CN103906748B - 2‑氨基‑4‑(吡啶‑2‑基)‑5，6‑二氢‑4h‑1，3‑*嗪衍生物及其作为bace‑1和/或bace‑2抑制剂的用途 - Google Patents

2‑氨基‑4‑(吡啶‑2‑基)‑5，6‑二氢‑4h‑1，3‑*嗪衍生物及其作为bace‑1和/或bace‑2抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的嗪衍生物及其可药用盐，其中所有的变量如说明书所定义，其药物组合物，其组合产品，以及它们作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE‑1或BACE‑2治疗阿尔茨海默病或糖尿病。

Description

2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-1，3-*嗪衍生物及其 作为BACE-1和/或BACE-2抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及新的嗪衍生物及其可药用的盐、其药物组合物、其药物组合产品及其作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE-1治疗神经变性疾病或通过抑制BACE-2治疗糖尿病。
发明背景
阿尔茨海默病是一种破坏性神经变性障碍。其散在发生的形式影响老年人群(＞75岁的发病率急剧增加)，此外，还有许多家族性形式，疾病发作在生命的第四个或第五个十年中。从病理学上来说，其特征在于：在患者脑中存在细胞外衰老斑和细胞内神经原纤维缠结。衰老斑的核组成是小的4kDa淀粉样蛋白肽。它们通过蛋白水解加工大的跨膜蛋白质-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生。β-分泌酶(BACE-1)对APP的裂解能够释放可溶性APP-β片段，而99个氨基酸长的C-末端保持束缚至膜上。该C-末端片段随后被γ-分泌酶(膜多酶复合物)蛋白水解加工以产生多种长度(主要是40至42个)的氨基酸长的淀粉样蛋白肽(Hardy J，Selkoe DJ(2002)Science；297(5580)：353-356)。
在病理学状态下，如果这些肽的产生速率提高，或如果它们从脑中的去除被干扰，那么脑淀粉样蛋白肽浓度的增加会导致寡聚物、原纤维以及最终斑块的形成(Farris W等人(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已经显示，脑中淀粉样蛋白肽和斑块的沉积是阿尔茨海默病发病机制中第一可测量的事件，并且它是突触、突触性接触和神经元丧失的触发器(Grimmer T等人(2009)Neurobiology of Aging；30(12)：1902-1909)。由大量神经元丧失引起的脑萎缩之后是认知、记忆、定位以及进行日常生活能力的损伤，即临床上表现为痴呆(Okello A等人(2009)Neurology；73(10)：754-760)。
BACE-1也称为Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，是在神经元中高度表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP共定位于Golgi和内吞隔室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。在小鼠中进行的敲除研究已证明存在淀粉样蛋白肽形成的缺失，然而动物是健康且是具备生殖能力的(Ohno M等人(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。APP-过表达小鼠中BACE-1的基因切除已证明无斑块形成以及认知缺陷的逆转(Ohno M等人(2004)Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1水平在散发型阿尔茨海默病患者的脑中有所升高(Hampelh，Shen Y(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。
总体看来，这些发现表明BACE-1的抑制可以是阿尔茨海默病的有利的治疗策略。
β-位淀粉样前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞和其它外周组织中高度表达(Brian D.Bennett，Safura Babu-Khan，Richard Loeloff，Jean-Claude Louis，Eileen Curran；Martin Citron，和Robert Vassar(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE-1或β分泌酶密切相关。然而，尽管结构和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特异性似乎不同。尽管Aβ或β-淀粉样蛋白肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2却不会产生任何形式的Aβ(Vassar，R.，Bennett，B.D.，Babu-Khan，S.，Kahn，S.，Mendiaz，E.A.，Denis，P.，Teplow，D.B.，Ross，S.，Amarante，P.，Loeloff，R.，Luo，Y.，Fisher，S.，Fuller，J.，Edenson，S.，Lile，J.，Jarosinski，M.A.，Biere，A.L.，Curran，E.，Burgess，T.，Louis，J.-C.，Collins，F.，Treanor，J.，Rogers，G.，和Citron，M.(1999)Science 286，735-741)。
跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β-细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要的作用(Pinar Akpinar，Satoru Kuwajima，Jan Krützfeldt，和Markus Stoffel(2005)Tmem27：Cell Metabolism.2(6)385-397)，并且已经被鉴定为BACE-2的底物(WO 2010/063718)。Tmem27以二聚体的形式存在，并且胞外域以β细胞特异方式被裂解并且自血浆中流出。全长Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白质)的过度表达增加了β细胞的增殖，这表明全长蛋白质是该生物学功能所需要的。Tcf1(肝细胞核因子-1α，HNF-1α)控制着TMEM27的转录。Tcf1定向缺失的小鼠能够减少β细胞量，并且采用RNAi敲除Tmem27导致细胞增殖的减少。与其野生型同窝幼崽相比，在胰腺β细胞中提高Tmem27表达的转基因小鼠显示β细胞量增加。该数据表明，TMEM27在β细胞量的控制方面起到了作用，并且抑制能够裂解TMEM27的BACE-2可以用于治疗β细胞量和功能的损失，它们是导致糖尿病的根本原因。
总体看来，这些发现表明BACE-2的抑制可以是治疗和预防与β细胞量减少和/或功能下降有关的代谢障碍、例如2型糖尿病的有利治疗策略。
具有BACE-1和/或BACE-2活性的嗪衍生物在文献例如WO 2011/069934A1中已有描述。但是，对能改善其抑制活性、选择性、溶解性、代谢、药代动力学和/或安全性的其它结构不同的BACE抑制剂仍有需求。鉴别表现为对BACE-1的选择性抑制活性(相对于BACE-2)，或者对BACE-2的选择性抑制活性(相对于BACE-1)的化合物也是有利的。
发明概述
因此，本发明涉及新的具有BACE抑制活性的嗪衍生物，其制备方法，其医疗用途以及包含它们的药物。
更特别地，本发明的第一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1和R2独立地是氢或卤素；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；或者R3和R4一起是环丙基；或者R1和R4是氢，并且R2和R3一起是-CH2-O-CH2-；
R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且
R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。
更特别地，本发明的第二方面涉及式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1和R2独立地是氢或卤素；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；或者R3和R4一起是环丙基；
R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且
R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。
更特别地，本发明的第三方面涉及式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1和R2独立地是氢或卤素；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；或者R3和R4一起是环丙基；
R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且
R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
定义
本文所用的术语“C1-4烷基”指仅由碳和氢原子组成的、不含有不饱和的具有1至4个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接。C1-4烷基的实例包括甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-3烷基”是指如本文定义的具有1至3个碳原子的烷基。
本文所用的术语“C2-4链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个双键、具有2至4个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接。C2-6链烯基的实例包括乙烯基、丙-1-烯基和丁-1-烯基。
本文所用的术语“C2-4炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个三键、具有2至4个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键与分子的其余部分连接。C2-4炔基的实例包括乙炔基、丙-1-炔基和丁-1-炔基。
本文所用的术语“C1-4烷氧基”是指具有式-O-Ra的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷基。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。术语“C1-3烷氧基”作相应理解。
本文所用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指具有式-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的C1-4烷基。氧原子可以键合到任一烷基的任何碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷基的实例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。术语“C1-3烷氧基-C1-3烷基”作相应理解。
本文所用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷氧基”是指具有式-O-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地为如上定义的C1-4烷基。氧原子可以键合到任何烷基碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的实例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-乙氧基、1-乙氧基-丙氧基和2-甲氧基-丁氧基。
本文所用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷硫基”是指具有式-S-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的C1-4烷基。氧和硫原子可以键合到任何烷基碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的实例包括甲氧基-甲硫基、甲氧基-乙硫基、乙氧基-乙硫基、1-乙氧基-丙硫基和2-甲氧基-丁硫基。
本文所用的术语“C1-4烷氧基-C2-4链烯基”是指具有式-Rb-O-Ra的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷基，并且Rb是如上定义的C2-4链烯基。氧原子可以键合到烷基的任何碳原子和链烯基的任何碳原子上。C1-4烷氧基-C2-4链烯基的实例包括甲氧基-乙烯基、乙氧基-乙烯基、3-甲氧基-丙烯基、1-乙氧基-丙烯基和2-甲氧基-丁烯基。
本文所用的术语“C1-4烷氧基-C2-4炔基”是指具有式-Rb-O-Ra的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷基，并且Rb是如上定义的C2-4炔基。氧原子可以键合到烷基的任何碳原子和炔基的任何可用的碳原子上。C1-4烷氧基-C2-4炔基的实例包括甲氧基-乙炔基、乙氧基-乙炔基、3-甲氧基-丙炔基、1-乙氧基-丙炔基和2-甲氧基-丁炔基。
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
本文所用的术语“卤素-C1-4烷基”是指如上定义的C1-4烷基被一个或多个如上定义的卤素基团取代。卤素-C1-4烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。术语“卤素-C1-3烷基”作相应理解。
本文所用的术语“卤素-C1-4烷硫基”是指具有式-S-Ra的基团，其中Ra是如上定义的卤素-C1-4烷基。卤素-C1-4烷硫基的实例包括三氟甲硫基、二氟甲硫基、氟甲硫基、三氯甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基、1-氟甲基-2-氟乙硫基、3-溴-2-氟丙硫基和1-溴甲基-2-溴乙硫基。
本文所用的术语“卤素-C1-4烷氧基”是指如上定义的C1-4烷氧基被一个或多个如上定义的卤素基团取代。卤素-C1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基和1-溴甲基-2-溴乙氧基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族单环基团。杂芳基可以通过碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
本文所用的术语“羟基C1-4烷基”是指如上定义的C1-4烷基，其中C1-4烷基的一个氢原子被OH代替。羟基C1-4烷基的实例包括羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和2-羟基-丁基。
本文所用的术语“羟基C2-4链烯基”是指如上定义的C2-4链烯基，其中C2-4链烯基的一个氢原子被OH代替。羟基C1-4链烯基的实例包括2-羟基-乙烯基、2-羟基-丙烯基、3-羟基-丙烯基和2-羟基-丁烯基。
本文所用的术语“羟基C2-4炔基”是指如上定义的C2-4炔基，其中C2-4炔基的一个氢原子被OH代替。羟基C1-4炔基的实例包括2-羟基-乙炔基、3-羟基-丙炔基和2-羟基-丁炔基。
本文中，除非另外说明或与上下文明确矛盾，本发明上下文使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似的术语(特别是在权利要求中)应当解释为包括单数和复数形式。应用本文提供的任何或所有实施例，或示范性的语句(例如“例如”)仅仅是为了更好的举例说明本发明，而非限制本发明所要求保护的范围。
术语“本发明化合物”(除非另外特别说明)是指式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，实施例的化合物，这类化合物的可药用盐，和/或这类化合物的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)，互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘)。术语“本发明的活性剂”和“本发明化合物”具有相同的含义。
本文所用的术语“抑制”表示减少或限制给定的病症、症状或障碍或疾病，或生物活性或过程的基线活性的显著下降。
本文所用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，其对于本领域技术人员来说是已知的(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了任何与活性成分不相容的常规载体，其在治疗或药物组合物中的用途被考虑。
本文所用的术语“预防”任何特别的疾病或障碍表示在所述疾病或障碍的任何症状明显之前给个体施用本发明化合物。
本文所用的术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也可以指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的若个体能在生物学、医学或生活质量方面从此类治疗获益，则认为该个体“需要”所述治疗。
术语“治疗有效量的”本发明化合物是指能使个体产生生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如酶或蛋白质活性的下降或抑制，或症状缓解、减轻病症、减缓或延迟疾病进程，或预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其施用于个体时，能有效地(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或缓解病症或障碍或疾病，所述疾病(i)由BACE-1介导或(ii)与BACE-1活性相关或(iii)以BACE-1活性(正常或异常)为特征；或(2)减少或抑制BACE-1的活性。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其施用于细胞、组织或非细胞生物材料或培养基时，能有效地至少部分的减少或抑制BACE-1的活性。术语“治疗有效量”的含义在上述BACE-1实施方案中的说明同样适用于其它相关蛋白质/肽/酶，例如BACE-2或组织蛋白酶D。
本文所用的关于任何疾病或障碍的术语“治疗”在一个实施方案中指改善疾病或障碍(例如减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)或在生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或二者皆有。
发明详述
本发明提供了可用于治疗或预防通过BACE抑制调节的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物组合物。
实施方案1：在如上本发明的第一方面定义的式(I)化合物或其可药用盐。
实施方案2：在如上本发明的第二方面定义的式(I)化合物或其可药用盐。
实施方案3：在如上本发明的第三方面定义的式(I)化合物或其可药用盐。
实施方案4：根据实施方案1至3的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地是氢或氟。
实施方案5：根据实施方案1至4的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R1和R2均为氟。
实施方案6：根据实施方案1至5的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R3和R4独立地是氢或甲基。
实施方案7：根据实施方案1至6的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R3和R4均为氢。
实施方案8：根据实施方案1至7的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R5是甲基、氟甲基、二氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
实施方案9：根据实施方案1至8的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R5是甲基。
实施方案10：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
实施方案11：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
实施方案12：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶基或吡嗪基，其任选被1，2或3个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
实施方案13：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶基或吡嗪基，其任选被1，2或3个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。
实施方案14：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基。
实施方案15：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基。
实施方案16：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、3-氟-丙氧基、氟甲氧基、3-甲氧基-丙炔基、2-甲氧基-乙氧基和3-羟基-丙炔基。
实施方案17：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
实施方案18：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是吡嗪-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡嗪-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡嗪-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、3-氟-丙氧基、氟甲氧基、3-甲氧基-丙炔基、2-甲氧基-乙氧基和3-羟基-丙炔基。
实施方案19：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，
其中R6是5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基。
实施方案20：根据实施方案1至9的任意一个的化合物或其可药用盐，其中R6是3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
实施方案21：根据实施方案3的化合物，其是式(Ia)化合物或其可药用盐，
其中
R1和R2独立地是氢或卤素；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；或R3和R4一起是环丙基；
R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且
R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
实施方案22：根据实施方案3的化合物，其是式(Ib)化合物或其可药用盐，
其中
R3和R4独立地是氢或甲基；并且
R6是包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
实施方案23：根据实施方案3的化合物，其是式(Ic)化合物或其可药用盐，
其中
R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
实施方案24：根据实施方案3的化合物，其是式(Ic)化合物或其可药用盐，
其中
R6是吡嗪-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡嗪-2-基的对位，另一个取代基相对于酰胺连接位于吡嗪-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
实施方案25：根据实施方案2的化合物，其选自：
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(五氘乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
及其可药用盐。
实施方案26：根据实施方案2的化合物，其选自：
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(五氘乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
及其可药用盐。
考虑到式(I)化合物可能存在一个或多个不对称的碳原子，相应的式(I)化合物可能以纯的旋光活性形式或以旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有这种纯的旋光异构体以及所有它们的混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的部分，除非上下文另有说明(例如在本发明的一个实施方案中，明确指定了单一对映异构体)。
本文所用的术语“异构体”是指不同化合物，它们具有相同分子式但是原子的排列和构型不同。本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明给定化合物来说可以存在的任何多种立体异构体构型，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指在其镜像对具有不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像对重叠的分子。因此，除非上下文另有规定(例如在本发明的一个实施方案中，明确指定了单一对映异构体)，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此互为非重叠镜像的立体异构体对。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定的。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型是未知的经拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。
取决于起始原料和过程的选择，化合物可以以一种可能的异构体或作为其混合物的形式存在，例如作为纯的旋光异构体，或者作为异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。本发明意欲包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。可以应用手性合成子或手性试剂制备或者应用常规技术拆分旋光活性(R)-和(S)-异构体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有一个手性中心、R构型分离立体异构体的实施例化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有一个手性中心、S构型分离立体异构体的实施例化合物。
在本发明的实施方案中，提供了具有一个手性中心、外消旋混合物的实施例化合物。
还有可能的是，本发明的中间体和化合物可以以不同互变异构体的形式存在，并且所有这些形式都涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指提供低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(又称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的特别的实例是咪唑基团，其中质子可以在两个环氮之间迁移。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组相互转换。
任何所得的异构体混合物可以基于组分的物理化学差异来分离得到纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体，外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(用旋光活性的酸或碱得到)，并且释放出旋光活性的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分可以因此用来将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如，通过与旋光活性的酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸，二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐的分级结晶。外消旋产物也可以通过手性色谱法拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐。“盐”包括特别是“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学或其它方面不希望的。本发明化合物能够借助氨基或其类似基团的存在形成酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及可药用酸加成盐形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的如本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及游离形式的任何一个实施例化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及盐形式的任何一个实施例化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的任何一个实施例化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的任何一个实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用酸加成盐形式的任何一个实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的任何一个实施例化合物。
可药用酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法由酸性基团合成。通常，这类盐可以通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应制备。这类反应通常在水中或在有机溶剂中，或者在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是适合的。其它适合的盐的列表可以参见例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth著(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
另外，本发明化合物(包括它们的盐)也可以以其水合物的形式获得，或含有其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是常用于药学领域的溶剂分子，其已知对受试者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物，即含有能用作氢键供体和/或受体的基团的式(I)化合物，能与适合的共晶形成物生成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由式(I)化合物制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融，或在结晶条件下在溶液中将式(I)化合物与共晶形成物接触，然后分离所生成的共晶。适合的共晶形成物包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶。
本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
本文给出的任何化学式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替外，同位素标记的化合物具有本文给出的分子式描述的结构。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。本发明包括多种同位素标记的如本文定义的化合物，例如引入放射性同位素的那些，例如3H和14C，或者引入非放射性同位素的那些，例如存在2H和13C。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PEG或SPECT研究是特别需要的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附实施例和制备例中描述的那些相似的方法，用适合的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂的方法来制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或在治疗指数中有改善。应当理解的是，上下文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”表示同位素丰度和特别的同位素的天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，对于每个指定的氘原子，该化合物的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子，52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物可以通过包括类似于化学领域那些熟知方法的合成路线来合成，特别是根据本文包含的描述。原料通常可由商业来源获得，例如Sigma-Aldrich，或者容易使用所属领域技术人员熟知的方法制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999版)或BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增补(也通过Beilstein在线数据库获得)中通常描述的方法制备)。
为了举例说明的目的，下述的反应流程1和2提供了合成本发明化合物以及关键中间体的可能路线。对于单个反应步骤更详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员应理解的是，其它的合成路线可以用于合成本发明化合物。尽管下面的流程和讨论中描述了特别的原料和试剂，但是其它的原料和试剂可以容易地被代替以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，许多通过下述方法制备的化合物可以根据本公开内容使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰。
流程1
流程2
在进一步的方面，本发明涉及用于制备游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将游离形式或盐形式的式(II)化合物与游离形式或盐形式的式(III)化合物反应
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义的，并且PG是保护基，例如N-叔丁氧基羰基，
其中R6如式I所定义的，并且L是离去基团，例如羟基，
b)将游离形式或盐形式的式(IIa)化合物与游离形式或盐形式的式(IIIa)化合物反应
的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义的，Hal是卤素，例如溴，并且PG是保护基，例如N-叔丁氧基羰基，
其中R6如式I所定义的，
c)任选将产生的化合物还原、氧化或其它官能化，
d)任选将存在的任何保护基裂解，和
e)回收如此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。
上述反应可以按照常规方法进行。例如，步骤(a)中描述的反应可以在存在适合的偶联剂例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑、适合的活化剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和任选适合的碱例如二异丙基乙基胺、适合的溶剂例如二甲基甲酰胺，以及在适合的温度例如0至50℃，更适合地为0至25℃进行。
步骤(b)中描述的反应可以如下进行：
(i)存在适合的催化剂例如三(二亚苄基-丙酮)二钯，适合的配体例如Xantphos，适合的碱例如碳酸铯，适合的溶剂例如二烷时，并且在适合的温度，例如10℃至100℃，更适合地为30至85℃；或
(ii)存在适合的催化剂例如碘化铜，适合的配体例如外消旋-反式-N，N’-二甲基环己-1，2-二胺，适合的碱例如碳酸钾，适合的溶剂例如二烷时，并且在适合的温度例如回流温度。
式II、IIa、III和IIIa的原料是已知的，或者可以按照从已知化合物开始的常规步骤制备，可以用实施例中描述的已知化合物制备，或者可以使用与实施例中描述的类似方法制备。
进一步任选的式(I)化合物的还原、氧化或其它官能化可以根据本领域技术人员熟知的方法进行。
在本文的范围内，除非上下文另有说明，只有非本发明化合物特别的所需终产物组分的易除去的基团被指定为“保护基”。通过这类保护基对官能团的保护，保护基自身，以及它们的裂解反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，纽约，1999；“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学的方法)，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974；以及H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel1982。保护基的特点是它们可以通过例如溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被容易地除去(即不会出现不需要的二次反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方式制备。例如，本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物。
盐可以按照本领域技术人员已知的方法转化成游离化合物。例如，酸加成盐可以通过用适合的碱试剂处理被转化。
对于那些含有不对称碳原子的化合物，化合物以单独的旋光活性异构体形式或其混合物存在，例如作为外消旋体或非对映异构体混合物。非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶分离成它们的单独的非对映异构体。对映异构体可以通过将对映异构体混合物与适合的旋光活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体以及将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体来分离。对映异构体也可以通过使用商购可获得的手性HPLC柱来分离。
本发明进一步包括本发明方法的任何变通，其中反应组分以它们的盐或旋光纯物质的形式使用。本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员公知的方法相互转化。
游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，此后常被称为“本发明的活性剂”，当在体外试验时显示出有价值的药理学性质，并且因此可以用于药物，用于治疗或用作研究的化学品，例如作为工具化合物。
例如，本发明的活性剂是BACE-1和BACE-2抑制剂，并且可以用于治疗或预防涉及被此类酶加工的，特别是生成β-淀粉样蛋白和随后聚集成寡聚体和原纤维，以及β细胞量和/或功能损失的病症、疾病或障碍。
本发明的活性剂对蛋白酶的抑制性质可以用下述的试验进行评价。
试验1：人BACE-1的抑制
将浓度为0.1至1nM的重组BACE-1(细胞外结构域，在杆状病毒中表达并且用标准的方法纯化)在室温用多种浓度的试验化合物在pH 4.5、包含0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液中温育1小时。使用终浓度为3μM的荧光-猝灭的底物Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca测定活性，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸并且Mca＝7-甲氧基-4-香豆基乙酸。分别使用325nm和400nm的激发/发射波长监测Spectramax Gemini荧光读板仪(Molecular Devices)黑色96孔微板中的催化周期。随后的15分钟荧光增加，间隔为1分钟。由一式两份的孔和无抑制剂的孔计算荧光/时间斜率，并且使用逻辑四参数模型计算IC50值。
试验2：人BACE-2的抑制
将浓度为0.1至1nM的重组BACE-2(细胞外结构域，在杆状病毒中表达并且用标准的方法纯化)在室温用多种浓度的试验化合物在pH 4.5、包含0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液中温育1小时。使用终浓度为3μM的荧光-猝灭底物Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca测定活性，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸并且Mca＝7-甲氧基-4-香豆基乙酸。分别使用325nm和400nm的激发/发射波长监测Spectramax Gemini荧光读板仪(Molecular Devices)黑色96孔微板中的催化周期。随后的15分钟荧光增加，间隔为1分钟。由一式两份的孔和无抑制剂的孔计算荧光/时间斜率，并且使用逻辑四参数模型计算IC50值。
试验3：人组织蛋白酶D的抑制
重组组织蛋白酶D(在杆状病毒中以组织蛋白酶D原(procathepsin D)的形式表达，用标准方法纯化并且通过在甲酸钠缓冲液(pH 3.7)中温育而活化)与多种浓度的试验化合物一起在室温在甲酸钠或乙酸钠缓冲液(在pH3.0至5.0范围内的适当pH下)中温育1小时。向其中加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至1至5μM的终浓度，并且以1分钟的时间间隔在325nm的激发波长和400nm的发射波长下、在微量板荧光分光光度计中记录荧光的增加，持续5至30分钟。根据随试验化合物浓度变化的组织蛋白酶D-活性抑制百分数计算IC50值。
试验4：淀粉样蛋白肽1-40的细胞释放的抑制
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样蛋白前体蛋白的人基因转染。在96-孔微量板中将这些细胞以8000个细胞/孔的密度铺板，并且将其在含有10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。向该细胞中加入多种浓度的试验化合物，并且将细胞在试验化合物的存在下培养24小时。收集上清液，并且用现有技术发展水平的免疫测定技术例如夹心酶联免疫分析(sandwich ELISA)、均相时间分辨荧光(HTRF)免疫测定法或电-化学发光免疫测定法测定淀粉样蛋白肽1-40的浓度。根据随试验化合物浓度变化的淀粉样蛋白肽释放抑制百分比计算化合物的功效。
当在试验1、2和4中试验时，实施例化合物所显示的IC50值见下表1。NT＝未试验
表1
试验5：实施例化合物的体内抑制活性
将雄性Sprague-Dawley大鼠，220-280g重(查理士河，法国)在处死前4小时通过口服管饲给予单独的载体(在水中的0.1％吐温80，0.5％甲基纤维素)或悬浮于载体中的化合物，剂量为10微摩尔化合物/千克体重。选择4小时的时间点是为了比较具有足够药代动力学和生物分布性质的化合物在大鼠脑Aβ40肽的约3个半衰期内减少总的Aβ的活性。
在处死前，将麻醉的大鼠(自然吸入，2-5％异氟烷和空气)立即固定到升高的平台上的立体定位装置内，通过鼻锥体维持麻醉。头的角度垂直于身体向下倾斜，并且将皮下注射针向下通过后头脊后皮肤，进入小脑延髓池。抽取(～50-100μL)脑脊液(CSF)，分装到试管(用于Aβ40分析的蛋白质Lo-结合的Eppendorf管，用于化合物分析的正常Eppendorph管)中，在干冰上冷冻并且在-80℃储存直至分析。然后，将大鼠在麻醉下立即断头，收集躯干血用于分析化合物水平，并且回收大脑。通过去除小脑和嗅球将一半前脑解剖，分三份在用在冷冻CO2上预冷却的金属板上冷冻，并且在-80℃贮存于试管中，直到用于分析Aβ40。对于另一半脑，将嗅球弃去，并且从内侧面取矢状切片，称重～200-400mg，置于玻璃HPLC管中并且在干冰上冷冻直到分析化合物水平。
使用Meso Scale Discovery(MSD)96-孔多阵列人/啮齿动物(4G8)Aβ40超灵敏检测仪(#K110FTE-3，Meso Scale Discovery，Gaithersburg，USA)，对大鼠脑中可溶性Aβ40的水平进行定量。通过超声在9倍体积(w/v)的冰冷TBA中制备前脑样品匀浆。将50μL在完整TBS中的2％TX-100添加到50μL等份的匀浆中，以1∶20的稀释达到1％TX-100的终浓度。将样品在冰上温育15分钟，穿插三次短的涡旋步骤，然后离心(100000×g，4℃，15分钟)，并且收集50μL上清液。将上清液进一步用MSD试剂盒中3％的阻断剂A溶液以1∶5稀释至1∶100的最终稀释度，并且应用于MSD板。排除含有血液的CSF样品。所有其它的CSF样品用1％阻断剂A溶液(来自制造商的试剂盒)稀释达到1∶20的CSF稀释度。用掺入了合成Aβ1-40肽的1％阻断剂A溶液制备校准曲线。将样品和校准标准品以25μL/孔的体积一式两份应用。使用SOFTmaxPRO 4.0由标准曲线估计样品中Aβ40的浓度。
当在试验5中试验时，本发明实施例2、3、7和30的化合物以及WO 2011/069934 A1的实施例22、39和71中的化合物显示出下表2呈现的降低大鼠脑和CSF中Aβ的效果(n.s.＝不具有统计学显著性(Student’s t-检验))。
表2
还使用液相色谱/串联质谱法(LC/MS/MS)分析了血、CSF和脑样品中化合物的水平。将脑样品与2倍体积的KH2PO4缓冲液混合，并且用装置匀化。向30或50μL血、CSF或组织匀浆中掺入结构相关的内标，随后与至少4倍过量体积的乙腈(蛋白质沉淀)混合。将上清液直接或用水稀释后注入LC/MS/MS系统进行分析。
由于其对蛋白酶(特别是BACE-1)具有抑制特性，所以本发明的活性剂可用于例如治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的多种导致身体虚弱的精神病学(disabilitating psychiatric)、精神病、神经病或血管状态，例如血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍。由于其对BACE-2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D(其是胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的同系物)的抑制，以及BACE-2或组织蛋白酶D表达与肿瘤细胞的更严重的致瘤或转移的可能性之间的相关性，本发明的活性剂也可以用作抗癌药物，例如抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。另外，由于对BACE-2的抑制以及BACE-2活性与TME27裂解和β细胞量之间的相关性，本发明的活性剂也可以用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失，例如用于治疗糖尿病。
所述血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍例如且包括但不限于以下：焦虑症，例如患有或不患有广场恐怖症的惊慌性障碍、无惊慌张障碍历史的广场恐怖症、动物或其它特定的恐慌症，包括社交恐惧症、社交焦虑症、焦虑症、强迫症、应激障碍，包括创伤后或急性应激障碍，或广泛性或药物诱发性焦虑症；神经症；突然发作(seizure)；癫痫，特别是部分性发作，简单、复杂或部分性发作发展为二级广泛性发作或广泛性发作[失神性(absence)(典型或不典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直-阵挛性或无张力性发作]；惊厥；偏头痛；情感障碍，包括抑郁或双相障碍，例如单次发作或重复发作的重度抑郁症、重度抑郁症、情绪不良障碍、情绪不良、NOS抑郁症、I型或II型双相躁狂症或循环性心境障碍；精神性障碍，包括精神分裂症或抑郁症；神经变性，例如脑局部缺血引起的神经变性；急性、创伤或慢性的神经系统变性过程，例如帕金森氏病、唐氏综合征、痴呆症如老年痴呆症、路易体痴呆症或额颞叶痴呆症(fronto-temporal dementia)、认知障碍、认知损伤如轻度认知损伤、记忆损伤、淀粉样神经病变、周围神经病变、阿尔茨海默病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、Niemann-Pick病如C型Niemann-Pick病、脑炎症、脑部、脊髓或神经损伤如创伤性脑损伤(TBI)、神经创伤或脑创伤、血管淀粉样变性、伴淀粉样变性的脑出血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症或脆性X综合征(fragile X syndrome)；痒病(scrapie)；脑淀粉样血管病；脑病(encephalopathy)，如传染性海绵样脑病；中风；注意力障碍，如注意力缺陷多动症；Tourette综合征；语言障碍，包括口吃；昼夜节律紊乱，如受到时差或换班影响的患者；疼痛；伤害感受；瘙痒；呕吐，包括急性、延迟或预期性呕吐，如化疗或放射引起的呕吐、晕动病或术后恶心或呕吐；饮食障碍，包括神经性厌食症或神经性贪食症；经前综合征；肌肉抽搐或痉挛状态，如在截瘫患者中；听力障碍，如耳鸣或年龄相关性听力损伤；尿失禁；青光眼；包涵体肌炎(inclusion body myositis)；或物质相关的障碍，包括物质滥用或依赖，包括物质如酒精戒断障碍。本发明的活性剂还可用于加强认知，如在受痴呆病症如阿尔茨海默病折磨的个体中；用作麻醉前或小的医疗介入前的预先用药，例如内窥镜，包括胃镜；或作为配体，如放射性配体或正电子发射断层扫描(PET)配体。
由于其对BACE-2的抑制特性，本发明化合物可以用于治疗或预防由BACE-2介导的疾病或障碍。与BACE-2相关的疾病和障碍包括：代谢综合征(例如血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿(microalbuminemia)、高尿酸血症和高凝状态)、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受(也称为葡萄糖耐受性受损或葡萄糖耐量受损，IGT)、肥胖、高血压或糖尿病并发症(例如视网膜病变、肾病、糖尿病足、溃疡、大血管病变、代谢性酸中毒或酮病、反应性低血糖、高胰岛素血症)、葡萄糖代谢障碍、不同原因的血脂代谢异常、动脉粥样硬化症及相关疾病、高血压、慢性心力衰竭、X综合征、糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病、体重障碍、体重损失、身体质量指数和瘦素相关疾病。
本发明化合物可以适用于预防β-细胞变性(例如胰β细胞的凋亡或坏死），用于改善或恢复胰细胞的功能和/或增加胰腺β细胞数量和/或大小。
如果所述患者显示出至少下列一种情况，则本文中所述患者患有“肥胖症”：
·身体质量指数(BMI)，即患者的质量(以kg表示)除以患者身高(以m表示)的平方，为30或以上；
·男性的绝对腰围＞102cm，或女性的绝对腰围＞88cm；
·男性腰臀比例＞0.9，或女性＞0.85；或
·男性机体脂肪百分数＞25％，或女性＞30％。
如果患者符合世界卫生组织糖尿病诊断标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断(Definition and diagnosis of diabetes melliturs and intermediatehyperglycaemia)，WHO，2006)，即患者具有至少下列一种表现，则本文中所述患者患有“2型糖尿病”：
·空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者
·口服摄入75g葡萄糖载量后2小时静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。
如果患者符合世界卫生组织IGT诊断标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断，WHO，2006)，即患者表现出下列两种情况，则本文中所述患者患有“IGT”：
·空腹血浆葡萄糖＜7.0mmol/l(126mg/dl)；并且
·口服摄入75g葡萄糖载量后2小时静脉血浆葡萄糖≥7.8并且＜11.1mmol/l(200mg/dl)。
本文所用的术语“代谢综合征”是指用于描述包括下列疾病组合的公认的临床术语：II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血压、肥胖、腹围增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝状态和/或微白蛋白血症(microalbuminemia)。美国心脏病协会(The American Heart Association)公布了代谢综合征的诊断指南：Grundy，S.等人，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6期，第322-327页。
对于上述适应证而言，适合的剂量取决于例如作为活性药物成分使用的化合物、宿主、施用方式，病症、疾病或障碍的性质和严重程度或者所期望的效果。但是，通常，在约0.1至约100(优选约1至约50)mg/kg动物体重的日剂量下可在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，推荐的日剂量范围为约0.5至约2000(优选约2至约200)mg的本发明的活性剂，其可以方便地例如以每天最多四次的分剂量或以缓释形式被施用。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是经肠施用，优选口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用，或者经非肠道施用，例如以注射用溶液或混悬液形式施用。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性药物成分的本发明的活性剂和至少一种可药用载体或稀释剂，以及任选的其它辅助物质，如细胞色素P450酶抑制剂、防止活性药物成分被细胞色素P450降解的物质、改善或加强活性药物成分的药动学性质的物质、提高或加强活性药物成分的生物利用度的物质等，例如葡萄柚汁(grapefruitjuice)、酮康唑，或优选利托那韦。该组合物可以通过常规方式生产，例如混合其各组分。单位剂量形式含有如约0.1至约1000(优选约1至约500)mg的本发明的活性剂。
此外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规药学处理，例如灭菌，和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定性、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分，以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适用于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域采用的制备药物组合物的已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适用于制备片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是等张水溶液或混悬液，并且栓剂有利地自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物以及适合的载体。适用于经皮递送的载体包括有助于透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选的控速屏障以在延长的一段时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤以及将装置固定于皮肤上的工具。
适用于局部应用(例如应用于皮肤和眼睛)的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干燥粉末形式(单独的形式，混合物形式，例如与乳糖的干燥混合物，或混合型组分颗粒，例如与磷脂的混合型组分颗粒)通过干燥粉末吸入器递送，或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的推进剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分并且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可以被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，采用已知的防止暴露于水的材料对无水组合物进行包装从而使它们可以被包装在适合的规定药盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的成分的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
根据前述，在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其用于治疗葡萄糖耐量受损或2型糖尿病。
另一方面，本发明涉及用作活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的用途，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的用途，其用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的用途，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明化合物在药物中的用途，其用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明化合物在药物中的用途，用于治疗葡萄糖耐量受损或2型糖尿病。
另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明化合物在药物中的用途，所述药物用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明化合物在药物中的用途，所述药物用于治疗葡萄糖耐量受损或2型糖尿病。
另一方面，本发明涉及在需要此类治疗、预防或抑制的个体中治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍的方法，或抑制与肿瘤细胞相关的转移过程的方法，或治疗或预防β细胞量和/或功能的损失的方法，该方法包括给此类个体施用有效量的本发明的活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及在个体中调节BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病的方法，所述方法包括给此类个体施用有效量的本发明的活性剂。在又一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤的方法，所述方法包括给该个体施用有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症的方法，所述方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防葡萄糖耐量受损或2型糖尿病的方法，所述方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的活性剂可以作为单独的活性药物成分施用，或与至少一种其它活性药物成分组合施用，所述至少一种其它活性药物成分可以例如：有效地治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或者血管病症、疾病或障碍，或者有效地抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或者有效地治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。此类药物组合产品可以是单位剂量形式，该单位剂量形式包含预定量的至少两种活性组分中的一种以及至少一种可药用的载体或稀释剂。或者，该药物组合产品可以是含有至少两种独立的活性组分的包装形式，例如用于同时或分别施用至少两种活性组分的包装形式或分配装置，其中这些活性组分分别放置。另一方面，本发明涉及此类药物组合产品。
在另一方面，本发明因此涉及组合产品，其包含治疗有效量的本发明的活性剂和第二药物，用于同时或依次施用。
在一个实施方案中，本发明提供了产品，其包含本发明的活性剂和至少一种其它治疗剂，作为组合制剂用于在治疗中同时、单独或依次使用。在一个实施方案中，所述治疗是对由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的治疗，例如阿尔茨海默病、轻度认知障碍、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的活性剂和另外一种或多种治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明的活性剂。在一个实施方案中，该药盒包含用于单独地保存所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。此类药盒的实例是泡罩包装，如常用于片剂、胶囊剂等的泡罩包装。本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于彼此滴定(titrating)单独的组合物。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包括施用说明。
在本发明的组合疗法中，本发明的活性剂和其它治疗剂可以由相同或不同的生产厂家制备和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以如下一起组合治疗：(i)在向医师发放组合产品之前(例如在药盒包含本发明化合物和另外的治疗剂的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)患者自身，例如在依次施用本发明化合物和另外的治疗剂的时段内。因此，本发明提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的本发明的活性剂，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中药物与另外的治疗剂一起制备施用。本发明还提供了另外的治疗剂的用途，用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中所述药物与本发明的活性剂一起施用。
本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明的活性剂，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中本发明的活性剂与另外的治疗剂一起制备施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另外的治疗剂，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中其它治疗剂与本发明的活性剂一起制备施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明的活性剂，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中本发明的活性剂与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另外的治疗剂，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中另外的治疗剂与本发明的活性剂一起施用。
本发明还提供了本发明的活性剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中该患者之前(例如在24小时内)已用另外的治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，所述疾病或病症例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量受损或2型糖尿病，其中该患者之前(例如在24小时内)已用本发明的活性剂进行了治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及与另外的治疗剂组合的本发明化合物或其可药用盐，其中另外的治疗剂选自：
(a)乙酰胆碱脂酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(b)谷氨酸盐拮抗剂，例如美金刚(memantine)(NamendaTM)；
(c)用于情绪低落和易怒的抗抑郁药，例如西酞普兰(citalopram)(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；
(d)用于焦虑症、坐立不安、言语破坏性行为和抗性的抗焦虑药，例如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(e)用于幻觉、妄想、攻击、激动、敌视和不合作性的抗精神病药物，例如阿立哌唑(aripiprazole)(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(f)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸(DepakoteTM)；
(g)烟碱α-7激动剂；
(h)mGluR5拮抗剂；
(i)H3激动剂；和
(j)淀粉样蛋白治疗疫苗。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：
i)本发明化合物或其可药用盐；和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，
b)谷氨酸盐拮抗剂，
c)抗抑郁药，
d)抗焦虑药，
e)抗精神病药，
f)情绪稳定剂，
g)烟碱α-7激动剂，
h)mGluR5拮抗剂，
i)H3激动剂，和
j)淀粉样蛋白治疗疫苗；和
ii)一或多种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐以及与之组合的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂选自：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素，胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如艾塞那肽-4和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维达列汀(vildagliptin)；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特；烟酸胆酸结合树脂，例如消胆胺；贝特；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；CETP抑制剂(胆固醇-酯-转运蛋白抑制剂)和阿司匹林；
c)减肥剂，例如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压剂，例如，袢利尿药，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地特吉伦(ditekiren)、占吉仑(zankiren)、特拉吉仑(terlakiren)、阿利克仑(aliskiren)、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂。
e)过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂，例如非诺贝特、比格列酮、罗格列酮、替赛格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、在专利申请WO 2004/103995中特别描述的化合物(即实施例1-35的化合物或权利要求21中特别列出的化合物)或在专利申请WO03/043985中特别描述的化合物(即实施例1-7的化合物或权利要求19中特别列出的化合物，特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：
i)本发明化合物或其可药用盐，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂，和
ii)一种或多种可药用载体。
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633，图1-7。
通过编码号、通用名或商品名辨识的治疗剂的结构可以获自现行版的标准纲要“The Merck Index(默克索引)”，或获自数据库，例如国际专利(Patents International)(例如IMS World Publications)。
实施例
NMR法
除非另有说明，质子谱在Bruker 400MHz ultrashield分光计上记录。化学位移以相对于甲醇(δ 3.31)、二甲亚砜(δ 2.50)或氯仿(δ 7.29)的ppm报告。将少量干燥样品(1-5mg)溶解于适合的氘代溶剂(0.7mL)中。匀场是自动的，并且按照正常程序获得光谱。
通用色谱条件
UPLC法H1(RtH1)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：在1.4分钟内2-98％B，98％B 0.75分钟，流速＝1.2mL/分钟
HPLC-柱温：50℃
UPLC法H2(RtH2)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：在1.4分钟内5-98％B，98％B 0.4分钟，流速＝1.0mL/分钟
HPLC-柱温：60℃
LCMS法H3(RtH3)：
HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
HPLC-柱类型：Mercury MS Synergi，2μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
HPLC-梯度：0.5分钟70％B，在1分钟内70-100％B，0.9分钟100％B，流速＝2.0mL/分钟
HPLC-柱温：30℃
LCMS法H4(RtH4)：
HPLC-柱尺寸：2.1×30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18，2.8μm
HPLC-洗脱液A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：在1.4分钟内2-98％B，0.75分钟98％B，流速＝1.2mL/分钟
HPLC-柱温：50℃
HPLC法H5(RtH5)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：在3.25分钟内0-100％B，0.75分钟100％B，流速＝0.7mL/分钟
HPLC-柱温：35℃
UPLC法H6(RtH6)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％TFA；B)ACN+0.1Vol.-％TFA
HPLC-梯度：在1.5分钟内10-95％B，流速＝1.0mL/分钟
HPLC法H7(RtH7)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：在3.25分钟内30-100％B，0.75分钟100％B，流速＝0.7mL/分钟
HPLC-柱温：35℃
HPLC法H8(RtH8)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：在3.25分钟内10-100％B，0.75分钟100％B，流速＝0.7mL/分钟
HPLC-柱温：35℃
缩略语
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 含水的
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BuLi 丁基锂
CSA 樟脑磺酸
DAST 二乙氨基硫三氟化物
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMTr 4，4’-二甲氧基三苯甲基
DPPF 1，1’-二-二苯基膦基-二茂铁
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
hex 己烷
HOAt 1-羟基-7-氮杂-苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱质谱联用
LDA 二异丙基酰胺锂
mCPBA 3-氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
NEt3 三乙胺
NMR 核磁共振光谱
Rf 保留因子(TLC)
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和的
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xantphos 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
实施例1：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6- 二氢-4H-[1，3] 嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
a)2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基吡啶
在低于-50℃向二异丙基胺(25.3g，250mmol)的THF(400mL)溶液中加入n-BuLi(100ml，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-63℃将2-溴-5-氟吡啶(41.9g，238mmol)的THF(60mL)溶液以滴加方式加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃60分钟后，快速加入三乙基氯硅烷(44mL，262mmol)，使温度保持低于-50℃。除去冷却浴并且使反应混合物达到-20℃。将反应混合物倾倒在1M HCl水溶液(250mL)和NH4Cl水溶液(10％)的混合物上。加入叔丁基甲基醚，并且分离各层。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到黄色液体。蒸馏(bp.99-101℃，0.5mmHg)，得到标题化合物，为淡黄色液体：66.26g(96％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.17(s，1H)，7.42(d，1H)，1.01-0.97(m，9H)，0.92-0.87(m，6H)。
b)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮
在低于-50℃向二异丙基胺(25.4g，251mmol)的THF(500mL)溶液中加入n-BuLi(100mL，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-65℃将2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶(56.04g，193mmol)的THF(60mL)溶液以滴加方式加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃70分钟后，将DMA(23.51mL，251mmol)快速滴加到深红色溶液中，温度保持在低于-57℃。15分钟后，除去冷却浴并且使反应混合物达到-40℃。将冷的反应混合物倾倒在2M HCl水溶液(250mL)/水(200mL)/盐水(100mL)的混合物上。加入叔丁基甲基醚，并且分离各层。将有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到黄色油状物。将粗产物(64.76g)经硅胶(己烷/TBME)进行色谱，得到标题化合物，为黄色液体：58.3g(91％产率)。
TLC(己烷/TBME 99∶1)：Rf＝0.25；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.55(d，1H)，2.67(3，3H)，0.98-0.93(m，9H)，0.91-0.85(m，6H).
c)(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙-(E)-亚基]-酰胺
将四乙氧基钛(titantetraethoxide)(4.26g，18.69mmol)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(1.246g，10.28mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(3.45g，9.34mmol，90％纯)在THF(25mL)中的混合物在氮气气氛下回流6小时。将冷的反应混合物在轻轻搅拌下倾倒入冰冷的盐水(200mL)中。沉淀通过Hyflo垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗黄色油状物(4.55g)经硅胶(环己烷/乙酸乙酯94∶6)进行色谱，得到标题化合物，为黄色油状物。3.35g(82％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯5∶1)：Rf＝0.50；
HPLC：RtH1＝1.56分钟；ESIMS：435、437[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.48(d，1H)，2.28(s，3H)，1.34(s，9H)，1.01-0.98(m，9H)，0.92-0.89(m，6H)。
d)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
在氮气下向锌(466mg，7.12mmol)和氯化亚铜(I)(34mg，0.344mmol)的干燥THF(20mL)混悬液中加入3滴三甲基氯硅烷来活化锌。10分钟后，用注射器在25℃(略微放热)历经10分钟缓慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.398g，6.89mmol)。将反应混合物在超声浴中保持45分钟。在室温在惰性气氛下将该黑色细混悬液滴加到(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙-(E)-亚基]-酰胺)(1g，2.296mmol)的干燥THF(10mL)溶液中。4小时后，在室温将反应混合物加到冷的氯化铵水溶液(5％)中，并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用柠檬酸水溶液(5％溶液)、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗褐色油状物(1.5g)经硅胶(环己烷/乙酸乙酯83∶17)进行色谱，得到标题化合物，为淡黄色油状物。984mg(77％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.46；
HPLC：RtH1＝1.54分钟；ESIMS：559、561[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40(d，1H)，5.48(s，NH)，4.38(q，2H)，2.07(s，3H)，1.26(s，9H)，1.00-0.96(m，9H)，0.90-0.86(m，6H)。
次要非对映异构体Rf＝0.64(2∶1环己烷∶乙酸乙酯)。
e)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
将新鲜研磨的KF(195mg，3.36mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(940mg，1.68mmol)和乙酸(0.192mL，3.36mmol)的THF(7mL)溶液中。加入DMF(7mL)，并且在室温搅拌混悬液。2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(733mg)经硅胶(环己烷/乙酸乙酯7∶3)进行色谱，得到标题化合物，为淡黄色油状物。664mg(88％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.38；
HPLC：RtH1＝1.08分钟；ESIMS：445、447[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.51-7.46(dd，1H)，7.35(t，1H)，5.38(br.s，1H，NH)，4.37(q，2H)，2.07(s，3H)，1.39(t，3H)，1.26(s，9H)。
f)(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]酰胺
向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(513mg，1.15mmol)的THF(11.5mL)溶液中加入硼氢化锂(52.8mg，2.30mmol)。将略微放热的反应在室温搅拌2.5小时。加入碎冰，并且将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发；465mg(定量产率)淡黄色树脂，无需纯化用于下面的步骤。
TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.16；
HPLC：RtH1＝0.93分钟；ESIMS：403、405[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.52(dd，1H)，7.38(dd，1H)，5.84(s宽峰，1H)，4.32(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.81(m，1H)，2.05(s，3H)，1.31(s，9H)。
g)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇
向(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]酰胺(1.33g，3.30mmol)的二烷(26.6mL)溶液中加入HCl/二烷4N(3.3mL，13.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌21小时。将溶剂蒸发，并且向残留物中加入乙酸乙酯和碎冰。将有机相用水萃取，并且用固体碳酸钾使其成为碱性。将水相用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。930mg无色固体(94％产率)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.25；
HPLC：RtH1＝0.44分钟；ESIMS：299、301[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 7.73(m，2H，Ar)，7.29(宽峰s，1H)，6.69(宽峰s，1H)，5.30(t，1H)，3.79(m，2H)，1.57(d，3H)。
h)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺
将(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(150mg，0.49mmol)和溴化氰(bromocyan)(106mg，1mmol)的乙醇(5mL)溶液在加盖的微波小瓶中于85℃加热19小时。将溶液蒸发，并且将残留物溶于乙酸乙酯。将有机相用氨水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(136mg)经硅胶(甲苯/乙酸乙酯1∶1)进行色谱，得到回收的原料(27mg)和标题化合物：64mg(40％产率)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.17；
HPLC：RtH1＝0.56分钟；ESIMS：324、326[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 7.69(m，2H)，5.82(宽峰s，2H)，4.36(m，1H)，4.17(m，1H)，1.63(s，3H)。
i)[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(60mg，0.185mmol)、Boc-酸酐(42.3mg，0.194mmol)和Hünig碱(64.7μL，0.37mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液在室温搅拌3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢盐溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。76mg(85％产率)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.38；
HPLC：RtH1＝1.08分钟；ESIMS：424、426[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.58-7.30(m，2H，Ar)，4.40-4.30(m，2H)，1.90(宽峰s，3H)，1.52(s，9H)。
j)((R)-4-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将脱气的[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.145mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(25.7mg，0.160mmol)、Xantphos(30.2mg，0.052mmol)、碳酸铯(67.6mg，0.203mmol)和Pd2(dba)3(16.45mg，0.017mmol)的混合物在二烷(2.9mL)中在氩气下于60℃加热5小时。将反应混合物(灰棕色混悬液)用乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液稀释，然后过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。166mg棕色固体。将粗产物经硅胶(甲苯/乙酸乙酯7∶3)进行色谱，得到标题化合物，为白色固体。28mg(38％产率)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.25；
HPLC：RtH1＝1.18分钟；ESIMS：505[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 10.7(宽峰s，1H)，10.49(宽峰s，1H)，8.77(d，1H)，8.49(宽峰d，1H)，7.99(d，1H)，7.6(宽峰t，1H)，4.49-4.30(m，2H)，2.88(s，3H)，1.92(宽峰s，3H)，1.55(s，9H)。
k)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将((R)-4-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.052mmol)和TFA(200μL，2.6mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸发，并且将残留物用氨水溶液和乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。24mg黄色固体。用环己烷研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体。17mg(80％产率)。
HPLC：RtH1＝0.72分钟；ESIMS：405[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ10.71(宽峰s，1H，NH)，9.01(宽峰s，1H)，8.43(宽峰s，1H)，8.19(宽峰d，1H)，7.76(t，1H)，5.77(宽峰s，2H，NH2)，4.32(m，2H)，2.61(s，3H)，1.67(宽峰s，3H)。
实施例2：下面列出的化合物通过与实施例1中所用的类似的方法制备。
实施例3：3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
a)(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺
在室温向在THF中的甲基氯化镁3M(38.3mL，115mmol)中加入(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(5.12g，11.5mmol，实施例1e))的THF(102mL)溶液。搅拌2小时后，加入氯化铵水溶液将反应猝灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(4.78g)经硅胶(环己烷/乙酸乙酯6∶4)进行色谱，得到标题化合物，为无色固体。2.97g(59.9％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯6∶4，硅胶，UV254)：Rf＝0.32；
LC-MS：RtH1＝1.09分钟；(100％纯；ESI+-MS：m/z 431[(M+H)+])；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83-7.70(m，2H)，6.10(s，1H)，5.48(s，1H)，1.93(s，3H)，1.23(s，3H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)。
b)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺
将(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(2.95g，6.84mmol)和溴化氰(2.24g，20.52mmol)的干燥乙醇(68mL)溶液用玻璃塞密封，并且在85℃加热9小时。将反应溶液在真空中蒸发，并且将粗产物用乙酸乙酯和2M氨水溶液溶解。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(2.74g)经硅胶(甲苯/乙酸乙酯6∶4)进行色谱，得到标题化合物，为无色固体。1.19g(48.9％产率)。
LC-MS：RtH1＝67分钟；(99％纯；ESI+-MS：m/z 352[(M+H)+]、354)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72-7.59(m，2H)，5.83(宽峰s，2H)，1.67(d，J＝4.0Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.27(d，J＝2.0Hz，3H)。
c)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺
在氩气下，向(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(106mg，0.301mmol)和三乙胺(60.9mg，0.602mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入固体4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(112mg，0.331mmol)。将绿色溶液在室温搅拌2小时，然后在真空中蒸发。将粗产物用乙酸乙酯溶解，并且用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。经硅胶(4.4g，甲苯/乙酸乙酯6∶4)过滤，得到标题化合物，为蓝灰色泡沫状物(202mg，96％)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯6∶4，硅胶，UV254)：Rf＝0.60；
LC-MS：RtH1＝1.22分钟；(94％纯；ESI+-MS：m/z 654[(M+H)+]；656)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72-7.61(m，2H)，7.32-7.13(m，9H)，6.84-6.77(m，4H)，6.71(br.s，1H)，3.71(s，6H)，1.16(br.s，3H)，1.12(br.s，3H)，1.07(br.s，3H)。
d)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将脱气的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(196mg，0.299mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(59.8mg，0.329mmol)、Xantphos(62.4mg，0.108mmol)、碳酸铯(139mg，0.419mmol)和Pd2(dba)3(33.9mg，0.036mmol)的混合物在氩气下在二烷(6mL)中于60℃加热20小时。将反应混合物用乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液稀释，然后通过hyflo过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到226mg淡黄色泡沫状物。将粗产物经硅胶(甲苯/乙酸乙酯8∶2)进行色谱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。92mg(38.6％产率)。
LC-MS：RtH1＝1.20分钟(95％纯；ESI+-MS：755，[(M+H)+]；756，757，758)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.24(br.s，1NH)，8.74(br.d，1H)，8.36(dd，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-6.79(m，13H+1NH)，3.79(s，6H)，1.60(br.s，3H)，0.89(br.s，3H)，0.78(br.s，3H)。
e)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺(85mg，0.113mmol)、TFA(572μL，7.43mmol)和三乙基硅烷(54μL，0.338mmol)的二氯甲烷(1.1mL)溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到119mg棕黄色树脂。将产物经硅胶(RediSep12g，条件为乙酸乙酯/甲醇95∶5，并且用乙酸乙酯洗脱)进行色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体。38mg(74.6％产率)。
TLC(乙酸乙酯/甲醇95∶5，硅胶，UV254)：Rf＝0.29；
LC-MS：RtH1＝0.76分钟(100％纯；ESI+-MS：453，[(M+H)+]，455)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.66(非常br.s，1NH)，12.03(br.s，1NH)，10.29(br.s，1NH)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(dd，1H)，5.74(br.s，1NH)，2.01(d，J＝2.3Hz，3H)，1.74(s，3H)，1.44(d，J＝2.3Hz，3H)。
实施例4：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺
a)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-1-酮
在0℃氮气下向1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(11.6g，33.9mmol，实施例1，步骤b)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Hünigs-碱(6.21mL，35.6mmol)，然后是TMS-三氟甲磺酸酯(6.43mL，35.52mmol，1.05当量)。将反应混合物在0℃搅拌40分钟。在0℃滴加入二甲氧基甲烷(2.71g，35.6mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0.648g，3.39mmol)。然后，将TMS-三氟甲磺酸酯(0.61mL，3.39mmol)加入到反应混合物中。30分钟后除去冷却浴，并且在室温继续搅拌过夜(18小时)。将反应混合物倾倒入冷盐水中，用乙酸乙酯稀释，并且将有机相用10％NaHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(用NaCl饱和)和盐水充分洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(13.52g)经硅胶(320g，环己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱，得到标题化合物，为黄色液体：9.18g(72％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯5∶1)：Rf＝0.61；
LC-MS：RtH1＝1.43分钟(100％纯；ESI+-MS：376，[(M+H)+]，378)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.06-0.82(m，15H)。
b)(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-(E)-亚基]-酰胺
将四乙氧基钛(11.03g，48.4mmol)、(S)-叔丁基亚磺酰胺(3.52g，29mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-1-酮(9.1g，24.18mmol)在THF(100mL)中的混合物于60℃在氮气气氛下搅拌34小时。将冷的反应混合物用乙酸乙酯稀释并且在轻轻搅拌下倾倒入冰冷的盐水(200mL)中。将沉淀用hyflo垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗黄棕色油状物(10.67g)经硅胶(Redisep柱120g，环己烷/乙酸乙酯95∶5)进行色谱，得到标题化合物，为橙黄色油状物。7.51g(63.5％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯10∶1)：Rf＝0.23；
LC-MS：RtH1＝1.53分钟(98％，ESI+-MS：m/z 479[(M+H)+，1Br]，481)。
c)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯
在氮气下向锌(3.07g，47mmol)和氯化亚铜(I)(233mg，2.349mmol)的干燥THF(90mL)混悬液中加入4滴三甲基氯硅烷来活化锌。10分钟后，用注射器历经20分钟缓慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(9.54g，47mmol)，用外部冷却浴(放热)调整到25至30℃之间。将反应混合物在超声浴中保持30分钟。在惰性气体下，于0℃将该黑色的细混悬液滴加到(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-(E)-亚基]-酰胺(7.51g，15.66mmol)的干燥THF(75mL)溶液中。15分钟后，将反应混合物在50℃保持2小时，然后加入冷的氯化铵水溶液(5％)。加入乙酸乙酯，并且将有机相用柠檬酸水溶液(5％溶液)、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗黄色油状物(9.77g，约4∶1的非对映异构体混合物)经硅胶(Redisep柱120g，环己烷/乙酸乙酯85∶15)进行色谱，得到标题化合物，为黄色油状物。6.11g黄色油状物(64.6％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.47；
LC-MS：RtH1＝1.54分钟(100％，ESI+-MS：m/z 604[(M+H)+，1Br]，606)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(br.s，1H)，4.22-4.04(m，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.31-3.20(m，1H)，3.15(s，3H)，3.11-3.00(m，1H)，2.97-2.84(m，1H)，1.35(s，9H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.95(m，9H)，0.94-0.83(m，6H)。
次要非对映异构体Rf＝0.35(2∶1环己烷∶乙酸乙酯)未进行分离。
d)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯
将新鲜研磨的KF(1.174，20.21mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯(6.10g，10.11mmol)和乙酸(1.157mL，20.21mmol)的THF(39.8mL)溶液中。加入DMF(39.8mL)，并且将混悬液在室温搅拌。6小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并且用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。粗产物(4.85g，98％产率)无需纯化用于下面的步骤。
TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.33；
LC-MS：RtH1＝1.11分钟(100％，ESI+-MS：m/z 489[(M+H)+，1Br]，491)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.48(m，1H)，7.41-7.30(m，1H)，6.54(br.s，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.34-3.22(m，1H)，3.15(s，3H)，3.08-2.97(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，1.34(s，9H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)。
e)(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-丙基]-酰胺
向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯(2.4g，4.90mmol)的THF(38mL)溶液中分两批加入硼氢化锂(214mg，9.81mmol)。略微放热的反应在室温搅拌6小时。小心加入碎冰，并且将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗黄色树脂(2.05g)经硅胶(Redisep柱40g，环己烷/乙酸乙酯4∶6)进行色谱，得到标题化合物，为无色树脂。1.50g(68.4％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.13；
LC-MS：RtH1＝0.84分钟(100％，ESI+-MS：m/z 447[(M+H)+，1Br]，449)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.45(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，6.34-6.25(br.s，1H)，3.95-3.63(m，2+1H)，3.40-3.27(m，1H)，3.18(s，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.19-2.11(m，1H，OH)，1.35(s，9H)。
f)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-戊-1-醇
向(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-丙基]-酰胺(1.50g，3.33mmol)的甲醇(8.4mL)溶液中加入在乙醚中的2M HCl(6.56mL，13.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入在甲醇中的7M氨(2.7mL)，并且将产生的无色混悬液在真空中蒸发。剩余的固体用温的二氯甲烷研磨，冷却到室温，过滤并且用二氯甲烷冲洗。将滤液蒸发，得到标题化合物，其无需纯化用于下面的步骤。1.42g无色粘稠油状物。100％产率。
TLC(环己烷/乙酸乙酯4∶6)：Rf＝0.41；
LC-MS：RtH1＝0.52分钟(100％，ESI+-MS：m/z 343[(M+H)+，1Br]，345)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(dd，J＝3.1，8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，9.9Hz，1H)，4.23-4.06(m，1H)，3.81(s，1H+OH)，3.66-3.56(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.17(s，3H)，2.77-2.66(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)。
g)N-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-4-硝基-苯甲酰胺
向(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-戊-1-醇(1.15g，3.35mmol)的THF(27.9mL)溶液中加入硝基苯甲酰基异硫氰酸酯(767mg，3.69mmol)。在室温搅拌4小时后，加入DCC(760mg，3.69mmol)和三乙胺(34.1mg，0.337mmol)。在室温继续搅拌19小时，最后将反应混合物在70℃保持5小时。将黄橙色溶液冷却，并且在真空中蒸发。将粗产物(2.7g)经硅胶(Redisep柱120g，环己烷/乙酸乙酯7∶3)进行色谱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。650mg(35.6％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.17；
LC-MS：RtH1＝1.15分钟(95％，ESI+-MS：m/z 517[(M+H)+，1Br]，519)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.07(br.s，1H)，8.49(d，J＝9.0Hz，2H)，8.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68-7.58(m，1H)，7.49-7.40(m，1H)，4.59-4.42(m，1H)，4.35-4.19(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，3.54-3.39(m，1H)，3.35(s，3H)，3.02-2.88(m，1H)，2.71-2.57(m，1H)。
h)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺
将N-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H[1，3]嗪-2-基]-4-硝基-苯甲酰胺(640mg，1.237mmol)和碳酸钾(513mg，3.71mmol)的甲醇(18.7mL)混悬液在室温搅拌22小时。将产生的黄色溶液蒸发，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。400mg黄色固体(产率88％)。粗产物无需纯化用于下面的步骤。
TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.14；
LC-MS：RtH1＝0.59分钟(100％，ESI+-MS：m/z 368[(M+H)+，1Br]，370)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53-7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，4.35-4.18(m，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.26-3.10(m，1H)，3.05-2.93(m，1H)，2.32-2.14(br.s，1H，NH)，1.77-1.47(br.s，2H，NH加残留水)。
i)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺
在氩气气氛下，向(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(200mg，0.543mmol)和三乙胺(110mg，1.087mmol)的二氯甲烷(5.4mL)溶液中加入固体4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(202mg，0.598mmol)。将绿色溶液在室温搅拌16小时，然后在真空中蒸发。将粗产物用乙酸乙酯溶解，并且用柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(380mg)经硅胶(Redisep柱12g，环己烷/乙酸乙酯8∶2)进行色谱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。339mg(93％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯8∶2)：Rf＝0.29；
LC-MS：RtH1＝1.23分钟(100％，ESI+-MS：m/z 670[(M+H)+，1Br]，672)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.16(m，11H)，6.87-6.78(m，4H)，5.41-5.28(m，1H)，3.87-3.59(m，9H)，3.07(m，4H)，2.99-2.85(m，1H)，2.74-2.60(m，1H)。
j)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺
将脱气的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(330mg，0.492mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(95mg，0.591mmol)、外消旋-反式-N，N’-二甲基环己-1，2-二胺(21.65mg，0.148mmol)、碳酸钾(150mg，1.083mmol)和碘化亚酮(28.1mg，0.148mmol)混合物在二烷(12.3mL)中在氩气下回流20小时。将反应混合物蒸发，用乙酸乙酯溶解并且用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到406mg红棕色泡沫状物。将粗产物经硅胶(Redisep柱12g，甲苯/乙酸乙酯8∶2)进行色谱，得到标题化合物，为粉色泡沫状物。152mg(37.4％产率)。
TLC(甲苯/乙酸乙酯8∶2)：Rf＝0.37；
LC-MS：RtH1＝1.22分钟(91％纯；ESI+-MS：751)。
k)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺
将5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺(146mg，0.194mmol)、TFA(0.989mL，12.83mmol)和三乙基硅烷(0.093mL，0.583mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。142mg无色树脂。将产物经制备硅胶板(2mm，20×20cm，Merck，二氯甲烷/甲醇95∶5)进行色谱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。74mg(85％产率)。
TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5，硅胶，UV254)：Rf＝0.28；
LC-MS：RtH1＝0.76分钟(100％纯；ESI+-MS：449[(M+H)+])；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.70(br.s，1H，NH)，9.00(br.s，1H)，8.45(br.s，1H)，8.30-8.13(m，1H)，7.84-7.66(m，1H)，5.88(br.s，3H)，4.45-4.25(m，1H)，4.19-4.00(m，1H)，3.62-3.44(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，3.16(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00-1.88(m，1H)。
实施例5-6：表3列出的化合物用与实施例4中所用的类似方法制备。但是，对于实施例5，在步骤4b中使用(R)-叔丁基亚磺酰胺生成砜亚胺(sulfoximine)。
表3
实施例7：3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
a)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺
在氩气下将(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(5g，15.43mmol，实施例1中间体h)溶于DCM(154mL)，加入三乙胺(4.30mL，30.9mmol)和4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(5.75g，16.97mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶解于乙酸乙酯。将有机层用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物经硅胶(Redisep柱120g，环己烷/乙基)进行色谱，得到标题化合物：8.16g(69.2％产率)。
TLC(环己烷/乙酸乙酯 3∶1，硅胶，UV 254)：Rf＝0.45；
LC-MS：RtH2＝1.37分钟；(ESI+-MS：m/z 626[(M+H)+，1Br]；628)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.32-7.08(m，9H)，6.86(s，1H)，6.81-6.77(m，4H)，4.07-4.05(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，3.71(s，6H)，1.05(br.s.，3H)。
b)[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺
向微波小瓶内的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(23.4g，28.8mmol)的氨溶液(173mL，1.21mol，7M，在甲醇中)中加入乙二醇(240mL)和甲醇(240mL)。加入氧化亚铜Cu2O(1.21g，8.46mmol)，并且密封小瓶。将反应混合物在80℃搅拌43小时。将冷的反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水、氨水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物经硅胶(400g，二氯甲烷/甲醇 98∶2+0.2％氨)进行色谱，得到标题化合物：4.29g(25％产率)。
TLC(二氯甲烷/甲醇 95∶5+0.5％氨，硅胶，UV 254)：Rf＝0.29；
LC-MS：RtH2＝1.03分钟；(ESI+-MS：m/z 563[(M+H)+])；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.25-7.32(m，2H)7.10-7.24(m，8H)6.77(d，4H)6.59(s，1H)6.41(dd，1H)5.77(d，2H)4.09-4.22(m，1H)3.91-4.01(m，1H)3.70(s，6H)0.97(br.s.，3H)。
c)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5，5-二氟-2-{[(4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
在氩气下将[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(250mg，0.444mmol)、3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶甲酸(120mg，0.533mmol)和HOAt(109mg，0.800mmol)溶于DMF(4.44mL)中。加入EDC×HCl(128mg，0.667mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物经硅胶(Redisep柱12g，环己烷/乙酸乙酯)进行色谱，得到标题化合物：100mg(29.2％产率)。
LC-MS：RtH2＝1.43分钟；(96％纯度；ESI+-MS：m/z 770[(M+H)+，1Cl]；772)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.23-7.10(m，7H)，6.81-6.74(m，5H)，4.33-4.23(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.70(s，6H)，1.06(br.s，3H)。
d)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5，5-二氟-2-{[(4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺(80mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(0.1039mL)，加入TFA(80.0μL，1.04mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒入冰的乙酸乙酯和NH4OH(w＝25％)的混合物中。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物经硅胶(柱4g，二氯甲烷/甲醇 95∶5+0.5％氨)进行色谱，得到标题化合物：32mg(65.9％产率)。
LC-MS：RtH1＝0.79分钟；(100％纯度；ESI+-MS：m/z 468[(M+H)+，1Cl]；470)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.21(br.s，1H)，8.86(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.53(dd，1H)，4.21-4.13(m，4H)，1.83(t，3H)。
实施例7a：3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺的替代合成
a)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺
将(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(12.75g，23.99mmol)的(+)-樟脑磺酸盐在TBME和Na2CO3水溶液(w＝10％)之间分配，分离各层，将水层用TBME萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液萃取。将合并的有机层用Na2CO3干燥，蒸发溶剂，得到游离碱，为白色晶体。
向(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(9.49g，31.7mmol)的EtOH(256mL)溶液中加入NaHCO3(1.066g，12.69mmol)和溴化氰(10.08g，95mmol)，并且将混合物温至85℃过夜。冷却至室温后，蒸发溶剂，并且将残留物溶于1N HCl和TBME，分离各层，并且将有机层用1N HCl洗涤。合并水层，加入固体Na2CO3碱化，并且用TBME(2×)萃取。将合并的TBME萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用K2CO3干燥，得到所需产物，为黄色树脂。将该物质用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH5＝2.716分钟；ESIMS[M+H]+＝324.0/326.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.76-7.59(m，2H)，5.85(s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，4.24-4.10(m，1H)，1.63(br.s，3H)。
b)(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺
向高压釜内的(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(8.73g，23.17mmol)在乙二醇(139mL)和NH3水溶液(w＝25％，108mL)中的溶液中加入氧化亚铜(I)(497mg，3.47mmol)，并且将混合物温至60℃过夜。冷却到室温后，将混合物用EtOAc萃取，将有机层用NH3水溶液洗涤(w＝12％，2×)，将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物溶于TBME，并且用1N HCl(2×)萃取。将合并的水层通过加入固体Na2CO3碱化，加入一些NaCl，并且将水溶液用DCM(4×)萃取。将合并的DCM萃取物用K2CO3干燥并且蒸发，得到标题化合物，为灰色树脂。将粗物质用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH5＝2.584分钟；ESIMS[M+H]+＝261.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.23(dd，1H)，6.40(dd，1H)，5.77(s，2H)，5.63(s，2H)，4.29-4.15(m，2H)，1.56(s，3H)。
c)[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
向(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺(4.53g，17.41mmol)的DCM(46mL)溶液中加入DIPEA(4.26mL，24.37mmol)和Boc2O(4.56g，20.89mmol)，并且将混合物温至40℃过夜。蒸发溶剂(34℃)，并且将残留物经硅胶(环己烷/[EtOAc/MeOH 95∶5]4∶1至1∶1)进行色谱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。
HPLC：RtH5＝3.001分钟；ESIMS[M+H]+＝361.2；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.26(t，1H)，6.51(d，1H)，4.51(br.s，2H)，4.40-4.29(m，2H)，1.91(s，3H)，1.52(s，9H)。
d)((R)-4-{6-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.372mmol)的DMF(1.3mL)溶液中加入3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(101mg，0.446mmol)和HOAt(91mg，0.669mmol)。将混合物冷却至0℃，加入EDC×HCl(107mg，0.558)，并且将混合物搅拌1小时，同时使其温至室温。向反应混合物中加入TBME和水，分离各层，并且将水层用TBME萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将残留物经硅胶色谱(环己烷/EtOAc 6∶1至5∶1)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH7＝2.920分钟；ESIMS[M+H]+＝568.0/570.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，9.65(s，1H)，9.08(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，8.23(d，1H)，7.83(t，1H)，4.57-4.41(m，2H)，1.72(s，3H)，1.40(s，9H)。
e)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
向((R)-4-{6-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.317mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒入10％Na2CO3水溶液中，加入更多的DCM，并且分离各层。将水层用DCM(3x)萃取，将合并的DCM相用K2CO3干燥并且蒸发，得到标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH8＝3.001分钟；ESIMS[M+H]+＝468.0/470.0；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ10.22(br.s，1H)，8.87(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.53(t，1H)，4.33-4.13(m，4H)，1.85(s，3H)。
实施例8-21：表4列出的化合物通过与实施例7中所用的类似方法制备。
表4
实施例22-36：下表5中存在的化合物也通过与实施例7中所用的类似方法制备。实施例26和27在脱保护步骤后通过制备TLC(DCM/MeOH 95∶5)分离。
表5
实施例37：3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟- 4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3] 嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
向3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺[实施例34](54mg，0.113mmol)的MeOH/THF(1∶1，10mL)溶液中加入Pd/C 10％(BASF4505D/R E，12mg)，并且将混合物置于氢气气氛下。2.5小时后，加入更多的Pd/C 10％(BASF 4505D/R E，11mg)，并且使氢化再继续2.5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并且蒸发溶剂。将残留物通过硅胶色谱(DCM与DCM/MeOH 9∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。
HPLC：RtH2＝0.76分钟；ESIMS[M+H]+＝446.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.92(s，2H)，7.79(dd，1H)，5.82(br.s，1H)，4.44-4.14(m，2H)，2.00(t，3H)，1.68(s，3H)。
中间体的制备
(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(实施例1中间体g)的替代合成：
a)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮
在低于-50℃向二异丙基胺(11.33g，112mmol)的THF(200mL)溶液中加入n-BuLi(44.8mL，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-65℃将2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶(25g，86mmol)的THF(25mL)溶液滴加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃70分钟后，将DMA(10.49mL，112mmol)快速滴加到深红色溶液中，将温度保持低于-57℃。30分钟后，除去冷却浴，并且使反应混合物达到-40℃。将冷的反应混合物倾倒入2M HCl水溶液(160mL)/水(200mL)/盐水(100mL)的混合物中。加入叔丁基甲基醚，并且分离各层。将有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到黄色油状物。将粗产物(28.67g)用于下面的步骤而无需纯化。
TLC(环己烷/乙酸乙酯10∶1)：Rf＝0.61；
LC-MS：RtH1＝1.46分钟；(98％纯度；ESI+-MS：m/z 332[(M+H)+，1Br]；334)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.06-0.83(m，15H)。
b)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
a)将四乙氧基钛(25.07g，110mmol)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(13.32g，110mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(28.67g，85mmol，98％纯)在THF(250mL)中的混合物在氮气气氛下60℃加热24小时。然后，将冷的反应混合物浓缩，除去乙醇。加入干燥甲苯(2×150mL)，并且在真空中除去，使乙醇的含量达到最小。最后，加入干燥THF(250mL)。
b)在单独的烧瓶中制备Reformatsky试剂：在氮气下向锌(17.15g，262mmol)和氯化亚铜(I)(1.256g，12.68mmol)的干燥THF(20mL)混悬液中加入3滴三甲基氯硅烷以活化锌。10分钟后，在25至35℃之间，用注射器缓慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(51.5g，254mmol)。(有诱导期的略微放热)。将反应混合物在超声浴中保持45分钟。
将砜亚胺溶液冷却至0℃，并且将Reformatsky试剂b)快速加到砜亚胺溶液a)中。除去冷却浴，并且在50℃继续搅拌4小时。
将冷的反应混合物在轻轻搅拌下倾倒入冰冷的5％硫酸水溶液(300mL)中。将混悬液用水(150mL)和TBME(500至1000mL)稀释，并且在室温搅拌30分钟(pH约3-4)。将有机相用大量的水充分洗涤，对水相进行反萃取。最后，将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将粗产物(52.4g棕红色油状物，65.3％产率)用于下面的步骤而无需纯化。
TLC(环己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.46；
LC-MS：RtH1＝1.53分钟；(47％纯度；ESI+-MS：m/z 559[(M+H)+，1Br]；561)；主要异构体；
LC-MS：RtH1＝1.55分钟；(11.9％纯度；ESI+-MS：m/z 559[(M+H)+，1Br]；561)；次要异构体。
c)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
将新鲜研磨的KF(9.78g，168mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(52.34g，56.1mmol，60％纯)和乙酸(9.64mL，168mmol)的THF(200mL)溶液中。加入DMF(200mL)，并且在室温搅拌混悬液。3小时后，将反应混合物用TBME稀释，并且用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水充分洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(35.9g黄棕色油状物，86％产率，60％纯度)用于下面的步骤而无需纯化。
TLC(环己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.30；
LC-MS：RtH1＝1.10分钟；(53％纯度；ESI+-MS：m/z 445[(M+H)+，1Br]；447)；主要异构体；
LC-MS：RtH1＝1.15分钟；(7％纯度；ESI+-MS：m/z 445[(M+H)+，1Br]；447)；次要异构体。
d)(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]酰胺
使用外部冷却向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(35.9g，48.4mmol)的THF(225mL)溶液中分批加入硼氢化锂(2.63g，121mmol)。将放热反应在室温搅拌60分钟。小心加入碎冰和水，并且将反应混合物用TBME稀释并且用2N HCl溶液中和。将有机相用水和盐水洗涤，在炭的存在下经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(29.74g棕黄色粘稠油-树脂)用于下面的步骤而无需纯化。
TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.30；
LC-MS：RtH1＝0.94分钟；(83％纯度；ESI+-MS：m/z 403[(M+H)+，1Br]；405)；主要异构体；
LC-MS：RtH1＝1.15分钟；(14％纯度；ESI+-MS：m/z403[(M+H)+，1Br]；405)；次要异构体。
e)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇樟脑磺酸盐
向冷的(R)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]酰胺(29.74g，61.2mmol，83％纯)的甲醇(150mL)溶液中加入HCl/二烷4N(59.8mL，239mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。蒸发溶剂，并且向残留物中加入TBME(300mL)和碎冰。将有机相用水萃取(3×200mL，pH再次调节至约2，每次萃取使用2NHCl溶液)。将水相用TBME洗涤，并且加入固体碳酸钾。将游离碱用TBME萃取，并且经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。15.5g棕色油状物。LC-MS粗品Rt＝0.43分钟。(85％，ES+m/z 299，301)。
(+)-樟脑磺酸盐：将在丙酮(230mL)中的(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(13g粗物质，36.52mmol)和(+)-CSA一水合物(9.13g，36.52mmol)加热直到溶解。将溶液冷却至室温，并且在-20℃保持10小时。将固体过滤，并且用冰冷的丙酮洗涤，并且在真空烘箱中于70℃干燥2小时。13.66g白色固体。(理论产率：19.38g：70％)。LC-MS：Rt＝0.45分钟。(＞98％纯度，ES+m/z 299，301弱信号)。手性HPLC：Chiracel OD-H，250×4.6mm；庚烷-乙醇-甲醇95∶3∶2，1mL/分钟，Rt＝14.188分钟90.76％；Rt＝16.17分钟，9.2％：e.e.82％。
重结晶：从热丙酮(220mL)和乙醇(50mL)的混合物中重结晶13.66g。澄清溶液。将烧瓶历经周末保持在-20℃。将固体过滤，用冰冷的丙酮洗涤，并且在真空烘箱中于70℃干燥。白色固体：9.31g。LC-MS Rt＝0.45分钟。(100％纯，ES+m/z 299，301)。手性HPLC：Chiracel OD-H，250×4.6mm；庚烷-乙醇-甲醇95∶3∶2，1mL/分钟，Rt＝14.205分钟98.21％；Rt＝16.207分钟，1.7％：e.e.96.4％。游离碱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76-7.70(m，2H)，5.29(br.s，1H，OH)，3.89-3.70(dt，2H，CH2)，1.59(s，3H)。
取代的酸结构单元中间体的制备
取代的酸结构单元是可商购获得的，或可以如下文所述的或类似的方式制备。
酸-1：3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将2，2，2-三氟-乙醇(6.9mL，96mmol)和碳酸铯(1.56g，4.8mmol)的混合物搅拌20分钟，加入3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[28643-16-5](600mg，3.2mmol)，并且将混合物在室温搅拌42小时。为完成反应，将混合物再加热至回流3小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 3∶7)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH1＝0.83分钟；ESIMS[M+H]+＝252.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.60(br.s，2H)，5.03(q，2H)，3.81(s，3H)。
b)3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
向3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.59mmol)的THF(20mL)溶液中加入1N氢氧化钠(2.5mL，2.5mmol)，并且将混合物在室温搅拌过夜。在混合物中加入1N HCl(2.39mL，2.39mmol)，搅拌5分钟后，加入甲苯，并且蒸发溶剂，得到标题化合物，其与氯化钠一起，为类白色固体。将混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.71分钟；ESIMS[M+H]+＝238.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46(s，1H)，4.97(q，2H)。
酸-2：3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-1类似的方法制备，用2，2-二氟-乙醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步骤a)]。
HPLC：RtH2＝0.60分钟；ESIMS[M+H]+＝220.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.51(br.s，1H)，7.62(s，1H)，6.43(tt，1H)，4.59(td，2H)。
酸-3：3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-1类似的方法制备，用3-氟-丙-1-醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步骤a)]，并且用氢氧化锂代替氢氧化钠[酸-1步骤b)]。
HPLC：RtH1＝0.60分钟；ESIMS[M+H]+＝216.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(br.s，1H)，7.19(s，1H)，6.82(br.s，1H)，4.65(t，1H)，4.53(t，1H)，4.32(t，2H)，2.20-1.99(m，2H)。
酸-4：3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-1类似的方法制备，用2-甲氧基-乙醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步骤a)]。
HPLC：RtH1＝0.53分钟；ESIMS[M+H]+＝214.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.49(br.s，1H)，7.54(br.s，2H)，7.51(s，1H)，4.49-4.33(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.30(s，3H)。
酸-5：3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯[16298-03-6](15g，98mmol)的CHCl3(245mL)溶液中加入mCPBA(26.6g，108mmol)，并且将产生的混合物加热至回流40分钟。为完成反应，加入更多的mCPBA(2.5g)，并且将反应再加热至回流40分钟。将混合物用DCM/氯仿(1/1)稀释，然后加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，并且将水层用DCM/氯仿(1/1)萃取几次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到黄色固体。(12.6g，68％产率，90％纯度)。
HPLC：RtH1＝0.33分钟；ESIMS[M+H]+＝170.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，1H)，7.88(d，1H)，7.70(br.s，2H)，3.89(s，3H)。
b)3-乙酰基氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-氨基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(11.3g，66.8mmol)在Ac2O(150mL，1590mmol)和AcOH(200mL)中的溶液加热至120℃达2小时，然后使反应冷却至室温，蒸发溶剂，并且与甲苯共蒸发。将产生的粗物质直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.45分钟；ESIMS[M+H]+＝212.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.55(br.s，1H)，11.04-10.75(m，1H)，7.76(br.s，1H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)。
c)3-乙酰基氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氩气下于-10℃向3-乙酰基氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.136mmol，80％纯度)的干燥THF(8mL)溶液中加入三苯基膦(119mg，0.455mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.072mL，0.455mmol)。将反应在-10℃搅拌15分钟，然后加入2-氟-乙醇(0.033mL，0.568mmol)。将反应在室温搅拌15分钟。为完成反应，在-10℃加入更多的三苯基膦(119mg，0.455mmol)和DEAD(0.072mL，0.455mmol)，并且在加入2-氟-乙醇(0.033mL，0.568mmol)前将产生的混合物在-10℃搅拌15分钟。将反应搅拌100分钟。在-10℃加入更多的三苯基膦(119mg，0.455mmol)和DEAD(0.072mL，0.455mmol)，并且在加入2-氟乙醇(0.033mL，0.568mmol)前将产生的混合物在-10℃搅拌15分钟。使反应再搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，过滤，并且用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(DCM与DCM/EtOAc 9∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(300mg)。
HPLC：RtH2＝0.63分钟；ESIMS[M+H]+＝258.4；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，8.14(s，1H)，4.98-4.81(m，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.79(s，3H)，2.21(s，3H)。
d)3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃向3-乙酰基氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(330mg，0.962mmol)的干燥MeOH(12mL)混合物中加入甲醇钠(52.0mg，0.962mmol)。将产生的混悬液在室温搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，然后将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(DCM与DCM/EtOAc 9∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(176mg)。
HPLC：RtH2＝0.62分钟；ESIMS[M+H]+＝216.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56(s，1H)，7.50(br.s，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.62-4.55(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，3.80(s，3H)。
e)3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
向3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(176mg，0.818mmol)的THF(6.8mL)溶液中加入1M NaOH(900μL，0.900mmol)溶液。将反应在室温搅拌48小时。加入1M HCl(1096μL，1.096mmol)溶液，并且将混合物蒸干，然后与甲苯共蒸发，得到淡紫色固体(212mg)。将粗物质直接用于偶联反应。
HPLC：RtH2＝0.50分钟；ESIMS[M+H]+＝202.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.52(br.s，1H)，7.56(br.s，2H)，7.54(s，1H)，4.83(dd，1H)，4.71(dd，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.50(dd，1H)。
酸-6：3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-5类似的方法制备，用2-氯-乙醇代替2-氟-乙醇[酸-5步骤c)]，在步骤e)搅拌48小时后加入更多的1M NaOH(200μL，0.200mmol)。
HPLC：RtH2＝0.62分钟；ESIMS[M+H]+＝218.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(br.s，1H)，7.69(br s，2H)，7.48(s，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.01-3.93(m，2H)。
酸-7：3-氨基-5-五氘-乙氧基-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-5类似的方法制备，用五氘-乙醇代替2-氟-乙醇[酸-5步骤c)]，在第二次加入三苯基膦、DEAD和五氘-乙醇后，用24小时的反应时间代替步骤c)中的1小时。
HPLC：RtH2＝0.58分钟；ESIMS[M+H]+＝189.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.43(br.s，1H)，7.52(br.s，2H)，7.46(s，1H)。
酸-8：3-氨基-5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-吡嗪-2-甲酸
标题化合物通过与酸-5类似的方法制备，用2-羟基乙基-甲基-氨基甲酸叔丁酯[57561-39-4]代替2-氟-乙醇[酸-5步骤c)]，在第三次加入三苯基膦、DEAD和2-羟基乙基-甲基-氨基甲酸酯后，用24小时的反应时间代替步骤c)中的2小时。在步骤e)中，在72小时和144小时后进行了第二次和第三次1M NaOH(106μL，0.106mmol)的添加，包括1M HCl(539μL，0.539mmol)的猝灭。
HPLC：RtH2＝0.82分钟；ESIMS[M+H]+＝313.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，主要旋转异构体)：δ7.32(br.s，1H)，4.34(br.s，2H)，3.55(br.s，2H)，2.83(s，3H)，1.29(br.s，9H)。
酸-9：3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB 1248146，161mg，0.86mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.352mL，1.204mmol)和氯化锂(102mg，2.498mmol)溶于DMF(4mL)的混合物中加入PdCl2(PPh3)2(30.2mg，0.043mmol)，并且将混合物加热至85℃2.5小时。冷却至室温后，加入水，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用水和半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 1∶9)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH4＝0.71分钟；ESIMS[M+H]+＝179.9；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.35(br.s，1H)，6.75(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.70(d，1H)，3.84(s，3H)。
b)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向冰冷的3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.28g，7.14mmol)的DCM(45mL)溶液中加入Boc2O(8.58g，39.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟，然后将混合物加热至40℃4小时。冷却至室温后加入水，并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用0.5N HCl和饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷+5％NEt3与EtOAc+5％NEt3)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH1＝1.15分钟；ESIMS[M-Boc]+＝280.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.51(dd，1H)，5.86(dd，1H)，3.88(s，3H)，1.34(s，18H)。
c)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，2.64mmol)和碳酸氢钠(0.332g，3.95mmol)在DCM(45mL)和MeOH(15mL)中的混合物冷却至-78℃，并且通入氧气5分钟。将反应混合物用臭氧处理40分钟，直到混合物变成蓝色。将反应混合物通入氧气10分钟和氮气10分钟，然后在-78℃加入二甲基硫化物(0.487mL，6.59mmol)，并且使混合物温至室温。将混合物用DCM稀释，并且用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将水层用DCM萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并且蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物。将该化合物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，9.24(s，1H)，3.94(s，3H)，1.36(s，18H)。
d)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在1小时内向冰冷的3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯(550mg，1.44mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加Deoxofluor(50％，在THF中，0.798mL，4.33mmol)。在0℃继续搅拌2.5小时，然后使反应混合物至室温过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷+5％NEt3与环己烷+5％NEt3/EtOAc+5％NEt31∶1)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH1＝1.14分钟；ESIMS[2M+Na]+＝829.6；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.26(t，1H，CHF2)，3.92(s，3H)，1.33(s，18H)。
e)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(75mg，0.186mmol)的THF(2mL)溶液中滴加1N NaOH(0.205mL，0.205mmol)，并且将反应混合物搅拌1.5小时。向混合物中加入1N HCl(0.186mL，0.186mmol)，搅拌5分钟后加入甲苯，并且蒸发溶剂，得到标题化合物，其与氯化钠一起，为无色固体。将该混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH4＝0.89分钟；ESIMS[M-Boc]+＝290.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.30(br.s，1H)，9.10(s，1H)，7.25(t，1H，CHF2)，1.33(s，18H)。
酸-10：3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
a)3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氩气下向3-甲氧基-丙炔(421mg，6mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(84mg，0.12mmol)、碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)和NEt3(1.17mL，8.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(277mg，1.2mmol)，并且将混合物加热至80℃5小时。在0℃加入水(12mL)，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 1∶4)纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
HPLC：RtH1＝0.67分钟；ESIMS[M+H]+＝221.1；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，1H)，7.33-7.22(m，1H)，6.77(s，2H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)。
b)3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
在0℃向3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(263mg，1.2mmol)的THF(6mL)溶液中加入1N氢氧化锂(1.32mL，1.32mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。在0℃向混合物中加入1N HCl(1.2mL，1.2mmol)，搅拌5分钟后加入甲苯，并且蒸发溶剂，得到标题化合物，其与氯化锂一起，为类白色固体。将该混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.45分钟；ESIMS[M+H]+＝207.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.30(s，1H)，6.92(br.s.，1H)，4.35(s，2H)，3.33(s，3H)。
酸-11：3-氯-5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
标题化合物通过与酸-xx类似的方法制备，用5-溴代3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯，并且用2-丙-2-炔基氧基-四氢-吡喃代替3-甲氧基-丙炔[酸-xx步骤a)]。
HPLC：RtH2＝0.68分钟；ESIMS[M+H]+＝296.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.02(br.s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，4.84(br.s，1H)，4.66-4.36(m，2H)，3.85-3.64(m，1H)，3.58-3.41(m，1H)，1.80-1.61(m，2H)，1.60-1.41(m，4H)。
酸-12：3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
在氩气下向3-甲氧基-丙炔(421mg，6mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(84mg，0.12mmol)、碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)和NEt3(1.17mL，8.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(284mg，1.2mmol)，并且将混合物加热至80℃5小时。在0℃加入水(12mL)，并且将混合物用EtOAc萃取。将水相通过加入1N HCl酸化至pH 1，用DCM萃取。将合并的DCM萃取物用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到标题化合物，为类白色固体，将其用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.49分钟；ESIMS[M+H]+＝226.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ14.02(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，4.39(s，2H)，3.33(s，3H)。
酸-13：3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
a)3-氨基-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯
标题化合物通过与酸-10类似的方法制备，用叔丁基-二甲基-丙-2-炔基氧基-硅烷代替3-甲氧基-丙炔[酸-10步骤a)]。
HPLC：RtH1＝1.23分钟；ESIMS[M+H]+＝321.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.81(s，1H)，7.26(d，1H)，6.78(br.s，2H)，4.57(s，2H)，3.79(s，3H)，0.89(s，9H)，0.12(s，6H)。
b)3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(711mg，2.22mmol)的DCM(6mL)溶液中加入10.2mL TFA(133mmol)，并且将混合物在室温搅拌17小时。向混合物中加入甲苯(18mL)并且蒸发溶剂。将残留物溶于EtOAc(66mL)，并且用1M Na2CO3溶液洗涤，将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机层用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(DCM与DCM/MeOH 94∶6)纯化，得到标题化合物，为类白色固体。
HPLC：RtH1＝0.50分钟；ESIMS[M+H]+＝207.1；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.24(s，1H)，6.77(br.s，2H)，5.43(br.s，1H)，4.32(s，2H)。
c)3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸
向3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(297mg，1.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N氢氧化锂，并且将混合物在室温剧烈搅拌4.5小时。向混合物中加入4NHCl(0.47mL，1.87mmol)，用甲苯稀释后蒸发溶剂，将残留物悬浮于甲苯并且蒸发(两次)。将残留物悬浮于TBME/己烷，过滤，并且将固体在50℃减压干燥，得到标题化合物，与氯化锂一起，为棕色固体。将该混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH5＝1.93分钟；ESIMS[M+H]+＝193.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.28(s，1H)，6.94(br.s，1H)，4.33(s，2H)。
酸-14：3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
标题化合物通过与酸-9类似的反应顺序制备，用5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸代替步骤a)中的3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯，并且忽略步骤b)。
HPLC：RtH1＝1.07分钟；ESIMS[M+H]+＝275.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.82(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)，1.55(s，9H)。
b)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸
在5mL DCM和2.5mL TFA的混合物中溶解345mg(1.26mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯，并且将反应混合物搅拌4小时。加入甲苯并且蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH1＝0.31分钟；ESIMS[2M-H]-＝435.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ14.59(br.s，1H)，9.16(s，1H)，8.80(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)。
c)3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
向265mg(1.22mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸的EtOH溶液中加入50mgRaney-Nickel(Degussa B113W)，并且将反应混合物在氢气气氛中保持振摇16小时。滤除催化剂(硅藻土)，并且用EtOH洗涤，并且蒸发滤液，得到标题化合物，为类白色固体。
HPLC：RtH1＝0.34分钟；ESIMS[M+H]+＝189.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.39(s，1H)，7.09(t，1H，CHF2)，7.02(br.s，2H)。
酸-15：3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-腈
在0℃向3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈[1262860-70-7](0.200g，1.23mmol)的THF(15mL)溶液中加入2，2-二氟-乙醇(0.123g，1.48mmol)和三苯基膦(0.484g，1.84mmol)。在0℃搅拌10分钟后，加入DIAD(0.373g，1.84mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在25℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且在硅胶上CombiFlash色谱(己烷/EtOAc 20∶1至1∶1)后，得到标题化合物，为无色油状物。
TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.61；UPLC RtH6＝0.965分钟；ESIMS：217[(M-H)-]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H)，7.32(d，1H)，6.12(tt，1H)，4.31(dt，2H)。
b)3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-腈(0.202g，0.878mmol)的二烷(4mL)溶液中加入4N NaOH(2.2mL，8.8mmol)，并且将产生的反应混合物在85℃搅拌28小时。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将水相用4N HCl酸化并且蒸干。用DCM/MeOH(9/1)萃取，通过硅藻土垫并且蒸发后，得到标题化合物，为淡黄色固体。
UPLC RtH6＝0.655分钟；ESIMS：236[(M-H)-]；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(d，1H)，7.68(d，1H)，6.23(tt，1H)，4.44(dt，2H)；19F-NMR(400MHz，CD3OD)128.0(dt，2F)。
酸-16：3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)2，3-二氯-5-氟甲氧基-吡啶
在0℃向5，6-二氯-吡啶-3-醇[11860-92-9](500mg，3.05mmol)和K2CO3(632mg，4.57mmol)的干燥ACN(12mL)溶液中加入氟碘甲烷(1.156mL，9.15mmol)。将淡黄色的混悬液在0℃搅拌5分钟，然后加热至120℃30分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液，然后是EtOAc。分离有机层，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到棕色油状物。将粗物质用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH2＝0.95分钟；ESIMS[M+H]+＝198.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(dd，1H)，8.07(d，1H)，6.05(s，1H)，5.91(s，1H)。
b)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈
向2，3-二氯-5-氟甲氧基-吡啶(1.18g，6.02mmol)的干燥DMF(14.00mL)溶液中加入氰化锌(0.341g，2.90mmol)和锌粉(3.94mg，0.060mmol)。将混悬液用氩气冲洗(3×)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.570g，0.494mmol)。将反应加热至145℃2小时。加入水，并且将水层用Et2O萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 7∶3)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(515mg)。
HPLC：RtH2＝0.81分钟；ESIMS[M+H]+＝187.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，6.15(s，1H)，6.02(s，1H)。
c)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈(80mg，0.429mmol)的EtOH(2.4mL)溶液中加入1MNaOH(1.21mL，1.201mmol)，并且将产生的溶液在70℃搅拌过夜。为完成反应，加入更多的1MNaOH(1.2mL，1.201mmol)，并且将反应在70℃搅拌8小时。加入更多的1M NaOH(1.2mL，1.201mmol)，并且将反应搅拌过夜。然后加入1M HCl(3.45mL，3.45mmol)。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到淡红色固体。80mg混合物，35％为3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸，38％为3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸。
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸：
HPLC：RtH2＝0.42分钟；ESIMS[M+H]+＝206.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.36(br.s，1H)，8.29(d，1H)，7.66(d，1H)，6.09(s，1H)，5.96(s，1H)。
3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸：
HPLC：RtH2＝0.59分钟；ESIMS[M+H]+＝202.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.66(br.s，1H)，8.45(d，1H)，8.29(d，1H)，4.21(q，2H)，1.36(t，3H)。
粗的酸混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
酸-17：3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氩气下将3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[28643-16-5](2g，10.66mmol)、氯化锂(1.582g，37.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.748g，1.066mmol)和三丁基-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-锡烷(6.42mL，19.19mmol)在DMF(104mL)中的混合物在80℃的浴温加热1.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用MTBE萃取，然后用EtOAc/THF 3/1萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 1∶9)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.96g)。
HPLC：RtH2＝0.69分钟；ESIMS[M+H]+＝225.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.18(br.s，2H)，6.88(d，1H)，5.23(d，1H)，4.15(q，2H)，3.82(s，3H)，1.32(t，3H)。
b)3-氨基-5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-氨基-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，0.986mmol)的3MHCl(在MeOH中)(210μL，6.90mmol)溶液在55℃加热过夜。加入10％NaHCO3溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到棕色固体(141mg)。将粗物质直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.59分钟；ESIMS[M+H]+＝242.2。
c)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在-10℃向3-氨基-5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.244mmol)和Et3N(1.213mL，8.70mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.809mL，4.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌100分钟。加入NaHCO3饱和溶液，并且将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层用NH4Cl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到棕色油状物(560mg)。将产生的粗物质(E和Z的混合物)直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝0.63分钟；ESIMS[M+H]+＝210.1。
d)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-氨基-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(260mg，1.24mmol)和Pd/C10％(50mg)的EtOH(10mL)溶液在室温并且在氢气气氛下搅拌17小时。为完成反应，加入更多的Pd/C 10％(84mg)，并且在氢气气氛下将反应搅拌37小时。过滤悬浮液并且用EtOH洗涤，然后蒸发残留溶液。将残留物通过硅胶色谱(DCM与DCM/MeOH 9∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(147mg)。
HPLC：RtH2＝0.54分钟；ESIMS[M+H]+＝212.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.31(br.s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，2H)，3.23(s，3H)，2.87(t，3H)。
e)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸
向3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(147mg，0.696mmol)的THF(14mL)溶液中加入1M NaOH(1.74mL，1.74mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入1M HCl(1.601mL，1.601mmol)。蒸发产生的混合物，并且与甲苯共蒸发。将产生的粗物质直接用于偶联步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH2＝0.41分钟；ESIMS[M+H]+＝198.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(s，1H)，7.62(br.s，2H)，3.65(t，2H)，3.23(s，3H)，2.81(t，3H)。
酸-18：3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-6-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氩气下将3-氨基-5，6-二氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[1458-18-0](600mg，2.62mmol)、氯化锂(389mg，9.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(184mg，0.262mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷[97674-02-7](1.6mL，4.50mmol)在DMF(27mL)中的混合物于80℃的浴温加热3小时50分钟。加入饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用MTBE(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 7∶3)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(433mg)。
HPLC：RtH2＝0.94分钟；ESIMS[M+H]+＝258.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(br.s，2H)，4.64(d，1H)，4.58(d，1H)，3.91(q，3H)，3.86(s，3H)，1.31(t，2H)。
b)5-乙酰基-3-氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-氨基-6-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(46mg，0.190mmol)和对甲苯磺酸一水合物(73.8mg，0.388mmol)的THF(2.85mL)溶液在室温搅拌1小时。加入NaHCO3饱和水溶液，并且将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到黄色固体(46mg)。将该物质用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH2＝0.73分钟；ESIMS[M+H]+＝230.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(br.s，2H)，3.83(s，3H)，2.58(s，3H)。
c)3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-乙酰基-3-氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(178mg，0.775mmol)的干燥DCM(7.75mL)浑浊黄色溶液中加入50％在甲苯中的Deoxofluor(858μL，2.326mmol)。将该反应在室温搅拌周末。在3天内加入更多的50％在甲苯中的Deoxofluor(六次，858μL，2.326mmol)以完成反应。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用柠檬酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷与环己烷/EtOAc 7∶3)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(136mg)。
HPLC：RtH2＝0.91分钟；ESIMS[M+H]+＝252.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.75(br.s，2H)，3.88(s，3H)，2.02(t，3H)。
d)3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸
在0℃向3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(136mg，0.541mmol)的THF(5.40mL)溶液中加入1M LiOH(595μL，0.595mmol)。将产生的棕色溶液温至室温5小时。在0℃加入更多的1M LiOH(95μL，0.095mmol)，并且将反应在室温搅拌1小时。然后，加入1M HCl(632μL，0.632mmol)，接着将产生的混合物蒸干。将产生的粗物质直接用于偶联步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH2＝0.63分钟；ESIMS[M+H]+＝238.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.69(br.s，1H)，7.75(br.s 2H)，2.02(t，3H)。
酸-19：3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡啶-2-甲酸甲酯
向5-溴代3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯[1458-18-0](376mg，1.5mmol)的二烷(3.7mL)溶液中加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷[97674-02-7](596mg，1.65mmol)，将溶液脱气并且用氮气(3×)吹扫，加入Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)，在脱气并且用氮气吹扫后，将混合物加热至回流4小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用10％KF水溶液处理，滤除沉淀，并且分离各层。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 12∶1至6/1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH7＝2.822分钟；ESIMS[M+H]+＝242.0/244.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.91-8.78(m，1H)，8.29-8.18(m，1H)，5.19(d，1H)，4.60(d，1H)，3.93(q，2H)，3.92(s，3H)，1.37(t，3H)。
b)5-乙酰基-3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(359mg，1.485mmol)的THF(3.6mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(565mg，2.97mmol)，并且将混合物搅拌1小时。将反应混合物用TBME和饱和NaHCO3水溶液稀释，并且分离各层，并且将水相用TBME萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 9∶1至6/1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH8＝2.604分钟；ESIMS[M+H]+＝214.0/216.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.17-8.99(m，1H)，8.63-8.46(m，1H)，3.96(s，3H)，2.69(s，3H)。
c)3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸甲酯
向5-乙酰基-3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(278mg，1.30mmol)的DCM(2.8mL)溶液中加入(50w-％在甲苯中，1.44mL，3.9mmol)，并且将反应混合物在室温避光搅拌6小时，加入更多的(50w-％在甲苯中，1.44mL，3.9mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冷的饱和NaHCO3水溶液(强烈的气体放出)中，加入TBME，并且分离各层。将水相用TBME萃取，并且将合并的TBME层用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 95∶5至93/7)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
HPLC：RtH8＝3.140分钟；ESIMS[M+H]+＝236.0/238.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.40(s，1H)，3.95(s，3H)，2.07(t，3H)。
d)3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸甲酯(272mg，1.154mmol)的THF(6mL)溶液中加入在水(0.5mL)中的LiOH(30.4mg，1.27mmol)，并且将混合物搅拌3.5小时。向混合物中加入6N HCl(0.212mL，1.27mmol)并且蒸发溶剂。将残留物溶于甲苯并且蒸发(2×)，得到标题化合物，为无色固体，其与LiCl一起。将该物质直接用于偶联步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH5＝2.743分钟；ESIMS[M+H]+＝222.0/224.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.29(s，1H)，3.37(br.s，1H)，2.06(t，3H)。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
R1和R2独立地是氢或卤素；
R3和R4独立地是氢或C1-3烷基；
R5是C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且
R6是苯基或包含1、2、3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并且其中所述的苯基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4链烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4链烯基和羟基-C2-4炔基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1和R2均为氟。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4均为氢。
4.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R5是甲基。
5.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R6是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的6-元单环杂芳基，并且其中所述的杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤素-C1-4烷基、卤素-C1-4烷硫基、卤素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。
6.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R6是吡啶-2-基，其被两个取代基取代，并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的对位，并且另一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基的邻位，并且其中取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其选自
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(五氘-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
及其可药用盐。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺。
10.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至9任一项的化合物或其可药用盐作为活性药物成分以及至少一种可药用载体或稀释剂。
11.权利要求1至9任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损伤的药物中的用途。
12.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1至9任一项的化合物或其可药用盐，以及第二药物，用于同时或依次施用。
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