JP6616525B2 - Bace1阻害剤 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる利用可能な処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つすべての社会において主要な健康問題になっており、そしてまたそれらの医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、BACE1阻害特性を有するN−[6−[(4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−2−ピリジル]−5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド、その製造、それを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのその使用を提供する。
本発明は、式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上述の化合物の調製、それを含有する医薬ならびにその製造に加えて、アルツハイマー病等のBACE1の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。更に、神経組織(例えば、脳)内、上又は周囲のβ−アミロイド斑の形成又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって、本化合物によって阻害される。
より詳細には、本発明に係る式IIの化合物は、以下に与える方法及び手順によって調製することができる。式IIa及びIIbの化合物を調製するための幾つかの典型的な手順をスキーム1に説明する。
式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連していることが見出された。下記試験に従って該化合物について調べた。
Abeta 40 AlphaLISAアッセイを用いることができる。HEK293 APP細胞を96ウェルマイクロタイタープレートの細胞培養培地(Iscove’s +10%(v/v) ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)に播種して約80%コンフルエントになるまで培養し、そして、培養培地の1/3の体積に3×濃度の化合物を添加した(最終DMSO濃度は1%v/vで維持した)。加湿したインキュベータ内にて37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベートした後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40(高特異性)キット(カタログ# AL275C)を用いてAβ40濃度を求めるために培養上清を収集した。
BACE1無細胞IC50アッセイは、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていた。
細胞Aβ減少IC50アッセイは、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていた。
BACE2無細胞IC50アッセイは、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていた。
急性インビボモデルは、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていた。
表面プラズモン共鳴測定は、Biacore T200機器において実施した。BACE−1の固定化は、〜8000pg/mm2(RU)のタンパク質表面密度を得るためにCM5センサにおいて標準的なアミンカップリング化学によって実施した。固定化は、25℃でランニングバッファとして酢酸バッファ(25mM 酢酸Na、150mM NaCl、0.01% P20、3mM EDTA、pH4.5)を使用して実施した。第1の工程では、CM5センサ表面を0.2M N−エチル−N−ジメチルアミノポリカルボジイミド(N-ethyl-N-dimethylaminopolycarboodiimide)(EDC)及び0.05M N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の溶液と7分間接触させることによって、該センサ表面のカルボキシル基を反応性のスクシンイミドエステルに転換した。活性化後、所望のタンパク質表面密度に達するように、センサ表面を、10mM 酢酸ナトリウムカップリングバッファ(pH4.5)中〜5μg/mL BACE1タンパク質溶液と接触させた。最後に、該表面上の過剰の活性化カルボン酸基をエタノールアミン(1M、pH8.5、7分間)でクエンチした。
hERG IC20値を求めるための方法は、Industrializing electrophysiology: HT automated patch clamp on SyncroPatch(登録商標) 96 using instant frozen cells. Polonchuk L., Methods Mol Biol. 2014;1183:81-92. (doi: 10.1007/978-1-4939-1096-0_5.) PMID:25023303に記載されていた。
hERG IC20パッチライナー値を求めるための方法は、Toward a New Gold Standard for Early Safety: Automated Temperature-Controlled hERG Test on the PatchLiner. Polonchuk L., Front Pharmacol. 2012 Jan 26;3:3. (doi: 10.3389/fphar.2012.00003. eCollection 2012.) PMID:22303293に記載されていた。
P−gp輸送アッセイは、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていた。
ラット単回投与PK試験は、H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載されていたものをわずかに改変した。
ラベルを付けたEDTA−K2エッペンドルフチューブに血液を移し、そして、該チューブを数回反転させることによってサンプルを混合する。血液を−20℃で保存する。
動物の取り扱い:
血液及び血漿の回収は、常に、処置ケージ内で実施されよう。動物を世話する飼育者は、バーを通して1本の腕又は1本の脚を掴む。静脈をよりよく見えるようにするために剃毛する。血管を圧迫し、蝶形物を使用することによって静脈を穿刺し、そして、血液を採取する。十分な血液が回収されたら、注射部位に綿棒を置き、そして、針を静かに取り出す。創傷に綿棒を加圧することによって、出血を止める。血漿サンプルを5分〜48時間の間採取する。
ラベルを付けたEDTA−K2エッペンドルフチューブに血液を移し、そして、該チューブを数回反転させることによってサンプルを混合する。血液を−20℃で保存する。
H. Hilpert et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3980-3995 (dx.doi.org/10.1021/jm400225m)に記載の通り、DEA抽出後にC57Bl/6J野性型マウス由来の脳ホモジナートにおいて、マウスの単回投与の有効性を測定した。
式Iの化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加えて、3分間混合する;適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する:
式Iの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを常法により処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐薬用基剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、45℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Iの化合物をそれに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる;次に坐剤を成形型から取り外し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
以下の組成の注射液剤を製造する:
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する:
式Iの化合物を乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合してサシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の説明のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
N−(6−((4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
CH2Cl2(560μl)中の5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(CAS 1262860−49−0)(38.7mg、239μmol)の懸濁液に、1−クロロ−N,N−2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬)(34.2mg、33.9μl、256μmol)を0℃で加えた。形成した無色の溶液を0℃で15分間撹拌した。CH2Cl2(1.1mL)及びトリエチルアミン(51.8mg、71.3μL、512μmol)中のtert−ブチル ((4R,5R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(CAS 1630973−75−9;WO2014166906号)(0.07g、171μmol)の溶液を、反応混合物に0℃で加えた。得られた淡黄色の溶液を25℃に放温し、更に60分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(3mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した(2×1.5mL)。水層をEtOAcで逆抽出した(3×2mL)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(1×2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、n−ヘプタン中10%〜50% EtOAc)により2回精製して、実施例1aを白色の固体として生成した(44mg;47%)。m/z=555.3[M+H]+、CDCl3中の1H NMRは、所望の生成物と一致する。
CH2Cl2(300μl)中のtert−ブチル ((4R,5R,6S)−4−(6−(5−シアノ−3−メチルピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(0.044g、79.4μmol)(実施例1a)の撹拌溶液に、TFA(452mg、306μL、3.97mmol)を25℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、氷浴中で0℃に冷却し、10% Na2CO3溶液でpH〜10に調整して、10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)及びCH2Cl2:MeOH=19:1(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固体を与えた。その後、淡黄色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中1〜4% 2N NH3/MeOH)により2回精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(15.9mg;44%)。m/z=455.2[M+H]+、CDCl3中の1H NMR。
B4(R2=F; R3=Me): (R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(59ml)中のBadiger, S. et al., 国際特許出願WO2012095469A1に従って調製した1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エタノン(8.13g)の溶液に、(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(3.26g)及びチタン(IV)エトキシド(11.2g)を続けて22℃で加え、溶液を60℃で6時間撹拌した。混合物を22℃に冷却し、ブラインで処理し、懸濁液を10分間撹拌して、ジカライト(dicalite)で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/EtOAc、5:1)により精製して、標記化合物(7.5g、70%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/z=435.3、437.3[M+H]+。
B5(R2=F; R3=Me): (R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、−70℃で、無水テトラヒドロフラン(247ml)中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(26.9g、160mmol、当量:1.3)の撹拌した溶液に、内部温度を−40℃より低く保持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(200ml、321mmol、当量:2.6)をゆっくりと加え、次にゆっくりと0℃にして、そこで撹拌を1.5時間続けた。混合物を−70℃に再び冷却し、テトラヒドロフラン(61.7ml)中の(R,E)−N−(1−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドB4a(53.7g、123mmol、当量:1)の溶液を加え、次に混合物を−70℃〜23℃で16時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出して、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去したところ、褐色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、(R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(56.3g、93.6mmol、収率75.9%)を淡褐色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=583.1、585.1[M+H]+。
B6(R2=F; R3=Me): (R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(468ml)及び酢酸(5.62g、5.36ml、93.6mmol、当量:1)中の(R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロ−4−(トリエチルシリル)ピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(56.3g、93.6mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、フッ化カリウム(10.9g、187mmol、当量:2)を加え、混合物を23℃で16時間撹拌した。水及びTBMEで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗生成物を暗褐色の油状物として与えた(60g)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、(R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(28.58g、58.7mmol、収率62.7%)を淡褐色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=487.2、489.2[M+H]+。
B7a(R2=F; R3=Me): (R)−N−((2R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド及びB7b(R2=F; R3=Me): (R)−N−((2R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
メタノール(208ml)中の(R)−N−((R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4,4−ジヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(25.28g、51.9mmol、当量:1)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.93g、104mmol、当量:2)を0℃で少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を23℃で1時間撹拌した。氷水に注ぎ、NH4Cl溶液で希釈し、次に酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾別して、完全に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0〜50% EtOAc)に付して、(R)−N−((2R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(8.7g、18.5mmol、収率35.6%)(より速く溶出する異性体:MS(ESI):m/z=471.1、473.1[M+H]+)を橙色の泡状物として、及び(R)−N−((2R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.08g、27.8mmol、収率53.5%)(よりゆっくり溶出する異性体:MS(ESI):m/z=471.1、473.1[M+H]+)を橙色の泡状物として与えた。
B8a(R2=F; R3=Me): (2S,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン−2−オール
23℃で、テトラヒドロフラン(417ml)中の(R)−N−((2R,4S)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(9.83g、20.9mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、濃HCl(8.22g、6.85ml、83.4mmol、当量:4)を加え、混合物を1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾別して、完全に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、(2S,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン−2−オール(7.1g、19.3mmol、収率92.7%)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=367.0、369.0[M+H]+。
23℃で、テトラヒドロフラン(222ml)中の(R)−N−((2R,4R)−2−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−3,3,5,5,5−ペンタフルオロ−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.23g、11.1mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、濃HCl(4.37g、3.65ml、44.4mmol、当量:4)を加え、1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾別して、完全に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、(2R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン−2−オール(2.41g、6.57mmol、収率59.2%)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=367.0、369.0[M+H]+。
B10a(R2=F; R3=Me): tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート
0℃で、テトラヒドロフラン(446ml)中の(2S,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン−2−オール(7.1g、19.3mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(3.16g、2.63ml、19.3mmol、当量:1)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去して、粗チオ尿素を与え、これを次の工程にそのまま用いた。MS(ESI):m/z=530.1、532.1[M+H]+。
上記で調製した粗チオ尿素を、アセトニトリル(149ml)に23℃で溶解し、EDC・HCl(3.71g、19.3mmol、当量:1)を加えて、この混合物を80℃で2時間撹拌した。完全に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、N−((4R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(6.85g、13.8mmol、収率71.4%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=496.2、498.2[M+H]+。
23℃で、テトラヒドロフラン(368ml)中のN−((4R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(6.85g、13.8mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート(Boc2O)(3.31g、3.53ml、15.2mmol、当量:1.1)及びトリエチルアミン(1.54g、2.12ml、15.2mmol、当量:1.1)、次いでDMAP(337mg、2.76mmol、当量:0.2)を加え、混合物を23℃で30分間撹拌した。真空下、23℃で溶媒を除去したところ、粗二重保護化合物が淡黄色の油状物として残り(8g)、これを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI):m/z=596.2、598.2[M+H]+。
上記で調製した粗二重保護化合物をMeOH(552ml)に溶解し、0℃に冷却し、アンモニア(MeOH中7M)(197ml、1.38mol、当量:100)を加えて、混合物を23℃で1時間撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜35% EtOAc)により精製して、tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(5.77g、11.7mmol、収率84.9%)を淡黄色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=492.2、494.2[M+H]+。
0℃で、テトラヒドロフラン(986ml)中の(2R,4R)−4−アミノ−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3−ペンタフルオロペンタン−2−オール(10.9g、29.7mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート(4.85g、3.99ml、29.7mmol、当量:1)を加え、混合物を23℃で1時間撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去して、粗チオ尿素を与え、これを次の工程にそのまま用いた。MS(ESI):m/z=530.1、532.1[M+H]+。
上記で調製した粗チオ尿素を、アセトニトリル(329ml)に23℃で溶解し、EDC・HCl(5.69g、29.7mmol、当量:1)を加えて、この混合物を80℃で2時間撹拌した。完全に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、N−((4R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(5.20g、10.5mmol、収率35.3%)を淡黄色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=496.0、498.0[M+H]+。
23℃で、テトラヒドロフラン(312ml)中のN−((4R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)ベンズアミド(5.80g、11.7mmol、当量:1)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート(Boc2O)(2.81g、2.99ml、12.9mmol、当量:1.1)及びトリエチルアミン(1.30g、1.79ml、12.9mmol、当量:1.1)、次いでDMAP(286mg、2.34mmol、当量:0.2)を加え、混合物を23℃で30分間撹拌した。真空下、23℃で溶媒を除去したところ、粗二重保護化合物が淡黄色の油状物として残り、これを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI):m/z=596.2、598.2[M+H]+。
上記で調製した粗二重保護化合物をMeOH(468ml)に溶解し、0℃に冷却し、アンモニア(MeOH中7M)(167ml、1.17mol、当量:100)を加えて、混合物を23℃で1時間撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中0%〜35% EtOAc)により精製して、tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート(4.27g、8.68mmol、収率74.2%)を橙色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=492.2、494.2[M+H]+。
B11a(R2=F; R3=Me): tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマート
ジオキサン(40ml)及び水(13.3ml)中のtert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB10a(1.05g、2.13mmol、当量:1)の溶液に、アジ化ナトリウム(1.11g、17.1mmol、当量:8)、ヨウ化銅(I)(163mg、853μmol、当量:0.4)、アスコルビン酸ナトリウム(84.5mg、427μmol、当量:0.2)及び(1R,2R)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(182mg、202μl、1.28mmol、当量:0.6)を加え、この混合物を70℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別して、完全に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(84mg、196μmol、収率9.19%)を無色の油状物として(MS(ESI):m/z=429.3[M+H]+)、及びジ−Boc物質 tert−ブチル N−[(4R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロ−2−ピリジル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−6H−1,3−オキサジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(480mg、908μmol、収率42.6%)を淡黄色の泡状物として与え、これを以下の工程でも用いることができた(MS(ESI):m/z=529.4[M+H]+)。
tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB10b(2.05g)を、化合物B11aの調製と同様にアジ化ナトリウムと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)の後、標記化合物(270mg、15%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=429.3[M+H]+。また、ジ−Boc物質 tert−ブチル N−[(4R,6R)−4−(6−アミノ−3−フルオロ−2−ピリジル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−6H−1,3−オキサジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(250mg、473μmol、収率11.4%)を白色の泡状物として得て、これを以下の工程でも用いることができた(MS(ESI):m/z=529.4[M+H]+)。
Boc−アミドB12へのBoc−アミノピリジンB11と酸とのカップリングについての一般手順
Ghosez試薬−方法: 0℃で、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中の酸(197μmol、当量:1.5)の懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(Ghosez試薬)(52.8mg、395μmol、当量:3)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、この混合物を0℃で、乾燥ジクロロメタン(1.5ml)中のBoc−アミノピリジンB11(又は対応するジ−Boc物質)(132μmol、当量:1.00)及びジイソプロピルエチルアミン(51.0mg、69.0μl、395μmol、当量:3)の溶液に加えた。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で1〜16時間撹拌した。周囲温度で完全に蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中EtOAcの勾配)によりそのまま精製して、Boc−アミドB12(又は対応するジ−Boc物質)を与えた。
ジクロロメタン(0.5ml)中のBoc−アミドB12(0.04mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mmol)を22℃で加え、撹拌を1〜16時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈して、再び蒸発させた。残留物をジエチルエーテル/ペンタンで粉砕し、懸濁液を濾過し、残留物を乾燥させて、アミドIを与えた。遊離塩基を得るための代替的なワークアップ:1〜16時間撹拌した後、すべての揮発物を真空下で除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去したところ、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアミドIを与えた。
tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB11a(70mg、163μmol、当量:1)を、Ghosez試薬−方法に従って、5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜70% EtOAc)の後、標記化合物(87mg、156μmol、収率95.3%)を白色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=559.3[M+H]+。
tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB11a(70mg、163μmol、当量:1)を、Ghosez試薬−方法に従って、5−シアノ−3−メチルピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜70% EtOAc)の後、標記化合物(88mg、154μmol、収率94.1%)を白色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=573.4[M+H]+。
tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB11b(70mg、163μmol、当量:1)を、Ghosez試薬−方法に従って、5−シアノピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜70% EtOAc)の後、標記化合物(91mg、163μmol、収率99.7%)を白色の泡状物として与えた。MS(ESI):m/z=559.3[M+H]+。
tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB11b(70mg、163μmol、当量:1)を、Ghosez試薬−方法に従って、5−シアノ−3−メチルピコリン酸とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜70% EtOAc)の後、標記化合物(60mg、105μmol、収率64.1%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=573.3[M+H]+。
N−(6−((4R,6S)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB12a−1(80mg、143μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物(52mg、113μmol、収率79.2%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=459.3[M+H]+。
N−(6−((4R,6S)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
tert−ブチル ((4R,6S)−4−(6−(5−シアノ−3−メチルピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB12a−2(88mg、154μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(63mg、133μmol、収率86.8%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=473.2[M+H]+。
N−(6−((4R,6R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノピコリンアミド
tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−(5−シアノピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB12b−1(85mg、152μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(53mg、116μmol、収率76%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=459.3[M+H]+。
N−(6−((4R,6R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド
tert−ブチル ((4R,6R)−4−(6−(5−シアノ−3−メチルピコリンアミド)−3−フルオロピリジン−2−イル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)カルバマートB12b−2(60mg、105μmol)を脱保護し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(49mg、104μmol、収率99%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=473.3[M+H]+。
Claims (10)
- N−[6−[(4R,5R,6S)−2−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル]−5−フルオロ−2−ピリジル]−5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド又はその薬学的に許容し得る塩。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- β−アミロイドレベル及び/若しくはβ−アミロイドオリゴマー及び/若しくはβ−アミロイド斑の増大ならびに更には沈着を特徴とする疾患又は障害、或いはアルツハイマー病を治療的及び/又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性の疾患、炎症性の疾患、癌、乳癌、心血管疾患、心筋梗塞、卒中、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病、及びウィルソン病からなる群より選ばれる少なくとも1つを治療的及び/又は予防的に処置するための治療活性物質として使用するための、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病を治療的及び/又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性の疾患、炎症性の疾患、癌、乳癌、心血管疾患、心筋梗塞、卒中、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病、及びウィルソン病からなる群より選ばれる少なくとも1つを治療的及び/又は予防的に処置するための医薬を製造するための、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫性の疾患、炎症性の疾患、癌、乳癌、心血管疾患、心筋梗塞、卒中、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1型、脊髄小脳失調症7型、ウィップル病、及びウィルソン病からなる群より選ばれる少なくとも1つを治療的及び/又は予防的に処置するための、請求項7記載の医薬組成物。
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