JP5816369B2 - 2−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4h−1,3−オキサジン誘導体およびbace−1および/またはbace−2阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規オキサジン誘導体およびその薬学的に許容される塩類、その医薬組成物、その医薬組み合わせ剤および特にBACE−1阻害を介する神経変性またはBACE−2阻害を介する糖尿病の処置のための、医薬としてのその使用に関する。
アルツハイマー病は荒廃に至る神経変性障害である。その個々の病態は高齢者集団に発生し(>75歳で発病率が急増)、さらに、該疾患を50歳代または60歳代で発症する種々の家族性病態がある。病理学的に、それは患者脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。老人斑のコア要素は小さな、4kDaアミロイドペプチドである。それらは大きな膜貫通型タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解により産生される。APPのベータ−セクレターゼ(BACE−1)による開裂は、可溶性APP−ベータフラグメントを遊離し、一方99−アミノ酸長C末端は膜に繋がれたままである。このC末端フラグメントがその後ガンマ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によりタンパク質分解され、種々の長さの、主に40および42アミノ酸長のアミロイドペプチドを産生する(Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353-356)。
本発明は、それ故にBACE阻害活性を有する新規オキサジン誘導体、それらの製造、それらの医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
R1およびR2は独立して水素またはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素またはC1−3アルキルであるか;またはR3およびR4は一体となってシクロプロピルであるか;またはR1およびR4は水素であり、R2およびR3は一体となって−CH2−O−CH2−であり;
R5はC1−3アルキル、ハロゲン−C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり;
R6はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシ−C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ−C2−4アルキニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ−C2−4アルケニルおよびヒドロキシ−C2−4アルキニルから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1およびR2は独立して水素またはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素またはC1−3アルキルであるか;またはR3およびR4は一体となってシクロプロピルであり;
R5はC1−3アルキル、ハロゲン−C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり;
R6はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシ−C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ−C2−4アルキニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ−C2−4アルケニルおよびヒドロキシ−C2−4アルキニルから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1およびR2は独立して水素またはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素またはC1−3アルキルであるか;またはR3およびR4は一体となってシクロプロピルであり;
R5はC1−3アルキル、ハロゲン−C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり;
R6はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ここで使用する用語“C1−4アルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を有さず、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を言い、これは、分子の残りに単結合により結合する。C1−4アルキルの例は、メチル、(R)−メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチルおよび1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)を含む。用語“C1−3アルキル”は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を言う。
本発明は、BACE阻害により調節される疾患、状態および/または障害の処置または予防に有用であり得る化合物およびその医薬組成物を提供する。
態様1:本発明の第一の面において上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1およびR2は独立して水素またはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素またはC1−3アルキルであるか;またはR3およびR4は一体となってシクロプロピルであり;
R5はC1−3アルキル、ハロゲン−C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり;
R6はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
である、態様3の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R3およびR4は独立して水素またはメチルであり;
R6がN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む6員単環式ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
である、態様3の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R6は2個の置換基で置換されているピリジン−2−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−2−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。〕
である、態様3の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R6は2個の置換基で置換されているピラジン−2−イル基であり、ここで、一方の置換基がピラジン−2−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。〕
である、態様3の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−クロロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−6−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
3−アミノ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
およびその薬学的に許容される塩類。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−クロロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−6−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
3−アミノ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
およびその薬学的に許容される塩類。
a) 遊離形態または塩形態の式
の化合物を、遊離形態または塩形態の式
の化合物と反応させ、
b) 遊離形態または塩形態の式
の化合物と遊離形態または塩形態の式
の化合物を反応させ、
c) 得られた化合物を場合により還元、酸化または他の官能化し、
d) 場合により存在する任意の保護基を開裂し、
e) そうして得られる式Iの化合物を遊離形または塩形態で回収することを含む、方法に関する。
(i) 適切な触媒、例えばトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム、適切なリガンド、例えばXantphos、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、適切な溶媒、例えばジオキサンの存在下、適切な温度、例えば10〜100℃、より適切には30〜85℃で;または
(ii) 適切な触媒、例えばヨウ化銅、適切なリガンド、例えばrac−trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な溶媒、例えばジオキサン存在下、適切な温度、例えば還流温度で実施し得る。
試験1:ヒトBACE−1の阻害
0.1〜1nM濃度の組み換えBACE−1(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、1時間、室温で、0.1%CHAPS含有100mM酢酸緩衝液、pH4.5中でインキュベートする。活性を最終濃度3μMの蛍光−消光基質Q−C(HSO3)−Ile−Asp−Leu−Ala−Val−Leu−Asp−HN−CH2−CH2−Mca(ここで、Q=2−ニトロ−5−アミノ安息香酸およびMca=7−メトキシ−4−クマリニル酢酸である)を使用して測定した。触媒的ターンオーバーを、それぞれ325nmおよび400nmの励起/発光波長を使用して、黒色96ウェルマイクロプレート中、Spectramax Gemini蛍光プレートリーダ(Molecular Devices)でモニターした。蛍光増加を15分間、1分間隔で追跡した。蛍光/時間傾斜をデュプリケートウェルおよび阻害剤無しのウェルから計算し、IC50値をロジスティック4パラメータモデルを使用して計算した。
0.1〜1nM濃度の組み換えBACE−2(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、1時間、室温で、0.1%CHAPS含有100mM酢酸緩衝液、pH4.5中でインキュベートする。活性を最終濃度3μMの蛍光−消光基質Q−C(HSO3)−Ile−Asp−Leu−Ala−Val−Leu−Asp−HN−CH2−CH2−Mca(ここで、Q=2−ニトロ−5−アミノ安息香酸およびMca=7−メトキシ−4−クマリニル酢酸である)を使用して測定した。触媒的ターンオーバーを、それぞれ325nmおよび400nmの励起/発光波長を使用して、黒色96ウェルマイクロプレート中、Spectramax Gemini蛍光プレートリーダ(Molecular Devices)でモニターした。蛍光増加を15分間、1分間隔で追跡した。蛍光/時間傾斜をデュプリケートウェルおよび阻害剤無しのウェルから計算し、IC50値をロジスティック4パラメータモデルを使用して計算した。
組み換えカテプシンD(プロカテプシンDとしてバキュロウイルス中で発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液pH3.7中でのインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と、1時間、室温で、pH3.0〜5.0の範囲の適当なpHのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(DNP)−D−Arg−NH2を1〜5μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を325nmの励起および400nmの発光で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、1分間隔で5〜30分間記録する。IC50値を試験化合物濃度の関数としてのカテプシンD活性阻害パーセンテージとして計算する。
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質のヒト遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに8000細胞/ウェルの密度で播種し、24時間、10%FCS含有DMEM細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を24時間、試験化合物存在下に培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド1−40の濃度を、最先端の免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチELISA、均一時間分解蛍光(HTRF)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としての、アミロイドペプチド遊離阻害パーセンテージから計算する。
体重220〜280gの雄Sprague-Dawleyラット(Charles River, France)に、屠殺4時間に、媒体単独(0.1%Tween80、0.5%メチルセルロースの水溶液)また媒体に懸濁した化合物を、10マイクロモル濃度化合物/キログラム体重で強制経口投与した。ラット脳Aベータ40ペプチドの凡そ3回の半減期内の総脳Aベータを減少させるのに十分な薬物動態学的および体内分布特性を有する化合物の活性を比較するために、4時間時点を選択した。
・ 肥満度指数(BMI)、すなわち患者身長(m)の二乗で割った患者体重(kg)が30以上;
・ 絶対腹囲男性>102cmまたは女性>88cm;
・ ウェスト対ヒップ比男性>0.9または女性>0.85;または
・ 体脂肪率男性>25%または女性>30%。
・ 空腹時血漿グルコース≧7.0mmol/l(126mg/dl);または
・ 75g経口グルコース負荷摂取2時間後静脈血漿グルコース≧11.1mmol/l(200mg/dl)。
・ 空腹時血漿グルコース<7.0mmol/l(126mg/dl);および
・ 75g経口グルコース負荷摂取2時間後静脈血漿グルコース≧7.8および<11.1mmol/l(200mg/dl)。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
(a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptTM)、リバスチグミン(ExelonTM)およびガランタミン(RazadyneTM);
(b) グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaTM);
(c) 気分低調および易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム(CelexaTM)、フルオキセチン(ProzacTM)、パロキセチン(PaxilTM)、セルトラリン(ZoloftTM)およびトラゾドン(DesyrelTM);
(d) 不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗のための抗不安剤、例えばロラゼパム(AtivanTM)およびオキサゼパム(SeraxTM);
(e) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力のための抗精神病剤、例えばアリピプラゾール(AbilifyTM)、クロザピン(ClozarilTM)、ハロペリドール(HaldolTM)、オランザピン(ZyprexaTM)、クエチアピン(SeroquelTM)、リスペリドン(RisperdalTM)およびジプラシドン(GeodonTM);
(f) 気分安定化剤、例えばカルバマゼピン(TegretolTM)およびジバルプロエクス(DepakoteTM);
(g) ニコチンアルファ−7アゴニスト;
(h) mGluR5アンタゴニスト;
(i) H3アゴニスト;および
(j) アミロイド治療ワクチン類
から選択される。
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
ii)
a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
b) グルタメートアンタゴニスト、
c) 抗鬱剤、
d) 抗不安剤、
e) 抗精神病剤、
f) 気分安定化剤、
g) ニコチンアルファ7アゴニスト、
h) mGluR5アンタゴニスト、
i) H3アゴニスト、
j) アミロイド治療ワクチン
から選択される少なくとも1個の化合物および
ii) 1種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
a) 抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤;インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP-112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445;RXRリガンド例えばGW-0791およびAGN-194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド類、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、例えばエキセンディン−4およびGLP−1模倣剤;およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビルダグリプチン;
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
ii)
a) 抗糖尿病剤、
b) 脂質低下剤、
c) 抗肥満剤、
d) 抗高血圧剤、
e) ペルオキシソーム増殖因子−アクティベーター受容体のアゴニスト
から選択される化合物および
iii) 1種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
プロトンスペクトルは、特記されない限りBruker 400 MHzウルトラシールドスペクトロメーター上で記録する。化学シフトは、メタノール(δ3.31)、ジメチルスルホキシド(δ2.50)またはクロロホルム(δ7.29)に対するppmで記録する。少量の乾燥サンプル(1〜5mg)を適当な重水素化溶媒(0.7mL)に溶解する。シミングは自動であり、スペクトルを通常の方法で得た。
ジイソプロピルアミン(25.3g、250mmol)のTHF(400ml)溶液に、n−BuLi(100ml、2.5mol/Lのヘキサン溶液)を−50℃以下で添加した。2−ブロモ−5−フルオロピリジン(41.9g、238mmol)のTHF(60ml)溶液を−63℃以下に保ちながら、−78℃のLDA溶液に添加した。60分間、−78℃に維持した後、トリエチルクロロシラン(44ml、262mmol)を、温度を−50℃以下に維持しながら速やかに添加した。冷却浴を外し、反応混合物を−20℃にした。反応混合物を1M HCl水溶液(250ml)およびNH4Cl水溶液(10%)の混合物に注加した。Tert.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色液体を得た。蒸留(bp.99〜101℃、0.5mmHg)により、表題化合物を微黄色の液体として得た:66.26g(96%収率)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 9H), 0.92 - 0.87 (m, 6H)
ジイソプロピルアミン(25.4g、251mmol)のTHF(500ml)溶液に、n−BuLi(100ml、2.5mol/Lのヘキサン溶液)を−50℃以下で添加した。2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン(56.04g、193mmol)のTHF(60ml)溶液を、−65℃以下の滴下方法で−78℃でLDA溶液に添加した。70分間、−78℃の後、DMA(23.51ml、251mmol)を、深赤色溶液に温度を−57℃以下に維持しながら速やかに滴加した。15分後、冷却浴を外し、反応混合物を−40℃にした。冷反応混合物を2M HCl水溶液(250ml)/水(200ml)/塩水(100ml)の混合物に注加した。Tert.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗製の生成物(64.76g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/TBME)に付して、表題化合物を黄色液体として得た:58.3g(91%収率)。
TLC (ヘキサン/TBME 99:1): Rf = 0.25;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 2.67 (3, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 9H), 0.91 - 0.85 (m, 6H)
チタンテトラエトキシド(4.26g、18.69mmol)、(R)−tert.−ブチルスルフィンアミド(1.246g、10.28mmol)および1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エタノン(3.45g、9.34mmol、90%純度)のTHF(25ml)中の混合物を窒素雰囲気下、6時間還流した。冷反応混合物を、穏やかに撹拌しながら氷冷塩水(200ml)に注加した。沈殿をhyfloのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の黄色油状物(4.55g)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル94:6)に付して、表題化合物を黄色油状物として得た。3.35g(82%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル5:1): Rf = 0.50;
HPLC: RtH1 = 1.56 min; ESIMS: 435, 437 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.01 - 0.98 (m, 9H), 0.92 - 0.89 (m, 6H)
亜鉛(466mg、7.12mmol)および塩化銅(I)(34mg、0.344mmol)の乾燥THF(20ml)懸濁液に、3滴のトリメチルクロロシランを窒素下に添加して、亜鉛を活性化させた。10分間後、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(1.398g、6.89mmol)を、シリンジにより10分間かけて、25℃でゆっくり添加した(わずかに発熱)。反応混合物を45分間超音波浴に入れた。この黒色微細懸濁液を、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エト−(E)−イリデン]−アミド)(1g、2.296mmol)の乾燥THF(10ml)溶液に、rtで不活性雰囲気下滴下した。4時間、rtの後、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液(5%)に添加し、酢酸エチルで希釈した。有機相をクエン酸水溶液(5%溶液)、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の褐色油状物(1.5g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル83:17)に付して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。984mg(77%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.46;
HPLC: RtH1 = 1.54 min; ESIMS: 559, 561 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 5.48 (s, NH), 4.38 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.00 - 0.96 (m, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 6H)
副ジアステレオ異性体Rf = 0.64 (2:1シクロヘキサン:酢酸エチル)
新たに粉砕したKF(195mg、3.36mmol)を、(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(940mg、1.68mmol)および酢酸(0.192ml、3.36mmol)のTHF(7ml)溶液に添加した。DMF(7ml)を添加し、懸濁液をrtで撹拌した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(733mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)に付して、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得た。664mg(88%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.38;
HPLC: Rt H1 = 1.08 min; ESIMS: 445, 447 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.46 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 5.38 (br. s, 1H, NH), 4.37 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.26 (s, 9H)
(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(513mg、1.15mmol)のTHF(11.5ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(52.8mg、2.30mmol)を添加した。わずかに発熱性の反応物を2.5時間、室温で撹拌した。砕氷を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。わずかに黄色の樹脂状物465mg(定量的収率)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.16;
HPLC: RtH1 = 0.93 min; ESIMS: 403, 405 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.84 (s broad, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]アミド(1.33g、3.30mmol)のジオキサン(26.6ml)溶液に、HCl/ジオキサン4N(3.3ml、13.19mmol)を添加した。反応混合物を21時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に酢酸エチルおよび砕氷を添加した。有機相を水で抽出し、固形炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。930mg無色固体(94%収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.25;
HPLC: RtH1 = 0.44 min; ESIMS: 299, 301 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.73 (m, 2H, Ar), 7.29 (broad s, 1H), 6.69 (broad s, 1H), 5.30 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 1.57 (d, 3H)
(R)−3−アミノ−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(150mg、0.49mmol)およびブロモシアン(106mg、1mmol)のエタノール(5ml)溶液を、19時間、85℃で蓋をしたマイクロ波バイアル中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相をアンモニア水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(136mg)をシリカクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル1:1)に付して、回収した出発物質(27mg)および表題化合物を得た。64mg(40%収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.17;
HPLC: RtH1 = 0.56 min; ESIMS: 324, 326 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.69 (m, 2H), 5.82 (broad s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 1.63 (s, 3H)
(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(60mg、0.185mmol)、Boc無水物(42.3mg、0.194mmol)およびヒューニッヒ塩基(64.7μl、0.37mmol)のジクロロメタン(1.9ml)溶液をrtで3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。76mg(85%収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.38;
HPLC: RtH1 = 1.08 min; ESIMS: 424, 426 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.30 (m, 2H, Ar), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 1.90 (broad s, 3H), 1.52 (s, 9H)
脱気した[(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.145mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(25.7mg、0.160mmol)、Xantphos(30.2mg、0.052mmol)、炭酸セシウム(67.6mg、0.203mmol)およびPd2(dba)3(16.45mg、0.017mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(2.9ml)中で60℃で5時間加熱した。反応混合物(灰色−褐色懸濁液)を酢酸エチルおよび重炭酸塩水溶液で希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。166mg褐色固体。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル7:3)に付して、表題化合物を白色固体として得た。28mg(38%収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.25;
HPLC: RtH1 = 1.18 min; ESIMS: 505 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (broad s, 1H), 10.49 (broad s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.49 (broad d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.6 (broad t, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.92 (broad s, 3H), 1.55 (s, 9H)
((R)−4−{6−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26mg、0.052mmol)およびTFA(200μl、2.6mmol)のジクロロメタン(1.3ml)溶液をrtで5時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をアンモニア水溶液および酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。24mg帯黄色固体。シクロヘキサンで摩砕して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。17mg(80%収率)。
HPLC: RtH1 = 0.72 min; ESIMS: 405 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.71 (broad s, 1H, NH), 9.01 (broad s, 1H), 8.43 (broad s, 1H), 8.19 (broad d, 1H), 7.76 (t, 1H), 5.77 (broad s, 2H, NH2), 4.32 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (broad s, 3H)
3M塩化メチルマグネシウムのTHF溶液(38.3ml、115mmol)に、(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(5.12g、11.5mmol、実施例1e))のTHF(102ml)溶液をrtで添加した。2時間撹拌後、塩化アンモニウム水溶液添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(4.78g)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル6:4)に付して、表題化合物を無色固体として得た。2.97g(59.9%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル6:4, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.32;
LC-MS: RtH1 = 1.09 min; (100%純度; ESI+-MS: m/z 431 [(M+H)+]);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 - 7.70 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.07 (s, 3 H)
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−アミド(2.95g、6.84mmol)および臭化シアン(2.24g、20.52mmol)の乾燥エタノール(68ml)溶液をガラスストッパーで密閉し、85℃で9時間加熱した。反応溶液を真空で蒸発させ、粗製の生成物を酢酸エチルおよび2M アンモニア水溶液に溶解した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(2.74g)をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル6:4)に付して、表題化合物を無色固体として得た。1.19g(48.9%収率)。
LC-MS: RtH1 = 67 min; (99%純度; ESI+-MS: m/z 352 [(M+H)+], 354);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.59 (m, 2 H), 5.83 (br. s, 2 H), 1.67 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 3 H)
(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(106mg、0.301mmol)およびトリエチルアミン(60.9mg、0.602mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、固形4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(112mg、0.331mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。緑色溶液をrtで2時間撹拌し、真空で蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル(4.4g、トルエン/酢酸エチル6:4)で濾過して、表題化合物を青灰色泡状物として得た(202mg、96%)。
TLC (トルエン/酢酸エチル6:4, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.60;
LC-MS: RtH1 = 1.22 min; (94%純度; ESI+-MS: m/z 654 [(M+H)+]; 656);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.61 (m, 2 H), 7.32 - 7.13 (m, 9 H), 6.84 - 6.77 (m, 4 H), 6.71 (br. s, 1H), 3.71 (s, 6 H), 1.16 (br. s, 3H), 1.12 (br. s, 3H), 1.07 (br. s, 3 H)
脱気した[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(196mg、0.299mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(59.8mg、0.329mmol)、Xantphos(62.4mg、0.108mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.419mmol)およびPd2(dba)3(33.9mg、0.036mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(6ml)中、60℃で20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸塩水溶液で希釈し、hyfloで濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、226mg帯黄色泡状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル8:2)に付して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た。92mg(38.6%収率)。
LC-MS: RtH1 = 1.20 min (95%純度; ESI+-MS: 755, [(M+H)+]; 756, 757, 758);
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.24 (br. s, 1 NH), 8.74 (br. d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.42 - 6.79 (m, 13 H + 1NH), 3.79 (s, 6 H), 1.60 (br. s, 3 H), 0.89 (br. s, 3 H), 0.78 (br. s, 3 H)
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(85mg、0.113mmol)、TFA(572μl、7.43mmol)およびトリエチルシラン(54μl、0.338mmol)のジクロロメタン(1.1ml)溶液をrtで24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、119mg黄褐色樹脂状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(RediSep 12g、酢酸エチル/メタノール95:5で条件付けし、酢酸エチルで溶出)に付して、表題化合物を淡黄色固体として得た。38mg(74.6%収率)。
TLC (酢酸エチル/メタノール95:5, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH1 = 0.76 min (100%純度; ESI+-MS: 453, [(M+H)+], 455);
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (very br. s, 1 NH), 12.03 (br. s, 1 NH), 10.29 (br. s, 1 NH), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 5.74 (br. s, 1 NH), 2.01 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 2.3 Hz, 3 H)
1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エタノン(11.6g、33.9mmol、実施例1、工程b)のジクロロメタン(50ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(6.21ml、35.6mmol)を0℃で添加し、TMS−トリフラート(6.43ml、35.52mmol、1.05当量)を窒素下に添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。ジメトキシメタン(2.71g、35.6mmol)および2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(0.648g、3.39mmol)を0℃で滴下した。TMS−トリフラート(0.61ml、3.39mmol)を反応混合物に添加した。30分間後、冷却浴を外し、撹拌をrtで一夜続けた(18時間)。反応混合物を冷塩水に注加し、酢酸エチルで希釈し、有機相を10%NaHSO4溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液(NaClで飽和)および塩水で徹底的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(13.52g)をシリカゲルクロマトグラフィー(320g、シクロヘキサン/酢酸エチル95:5)に付して、表題化合物を黄色液体として得た:9.18g(72%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル5:1): Rf = 0.61;
LC-MS: RtH1 = 1.43 min (100%純度; ESI+-MS: 376, [(M+H)+], 378);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 15 H)
チタンテトラエトキシド(11.03g、48.4mmol)、(S)−tert.−ブチルスルフィンアミド(3.52g、29mmol)および1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−プロパン−1−オン(9.1g、24.18mmol)のTHF(100ml)中の混合物を、60℃で窒素雰囲気下、34時間撹拌した。冷反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷塩水(200ml)に穏やかに撹拌しながら注加した。沈殿をhyfloのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の帯黄色−褐色油状物(10.67g)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム120g、シクロヘキサン/酢酸エチル95:5)に付して、表題化合物を橙黄色油状物として得た。7.51g(63.5%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル10:1): Rf = 0.23;
LC-MS: RtH1 = 1.53 min (98%, ESI+-MS: m/z 479 [(M+H)+, 1Br], 481)
亜鉛(3.07g、47mmol)および塩化銅(I)(233mg、2.349mmol)の乾燥THF(90ml)懸濁液に、4滴のトリメチルクロロシランを窒素下添加して、亜鉛を活性化させた。10分間後、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(9.54g、47mmol)を、外から冷却浴で25〜30℃に調節して20分間かけてシリンジでゆっくり添加した(発熱性)。反応混合物を超音波浴に30分間入れた。この黒色微細懸濁液を(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−3−メトキシ−プロプ−(E)−イリデン]−アミド(7.51g、15.66mmol)の乾燥THF(75ml)溶液に、0℃で不活性雰囲気下に滴下した。15分後、反応混合物を50℃で2時間維持し、冷塩化アンモニウム水溶液(5%)に添加した。酢酸エチルを添加し、有機相をクエン酸水溶液(5%溶液)、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の帯黄色油状物(9.77g、ジアステレオ異性体の凡そ4:1の混合物)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム120g、シクロヘキサン/酢酸エチル85:15)に付して、表題化合物を黄色油状物として得た。6.11g黄色油状物。(64.6%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.47;
LC-MS: RtH1 = 1.54 min (100%, ESI+-MS: m/z 604 [(M+H)+, 1Br], 606);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (br. s, 1 H), 4.22 - 4.04 (m, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.11 - 3.00 (m, 1 H), 2.97 - 2.84 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 - 0.95 (m, 9 H), 0.94 - 0.83 (m, 6 H)
副ジアステレオ異性体Rf = 0.35 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)は単離しなかった。
新たに粉砕したKF(1.174、20.21mmol)を、(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−5−メトキシ−3−((S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(6.10g、10.11mmol)および酢酸(1.157ml、20.21mmol)のTHF(39.8ml)溶液に添加した。DMF(39.8ml)を添加し、懸濁液をrtで撹拌した。6時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(4.85g、98%収率)を精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.33;
LC-MS: RtH1 = 1.11 min (100%, ESI+-MS: m/z 489 [(M+H)+, 1Br], 491);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.41 - 7.30 (m, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 4.25 - 4.05 (m, 2 H), 3.77 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.22 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.08 - 2.97 (m, 1 H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−5−メトキシ−3−((S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(2.4g、4.90mmol)のTHF(38ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(214mg、9.81mmol)を2回に分けて添加した。わずかに発熱性の反応物を6時間、室温で撹拌した。砕氷を注意深く添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の帯黄色樹脂状物(2.05g)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム40g、シクロヘキサン/酢酸エチル4:6)に付して、表題化合物を無色樹脂状物として得た。1.50g(68.4%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.13;
LC-MS: RtH1 = 0.84 min (100%, ESI+-MS: m/z 447 [(M+H)+, 1Br], 449);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 1 H), 6.34 - 6.25 (br. s, 1 H), 3.95 - 3.63 (m, 2 + 1 H), 3.40 - 3.27 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.05 - 2.94 (m, 1 H), 2.84 - 2.73 (m, 1 H), 2.19 - 2.11 (m, 1 H, OH), 1.35 (s, 9 H)
(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−プロピル]−アミド(1.50g、3.33mmol)のメタノール(8.4ml)溶液に、2M HClのジエチルエーテル溶液(6.56ml、13.11mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間、室温で撹拌した。7Mアンモニアのメタノール溶液(2.7ml)を反応混合物に添加し、得られた無色懸濁液を真空で蒸発させた。残った固体を温ジクロロメタンで摩砕し、rtに冷却し、濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを精製することなく次工程で使用した。1.42g無色、粘性油状物。100%収率。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル4:6): Rf = 0.41;
LC-MS: RtH1 = 0.52 min (100%, ESI+-MS: m/z 343 [(M+H)+, 1Br], 345);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 9.9 Hz, 1 H), 4.23 - 4.06 (m, 1 H), 3.81 (s, 1 H + OH), 3.66 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.77 - 2.66 (m, 1 H), 2.57 - 2.43 (m, 1 H)
(R)−3−アミノ−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−5−メトキシ−ペンタン−1−オール(1.15g、3.35mmol)のTHF(27.9ml)溶液に、ニトロベンゾイル−イソチオシアネート(767mg,3.69mmol)を添加した。rtで4時間撹拌後、DCC(760mg、3.69mmol)およびトリエチルアミン(34.1mg、0.337mmol)を添加した。撹拌をrtで19時間続け、最後に、反応混合物を70℃で5時間維持した。橙黄色溶液を冷却し、真空で蒸発させた。粗製の生成物(2.7g)シリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム120g、シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)に付して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た。650mg(35.6%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.17;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min (95%, ESI+-MS: m/z 517 [(M+H)+, 1Br], 519);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.07 (br. s, 1 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.68 - 7.58 (m, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 4.59 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.19 (m, 1 H), 3.87 - 3.72 (m, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 - 2.57 (m, 1 H)
N−[(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H[1,3]オキサジン−2−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド(640mg、1.237mmol)および炭酸カリウム(513mg、3.71mmol)のメタノール(18.7ml)懸濁液を、22時間、rtで撹拌した。得られた黄色溶液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。400mg黄色固体(88%収率)。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.14;
LC-MS: RtH1 = 0.59 min (100%, ESI+-MS: m/z 368 [(M+H)+, 1Br], 370);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.35 - 4.18 (m, 1 H), 4.14 - 4.01 (m, 1 H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 2.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.14 (br. s, 1 H, NH), 1.77 - 1.47 (br. s, 2 H, NH plus res. water)
(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(200mg、0.543mmol)およびトリエチルアミン(110mg、1.087mmol)のジクロロメタン(5.4ml)溶液に、固形4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(202mg、0.598mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。緑色溶液をrtで16時間撹拌し、真空で蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチルに溶解し、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(380mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム12g、シクロヘキサン/酢酸エチル8:2)に付して、表題化合物を無色泡状物として得た。339mg(93%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル8:2): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH1 = 1.23 min (100%, ESI+-MS: m/z 670 [(M+H)+, 1Br], 672);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 - 7.16 (m, 11 H), 6.87 - 6.78 (m, 4 H), 5.41 - 5.28 (m, 1 H), 3.87 - 3.59 (m, 9 H), 3.07 (m, 4 H), 2.99 - 2.85 (m, 1 H), 2.74 - 2.60 (m, 1 H)
脱気した[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(330mg、0.492mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(95mg、0.591mmol)、rac−trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(21.65mg、0.148mmol)、炭酸カリウム(150mg、1.083mmol)およびヨウ化銅(28.1mg、0.148mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(12.3ml)中で20時間還流した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、406mg赤色−褐色泡状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム12g、トルエン/酢酸エチル8:2)に付して、表題化合物を桃色泡状物として得た。152mg(37.4%収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル8:2): Rf = 0.37;
LC-MS: RtH1 = 1.22 min (91%純度; ESI+-MS: 751)
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−{[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド(146mg、0.194mmol)、TFA(0.989ml、12.83mmol)およびトリエチルシラン(0.093ml、0.583mmol)のジクロロメタン(1.9ml)溶液をrtで18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。142mg無色樹脂状物。生成物を分取シリカゲルプレート上のクロマトグラフィー(2mm、20×20cm、Merck、ジクロロメタン/メタノール95:5)に付して、表題化合物を無色泡状物として得た。74mg(85%収率)。
TLC (ジクロロメタン/メタノール95:5, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.28;
LC-MS: RtH1 = 0.76 min (100%純度; ESI+-MS: 449 [(M+H)+]);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (br. s, 1 H, NH), 9.00 (br. s, 1 H), 8.45 (br. s, 1 H), 8.30 - 8.13 (m, 1 H), 7.84 - 7.66 (m, 1 H), 5.88 (br. s, 3 H), 4.45 - 4.25 (m, 1 H), 4.19 - 4.00 (m, 1 H), 3.62 - 3.44 (m, 1 H), 3.27 - 3.18 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H)
(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(5g、15.43mmol、実施例1中間体h)を、アルゴン下、DCM(154ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.30mL、30.9mmol)および4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(5.75g、16.97mmol)を添加し、反応混合物をrtで18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を10%クエン酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム120g、シクロヘキサン/エチル)に付して、表題化合物を得た。8.16g(69.2%収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル3:1, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.45;
LC-MS: RtH2 = 1.37 min; (ESI+-MS: m/z 626 [(M+H)+, 1Br]; 628);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.32 - 7.08 (m, 9 H), 6.86 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 4.02 - 3.98 (m, 1 H), 3.71 (s, 6 H), 1.05 (br. s., 3 H)
[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(23.4g、28.8mmol)のアンモニア(173ml、1.21mol、メタノール中7M)溶液に、マイクロ波バイアル中、エチレングリコール(240ml)およびメタノール(240ml)を添加した。酸化銅Cu2O(1.21g、8.46mmol)を添加し、バイアルを密閉した。反応混合物を80℃で43時間撹拌した。冷反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、アンモニア水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(400g、ジクロロメタン/メタノール98:2+0.2%アンモニア)に付して、表題化合物を得た。4.29g(25%収率)。
TLC (ジクロロメタン/メタノール95:5 + 0.5%アンモニア, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH2 = 1.03 min; (ESI+-MS: m/z 563 [(M+H)+]);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 8 H) 6.77 (d, 4 H) 6.59 (s, 1 H) 6.41 (dd, 1 H) 5.77 (d, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 3.70 (s, 6 H) 0.97 (br. s., 3 H)
[(R)−4−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(250mg、0.444mmol)、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピコリン酸(120mg、0.533mmol)およびHOAt(109mg、0.800mmol)を、アルゴン下、DMF(4.44ml)に溶解した。EDC×HCl(128mg、0.667mmol)を添加し、反応混合物をrtで18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム12g、シクロヘキサン/酢酸エチル)に付して、表題化合物を得た。100mg(29.2%収率)。
LC-MS: RtH2 = 1.43 min; (96%純度; ESI+-MS: m/z 770 [(M+H)+, 1Cl]; 772);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 7.23 - 7.10 (m, 7 H), 6.81 - 6.74 (m, 5 H), 4.33-4.23 (m, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.70 (s, 6 H), 1.06 (br. s, 3 H)
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−5,5−ジフルオロ−2−{[(4−メトキシ−フェニル)−(3−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド(80mg、0.104mmol)をジクロロメタン(0.1039ml)に溶解し、TFA(80.0μl、1.04mmol)を添加し、反応混合物をrtで18時間撹拌した。反応混合物を氷冷酢酸エチルおよびNH4OH(w=25%)の混合物に注加した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム4g、ジクロロメタン/メタノール95:5+0.5%アンモニア)に付して、表題化合物を得た。32mg(65.9%収率)。
LC-MS: RtH1 = 0.79 min; (100%純度; ESI+-MS: m/z 468 [(M+H)+, 1Cl]; 470);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 10.21 (br. s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 4.21 - 4.13 (m, 4 H), 1.83 (t, 3 H)
a) (R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン
(R)−3−アミノ−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オールの(+)−カンファースルホン酸塩(12.75g、23.99mmol)をTBMEおよびNa2CO3水溶液(w=10%)に分配し、層を分離し、水相をTBMEで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で抽出した。併せた有機相をNa2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させて、遊離塩基を白色結晶として得た。
(R)−3−アミノ−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(9.49g、31.7mmol)のEtOH(256ml)溶液に、NaHCO3(1.066g、12.69mmol)および臭化シアン(10.08g、95mmol)を添加し、混合物を85℃に一夜温めた。rtに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を1N HClおよびTBMEに溶解し、層を分離し、有機相を1N HClで洗浄した。水相を合わせ、固形Na2CO3の添加により塩基性化し、TBMEで抽出した(2×)。併せたTBME抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、K2CO3で乾燥して、所望の生成物を黄色樹脂状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.716 min; ESIMS [M+H]+ = 324.0/326.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.59 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 1,63 (br. s, 3H)
(R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(8.73g、23.17mmol)のエチレングリコール(139ml)およびNH3水溶液(w=25%、108ml)中の溶液に、オートクレーブ中、酸化銅(I)(497mg、3.47mmol)を添加し、混合物を60℃に一夜温めた。rtに冷却後、混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNH3水溶液(w=12%、2×)で洗浄し、併せた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をTBMEに溶解し、1N HCl(2×)で抽出した。併せた水相を固形Na2CO3の添加により塩基性化し、NaClを幾分か添加し、水溶液をDCM(4×)で抽出した。併せたDCM抽出物をK2CO3で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を帯灰色樹脂状物として得た。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.584 min; ESIMS [M+H]+ = 261.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 1.56 (s, 3H)
(R)−4−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(4.53g、17.41mmol)のDCM(46ml)溶液に、DIPEA(4.26ml、24.37mmol)およびBoc2O(4.56g、20.89mmol)を添加し、混合物を40℃に一夜温めた。溶媒を蒸発させ(34℃で)、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/[EtOAc/MeOH 95:5]4:1〜1:1)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。
HPLC: RtH5 = 3.001 min; ESIMS [M+H]+ = 361.2; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.26 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.51 (br. s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
[(R)−4−(6−アミノ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(134mg、0.372mmol)のDMF(1.3ml)溶液に、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(101mg、0.446mmol)およびHOAt(91mg、0.669mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、EDC×HCl(107mg、0.558)を添加し、混合物をrtに温めながら1時間撹拌した。反応混合物に、TBMEおよび水を添加し、層を分離し、水相をTBMEで抽出した。併せた有機相を飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 6:1〜5:1)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH7 = 2.920 min; ESIMS [M+H]+ = 568.0/570,0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.08 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
((R)−4−{6−[(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−ピリジン−2−イル}−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg、0.317mmol)のDCM(1.5ml)溶液に、TFA(0.5ml)を添加し、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を10%Na2CO3水溶液に注加し、さらにDCMを添加し、層を分離した。水相をDCM(3×)で抽出し、併せたDCM相をK2CO3で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH8 = 3.001 min; ESIMS [M+H]+ = 468.0/470,0; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.22 (br. s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 4H), 1.85 (s, 3H)
HPLC: RtH2 = 0.76 min; ESIMS [M+H]+ = 446.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H), 5.82 (br. s, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 2H), 2.00 (t, 3H), 1.68 (s, 3H)
(R)−3−アミノ−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(実施例1中間体g)の別合成法:
ジイソプロピルアミン(11.33g、112mmol)のTHF(200ml)溶液に、n−BuLi(44.8ml、2.5mol/Lのヘキサン溶液)を−50℃以下で添加した。2−ブロモ−5−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン(25g、86mmol)のTHF(25ml)溶液を、−65℃以下の滴下方法で−78℃でLDA溶液に添加した。70分間、−78℃の後、DMA(10.49ml、112mmol)を、深赤色溶液に、温度を−57℃以下に維持しながら速い方法で添加した。30分間後、冷却浴を外し、反応混合物を−40℃にした。冷反応混合物を2M HCl水溶液(160ml)/水(200ml)/塩水(100ml)の混合物に注加した。Tert.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗製の生成物(28.67g)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル10:1): Rf = 0.61;
LC-MS: RtH1 = 1.46 min; (98%純度; ESI+-MS: m/z 332 [(M+H)+, 1Br]; 334);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 15H)
a) チタンテトラエトキシド(25.07g、110mmol)、(R)−tert.−ブチルスルフィンアミド(13.32g、110mmol)および1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−エタノン(28.67g、85mmol、98%純度)のTHF(250ml)中の混合物を、窒素雰囲気下、24時間、60℃で加熱した。冷反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。乾燥トルエン(2×150ml)を添加し、真空で除去して、エタノール含量を最小とした。最後に乾燥THF(250ml)を添加した。
b) レフォルマトスキー試薬を別のフラスコで調製した。亜鉛(17.15g、262mmol)および塩化銅(I)(1.256g、12.68mmol)の乾燥THF(20ml)懸濁液に、3滴のトリメチルクロロシランを窒素下で添加して、亜鉛を活性化させた。10分間後、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(51.5g、254mmol)を、25〜35℃でシリンジからゆっくり添加した(誘導期を伴いわずかに発熱)。反応混合物を45分間超音波浴に入れた。
スルホキシミン溶液を0℃に冷却し、レフォルマトスキー試薬b)をスルホキシミン溶液a)に急速に添加した。冷却浴を外し、撹拌を50℃で4時間続けた。
冷反応混合物を氷冷5%硫酸水溶液(300ml)に穏やかに撹拌しながら注加した。懸濁液を水(150ml)およびTBME(500〜1000ml)で希釈し、rtで30分間撹拌した(pH約3〜4)。有機相を大量の水で徹底的に洗浄し、水相の逆抽出を伴った。有機相を最後に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物(52.4g赤褐色油状物、65.3%収率)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.46;
LC-MS: RtH1 = 1.53 min; (47%純度; ESI+-MS: m/z 559 [(M+H)+, 1Br]; 561); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.55 min; (11.9%純度; ESI+-MS: m/z 559 [(M+H)+, 1Br]; 561); 副異性体
新たに粉砕したKF(9.78g、168mmol)を(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−トリエチルシラニル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(52.34g、56.1mmol、60%純度)および酢酸(9.64ml、168mmol)のTHF(200ml)中の溶液に添加した。DMF(200ml)を添加し、懸濁液をrtで撹拌した。3時間後、反応混合物をTBMEで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で徹底的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(35.9g黄褐色油状物、86%収率、60%純度)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.30;
LC-MS: RtH1 = 1.10 min; (53%純度; ESI+-MS: m/z 445 [(M+H)+, 1Br]; 447); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min; (7%純度; ESI+-MS: m/z 445 [(M+H)+, 1Br]; 447); 副異性体
(R)−3−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(35.9g、48.4mmol)のTHF(225ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(2.63g、121mmol)を外部冷却しながら少量ずつ添加した。発熱反応物をrtで60分間撹拌した。砕氷および水を注意深く添加し、反応混合物をTBMEで希釈し、2N HCl溶液で中和した。有機相を水および塩水で洗浄し、炭の存在下に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(29.74g褐色−黄色粘性油状物−樹脂状物)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.30;
LC-MS: RtH1 = 0.94 min; (83%純度; ESI+-MS: m/z 403 [(M+H)+, 1Br]; 405); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min; (14%純度; ESI+-MS: m/z 403 [(M+H)+, 1Br]; 405); 副異性体
冷却中の(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(6−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]アミド(29.74g、61.2mmol、83%純度)のメタノール(150ml)溶液に、HCl/ジオキサン4N(59.8ml、239mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間、rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、樹脂状物にTBME(300ml)および砕氷を添加した。有機相を水(3×200ml、pHを各抽出で2N HCl溶液を使用して約2に再調整した)で抽出した。水相をTBMEで洗浄し、固形炭酸カリウムを添加した。遊離塩基をTBMEで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。15.5g褐色油状物。LC−MS粗製Rt = 0.43 min. (85%, ES + m/z 299, 301)
置換酸構成要素は市販されているかまたは下記のとおりまたは類似の方法により製造できる。
酸−1:3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
a) 3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
2,2,2−トリフルオロ−エタノール(6.9ml、96mmol)および炭酸セシウム(1.56g、4.8mmol)の混合物を20分間撹拌し、3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[28643-16-5](600mg、3.2mmol)を添加し、混合物をrtで42時間撹拌した。反応を完了させるために、混合物をさらに3時間加熱還流した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 3:7)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.83 min; ESIMS [M+H]+ = 252.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.60 (br. s, 2H), 5.03 (q, 2H), 3.81 (s, 3H)
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(400mg、1.59mmol)のTHF(20ml)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(2.5ml、2.5mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物に1N HCl(2.39ml、2.39mmol)を添加し、5分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムと共に灰白色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.71 min; ESIMS [M+H]+ = 238.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 4.97 (q, 2H)
表題化合物を、酸−1に準じる方法により、2,2−ジフルオロ−エタノールを2,2,2−トリフルオロ−エタノール[酸−1 工程a)]の代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH2 = 0.60 min; ESIMS [M+H]+ = 220.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (br. s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.43 (tt, 1H), 4.59 (td, 2H)
表題化合物を、酸−1に準じる方法により、3−フルオロ−プロパン−1−オールを2,2,2−トリフルオロ−エタノール[酸−1 工程a)]の代わりに使用して、水酸化リチウムを水酸化ナトリウム[酸−1 工程b)]代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH1 = 0.60 min; ESIMS [M+H]+ = 216.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (br. s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 2H)
表題化合物を、酸−1に準じる方法により、2−メトキシ−エタノールを2,2,2−トリフルオロ−エタノール[酸−1 工程a)]の代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH1 = 0.53 min; ESIMS [M+H]+ = 214.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (br. s, 1H), 7.54 (br. s, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)
a) 3−アミノ−4−オキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[16298-03-6](15g、98mmol)のCHCl3(245ml)溶液にmCPBA(26.6g、108mmol)を添加し、得られた混合物を40分間還流まで加熱した。反応を完了させるために、さらにmCPBA(2.5g)を添加し、反応物をさらに40分間加熱還流した。混合物をDCM/クロロホルム(1/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。有機相を分離し、水相をDCM/クロロホルム(1/1)で数回抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体として得た(12.6g、68%収率、90%純度)。
HPLC: RtH1 = 0.33 min; ESIMS [M+H]+ = 170.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H)
3−アミノ−4−オキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(11.3g、66.8mmol)のAc2O(150ml、1590mmol)およびAcOH(200ml)中の溶液を120℃で2時間加熱し、反応物をrtに冷却し、溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得られた粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.45 min; ESIMS [M+H]+ = 212.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (br. s, 1H), 11.04 - 10.75 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
3−アセチルアミノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.136mmol、80%純度)の乾燥THF(8ml)溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(119mg、0.455mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD、0.072ml、0.455mmol)を−10℃で添加した。反応物を−10℃で15分間撹拌し、2−フルオロ−エタノール(0.033ml、0.568mmol)を添加した。反応物をrtで15分間撹拌した。反応を完了させるために、さらにトリフェニルホスフィン(119mg、0.455mmol)およびDEAD(0.072ml、0.455mmol)を−10℃で添加し、得られた混合物を−10℃で15分間撹拌し、2−フルオロ−エタノール(0.033ml、0.568mmol)を添加した。反応物を100分間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(119mg、0.455mmol)およびDEAD(0.072ml、0.455mmol)を−10℃で添加し、得られた混合物を−10℃で15分間撹拌し、2−フルオロエタノール(0.033ml、0.568mmol)を添加した。反応物をさらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM〜DCM/EtOAc 9:1)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(300mg)。
HPLC: RtH2 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 258.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
3−アセチルアミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(330mg、0.962mmol)の乾燥MeOH(12ml)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(52.0mg、0.962mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液をrtで1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM〜DCM/EtOAc 9:1)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(176mg)。
HPLC: RtH2 = 0.62 min; ESIMS [M+H]+ = 216.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (br. s, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)
3−アミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(176mg、0.818mmol)のTHF(6.8ml)溶液に、1M NaOH(900μl、0.900mmol)溶液を添加した。反応物をrtで48時間撹拌した。1M HCl(1096μL、1.096mmol)溶液を添加し、混合物を蒸発乾固し、トルエンと共蒸発させて、明紫色固体(212mg)を得た。粗製の物質を直接カップリング反応で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 202.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (br. s, 1H), 7.56 (br. s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H)
表題化合物を酸−5に順ずる方法により、2−クロロ−エタノールを2−フルオロ−エタノール[酸−5 工程c)]の代わりに使用し、工程e)においてさらに1M NaOH(200μl、0.200mmol)を48時間の撹拌後に添加して、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.62 min; ESIMS [M+H]+ = 218.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (br. s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H)
表題化合物を酸−5に順ずる方法により、ペンタ−ジュウテロ−エタノールを2−フルオロ−エタノール[酸−5 工程c)]の代わりに使用し、工程c)において、トリフェニルホスフィン、DEADおよびペンタ−ジュウテロ−エタノールの2回目の添加後の反応時間を1時間ではなく24時間にして、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.58 min; ESIMS [M+H]+ = 189.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (br. s, 1H), 7.52 (br. s, 2H), 7.46 (s, 1H)
表題化合物を酸−5に順ずる方法により、tert−ブチル2−ヒドロキシエチル−メチル−カルバメート[57561-39-4]を2−フルオロ−エタノール[酸−5 工程c)]の代わりに使用し工程c)においてトリフェニルホスフィン、DEADおよび2−ヒドロキシエチル−メチル−カルバメート添加後の反応時間を2時間ではなく24時間にして、製造した。工程e)において72時間および144時間後に1M NaOH(106μl、0.106mmol)を2回目および3回目に添加し、1M HCl(539μl、0.539mmol)の消費を含んだ。
HPLC: RtH2 = 0.82 min; ESIMS [M+H]+ = 313.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 主回転異性体): δ 7.32 (br. s, 1H), 4.34 (br. s, 2H), 3.55 (br. s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.29 (br. s, 9H)
a) 3−アミノ−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(GB1248146、161mg、0.86mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(0.352ml、1.204mmol)および塩化リチウム(102mg、2.498mmol)のDMF(4ml)の混合物に、PdCl2(PPh3)2(30.2mg、0.043mmol)を添加し、混合物を85℃で2.5時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、併せた有機相を水および半飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:9)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH4 = 0.71 min; ESIMS [M+H]+ = 179.9; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)
氷冷している3−アミノ−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.28g、7.14mmol)のDCM(45ml)溶液に、Boc2O(8.58g、39.3mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、混合物を40℃で4時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。併せた有機相を0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン+5%NEt3〜EtOAc+5%NEt3)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 1.15 min; ESIMS [M-Boc]+ = 280.3; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (s, 18 H)
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1g、2.64mmol)および重炭酸ナトリウム(0.332g、3.95mmol)のDCM(45ml)およびMeOH(15ml)中の混合物を−78℃に冷却し、酸素を5分間通気した。反応混合物を混合物が青色に変わるまで40分間オゾンで処理した。反応混合物に酸素を10分間および窒素を10分間通し、ジメチルスルフィド(0.487ml、6.59mmol)を−78℃で添加し、混合物を室温に温めた。混合物をDCMで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出し、併せた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 18H)
氷冷中の3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ホルミル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(550mg、1.44mmol)のDCM(20ml)溶液に、1時間以内に、デオキソフルオル(50%THF溶液、0.798ml、4.33mmol)を滴下した。撹拌を0℃で2.5時間続け、反応混合物を一夜室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物EtOAcで抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン+5%NEt3〜シクロヘキサン+5%NEt3/EtOAc+5%NEt3 1:1)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 1.14 min; ESIMS [2M + Na]+ = 829.6; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, CHF2), 3.92 (s, 3H), 1.33 (s, 18H)
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(75mg、0.186mmol)のTHF(2ml)溶液に1N NaOH(0.205ml、0.205mmol)を滴下し、反応混合物を1.5時間撹拌した。混合物に1N HCl(0.186ml、0.186mmol)を添加し、5分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムと共に無色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH4 = 0.89 min; ESIMS [M-Boc]+ = 290.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.30 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, CHF2), 1.33 (s, 18H)
a) 3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−メトキシ−プロピン(421mg、6mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(84mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)およびNEt3(1.17ml、8.4mmol)のTHF(10ml)溶液に、アルゴン下、3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(277mg、1.2mmol)を添加し、混合物を80℃で5時間加熱した。0℃で水(12ml)を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、併せた有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:4)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.67 min; ESIMS [M+H]+ = 221.1; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)
3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(263mg、1.2mmol)のTHF(6ml)溶液に、1N 水酸化リチウム(1.32ml、1.32mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に1N HCl(1.2ml、1.2mmol)を0℃で添加し、5分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化リチウムと共に灰白色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.45 min; ESIMS [M+H]+ = 207.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
表題化合物を酸−xxの方法に準じて、5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し、2−プロプ−2−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピランを3−メトキシ−プロピンの代わりに使用して[酸−xx 工程a)]、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.68 min; ESIMS [M+H]+ = 296.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 4.66 - 4.36 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 4H)
3−メトキシ−プロピン(421mg、6mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(84mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)およびNEt3(1.17ml、8.4mmol)のTHF(10ml)溶液に、アルゴン下、3−クロロ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(284mg、1.2mmol)を添加し、混合物を80℃で5時間加熱した。0℃で、水(12ml)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水相を1N HClの添加によりpH1に酸性化し、DCMで抽出した。併せたDCM抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題化合物灰白色固体として得て、それをさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.49 min; ESIMS [M+H]+ = 226.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
a) 3−アミノ−5−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を酸−10に準じる方法により、tert−ブチル−ジメチル−プロプ−2−イニルオキシ−シランを3−メトキシ−プロピン[酸−10 工程a)]の代わりに使用して、製造した。
HPLC: RtH1 = 1.23 min; ESIMS [M+H]+ = 321.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)
3−アミノ−5−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(711mg、2.22mmol)のDCM(6ml)溶液に、TFA(10.2ml、133mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物にトルエン(18ml)を添加し、溶媒を蒸発させた。樹脂状物をEtOAc(66ml)に溶解し、1M Na2CO3水溶液で洗浄し、水相をEtOAcで逆抽出した。併せた有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 94:6)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 207.1; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 5.43 (br. s, 1H), 4.32 (s, 2H)
3−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(297mg、1.44mmol)のTHF(10ml)溶液に、1N 水酸化リチウムを添加し、混合物を室温で4.5時間激しく撹拌した。混合物に4N HCl(0.47ml、1.87mmol)を添加し、トルエンで希釈後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに懸濁し、蒸発させた(2回)。樹脂状物をTBME/ヘキサンに懸濁し、濾過し、固体を減圧下、50℃で乾燥して、表題化合物を塩化リチウムと共に褐色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH5 = 1.93 min; ESIMS [M+H]+ = 193.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 4.33 (s, 2H)
a) 5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を酸−9に準ずる反応順序で、5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸を工程a)において3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し。工程b)を省いて、製造した。
HPLC: RtH1 = 1.07 min; ESIMS [M+H]+ = 275.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, CHF2), 1.55 (s, 9H)
DCM(5ml)およびTFA(2.5ml)の混合物に5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(345mg、1.26mmol)を溶解し、反応混合物を4時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.31 min; ESIMS [2M-H]- = 435.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.59 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, CHF2)
5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸(265mg、1.22mmol)のEtOH溶液に、ラネイ−ニッケル(50mg、Degussa B113W)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、16時間振盪し続けた。触媒を濾別し(セライト)、EtOHで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.34 min; ESIMS [M+H]+ = 189.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, CHF2), 7.02 (br. s, 2H)
a) 3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル[1262860-70-7](0.200g、1.23mmol)のTHF(15ml)溶液に、0℃で、2,2−ジフルオロ−エタノール(0.123g、1.48mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.484g、1.84mmol)を添加した。10分間、0℃で撹拌後、DIAD(0.373g、1.84mmol)を添加し、反応混合物を2時間、0℃、続いて16時間、25℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をCombiFlashシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜1:1)後に無色油状物として得た。
TLC (ヘキサン-EtOAc 1:1): Rf = 0.61; UPLC RtH6 = 0.965 min; ESIMS: 217 [(M-H)-]; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.12 (tt, 1H), 4.31 (dt, 2H)
3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル(0.202g、0.878mmol)のジオキサン(4ml)溶液に、4N NaOH(2.2ml、8.8mmol)を添加し、得られた反応混合物を28時間、85℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水相を4N HClで酸性化し、蒸発乾固した。表題化合物を、DCM/MeOH(9/1)で抽出し、セライトプラグを通し、蒸発後、淡黄色固体として得た。
UPLC RtH6 = 0.655 min; ESIMS: 236 [(M-H)-]; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.23 (tt, 1H), 4.44 (dt, 2H); 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) 128.0 (dt, 2F)
a) 2,3−ジクロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン
5,6−ジクロロ−ピリジン−3−オール[11860-92-9](500mg、3.05mmol)およびK2CO3(632mg、4.57mmol)の乾燥ACN(12ml)溶液に、フルオロ−ヨードメタン(1.156ml、9.15mmol)を0℃で添加した。淡黄色懸濁液を5分間、0℃で撹拌し、120℃で30分間加熱した。飽和NH4Cl水溶液、続いてEtOAcを添加した。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.95 min; ESIMS [M+H]+ = 198.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.91 (s, 1H)
2,3−ジクロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン(1.18g、6.02mmol)の乾燥DMF(14.00ml)溶液に、亜鉛シアニド(0.341g、2.90mmol)および亜鉛末(3.94mg、0.060mmol)を添加した。懸濁液にアルゴン(3×)を通した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.570g、0.494mmol)を添加した。反応物を145℃で2時間加熱した。水を添加し、水相をEt2Oで2回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 7:3)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(515mg)。
HPLC: RtH2 = 0.81 min; ESIMS [M+H]+ = 187.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.02 (s, 1H)
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(80mg、0.429mmol)のEtOH(2.4ml)溶液に、1M NaOH(1.21ml、1.201mmol)を添加し、得られた溶液を70℃で一夜撹拌した。反応を完了させるために、さらに1M NaOH(1.2ml、1.201mmol)を添加し、反応物を70℃で8時間撹拌した。さらに1M NaOH(1.2ml、1.201mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。1M HCl(3.45ml、3.45mmol)を添加した。水相をEtOAcで2回抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、明桃色固体として得た。80mgの35%の3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸、38%の3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸の混合物。
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸:
HPLC: RtH2 = 0.42 min; ESIMS [M+H]+ = 206.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br. s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.96 (s, 1H)
3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸:
HPLC: RtH2 = 0.59 min; ESIMS [M+H]+ = 202.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (br. s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)
酸の粗製の混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
a) 3−アミノ−5−((Z)−2−エトキシ−ビニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[28643-16-5](2g、10.66mmol)、塩化リチウム(1.582g、37.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.748g、1.066mmol)およびトリブチル−((Z)−2−エトキシ−ビニル)−スタンナン(6.42ml、19.19mmol)のDMF(104ml)中の混合物を、アルゴン下、80℃浴温度で1.5時間加熱した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をMTBE、次いで1回EtOAc/THF 3/1で抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 1:9)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.96g)。
HPLC: RtH2 = 0.69 min; ESIMS [M+H]+ = 225.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 7.18 (br. s, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
3−アミノ−5−((Z)−2−エトキシ−ビニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(220mg、0.986mmol)を、3M HClのMeOH溶液(210μl、6.90mmol)中、55℃で一夜加熱した。10%NaHCO3を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た(141mg)。粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.59 min; ESIMS [M+H]+ = 242.2
3−アミノ−5−(2,2−ジメトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.244mmol)およびEt3N(1.213ml、8.70mmol)のDCM(10ml)溶液に、−10℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.809ml、4.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で100分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、混合物をDCMで2回抽出した。併せた有機相をNH4Cl溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物(560mg)を得た。得られた粗製の物質(EおよびZの混合物)をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 210.1
3−アミノ−5−(2−メトキシ−ビニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(260mg、1.24mmol)および10%Pd/C(50mg)のEtOH(10ml)溶液をrtで、水素雰囲気下、17時間撹拌した。反応を完了させるために、さらに10%Pd/C(84mg)を添加し、反応物を水素雰囲気下、37時間撹拌した。懸濁液を濾別し、EtOHで洗浄し、残存溶液を蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 9:1)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(147mg)。
HPLC: RtH2 = 0.54 min; ESIMS [M+H]+ = 212.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.31 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 3H)
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(147mg、0.696mmol)のTHF(14ml)溶液に、1M NaOH(1.74ml、1.74mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。1M HCl(1.601ml、1.601mmol)を反応混合物に添加した。得られた混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得られた粗製の物質をさらに精製することなく、直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.41 min; ESIMS [M+H]+ = 198.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 7.62 (br. s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.81 (t, 3H)
a) 3−アミノ−6−クロロ−5−(1−エトキシ−ビニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−5,6−ジクロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[1458-18-0](600mg、2.62mmol)、塩化リチウム(389mg、9.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(184mg、0.262mmol)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン[97674-02-7](1.6ml、4.50mmol)のDMF(27ml)中の混合物を、アルゴン下、80℃浴温度で3時間50分間加熱した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をMTBE(3×)で抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 7:3)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(433mg)。
HPLC: RtH2 = 0.94 min; ESIMS [M+H]+ = 258.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (br. s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.91 (q, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.31 (t, 2H)
3−アミノ−6−クロロ−5−(1−エトキシ−ビニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(46mg、0.190mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(73.8mg、0.388mmol)のTHF(2.85ml)溶液をrtで1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで2回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体(46mg)を得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.73 min; ESIMS [M+H]+ = 230.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
5−アセチル−3−アミノ−6−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(178mg、0.775mmol)の乾燥DCM(7.75ml)中の濁った黄色溶液に、50%デオキソフルオルのトルエン溶液(858μl、2.326mmol)を添加した。反応物をrtで週末の間撹拌した。さらに50%デオキソフルオルのトルエン溶液(6回858μL、2.326mmol)を3日間以内に添加して、反応を完了させた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。併せた有機相をクエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン/EtOAc 7:3)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(136mg)。
HPLC: RtH2 = 0.91 min; ESIMS [M+H]+ = 252.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (br. s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.02 (t, 3H)
3−アミノ−6−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(136mg、0.541mmol)のTHF(5.40ml)溶液に、1M LiOH(595μl、0.595mmol)を0℃で添加した。得られた褐色溶液をrtに5時間で温めた。さらに1M LiOH(95μl、0.095mmol)を0℃で添加し、反応物をrtで1時間撹拌した。1M HCl(632μl、0.632mmol)を添加し、得られた混合物を蒸発乾固した。得られた粗製の物質をさらに精製することなく直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 238.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (br. s, 1H), 7.75 (br. s 2H), 2.02 (t, 3H)
a) 3−クロロ−5−(1−エトキシ−ビニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル[1458-18-0](376mg、1.5mmol)のジオキサン(3.7ml)溶液に、トリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン[97674-02-7](596mg、1.65mmol)を添加し、溶液を脱気し、窒素を通気し(3×)、Pd(PPh3)4(87mg、0.075mmol)を添加し、脱気および窒素通気後、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10%KF水溶液で処理し、沈殿を濾別し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、併せた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 12:1〜6/1)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH7 = 2.822 min; ESIMS [M+H]+ = 242.0/244.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)
3−クロロ−5−(1−エトキシ−ビニル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(359mg、1.485mmol)のTHF(3.6ml)溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(565mg、2.97mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物をTBMEおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、層を分離し、水相をTBMEで抽出した。併せた有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 9:1〜6/1)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH8 = 2.604 min; ESIMS [M+H]+ = 214.0/216.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 - 8.99 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
5−アセチル−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(278mg、1.30mmol)のDCM(2.8ml)溶液に、デオキソフルオル(登録商標)(トルエン中50w%、1.44ml、3.9mmol)を添加し、反応混合物を日光を遮蔽しながらrtで6時間撹拌し、さらにデオキソフルオル(登録商標)(トルエン中50w%、1.44ml、3.9mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を冷飽和NaHCO3水溶液に注加し(激しいガス発生)、TBMEを添加し、層を分離した。水相をTBMEで抽出し、併せたTBME層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 95:5〜93/7)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
HPLC: RtH8 = 3.140 min; ESIMS [M+H]+ = 236.0/238.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.07 (t, 3H)
3−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(272mg、1.154mmol)のTHF(6ml)溶液に、LiOH(30.4mg、1.27mmol)の水(0.5ml)溶液を添加し、混合物を3.5時間撹拌した。混合物に6N HCl(0.212ml、1.27mmol)を添加し、溶媒を蒸発させた。樹脂状物をトルエンに溶解し、蒸発させ(2×)、表題化合物を無色固体としてLiClと共に得た。この物質をさらに精製することなく直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.743 min; ESIMS [M+H]+ = 222.0/224.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.37 (br. s, 1H), 2.06 (t, 3H)
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)
R 1 およびR 2 は独立して水素またはハロゲンであり;
R 3 およびR 4 は独立して水素またはC 1−3 アルキルであるか;またはR 3 およびR 4 は一体となってシクロプロピルであるか;またはR 1 およびR 4 は水素であり、R 2 およびR 3 は一体となって−CH 2 −O−CH 2 −であり;
R 5 はC 1−3 アルキル、ハロゲン−C 1−3 アルキルまたはC 1−3 アルコキシ−C 1−3 アルキルであり;
R 6 はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−4 アルキル、ハロゲン−C 1−4 アルキル、ハロゲン−C 1−4 アルキルチオ、ハロゲン−C 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルキルチオ、C 1−4 アルコキシ−C 2−4 アルケニル、C 1−4 アルコキシ−C 2−4 アルキニル、ヒドロキシ−C 1−4 アルキル、ヒドロキシ−C 2−4 アルケニルおよびヒドロキシ−C 2−4 アルキニルから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]
R 1 およびR 2 が両者ともフルオロである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]
R 3 およびR 4 が両者とも水素である、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]
R 5 がメチルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]
R 6 がN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む6員単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C 1−4 アルキル、ハロゲン−C 1−4 アルキル、ハロゲン−C 1−4 アルキルチオ、ハロゲン−C 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルコキシおよびC 1−4 アルコキシ−C 1−4 アルキルチオから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
R 6 が2個の置換基で置換されているピリジン−2−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−2−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
次のものから選択される、[1]に記載の化合物:
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−クロロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−6−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
3−アミノ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
およびその薬学的に許容される塩類。
[8]
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミドである、[1]に記載の化合物。
[9]
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミドである、[1]に記載の化合物。
[10]
[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性医薬成分として少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
[11]
医薬として使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12]
アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[13]
インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症の処置または予防に使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]
同時または逐次投与のための、治療有効量の[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組み合わせ剤。
Claims (12)
- 式(I)
R1およびR2は独立して水素またはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素またはC1−3アルキルであるか;またはR3およびR4は一体となってシクロプロピルであるか;またはR1およびR4は水素であり、R2およびR3は一体となって−CH2−O−CH2−であり;
R5はC1−3アルキル、ハロゲン−C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ−C1−3アルキルであり;
R6はフェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5員または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシ−C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ−C2−4アルキニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、ヒドロキシ−C2−4アルケニルおよびヒドロキシ−C2−4アルキニルから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1およびR2が両者ともフルオロである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4が両者とも水素である、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5がメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6がN、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む6員単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキル、ハロゲン−C1−4アルキルチオ、ハロゲン−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシおよびC1−4アルコキシ−C1−4アルキルチオから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が2個の置換基で置換されているピリジン−2−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−2−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{6−[(R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−ピリジン−2−イル}−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−クロロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−(2−メトキシ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−アミノ−6−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
3−クロロ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;および
3−アミノ−5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−2−カルボン酸[6−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−5−フルオロ−ピリジン−2−イル]−アミド;
およびその薬学的に許容される塩類。 - 式:
- 式:
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性医薬成分として少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 同時または逐次投与のための、治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組み合わせ剤。
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