JP2014532066A - オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 - Google Patents

オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2014532066A
JP2014532066A JP2014535212A JP2014535212A JP2014532066A JP 2014532066 A JP2014532066 A JP 2014532066A JP 2014535212 A JP2014535212 A JP 2014535212A JP 2014535212 A JP2014535212 A JP 2014535212A JP 2014532066 A JP2014532066 A JP 2014532066A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
phenyl
fluoro
oxazin
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014535212A
Other languages
English (en)
Inventor
コンスタンツェ・フルト
セバスチャン・ジャキエ
ライナー・マッハオアー
ハインリッヒ・リューガー
マリナ・ティンテルノート−ブロムライ
シーム・ヤコブ・フェーンストラ
マルクス・フェーグトレ
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー, ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2014532066A publication Critical patent/JP2014532066A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、全ての置換基が明細書中で定義した通りである、式（Ｉ）の新規のオキサジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、その医薬組成物、組合せ剤ならびにその医薬、特にＢＡＣＥ−１またはＢＡＣＥ−２の阻害を介したアルツハイマー病、または糖尿病の処置用の医薬としての使用に関する。

Description

アルツハイマー病は、壊滅的な神経変性障害である。その散発型は、高齢者集団で発症し（７５歳を越えると発生率が急増する)、さらに、４０〜５０歳代に発症する種々の家族型がある。病理学的には、アルツハイマー病は、患者の脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化によって特徴付けられる。老人斑のコア構成成分は、小さい４kDaのアミロイドペプチドである。それらは、大きな膜貫通蛋白質であるアミロイド前駆体蛋白質 (ＡＰＰ) の蛋白質分解性プロセシングによって生じる。β−セクレターゼ(ＢＡＣＥ−１)によるＡＰＰの切断は、溶解性ＡＰＰ−βフラグメントを放出する一方で、９９アミノ酸鎖長のＣ−末端は、膜に繋がったままである。このＣ−末端フラグメントは、その後、γ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によって蛋白質分解性プロセシングを受け、様々な長さの、主に４０および４２アミノ酸鎖長のアミロイドペプチドを生じる(非特許文献１)。
病理学的状態で、これらのペプチドの形成が上昇した速度で起こるか、または、脳からのその除去が妨害されると、脳アミロイドペプチド濃度が上昇し、オリゴマー、原線維および最終的にプラークの形成が起こる（非特許文献２）。脳内のアミロイドペプチドおよびプラークの沈着は、アルツハイマー病の病因の中で最初に測定可能な事象であり、シナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失を誘発することが示されている（非特許文献３）。広範な神経細胞喪失によって引き起こされる脳萎縮に続き、認識、記憶、適応および日常生活を行う能力の喪失、すなわち、臨床的に顕性の認知症が起こる（非特許文献４）。
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られており、神経細胞内で高発現される膜貫通アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ−１は、その基質であるＡＰＰと、ゴルジ体およびエンドサイトーシスコンパートメント (endocytic compartment) 内に共局在している（非特許文献５）。マウスでのノックアウト試験により、該動物が健康で繁殖能力があり、アミロイドペプチド形成が起こらないことが示された（非特許文献６）。ＡＰＰ過剰発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失により、プラーク形成が起こらず、認識欠損が回復することが証明された（非特許文献７）。ＢＡＣＥ−１レベルは、散発型アルツハイマー病患者の脳内で上昇している（非特許文献８）。
まとめると、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害が、アルツハイマー病の処置のための好ましい治療方針でありうることを示唆している。
ＢＡＣＥ−２ (Beta−site amyloid precursor protein cleaving enzyme 2) は、膵臓のβ細胞および他の末梢組織に強く発現している膜貫通型アスパラギン酸プロテアーゼである (非特許文献９)。ＢＡＣＥ−２はＢＡＣＥ−１またはβセクレターゼと近縁である。しかし、構造および配列が類似しているにもかかわらず、ＢＡＣＥ−１とＢＡＣＥ−２の基質特異性は異なるように見られる。ＢＡＣＥ−１の主な基質がＡβまたはβ−アミロイドペプチドである一方で、ＢＡＣＥ−２はＡβのいずれの形態も産生しない (非特許文献１０)。
ＴＭＥＭ２７ (Transmembrane protein 27またはcollectrin) は、β細胞の増殖およびインスリン分泌において重要な役割を果たし (非特許文献１１)、ＢＡＣＥ−２の基質として同定されている (特許文献１)。Ｔｍｅｍ２７は二量体として存在し、細胞外ドメインは切断され、β細胞特異的な方法で細胞膜から離れる。切断型または可溶蛋白質ではなく、全長のＴｍｅｍ２７を過剰発現させることによって、β細胞の増殖が上昇するが、これは、全長の蛋白質がこの生物学的機能に必要であることを示唆している。Ｔｃｆ１ (hepatocyte nuclear factor−1α、ＨＮＦ−１α) は、ＴＭＥＭ２７の転写を調節している。Ｔｃｆ１を標的として欠損させたマウスは、β細胞量の減少を示し、ＲＮＡｉを用いてＴｍｅｍ２７のノックダウンを行うと、結果として細胞増殖が低下する。膵臓β細胞中のＴｍｅｍ２７の発現を上昇させたトランスジェニックマウスは、野生型の同腹個体と比較して、β細胞の細胞量の増加が見られた。このデータは、ＴＭＥＭ２７がβ細胞の細胞量の調節に機能しており、ＴＭＥＭ２７を切断するＢＡＣＥ−２を阻害することにより、糖尿病の根源の原因である、β細胞量および機能の損失を処置するのに有用でありうることを示唆している。
以上のことから、これらの知見は、ＢＡＣＥ−２の阻害は、β細胞量および／または機能の減少に関連するメタボリック障害、例えば２型糖尿病の処置および予防に好ましい戦略であることが示される。
ＷＯ２０１０/０６３７１８
Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353−356 Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241−251 Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902−1909 Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754−760 Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175−182 Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134−145 Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27−33 Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8−12 Bennett B, et al (2000) JJ. Biol. Chem. 275(27) 20647−20651 Vassar R, et al (1999) Science 286、735741 Akpinar P, et al (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385−397
本発明は、新規のオキサジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、医薬組成物、医薬組合せ剤、ならびに医薬、特にＢＡＣＥ−１の阻害による神経変性の処置またはＢＡＣＥ−２の阻害を介する糖尿病の処置のための医薬としてのその使用に関する。
本発明は、ＢＡＣＥ阻害活性を有する新規ヘテロ環誘導体、その製造、その医学的使用、およびそれらを含む医薬に関する。
より具体的には、本発明の第一の局面において、式（Ｉ）:
Figure 2014532066
 ［式中、
ｎは０または１を表し;
ＸはＣＨまたはＮを表し;
Ｒ１は:
− Ｒ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか;
− フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１であり、ここで、Ｇ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか；または
− イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル、イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２であり、ここで、Ｇ２はＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルを表し;
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表すか; または
Ｒ８およびＲ９は一緒になってシクロプロピルであり;
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ニトロまたはアミノを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第二の局面において、式（Ｉ）:
Figure 2014532066
 ［式中、
ｎは０または１を表し;
ＸはＣＨまたはＮを表し;
Ｒ１は:
− Ｒ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか;
− フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択されるＧ１基であり、ここで、Ｇ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか; または
− イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル、イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択されるＧ２基であり、ここでＧ２はＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルを表し;
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルもしくはＣ１−３アルコキシを表すか; またはＲ８およびＲ９は一緒になってシクロプロピルであり;
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
定義
本明細書中で用いる用語、「Ｃ１−３アルキル」は、炭素および水素原子からのみなり、不飽和を含まず、１〜３個の炭素原子を持ち、分子の残りの部分に単結合で結合する、直鎖または分枝鎖の基をさす。Ｃ１−３アルキルの例としては、メチル、(Ｒ)−メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび１−メチルエチル(イソ−プロピル)が挙げられる。
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−３アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒａで表され、式中のＲａが上で定義したＣ１−３アルキル基である基をさす。Ｃ１−３アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル」は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａで表され、式中のＲａが独立して、上で定義するＣ１−３アルキル基である基をさす。酸素原子はいずれのアルキル基の任意の炭素原子に結合してもよい。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルの例としては、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチルおよび１−エトキシ−プロピルが挙げられる。
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ」は式−Ｏ−Ｒａ−Ｏ−Ｒａで表され、式中、各Ｒａが独立して、上で定義するＣ１−３アルキル基である基をさす。酸素原子はアルキル基炭素原子のいずれに結合してもよい。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシの例としては、メトキシ−メトキシ、メトキシ−エトキシ、エトキシ−エトキシおよび１−エトキシ−プロピルオキシ（propyoxy）が挙げられる。
本明細書中で用いる用語、「アミノ」は、式−ＮＨ２の基をさす。
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素をさす。
本明細書中で用いる用語「ハロゲン−Ｃ１−３アルキル」は、１つ以上の上で定義するハロ基で置換された、上で定義するＣ１−３アルキル基をさす。ハロゲン−Ｃ１−３アルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられる。
本明細書中で用いる用語「ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ」は、１つ以上の上で定義するハロ基で置換された、上で定義するＣ１−３アルコキシ基をさす。ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２,２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシが挙げられる。
本明細書において、本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で用いる単数表現および同様の用語は、特記しない限り、または、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の、任意の、および全ての例または例示的表現(例えば「のような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特にことわらない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
用語「本発明の化合物」は(特にことわらない限り)、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物、実施例の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、および／または該化合物の水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体 (ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識した化合物（重水素を含む)。用語「本発明の薬剤」は、「本発明の化合物」と同じ意味を有することを意図している。
本明細書で用いる用語、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、特定の症状、徴候、障害または疾患の軽減もしくは抑制、または、生物活性またはプロセスのベースライン活性の著しい減少をさす。
本明細書中で使用する用語「異性体」は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる様々な化合物をさす。また、本明細書中で用いる用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の特定の化合物について存在しうる様々な立体異性配置の任意のものをさし、幾何異性体を含む。炭素原子のキラル中心に置換基が結合しうることが理解されていることである。用語「キラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることのできない性質を有する分子をさし、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることのできる分子をさす。したがって、（例えば、明らかに一種類のエナンチオマーを特定する本発明の態様の一のように）文脈中で特にことわらない限り、本発明は本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は１対のお互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体である。対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。該用語は適切な場合に、ラセミ混合物を示すのに用いられる。「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子をもつが、お互いに鏡像体ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ系により特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらかにより特定されうる。その絶対配置が知られていない、分離された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）により、（＋）または（−）であると特定されうる。本明細書内で記載する化合物のうち特定のものは、１つ以上の不斉中心または不斉軸を含み、それゆえ絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と特定されうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせうる。
本明細書中で用いる用語「ニトロ」は、式−ＮＯ２の基をさす。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知である、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味料、風味剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp.1289−1329を参照のこと)。いずれの慣用の担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本明細書中で用いる用語である、任意の特定の疾患または障害の「予防」は、該疾患もしくは障害の任意の徴候が表れるよりも前に、本発明の化合物を対象に投与することをさす。
本明細書中で用いる用語「塩（複数も含む）」は、本発明の化合物の酸付加塩をさす。「塩」は特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および性質を維持し、典型的に生物学的もしくは他の点で望ましくないものではない塩をさす。
本明細書で用いる用語「対象」は、動物をさす。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをさす。特定の態様において、対象は、霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
本明細書において、対象が、処置により、生物学的、医学的にまたはクォリティー・オブ・ライフにおいて利益をうるならば、対象はかかる処置を「必要」とする。
用語、本発明の化合物の「治療上有効量」は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素または蛋白質の活性を減少させるもしくは阻害する、徴候を寛解させる、症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防する、などの本発明の化合物の量をさす。一つの非限定的な態様において、用語「治療上有効量」は、対象に投与されたとき、(１)(ｉ)ＢＡＣＥ−１が介在する、または(ｉｉ)ＢＡＣＥ−１活性に関連する、または(ｉｉｉ)ＢＡＣＥ−１の(正常なまたは異常な)活性によって特徴付けられる症状、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)ＢＡＣＥ−１活性を低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量をさす。他の非限定的な態様において、用語「治療上有効量」は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与した場合に、ＢＡＣＥ−１活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量をさす。上述したＢＡＣＥ−１についての態様で説明した用語「治療上有効量」の意味はまた、他の任意の関連する蛋白質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤについて同じ意味で適用する。
本明細書で用いる用語、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」は、一つの態様において、疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を遅らせる、停止させるまたは減少させる)ことをさす。他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に(例えば認識可能な徴候の安定化)、生理学的に(例えば身体的パラメーターの安定化)またはその両方で調節することをさす。
本発明はＢＡＣＥ阻害により調節される疾患、症状および／または障害の処置または予防に有用でありうる化合物およびその医薬組成物を提供する。
態様１: 本発明の第一の局面で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２: 本発明の第二の局面で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３: 式(Ｉａ):
Figure 2014532066
 ［式中、
ｎは０または１を表し;
ＸはＣＨまたはＮを表し;
Ｒ１は:
− Ｒ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルか;
− フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１であり、ここで、Ｇ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか;
− イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル、イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２であり、ここで、Ｇ２はＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルを表し;
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表すか; またはＲ８およびＲ９は一緒になってシクロプロピルであり;
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４: ｎが０を表す、態様１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５: ｎが１を表す、態様１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６: ＸがＣＨを表す、態様１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７: ＸがＮを表す、態様１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８: Ｒ１がＲ１０から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す、態様１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９: Ｒ１がフラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１を表し、Ｇ１がＲ１０から独立して選択される １、２または３個の置換基で置換されていてもよい、態様１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様１０: Ｒ１がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１を表し、Ｇ１がＲ１０から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、態様１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様１１: Ｒ１がピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１を表し、Ｇ１がオルト炭素原子の位置で、Ｒ１０から選択される１個の置換基で置換されている、態様１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様１２: Ｒ１０がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシを表す、態様９〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１３: Ｒ１がベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２を表し、Ｇ２がＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、態様１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１４: Ｒ１がピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２を表し、Ｇ２がＲ１１から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、態様１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様１５: Ｒ１１がハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−クロロ−エトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す、態様１３または１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１６: Ｒ２が水素を表す、態様１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１７: Ｒ３が水素またはハロゲンを表す、態様１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１８: Ｒ３が水素またはフルオロを表す、態様１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１９: Ｒ３が水素を表す、態様１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２０: Ｒ４が水素またはハロゲンを表す、態様１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２１: Ｒ４が水素またはフルオロを表す、態様１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２２: Ｒ４が水素を表す、態様１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２３: Ｒ４がフルオロを表す、態様１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２４: Ｒ５がメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルを表す、態様１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２５: Ｒ５がメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルを表す、態様１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２６: Ｒ６およびＲ７が独立に水素またはメチルを表す、態様１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２７: Ｒ６およびＲ７がともに水素を表す、態様１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２８: Ｒ８およびＲ９が独立して水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す、態様１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２９: Ｒ８がメチルを表し、Ｒ９がトリフルオロメチルを表す、態様１〜２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３０: Ｒ８およびＲ９がともに水素を表す、態様１〜２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３１: 以下から選択される態様１に記載の化合物:
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルアミン;
５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−{５−[(４−ブロモ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−[１，７]ナフチリジン−８−イル)−アミン;
８−[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニルアミノ]−[１，７]ナフチリジン−３−カルボニトリル;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−メトキシ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−クロロ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(２−メチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イルアミン;
[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[５−(３−エトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−{５−[３−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルアミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−[５−(３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
Ｎ＊２＊−[３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−３−メトキシ−ピリジン−２，５−ジアミン;
[６−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
２−[６−(５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
５−[３−フルオロ−６−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン;
およびその薬学的に許容される塩。
態様３２: 以下から選択される態様１に記載の化合物:
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン;
[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルアミン;
５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−{５−[(４−ブロモ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−[１，７]ナフチリジン−８−イル)−アミン;
８−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニルアミノ]−[１，７]ナフチリジン−３−カルボニトリル;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−メトキシ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−クロロ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(２−メチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イルアミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[５−(３−エトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−{５−[３−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルアミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−[５−(３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
[３−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
[３−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
(２Ｒ，５Ｒ)−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
Ｎ＊２＊−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−３−メトキシ−ピリジン−２，５−ジアミン;
[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
２−[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン;
およびその薬学的に許容される塩。
他の態様において、式（Ｉｂ）:
Figure 2014532066
 ［式中、
ｎは０または１を表し;
Ｒ１は:
− Ｒ１０から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルか;
− フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１を表し、ここでＧ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか;
− ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２を表し、ここでＧ２はＲ１１から独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはフルオロを表し;
Ｒ５は独立してメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルを表し;
Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはメチルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し;
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、式（Ｉｃ）:
Figure 2014532066
 ［式中、
ｎは０または１を表し;
Ｒ１は:
− ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１を表し、ここでＧ１はＲ１０から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか;
− ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２を表し、ここでＧ２はＲ１１から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ４は水素またはフルオロを表し;
Ｒ５はメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し;
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、式（Ｉｄ）:
Figure 2014532066
 ［式中
Ｒ１は:
− ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択されるＧ２基を表し、ここで、Ｇ２はＲ１１から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてよく;
Ｒ５はメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルを表し;
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し;
Ｒ１１はハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−クロロ−エトキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す。］
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
態様の一において、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物であって、以下に示す以外の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
５−[３−(３−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−[３−(４−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
５−[３−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｓ)−５−(５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−２−フルオロフェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−オキサジン−３−アミン;
(Ｒ)−５−{５−[２−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−{５−[２−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン ヒドロクロリド;
(Ｒ)−５−{２−フルオロ−５−[２−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−{２−フルオロ−５−[２−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン ヒドロクロリド;
(Ｒ)−５−{２−フルオロ−５−[２−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
(Ｒ)−５−{２−フルオロ−５−[２−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン ヒドロクロリド;
５−[３−(２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン; または
５−[３−(２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン ヒドロクロリド。
式（Ｉ）の化合物中に存在しうる１つ以上の不斉炭素原子のために、対応する式（Ｉ）の化合物は、純粋に光学的に活性な形態または光学異性体の混合形態、例えばラセミ混合物の形態で存在しうる。かかる純粋な光学異性体および、ラセミ混合物を含むその混合物は全て、(例えば、１つのエナンチオマーを明らかに特定する本発明の一態様のように) 文脈中で特にことわらない限り、本発明の一部である。
出発物質および手法の選択によって、化合物は可能な異性体の１つの形態またはその混合物、例えば純粋な光学異性体または異性体混合物、例えば純粋な光学異性体、または異性体混合物、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得、これは不斉炭素原子の数に依存する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物および光学的に純粋な形態を含む全ての可能な異性体を含むことを意図する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成素子もしくはキラル試薬を用いて製造しうるか、または慣用技術を用いて分割しうる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置をとりうる。１つ以上のキラル中心を含む化合物が、その構造中に立体化学を示して本明細書中に記載されている場合、個々の光学異性体が意図される。本明細書中に、構造中に立体化学を示さずに、１つ以上のキラル中心を含む化合物が記載されている場合、特定の光学異性体は意図されておらず、記載された化学構造は、その構造を有する任意の光学異性体または異性体の混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオ異性混合物を表しうる。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が１つの立体中心をもち、立体異性体がＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が１つの立体中心をもち、立体異性体がＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＲＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＲＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＳＲ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が２つの立体中心をもち、立体異性体がＳＳ配置である、単離された立体異性体として提供される。
態様の一において、実施例の化合物は、化合物が１つまたは２つの立体中心をもち、ラセミ混合物として提供される。
本発明の中間体および化合物が異なる互変異性形態で存在しうることもまた可能であり、かかる全ての形態は本発明の範囲に含まれる。用語「互変異性体」または「互変形態」は低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な、エネルギーの異なる構造異性体をさす。例えば、プロトンの互変異性体 (プロトン移転互変異性（prototropic tautomers）としても知られる) は、プロトンの遊走による相互転換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。プロトンの互変異性体の具体的な例はプロトンが２つの環窒素環で遊走しうるイミダゾール基である。原子価互変異性体には、いくつかの結合性電子の再編成による相互変換も含まれる。
本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似の基の存在によって、酸塩を形成しうる。
態様の一において、本発明は、遊離形態の、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形態の、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形態の、本明細書中で定義する、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩の形態の、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。なおさらなる態様において、本発明は、塩酸塩形態の、本明細書中で定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物に関する。なおさらなる態様において、本発明は、遊離形態の実施例の化合物のいずれかに関する。なおさらなる態様において、本発明は、塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。なおさらなる態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。さらに他の態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩の形態の実施例の化合物のいずれかに関する。さらに他の態様において、本発明は、塩酸塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩でありうる。
塩が由来しうる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩が由来しうる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性部分から、慣用の化学的な方法によって合成されうる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造されうる。このような反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中、または２種の混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用するのが好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use by StahlとWermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、に見出されうる。
さらに、その塩を含む、本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含みうる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と共に溶媒和物を形成しうる；従って、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の双方を包含することを意図している。用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体をさす。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に用いられる、受容者に無毒であることが知られているものであり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をさす。
本発明の化合物すなわち、水素結合の供与体および／または受容体として作用しうる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成しうる。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手法により製造しうる。かかる手法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または、溶液中にて、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものを含む。したがって、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多形を形成しうる。
また、本明細書で示された式はいずれも、本発明の化合物の同位体標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外、本明細書で示された式によって表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書中で定義する種々の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃのように非放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は、代謝試験（１４Ｃにて）、反応速度試験（例えば２Ｈまたは３Ｈにて）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用方法によって、または本明細書中の実施例および製造に開示されているものに類似の方法によって、使用した同位体標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用することで製造しうる。
さらに、重同位元素、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）との置換によって、生体内半減期の延長または必要な投与量の減少または治療指数の改善などの、より高い代謝安定性に由来する治療上の特定の利点が得られうる。本明細書において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることは理解されている。かかる重同位元素、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって規定されうる。本明細書で用いる用語「同位体富化因子」は、特定の同位体についての、同位体の存在量と天然の存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を表すならば、このような化合物は、示された重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（示された重水素原子それぞれについて５２.５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または、少なくとも６６３３.３（９９.５％重水素取り込み）の同位体富化因子を有する。
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのような溶媒和物を含む。
本発明の化合物は、化学分野で公知のものに類似の手法を含む合成経路により、特に本明細書中の記載によって合成されうる。出発物質は一般的にSigma−Aldrichのような供給源より市販されているか、当該分野で公知の方法により容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v. 1-19、Wiley、New York (1967−1999 ed.),またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、補足も含む (Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能)に一般的に記載の方法により製造される)。
説明目的のために、以下に示す反応スキーム１は、本発明の化合物ならびに重要な中間体の合成のための可能な経路を提供する。個々の反応工程の詳細については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者には、本発明の化合物の合成には他の合成経路を使用しうることは理解されるであろう。以下のスキーム中に特定の出発物質および試薬が記載され、以下で議論されているが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に置きかえうる。さらに、以下に記載される方法で製造される化合物の多くは、本明細書中の記載から、当業者には公知の慣用化学を用いてさらに変更しうる。
Figure 2014532066
さらなる局面において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）ｎが０の場合、遊離形態または塩形態の、式（ＩＩ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式Ｉについて定義した通りであり、ＰＧは保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。］
の化合物の、遊離形態または塩形態の式（ＩＩＩ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン、例えばクロロである。］
との反応を含み、
ｂ）ｎが１である場合、遊離形態または塩形態の、式（ＩＩ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式Ｉについて定義した通りであり、ＰＧは保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。］
の化合物の、遊離形態または塩形態の、以下の式（ＩＶ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｒ１は式Ｉについて定義した通りである。］
の化合物との反応を含み、
ｃ）遊離形態または塩形態の以下の式（Ｖ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式Ｉについて定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素であり、ＰＧは保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。］
の化合物を、遊離形態または塩形態の以下の式（ＶＩ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｒ１およびｎは式Ｉについて定義した通りである。］
の化合物と反応させるか、または
ｄ）遊離形態または塩形態の以下の式（ＶＩＩ）
Figure 2014532066
 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは式Ｉについて定義した通りである。］
の化合物をアンモニアと反応させ、その後、
ｅ）生じた化合物を還元、酸化または他の官能性化させてもよく、
ｆ）存在していてもよい任意の保護基を開裂し、
ｇ）そのように得られた遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物を回収し、そして/または
ｈ）光学異性体の混合物を個々の光学異性体に分離させてもよい、
工程を含む製造方法を提供する。
上記の反応は、慣用方法により行われうる。例えば、工程（ａ）に記載の反応は、適当な溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で、適当な温度、例えば０〜１５０℃、より適切には８０〜１２０℃で行いうる。
工程（ｂ）に記載の反応は、適当な溶媒、例えばメタノールまたはＴＨＦ、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはＬｉＡｌＨ４の存在下で、適当な温度、例えば−８０〜１５０℃、より適切には０〜８０℃で行いうる。
工程(ｃ)は適当な触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、適当な結合基、例えばキサントホス(Xanthphos)、適当な塩基、例えば炭酸セシウム、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサンの存在下で、適当な温度、例えば１０〜１００℃、より適当には３０〜８５℃で行いうる。
工程(ｄ)に記載の反応は、適当な溶媒、例えばメタノールの存在下で、適当な温度、例えば０〜５０℃、より適当には０〜３０℃で行いうる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は公知であるかまたは公知化合物から出発して慣用的な方法によって製造されるか、実施例に記載された通りに公知化合物から製造されるか、または、実施例に記載された方法を準用して製造されうる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意の還元、酸化または他の官能性化は、当業者には公知の方法にしたっがって行いうる。
特にことわらない限り、本明細書の文脈において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではなく、容易に取り除ける基のみを、「保護基」とする。官能基をかかる保護基で保護すること、保護基そのものおよびその開裂反応は例えば、標準的な文献、例えばJ. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999, 「The Peptides」; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)、Academic Press、London and New York 1981, 「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974およびH.−D. Jakubke and H. Jeschkeit, 「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、あるいは生理学的な条件（例えば酵素開裂によって）容易に取り除けること（すなわち、望まない二次反応が起こらない）である。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で製造しうる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は慣用的な方法、例えば化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。
塩は、当業者に公知の方法にしたがい、遊離の化合物に変換しうる。酸付加塩は、例えば、適当な塩基剤での処理により変換しうる。
生じた異性体混合物はいずれも、構成成分の物理化学的な相違に基づき、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離しうる。
不斉炭素原子を含む化合物については、該化合物は個々に光学的に活性な異性体形態またはその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオ混合物として存在する。ジアステレオ混合物は、物理化学的な相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により個々のジアステレオ異性体に分離しうる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラル補助物質、例えばキラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド）との反応によってジアステレオ混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離しうる。エナンチオマーは、市販のキラルＨＰＬＣカラムを用いても分離しうる。
本発明はさらに、反応の構成要素が塩形態または光学的に純粋な物質で用いられる、本発明の方法の任意の変形を含む。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によりお互いに変換しうる。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）の化合物は、以下本明細書中で、しばしば「本発明の薬剤」と記載され、試験管内で試験した場合に有益な薬理学的性質を示し、従って、医薬、治療において、または研究用化学物質、例えばツール化合物として用いるのに有用でありうる。
例えば、本発明の薬剤は、ＢＡＣＥ−１およびＢＡＣＥ−２阻害剤であり、該酵素によるプロセッシング、具体的には、β−アミロイドの産生および、それに続くオリゴマーおよび原線維への凝集、ならびにβ細胞の量および／または機能の損失を伴う症状、疾患または障害の処置または予防に用いうる。
プロテアーゼに対する本発明の薬剤の阻害特性は、本明細書中の下記の試験で評価されうる。
試験１: ヒトＢＡＣＥ−１阻害
組み換えＢＡＣＥ−１ (細胞外ドメイン、バキュロウイルスに発現させ、標準的な方法で精製) を、０.１〜１nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物と０.１% ＣＨＡＰＳを含有する１００mM、ｐＨ４.５の酢酸緩衝液中で、室温にて１時間インキュベートした。最終濃度３μMの蛍光失活基質Ｑ−Ｃ(ＨＳＯ３)−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍｃａ（ここで、Ｑ＝２−ニトロ−５−アミノ安息香酸であり、Ｍｃａ＝７−メトキシ−４−クマリニル酢酸）を用いて活性を測定した。黒色９６ウェルマイクロプレート中で、それぞれ３２５nmと４００nmの励起波長／発光波長を用いてSpectramax Gemini fluorescence plate reader (Molecular Devices) で触媒のターンオーバーをモニターした。蛍光の増加を１分間隔で１５分間、経過観察した。蛍光／時間勾配を２つ組みのウェルおよび阻害剤なしのウェルから算出し、ロジスティック４パラメータモデルを用いてＩＣ５０値を算出した。
試験２: ヒトＢＡＣＥ−２阻害
組み換えＢＡＣＥ−２ (細胞外ドメイン、バキュロウイルスに発現させ、標準的な方法で精製) を０.１〜１nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物とともに、０.１% ＣＨＡＰＳを含む１００mM、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、室温にて１時間インキュベートした。最終濃度３μMの蛍光失活基質Ｑ−Ｃ(ＨＳＯ３)−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍｃａ（ここで、Ｑ＝２−ニトロ−５−アミノ安息香酸であり、Ｍｃａ＝７−メトキシ−４−クマリニル酢酸）を用いて活性を測定した。それぞれ３２５nmおよび４００nmの励起/放出波長を用いて、黒色９６ウェルマイクロプレート中で、Spectramax Gemini fluorescence plate reader (Molecular Devices) で触媒のターンオーバーをモニターした。蛍光の増加を１分間隔で１５分間、経過観察した。蛍光/時間勾配を２つ組みのウェルおよび阻害剤なしのウェルから算出し、ロジスティック４パラメータモデルを用いてＩＣ５０値を算出した。
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイルス内でプロカテプシンＤとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ３.７)中でインキュベートすることによって活性化させる)を、種々の濃度の試験化合物とともに、ｐＨ３.０〜５.０の範囲内の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中で、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈe−Ｐｈe−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、１〜５μＭの最終濃度で加え、励起３２５nm、放出４００nmで、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間、１分間隔で蛍光の増加を記録する。試験化合物の濃度の関数として、カテプシンＤ活性の％阻害から、ＩＣ５０値を計算する。
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体蛋白質のヒト遺伝子でトランスフェクションする。８０００個／ウェルの密度で、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播き、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地で２４時間培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、試験化合物の存在下で細胞を２４時間培養する。上清を集め、最先端免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを用いて、アミロイドペプチド１−４０の濃度を測定する。試験化合物の濃度の関数として、アミロイドペプチド放出の％阻害から、本化合物の力価を計算する。
本発明の薬剤は上述の試験の少なくとも１つで試験した。
実施例の化合物は、上述の試験１で試験した場合、以下の表１に示すＩＣ５０値を示す。
Figure 2014532066
実施例の化合物は、上述の試験２で試験した場合、以下の表２に表すＩＣ５０値を示す。
Figure 2014532066
実施例の化合物は、上述の試験４で試験した場合、以下の表３に示すＩＣ５０値を示す。
Figure 2014532066
化合物[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミンおよびN*４*−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−５−メトキシ−ピリミジン−２,４−ジアミンもまた試験し、試験１、２および４において１０μMより大きいＩＣ５０値を持つことが示された。Ｎ−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−５−メトキシ−ピリミジン−４,６−ジアミンを試験１および２において試験し、両方の試験で１０μMより大きいＩＣ５０値を持つことが示された。
プロテアーゼ、特にＢＡＣＥ−１を阻害する性質により、本発明の薬剤は、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす、無能力化を起こす(disabilitating)精神医学的な、精神病性の、神経のまたは血管の様々な状態、例えば血管系または神経系の症状、疾患または障害の処置もしくは予防において有用でありうる。ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびβ−セクレターゼの近縁なホモログであるＢＡＣＥ−２(Beta−site amyloid precursor protein cleaving enzyme 2)もしくは、カテプシンＤの阻害、ならびに、腫瘍細胞のさらなる腫瘍形成能または転移能と、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤの発現との相関に基づき、本発明の薬剤は、抗癌剤として、例えば、腫瘍細胞に関連する転移プロセスの抑制において有用でありうる。さらに、ＢＡＣＥ−２の阻害およびＢＡＣＥ−２の活性とＴＭＥ２７の切断およびβ細胞量の相関に基づき、本発明の薬剤はβ細胞の量および／または機能の損失の処置または予防、例えば糖尿病の処置にも有用でありうる。
当該血管系または神経系の症状、疾患または障害は、例として、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物恐怖症または社会恐怖症を含む他の特定の恐怖症、社会不安障害、不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害または急性ストレス障害を含むストレス障害、または、全般性または物質誘発性不安障害；神経症；発作；癲癇、特に部分発作、二次的全般性発作または全般性発作に至る単純発作、複雑発作または部分発作[欠神発作(定型または非定型)、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直間代発作または脱力発作]；痙攣；偏頭痛；うつ病性障害または双極性障害を含む感情障害、例えば単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、大うつ病、気分変調性障害、気分変調症、特定不能うつ病性障害、Ｉ型双極性またはII型双極性躁状態障害(bipolar II manic disorder)または気分循環性障害；統合失調症またはうつ病を含む精神病；神経変性、例えば脳虚血により生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、ダウン症、認知症、例えば老年性認知症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症、認知障害(cognitive disorder)、認知機能障害(cognitive impairment)、例えば軽度認知機能障害、記憶障害、アミロイド神経障害、末梢神経障害、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎、脳傷害、脊髄傷害または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば伝播性海綿状脳症；卒中；注意障害、例えば注意欠陥多動障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象などにおける概日リズム障害；疼痛；侵害受容；そう痒；急性、遅延型または予期嘔吐を含む嘔吐(emesis)、例えば化学療法または放射線治療、乗り物酔い、または術後悪心に誘発される嘔吐、または嘔吐(vomiting)；拒食症または過食症を含む摂食障害；月経前症候群；対麻痺患者などにおける筋攣縮または痙攣；聴覚障害、例えば耳鳴または加齢性聴覚障害；尿失禁；緑内障；封入体筋炎；あるいは、アルコールなどの物質の退薬障害を含む、物質の乱用または依存症を含む、物質関連障害を含み、これらに限定されない。本発明の薬剤はまた、例えばアルツハイマー病などの認知症性の症状に罹患している対象の認識の増強に；麻酔前または胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの軽度の医学的介入前の前投薬として；あるいは、リガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとして有用でありうる。
ＢＡＣＥ−２に対する阻害性により、本発明の化合物はＢＡＣＥ−２を介する疾患または障害の治療または予防に有用でありうる。ＢＡＣＥ−２に関連する疾患および障害には以下のものが挙げられる: メタボリックシンドローム (例えば脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン血症(microalbuminemia)、高尿酸血症（hyperuricaemia）および凝固性亢進)、インスリン抵抗性、グルコース不耐性 (耐糖能障害またはＩＧＴ（impaired glucose tolerance）としても知られる)、肥満、高血圧または糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、代謝性アシドーシスまたはケトン症、反応性低血糖、高インスリン血症)、糖代謝異常、様々な器官の脂質異常症、アテローム性動脈硬化および関連疾患、高血圧、慢性心不全、Ｘ症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、体重障害（body weight disorders）、体重減少、ボディマス指数およびレプチン関連疾患。
本発明の化合物は、β細胞の分解、例えば膵臓β細胞のアポトーシスもしくはネクローシスの防止、膵臓細胞の機能性の改善または回復、および／または膵臓β細胞の数および／または大きさの増加に適当でありうる。
本明細書では、患者が「肥満」を患っているというのは、該患者が以下：
・ ボディマス指数 (BMI)、すなわち患者の体重 (kg) を患者の身長 (m)の２乗で割ったものが、３０以上であるか;
・ 絶対腹囲が男性で＞１０２cmか、または女性で＞８８cmであるか;
・ ウエスト・ヒップ比が男性で＞０.９か、または女性で＞０.８５であるか;または
・ 体脂肪率が男性で＞２５%か、または女性で＞３０%である
の少なくとも１つを示す場合である。
本明細書で、患者が「２型糖尿病」を患っているというのは、糖尿病の診断についての世界保健機関（WHO）の診断基準を満たす (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia、WHO、2006)場合、すなわち、患者が以下:
・ 空腹時血糖値が≧７.０mmol/l (１２６mg/dl)であるか; または
・ 経口グルコース負荷７５gの摂取２時間後の静脈血糖値が≧１１.１mmol/l (２００mg/dl) である
の少なくとも１つを示す場合である。
本明細書中で、患者が「ＩＧＴ」を患っているというのは、ＩＧＴの診断についての世界保健機関（WHO）の診断基準を満たす (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia、WHO、2006)、すなわち患者が以下:
・ 空腹時血糖値が＜７.０mmol/l (１２６mg/dl)であり;
・ 経口グルコース負荷７５gの摂取２時間後の静脈血糖値が≧７.８で、＜１１.１mmol/l(２００mg/dl)である
の両方を示す場合である。
本明細書中で使用する、「メタボリックシンドローム」という用語は、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲の増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症（hyperuricaernia）、凝固性亢進および／または微量アルブミン血症（microalbuminemia）の組合せを含む症状を表すのに用いられる、認知されている臨床用語である。アメリカ心臓協会（American Heart Association）は、メタボリックシンドロームの診断のガイドラインである、Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322−327を出版している。
上述した適応症において、適切な投与量は、例えば、薬学的有効成分として用いる化合物、宿主、投与方法、症状、疾患または障害の性質および重症度、または所望する効果によって変化する。しかし、一般的に、動物においては、１日あたりの投与量約０.１〜約１００mg／kg体重、好ましくは約１〜約５０mg／kg体重で、満足のいく結果が得られることが意図される。大型哺乳類、例えばヒトにおいては、指示される１日投与量は、例えば１日４回までの分割投与または持続放出形態で好都合なように投与される、約０.５〜約２０００mg、好ましくは約２〜約２００mgの範囲の本発明の薬剤である。
本発明の薬剤は、任意の慣用的な経路によって、具体的には、経腸で、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または、非経腸で、例えば注射可能な液剤または懸濁剤の形態で投与されうる。
さらなる局面において、本発明は、有効医薬成分として本発明の薬剤を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、さらに任意で他の補助物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素阻害剤、チトクロムＰ４５０による薬学的有効成分の分解を予防する薬剤、薬学的有効成分の薬物動態を改善または増強する薬剤、薬学的有効成分のバイオアベイラビリティーを改善または増強する薬剤など、例えばグレープフルーツジュース、ケトコナゾールまたは好ましくはリトナビルと組み合わせた、医薬組成物に関する。かかる組成物は、慣用的な方法で、例えばその成分を混合することで製造しうる。単位剤形は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態(カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐剤を含み、これらに限定されない)、または、液体の形態(液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらに限定されない)で製造しうる。該医薬組成物は、滅菌のような慣用的な薬学的な操作をうけてよく、ならびに／または、慣用的な、不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、およびアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤であり、
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
所望するならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
も含む。
錠剤は、当該技術分野で公知の方法により、フィルムコートされていても腸溶性コートされていてもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の、任意の方法に従って製造され、かかる組成物は、薬学的に洗練された、のみやすい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適当な、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含みうる。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたり、持続した作用を提供するために公知の方法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられうる。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供されうる。
特定の注射可能な組成物は、水性等張性液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳剤または懸濁剤から有利に製造される。該組成物は、滅菌処理されてもよく、ならびに／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。該組成物は、それぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を適当な担体とともに含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の通過を助ける、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に、制御され予め定められた速度で長時間かけて本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼へのような局所適用に適当な組成物は、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。かかる局所送達系は、具体的には、皮膚適用、例えば皮膚癌の処置に適切であり、例えば日焼け止めクリーム、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用に適切である。従って、それらは特に、当該技術分野で周知の、化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
本明細書で用いる場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関していてよい。それらは、都合良く、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、または、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達されうる。
水が特定の化合物の分解を促進しうるため、本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む、無水の医薬組成物および剤形を提供する。
無水の本発明の医薬組成物および剤形は、無水または水分含量の低い成分を用いて、水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造しうる。無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように製造し、保存しうる。従って、無水の組成物は、適当な製剤キットに包含されうるように、水への曝露を防止するための公知の物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位投与用容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。かかる薬剤を本明細書中で「安定剤」とよび、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
上述した内容にしたがって、さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するか、またはβ細胞の量および／または機能の損失を処置もしくは予防する医薬として使用するための、本発明の薬剤に関する。態様の一において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または障害の処置に使用するための本発明の薬剤に関する。他の態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための本発明の薬剤に関する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置もしくは予防に用いるための本発明の薬剤に関する。さらに他の態様において、本発明は耐糖能障害または２型糖尿病の処置に使用するための本発明の薬剤に関する。
さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するか、またはβ細胞の量および／または機能の損失を処置もしくは予防するための医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または障害を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。態様の一において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病の合併症の処置もしくは予防のための医薬における薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。なおさらなる態様において、本発明は、耐糖能障害または２型糖尿病の処置もしくは予防のための医薬における薬学的有効成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害の処置または予防、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスの抑制、またはβ細胞の量および／または機能の損失の処置もしくは予防のための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。態様の一において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病の合併症の処置もしくは予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。なおさらなる態様において、本発明は耐糖能障害または２型糖尿病の処置もしくは予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象において、β−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するか、またはβ細胞の量および／または機能の損失を処置もしくは予防するための方法であって、該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。態様の一において、本発明は、対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を調節する方法であって、該対象に、治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患を処置または予防する方法であって、該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。さらに他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、アルツハイマー病または軽度認知機能障害を処置または予防する方法であって、該対象に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。さらなる態様において、本発明は、処置または予防を必要としている対象における、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病の合併症の処置または予防方法であって、該対象に治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。なおさらなる態様において、本発明は、処置または予防を必要としている対象における耐糖能障害または２型糖尿病の処置または予防方法であって、該対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。
本発明の薬剤は、単一の薬学的有効成分として投与されうるか、または、例えばβ−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の症状、疾患または障害を処置もしくは予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するか、またはβ細胞の量および／または機能の損失を処置もしくは予防するのにに有効である、少なくとも１種の他の薬学的有効成分との組み合わせ剤として投与されうる。かかる薬学的組み合わせ剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、少なくとも２種の有効成分をそれぞれ予め決められた量で含む、単位剤形の形態であってもよい。あるいは、薬学的組み合わせ剤は、少なくとも２種の有効成分を別々に含むパッケージの形態、例えば少なくとも２種の有効成分の同時または個別投与に適合させた、これらの有効成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサーデバイスであってもよい。さらなる局面において、本発明は、かかる薬学的組み合わせ剤に関する。
さらなる局面において、本発明は、同時または連続投与するための、治療上有効量の本発明の薬剤と第二薬剤物質とを含む組み合わせ剤に関する。
態様の一において、本発明は、治療において、同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ製剤として、本発明の薬剤と、少なくとも１種の他の治療薬とを含む製品を提供する。態様の一において、治療とは、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、軽度認知機能障害、耐糖能障害または２型糖尿病の処置である。
態様の一において、本発明は、本発明の薬剤と他の治療薬(複数の場合を含む)とを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
態様の一において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個に本発明の薬剤が含まれるキットを提供する。態様の一において、該キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの包みを含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、ブリスターパックである。本発明のキットは、例えば経口と非経腸などの異なる剤形の投与、異なる投与間隔での別々の組成物の投与、または、別々の組成物を互いにタイトレートするために用いられうる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
本発明の併用療法において、本発明の薬剤および他の治療薬は、同一または異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、(ｉ)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合)；(ｉｉ)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(ｉｉｉ)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用療法に用いられうる。したがって、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病の処置に使用するための本発明の薬剤であって、該医薬が他の治療薬と共に投与するために製造される、薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置するための他の治療薬の使用であって、該医薬が本発明の薬剤と共に投与される、使用を提供する。
本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置する方法に使用するための本発明の薬剤であって、他の治療薬と共に投与するために製造される薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置する方法に使用するための他の治療薬であって、本発明の薬剤と共に投与するために製造される治療薬を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置する方法に使用するための本発明の薬剤であって、他の治療薬と共に投与される薬剤を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置する方法に使用するための他の治療薬であって、本発明の薬剤と共に投与される治療薬を提供する。
本発明はまた、他の治療薬で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置するための、本発明の薬剤の使用を提供する。本発明はまた、本発明の薬剤で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を介する疾患または症状、例えばアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病を処置するための他の治療薬の使用を提供する。
態様の一において、本発明は、他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、他の治療薬は、
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptTM)、リバスチグミン(ExelonTM)およびガランタミン(RazadyneTM)；
(ｂ) グルタミン酸拮抗薬、例えばメマンチン(NamendaTM)；
(ｃ) 気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ剤、例えばシタロプラム(CelexaTM)、フルオキセチン(ProzacTM)、パロキセチン(paroxeine)(PaxilTM)、セルトラリン(ZoloftTM)およびトラゾドン(DesyrelTM)；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語による破壊的行動および抵抗についての抗不安薬、例えばロラゼパム(AtivanTM)およびオキサゼパム(SeraxTM)；
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力についての抗精神病薬、例えばアリピプラゾール(AbilifyTM)、クロザピン(ClozarilTM)、ハロペリドール(HaldolTM)、オランザピン(ZyprexaTM)、クエチアピン(SeroquelTM)、リスペリドン(RisperdalTM)およびジプラシドン(GeodonTM)；
(ｆ) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン(TegretolTM)およびジバルプロエクス(DepakoteTM)；
(ｇ) α−７ニコチン作動薬；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５拮抗薬；
(ｉ) Ｈ３作動薬；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン
から選択される。
したがって、態様の一において、本発明は、
ｉ) 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩;および
ｉｉ) 以下から選択される少なくとも一つの化合物:
ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
ｂ) グルタミン酸拮抗薬、
ｃ) 抗うつ剤、
ｄ) 抗不安薬、
ｅ) 抗精神病薬、
(ｆ) 気分安定剤、
(ｇ) α−７ニコチン作動薬、
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、
(ｉ) Ｈ３作動薬
(ｊ) アミロイド治療ワクチン;および、
ｉｉｉ)１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤、
を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、ここで、他の治療薬は以下から選択される：
ａ）抗糖尿病薬、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣物；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール； インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ (ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP−112; ＧＳＫ３ (グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３) 阻害剤、例えばSB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445; ＲＸＲリガンド、例えばGW−0791およびAGN−194204; ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT−1095; グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401; ビグアナイド、例えばメトホルミン; アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース; ＧＬＰ−１ (グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣物; およびＤＰＰＩＶ (ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤、例えばビルダグリプチン;
ｂ）脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ) 還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン; スクアレン合成酵素阻害剤; ＦＸＲ (ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ (肝臓Ｘ受容体) リガンド; コレスチラミン; フィブラート; ニコチン酸胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン; フィブレート; ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９作動薬; コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ; ＣＥＴＰ (コレステリルエステル転送蛋白質)阻害剤およびアスピリン;
ｃ）抗肥満薬、例えばオルリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体(ＣＢ１) 拮抗薬、例えばリモナバン; および
d) 抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド; アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル; Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン; 中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤; ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリル; アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン; レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO 66−1132およびRO−66−1168; β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール; 強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン; カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル; アルドステロン受容体拮抗薬; およびアルドステロン合成酵素阻害剤
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、L−796449、特許出願ＷＯ２００４/１０３９９５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜３５の化合物または請求項２１に具体的に挙げられた化合物または特許出願ＷＯ０３/０４３９８５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜７の化合物または請求項１９に具体的に挙げられた化合物および特に、(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩。
したがって、態様の一において、本発明は;
ｉ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と
ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの化合物
ａ）抗糖尿病薬、
ｂ）脂質低下薬、
ｃ）抗肥満薬、
ｄ）抗高血圧薬
ｅ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬と、
ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤
とを含む医薬組成物を提供する。
他の特異的な抗糖尿病化合物はPatel Monaによって、Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623−633の、図１〜７に記載されている。
コード番号、一般名または商標名で特定される治療薬の構造は、標準的な概論である「The Merck Index」の現行の版またはデータベース、例えばPatents International (例えばIMS World Publications)からとってよい。
Figure 2014532066
NMR法
陽子スペクトルは、特にことわらない限り、Bruker ultrashield spectrometerに記録する。化学シフトは、メタノール (δ ３.３１)、ジメチルスルホキシド (δ ２.５０)またはクロロホルム (δ ７.２９)に対する相対値で、ppmでレポートする。少量の乾燥試料 (１〜５mg) を適当な重水素化溶媒 (０.７mL)に溶解させる。シミングは自動化し、スペクトルは標準的手法にしたがって得る。
一般的なクロマトグラフィー情報
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
実施例１: [３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル)−アミン
Figure 2014532066
 ａ）２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル
１−(３−ブロモ−フェニル)−エタノン (１０g、５０mmol)、ＮＨ４Ｃｌ (６.４g、１００mmol)およびＫＣＮ (６.５g、１００mmol) の混合物をアンモニア (２００ml)に溶解させた。該溶液を室温で３日間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで抽出した (３ x ３００ml)。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮し、表題化合物を得た(未反応の出発物質も含む)。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H)、7.59 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.28 (m, 1H)、1.75 (s, 3H).
ｂ）２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸 ヒドロクロリド
２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル (１０g、４４mmol) を濃塩酸(１００ml) に室温にて添加した。該混合物を一晩還流した後、真空濃縮して粗製生成物を得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して純粋な表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (m, 2H)、7.48 (m, 2H)、1.82 (s, 3H).
ｃ）２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロパン−１−オール
ＮａＢＨ４ (３８g、１.１２５mol) を室温にて、２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸 ヒドロクロリド (１０５g、３７５mmol)の無水ＴＨＦ中のスラリーに添加した。０℃にて、ＢＦ３−Ｏ(Ｃ２Ｈ５)２ (１５８g、１.１２５mol) を滴下した。該混合物を室温に加温し、３日間撹拌し、１M ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、真空濃縮してＴＨＦを除き、ＥｔＯＡｃ (３ x ３００ml)で抽出した。有機相を１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させて表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程で用いた。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H)、7.35 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)、3.58 (q, 2H)、1.42 (s, 3H).
ｄ）Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
２−クロロアセチル クロリド(２.２４g、１９.８mmol) を０℃にて、Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド (３.８g、１６.５mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (４.５５g、３３mmol) およびジクロロメタン (４０ml)の懸濁液に滴下した。該混合物を約３時間かけて室温に加温し、１N塩酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて粗製表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.43 (m, 2H)、7.23 (m, 2H)、4.10−4.03 (m, 4H)、1.71 (s, 3H).
ｅ）５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン
粗製Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド (７０g、２３０mmol) をｔｅｒｔ−ブタノール (１l)に溶解させた。該溶液をカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (５２g、４６０mmol)で何回かにわけて処理した。該混合物を３０分間還流し、冷却した後、水でクエンチして蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ (５００ml)中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ/ＥｔＯＡｃ = ２０ : １〜１ : １)で精製し、表題化合物を灰色固体の形態で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.66 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.44 (d, 1H)、7.34 (t, 1H)、4.02 (s, 2H)、3.92 (d, 1H)、3.68 (d, 1H)、1.38 (s, 3H).
ｆ）５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン (１８g、６７mmol)の無水ＴＨＦ中の溶液を、室温にて、Lawesson試薬 (２７g、６７mmol)で１回で処理した。該混合物を２時間還流させた。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１)により得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.08 (s, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.00 (m, 1H)、3.73 (m, 1H)、1.51 (s, 3H).
ｇ）５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン (５g、１７.５mmol)のＭｅＯＨ／ＮＨ３ (１１０ml) 中溶液に、室温にてｔ−ＢｕＯＯＨ (２８ml、６５%) およびＮＨ４ＯＨ (４７ml、２５%)を添加した。該混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、真空濃縮して該メタノール溶液を除き、ＥｔＯＡｃ (３ x ３０ml)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を得、これを分取用HPLC [カラム: Venusil XBP−C18、２５０ｘ２１.２mm、１０μm; 注入量: １０ml／注入; 移動相: ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０〜３５% (０.１% ギ酸) 勾配、１５分間、９% ＣＨ３ＣＮで４分間洗浄、１０% 平衡に４分間戻す] で精製し、表題化合物をギ酸塩の形態で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.99 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.55 (d, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.39 (t, 1H)、4.46 (s, 2H)、4.05 (d, 1H)、3.85 (d, 1H)、1.55(s, 3H).
ｈ）[５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (４.７３g、１５mmol) とジクロロメタンの混合物を０℃に冷却し、(Ｂｏｃ
)２Ｏ (４.２６g、１９.５mmol)およびＤＩＰＥＡ (２.９１g、２２.５mmol) で洗浄し、１７時間室温にて撹拌した。水３００mlを滴下し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を１M ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
MS: 369, 371 [(M+H)+];
1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 9.58 (br, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.40−7.25 (m, 3H)、4.50−4.30 (m, 2H)、3.75−3.35 (m, 2H)、1.45 (s, 3H)、1.41 (s, 9H).
i) [５−(３−アジド−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (１.６４７g、２５.３mmol)、アスコルビン酸ナトリウム (０.１２５g、０.６３mmol)、ヨウ化銅 (０.２４１g、１.２７mmol) および (１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン (０.２７０g、１.９０mmol)をエタノール (１７.７ml) および水 (７.６ml)に溶解させた。該反応混合物をＮ２下、９０℃にて４時間撹拌した後、１M ＫＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン / ＥｔＯＡｃ = ７ : ３) で精製し、表題化合物を得た。
MS: 332 [(M+H)+];
1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 9.57 (br, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (br, 1H), 7.0 (br, 1H), 4.50−4.30 (m, 2H), 3.75−3.35 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).
ｊ）[５−(３−アミノ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−アジド−フェニル)−５−メチル−５．６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (４９７mg、１.５０mmol)のＥｔＯＡｃ (３７ml)中の溶液を、Lindlar触媒を用いて水素化した (１０時間、室温)。該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色固体の形態で得た。
MS: 306 [(M+H)+];
1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 9.57 (br, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (br, 1H), 5.08 (br, 2H), 4.40−4.30 (m, 2H), 3.75−3.45 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
ｋ）{５−[３−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−アミノ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (５１mg、０.１６７mmol)のＴＨＦ (２ml)中溶液を、窒素下、−７８℃にて撹拌した。ブチルリチウム(ヘキサン中溶液、１.６M、０.２６ml、０.４１８mmol) を一度に添加した。１０分後、６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール(ＷＯ２００６０９１８５８、１３２頁; ５２mg、０.２０９mmol) のＴＨＦ中溶液０.４mlを素早く添加した。３０分間撹拌した後、該混合物を５% ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ ２０〜３５% ＥｔＯＡｃ) で精製し、表題化合物を得た。
HPLC: RtH4 = 2.143分; ESIMS: 517, 519 [(M+H)+、1Br];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, 7.37 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.45−5.30 (br, NH), 4.10−3.78 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.50 (br s, 9H).
ｌ）[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル)−アミン
{５−[３−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (３６mg、０.０７mmol)のＤＣＭ (１ml)中懸濁液に、+５℃にてＴＦＡ１mlを添加した。２０分後、該混合物を水およびＥｔＯＨでクエンチし、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦに入れ、重曹で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／５% ＭｅＯＨ、次に、ＤＣＭ/ＮＨ３水溶液を含む５〜１０% ＭｅＯＨ) で精製し、表題化合物を得た。
HPLC: RtH2 = 3.260分; ESIMS: 417、919 [(M+H)+、1Br];
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 9.65 (s, NH), 8.44 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.77 (s, 1H, 7.68 (d, 1H), 7.28 (br, NH), 7.25 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (br, NH), 4.1−3.9 (m, 2H), 3.68−3.48 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
実施例２: [３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン
Figure 2014532066
 ａ）５−[３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−モルホリン−３−オン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン [実施例１、工程f)] (CAS 登録番号 1262858−67−2) (１３８.５mg、０.５１３mmol)、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン (CAS 登録番号 1214899−85−0) (１１６mg、０.５１３mmol)、X−phos (７８mg、０.１６４mmol)およびＫ３ＰＯ４ (２１８mg、１.０２５mmol)の トルエン (２.５ml) および水 (０.２５０ml)中の混合物をアルゴン (５分)で脱気した後、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ (３７.６mg、０.０４１mmol) を添加して反応混合物を１２０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生じた粗製精製物をＲＰ−ＨＰＬＣ (Waters SunFire C18 column、５μM、１９x１５０mm、勾配１０〜７０％ＡＣＮ+０.１％ＴＦＡ) で精製し、表題化合物を淡黄色の粉末として得た。
HPLC: RtH9= 1.16分; ESIMS [M+H]+ =415/417 (1Br).
b) ５−[３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−モルホリン−３−チオン
５−[３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−モルホリン−３−オン (５２.６mg、０.１２７mmol)のトルエン (３ml)中の懸濁液にLawesson試薬 (５１.２mg、０.１２７mmol) を添加し、反応混合物を１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、表題化合物をＦＣ (シクロヘキサン:ＥｔＯＡｃ１００:０〜８０:２０)で精製した。
HPLC: RtH9= 1.31分; ESIMS [M+H]+ =431/433 (1Br);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.88−6.86 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70−4.55 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88−3.78 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
ｃ）[３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン
５−[３−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−フェニル]−５−メチル−モルホリン−３−チオン (２１mg、０.０４９mmol)のＭｅＯＨ (１.５ml)中の懸濁液に、ＮＨ４ＯＨ (２５％水溶液０.３０３ml、２７３mg、１.９４７mmol) およびｔＢｕＯＯＨ (７０%水溶液０.１０１ml、９４mg、０.７３０mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製表題化合物を得、ＲＰ−ＨＰＬＣ (Waters SunFire C18 column、５μM、１９x１５０mm、勾配 １０〜９０% ＡＣＮ+０.１% ＴＦＡ)で精製した。
HPLC: RtH9= 0.97分; ESIMS [M+H]+ =414/416 (1Br);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.29−7.23 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.75−3.67 (m, 1H), 3.67−3.57 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
実施例３は実施例１で用いた手法を準用して製造した。
Figure 2014532066
実施例４: ５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Figure 2014532066
 ａ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン (CAS登録番号１２６６７８４−１３−７) (２６.０g、８２mmol)のＴＨＦ (５２０ml)中の溶液に、Lawesson試薬 (３３.９１g、８２mmol) を添加し、該反応液を２時間加熱還流させた後、室温にて１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物をＦＣ (トルエン)によって前精製した。残存不純物をトルエン画分の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水での洗浄により除き、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗製生成物をＭＴＢＥで洗浄し、さらに精製せずに次の工程で用いた。
ｂ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン (１４.０g、４６mmol)の７N ＮＨ３/ＭｅＯＨ (３０８ml)中の懸濁液に、ｔＢｕＯＯＨ (７０%水溶液７２.８ml) およびＮＨ４ＯＨ (２５%水溶液、１３１.６ml)を添加した。該反応混合物を一晩室温にて撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、濃縮してＥｔＯＡｃで抽出して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
ｃ）[５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (１３.５０g、４７mmol)のＤＣＭ (２０３ml)中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ (１３.３４g、６１mmol) およびＤＩＰＥＡ (１１.９９ml、７１mmol)を０℃にて添加した。該反応混合物を一晩室温に加温した後、１０℃にて水でクエンチした。水層を２回ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を冷１N ＨＣｌ水溶液、２% ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得、ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ９:１)により精製した。
ｄ）[５−(５−アジド−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (５.０g、１２.９１mmol)のＥｔＯＨ (５０ml)中の混合物を、超音波浴中で１０分間ホモジナイズした。この懸濁液に、水 (２２ml)、シクロヘキサン ジメチルジアミン (０.６１１ml、０.５５１g、３.８７mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(０.５１２g、２.５８mmol)、アジ化ナトリウム (３.３６g、５１.６mmol) およびＣｕＩ (０.４９２g、２.５８mmol)を添加した。該反応混合物をＡｒで脱気し、１時間７０℃にて加熱した後、室温に冷却し、シリカゲルで濾過して濃縮した。生じた表題化合物をＦＣ (シクロヘキサン:ＥｔＯＡｃ １００.０〜８０:２０)で精製した。
HPLC: RtH８= 0.82分; ESIMS [M+H]+ = 350.
ｅ）[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(５−アジド−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (２.１８g、６.２４mmol) のＥｔＯＡｃ:ＥｔＯＨ １:１ (１５０ml)中溶液を１０% Ｐｄ/Ｃ (０.２１g) およびLindlar触媒 (０.２１g) 上にて、０.１bar Ｈ２で４.５時間、室温にて水素化した。該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH９= 0.81分; ESIMS [M+H]+ = 324.
f) (５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (７７.５mg、０.２４０mmol)およびＮａＯＡｃ (５９.０mg、０.７１９mmol)のＭｅＯＨ (１ml)中溶液に、２−フルアルデヒド (０.０２０ml、２３.０mg、０.２４０mmol)を添加した。該反応混合物をＡｒで脱気し、マイクロ波中で１００℃にて１５分間撹拌した。０℃に冷却後、ＮａＢＨ４ (１０.０２mg、０.２５２mmol)を数回に分けて添加し、撹拌は室温にて１時間続けた。該反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた表題化合物をＦＣ (シクロヘキサン:ＥｔＯＡｃ １００:０〜８０:２０)で精製した。
HPLC: RtH９= 1.15分; ESIMS [M+H]+ = 404.
ｇ）５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
(５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (２９mg、０.０７２mmol) の４M ＨＣｌ/ジオキサン (０.７１９ml、２.８８mmol) 中溶液を室温にて２時間撹拌した後、５０℃で２時間加熱した。ＴＦＡ (０.００５ml、０.０７２mmol) を添加し、５０℃にて撹拌を７時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得、これをRP−HPLC (Waters SunFire C18 column、５μM、１９x１５０mm、勾配１０〜９０% ＡＣＮ+０.１% ＴＦＡ) で精製し、SCXカートリッジで濾過した後、遊離塩基として得た。
HPLC: RtH9= 0.74分; ESIMS [M+H]+ = 304;
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 6.96−6.79 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.18−4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.54 (s, 3H).
実施例５: ５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Figure 2014532066
 ａ）４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ブロモメチル−ベンゼン (５g、１８.６６mmol)およびＡｇＮＯ２ (３.４５g、２２.３９mmol) の混合物を、ＴＢＭＥ６２ml中で７時間撹拌した。暗色の混合物をセライトで濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ２０/１)で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (Hex: EE/ 9:1): Rf = 0.3;
HPLC: RtH4= 2.449分;
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.64−7.58 (m, 2H)、7.12 (t, 1H)、5.50 (s, 2H).
ｂ）２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼン (７.７５g、３３.１mmol)、ホルムアルデヒド (３５%、水溶液) (５.４７ml、６９.５mmol) およびＥｔ３Ｎ (２.３ml、１６.５６mmol) の溶液をジオキサン６６ml中で３時間撹拌した。溶液をブラインで希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた、粗製精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ３/１)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC (Hex: EE/ 2:1): Rf = 0.24;
HPLC: RtH4= 2.070分; ESIMS [M+Na]+ = 316, 318 (1 Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO): δ 7.65−7.60 (m, 1H)、7.55 (dd, 1H)、7.75 (dd, 1H)、5.50 (s, 2 H)、4.20 (br t, 4 H).
ｃ）２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール
２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール (７g、２３.８mmol)のＡｃＯＨ３５ml中の溶液を、亜鉛 (９.３４g、１４３mmol) のＡｃＯＨ３５ml中の混合物に、温度が４０℃を超えないようにしながら滴下した。該混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過してＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄した。水層を２N ＮａＯＨおよびＮＨ３ (２５%、水溶液)で塩基性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を灰白色の固体として得た。
TLC (EE: MeOH/ 19:1 + １% NH3 (25%、水溶液)): Rf = 0.38;
HPLC: RtH2= 2.332分; ESIMS [M+H]+ = 246, 266 (1 Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO): δ 7.82 (dd, 1H), 7.50−7.42 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 3.36 (dd, 4 H), 2.20 (br s, 2 H).
ｄ）Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
クロロアセチル クロリド (６.３９ml、８０mmol) のＡＣＮ１０ml中溶液を、温度が３５℃を超えないようにしながら、２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール (５.３g、２０mmol)およびＫ２ＣＯ３ (１１.１g、８０mmol) のＡＣＮ９０ml中の混合物に滴下した。該混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨ (４０ml、９９mmol)を添加し、５分間撹拌した後、該混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。該濾液をクエン酸溶液 (１０%、水溶液) (ｐＨ４〜５) で酸性化し、一部蒸発させた。残存している水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液 (１０%、水溶液) およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を灰白色固体として得た。
TLC (Hex: EE/ 1:1): Rf = 0.23;
HPLC: RtH4= 1.966分; ESIMS [M+H]+ = 340, 342 (1 Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.19 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.19 (s, 2 H), 3.98−3.81 (m, 4H).
ｅ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド (６.３４g、１８.６２mmol) およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (２.０９g、１８.６２mmol)のｔ−ＢｕＯＨ６２ml中の混合物を３０分間還流させた。１N ＨＣｌ１９mlおよび水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製精製物をＨｅｘ/ ＥｔＯＡｃで再結晶させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。
TLC (Hex: EE/ 1:2): Rf = 0.25;
HPLC: RtH4= 1.885分; ESIMS [M+H]+ = 304, 306 (1 Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 7.62−7.56 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.79−3.62 (m, 2 H).
ｆ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン (１.６g、５.２６mmol) のＴＨＦ３０ml中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(０.９７ml、７.３４mmol) を滴下し、２時間撹拌した。無色の溶液をゆっくりと氷冷したＮａ２ＣＯ３溶液 (１０%、水溶液)に添加し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製精製物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ３/１) で精製し、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。
TLC (Hex: EE/ 1:1): Rf = 0.43;
HPLC: RtH4= 2.136分; ESIMS [M+H]+ = 306, 308 (1 Br);
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.50−7.40 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.86−4.58 (m, 2 H), 4.22−4.11 (m, 2H), 4.07−3.98 (m, 2H).
ｇ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン(７.３４g、２２.６５mmol)およびLawesson試薬 (５.１９g、１２.４６mmol)のＴＨＦ７３ml中の混合物を１時間還流させた。該混合物を濃縮し、ＤＣＭ/ヘキサンより結晶化させ、ＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物を無色の結晶として得た。
HPLC: RtH5= 2.410分; ESIMS [M+H]+ = 322、324 (1Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO−d6): δ 8.46 (br s, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.12 (d, 1H).
ｈ）５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン(６.１４g、１８.０５mmol)の７M ＮＨ３/ＭｅＯＨ ７７ml中の溶液を、室温にて１５時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ/１〜５% ＭｅＯＨ、その後、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ３水溶液 ９５:４.５:０.５) で精製し、所望の生成物を黄色がかった樹脂として得た。
TLC (０.５% ＮＨ３水溶液 (２５%)を含むＤＣＭ/ ＭｅＯＨ 9:1): Rf = 0.4;
HPLC: RtH５= 1.913分; ESIMS [M+H]+ = 305, 307 (1Br);
1H−NMR (360 MHz, DMSO−d6): δ 8.0−7.4 (br 2H)、7.77 (dd, 1H)、7.64 (ddd, 1H)、7.27 (dd, 1H)、4.83−4.58 (m, 12H)、4.31 (s, 2H)、4.11 (d, 1H)、3.96 (d, 1H).
i) [５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン(１.３０g、４.２６mmol)のＴＨＦ２１ml中の氷冷した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(１.４０g、６.３９mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.２６ml、７.２４mmol)を添加した。混合物を室温にて４時間撹拌した。その後、該混合物をＴＢＭＥで希釈し、５% ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４．Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ １５% ＥｔＯＡｃ)で精製し、所望の生成物を淡黄色樹脂として得た。
HPLC: RtH１= 2.418分; ESIMS [M+H]+ = 405, 407 (1Br);
1H−NMR (360 MHz, CDCl３, 回転異性体によるブロードシグナル): δ 7.72 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.8−3.9 (m, 6H), 1.53 (br s, 9H).
ｊ）[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６９g、１.７０３mmol) およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(７２.７mg、０.５１１mmol)のＥｔＯＨ７.５ml中溶液に、アジ化ナトリウム(４４３mg、６.８１mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(６７.５g、０.３４１mmol)の水３ml中の溶液を添加した。該混合物を脱気し、窒素雰囲気下においた。ＣｕＩ (６４.９mg、０.３４１mmol) を添加し、該混合物を７０℃にて加熱した。最初に懸濁液が形成し、均一な青色溶液へと変わった。該混合物を室温に冷却し、水およびＴＢＭＥで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４．Ｈ２Ｏで乾燥させた。アリールアジドおよびアニリンの混合物からなる粗製生成物を、ＥｔＯＨ３mlおよびＴＨＦ３mlに溶解させ、１０% Ｐｄ−Ｃ２０mgで処理し、アジドが全て消費されるまで水素雰囲気下で撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘプタン／３０％ ＥｔＯＡｃ) で精製し、所望の生成物を無色の泡沫状物質として得た。
TLC (Hex: EE/ 1:1): Rf = 0.38;
HPLC: RtH5 = 1.895分; ESIMS [M+H]+ = 342;
1H−NMR (360 MHz, DMSO, 回転異性体によるブロードシグナル): δ 9.79 (s, 1H)、6.82 (br t, 1H)、6.70−6.62 (m, 1H)、6.51−6.43 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、4.70−4.38 (m, 4H)、3.95−3.81 (m, 2H)、1.43 (s, 9H).
ｋ）{５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (６０mg、０.１７６mmol) および４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド(３９mg、０.１７６mmol)のＤＣＭ２ml中混合物を無水ＭｇＳＯ４ ４２mgの存在下で一晩撹拌した。ＮＭＲプローブは、変換が完了していないことを示した。４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド(３９mg、０.１７６mmol) を添加し、撹拌を１６時間続けた。該混合物をトルエンで希釈し、濾過した。酢酸数滴を添加し、該混合物を蒸発させた。
残渣をトルエン中に溶解させ、蒸発させた(２x)。残渣をＥｔＯＨ１.５ml中に溶解させ、ＮａＢＨ４ (１３.３mg、０.３５２mmol) で処理し、５時間撹拌した。
該反応混合物を水とＥｔＯＡＣで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Ｈｅｘ/１０〜１５% (ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ)]で精製した。
TLC [Hex/(EE:MeOH 95:5) 6/1]: Rf = 0.31;
HPLC: RtH3= 3.209分; ESIMS [M+H]+ = 544, 546 (1Br).
ｌ）５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
{５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (８２mg、０.１５１mmol) をＨＣｌ/ジオキサン (４M) １.１ml中に懸濁した。ＨＣｌ/ＭｅＯＨ (３M) を数滴添加し、該混合物を５０℃にて２時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、１０% 重曹水溶液に入れ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー[ＤＣＭ/１〜５%(ＭｅＯＨ/ＤＣＭ １０:９０)]で精製した。生成物をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、１N ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏを添加することにより塩酸塩として沈殿させた。
HPLC: RtH２= 3.232分; ESIMS [M+H]+ = 444, 446 (1Br);
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 10.76 (m, 1H), 9.38 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.91−4.80 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (s, 2H).
実施例６: ５−{５−[(４−ブロモ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Figure 2014532066
 該化合物を[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS １２６２８５９−０７−３) および４−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド (CAS ２１９２１−７６−６)を用いて実施例５ [工程ｋ）〜ｌ）]に記載した手法を準用して製造した。
表題化合物は黄色の泡沫状物質として得た。
TLC (DCM/MeOH/NH３水溶液 95:5:0.5): Rf = 0.29;
HPLC: RtH3= 2.888分; ESIMS [M+H]+ = 418, 420 (1Br);
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.66 (t, J=40 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (d, 1H).
実施例７: ３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミンジヒドロクロリド
Figure 2014532066
 [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS登録番号１２６２８５９−０９−５) (９８mg、０.２７３mmol) および４，７−ジクロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン(CAS登録番号９１７７５７−１２−１) (６１mg、０.３０mmol) のｔＢｕＯＨ (２ml)中溶液に、ジオキサン中４N ＨＣｌ ０.０８mLを添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン中で、１００℃にて１時間加熱した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物をＴＨＦに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１N ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残存黄色固体Ｅｔ２Ｏで２回粉砕し、次いで乾燥させ、表題化合物を浅黄色の非結晶固体として得た。
TLC (EtOAc/MeOH 9:1): Rf = 0.43;
UPLC: RtH６= 0.770分; ESIMS: 423 [(M+H)+];
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 9.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.24 (d, 1H).
実施例８: [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−[１，７]ナフチリジン−８−イル)−アミン
Figure 2014532066
 [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４] オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS登録番号１２６２８５９−０９−５) (２５０mg、０.６９６mmol)および３−ブロモ−８−クロロ−[１，７]ナフチリジン [ヘテロアリール１] (１８６mg、０.７６５mmol) をマイクロ波バイアル中でｔｅｒｔ−ブタノール (４ml) に溶解させ、ＨＣｌ (４M ジオキサン中溶液、０.１７４ml)を添加した。該バイアルを密封し、１時間１００℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０ml)に添加し、室温にて１０分間撹拌した。
該溶液をＤＣＭで抽出した(２ x ３０ml)。有機層を合わせてＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過して所望の生成物を得た。
HPLC: RtH９= 0.90分; ESIMS [M+H]+ = 465.9/467.9(1Br);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.34−6.06 (t, 1H), 4.35 (dd,1H), 4.18 (d,1H), 4.07 (d,1H), 3.96 (d, 1H).
19F−NMR (376 MHz, CDCl3): δ−119.6 (s), (−126.53)−(−129.20) (dq).
実施例９: ８−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニルアミノ]−[１，７]ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014532066
 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−[１，７]ナフチリジン−８−イル)−アミン (１５０mg、０.３２mmol)、Ｚｎ末(０.８４２mg、０.０１３mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２ (２２.７mg、０.１９３mmol)、Ｚｎ(ＯＡｃ)２ (２.３６mg、０.０１３mmol)、１，１’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン (０.５４mg、０.００１mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム (０) (０.２９mg、０.０００３mmol)をＤＭＦ (４ml)および水(０.０４ml)に溶解させ、不活性条件下で９５℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。該反応液を水(１０ml) およびＮＨ３ (２５%、１ml) でクエンチし、ＥｔＯＡｃ (２５ml)で抽出した。水相をさらにＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン/０〜１５% ＥｔＯＡｃ)で精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH９= 0.78分; ESIMS [M+H]+ =413.0;
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.35−6.07 (t, 1H), 4.32 (dd,1H), 4.18 (d,1H), 4.07 (d,1H), 4.00 (d, 1H).
19F−NMR (376 MHz, CDCl3): δ−118.9 (s), (−127.35)−(−129.18) (dq).
実施例１０: [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−メトキシ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン
Figure 2014532066
実施例１１: [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−クロロ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン
Figure 2014532066
 ３−(２−メトキシ−エトキシ)−７Ｈ−[１，７]ナフチリジン−８−オン[ヘテロアリール２] (３３０mg、１.４９８mmol) をトルエン(１５ml)中に懸濁した。ＤＩＰＥＡ (１.３０９ml、７.４９mmol)およびＰＯＣｌ３ (０.４１９ml、４.５０mmol) を添加し、反応混合物を１２５℃に４８時間加熱した。
該反応混合物を室温に冷却し、水(１０ml)とＥｔＯＡｃ (５０ml)で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (２５ml)で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過して濃縮した。このようにして得たベージュ色の固体６６mgをマイクロ波バイアル中でｔＢｕＯＨ (４ml)に溶解させ、[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS登録番号１２６２８５９−０９−５) (１００mg、０.２７８mmol)およびＨＣｌ (ジオキサン中４M、６９.６μL、０.２７８mmol)を添加した。該マイクロ波バイアルを密封し、１００℃に１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 (２０ml)に添加し、室温にて１０分間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ (３０ml)で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過して濃縮し、分配してクロマトグラフィー (シリカゲル; ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ３%)で精製した:
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−メトキシ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン (黄色樹脂):
HPLC: RtH９= 0.71分; ESIMS [M+H]+ = 462.3;
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.36−6.08 (t, 1H), 4.32 (dd,1H), 4.23−4.05 (m,3H), 3.96 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).
19F−NMR (376 MHz, CDCl3): δ−120.37 (s), (−126.49)−(−128.95) (dq).
[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−クロロ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン (灰白色個体):
HPLC: RtH９= 0.82分; ESIMS [M+H]+ = 466.2/468.2(1Cl);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.36−6.08 (t, 1H), 4.36−3.96 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 3.64 (m, 2H).
19F−NMR (376 MHz, CDCl3): δ−120.29 (s), (−126.50)−(−128.82) (dq).
実施例１２〜２２: 表５に挙げる化合物は、１時間および最長で６日間までの反応時間ならびに、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣでの精製を適用して、実施例７および８の手法を準用して製造した。実施例２０はヘテロアリール４を用いて製造した。
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
Figure 2014532066
実施例２３: [３−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン ジ−ヒドロクロリド
Figure 2014532066
 [(２Ｒ，５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS登録番号 １２６２８５９−７０−０) (１３８mg、０.３４mmol)および４，７−ジクロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン(CAS登録番号９１７７５７−１２−１) (７５mg、０.３７４mmol) のｔＢｕＯＨ (２ml)中の溶液に、ジオキサン中４N ＨＣｌ ０.１mlを添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃にて１時間加熱した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物をＴＨＦに溶解させＥｔ２Ｏ中１N ＨＣｌで酸性化して濃縮した。残存黄色固体を２回Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、乾燥させて表題化合物を浅黄色の非結晶固体として得た。
TLC (EtOAc/MeOH 9:1): Rf =0.57;
UPLC: RtH6= 1.122分; ESIMS: 469 [(M+H)+];
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 9.76 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
実施例２４〜２５: 表６に挙げた化合物は１時間および最長６日間までの反応時間およびカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣでの精製を適用して、実施例７、８および２３の手法を準用して製造した。実施例２４はヘテロアリール３を用いて製造した。
Figure 2014532066
実施例２６: (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Figure 2014532066
 該混合物は、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン (CAS登録番号７５７１１−００−１)を用い、２４時間の反応時間を適用して、実施例７および８の手法を準用して製造した。表題化合物はＴＢＭＥの添加により沈殿化させ、濾過して乾燥させた後、灰黄色の固体として得た。
UPLC: RtH９= 0.73分; ESIMS: 412.2 [(M+H)+];
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 11.02 (s, 1H), 9.72 (br. s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.75−8.69 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40−7.28 (m, 1H), 6.77 ( t, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.04 (s, 3H).
実施例２７: Ｎ＊２＊−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−３−メトキシ−ピリジン−２，５−ジアミン
Figure 2014532066
 (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (８０mg、０.１７９mmol)のＥｔＯＨ (１０ml)中の溶液にＰｄ−Ｃ (１０%、５０mg)を添加し、該混合物を水素雰囲気下におき、１時間撹拌した。触媒を濾去し、該混合物をＤＣＭ(２０ml) で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液 (５ml) を添加し、５分間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ (２０ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を減圧下で除いた。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣ (ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ９:１)で精製し、表題化合物を紫色の半固体として得た。
UPLC: RtH9= 0.51分; ESIMS: 382.2 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (dd, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (s, 2 H).
実施例２８: [６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン
Figure 2014532066
 該化合物は、[(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (CAS 登録番号:１３３７５６１−５９−２、WO ２０１２/０９５４６９)およびヘテロアリール３を用いて、実施例２３で用いた手法を準用して製造した。
UPLC: RtH9= 0.90分; ESIMS: 504.3 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.82 (br. s, 1H, NH), 9.35 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 5.94 (br. s, 2H, NH2), 4.19 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 1.53 (s, 6H).
実施例２９: (２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
Figure 2014532066
 ａ）[(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (１００mg、０.２７mmol; CAS登録番号 １３８７５６１−１８−３、ＷＯ２０１２/０９５４６９)のＤＣＭ (２.７ml)中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル (６２.７μL、０.２７０mmol) 、次いでＤＩＰＥＡ (７０.８μL、０.４０５mmol)を添加した。該反応液を室温にて１８時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶出液: ＣｙＨｅｘ/ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH９= 1.29分; ESIMS: 470.4 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 11.24 (br. s, 1H, NH), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
ｂ）{(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロ−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (１３０mg、０.２７６mmol)のトルエン(４ml)中の溶液に、マイクロ波バイアル中でｏ−アニシジン (０.０３７ml、０.３３２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ (５.０６mg、５.５３μmol)、ＢＩＮＡＰ (６.８９mg、０.０１１mmol)およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (３７.２mg、０.３８７mmol)を添加した。該反応混合物を５分間脱気し、該マイクロ波バイアルを密封し、８０℃にて１８時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶出液: ＣｙＨｅｘ/ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH９= 1.38分; ESIMS: 513.5 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.34 (br. s, 1H, NH), 8.04 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H, NH), 7.03−6.99 (m, 1H), 6.94−6.90 (m, 1H), 6.86−6.72 (m, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
ｃ）(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン
{(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロ−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル (９５mg、０.１４８mmol)およびＴＦＡ (１１４μl、１.４８mmol) のＤＣＭ (１.４８ml)中の混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を氷、ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶出液:ＤＣＭ/ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH９= 0.81分; ESIMS: 413.5 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (dd, 1H), 7.29−7.22 (m, 1H), 7.04 (s, 1H, NH), 7.01−6.87 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
実施例３０: ２−[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル
Figure 2014532066
 ａ）[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−アミン
(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン (５００mg、１.３５mmol、CAS登録番号 １３８７５６１−１８−３、ＷＯ２０１２/０９５４６９)のＤＣＭ (１３.５ml)中溶液に、ＤＭＴｒ−Ｃｌ (０.４８１g、１.４１８mmol) およびトリエチルアミン (０.３７４ml、２.７０mmol)を添加し、該反応混合物をアルゴン下、室温にて１８時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(溶出液: ＣｙＨｅｘ/ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH９= 1.52分; ESIMS: 674.0 [(M+1)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44−7.37 (m, 2H), 7.35−7.30 (m, 4H), 7.26−7.16 (m, 5H), 6.87−6.76 (m, 4H), 5.44 (s, 1H, NH), 4.07 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
b)２−[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル
[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(２Ｒ，５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル]−アミン (２５０mg、０.３７２mmol)のトルエン(３.７２ml)中の溶液に、２−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル (２２１mg、１.８５９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ (６.８１mg、７.４３μmol)、ＢＩＮＡＰ (９.２６mg、０.０１５mmol) およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (５０mg、０.５２０mmol)を添加した。該反応混合物を５分間脱気し、マイクロ波バイアルを密封し、１００℃にて９時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶出液 ＤＣＭ/ＭｅＯＨ+ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH10= 1.54分; ESIMS: 711.2 [(M+H)+].
ｃ）２−[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル
[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−{(２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル}−アミン (１９８mg、０.１３７mmol)およびＴＦＡ (１０５μl、１.３６mmol)のＤＣＭ (１.３６ml)中の混合物を室温で２.５日間撹拌した。該反応混合物を氷、ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ入れた。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶出液: ＤＣＭ/ＭｅＯＨ + ＮＨ４ＯＨ)で精製した。該物質を２.０mmシリカゲルプレート (２０ x ２０cm) にロードし、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ９５:５ + ０.５% ＮＨ４ＯＨを用いて展開し、表題化合物を得た。
LCMS: RtH10= 0.76分; ESIMS: 410.1 [(M+H)+];
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ9.40 (br. s, 1H) 8.51 (dd, 1H) 8.20 (dd, 1H) 7.66 (dd, 1H) 7.49 (dd, 1H) 7.13 (dd, 1H) 4.11 (d, 1H) 3.79 (d, 1H) 1.54 (s, 3H) 1.50 (s, 3H).
実施例３１: 表７の化合物は、実施例３０の製造に用いた手法を準用して製造した。
Figure 2014532066
実施例３２: 表８に挙げる化合物は、第一工程において、トルエン/水の代わりにジオキサン/水 (１:１)を用いて、マイクロ波中、１２０℃にて１０分間の反応温度を適用して、シクロヘキサン：シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ３:２を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例２で用いた手法を準用して製造した。
Figure 2014532066
ヘテロアリール成分の製造
ヘテロアリール１: ３−ブロモ−８−クロロ−[１，７]ナフチリジン
ａ）５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル (２.４４g、１０mmol) をＮＨ３/ＭｅＯＨ (５０ml)に溶解させ、３日間加熱還流させた。該反応混合物を濃縮して所望の生成物を桃色固体として得た(２.０５g、９.６mmol)。
HPLC: RtH9= 0.66分; ESIMS [M+H]+ = 215.1, 217.1 (1Br);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
ｂ）５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 １−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド (２.００g、９.３mmol)およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン (１.４４g、１２.０９mmol) をトルエン (５０ml)中に溶解させ、一晩加熱還流させた。該反応混合物を濃縮して所望の生成物を赤色／褐色樹脂として得た (２.５g、９.２５mmol)。
HPLC: RtH9= 0.55分; ESIMS [M+H]+ = 270.1, 272.1 (1Br);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
ｃ）３−ブロモ−７Ｈ−[１，７]ナフチリジン−８−オン
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 １−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド (２.５g、９.２５mmol)をＴＨＦ (２０ml)に溶解させた。ＴＨＦ (３０ml)中のＫＯｔＢｕ (１.５６５g、１３.０５mmol) を滴下し、反応混合物を３時間加熱還流させた後、室温に冷却した。
ｐＨを濃ＨＣｌで７に調整した。該反応混合物を濃縮した。
得られた褐色固体を水(１０ml)で粉砕した。そのようにして得た固体を濾過で回収した (２g、８mmol)。
HPLC: RtH９= 0.５6分; ESIMS [M+H]+ = 224.8, 226.8 (1Br);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.90 (s,1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.67 (d, 1H).
ｄ）３−ブロモ−８−クロロ−[１，７]ナフチリジン
３−ブロモ−７Ｈ−[１，７]ナフチリジン−８−オン (１.５g、６.６７mmol) をトルエン (２０ml)中に懸濁した。ＤＩＰＥＡ (３.５ml、２０mmol) およびＰＯＣｌ３ (１.８ml、２０mmol)を添加し、該反応混合物を１３０℃に３６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水(７５ml) およびＥｔＯＡｃ (１５０ml)で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (２５ml)で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理して濾過した。濾過物を濃縮して、所望の生成物をベージュ色固体として得た(１.１g、４.５２mmol)。
HPLC: RtH９= 0.86分; ESIMS [M+H]+ = 242.8, 244.8, 246.8 (１Br,１Cl);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.22 (d, 1H), 8.95 (2, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
ヘテロアリール２: ３−(２−メトキシ−エトキシ)−７Ｈ−[１，７]ナフチリジン−８−オン
ａ）５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル (３.３g、１３.５２mmol)およびＣｕＩ (０.５１５g、２.７０mmol) を２−メトキシ−エタノール (１０.２９g、１３５mmol) およびＤＭＦ (２.５ml)に溶解させた。ＮａＨ (６０%、０.５４１g、１３.５２mmol)を注意深く添加し、該反応混合物を１１０℃に８時間加温した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ中のＮＨ３ (１０％、３０ml)を添加した。該反応混合物をオートクレーブ中におき、１００℃に２０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ＤＣＭ/０〜４％ｉ−プロパノール) で精製し、所望の生成物を得た(１g、４.５２mmol)。
HPLC: RtH9= 0.57分; ESIMS [M+H]+ = 211.2;
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.10 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、5.50 (s, 1H)、4.26 (t, 2H)、3.83 (t, 2H)、3.54 (s, 3H)、2.75 (s, 3H).
b) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 １−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド
５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド (５００mg、２.３７８mmol) およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン (３６８mg、３.０９mmol) をトルエン (５０ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、所望の精製物を赤色／褐色樹脂として得た (６００mg、２.２６mmol)。
HPLC: RtH9= 0.52分; ESIMS [M+H]+ = 266.2;
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (m, 6H), 3.09 (s, 3H).
ｃ）３−(２−メトキシ−エトキシ)−７Ｈ−[１，７]ナフチリジン−８−オン
５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 １−ジメチルアミノ−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド (５００mg、１.８８５mmol) をＴＨＦ (１５ml)に溶解させ、穏やかに加熱還流した。ＴＨＦ (３０ml)中のＫＯｔＢｕ (３１７mg、２.８３mmol) を滴下し、反応混合物を２．５時間加熱還流した後、室温に冷却した。濃ＨＣｌでpHを７に調整した。反応混合物を濃縮した。
HPLC: RtH9= 0.50分; ESIMS [M+H]+ = 221.2;
ヘテロアリール３: ４−クロロ−７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン
ａ）３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル (１１９４g、５５００mmol) のＥｔＯＡｃ (１２l)中溶液に、Ｐｄ/Ｃ (１０%)４５０gを添加し、環境温度にて７日間水素化した(１.１bar)。該反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/ＤＣＭから再結晶させ、所望の生成物８８０gを黄色がかった固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.77分; ESIMS [M+H]+ = 206.
ｂ）７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オール
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 アミド (５００mg、２.４４mmol)およびトリエトキシメタン (１.８g、１２.２mmol) の混合物を１２０℃に１６時間加熱した。該混合物を環境温度に冷却し、低沸点PEで処理した。反応混合物を１０分間撹拌して０℃に冷却し、ベージュ色の固体を濾過により回収した (３５０mg)。
HPLC: RtH9= 0.56分; ESIMS [M+H]+＝215.9;
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
19F−NMR (376 MHz, DMSO−d6): δ−61.44 (s).
ｃ）４−クロロ−７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン
７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オール (３００mg、１.３９mmol) をトルエン (５ml)に溶解した。ＤＩＰＥＡ (５４１mg、４.１８mmol) およびＰＯＣｌ３ (６４１mg、４.１８mmol)を添加し、反応混合物を１１５℃ (外部温度)に加熱した。該反応液を室温に冷却し、水 (５０ml)とＥｔＯＡｃ (５０ml)で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (２５ml)で２回抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理して濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、シリカで濾過して再び濃縮して所望の生成物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH９= 0.89分;
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
19F−NMR (376 MHz, DMSO−d6): δ−61.45 (s).
ヘテロアリール４: ２−クロロ−３−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン
２−クロロ−ピリジン−３−オール (１g、７.７２mmol)をＤＭＦ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３ (１.３８７g、１０.０４mmol) を添加し、該混合物を６５℃にて撹拌した後、１，１−ジフルオロ−２−ヨード−エタン (１.６３０g、８.４９mmol)を添加し、該反応混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。
該反応混合物を室温に冷却し、水(５０ml) とＥｔＯＡｃ (５０ml)で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ (２５ml)で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過して濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た (１.３２g、６.４８mmol)。
HPLC: RtH9 = 0.79分; ESIMS [M+H]+ = 194.0, 196.1(1Cl);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.16 (tt, 1H), 4.25 (dt, 2H).

Claims (20)

  1. 式(Ｉ):
    Figure 2014532066
     ［式中、
    ｎは０または１を表し;
    ＸはＣＨまたはＮを表し;
    Ｒ１は:
    − Ｒ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルか;
    − フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１であり、ここでＧ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか；または
    − イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル、イソチアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２であり、ここで、Ｇ２はＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し;
    Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルを表し;
    Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−３アルキルを表し;
    Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表すか; またはＲ８はＲ９と一緒になってシクロプロピルであり;
    Ｒ１０はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ニトロまたはアミノを表し;
    Ｒ１１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す。]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１０がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシを表す、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(Ｉａ):
    Figure 2014532066
     で表される請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. ｎが０を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＸがＣＨを表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がＲ１０から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がフラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピラジン−２−イルから選択される基Ｇ１であり、ここで、Ｇ１はＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル、ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル、[１，７]ナフチリジン−８−イルおよびイミダゾール[１，２−ａ]ピラジン−８−イルから選択される基Ｇ２であり、ここでＧ２はＲ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が水素を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が水素またはフルオロを表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が水素またはフルオロを表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５がメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルを表す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６およびＲ７がともに水素を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ８およびＲ９が独立して水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 以下から選択される請求項１記載の化合物:
    [３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−イル)−アミン;
    [３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン;
    [３−(５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルアミン;
    ５−{２−フルオロ−５−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    ５−[５−(４−ブロモ−２−クロロ−ベンジルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    ５−{５−[(４−ブロモ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    ３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−[１，７]ナフチリジン−８−イル)−アミン;
    ８−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニルアミノ]−[１，７]ナフチリジン−３−カルボニトリル;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−メトキシ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−[３−(２−クロロ−エトキシ)−[１，７]ナフチリジン−８−イル]−アミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(２−メチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イルアミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(３−ブロモ−イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８−イル)−アミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピラジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[５−(３−エトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−{５−[３−(２，２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルアミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−[５−(３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−フルオロ−フェニル]−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    [３−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−クロロ−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
    [３−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
    (２Ｒ，５Ｒ)−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−[２−フルオロ−５−(３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    Ｎ＊２＊−[３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−３−メトキシ−ピリジン−２，５−ジアミン;
    [６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−(７−トリフルオロメチル−ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン;
    (２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    ２−[６−((３Ｒ，６Ｒ)−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
    (２Ｒ，５Ｒ)−５−[３−フルオロ−６−(３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−２−イル]−２，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イルアミン;
    [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−[１，４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−アミン; およびその薬学的に許容される塩。
  16. 有効成分としての請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
  17. 医薬として用いるための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に用いるための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防に用いるための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 同時または連続的に投与するための、治療上有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、第二薬剤物質とを含む、組合せ剤。
JP2014535212A 2011-10-13 2012-10-11 オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 Pending JP2014532066A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161546836P 2011-10-13 2011-10-13
US61/546,836 2011-10-13
US201261695329P 2012-08-31 2012-08-31
US61/695,329 2012-08-31
PCT/IB2012/055521 WO2013054291A1 (en) 2011-10-13 2012-10-11 Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014532066A true JP2014532066A (ja) 2014-12-04

Family

ID=47258045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014535212A Pending JP2014532066A (ja) 2011-10-13 2012-10-11 オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9284284B2 (ja)
EP (1) EP2766358B1 (ja)
JP (1) JP2014532066A (ja)
KR (1) KR20140084146A (ja)
CN (1) CN103987710A (ja)
AU (1) AU2012322329A1 (ja)
BR (1) BR112014008686A2 (ja)
CA (1) CA2851445A1 (ja)
EA (1) EA201490774A1 (ja)
IN (1) IN2014DN03206A (ja)
MX (1) MX2014004479A (ja)
WO (1) WO2013054291A1 (ja)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500257A (ja) * 2011-12-06 2015-01-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ５−（３−アミノフェニル）−５−アルキル−５，６−ジヒドロ−２ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン誘導体
JP2020514272A (ja) * 2016-12-22 2020-05-21 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
US11407749B2 (en) 2015-10-19 2022-08-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11414433B2 (en) 2018-05-11 2022-08-16 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11465981B2 (en) 2016-12-22 2022-10-11 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11535615B2 (en) 2015-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11566026B2 (en) 2016-12-22 2023-01-31 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11572366B2 (en) 2015-11-19 2023-02-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11608337B2 (en) 2016-05-06 2023-03-21 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11613536B2 (en) 2016-08-29 2023-03-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11673883B2 (en) 2016-05-26 2023-06-13 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11718605B2 (en) 2016-07-14 2023-08-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11787793B2 (en) 2016-12-22 2023-10-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11866451B2 (en) 2019-11-11 2024-01-09 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11873309B2 (en) 2016-06-20 2024-01-16 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
KR101730937B1 (ko) 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
SG191097A1 (en) 2010-12-22 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
KR102012671B1 (ko) 2011-03-01 2019-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(BACE)의 억제제로서 유용한 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아민 유도체
MX340031B (es) 2011-03-09 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EA032662B1 (ru) 2013-06-12 2019-06-28 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-6-ФЕНИЛ-5,6-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-3(2H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
CN105324383B (zh) 2013-06-12 2017-10-31 詹森药业有限公司 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑6,7‑二氢[1,2,3]三唑并[1,5‑A]吡嗪衍生物
AU2014280124B2 (en) 2013-06-12 2018-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CA2967164A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase
JOP20190003A1 (ar) * 2016-07-19 2019-01-10 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في الوقاية من مرض ألزهايمر في مرضى عُرضه للخطر
WO2018056664A2 (ko) * 2016-09-22 2018-03-29 아주대학교산학협력단 액상 플라즈마를 포함하는 비만 치료용 조성물
CN110950865B (zh) * 2019-12-16 2022-05-17 诚达药业股份有限公司 一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法
CN112250580A (zh) * 2020-10-28 2021-01-22 上海昂卓新材料科技有限公司 一种2-硝基-2-取代苯基丙烷-1,3-二醇的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011009943A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders
WO2011020806A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazine derivatives
WO2011058763A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
WO2012098064A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,4 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
CA2525764C (en) 2003-05-20 2012-07-17 Novartis Ag N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
CA2598043A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection
CN103936690B (zh) * 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
EP2151435A4 (en) * 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2010063718A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 ETH Zürich Screening assay for metabolic disease therapeuticals
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
KR101730937B1 (ko) 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
CN103429589A (zh) 2011-01-12 2013-12-04 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
US20140128385A1 (en) 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011009943A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use as bace inhibitors for the treatment of neurological disorders
WO2011020806A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazine derivatives
WO2011058763A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
WO2012098064A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,4 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015500257A (ja) * 2011-12-06 2015-01-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ５−（３−アミノフェニル）−５−アルキル−５，６−ジヒドロ−２ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン誘導体
US11407749B2 (en) 2015-10-19 2022-08-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11572366B2 (en) 2015-11-19 2023-02-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11866435B2 (en) 2015-12-22 2024-01-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11535615B2 (en) 2015-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11608337B2 (en) 2016-05-06 2023-03-21 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11673883B2 (en) 2016-05-26 2023-06-13 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11873309B2 (en) 2016-06-20 2024-01-16 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11718605B2 (en) 2016-07-14 2023-08-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11613536B2 (en) 2016-08-29 2023-03-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11787793B2 (en) 2016-12-22 2023-10-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11465981B2 (en) 2016-12-22 2022-10-11 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11566026B2 (en) 2016-12-22 2023-01-31 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7303108B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-04 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
JP2020514272A (ja) * 2016-12-22 2020-05-21 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
US11414433B2 (en) 2018-05-11 2022-08-16 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11866451B2 (en) 2019-11-11 2024-01-09 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN03206A (ja) 2015-05-22
EP2766358A1 (en) 2014-08-20
AU2012322329A1 (en) 2014-05-01
WO2013054291A1 (en) 2013-04-18
US9284284B2 (en) 2016-03-15
BR112014008686A2 (pt) 2017-04-25
EP2766358B1 (en) 2016-06-22
EA201490774A1 (ru) 2014-08-29
MX2014004479A (es) 2014-08-01
KR20140084146A (ko) 2014-07-04
CA2851445A1 (en) 2013-04-18
CN103987710A (zh) 2014-08-13
US20140256715A1 (en) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10683287B2 (en) Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9284284B2 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
KR101601571B1 (ko) 2-아미노-4-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4h-1,3-옥사진 유도체 및 bace-1 및/또는 bace-2 억제제로서의 그의 용도
JP5966014B2 (ja) 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP2014505688A (ja) オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用
BR112013017987B1 (pt) Derivados heterocíclicos, e composições farmacêuticas para tratamento de distúrbios neurológicos

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140812

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151002

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160524

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160526

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20161220