験化合物を種々の濃度で該細胞に添加し、該細胞を試験化合物存在下にて24時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド1−40の濃度を、最先端の免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチELISA、均一時間分解蛍光(HTRF)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としてアミロイドペプチド遊離阻害パーセンテージから計算する。
・肥満度指数(MBI)、すなわち、患者の体重(kg)を患者の身長(m)の二乗で割ったものが30以上;
・絶対的胴回りが、男性で>102cm、女性で>88cm;
・胴回り対腰周りの比率が、男性で>0.9、女性で>0.85または
・体脂肪率が、男性で>25%、女性で>30%。
・空腹時血糖値≧7.0mmol/L(126mg/dl);または
・75g糖負荷の摂取から2時間後の静脈血糖値≧11.1mmol/L。
・空腹時血糖値<7.0mmol/L(126mg/dl);および
・75g糖負荷の摂取から2時間後の静脈血糖値≧7.8かつ<11.1mmol/L。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤。
(a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptTM)、リバスチグミン(ExelonTM)およびガランタミン(RazadyneTM);
(b) グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaTM);
(c) 気分低調および易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム(CelexaTM)、フルオキセチン(ProzacTM)、パロキセチン(PaxilTM)、セルトラリン(ZoloftTM)およびトラゾドン(DesyrelTM);
(d) 不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗のための抗不安剤、例えばロラゼパム(AtivanTM)およびオキサゼパム(SeraxTM);
(e) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力のための抗精神病剤、例えばアリピプラゾール(AbilifyTM)、クロザピン(クロザリルTM)、ハロペリドール(HaldolTM)、オランザピン(ZyprexaTM)、クエチアピン(SeroquelTM)、リスペリドン(RisperdalTM)およびジプラシドン(GeodonTM);
(f) 気分安定化剤、例えばカルバマゼピン(TegretolTM)およびジバルプロエクス(DepakoteTM);
(g) ニコチンアルファ−7アゴニスト;
(h) mGluR5アンタゴニスト;
(i) H3アゴニスト;および
(j) アミロイド治療ワクチン類。
i)本発明の化合物またはその医薬上許容される塩;
ii)下記のものから選択される少なくとも1つの化合物:
a)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
b)グルタメートアンタゴニスト、
c)抗鬱剤、
d)抗不安剤、
e)抗精神病剤、
f)気分安定化剤、
g)ニコチンアルファ−7アゴニスト、
h)mGluR5アンタゴニスト、
i)H3アゴニスト、および
j)アミロイド治療ワクチン;ならびに
ii)1以上の医薬上許容される担体。
a)抗糖尿病薬、例えば、インスリン、インスリン誘導体およびミメティック;インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素系薬剤、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えば、PTP−112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えば、SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445;RXRリガンド、例えば、GW−0791およびAGN−194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えば、T−1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えば、BAY R3401;ビグアニド、例えば、メトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、例えば、エキセンディン−4およびGLP−1ミメティック;ならびにDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えば、ビルダグリプチン;
b)抗高脂血症薬、例えば、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート系薬剤;ニコチン酸胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン;フィブラート系薬剤;ニコチン酸および他のGPR109アゴニスト;コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ;CETP阻害剤(コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤)、ならびにアスピリン;
c)抗肥満薬、例えば、オルリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト、例えば、リモナバント;ならびに
d)降圧薬、例えば、ループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えば、ジゴキシン;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えば、オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル;アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特に、バルサルタン;レニン阻害剤、例えば、ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO−66−1132およびRO−66−1168;β−アドレナリン受容体遮断薬、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;強心剤、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル;アルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤;
e)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えば、フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、L−796449、特許出願WO2004/103995に具体的に記載されている化合物、すなわち、実施例1〜35の化合物または請求項21に具体的に挙げられている化合物、または特許出願WO03/043985に具体的に記載されている化合物、すなわち、実施例1〜7の化合物または請求項19に具体的に挙げられている化合物および特に(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸またはその塩。
i)本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および
ii)下記のものから選択される少なくとも1つの化合物:
a)抗糖尿病薬、
b)抗高脂血症薬、
c)抗肥満症薬、
d)降圧薬、
e)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、ならびに
ii)1つ以上の医薬上許容される担体。
プロトンスペクトルは、特記しない限り、Bruker 400MHzウルトラシールド分光計によって記録される。化学シフトは、メタノール(δ3.31)、ジメチルスルホキシド(δ2.50)またはクロロホルム(δ7.29)と比べてppmで記録される。少量の乾燥試料(2〜5mg)を適当な重水素化溶媒(0.7mL)に溶解する。シム化は自動であり、常法に従ってスペクトルを得る。
HPLC方法H1(RtH1):
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA、B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:30〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA、B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:0〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA、B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:10〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
HPLC−カラム直径:2.1×50mm
HPLC−カラムタイプ:Acquity UPLC HSS T3、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B)ACN+0.04Vol.%ギ酸
HPLC−勾配:2〜98%Bを1.7分間、98%B0.75分間、流速=1.2ml/分
HPLC−カラム温度:50℃
HPLC−カラム直径:2.1×50mm
HPLC−カラムタイプ:Acquity UPLC HSS T3、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.1Vol.%ギ酸、B)ACN+0.1%ギ酸
HPLC−勾配:10〜95%Bを1.5分間、95%B1.0分間、流速=1.2ml/分
HPLC−カラム温度:50℃
HPLC−カラム直径:2.1×30mm
HPLC−カラムタイプ:Ascentis Express C18、2.7μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B)ACN+0.04Vol.%ギ酸
HPLC−勾配:2〜98%Bを1.4分間、0.75分間98%B、流速=1.2ml/分
HPLC−カラム温度:50℃
HPLC−カラム直径:4.0×20mm
HPLC−カラムタイプ:Mercury MS Synergi、2μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.1Vol.%ギ酸、B)ACN
HPLC−勾配:30%Bを0.5分間、30〜95%Bを1分間、95%Bを0.9分間、流速=2.0ml/分
HPLC−カラム温度:30℃
HPLC−カラム直径:4.0×20mm
HPLC−カラムタイプ:Mercury MS Synergi、2μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.1Vol.%ギ酸、B)ACN
HPLC−勾配:70%Bを0.5分間、70〜100%Bを1分間、100%Bを0.9分間、流速=2.0ml/分
HPLC−カラム温度:30℃
HPLC−カラム直径:4.6×150mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax XDB−C18、5μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.01Vol.%TFA;B)ACN/MeOH 1:1
HPLC−勾配:30%Bを1分間、30〜100%Bを5分間、100〜30%Bを4分間、流速=1.0ml/分
HPLC−カラム温度:40℃
HPLC−カラム直径:4.6×150mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax XDB−C18、5μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.01Vol.%TFA;B)ACN/MeOH 1:1
HPLC−勾配:5%Bを1分間、5〜100%Bを5分間、100〜5%Bを4分間、流速=1.0ml/分
HPLC−カラム温度:40℃
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA;B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:70〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA;B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:80〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
HPLC−カラム直径:3.0×30mm
HPLC−カラムタイプ:Zorbax SB−C18、1.8μm
HPLC−溶離剤:A)水+0.05Vol.%TFA;B)ACN+0.05Vol.%TFA
HPLC−勾配:40〜100%Bを3.25分間、流速=0.7ml/分
1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エタノン(CAS 49669−13−8、8.75g、43.7mmol)およびシアン化カリウム(4.27g、65.6mmol)のエタノール/水(40.0/26.7ml)中溶液に炭酸アンモニウム(21.02g、219.0mmol)を添加した。該反応混合物をオートクレーブ中にて100℃で17時間撹拌し、次いで、H2O、1M NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈した。相を分取し、水相をEtOAc、Et2OおよびDCMと反応させた。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を薄白色固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
HPLC RtH4=0.62分;ESIMS:270、272[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.86(br s,1H)、8.48(s,1H)、7.81(m,1H)、7.64(d,1H)、7.57(d,1H)、1.68(s,3H)。
5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(22.8g、84.4mmol)、Boc2O(58.8ml、55.3g、253.4mmol)およびDMAP(0.516g、4.22mmol)のTHF(600ml)中溶液を室温で4時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、次いで、EtOAcに溶解し、シリカで濾過した。シリカカートリッジをEtOAcおよびTHFで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標記化合物を薄黄色固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
HPLC RtH4=1.23分;ESIMS:470、472[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.82(m,1H)、7.65(m,2H)、2.11(s,3H)、1.60(s,9H)、1.30(s,9H)。
4−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1,3−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(31.53g、67.0mmol)の2.5M NaOH水溶液(215ml)中溶液を40時間環流させた。該反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、濾過した。濾液を分取し、有機層をH2Oで洗浄した。合わせた水層を蒸発乾固させて固体を得、これをMeOH(350ml)に懸濁させ、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、白色沈殿物をMeOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、薄橙色の固体を得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
HPLC RtH4=0.35−0.37分;ESIMS:245、247[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.60−7.51(m,2H)、7.36(dd,1H)、1.62(s,3H)。
2−アミノ−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロピオン酸(25.5g、72.8mmol)およびBoc2O(33.8ml、31.8g、145.7mmol)のアセトニトリル(300ml)およびメタノール(150ml)中懸濁液に水酸化テトラメチルアンモニウム(25%水溶液65.1ml、182mmol)を添加した。該溶液を、室温で6.5時間撹拌し、濾過した。濾液をMeOHおよびCH3CNで洗浄し、次いで、蒸発させて、橙色の固体を得、DCMおよびブラインで粉砕した。相を分取し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を薄茶色の泡沫体として得た(HPLC RtH4=0.96−0.97分、ESIMS:345、347[(M+H)+])。
2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(14.1g、40.8mmol)のTHF(150ml)中懸濁液にNaBH4(3.45g、90.0mmol)を0℃で滴下した。BF3/Et2O溶液(11.39ml、12.75g、90.0mmol)を15分間かけて滴下し、該反応混合物を室温で17時間撹拌した。残存する出発物質を反応させるため、NaBH4(1.0g、26.43mmol)、およびBF3/Et2O溶液(3.3ml、26.43mmol)を0℃で添加し、該反応混合物を室温でさらに23時間撹拌した。MeOHを添加し、該反応混合物を80℃で30分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。該濾液を蒸発させて、白色泡沫体を得、EtOAcおよび1N NaOH水溶液に溶解した。相を分取し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−アミノ−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オールと混合している[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。この混合物(7.5g、9.74mmol)をアセトニトリル(100ml)中にてBoc2O(5.65ml、5.31g、24.34mmol)および水酸化テトラメチルアンモニウム(25%水溶液65.1ml、182mmol)を使用して再Boc化した(rebocylated)。室温で1.5時間撹拌した後、該反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分取し、水層をEtOAcで2回再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得、精製せずに、8.1gスケール上で4N HCl水溶液100mlを使用して脱Bocした。該反応混合物を室温で17時間撹拌し、濃縮し、残留物をH2OおよびEtOAcに溶解した。相を分取し、有機相をH2Oで洗浄した。合わせた水相を、2N NaOH水溶液を使用して塩基性化し、次いで、EtOAcで抽出した。相を分取し、水相をEtOAcで2回再抽出した。合わせた有機相をで乾燥させNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−アミノ−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オールを無色の固体として得た。HPLC RtH4=0.35分;ESIMS:231、233[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.73−7.63(m,2H)、7.45(dd,1H)、4.72−4.69(m,1H)、3.58(dd,1H)、3.40(dd,1H)、2.00(br s,2H)、1.26(s,3H)。
2−アミノ−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オール(4.9g、21.2mmol)のDCM(50ml)中溶液にK2CO3(5.86g、42.4mmol)を添加した。該反応混合物を0℃に冷却し、2−クロロアセチルクロライド(2.55ml、3.59g、31.8mmol)を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。MeOH(20ml)を添加し、室温で1時間撹拌し続けた。該反応混合物をH2OおよびDCMで希釈し、相を分取し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、N−[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドを橙色の固体として得た。HPLC RtH4=0.73−0.77分;ESIMS:307、309[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.35(s,1H)、7.70−7.66(m,1H)、7.48(dd,1H)、7.38(dd,1H)、5.05−5.02(m,1H)、4.14(s,2H)、3.68−3.66(m,2H)、1.55(s,3H)。
N−[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミドのtert−ブタノール(90ml)中溶液にKOtBuを添加し、該反応混合物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分取し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、標記化合物を薄黄色の固体として得た。HPLC RtH4=0.73分;ESIMS:271、273[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.72(s,1H)、7.82−7.78(m,1H)、7.57−7.51(m,2H)、4.10(d,2H)、4.00(d,1H)、3.65(d,1H)、1.42(s,3H)。
5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−モルホリン−3−オン(4.65g、17.15mmol)およびP2S5(4.57g、20.58mmol)のピリジン(60ml)中混合物をN2下にて80℃で6時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、0.5N HCl水溶液およびEtOAcで希釈した。相を分取し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜75:25)後、標記化合物を薄黄色固体として得た。HPLC RtH4=0.89分;ESIMS:287、289[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.15(s,1H)、7.86−7.82(m,1H)、7.61(dd,1H)、7.39(dd,1H)、4.44−4.34(d,2H)、4.13(d,1H)、3.74(d,1H)、1.52(s,3H)。
5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−モルホリン−3−チオン(1.4g、4.88mmol)の7N NH3/MeOH(20.89ml、146mmol)中混合物をオートクレーブ中にて50℃にて3日間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、FC(勾配 シクロヘキサン:EtOAc 75:25〜50:50、次いで+10%Et3N、最後に、MeOH+10%Et3N)によって精製して、粗製標記化合物を得、DCMで洗浄することによって精製した。HPLC RtH4=0.54分;ESIMS:270、272[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.51(br s,2H)、7.83−7.79(m,1H)、7.63−7.61(m,2H)、4.45(s,2H)、4.11(d,1H)、3.84(d,1H)、1.51(s,3H)。
5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(1.100g、4.07mmol)、Boc2O(1.229ml、1.155g、5.29mmol)およびDIPEA(1.067ml、0.789g、6.11mmol)のDCM(30ml)中懸濁液を室温で20時間撹拌した。該反応混合物をH2OおよびDCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。HPLC RtH4=0.92分;ESIMS:370、372[(M+H)+]。
[5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(986mg、2.66mmol)、シクロヘキサンジメチルジアミン(0.420ml、379mg、2.66mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(211mg、1.07mmol)、NaN3(1385mg、21.31mmol)およびCuI(203mg、1.07mmol)のエタノール/水(22.0/8.8ml)中混合物をドライアイス/EtOH浴中にてN2で脱ガス処理した。次いで、該反応混合物を45℃で4時間撹拌した。該反応混合物を室温に加温し、ハイフローで濾過し、EtOAcですすぎ、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー処理(シクロヘキサン/EtOAc 勾配 0−3分 100:0、3−25分 60:40、40−52分 50:50)により、標記化合物を得た。HPLC RtH4=0.60、0.66分;ESIMS:305[(M−H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.77−7.73(m,1H)、6.81−6.76(m,2H)、4.71−4.63(m,1H)、4.70−4.56(m,2H)、4.06−3.96(m,2H)、1.69(s,3H)、1.51(s,9H)。
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(34.5mg、0.171mmol)のDCM(2ml)中溶液に1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.045ml、45.7mg、0.342mmol)を添加し、該反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、該反応混合物を0℃にて(−)−5−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(上記工程j)からのエナンチオマー1、47.6mg、0.155mmol)およびNEt3(0.048ml、34.6mg、0.342mmol)のDCM(2ml)中乾燥溶液に滴下した。該反応混合物を室温に加温し、室温で20分間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、H2Oでクエンチした。相を分取し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10μMカラム 150×30mm、勾配1 n−ヘプタン:EtOAc 0−1.2分 85:15、1.2−9分 0:100、9−12分 0:100、勾配2 n−ヘプタン:EtOAc:MeOH 0−1.2分 47:50:3、1.2−9分 0:60:40、9−12分 0:60:40、流速50ml/分、検出254nm)によって2回精製した。HPLC RtH4=1.10分;ESIMS:490、492[(M+H)+]。
5−{6−[(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(43mg、0.088mmol)のDCM(270μl)中溶液にTFA(270μl、400mg、3.51mmol)を添加し、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を1M NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、手動式フラッシュクロマトグラフィー(NH3−不活化シリカゲル、ヘキサン:DCM:MeOH 10:10:1、次いで、DCM:MeOH 10:1、次いで+0.1%NH3、最後に、MeOH+1%NH3)によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。該遊離塩基のDCM中溶液に1当量の2N HCl/Et2Oを添加し、得られた塩酸塩を回収した。HPLC RtH4=0.76分;ESIMS:390、392[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.88(d,1H)、8.38(d,1H)、8.33(dd,1H)、8.27−8.24(m,1H)、8.24−7.98(m,1H)、7.33(d,1H)、4.69(d,1H)、4.67(d,1H)、4.30(d,1H)、4.11(d,1H)、1.78(s,3H)。
リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M溶液、581.3ml)を乾燥THF(400mL)に溶解し、−78℃に冷却した。同温度で、該LDA溶液に2−ブロモ−6−メチルピリジン(50.0g、296.64mmol)を少しずつ15分間添加し、30分間一定に撹拌した。次いで、該撹拌物に乾燥THF(50ml)中のクロロギ酸エチル(94.62g、871.94mmol)を滴下し、該反応塊を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、形成された生成物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=65.0g(71.4%)。TLC(ヘキサン中10%酢酸エチル)Rf=0.31;LCMS:RtH8=1.866;[M+1]=315.8および317.9;HPLC:RtH9=4.636分(48%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.587(t,1H)、7.47(d,1H)、7.27(d,1H)、3.91(s,1H)、4.25−4.09(m,4H)、1.24(t,6H)。
2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−マロン酸ジエチルエステル(64.0g、202.4mmol)を炭酸カリウム(279.8g、2024mmol)の水(400ml)中溶液に室温にて添加し、該反応混合物を100℃で36時間、加熱還流した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、形成された生成物を酢酸エチル(3×800ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を薄茶色の固体として得た。収量=34.0g(77.7%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.11;LCMS:RtH8=0.45;[M+1]=216.0および218.0。
(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−酢酸(34.0g、158.14mmol)のエタノール(300ml)中溶液に濃H2SO4(5.0ml)を添加し、12時間、加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。該残留物に水を添加し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=31.2g(82%)。TLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)Rf=0.51;LCMS:RtH7=0.996、[M+1]+=244.0および246.0;HPLC:RtH9=3.87分(97.2%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.53(t,1H)、7.39(d,1H)、7.28(d,1H),4.19(q,2H)、3.83(s,2H)、1.25(t,3H)。
パラホルムアルデヒド(9.6g、319.55mmol)およびナトリウムエトキシド(0.87g、12.784mmol)の乾燥THF(250ml)中溶液に、0℃〜−10℃で、(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−酢酸エチルエステル(31.2g、127.82mmol)を添加し、該反応混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物中にて形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、粗製生成物を茶色の液体として得た。収量=30.0g(粗)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.28;LCMS:RtH8=0.702、M+1=304.0および306.0。
2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル(30.0g、98.638mmol)の乾燥THF(250ml)中溶液に臭化テトラブチルアンモニウム(15.8g、49.319mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(127.47g、163.0ml)を添加し、次いで、塩化メトキシメチルを室温で滴下した。得られた反応物を65℃で3時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=20.4g(52%)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.55;LCMS:RtH7=1.639、[M+1]+=392.0および394.0;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.49(t,1H)、7.35(d,1H)、7.22(d,1H)、4.62−4.47(m,4H)、4.24−4.16(m,6H)、3.25(s,6H)、1.23(t,3H)。
水酸化リチウム(10.69g、254.95mmol)を室温で2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メトキシメトキシ−2−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸エチルエステル(20.0g、50.99mmol)のエタノール(100ml)および水(100ml)中溶液に添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該反応塊を減圧濃縮し、0℃にて希HClで酸性化した。該生成物を酢酸エチルで抽出し、最少量のブラインで洗浄した。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=18.0g。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.05;LCMS:RtH8=1.383、[M+1]=364.0および366.0;HPLC:RtH9=3.844分(49%)および3.885分(22%)。
2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メトキシメトキシ−2−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸(18.0g)のトルエン(150ml)中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(4.08g、148.27mmol)およびトリエチルアミン(14.97g[20.6ml]、148.27mmol)を室温で添加し、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をTHF(600ml)に溶解し、20%NaOH溶液を室温で添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、形成された生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。有機部分を減圧濃縮し、ヘキサン中35%酢酸エチルを使用して粗製生成物をカラムクロマトグラフィー精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=15.0g(88%[二工程])。TLC(ヘキサン中70%酢酸エチル)Rf=0.51;LCMS:RtH7=0.28、[M+1]=335.0および337.0。
1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−メトキシメトキシ−1−メトキシメトキシメチル−エチルアミン(15.0g、44.75mmol)のDCM(150ml)中溶液にNa2CO3水溶液(10.91g、水中102.925mmol、30ml)を0℃で添加し、10分間撹拌した。得られた反応混合物にクロロアセチルクロライド(5.56g、49.225mmol)を0℃で添加し、周囲温度で1時間撹拌し続けた。反応混合物をDCM(約1L)で希釈し、水およびブラインで洗浄して反応混合物を後処理し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を分取し、減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=9.0g(48%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.54;LCMS:RtH7=1.341、[M+1]=411.0および413.0;HPLC:RtH9=4.27分(50.4%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.11(d,1H)、7.57−7.52(m,1H)、7.46−7.37(m,2H)、4.59−4.52(m,4H)、4.23−4.17(m,4H)、4.09−4.04(m,2H)、3.21(s,6H)。
N−[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−メトキシメトキシ−1−メトキシメトキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(9.0g、21.861mmol)のエタンチオール(30ml)およびBF3.Et2O(9.3g、141.93mmol)中溶液に0℃で添加し、10分間撹拌した。撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、形成された生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、ブライン溶液で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、クロロホルム中2%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=5.5g(77%)。TLC(クロロホルム中10%メタノール)Rf=0.51;LCMS:RtH8=0.916、[M+1]=322.9および324.8;HPLC RtH9=5.931分(89%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.56(t,1H)、7.42−7.39(m,2H)、4.38(s,2H)、4.09−4.07(m,4H)、3.95(d,2H)。
N−[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(5.4g、16.69mmol)のt−BuOH(80ml)中溶液にt−BuOK(2.06g、18.38mmol)を室温で添加し、次いで、ヨウ化ナトリウム(0.25g、1.669mmol)を添加し、該反応混合物を90℃で1時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を水で処理した。残留物中に存在する化合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、ゴム状化合物を得た。形成された生成物をn−ペンタン(5.0ml)およびジエチルエーテル(5.0ml)でさらに粉砕して、標記化合物を薄黄色のゴム状化合物として得た。収量=3.3g(68.8%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.21;LCMS:RtH8=0.155、[M+1]=286.9および288.8;HPLC RtH9=3.03分(69.8%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.40(s,1H)、7.79(t,1H)、7.57(d,2H)、5.11(s,1H)、4.15(d,1H)、3.99(d,2H)、3.88(d,1H)、3.71−3.60(m,2H)。
5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシメチル−モルホリン−3−オン(2.8g、9.756mmol)の乾燥THF(30ml)中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.72g、29.268mmol)を室温で添加し、4時間撹拌し続けた。次いで、得られた反応混合物にNa2CO3を添加し、さらに30分間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗製化合物をゴム状残留物として得た。該生成物をヘキサン中45%酢酸エチル溶媒系で精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量=1.15g(40%)。TLC(ヘキサン中70%酢酸エチル)Rf=0.49;LCMS:RtH7=0.383、[M+1]+=289および289;HPLC RtH9=3.27分(84%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.62(t,1H)、7.49(dd,1H)、7.32(d,1H)、7.09(br.s,1H)、4.92(dd,1H)、4.52(dd,1H)、4.32−4.17(m,3H)、3.98−3.93(dd,1H);19F NMR(376.2MHz):δ −255.65(t,1F)。
4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.04g、0.069mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(0)(0.032g、0.035mmol)および炭酸セシウム(0.678g、2.083mmol)の混合物を1,4−ジオキサンに溶解し、アルゴンによって10分間脱ガス処理した。得られた反応混合物に5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−フルオロメチル−モルホリン−3−オン(0.2g、0.694mmol)、次いで、5−クロロピコリンアミド(0.119g、0.764mmol)を添加し、アルゴンによってさらに5分間脱ガス処理した。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱し、室温に冷却した。反応物を水で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して液体を得、n−ペンタンで粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量=0.24g(粗)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.45;LCMS:RtH8=1.215、[M+1]=365.1および366.9;HPLC RtH9=4.367分(53%)。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(3−フルオロメチル−5−オキソ−モルホリン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド(0.24g、0.658mmol)のTHF(10.0ml)中溶液にローソン試薬(0.798g、1.974mmol)を室温で添加し、還流温度で24時間加熱した。反応塊を減圧濃縮した。粗製化合物を直接、ヘキサン中23%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量=0.19g(72%[二工程])。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.71;LCMS:RtH8=1.578、[M+1]+=381.1および382.9。
密閉管中にて5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(3−フルオロメチル−5−チオキソ−モルホリン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド(0.19g、0.499mmol)のメタノール(2.0ml)中溶液にメタノール中10%アンモニア(8.0ml)を0℃で添加し、室温で24時間撹拌した。反応塊を減圧濃縮し、直接、分取HPLCによって精製した。条件:カラム:C18−ZORBAX 21.2×150mm;5μm。移動相:水中0.1%TFA(A)/ACN;流速:20ml/分。収量:86mg(36%)。融点:216−218℃。TLC(クロロホルム中20%メタノール)Rf=0.45;LCMS:RtH8=0.194 [M+1]=364.0および366.1;HPLC RtH9=3.222分(98.7%);1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.85(s,1H)、10.37(s,1H)、9.37(s,1H)、8.50−8.79(m,2H)、8.31−8.23(m,3H)、8.06(t,1H)、7.37(d,1H)、4.96(dd,1H)、4.85(dd,1H)、4.62(dd,2H)、4.25−4.16(m,2H)。生成物形成もまた2D NMR−ROESYによって確認された。
0℃で予備冷却した、塩化チオニル(3.42ml、5.57g、46.8mmol)のピリジン(9.46ml、9.25g、117.0mmol)中溶液に[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例1の工程d)を参照、7.75g、23.4mmol)のDCM(230ml)中溶液を滴下した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、0.5N HCl水溶液およびDCMを添加し、相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(ジアステレオマーの混合物)を橙色の固体として得た。HPLC RtH4=1.16、1.20分(ジアステレオマー);ESIMS:377、379[(M+H)+]。
4−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチル−2−オキソ−2λ4−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.83g、23.4mmol)のアセトニトリル(60ml)およびH2O(30.0ml)中溶液にRuCl3・水和物(0.971g、4.68mmol)およびNaIO4(10.01g、46.8mmol)を添加した。該反応混合物を0℃で2時間撹拌した。H2OおよびDCMを添加し、相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカゲルで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をTBME(10ml)およびn−ヘキサン(100ml)で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、n−ヘキサンで洗浄して、標記化合物を無色の結晶性固体として得た。HPLC RtH4=1.16分;ESIMS:393、395[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.63−7.59(m,1H)、7.47−7.42(m,2H)、4.73(d,1H)、4.47(d,1H)、2.00(s,3H)、1.52(s,9H)。
0℃で、NaH(鉱油中60%分散体0.508g、12.69mmol)を4−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチル−2,2−ジオキソ−2λ6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.84g、9.76mmol)および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(2.54g、13.67mmol)のDMF(10ml、4Åモレキュラーシーブで調製した溶液)中溶液に添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、60℃で17時間撹拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、1N HCl水溶液およびEtOAcで希釈した。相を分取し、水相をEtOAcで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc、勾配 0−5分 100:0、5−30分 90:10、30−40分 90:10、40−50分 80:20、50−55分 80:20)によって、標記化合物(ジアステレオマー混合物)を透明な油として得た。HPLC RtH4=1.39分;ESIMS:499、501[(M+H)+]。
密閉したガラスバイアル中にて、(R)−2−[(RS)−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(3.0g、6.01mmol)の7N NH3/MeOH(6.5ml)中溶液を55℃で72時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、標記化合物を無色の固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。HPLC RtH4=1.12、1.14分(ジアステレオマー);ESIMS:470、472[(M+H)+]。
0℃に予備冷却した[(RS)−1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−カルバモイル−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.18g、4.64mmol)およびNEt3(1.615ml、1.173g、11.59mmol)のDCM(30ml)中溶液にTFAA(0.773ml、1.168g、5.56mmol)を滴下した。0℃で5分間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した後、該反応混合物をNa2CO3飽和水溶液およびDCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得、7N NH3/MeOHと一緒に5分間撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc 0−3分 100:0、3−35分 65:35)によって精製して、標記化合物を透明な油として得た。
HPLC RtH4=1.30分;ESIMS:452、454[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.59−7.53(m,1H)、7.42−7.36(m,2H)、5.66(br s,1H)、4.41−4.31(m,1H)、4.25−4.18(m,1H)、1.71(d,3H)、1.66(d,3H)、1.43(s,9H)。
[(RS)−1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.456g、1.008mmol)およびTFA(1.554ml、2.299g、20.17mmol)のDCM(5ml)中溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮し、7N NH3/MeOHで室温にて20分間粉砕し、再度、濃縮して、標記化合物を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。HPLC RtH4=0.69、0.73分(ジアステレオマー);ESIMS:352、354[(M+H)+]。
(R)−2−[(RS)−2−アミノ−2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオニトリル(0.688g、1.172mmol)、N−アセチル−L−システイン(0.383g、2.344mmol)およびK2CO3(0.356g、2.560mmol)の無水EtOH(4ml)中懸濁液を80℃で18時間撹拌した。該反応混合物を10%K2CO3水溶液でクエンチし、TBMEで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の固体として得た。HPLC RtH4=0.68−0.70分;ESIMS:352、354[(M+H)+]。
(R)−5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン、Boc2OおよびDIPEAのDCM(4ml)中混合物を室温で20時間撹拌した。該反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(Alltech Grom Saphir 65 Si、10μm、250×50mmカラム、勾配 Hept:EtOAc 0−1.6分 85:15、1.6−16分 0:100、16−21.2分 0:100、流速:100ml/分、検出:254nm)によって、所望の(2R,5R)および望まない(2R,5S)ジアステレオマーを得た。HPLC RtH4=1.28分(2R、5S)、1.30分(2R,5R);ESIMS:452、454[(M+H)+];1H NMR(2R、5R)(400MHz、CDCl3):δ 10.98(br s,1H)、7.59(t,1H)、7.43(d,1H)、7.34(d,1H)、4.39(d,1H)、4.08(d,1H)、1.62(s,3H)、1.55(s,12H);1H NMR(2R、5S)(400MHz、CDCl3):δ 11.01(br s,1H)、7.57(t,1H)、7.42(d,1H)、7.37(d,1H)、4.45(d,1H)、3.91(d,1H)、1.74(s,3H)、1.65(s,3H)、1.55(s,19H)。
[(2R,5R)−5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60.00mg、0.133mmol)、5−シアノ−3−メチルピコリンアミド(23.52mg、0.146mmol)、Xantphos(6.91mg、0.012mmol)およびCs2CO3(60.50mg、0.186mmol)のジオキサン(0.611ml)中混合物をアルゴンによって5分間脱ガス処理し、次いで、Pd2dba3(3.64mg、3.98μmol)を添加し、該反応混合物を40℃で18時間撹拌した。該反応混合物をH2OおよびTBMEで希釈した。相を分取し、水相をTBMEで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(Alltech Grom Saphir 65 Si 10μMカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc 0−1.2分 75:25、1.2−9分 0:100、9−12分 0:100、流速:50ml/分、検出:254nm)によって、標記化合物を無色の固体として得た。HPLC RtH4=1.37分;ESIMS:533[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 11.22(s,1H)、10.47(s,1H)、8.78(d,1H)、8.33(d,1H)、7.98(d,1H)、7.84−7.80(m,1H)、7.13(d,1H)、4.37(d,1H)、4.11(d,1H)、2.88(s,3H)、1.64(s,3H)、1.57(br s,12H)。
((2R,5R)−5−{6−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50.0mg、0.094mmol)のDCM(0.3ml)中溶液にTFA(0.289ml、428.0mg、3.760mmol)を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、NaHCO3飽和水溶液およびTBMEを添加し、相を分取し、水相をTBMEで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をMeOHで洗浄して、標記化合物を無色の結晶性固体として得た。HPLC RtH4=0.84分;ESIMS:433[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.85(s,1H)、8.21−8.18(m,2H)、7.82−7.78(m,1H)、7.23(d,1H)、4.18(d,1H)、3.80(d,1H)、2.76(s,3H)、1.46−1.45(2s、6H)。
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(25g、142mmol)のジエチルエーテル(600ml)中溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、56.8ml、142mmol)を窒素雰囲気下にて−78℃で少しずつ添加した。得られた黄色の反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、乾燥アセトン(11.47ml、156mmol)を30分間かけて添加した。−78℃で1時間撹拌し続けた。HCl(2N、50ml)を添加し、該反応混合物を0℃に加温した。該混合物のpHを2N HCl溶液で約7に調整した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物(29.36g)をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理した(シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1):22.3g(収率67.1%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)Rf=0.33;LCMS RtH5=0.89分(ES+ 234、236)。1H−NMR(360MHz、DMSO−d6):7.72−7.62(m,2H)、5.27(s,1H、OH)、1.50(s,6H,2×CH3)。
2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール(22.3g、95mmol)およびメタンスルホン酸無水物(49.8g、286mmol)のジクロロメタン中溶液にトリエチルアミン(53.1ml、381mmol)を0℃にて滴下した。該反応混合物を室温で20時間撹拌した。該反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した(揮発性成分)。茶色の粗製油をシリカによるクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン:酢酸エチル 9:1)、標記化合物を透明な液体として得た。17.35g(収率84%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)Rf=0.58;1H−NMR(360MHz、CDCl3):7.26−7.15(m,2H)、5.72(s,1H)、5.47(s,1H)、2.12(s,3H,CH3)。
6−ブロモ−3−フルオロ−2−イソプロペニル−ピリジン(17.35g、80mmol)のアセトン(45ml)および水(90ml)中溶液にN−メチルモルホリン−N−オキシド・水和物(11.4g、84mmol)および四酸化オスミウム(5.04ml、0.402mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で44時間撹拌した。水(70ml)中の亜ジチオン酸ナトリウム(2g)を添加し、該反応混合物を15分間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。かすかに黄色の固体18.29g(収率91%)。LCMS RtH5=0.64分(ES+ 250、252);1H−NMR(360MHz、CDCl3):7.46(dd,1H)、7.35(dd,1H)、5.09(s,1H、OH)、3.96(d,1H)、3.78(d,1H)、2.45(幅広,1H,OH)、1.53(s,3H,CH3)。
2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロパン−1,2−ジオール(18.29g、73.1mmol)のジクロロメタン(350ml)中溶液にトリエチルアミン(20.39ml、146mmol)を添加した。メタンスルホニルクロライド(6.27ml、80mmol)を0℃にて10分間かけて滴下した。0℃で30分間撹拌し続けた。該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。31.46g(粗製物、これ以上精製せずに次工程に使用した)。LCMS RtH5=0.81分(ES+ 328、330);1H−NMR(360MHz、CDCl3):7.52(dd,1H)、7.41(dd,1H)、5.13(s,1H,OH)、4.61(d,1H)、4.45(d,1H)、3.05(s,3H,CH3SO2)、1.61(s,3H,CH3)。
メタンスルホン酸2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(5g、15.24mmol)、塩化アンモニウム(4.08g、76mmol)およびアジ化ナトリウム(2.476g、38.1mmol)のエタノール(100ml)中混合物を80℃で20時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。3.1g(収率74%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)Rf=0.35;LCMS RtH5=0.97分(ES+ 275、277);1H−NMR(360MHz、CDCl3):7.51(dd,1H)、7.36(dd,1H)、5.18(s 幅広,1H,OH)、3.68−3.60(AB系,2H)、1.59(s,3H,CH3)。
1−アジド−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール(11.2g、40.7mmol)のTHF(60ml)中溶液にトリフェニルホスフィン(10.68g、40.7mmol)を添加し、該反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、コットンプラグで濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液をクエン酸(水20ml中9.6g)で洗浄し、有機相を分取した。水層を2N NaOHで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、若干のTPPOが存在する標記化合物を得た:黄色の油8.1g(収率69%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)Rf=0.28;LCMS RtH6=0.46(ES+ 231、233);
1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.34(dd,1H)、7.24(dd,1H)、1.99(s,1H)、1.89(s,1H)、1.65(s,3H,CH3)。
6−ブロモ−3−フルオロ−2−(2−メチル−アジリジン−2−イル)−ピリジン(8g、27.7mmol)のTHF(48ml)および水(16ml)中溶液にN−メチルモルホリン(3.5ml、27.7mmol)およびo−ノシルクロライドを添加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。3gニュートラルAloxを添加し、該反応混合物を濾過した。該濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物11.2gをシリカゲルで精製して(シクロヘキサン:酢酸エチル 60:40)、標記化合物を得た。8.69g(収率75%)。LCMS RtH5=1.09分(ES+ 416、418)。1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.27(m,1H)、7.80−7.73(m,3H)、7.46(dd,1H)、7.34(dd,1H)、3.32(s,1H)、3.20(s,1H)、2.10(s,3H,CH3)。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(715mg、3.84mmol)のDMF(4ml)中溶液にNaH(55%)(154mg、3.84mmol)を室温で添加し、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。6−ブロモ−3−フルオロ−2−[2−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(800mg、1.922mmol)のDMF(9ml)中溶液を添加し、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該反応混合物を氷/2N HCl/t−ブチル−メチルエーテル混合物上に注いだ。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)によって、標記化合物を2つのジアステレオ異性体の混合物として得た。300mg(収率26%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)Rf=0.42;LCMS RtH5=1.25分(100%、TIC ES+ 602、604)。
(R)−2−[2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(720mg、1.195mmol)のメタノール中7N NH3(19ml、133mmol)中溶液を、25mlマイクロ波用密閉バイアル中にて50℃で2日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物(987mg)をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル)、標記化合物を2つのジアステレオ異性体の混合物として得た(500mg、収率73%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)Rf=0.30;LC−MS RtH5=1.05分(ES+ 573、575)。
(R)−2−[2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(200mg、0.349mmol)およびトリエチルアミン(0.121ml、0.872mmol)のジクロロメタン(3ml)中溶液にTFAA(0.059ml、0.419mmol)を0〜5℃で添加し、該反応混合物を室温で18時間撹拌した。TFFAおよびトリエチルアミン(それぞれ、0.6および1.2当量)をさらに添加して、24時間後に反応を完了させた。該反応混合物を冷重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を0.1N 冷HCl溶液、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。2つのジアステレオ異性体の混合物として粗製生成物190mg(収率98%)。TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)Rf=0.24;LCMS RtH5=1.20分(ESI+ 555、557)。
N−[1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(1000mg、1.801mmol)、炭酸カリウム(548mg、3.96mmol)およびN−アセチルシステイン(588mg、3.6mmol)のエタノール(17ml)中溶液を80℃で3日間撹拌して、出発物質を全て消費した。該反応混合物を真空濃縮し、該黄色泡沫体を酢酸エチルおよび20%炭酸カリウム水溶液に溶解した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油660mg。2つのジアステレオ異性体を順相分取HPLCクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/MeOH)によって分取した。
(2R,5S)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(シス誘導体):76mg。TLC(トルエン/酢酸エチル 8:2+5%ETA)Rf=0.26;LCMS RtH4=0.73分(純度100%、EI+ 370、372);1H−NMR(600MHz、DMSO−D6):7.69−7.61(m,2H)、6.0(幅広 s,2H,NH2,アミジン)、4.15(d,1H,AB系)、3.71(s,1H,AB系)、1.59(s,3H,CH3)、1.47(s,3H,CH3)。
(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(トランス誘導体):89mg。TLC(トルエン/酢酸エチル 8:2+5%ETA)Rf=0.31;LCMS RtH4=0.73分(純度100%、EI+ 370、372);1H−NMR(600MHz、DMSO−D6):7.73−7.61(m,2H)、6.0(幅広 s,2H,NH2,アミジン)、4.04(d,1H、AB系)、3.72(d,1H、AB系)、1.52(s,3H,CH3)、1.48(s,3H,CH3)。
(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(80mg、0.216mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(34.8mg、0.216mmol、中間体アミド1を参照)、Xantphos(11.26mg、0.019mmol)および炭酸セシウム(99mg、0.303mmol)のジオキサン(2ml)中混合物をアルゴンによって5分間脱ガス処理した。Pd2(dba)3(5.94mg、6.48μmol)を添加し、マイクロ波用バイアルを密閉し、80℃で18時間撹拌した。該反応混合物を水およびTBMEで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。橙色の固体173mg。シリカゲルクロマトグラフィー処理(2つの20×20cmプレート上で適用、1mm、ジクロロメタン:メタノール 9:1;これらのプレートのダブル旋回を伴うジクロロメタン:メタノール 95:5による再クロマトグラフィー処理)によって、標記化合物:15mgおよび21mgを得た。合計量:36mg(収率37%)。TLC(ジクロロメタン/メタノール 9:1)Rf=0.53;API ES+ MS 451。LCMS RtH4=0.87分(100%、ES+ 451)、1H−NMR(400MHz、CDCl3):10.80(br s,1H)、8.83(br s,1H)、8.41(dd,1H)、7.93(br s,1H)、7.55(t,1H)、5.8−4.6(非常に幅広,2H)、4.23(br s,2H)、2.83(s,3H)、1.75(s,3H)、1.66(s,3H)。
TLC(ジクロロメタン/メタノール 9:1)Rf=0.47;API ES+ MS 451。LCMS RtH4=0.86分(100%、ES+ 451);1H−NMR(400MHz、CDCl3):10.65(br s,1H)、8.83(d,1H)、8.37(dd,1H)、7.96(d,1H)、7.51(dd,1H)、6.0−5.0(非常に幅広,2H)、4.38(d,1H)、4.09(d,1H)、2.85(s,3H)、1.78(s,3H)、1.71(s,3H)。
2−ブロモ−4−メチルピリジン(70.0g、407mmol)をLDA(トルエン/THF/エチルベンゼン中2.0M、610.4ml、1.22mol)の乾燥THF(600ml)中冷(−78℃)溶液に30分間滴下した。−78℃で滴下漏斗を用いて、得られた反応混合物にクロロギ酸エチル(132.3g、1.22mol)を添加し、90分間撹拌し続けた。反応混合物をNH4Cl飽和溶液で処理し、酢酸エチルで後処理し、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して粗製生成物を得、ヘキサン中10%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し、標記化合物を茶色の油状液体として得た。収量:115.0g(89%)。TLC(ヘキサン中10%酢酸エチル)Rf=0.15;LCMS:RtH8=1.475 [M+1]+=315.8および317.8;HPLC RtH9=7.30分(86.7%);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.38(d,1H)、7.56(t,1H)、7.34(dd,1H)、4.55(s,1H)、4.29−4.18(m,4H)、1.28(t,6H)。
2−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−マロン酸ジエチルエステル(115g、316mmol)およびK2CO3(125.23g、907.5mmol)の水(500ml)中懸濁液を一定の撹拌下にて100℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。固体残留物を最少量の水(25ml)に溶解し、ヘキサン中20%酢酸エチルで洗浄して、無極性不純物を除去した。水層を分取し、0℃に冷却し、次いで、6N HCl水溶液を使用してpHを約6〜7に調整した。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、氷冷水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として十分な純度で得た。収量:60.0g(76.3%)。TLC(ヘキサン中70%酢酸エチル)Rf=0.05;
LCMS:RtH8=0.193;[M+1]+=215.9および217.9;HPLC RtH9=3.025分(98%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 12.71(s,1H)、8.33(d,1H)、7.61(s,1H)、7.37(d,1H)、3.71(s,3H)。
(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−酢酸(60.0g、277.7mmol)のエタノール(600ml)中溶液に、濃硫酸(5.0ml)を室温で添加し、該反応混合物を90℃で9時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。得られた残留物を0℃に冷却し、10%NaHCO3水溶液を使用してpHを8に調整した。得られたものを酢酸エチルで後処理し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、粗製化合物を得た。溶離剤としてヘキサン中15%酢酸エチルを使用して該粗製化合物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、標記化合物を茶色の油として得た。収量:65.0g(88.5%)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.39;LCMS:RtH7=0.824 [M+1]+=243.8および245.8;HPLC RtH9=3.759分(69%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.32(t,1H)、7.43(s,1H)、7.21−7.15(M、1H)、4.18(q,2H)、1.27(t,3H)。
(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(40.0g、163.93mmol)およびパラホルムアルデヒド(9.84g、327.8mmol)の乾燥DCM中氷冷撹拌混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.49g、1.49ml、9.83mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃にて(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(2.283g、9.83mmol)で処理し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮して、ゴム状の油状物質を得た。粗製化合物を、溶離剤としてDCM中5〜8%メタノールを使用してトリエチルアミン処理シリカゲルにより精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量=20.0g(40%)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.06;LCMS:RtH7=0.191;[M+1]+=303.9および305.8;HPLC RtH9=6.019分(43%);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.36−8.31(m,1H)、7.34−7.25(m,1H)、6.37−6.33(m,1H)、4.6(d,1H)、4.14−4.08(m,2H)、4.04−3.91(m,4H)、1.13(t,3H)。
2−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル(30.0g、98.6mmol)2,2−ジメトキシプロパン(51.11g、[60.5ml]、493.1mmol)および(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(5.72g、24.65mmol)のDMF(100ml)中混合物を80℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させることによって後処理した。有機層を減圧濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。収量=18.15g(53%)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.52;LCMS:RtH7=1.487;[M+1]+=344.0および346.0;HPLC RtH9=7.6分(74%);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.41−8.34(t,1H)、7.54(s,1H)、7.32−7.28(m,1H)、4.51(dd,2H)、4.27−4.21(q,4H)、1.45(s,3H)、1.39(s,3H)、1.23(t,3H)。
LiOH.H2O(11.1g、263.5mmol)の水(10ml)中溶液を5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−カルボン酸エチルエステル(18.1g、52.7mmol)のエタノール(60ml)中溶液に0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。得られた湿塊を0℃に冷却し、氷酢酸で酸性化し(約pH6を保持)、該生成物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して茶色の固体を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。収量=14.1g(85%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.03;LCMS:RtH8=0.343 [M+1]+=316.0、318.0;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.28−8.21(t,1H)、7.7(s,1H)、7.58−7.54(m,1H)、4.21−3.95(dd,4H)、1.36(s,3H)、1.14(s,3H)。
ジフェニルホスホリルアジド(14.3mL、66.45mmol)を5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−カルボン酸エチルエステル(14.0g、44.3mmol)およびトリエチルアミン(17.24ml、133.0mmol)のトルエン(100ml)中溶液に0℃で添加した。得られた反応混合物を7時間の一定撹拌下にて80℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。濃縮後に得られた残留物をTHF(100ml)に溶解し、0℃に冷却した。2N NaOH水溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、THFを除去し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、茶色がかった油状物質を得、低温(<10℃)で固化した。収量=9.5g(75%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.15;LCMS:RtH7=0.083; [M+1]+=287.0および289.0。
5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルアミン(9.5g、33.1mmol)のDCM(100ml)中溶液にNa2CO3水溶液(50ml中8.7g)を0℃で添加し、5分間撹拌し続けた。得られた反応混合物にクロロアセチルクロライド(2.9ml、36.41mmol)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応塊をDCM(200ml)で希釈し、有機層を水およびブラインで連続洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、茶色の固体を得た。該生成物をこれ以上精製せずに直接次工程に使用した。収量=10.2g(85%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.15;LCMS:RtH8=0.55 [M+1]+=363.0および364.9。
N−[5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル]−2−クロロ−アセトアミド(10.0g、27.6mmol)のDCM(150ml)中溶液を10分間0℃に冷却し、トリフルオロメチル酢酸(15.0ml)を添加した。2時間撹拌し続け、得られたものを減圧濃縮した。形成された残留物をNH4OH水溶液で塩基性にし、該生成物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層をブライン(5.0ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得、これ以上精製せずに次工程に供給した。収量=8.1g(91%)。TLC(ヘキサン中70%酢酸エチル)Rf=0.15;LCMS:RtH8=0.12 [M+1]+=322.9および324.9;HPLC RtH9=5.266分(61%)、5.104(25%)。
N−[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(8.0g、24.8mmol)のt−BuOH(50ml)中溶液にt−BuOK(5.5g、49.6mmol)およびNaI(0.375g、2.48mmol)を添加し、90℃に1時間加熱した。反応塊を減圧濃縮し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を分取し、塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させた。粗製生成物を、DCM中5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を薄茶色のゴムとして得た。収量=3.25g(46%)。TLC(酢酸エチル)Rf=0.17;LCMS:RtH8=0.12; [M+1]+=286.7および289。
5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシメチル−モルホリン−3−オン(3.25g、11.0mmol)、Na2CO3(3.5g、13.06mmol)の乾燥THF(15ml)中懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.25ml、17.0mmol)を0℃で添加した。該反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。該反応混合物に固体Na2CO3(3.5g)を再度添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物中に存在する固体をブフナー漏斗で濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を、DCM中5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た。収量=2.1g(66%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.17;LCMS:RtH7=0.201;[M+1]+=289および291;HPLC:RtH9=5.171分(50%)および5.063(21%)。
5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−5−フルオロメチル−モルホリン−3−オン(0.2g、0.695mmol)、5−クロロ−4,6−ジジューテロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(酸2)(0.135g、0.763mmol)および炭酸セシウム(0.678g、2.085mmol)の1,4−ジオキサン(5.0ml)中撹拌溶液をアルゴンによって10分間脱ガス処理した。得られた混合物に4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.041g、0.035mmol)を添加し、再度10分間脱ガス処理した。次いで、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(0)(0.032g、0.07mmol)の最終添加を行い、アルゴンによってさらに5分間脱ガス処理した。反応混合物を80℃に20時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を粘着性の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。収量=0.14g(52%)。TLC(ヘキサン中50%酢酸エチル)Rf=0.45;LCMS:RtH8=0.868 [M+1]+=384.0;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 10.7(s,1H)、8.51−8.41(m,H)7.51−7.46(d,1H)、7.34−7.16(m,1H)、4.99−4.60(m,2H)、4.34−3.79(m,4H)。
5−クロロ−4,6−ジジューテロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−フルオロメチル−5−オキソ−モルホリン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド(0.14g、0.378mmol)のTHF(4.0ml)中撹拌溶液にローソン試薬(0.46g、1.135mmol)を添加し、2時間加熱還流した。該反応混合物を減圧濃縮して、粗製生成物を粘着性の固体として得、溶離剤としてヘキサン中25%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を粘着性の固体として得た。収量=0.095g(65%)。TLC(ヘキサン中30%酢酸エチル)Rf=0.61;LCMS:RtH8=1.489 [M+1]+=399.8。
5−クロロ−4,6−ジジューテロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(3−フルオロメチル−5−チオキソ−モルホリン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド(0.095g、0.238mmol)の10%アンモニアメタノール溶液(5.0ml)中溶液を密閉管中にて室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、半固体を得た。生成物分取HPLC方法によって精製して、標記化合物を半固体として得た。分取HPLC条件:カラム:Agilent Zorbax XDB C18。移動相:A:10mm;酢酸アンモニウム;B:ACN、60ml;流速:20ml/分;勾配:0−30、2−40、10−80。収量=28mg(31%)。LCMS:RtH7=0.191 [M+1]+=383.1;HPLC:RtH9 3.208分(97%);1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 10.52(s,1H)、8.35(dd,2H)、7.28(d,1H)、6.15(br.s,1H)、4.51−4.28(m,2H)、4.07−3.94(m,3H)、)、3.69(d,2H)、1.89(s,3H);19F NMR(376.1):δ −218.9。
2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン(CAS 41404−58−4、25.0g、139mmol)のTHF(300ml)中溶液にLDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液100ml、200mmol)をN2雰囲気下にて−78℃で滴下した。−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、アセトン(20.44ml、16.17g、278mmol)を滴下し、−78℃でさらに1時間撹拌し続けた。該反応混合物を1M NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分取し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン:EtOAc 100:0〜90:10)、次いで、ペンタンからの結晶化によって、標記化合物を無色の固体として得た。HPLC RtH4=0.81分;ESIMS:234、236[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.32(br s,1H)、7.71(d,1H)、5.57(s,1H)、4.90(t,1H)、3.65−3.57(m,1H)、3.53−3.44(m,1H)、1.39(s,3H)。
2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(24.7g、106mmol)および無水メタンスルホン酸(55.1g、317mmol)のDCM(250ml)中溶液にトリエチルアミン(58.8ml、42.7g、422mmol)を添加した。該反応混合物を室温で20時間撹拌した。さらに1当量の無水メタンスルホン酸(18g)および1.2当量のトリエチルアミン(17ml)を添加し、該反応混合物を室温でさらに20時間撹拌した。該反応混合物を1M Na2CO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:1)によって、標記化合物を透明な無色の液体として得た。HPLC RtH4=1.12分;ESIMS:216、218[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.20(d,1H)、7.40(d,1H)、5.48−5.44(m,2H)、2.14(s,3H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−イソプロペニル−ピリジン(17.1g、79mmol)のアセトン(50mL)およびH2O(100mL)中溶液にN−メチルモルホリンオキシド(10.51g、87mmol)およびOsO4(4.97mL、4.02g、0.396mmol)を添加した。該二相混合物を室温で17時間撹拌した。該反応混合物をH2O(50ml)中のヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.516g、8.71mmol)でクエンチし、室温で20分間撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、該セライトをアセトンで3回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をEtOAcおよび1N NaOH水溶液に溶解した。相を分取し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を明るい紫色の固定として得た。HPLC RtH4=0.60分;ESIMS:250、252[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.32(d,1H)、7.71(d,1H)、5.57(s,1H)、4.89(t,1H)、3.65−3.57(m,1H)、3.53−3.45(m,1H)、1.39(s,3H)。
0℃での2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−プロパン−1,2−ジオール(17.45g、69.8mmol)およびトリエチルアミン(19.45ml、14.12g、140mmol)のDCM(350ml)中懸濁液にメタンスルホニルクロライド(5.71ml、8.39g、73.3mmol)を10分かけて滴下した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、1M NaHCO3水溶液でクエンチした。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(勾配 ヘプタン:EtOAc 0−5分 88:12、5−37.5分 24:76)によって、標記化合物を透明な油として得た。HPLC RtH4=0.76分;ESIMS:328、330[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.22(d,1H)、7.82(d,1H)、4.58−4.47(m,2H)、3.04(s,3H)、3.00(s,1H)、1.64(s,3H)。
メタンスルホン酸2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(10.36g、31.6mmol)のエタノール(160ml)中溶液にNaN3(5.13g、79.0mmol)およびNH4Cl(8.44g、158.0mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で20時間撹拌した。該反応混合物をH2OおよびTBMEで希釈し、相を分取した。水相をTBMEで2回再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC RtH4=0.89分;ESIMS:275、277[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.20(d,1H)、7.80(d,1H)、3.81(d,1H)、3.65(d,1H)、1.61(s,3H)。
0℃で、メタンスルホニルクロライド(2.04ml、3.00g、26.20mmol)を1−アジド−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(6.00g、21.81mmol)およびNEt3(3.65ml、2.65g、26.2mmol)のDCM(200ml)中溶液に滴下した。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、0℃〜室温でさらに1時間撹拌した。該反応混合物を1M NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(Alltech Grom Saphir 65 Si 10μMカラム、250×50mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc 0−1.6分 85:15、1.6−16分 0:100、16−21.2分 0:100、流速100ml/分、検出254nm)によって、標記化合物および出発物質を得た。回収した出発物質は上記の方法に従って再度反応させることができた。HPLC RtH4=0.96分;ESIMS:353、355[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.28(d,1H)、7.56(d,1H)、4.08(d,1H)、3.82(d,1H)、3.22(s,3H)、2.13(s,3H)。
メタンスルホン酸2−アジド−1−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−エチルエステル(2.1g、6.09mmol)およびPPh3(1.597g、6.09mmol)のTHF(20mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をTBMEおよび10%クエン酸水溶液に溶解した。水相をTBMEで再抽出し、合わせた有機相をH2Oで洗浄した。合わせた水相を2N NaOH水溶液を使用して塩基性にし、TBMEで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−5−フルオロ−4−(2−メチル−アジリジン−2−イル)−ピリジンをPh3POとの混合物として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。HPLC RtH4=0.96分;ESIMS:231、233[(M+H)+]。
粗製2−ブロモ−5−フルオロ−4−(2−メチル−アジリジン−2−イル)−ピリジン(Ph3POとの45%混合物として3.17g、6.17mmol)および2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.368g、6.17mmol)のTHF(23.15mL)およびH2O(7.72mL)中溶液にN−メチルモルホリンを添加し、該反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。ニュートラルAlox(スパチュラ2〜3杯)を添加し、該反応混合物をセライトで濾過し、DCMで洗浄し、濾液をDCMおよび1M NaHCO3水溶液で希釈し、相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 4:1〜3:1)、次いで、EtOAc/ヘキサンからの再結晶によって、標記化合物を無色の固体として得た。HPLC RtH4=1.11分;ESIMS:416、418[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.31−8.30(m,1H)、8.23(d,1H)、7.86−7.77(m,3H)、7.68(d,1H)、3.28(s,1H)、2.78(s,1H)、2.09(s,3H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−[2−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(795mg、1.91mmol)および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(498mg、2.67mmol)のDMF(8ml、モレキュラーシーブで調製した溶液)中溶液にNaH(鉱油中60%分散体99mg、2.48mmol)を添加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、H2OおよびTBMEで希釈した。相を分取し、水相をTBMEで2回抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 1:1)によって、標記化合物(ジアステレオマー混合物)を無色の固体として得た。HPLC RtH4=1.26分;ESIMS:602、604[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.99(m,1H)、7.95−7.93(m,1H)、7.79−7.61(m,4H)、6.94(m,1H)、4.45−4.33(m,2H)、3.94−3.81(m,2H)、1.85(m,3H)、1.61(m,3H)、1.40−1.34(m,3H)。
(R)−2−[(RS)−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(920mg、1.527mmol)の7N NH3/MeOH(11ml)中溶液を密閉ガラスバイアル中にて55℃で44時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させて、黄色の固体を得、これ以上精製せずに次工程に使用した(ジアステレオマー混合物)。RtH4=1.03分;ESIMS:573、575[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.00(m,1H)、7.97−7.91(m,1H)、7.80−7.63(m,3H)、7.55(m,1H)、6.63(m,1H)、6.41(m,1H)、5.74(m,1H)、4.15(m,1H)、3.97(m,1H)、1.84(2s、3H)、1.69(2s、3H)。
(R)−2−[(RS)−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル−アミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(860mg、1.35mmol)のDCM(9ml)中乾燥溶液に室温でNEt3(0.470ml、342mg、3.38mmol)を添加した。0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(0.229ml、340mg、1.62ml)を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。該反応混合物を1M Na2CO3水溶液およびDCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の標記化合物を橙色の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した(ジアステレオマー混合物)。RtH4=1.19分;ESIMS:555、557[(M+H)+];1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.01−7.93(m,2H)、7.79−7.63(m,3H)、7.59(m,1H)、4.26−4.16(m,2H)、1.85−1.84(2d、3H)、1.78−1.76(2d、3H)。
N−[1−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(585mg、1.053mmol)、N−アセチルシステイン(344mg、2.107mmol)およびK2CO3(291mg、2.107mmol)のEtOH(7ml)中混合物をN2下にて85℃で68時間撹拌した。該反応混合物をその体積の1/3に濃縮し、冷10%K2CO3水溶液およびTBMEで希釈した。相を分取し、水相をTBMEで2回再抽出した。合わせた有機相を1M NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC精製(Alltech Grom Saphir 65 Si 10μMカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc:MeOH 0−1.2分 68:30:2、1.2−9分 0:80:20、9−12分 0:65:35、流速:50ml/分、検出:254nm)によって、標記化合物の(2R,5S)−ジアステレオマーから(2R,5R)−を分取した。RtH4=0.70分;ESIMS:370、372[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):(2R,5R)−ジアステレオマー δ 8.39(br s,1H)、7.81(d,1H)、6.28(br s,2H)、3.94(d,1H)、3.75(d,1H)、1.49(s,3H)、1.41(s,3H);
(2R,5S)−ジアステレオマー δ 8.37(d,1H)、7.68(d,1H)、6.34(br s,2H)、3.91(d,1H)、3.83(d,1H)、1.59(s,3H)、1.40(s,3H)。
トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(43.5mg、0.270mmol)、(2R,5R)−5−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]−オキサジン−3−イルアミン(100.0mg、0.270mmol)、Xantphos(14.1mg、0.024mmol)およびCs2CO3(123.0mg、0.378mmol)のジオキサン(2.5ml)中混合物をアルゴンによって5分間脱ガス処理し、次いで、Pd2(dba)3(7.42mg、8.11μmol)を添加し、該反応混合物を60℃で24時間撹拌した。該反応混合物をH2OおよびTBMEで希釈した。相を分取し、水相をTBMEで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLC(Alltech Grom Saphir 65 Si 10μMカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc:MeOH 0−1.2分 68:30:2、1.2−9分 0:80:20、9−12分 0:65:35、流速:50ml/分、検出:254nm)によって、親化合物を無色の固体として得た。RtH4=0.83分;ESIMS:451[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.80(br s,1H)、8.98(br s,1H)、8.42(s,1H)、8.36(dd,1H)、8.30(dd,1H)、6.24(br s,2H)、3.97(d,1H)、3.82(d,1H)、2.58(s,3H)、1.49(s,3H)、1.44(s,3H)。
スズ箔で覆ったフラスコ中の5−ブロモ−3−ブロモメチル−2−クロロ−ピリジン(4.10g、14.37mmol)のTBME(50.3ml)中溶液に亜硝酸銀(2.65g、17.24mmol)を添加し、該反応混合物を室温で15時間撹拌した。該固体を濾過し、TBMEですすぎ、該濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 3:2)によって精製して、標記化合物を薄茶色の油として得た。
HPLC:RtH4=0.91分;ESIMS [M−H]-=248.9、251.0;1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):8.71(d,1H)、8.40(d,1H)、5.92(s,2H)。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロメチル−ピリジン(286mg、1.14mmol)のジオキサン(2.3ml)中溶液に35%ホルムアルデヒド水溶液(215mg、2.50mmol)およびトリエチルアミン(0.079ml、0.57mmol)を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌し、該混合物にNaCl水溶液および12N HClの混合物(0.05ml、0.6mmol)を添加した。次いで、該混合物をTBMEで抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:1)によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。融点162〜163℃。HPLC:RtH4=0.69分;ESIMS [M+H]+=311.0、313.0;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):8.64(d,1H)、8.11(d,1H)、5.60(t,2H)、4.34(dd,2H)、4.19(dd,2H)。
亜鉛末(2.03g、31mmol)の酢酸(8.6ml)中懸濁液に2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−ニトロプロパン−1,3−ジオール(1.61g、5.17mmol)の酢酸(17.3ml)およびDMF(5.2ml)中溶液を、温度を30〜40℃に維持しながら(氷冷しながら)1時間以内で滴下し、該反応混合物を40℃で1.5時間撹拌した。該混合物を濾過し、残留物を0℃にてメタノールですすぎ、該濾液をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液の1:1混合物上に注いだ。1N NaOHを添加してpHを12に調整し、層を分取し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
HPLC:RtH5=0.22分;ESIMS [M+H]+=281.0、283.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.43(d,1H)、8.38(d,1H)、4.80(t,2H)、3.93(dd,2H)、3.67(dd,2H)、2.18(br.s,2H)。
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−ニトロプロパン−1,3−ジオール(904mg、3.21mmol)のDCM(64ml)中懸濁液にピリジン(2.6ml、32.1mmol)を添加し、−30℃に冷却した後、クロロ−アセチルクロライド(1.022ml、12.84mmol)のDCM(32ml)中溶液を10分間以内で添加した。該反応混合物を−30℃で1.5時間撹拌した。−30℃で、1M HClおよびDCMを添加し、層を分取し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3半飽和水溶液およびNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた過アセチル化生成物をメタノール(19.3ml)に溶解し、K2CO3粉末(222mg、1.6mmol)を添加し、該混合物を室温で30分間撹拌した。1M HClおよびTBMEを添加した後、層を分取し、水層をTBMEで抽出し、合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:0〜シクロヘキサン/EtOAc 0:1)によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
HPLC:RtH5=0.51分;ESIMS [M+H]+=356.9、358.9;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):8.44(d,1H)、8.27(s,1H)、7.99(s,1H)、5.08(t,2H)、4.11(s,2H)、4.00−3.95(m,2H)、3.94−3.89(m,2H)。
N−[1−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(622mg、1.74mmol)のtert−ブタノール(10.2ml)中懸濁液に0℃でカリウムtert−ブトキシド(292mg、2.61mmol)を添加し、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。水およびtert−ブタノールを添加し、蒸発させ、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
HPLC:RtH4=0.58分;ESIMS [M+H]+=320.9、322.9;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):8.56(d,1H)、8.39(s,1H)、8.21(d,1H)、5.44(t,1H)、4.42(d,1H)、4.04(s,2H)、3.94(dd,1H)、3.90(d,1H)、3.86(d,1H)。
5−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシメチル−モルホリン−3−オン(547mg、1.70mmol)のTHF(13.6ml)中懸濁液にDAST(1.01ml、7.65mmol)のTHF(7.2ml)中溶液を0℃で5分間以内で添加し、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該混合物を0℃に冷却し、Na2CO3半飽和水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:4)によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
HPLC:RtH5=0.66分;ESIMS [M−H]-=320.8、322.8;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):8.80(s,1H)、8.63(d,1H)、8.12(d,1H)、5.01−4.93(m,1H)、4.92−4.85(m,1H)、4.37(dd,1H)、4.10(s,2H)、3.95(d,1H)。
5−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−フルオロメチル−モルホリン−3−オン(199mg、0.615mmol)、ベンゾフェノンイミン(86mg、0.473)およびCs2CO3(620mg、1.89mmol)のトルエン(4.6ml)およびジオキサン(4.6ml)中溶液にPd2(dba)3(22mg、0.024mmol)およびXantphos(41mg、0.071mmol)を添加し、該混合物を窒素でパージし、該反応混合物を100℃に4時間加熱した。0℃に冷却した後、水を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:4)によって精製して、標記化合物を黄色がかった泡沫体として得た。
HPLC:RtH5=1.11分;ESIMS [M+H]+=424.1;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):8.71(s,1H)、7.80(s,1H)、7.70(d,2H)、7.58(t,1H)、7.50(t,2H)、7.36(d,4H)、7.16(d,2H)、4.87−4.70(m,2H)、4.28(d,1H)、4.04(d,1H)、3.93(d,1H)、3.80(d,1H)。
5−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−フルオロメチル−モルホリン−3−オン(206mg、0.467mmol)のTHF(2.4ml)中溶液にローソン試薬(189mg、0.467mmol)を添加し、該反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をTHF(12ml)に溶解し、2M HCl(6.3ml)を添加し、該混合物を室温で17時間撹拌した。0℃に冷却した後、2M K2CO3水溶液を添加し、塩基性混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:0〜シクロヘキサン/EtOAc 0:1)によって精製して、標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
HPLC:RtH5=0.59分;ESIMS [M+H]+=276.0;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):10.99(s,1H)、7.70(d,1H)、7.08(d,1H)、5.76(s,2H)、4.99(dd,1H)、4.82(dd,1H)、4.46−4.35(m,3H)、3.96(d,1H)。
5−(5−アミノ−2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−フルオロメチル−モルホリン−3−チオン(33mg、0.12mmol)、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(36mg、0.18mmol)およびHOAt(29mg、0.215mmol)のDMF(0.4ml)中溶液を0℃に冷却し、DIPEA(0.042ml、0.24mmol)およびEDC(34mg、0.18mmol)を添加し、該反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、一夜かけて室温に加温した。0℃で、1M KHCO3水溶液を添加し、該混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をDCM/MeOH 65/35に溶解し、該生成物の結晶化を開始した。濾過し、該結晶化物質をDCMですすぎ、乾燥させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
TLC(シクロヘキサン/EtOAc 1:1)Rf=0.45;HPLC:RtH5=1.08分;ESIMS [M+H]+=458.9、461.0。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−クロロ−5−(3−フルオロメチル−5−チオキソ−モルホリン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド(26mg、0.057mmol)のMeOH中7M NH3(0.23ml)中溶液にtert−ブチルヒドロペルオキシド(0.055ml、0.566mmol)および25%NH3水溶液(0.15ml、0.99mmol)を−20℃で添加し、該反応混合物を室温で80分間撹拌し、MeOH中7M NH3(0.69ml)を添加し、20時間撹拌し続けた。0℃で、Na2S2O3半飽和水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取TLC(DCM/MeOH 9:1)によって精製して、所望の化合物を無色の泡沫体として得た。該生成物をDCM/MeOHに溶解し、5当量のEt2O中5M HClを添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
TLC(DCM/MeOH 9:1)Rf=0.22;HPLC:RtH5=0.71分;ESIMS [M+H]+=442.0、443.9;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):11.12(s,1H)、8.88(d,1H)、8.86(s,1H)、8.65(d,1H)、8.35(dd,1H)、8.09(d,1H)、6.02(br.s,2H)、4.80−4.66(m,2H)、4.13−3.93(m,4H)。
(2R,5R)−5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(6.0g、17.04mmol、実施例8の工程h)、Cu2O(0.122g、0.852mmol)、K2CO3(0.471g、3.41mmol)およびN,N'−ジメチルエチレンジアミン(0.15g、1.704mmol)のエチレングリコール(34ml)中懸濁液にNH3水溶液(25%w)53mlを添加した。フラスコを密閉し、該懸濁液を60℃で20時間撹拌した。緑色の溶液を得た。場合によっては全ての不溶物を確実に溶液にするためにフラスコを振盪することが必要であった。該混合物を水とEtOAcとに分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、緑色の樹脂5.11gを得、シリカゲルによるクロマトグラフィー(DCM/1〜4%(EtOH/25%NH3水溶液 9:1))によって精製して、標記化合物2.77gを無色の泡沫体として得た。
HPLC:RtH2=2.480分;ESIMS:289 [(M+H)+]; 1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):7.31(t,1H)、6.63(d,1H)、6.27(d,1H)、5.89(br s,2H)、5.77(br s,2H)、3.90(d,1H)、3.65(d,1H)、1.40(s,3H)、1.28(s,3H)。
(2R,5R)−5−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(2.77g、9.61mmol)、Boc2O(2.31g、10.57mmol)およびDIPEA(2.2ml、12.5mmol)のDCM(28ml)およびTHF(2ml)中溶液を3日間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン/10〜20%EtOAc)によって精製して、標記化合物3.34gを無色の固体として得た。HPLC:RtH3=3.048分;ESIMS:389 [(M+H)+]; 1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):10.88(s,1H)、7.43(t,1H)、6.48(d,1H)、6.41(d,1H)、6.01(br s,2H)、4.16(d,1H)、4.11(d,1H)、1.54(s,3H)、1.52(s,3H)、1.45(s,9H)。
[(2R,5R)−5−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.206mmol)、3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(40.3mg、0.247mmol、酸−4)およびHOAt(50.5mg、0.371mmol)のDMF(1ml)およびEDC.HCl(59.2mg、0,309mmol)中混合物を一夜撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー(トルエン/1−3%EtOAc)後、多少の出発物質が混入している標記化合物71mgを薄黄色の固体として得た。HPLC:RtH1=3.608分;ESIMS:534 [(M+H)+]; 1H−NMR(600MHz、CDCl3):10.92(s,1H)、8.29(d,1H)、8.18(s,1H)、7.82(t,1H)、7.36(s,1H)、7.14(d,1H)、6.33(br,1H)、4.39(d,1H)、4.12(d,1H)、1.66(s,3H)、1.60(s,9H)、1.59(s,3H)。
((2R,5R)−5−{6−[(3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(71mg、0.133mmol)のDCM(3ml)中溶液にTFA(1ml)を添加した。1.5時間撹拌した後、該混合物を10%Na2CO3水溶液上に注ぎ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をK2CO3で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン/15〜25%(EtOAc/EtOH 9:1))後、標記化合物(46mg)を黄色の固体として得た。HPLC:RtH3=3.027分;ESIMS:434 [(M+H)+]; 1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):10.23(s,1H)、8.25(s,1H)、8.06(d,1H)、7.85(t,1H)、7.69(s,1H)、7.36−7.27(m,幅広,3H)、6.12−6.00(s,幅広,2H)、3.94(d,1H)、3.76(d,1H)、1.42(s,3H)、1.34(s,3H)。
ガラス/ステンレス鋼製オートクレーブを窒素でパージし、次いで、(2R,5S)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンおよび(2R,5R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(13.3g、35.9mmol、約1:3混合物、実施例11(工程k)または以下の別法を参照)、Cu2O(1.271g、8.88mmol)およびアンモニア(150ml、25%水溶液、1078mmol、30当量)のエチレングリコール(215ml)中混合物を添加した。オートクレーブを閉め、該懸濁液を60℃まで加熱し、該溶液を約48時間撹拌した(最大圧0.9バール、内部温度58〜60℃)。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黒ずんだ緑色の粗製生成物(13.64g、多少のエチレングリコールを含有、定量収率)をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
LCMS: RtH4=0.62分(23%、ES+ 307)およびRtH4=0.65分(74%、ES+ 307)
(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミンおよび(2R,5S)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(10.99g、35.9mmol、約3:1混合物)、Boc2O(7.05g、32.3mmol)およびヒューニッヒ塩基(7.52ml、43.1mmol)のジクロロメタン(120ml)中溶液を0℃で4時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈した。砕氷を添加し、該混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(14.23g)をトルエン/シクロヘキサン/酢酸エチル 4:4:2)で粉砕し、冷却し、濾過した。無色の固体5.14g。該濾液を蒸発させ、得られた混合物をシリカで濾過して(TBME)、2つの異性体を8:2混合物として得た(6.31g)。無色の固体(5.14g)をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(トルエン/シクロヘキサン/酢酸エチル 4:4:2)によって、2つの異性体を得た。
[(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:1.38g、TLC Rf=0.16(トルエン:シクロヘキサン:酢酸エチル 4:4:2)、[α] −86.4°、c=0.975(CHCl3 2ml中19.5mg)、LC/MS RtH4=1.17分(100%、ES+ 407/408)、HPLCキラル(CHIRACEL oj−h、ヘプタン/エタノール/メタノール 80:10:10+0.1%dea)Rt=3.937分(99.16%),%ee 98.3%。1H−NMR(400MHz、CDCl3):11.50(s,1H,NH)、7.24(t,1H)、6.47(br.d,1H)、4.55−4.40(br.s,2H,NH2)、4.35(d,1H,AB)、4.10(d,1H,AB系)、1.71(s,3H,CH3)、1.69(s,3H,CH3)、1.55(s,9H)。
[(2R,5R)−5−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(406mg、0.999mmol)、3−クロロ−5−シアノピコリン酸(201mg、1.099mmol)、HOAt(245mg、1.798mmol)およびEDC・塩酸塩(287mg、1.499mmol)の混合物をDMF(10.2ml)中にて室温で44時間撹拌した。該反応混合物をトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(595mg)をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理して(トルエン:酢酸エチル 9:1)、標記化合物を得た:455mg(収率76%)。
TLC(シリカ、トルエン:酢酸エチル 9:1)Rf=0.28;ESIMS [M+H]+ 571、573;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):11.7(s,1H,NH)、10.33(s,1H)、8.80(s,1H)、8.45(br.d,1H)、8.24(s,1H)、7.60(br.t,1H)、4.40(d,1H,AB)、4.20(d,1H,AB)、1.75(s,3H)、1.68(s,3H)、1.62(s,9H)。
((2R,5R)−5−{6−[3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(450mg、0.788mmol)およびTFA(0.90ml、11.68mmol)のジクロロメタン(9ml)中混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびアンモニア水溶液で希釈した。氷を添加し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。無色の固体:360mg(収率96%)。
LC−MS: RtH4=0.79分(99%、ESI+ 471、473);
1H−NMR(400MHz、CDCl3):10.2(br.s,1H,NH)、8.85(d,1H)、8.35(dd,1H)、8.20(d,1H)、7.50(dd,1H)、4.32(d,1H,AB)、3.93(d,1H,AB)、1.64(s,3H)、1.54(s,3H)。
a)2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン
ジイソプロピルアミン(25.3g、250mmol)のTHF 370ml中溶液を−75℃のドライアイスアセトン浴で冷却した。温度を−50℃以下に維持しながら、BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。混合物の温度が再度−75℃に達した後、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(36.7g、208mmol)のTHF 45ml中溶液を滴下した。該混合物を−75℃で1時間撹拌した。トリエチルクロロシラン(39.2g、260mmol)を素早く添加した。温度を−50℃以下に維持した。冷却浴を外し、該反応混合物を−15℃に加温し、NH4Cl水溶液(10%)上に注いだ。TBMEを添加し、層を分取した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の液体を得、0.5mmHgで蒸留して、標記化合物をかすかに黄色の液体として得た(沸点105〜111℃)。HPLC:RtH11=2.284分;ESIMS:290、292 [(M+H)+、1Br];1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.14(s,1H)、7.40(d,1H)、1.00−0.82(m,15H)。
温度を−50℃に維持しながら、ジイソプロピルアミン(25.4g、250mmol)のTHF 500ml中溶液を−75℃に冷却した。BuLi(100ml、250mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。反応温度が再度−75℃に達した後、2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン(56.04g、193mmol)のTHF 60ml中溶液を滴下した。該混合物をドライアイス浴中にて70分間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(21.87g、250mmol)を素早く添加し、反応温度が−57℃に上がった。該反応混合物をドライアイス浴中にて15分間撹拌し、次いで、−40℃に加温した。2M HCl水溶液(250ml、500mmol)、水250mlおよびブライン100mlの混合物上に注いだ。該混合物をTBMEで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得、ヘキサン/0〜5%TBMEで溶離することによりシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物58.5gを黄色の液体として得た。TLC(Hex/TBME 99/1):Rf=0.25;HPLC:RtH11=1.921分;ESIMS:332、334 [(M+H)+、1Br];1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d,1H)、2.68(s,3H)、1.00−0.84(m,15H)。
まず、水(54mg、3.00mmol)を乾燥DCM(≦0.001%水)100mlに溶解することによって、触媒溶液を調製した。この湿DCM(44ml、1.32mmol 含水量)を、チタン(IV)ブトキシド(500mg、1.47mmol)を乾燥DCM 20ml中で十分に撹拌した溶液に添加した。得られた透明な溶液を1時間還流させた。次いで、この溶液を室温に冷却し、2,4−ジ−tert−ブチル−6−{[(E)−(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルイミノ]−メチル}−フェノール[CAS 155052−31−6](469mg、1.47mmol)を添加した。得られた黄色の溶液を室温で1時間撹拌した。この触媒溶液(0.023M、46.6ml、1.07mmol)を1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エタノン(35.53g、107mmol)およびトリメチルシリルシアニド(12.73g、128mmol)の乾燥DCM 223ml中溶液に添加した。該混合物を2日間撹拌し、蒸発させて、粗製の標記化合物47gを橙色の油として得た。HPLC:RtH12=2.773分;ESIMS:431、433 [(M+H)+、1Br];1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.46(d,1H)、2.04(s,3H)、1.00(t,9H)、1.03−0.87(m,15H)、0.20(s,9H)。
ボランジメチルスルフィド錯体(16.55g、218mmol)を粗製(S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル(47g、109mmol)のTHF 470ml中溶液に添加した。該混合物を2時間還流させた。加熱浴を外し、該反応混合物をMeOHの注意深い滴下によってクエンチした。気体の発生が止んだ後、6M HCl水溶液(23.6ml、142mmol)を少しずつ添加した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解し、蒸発させて(2回)、さらなる反応のために十分に純粋な黄色泡沫体44.5gを得た。HPLC:RtH1=2.617分;ESIMS:363、365 [(M+H)+、1Br];1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.93(s,br,3H)、7.53(d,1H)、6.11(s,br,1H)、3.36−3.27(m,1H)、3.18−3.09(m,1H)、1.53(s,3H)、0.99−0.81(m,15H)。
粗製(R)−1−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール・塩酸塩(43.5g、109mmol)のTHF 335ml中溶液にNaHCO3(21.02g、250mmol)の水500ml中溶液を添加した。該混合物を0〜5℃に冷却し、4−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(26.5g、120mmol)のTHF 100ml中溶液を滴下した。得られたエマルションを、温度が室温になるように一夜撹拌した。該混合物をTBMEで抽出した。有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色の樹脂を得、ヘキサン/10〜20%EtOAcで溶離することによりシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物37.56gを緑色の樹脂として得た。TLC(Hex/EtOAc 3/1)Rf=0.34;HPLC:RtH11=1.678分;ESIMS:548、550 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):8.40(d,2H)、8.06(t,1H)、7.97(d,2H)、7.45(d,1H)、5.42(s,1H)、3.23(d,2H)、1.44(s,3H)0.97−0.81(m,15H);キラルHPLC(Chiralpak AD−H 1213、UV 210nm):90%ee。
トリフェニルホスフィン(21.55g、82mmol)および(R)−N−(2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(37.56g、69mmol)のTHF 510ml中溶液を4℃に冷却した。温度を10℃以下に維持しながら、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン中溶液(40重量%、38.8g、89mmol)を滴下した。冷却浴を外し、rmを室温で1時間撹拌した。該反応混合物をトルエン約1000mlで希釈し、THFをロータリーエバポレーターでの蒸発によって除去した。得られた粗製生成物トルエン溶液をヘキサン/5〜17%EtOAcで溶離することによってシリカゲルカラムにより再精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、蒸発させ、TBME/ヘキサンから結晶化して、標記化合物29.2gを白色の結晶として得た。HPLC:RtH11=2.546分;ESIMS:530、532 [(M+H)+、1Br];1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.40(d,2H)、8.19(d,2H)、7.39(d,1H)、3.14(s,1H)、3.02(s,1H)、2.01(s,3H)1.03−0.83(m,15H);α[D] −35.7°(c=0.97、DCM)。
フッ化カリウム(1.1g、18.85mmol)を6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−4−トリエチルシラニル−ピリジン(5g、9.43mmol)およびAcOH(1.13g、9.43mmol)のTHF 25ml中溶液に添加した。DMF(35ml)を添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌した。該反応混合物をNaHCO3飽和水溶液およびTBMEの混合物上に注いだ。層を分取し、ブラインおよびTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得、TBME/ヘキサンから結晶化して、標記化合物3.45gを白色の結晶として得た。HPLC:RtH13=2.612分;ESIMS:416、418 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.41(d,2H)、8.19(d,2H)、7.48(dd,1H)、7.35(t,1H)、3.14(s,1H)、3.03(s,1H)、2.04(s,3H);α[D] −35.7°(c=0.89、DCM)。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(11.93g、64.1mmol)のDMF(158ml)中溶液の蒸発/窒素によるフラッシュを2回行った。水浴による冷却を用いて反応温度を約25℃に維持しながら、KOtBu(6.21g、55.5mmol)のDMF(17ml)中溶液を滴下した。15分後、固体6−ブロモ−3−フルオロ−2−[(S)−2−メチル−1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(17.78g、42.7mmol)を添加し、3時間撹拌し続けた。該反応混合物を1M HCl(56ml)、ブラインおよびTBMEの混合物上に注いだ。層を分取し、ブラインおよびTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製反応生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン/25〜33%TBME)によって精製して、異性体副生物が混入している標記化合物16.93gを黄色の樹脂として得た(比率70:30;1H−NMRによる)。
HPLC:RtH13=2.380分;ESIMS:602、604 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.32(d,2H)、8.07(d,2H)、7.46−7.41(m,1H)、7.30−7.23(m,1H)、6.92(s,1H)、3.39−4.30(m,2H)、3.95(d,1H)、3.84(d,1H)、1.68(s,3H)、1.56(s,3H)、1.40−1.34(m,3H)+異性体副生物。
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(16.93g、28.1mmol)のNH3/MeOH(7M、482ml)中溶液を密閉容器中にて50℃で26時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物をDCMから結晶化して、標記化合物9.11gを無色の結晶として得た。
HPLC:RtH13=2.422分;ESIMS:573、575 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.33(d,2H)、8.06(d,2H)、7.42(dd,1H)、7.30−7.26(m,1H)、7.17(s,br,1H)、6.41(s,1H)、5.57(s,br,1H)、4.15(m,2H)、1.68(s,3H)、1.65(s,3H)。
(R)−2−[(R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(8.43g、14.70mmol)およびトリエチルアミン(5.12ml、36.8mmol)のDCM 85ml中懸濁液を0〜5℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(2.49ml、17.64mmol)を30分間かけて滴下した。さらにトリエチルアミン(1.54ml、11.07mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.75ml、5.29mmol)を添加して反応を完了させた。該反応混合物をアンモニア水溶液(25%)14mlおよび水14mlの添加によってクエンチした。該エマルションを15分間撹拌し、さらに水およびDCMを添加し、層を分取した。有機層をMgSO4.H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/10〜25%EtOAc)によって精製して、標記化合物8.09gを黄色の樹脂として得た。
HPLC:RtH13=3.120分;ESIMS:555、557 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.35(d,2H)、8.11(d,2H)、7.50(dd,1H)、7.32(dd,1H)、6.78(s,1H)、4.39(d,1H)、4.22(d,1H)、1.68(s,6H)。
N−[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(9.18g、16.53mmol)およびN−アセチルシステイン(5.40g、33.10mmol)のエタノール92ml中溶液を蒸発させ、窒素でフラッシュした。K2CO3(4.57g、33.1mmol)を添加し、該混合物を80℃で3日間撹拌した。該反応混合物を、初期体積の約1/4に真空濃縮し、水およびTBMEに分配した。有機層を10%K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。シリカによるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/14〜50%(EtOAc:MeOH 95:5))によって、標記化合物4.55gをオフホワイト色の固体として得た。
HPLC:RtH3=2.741分;ESIMS:370、372 [(M+H)+、1Br]; 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):7.71−7.62(m,2H)、5.97(s,br,2H)、4.02(d,1H)、3.70(d,1H)、1.51(s,3H)、1.47(s,3H)。
プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル
3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(中間体ヒドロキシエステル1を参照、0.606g、3.60mmol)のDMF(7ml)中溶液を活性4Åモレキュラーシーブで調製し、次いで、NaHの懸濁液(鉱油中60%分散体0.135g、3.36mmol)を添加し、該反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−ブロモ−5−フルオロ−4−[2−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−2−イル]−ピリジン(実施例16の工程gを参照、1.0g、2.403mmol)のDMF(7ml、活性4Åモレキュラーシーブで調製した溶液)中溶液を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで、1N HCl水溶液でクエンチし、H2OおよびTBMEで希釈した。相を分取し、水層をTBMEで2回再抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製標記化合物をNP−HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10μmカラム、250×50mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc 75:25〜0:100)によって精製した。
HPLC:RtH4=1.18分;ESIMS [M+H]+=584、586(1Br);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.76(s,1H)、8.21(d,1H)、7.94−7.92(m,2H)、7.88−7.75(m,2H)、7.70(d,1H)、4.85−4.46(m,4H)、4.20(q,2H)、4.04(d,1H)、3.83(d,1H),1.62(s,3H)、1.21(t,3H)。
2−[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル(970mg、1.660mmol)およびMeOH中7M NH3(10ml)の溶液を密閉ガラスバイアル中にて55℃で20時間撹拌した。さらに、7N NH3/MeOH 3mlを添加し、55℃で16時間撹拌し続けた。該反応混合物を濃縮し、標記化合物を黄色の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。
HPLC:RtH4=0.95分;ESIMS [M+H]+=555、557(1Br);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.01(s,1H)、8.25(d,1H)、7.99−7.90(m,2H)、7.85−7.58(m,5H)、4.73−4.51(m,4H)、3.96(d,1H)、3.90(d,1H)、1.58(s,3H)。
2−[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル(900mg、1.621mmol)のDCM(11ml)中溶液にNEt3(0.565ml、410mg、4.050mmol)を添加した。該反応混合物を0℃に冷却し、次いで、TFA無水物(0.275ml、408mg、1.945mmol)を滴下した。該反応混合物を室温に加温して、18時間撹拌した。完全に転換させるために、該反応混合物を再度0℃に冷却し、さらに、TFA無水物(0.450ml、670mg、3.190mmol)を添加し、次いで、NEt3(0.230ml、168mg、1.659mmol)を添加し、該反応混合物を室温に加温して、さらに30分間撹拌した。
該反応混合物をNa2CO3飽和水溶液およびDCMで希釈した。相を分取し、水相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製標記化合物をNP−HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10μmカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc 85:15〜0:100)によって精製した。
HPLC:RtH4=1.09分;ESIMS [M+H]+=537、339(1Br);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.02(s,1H)、8.24(d,1H)、7.94−7.90(m,2H)、7.87−7.75(m,2H)、7.61(d,1H)、4.95−4.48(m,4H)、4.14−4.02(m,2H)、1.60(s,3H)。
N−[1−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−1−メチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(840mg、1.563mmol)、N−アセチル−L−システイン(510mg、3.13mmol)およびK2CO3(432mg、3.130mmol)の無水EtOH(10ml)中溶液を85℃で18時間撹拌した。N−アセチル−L−システイン(250mg、1.533mmol)およびK2CO3(210mg、1.519mmol)を添加し、85℃で18時間撹拌し続けた。該反応混合物をその体積の1/3まで濃縮し、10%K2CO3水溶液でクエンチし、TBMEで3回抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製標記化合物を得、NP−HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10μmカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc:MeOH 68:30:2〜0:65:35)によって精製した。
HPLC:RtH4=0.57分;ESIMS [M+H]+=352、354(1Br);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.35(d,1H)、7.76(d,1H)、6.32(br s,2H)、4.98−4.71(m,2H)、4.66−4.39(m,2H)、3.94(dd,1H)、3.82(d,1H)、1.40(s,3H)。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(中間体アミド1を参照、96mg、0.596mmol)、5−(2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2,2−ビス−フルオロメチル−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(210mg、0.596mmol)、Xantphos(31.1mg、0.054mmol)およびCs2CO3(272mg、0.835mmol)のジオキサン(6ml)中混合物をアルゴンによって脱ガス処理し、Pd2(dba)3(16.38mg、0.018mmol)を添加し、該反応混合物を60℃で16時間撹拌した。さらに、Pd2(dba)3(8.19mg、0.009mmol)およびXantphos(15.60mg、0.027mmol)を添加し、60℃で4時間撹拌し続けた。該反応混合物をセライトで濾過し、該セライトパッドをDCMですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製標記化合物をNP−HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10μmカラム、150×30mm、勾配 n−ヘプタン:EtOAc:MeOH 68:30:2〜0:65:35)、次いで、RP−HPLC(Waters SunFire C18カラム、5μM、30×100mm、勾配 10〜30%ACN+0.1%TFA)によって精製し、SCXカートリッジによる濾過の後、遊離塩基として得た。
HPLC:RtH4=0.72分;ESIMS [M+H]+=433;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.75(s,1H)、8.98(s,1H)、8.42(s,2H)、8.28(s,1H)、6.20(br s,2H)、5.05−4.45(m,4H)、4.02−3.84(m,2H)、2.58(s,3H)、1.45(s,3H)
分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD−H 20×250mm、5μM;溶媒:n−ヘプタン/エタノール 75:25;流速:12ml/分;220nmで検出)によって、ラセミ(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミドを純粋なエナンチオマーに分離した。エナンチオマー1:Rt 8.964分。エナンチオマー2:Rt 16.220分(以下のものを使用する分析HPLCによって決定:Chiralpak AD−H 250×4.6mm、5μMカラム;溶媒:n−ヘプタン/エタノール/MeOH 70:25:5+DEA;流速:1.600ml/分;220nmで検出)。立体配置がX線結晶学によって決定される類似構造と同様に、エナンチオマー2の絶対配置に(R)を割り当てた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.76(s,1H)、8.98(s,1H)、8.42(s,2H)、8.28(s,1H)、6.21(br s,2H)、5.02−4.45(m,4H)、3.95(d,1H)、3.89(d,1H)、2.58(s,3H)、1.44(s,3H)。
ジイソプロピルアミン(25.3g、250mmol)のTHF(400ml)中溶液にn−BuLi(100ml、ヘキサン中2.5mol/L)を−50℃以下で添加した。−78℃の該LDA溶液に2−ブロモ−5−フルオロピリジン(41.9g、238mmol)のTHF(60ml)中溶液を−63℃以下で滴下した。−78℃で60分後、トリエチルクロロシラン(44ml、262mmol)を、温度が−50℃に維持されるように速く添加した。冷却浴を外し、該反応混合物を−20℃にした。該反応混合物を1M HCl水溶液(250ml)およびNH4Cl水溶液(10%)の混合物上に注いだ。tert−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分取した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の液体を得た。蒸留(沸点99〜101℃、0.5mmHg)によって、標記化合物をかすかに黄色の液体として得た:66.26g(収率96%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.17(s,1H)、7.42(d,1H)、1.01−0.97(m,9H)、0.92−0.87(m,6H)。
新しく調製したLDA(6.25mmol)のTHF(5ml)中溶液に2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニルピリジン(1.6g、5.51mmol)の−78℃のTHF(12ml)中溶液を滴下した。−78℃で3時間撹拌し続けた。2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.58ml、5.51mmol)を滴下し、該溶液を−78℃で3時間撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。該粗製茶色の油(2.11g)をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し(シクロヘキサン/酢酸エチル)、標記化合物を得た。1.53g(収率75%、ケトン体とハイドレート体の混合物)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)Rf=0.26;1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.70(d,1H)、6.96(t,1H,CHF2)、1.02−0.98(m,9H)、0.96−0.92(m,6H)。
1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノン (9.8g、26.6mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.23g、26.6mmol)およびテトラエトキシチタニウム(13.81ml、53.2mmol)のTHF(66.5ml)中混合物を3個の栓付マイクロ波用バイアル(3×25ml)中にて80℃で3時間撹拌した。冷反応混合物を氷冷水上に注ぎ、沈殿物をハイフローパッドで濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(12.5g)をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し(シクロヘキサン:酢酸エチル 5:1)、標記化合物を得た。7.96g(収率63%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)Rf=0.65;LCMS RtH4=1.53分(純度100%、ESI+ 471、473);1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.50(d,1H)、6.49(t,1H,CHF2)、1.33(s,9H)、1.03−0.98(m,9H)、0.93−0.89(m,6H)。
THF中1M臭化ビニルマグネシウム(2.3ml、2.3mmol)をジクロロメタン(5ml)に添加し、該溶液を−78℃に冷却した。温度を−65℃に維持しながら、該溶液にジクロロメタン(5ml)中の(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−エチリデン]−アミド(500mg、1.06mmol)を滴下した。30分後、反応を−78℃にて塩化アンモニウム溶液(10%)でクエンチし、該反応混合物をTBMEで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジアステレオ異性体の4:1混合物620mg(定量的収率)を精製せずに次工程に使用した。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)Rf=0.15および(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1);Rf=0.10;LCMS RtH4=1.50分(ESI+ 499、501);1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.56(s,1H,NH)、7.47および7.45(d,1H)、6.60−6.30(t,1H,CHF2)、6.25−6.16(m,1H)、5.65−5.30(m,2H)、1.34および1.31(s,9H)、0.99−0.96(m,9H)、0.90−0.84(m,6H)。
工程dで得た(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−ジフルオロメチル−アリル]−アミドおよび(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−1−ジフルオロメチル−アリル]−アミドの混合物(5.137g、10.28mmol)をジクロロメタン(77ml)およびメタノール(25.7ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(1.296g、15.43mmol)を添加し、該反応混合物を−78℃に冷却した。該溶液が青色になるまで(4時間)、該溶液にオゾンを通気した。青色が消失するまで、過剰のオゾンを窒素によって排気した。該溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.945g、51.4mmol)を添加し、該反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。該反応混合物をTBMEおよび2N HClで希釈して、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。有機層を1N HCl溶液およびブラインで注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油6.15g。粗製生成物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し(120g、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)、標記化合物を得た:
(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド:2.36g(収率45.6%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)Rf=0.24;LCMS RtH4=1.36分(純度93%、ESI+ 503、505);
1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.46(d,1H)、6.24(t,1H,CHF2)、4.60(br.s,1H,NH)、4.47(br.s,2H,AB)、3.48(br.s,1H、OH)、1.32(s,9H)、0.99(t,9H)、0.89(q,6H)。
(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド:1.72g(収率33.2%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)Rf=0.31;
LCMS RtH4=1.43分(純度100%、ESI+ 503、505);
1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.47(d,1H)、6.62(br.s,1H)、6.23(t,1H,CHF2)、4.51−4.48(d,1H,AB)、4.36−4.32(d,1H,AB)、1.42(s,9H)、0.99(t,9H)、0.89(q,6H)。
(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシリラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド(2.3g、4.57mmol)のジクロロメタン(45ml)中溶液にHCl(5.48ml、16.45mmol、メタノール中3モル)を添加し、該反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、2Nアンモニア/氷の混合物上に注いだ。層を分取し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。2.15g。精製せずに次工程に使用した。
LCMS RtH4=1.18分(純度94%、ESI+ 399、401);1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.43(d,1H)、6.16(t,1H,CHF2)、4.13−4.10(d,1H,AB)、3.99−3.93(d,1H,AB)、2.52(br.s,3H,OH,NH2)、0.99(t,9H)、0.89(q,6H)。
(R)−2−アミノ−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−3,3−ジフルオロ−プロパン−1−オール(2.15g、5.38mmol)のジクロロメタン(14.55ml)中溶液に炭酸ナトリウム水溶液(14.55ml、10%水溶液)を0℃で添加した。2−クロロアセチルクロライド(0.518ml、6.46mmol)を0℃で滴下し、添加後、氷浴を外した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。メタノールを添加し、該反応混合物を50℃で10分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の明るい黄色の油(2.91g)をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し(40g redisepカラム、シクロヘキサン/酢酸エチル 10〜70%)、標記化合物を得た。2.32g(収率91%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)Rf=0.53;LCMS RtH4=1.30分(ESI+ 475、477、479);
1H−NMR(400MHz、CDCl3):8.17(br.s,1H,NH)、7.47(d,1H)、6.58(t,1H,CHF2)、4.64−4.55(m,1H,AB)、4.20−4.12(m,3H,AB)、0.98(t,9H)、0.89(q,6H)。
N−[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(2.32g、4.88mmol)のt−ブタノール(50ml)中溶液にカリウムtert−ブトキシド(7.31ml、7.31mmol、THF中1M)を添加し、該溶液を密閉バイアル中にて100℃で18時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、NaHSO4飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(2.36g)をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し(24g redisepカラム、シクロヘキサン/酢酸エチル 10〜80%)、標記化合物を得た。1.13g(収率71%)。トリエチルシリル化ラクタム(640mg)を回収した。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)Rf=0.25;
LCMS RtH4=0.79分.(ESI+ 325、327);1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.59−7.57(m,1H)、7.51(br.s,1H,NH)、7.45−7.42(m,1H)、6.23(t,1H,CHF2)、4.86(d,1H,AB)、4.38(d,1H,AB)、4.16(d,1H,AB)、3.97(d,1H,AB)。
(R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−ジフルオロメチル−モルホリン−3−オン(1.13g、3.48mmol)のピリジン(34.8ml)中溶液に五硫化リンを添加し、該バイアルを密閉し、該反応混合物を100℃で2時間撹拌した。該反応混合物を2M HCl溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(1.4g)を精製せずに次工程に使用した。
LCMS RtH4=0.98分(ESI+ 341、343);1H−NMR(400MHz、CDCl3):9.40(br.s,1H,NH)、7.62(dd,1H)、7.45(dd,1H)、6.25(t,1H,CHF2)、4.93(dd,1H,AB)、4.79(d,1H,AB)、4.44(d,1H,AB)、4.00(dd,1H,AB)。
(R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−ジフルオロメチル−モルホリン−3−チオン(611mg、1.79mmol)のメタノール(15ml)中溶液にアンモニア(5.12ml、35.8mmol、メタノール中7M)を添加し、該バイアルを密閉し、該反応混合物を室温で20時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(640mg)をシリカゲルクロマトグラフィー処理し(14g、ジクロロメタン/メタノール 95/5+0.5%NH3)、標記化合物を得た。180mg(収率31%)。
LCMS RtH4=0.55分(ESI+ 325、327);1H−NMR(400MHz、CDCl3):7.45(dd,1H)、7.32(dd,1H)、6.31(t,1H,CHF2)、4.38(d,1H,AB)、4.22(d,1H,AB)、4.15(d,1H,AB)、4.10(d,1H,AB)、3.0−1.5(非常にbr.s,2H、NH2)。
(R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(180mg、0.555mmol)、BOC無水物(121mg、0.555mmol)およびヒューニッヒ塩基(108mg、0.833mmol)のジクロロメタン(5.5ml)中溶液を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物(352mg、明るい黄色の固体)をシリカゲルクロマトグラフィー処理し(4g、シクロヘキサン/酢酸エチル 5〜40%)、標記化合物を得た。190mg(収率81%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)Rf=0.30;
LCMS RtH4=1.11分(純度93%、ESI+ 424、426);1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):9.97(s,1H,NH)、7.77−7.75(m,2H)、6.40(t,1H,CHF2)、4.51(br.s,2H,AB)、4.21(d,1H,AB)、3.88(d,1H,AB)、1.41(s,9H)。
[(R)−5−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90mg、0.212mmol)、4−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(41mg、0.255mmol)、Xantphos(11.05mg、0.019mmol)および炭酸セシウム(97mg、0.297mmol)のジオキサン(3ml)中混合物をアルゴンによって5分間脱ガス処理した。Pd2(dba)3(5.83mg、6.36μmol)を添加し、密閉バイアルを60℃で18時間加熱した。該反応混合物を水およびTBMEで希釈した。相を分取し、水相をTBMEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し(12g redisepカラム、シクロヘキサン/酢酸エチル 5〜40%)、標記化合物を得た。76mg(収率71%)。
TLC(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)Rf=0.15;LCMS RtH4=1.16分(純度100%、ESI+ 505)。
((R)−5−{6−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−5−ジフルオロメチル−4,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.149mmol)およびTFA(115μl、1.48mmol)のジクロロメタン中溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷/2Mアンモニアの混合物中に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体62mg(定量的収率)。
TLC(ジクロロメタン/メタノール 95/5+0.5%アンモニア)Rf=0.21;
LCMS RtH4=0.75分.(ESI+ 405);1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):10.75(br.s,1H,NH)、9.02(s,1H)、8.44(s,1H)、8.20(d,1H)、7.78(t,1H)、6.36(t,1H,CHF2)、6.06(br.s,2H、NH2)、4.27(d,1H,AB)、4.04−3.86(m,3H,AB)、2.61(s,3H)。
LCMS RtH4=0.75分.(ESI+ 405);1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):10.75(br.s,1H,NH)、9.02(s,1H)、8.44(s,1H)、8.20(d,1H)、7.78(t,1H)、6.36(t,1H,CHF2)、6.06(br.s,2H、NH2)、4.27(d,1H,AB)、4.04−3.86(m,3H,AB)、2.61(s,3H)。
LCMS RtH12=0.66分(ESI+ 424);1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.22(br.s,1H,NH)、9.11(s,1H)、8.81(s,1H)、8.16(dd,1H)、7.79(dd,1H)、6.31(t,1H)、6.04(br.s,2H、NH2)、4.29(d,1H,AB)、3.96(dd,2H)、3.87(d,1H,AB)。
置換された酸構築ブロックは、市販されているものであるか、または文献(例えば、DE19725802A1、Tetrahedron:Asymmetry 1999, 10(4), 679-687)に記載のように、もしくは類似の方法で製造することができるか、または下記の方法もしくは類似の方法で製造することができる。
a)5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(10.20g、47.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(20.61g、94mmol)のTHF 100ml中溶液にDMAP(0.577g)を添加した。CO2の蒸発がすぐに始まり、該混合物を室温で2時間撹拌した。TBMEおよびNaHCO3飽和水溶液を添加した。層を分取し、有機層をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4.H2Oで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理(ヘキサン/EtOAc 1〜7%)によって、標記化合物を黄色の液体として得た。
HPLC:RtH3=3.018分;ESIMS [M+H]+=272、274(1Br);1H−NMR(360MHz、CDCl3):δ 8.59(s,1H)、7.77(s,1H)、2.52(s,3H)、1.65(s,9H)。
5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.0g、22.05mmol)、Zn(CN)2(1.813g、15.43mmol)、Zn末(0.144g、2.205mmol)およびPd2(dba)3.CHCl3(0.571g、0.551mmol)の混合物を窒素雰囲気下にてDMF 10mlに懸濁させた。tBu3P(0.321ml、1.323mmol)を添加し、該混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却した後、該混合物をTBMEで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで3回洗浄した。粗製生成物をカラムシリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5〜15%)によって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。TLC(ヘキサン/EtOAc 3:1):Rf=0.31;HPLC:RtH3=2.431分;ESIMS [M+Na]+=241;1H−NMR(360MHz、CDCl3):δ 8.78(s,1H)、7.88(s,1H)、2.56(s,3H)、1.67(s,9H);Ft−IR:2231cm-1(CN)。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.50g、38.9mmol)の1,3−ジメトキシベンゼン(51ml、389mmol)中溶液にTFA(85ml)を添加し、6.5時間撹拌した。該反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残留物をトルエンに溶解し、蒸発させた(2×)。該生成物をTBME/ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た。HPLC:RtH1=2.314分;ESIMS [M+Na]+=163;1H−NMR(360MHz、CDCl3):δ 8.77(s,1H)、8.07(s,1H)、2.87(s,3H)。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(CAS Nr.:886365−46−4)500mg(2.91mmol)のD2O(99,96%D)9ml中懸濁液をNaODのD2O中40%溶液1mlで処理した。該均一溶液をSynthos 3000 Microwave装置を有する100mlテフロン容器中にて加熱した。該混合物を160℃で5時間加熱し、次いで、冷却した。該生成物の1H−NMRおよびMS分析によって、重水素化が高度に行われたことが示された。ごく微量のテトラジューテロ誘導体が存在した。該反応混合物を2N HClでpH3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4.H2Oで乾燥させ、蒸発させて、さらなる転換のために十分に純粋な標記化合物を白色の固体として得た。
HPLC:RtH1=2.820分;ESIMS [M+H]+=177(5D);1H−NMR(360MHz、D2O):δ 重水素化不純物はない。
a)3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
2,2,2−トリフルオロエタノール(6.9ml、96mmol)および炭酸セシウム(1.56g、4.8mmol)の混合物を20分間撹拌し、3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(600mg、3.2mmol;GB1248146)を添加し、該混合物を室温で42時間撹拌した。反応を完了させるために、該混合物をさらに3時間加熱還流した。NH4Cl飽和水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 3:7)によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
HPLC:RtH4=0.83分;ESIMS [M+H]+=252.2;1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.66(s,1H)、7.60(br s,2H)、5.03(q,2H)、3.81(s,3H)。
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(400mg、1.59mmol)のTHF 20ml中溶液に1N水酸化ナトリウム2.5ml(2.5mmol)を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物に1N HCl(2.39ml、2.39mmol)を添加し、5分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムと一緒に標記化合物をオフホワイト色mの固体として得た。該混合物をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
HPLC:RtH4=0.71分;ESIMS [M+H]+=238.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.46(s,1H)、4.97(q,2H)。
a)5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸(4.84g、19.59mmol、CAS 954240−89−2)のTHF(59ml)中氷冷溶液にDMAP(239mg、1.96mmol)およびBoc2O(5.56g、25.5mmol)を添加し、該反応混合物を60℃で3時間加熱した。0℃に冷却した後、重炭酸ナトリウム半飽和水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 3:2)によって精製して、標記化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
HPLC:RtH5=1.17分;ESIMS [M+H]+=304.1;1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 9.11(s,1H)、8.92(s,1H)、1.53(s,9H)。
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(888mg、2.93mmol)のDMF(8.8ml)中溶液にシアン化亜鉛(206mg、1.76mmol)および亜鉛末(2mg、0.03mmol)を添加した。該混合物を窒素でパージし(3回)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.293mmol)を添加し、該混合物を80℃に4時間加熱した。0℃に冷却した後、水を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:4)によって精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC:RtH5=1.04分;ESIMS [M+H]+=248.0;1H−NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 9.39(s,1H)、9.29(s,1H)、1.55(s,9H)。
5−シアノ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.522mmol)の水(3ml)中混合物に酢酸(0.149ml、2.61mmol)を添加し、該混合物を室温で20分間撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム(454mg、2.61mmol)を添加し、23時間撹拌し続けた。さらに、亜ジチオン酸ナトリウム(182mg、1.043mmol)を添加し、該反応混合物をさらに48時間撹拌した。該混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。該生成物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
HPLC:RtH4=0.86分;ESIMS [M+H]+=220.2;1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.15(d,1H)、7.61(d,1H)、6.95(br.s,2H)、1.55(s,9H)。
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg、0.274mmol)および1,3−ジメトキシベンゼン(0.358ml、2.74mmol)の混合物にTFA(0.59ml、7.66mmol)を10分間以内で滴下し、該反応混合物を6時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。該生成物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
HPLC:RtH4=0.38分;ESIMS [M+H]+=164.1;1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 13.05(br.s,1H)、8.16(d,1H)、7.64(d,1H)、7.08(br.s,2H)。
a)3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸3−フルオロ−プロピルエステル
酸3の工程aに記載の方法に従って、3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸3−フルオロ−プロピルエステルの約1:1混合物を得た。
この混合物(245mg、0.89mmol)、DIPEA(1.31ml、7.48mmol)およびDMAP(13mg、0.11mmol)のDCM(10ml)中氷冷溶液にBoc2O(1.05g、4.81mmol)のDCM(10ml)中溶液を添加し、該混合物を撹拌し、室温に一夜加温した。水を添加した後、該混合物をEtOAcで抽出し(3×)、合わせた有機層を0.5N HClおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン+5%NEt3〜シクロヘキサン+0.5%NEt3/EtOAc+0.5%NEt3 3:7)によって精製して、3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルと一緒に標記化合物を黄色の粘着性の油として得た。この混合物を次工程に使用した。
HPLC:RtH4=1.19分;ESIMS [M+H]+=476.3;(Me−エステル:HPLC:RtH4=1.15分;ESIMS [M+H]+=430.3)。
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸3−フルオロ−プロピルエステルおよび3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(395mg、0.92mmol)のTHF(10ml)中溶液に0.5N LiOH(2.02ml、1.01mmol)を添加し、該混合物を5.5時間撹拌した。該反応混合物に1N HCl(0.92ml、0.92mmol)を添加し、5分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムと一緒に標記化合物を明るい黄色の固体として得た。該混合物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
HPLC:RtH4=0.98分;ESIMS [M−Boc+H]+=316.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.26(s,1H)、4.67(t,1H)、4.55(t,1H)、4.41(t,2H)、2.22−2.07(m,2H)、1.32(s,18H)。
a)3−アミノ−6−ブロモ−5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−5,6−ジクロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[CAS 1458−18−0]および3−アミノ−6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[CAS 14340−25−1](799mg、3mmol)のDMF中混合物に2−メトキシ−エチルアミン(0.31ml、3.6mmol)およびNEt3(2.09ml、15mmol)を添加し、該混合物を室温で3.5時間撹拌した。該反応混合物を水(150ml)上に注ぎ、トルエン(2×150ml)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜0:100%)によって精製して、3−アミノ−6−クロロ−5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルと一緒に標記化合物(約1:1)を無色の固体として得た。この混合物を次工程に使用した。
HPLC:RtH4=0.77分;ESIMS [M+H]+=305.1;(Cl−ピラジン:HPLC:RtH4=0.73分;ESIMS [M+H]+=261.1)。
エチニル−トリメチル−シラン(1.05g、10.7mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(150mg、0.214mmol)、ヨウ化銅(I)(41mg、0.214mmol)およびNEt3(2.09ml、14.98mmol)のTHF(17ml)中溶液にアルゴン雰囲気下にて3−アミノ−6−ブロモ−5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび3−アミノ−6−クロロ−5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(651mg、2.14mmol)の混合物(約1:1)を添加し、該混合物を80℃に17時間加熱した。該反応混合物をハイフローで濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 60:40)によって精製して、標記化合物を茶色の固体として得た。。
HPLC:RtH4=1.12分;ESIMS [M+H]+=323.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.46(br,2H)、6.65(t,1H)、3.73(s,3H)、3.59−3.45(m,4H)、3.28(s,3H)、0.25(s,9H)。
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(487mg、1.51mmol)のTHF(7.6ml)中溶液にKOtBu(356mg、3.17mmol)のTHF(7.6ml)中懸濁液を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。0℃で、固体NH4Cl(848mg)を添加し、該混合物を30分間撹拌した。NH4Cl半飽和溶液(15ml)を添加した後、該混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出し、1N HClの添加によって、水相のpHを4に調整した。水相をDCM/EtOH 9:1(2×100ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルプラグで濾過し(DCM/EtOH 90:10)、標記化合物を茶色の粉末として得た。この物質をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
HPLC:RtH4=0.53分;ESIMS [M+H]+=237.1;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 12.59(br s,1H)、7.55(d,1H)、7.26(br s,2H)、6.46(d,1H)、4.21(t,2H)、3.66(t,2H)、3.22(s,3H)。
酸6の工程aにおいて室温に代えて80℃を適用して、酸6(工程aおよびb)の方法と類似の方法によって、3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを製造した。
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(624mg、1.9mmol)のDMF(19ml)中溶液にヨウ化銅(I)(181mg、0.95mmol)を添加し、該混合物を120℃に2時間加熱した。該反応混合物をハイフローで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。合わせた有機相を水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 40:60)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
HPLC:RtH4=0.67分;ESIMS [M+H]+=257.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.64−7.51(m,1H)、7.27(br s,2H)、6.56(m,1H)、6.43(t,1H)、4.62−4.46(m,2H)、3.86(s,3H)。
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(192mg、0.749mmol)のTHF(3.8ml)中溶液に1M LiOHの溶液(0.824ml、0.824mmol)を添加し、該反応混合物を室温で20時間撹拌した。0℃で、1M HCl(0.749ml)を添加し、該混合物をトルエン(7.5ml)で希釈した。溶媒を蒸発させて、LiClと一緒に標記化合物を茶色の粉末として得た。この物質をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
HPLC:RtH4=0.57分;ESIMS [M+H]+=243.1;1H NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 12.71(br s,1H)、7.56(d,1H)、7.35(br s,2H)、6.55(d,1H)、6.41(t,1H)、4.61−4.43(m,2H)。
酸8:6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸
a)6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(210mg、0.935mmol)のDMF(10ml)中溶液に炭酸セシウム(457mg、1.402mmol)を添加し、室温で15分間撹拌した後、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(538mg、2.8mmol)を添加し、一夜撹拌し続けた。テトラブチルアンモニウムヨージド(34.5mg、0.093mmol)を添加し、さらに48時間撹拌し続けた。該反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を添加し、該混合物をMTBE(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaCl半飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 20:80)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
HPLC:RtH4=0.88分;ESIMS [M+H]+=289.4/291.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.34(s,1H)、7.83(d,1H)、6.74(d,1H)、6.40(t,1H)、4.78(td,2H)、4.35(q,2H)、1.31(t,3H)。
6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.520mmol)のTHF(10ml)中溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.624ml、0.624mmol)を添加し、混合物を65℃で4.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、2N HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を明るい橙色の固体として得た。
HPLC:RtH4=0.50分;ESIMS [M+H]+=261.0/263.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 13.36(s,1H)、8.31(s,1H)、7.81(d,1H)、6.72(d,1H)、6.39(t,1H)、4.87−4.67(m,2H)。
r酸9の工程aにおいて1,1−ジフルオロ−2−ヨード−エタンに代えて1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを使用し、テトラブチルアンモニウムヨージドを添加せず、1回だけ一夜撹拌する酸9[工程aおよびb]と類似の方法で、6−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸を製造した。
HPLC:RtH4=0.47分;ESIMS [M+H]+=255.1/257.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 13.26(br.s,1H)、8.22(s,1H)、7.79(d,1H)、6.63(d,1H)、4.38(t,2H)、3.62(t,2H)、3.17(s,3H)。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(84mg、0.518mmol)のDCM(1.5ml)中白色懸濁液に塩化オキサリル(0.068ml、99mg、0.777mmol)および触媒量のDMFを添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、25%NH4OH水溶液(0.300ml)を0℃で滴下した。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、H2OおよびTBMEを添加し、相を分取し、水相をTBMEで2回再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末を得、これ以上精製せずに次工程で使用した。RtH4=0.47分;ESIMS:162[(M+H)+];1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.68(d,1H)、7.91(d,1H)、7.80(br s,1H)、5.57(br s,1H)、2.80(s,3H)。
RtH4=0.45分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.01(d,1H)、8.70(d,1H)、8.17(br s,1H)、7.94(br s,1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.49(d,1H)、8.08−7.97(m,2H)、7.73(br s,1H)、7.45(t,1H)。
a)3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−トリメチルシラニルoxy−プロピオニトリル
1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オン(8.5g、90mmol)にTMS−シアニド(8.97g、90mmol)を30分間かけて滴下した。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。収量=17.4g(100%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.55(d,2H)、4.44(d,2H)、0.28(s,9H)。
19F−NMR(376MHz、CDCl3)δ−226(t)。
3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル(17.4g、90mmol)を37%HCl(300ml)で処理し、3時間加熱して穏やかに還流した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。このようにして得た固体をエタノール300mlに再溶解し、真空濃縮し、高真空下にて乾燥させた。
このようにして得た固体(17g)は、相当量の塩化アンモニウムを含有しており、これ以上精製せずに使用した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.0−7.3(m,4H)、5.6−6.5(s,1H)、4.43−4.58(m,4H)。
13C−NMR(150MHz、DMSO−d6)δ 171(t)、85(d)、83(d)、75(t)。
粗製3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(17g)をエタノール(400ml)に溶解し、H2SO4(98%、30g)を添加した。該反応混合物を16時間還流させた。
該反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。該溶液を固体Na2CO3 30gで注意深く処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。DCM 400mlを添加し、該混合物を濾過した。該溶液を濃縮し(50℃、150ミリバール)、蒸留(82℃、20ミリバール)によってさらに精製して、無色の液体を得た。
収量=9.8g(97%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 4.43−4.65(m,4H)、4.30(q,2H)、3.63−3.88(s,1H)、1.30(t,3H)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I):
X 1 は、CR 1 またはNであり;
X 3 は、CR 3 またはNであり;
X 4 は、CR 4 またはNであり;
X 5 は、CR 5 またはNであり;
ここで、X 1 、X 3 、X 4 およびX 5 のうち少なくとも1つがNであり、X 1 、X 3 、X 4 およびX 5 のうち2つ以下がNであるか;
または
X 1 は、CR 1 またはNであり;
X 3 は、CR 3 、NまたはSであり;
X 4 は、結合であり;
X 5 は、CR 5 、NまたはSであり;
ここで、X 1 、X 3 およびX 5 のうち少なくとも1つがNまたはSであり、X 1 、X 3 およびX 5 のうち2つ以下がNであり、X 3 およびX 5 のうち1つ以下がSであり;
R 1 は、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニルまたは(C 2−8 )アルキニルであり;
R 2 は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G 1 であり、ここで、基G 1 は、シアノ、アミノ、アミノ−(C 1−8 )アルキル、N−(C 1−4 )アルキル−アミノ−(C 1−8 )アルキル、N,N−ジ(C 1−4 )アルキル−アミノ−(C 1−8 )アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C 1−8 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 3−8 )シクロアルキル−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニル、(C 2−8 )アルキニル、(C 2−8 )アルケノキシ、(C 2−8 )アルキノキシ、および(C 3−8 )シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基G 2 からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基G 2 は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、ヒドロキシ、(C 1−8 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニルおよび(C 2−8 )アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R 3 は、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ;ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニルまたは(C 2−8 )アルキニルであり;
R 4 は、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニルまたは(C 2−8 )アルキニルであり;
R 5 は、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルコキシ、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルチオ、(C 2−8 )アルケニルまたは(C 2−8 )アルキニルであるか;
または
R 4 およびR 5 は、一緒になって、−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−または(C 1−8 )アルキレン基であり、ここで、(C 1−8 )アルキレン基中の1または2つの−CH 2 −環構成員は、−N(H)−、−N[(C 1−8 )アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
R 6 は、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、ヒドロキシ−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキル、メルカプト−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキル、アミノ−(C 1−8 )アルキル、N−(C 1−4 )アルキル−アミノ−(C 1−8 )アルキル、N,N−ジ(C 1−4 )アルキル−アミノ−(C 1−8 )アルキル、(C 2−8 )アルケニルまたは(C 2−8 )アルキニルであるか;
または
R 5 およびR 6 は、一緒になって、(C 1−4 )アルキレン基であり、ここで、該(C 1−4 )アルキレン基中の1つの−CH 2 −環構成員は、−N(H)−、−N[(C 1−4 )アルキル]−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく;
E 1 は、−C(R 7 )(R 8 )−または−C(R 7 )(R 8 )−C(R 9 )(R 10 )−であり;
E 2 は、−C(R 11 )(R 12 )−または−C(R 11 )(R 12 )−C(R 13 )(R 14 )−であり;
R 7 およびR 8 は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルおよび(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルからなる群から選択されるか;
または
R 7 およびR 8 は、一緒になって、オキソまたは−CH 2 −CH 2 −であり;
R 9 およびR 10 は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルおよび(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルからなる群から選択されるか;
または
R 9 およびR 10 は、一緒になって、オキソまたは−CH 2 −CH 2 −であり;
R 11 およびR 12 は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルおよび(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルからなる群から選択されるか;
または
R 11 およびR 12 は、一緒になって、オキソまたは−CR 15 R 16 −CR 17 R 18 −であり、ここで、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、独立して、水素およびフルオロから選択され;
R 13 およびR 14 は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(C 1−8 )アルキル、ハロゲン−(C 1−8 )アルキル、(C 1−8 )アルコキシ−(C 1−8 )アルキルおよび(C 1−8 )アルキルチオ−(C 1−8 )アルキルからなる群から選択されるか;
または
R 13 およびR 14 は、一緒になって、オキソまたは−CH 2 −CH 2 −である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
[2]
R 1 が水素である、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[3]
R 2 が、5員または6員のヘテロアリール基であり、ここで、この構造中、1、2、3または4個の環構成員が、窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員から独立して選択されるヘテロ環構成員であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(C 1−4 )アルキル、ハロゲン−(C 1−4 )アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C 1−4 )アルコキシ、ハロゲン−(C 1−4 )アルコキシ、(C 1−4 )アルキルチオ、ハロゲン−(C 1−4 )アルキルチオ、(C 1−4 )アルコキシ−(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシ−(C 1−4 )アルコキシ、(C 1−4 )アルコキシ−(C 1−4 )アルキルチオ、(C 1−4 )アルキルチオ−(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルキルチオ−(C 1−4 )アルコキシ、(C 1−4 )アルキルチオ−(C 1−4 )アルキルチオ、(C 2−4 )アルケニル、(C 2−4 )アルキニル、(C 2−4 )アルケノキシおよび(C 2−4 )アルキノキシからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[4]
R 3 が水素である、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[5]
X 1 がCHまたはNであり;
X 3 がCHまたはNであり;
X 4 がCR 4 またはNであり;
X 5 がCR 5 であり;
ここで、X 1 、X 3 およびX 4 のうち1つ以下がNである、
[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[6]
R 4 が水素またはハロゲンであり;R 5 が水素またはハロゲンである、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[7]
R 6 が(C 1−3 )アルキルまたはハロゲン−(C 1−3 )アルキルである、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[8]
E 1 が−C(R 7 )(R 8 )−であり;
R 7 およびR 8 が水素であるか;
または
R 7 およびR 8 が一緒になってオキソである、
[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[9]
E 2 が−C(R 11 )(R 12 )−であり;
R 11 およびR 12 が、各々独立して、水素、(C 1−3 )アルキルおよびハロゲン−(C 1−3 )アルキルからなる群から選択されるか;
または
R 11 およびR 12 が一緒になってオキソである、
[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[10]
下記のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]−オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−チオカルバモイル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[5−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−6−クロロ−ピリジン−3−イル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−4,6−ジジューテリオ−3−トリジューテリオメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−フルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−((5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
6−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
6−クロロ−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸[6−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド。
[11]
医薬として使用するための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[12]
アルツハイマー病または軽度または軽度認知障害の処置または予防に使用するための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[13]
インスリン耐性、対糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防に使用するための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
[14]
活性医薬成分としての[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも1つの医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
[15]
アルツハイマー病または軽度または軽度認知障害の処置または予防用の医薬の製造のための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[16]
インスリン耐性、対糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防用の医薬の製造のための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[17]
同時または逐次投与のための、[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量、および第二医薬物質を含む、医薬組合せ剤。
Claims (18)
- 式(Ic):
X1がCHまたはNであり;
X3がCHまたはNであり;
X4がCR4またはNであり;
ここで、X1、X3 およびX 4 のうちの1つがNであり、その他のものはNではなく;
R2がピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C 1−4 )アルキル、ハロゲン−(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシ、およびハロゲン−(C 1−4 )アルコキシから独立して選択される1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく;
R 4 およびR 5 が、独立して、水素またはハロゲンであり;
R 6 が(C 1−3 )アルキルまたはハロゲン−(C 1−3 )アルキルであり;
R 11 およびR 12 が、各々独立して、水素、(C 1−3 )アルキルおよびハロゲン−(C 1−3 )アルキルからなる群から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R 2 が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが、2個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つがアミド連結基に対してピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C 1−4 )アルキル、ハロゲン−(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシおよびハロゲン−(C 1−4 )アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R 6 が、(C 1−3 )アルキルまたはフルオロ−(C 1−3 )アルキルである、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R 11 およびR 12 が、各々独立して、水素、(C 1−3 )アルキルおよびフルオロ−(C 1−3 )アルキルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 式(Id):
X 1 は、CHまたはNであり;
X 3 は、CHまたはNであり;
X 4 は、CR 4 またはNであり;
ここで、X 1 、X 3 およびX 4 のうち1つがNであり、その他のものはNではなく;
R 2 は、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、2または3個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つは、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、ハロゲン、(C 1−4 )アルキル、ハロゲン−(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシおよびハロゲン−(C 1−4 )アルコキシから独立して選択され;
R 4 およびR 5 は、独立して、水素またはハロゲンであり;
R 6 は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R 11 およびR 12 は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R 2 が、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これが2個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つがピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- X 1 は、Nであり;X 3 は、CHであり;X 4 は、CR 4 である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R 4 が、水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ie):
R 2 は、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基であり、これは、2個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち1つは、アミド連結基に対してピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち1つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され;
R 5 は、水素またはフルオロであり;
R 6 は、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり;
R 11 およびR 12 は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R 5 が、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]−オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4,6−ジジューテロ−5−クロロ−3−トリジューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[5−(5−アミノ−3−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−6−クロロ−ピリジン−3−イル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−クロロ−4,6−ジジューテリオ−3−トリジューテリオメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R、6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−フルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−((3S,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((S)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド;および3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]アミド。 - 医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 活性医薬成分としての請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも1つの医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- 同時または逐次投与のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量、および第二医薬物質を含む、医薬組合せ剤。
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