JP2014505688A - オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 - Google Patents
オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 Download PDFInfo
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- HYRSOCCYHCESGJ-RBUKOAKNSA-N C[C@](CO[C@@]1(C)C(F)(F)F)(c2cc(NC(c(ncc(C#N)c3)c3Cl)=O)ccc2F)N=C1N Chemical compound C[C@](CO[C@@]1(C)C(F)(F)F)(c2cc(NC(c(ncc(C#N)c3)c3Cl)=O)ccc2F)N=C1N HYRSOCCYHCESGJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は以下から選択される化合物を提供するように定義される:
5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4] オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
4,6−ジデューテロ−5−クロロ−3−トリデューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
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5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
4−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリダジン−3−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−メトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド;および
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。]
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は以下から選択される化合物を提供するように定義される:
5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4] オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
4,6−ジデューテロ−5−クロロ−3−トリデューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
4−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリダジン−3−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((R)−5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−メトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド;および
2−アミノ−N−[3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
試験1:ヒトBACE−1の阻害
組み換えBACE−1(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、0.1〜10nMの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、0.1% CHAPSを含む10〜100mMの酢酸緩衝液(pH 4.5)中で、室温で1時間インキュベートする。APPの配列に由来し、適当なフルオロフォア消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、1〜5μMの最終濃度で加え、適当な励起/放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、5〜30分間、1分間間隔で蛍光の増加を記録する。BACE−1活性の%阻害から、試験化合物の濃度の関数として、IC50値を計算する。
組み換えBACE−2(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、0.1〜10nMの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、0.1% CHAPSを含む10〜100mMの酢酸緩衝液(pH 4.5)中で、室温で1時間インキュベートする。APPの配列に由来し、適当なフルオロフォア消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、1〜5μMの最終濃度で加え、適当な励起/放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、5〜30分間、1分間隔で蛍光の増加を記録する。BACE−2活性の%阻害から、試験化合物の濃度の関数として、IC50値を計算する。
組み換えカテプシンD(バキュロウイルス内でプロカテプシンDとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液(pH 3.7)中でインキュベートすることによって活性化させる)を、種々の濃度の試験化合物と共に、pH 3.0〜5.0の範囲内の適当なpHのギ酸ナトリウム緩衝液または酢酸ナトリウム緩衝液中で、室温で1時間インキュベートする。合成ペプチド基質Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(DNP)−D−Arg−NH2を、1〜5μMの最終濃度で加え、励起325nm、放出400nmで、マイクロプレート分光蛍光光度計において、5〜30分間、1分間隔で蛍光の増加を記録する。カテプシンD活性の%阻害から、試験化合物の濃度の関数として、IC50値を計算する。
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体蛋白質のヒト遺伝子でトランスフェクションする。8000細胞/ウェルの密度で、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播き、10% FCSを含むDMEM細胞培養培地で24時間培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、試験化合物の存在下で細胞を24時間培養する。上清を集め、最先端免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチELISA、均一時間分解蛍光(HTRF)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを用いて、アミロイドペプチド1−40の濃度を測定する。アミロイドペプチド放出の%阻害から、試験化合物の濃度の関数として、本化合物の力価を計算する。
a) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤であり、
錠剤についてはさらに、
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;
所望するならば、
d) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料;
も含む。
(a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptTM)、リバスチグミン(ExelonTM)およびガランタミン(RazadyneTM);
(b) グルタミン酸アンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaTM);
(c) 気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ剤、例えばシタロプラム(CelexaTM)、フルオキセチン(ProzacTM)、パロキセチン(paroxeine)(PaxilTM)、セルトラリン(ZoloftTM)およびトラゾドン(DesyrelTM);
(d) 不安、不穏状態、言語による破壊的行動および抵抗についての抗不安薬、例えばロラゼパム(AtivanTM)およびオキサゼパム(SeraxTM);
(e) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力についての抗精神病薬、例えばアリピプラゾール(AbilifyTM)、クロザピン(ClozarilTM)、ハロペリドール(HaldolTM)、オランザピン(ZyprexaTM)、クエチアピン(SeroquelTM)、リスペリドン(RisperdalTM)およびジプラシドン(GeodonTM);
(f) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン(TegretolTM)およびジバルプロエクス(DepakoteTM);
(g) α−7ニコチンアゴニスト;
(h) mGluR5アンタゴニスト;
(i) H3アゴニスト;および
(j) アミロイド治療ワクチン
から選択される。
i) 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩;
ii) 以下から選択される少なくとも一つの治療薬:
a) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
b) グルタミン酸アンタゴニスト、
c) 抗うつ剤、
d) 抗不安薬、
e) 抗精神病薬、
(f) 気分安定剤、
(g) α−7ニコチンアゴニスト、
(h) mGluR5アンタゴニスト、
(i) H3アゴニストおよび
(j) アミロイド治療ワクチン;ならびに、
iii)1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤、
を含む医薬組成物を提供する。
THF(375ml)中ののジイソプロピルアミン(17.78ml、126mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。ヘキサン中の1.6MのBuLi溶液(79ml、126mmol)を滴下した。15分後、温度を−60℃未満に保ちながら、4−ブロモ−1−フルオロベンゼン(20g、114mmol)を滴下した。−70℃で2.5時間撹拌した後、ジフルオロ酢酸エチル(13.22ml)を加えた。該混合物を−40℃まで温め、混合物を1M HClに注ぐことによってクエンチした。混合物をリグロインで抽出し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/5〜15%TBME)によって精製し、所望の生成物を黄色の液体として得た。
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ 8.09 (dd, 1H)、7.82−7.77 (m, 1H)、7.17 (t, 1H)、6.45 (t, 1H, CHF2)。
1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン(16g、63.2mmol)およびN−tert−ブチルオキシカルボニル−トリフェニルイミノホスホラン(26.3g、69.6mmol)の混合物を、トルエン中で、90℃にて18時間加熱した。該混合物をヘキサンで粉砕し、濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/1〜5%TBME)によって精製し、所望の生成物(11.37g、32.3mmol)を、僅かに不純な黄色油状物として得た。
TLC(ヘキサン/EtOAc 6:1): Rf = 0.65。
HPLC: RtH1= 3.575分; ESIMS [M+Na]+ = 402/404(1Br);
1H−NMR (CDCl3, 360 MHz):δ7.57 (dd, 1H)、7.51−7.45 (m, 1H)、7.00 (dd, 1H)、6.49 (t, 1H, CHF2)、6.21 (dd, 1H)、5.59 (d, 1H)、5.40 (dd, 1H)、5.25 (br, 1H)、1.40 (br s, 9H)。
DCM(200ml)およびMeOH(80ml)中の、1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸tert−ブチル(10.99g、28.9mmol)および炭酸水素ナトリウム(3.84g、43.4mmol)の懸濁液を−78℃まで冷却した。酸素ガス中のO3混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを10分間通気することによって、過剰なオゾンを除去した。NaBH4(2.187g、57.8mmol)を固体として3回に分けて加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌し、その後、0℃に加温した。30分後、該混合物を、氷冷した1N HClに注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を、1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサンから結晶化し、所望の生成物を無色の結晶として得た。
TLC(ヘキサン/EtOAc 4:1): Rf = 0.29;
HPLC: RtH1= 3.000分; ESIMS [M+Na]+ = 406/408(1Br);
1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ7.60−7.49 (m, 2H)、7.42 (br s, 1H)、7.180 (dd, 1H)、6.49 (t, 1H, CHF2)、5.27 (br s, 1H)、3.90 (br s, 2H)、1.35 (br s, 9H)。
ジオキサン中4N HCl(133ml)中の、 [1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチル(10.22g、26.6mmol)の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−プロパン−1−オールの塩酸塩を得た。
HPLC: RtH3= 2.550分; ESIMS [M+H]+ = 284, 286(1Br)。
HPLC: RtH3= 3.336分;ESIMS [M+H]+ = 360/362/364 (1Br, 1Cl);
1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ8.78 (s, 1H)、7.62−7.53 (m, 2H)、7.19 (dd, 1H)、6.53 (t, 1H, CHF2)、5.43 (t, 1H)、4.27−4.02 (m, 4H)。
t−ブタノール(134ml)中の、N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド(9.59g、26.2mmol)の溶液を、KOtBu(3.58g)で処理した。該混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を、EtOAcおよび1N HClで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を無色の結晶として得た(TBME/ヘキサン)。
TLC(ヘキサン/EtOAc 2:1): Rf = 0.29;
HPLC: RtH3= 2.950分; ESIMS [M+H]+ = 324/326(1Br);
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ7.61−7.55 (m, 2H)、7.09 (dd, 1H)、6.80 (br, 1H)、6.35 (t, 1H, CHF2)、4.37−4.17 (m, 4H)。
5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−ジフルオロメチル−モルホリン−3−オン (190g、586mmol) および酢酸ナトリウム (57.7g、703mmol) をメタノール1850mL中に懸濁した。最終的にチャコール上の10% Pd (18.7g) を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で、室温にて、Parr apparatus内で振盪した。60分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をTMBE2Lに溶解し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物143.2gを白色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.792分; ESIMS [M+H]+ = 246;
1H−NMR (CDCl3, 360 MHz): δ 7.50−7.43 (m, 2H)、7.32−7.27 (m, 1H)、7.19 (dd, 1H)、6.62 (br, 1H)、6.37 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.34 (d, 1H)、4.31 (d, 1H)、4.22 (d, 1H)、4.20 (d, 1H)。
THF1400ml中の、5−ジフルオロメチル−5−(2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン (141g、575mmol) およびローソン試薬 (132g、316mmol) の混合物を68℃で1時間加熱し、冷却した後、蒸発させた。残渣をDCM 1Lに溶解し、DCM10Lとともに、2kgシリカゲルで濾過し、反応混合物161gを、ゆっくりと結晶化する、緑がかった樹脂として得た。該化合物をさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH1= 1.799分; ESIMS [M+H]+ = 262;
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.42−7.35 (m, 1H)、7.28 (t, 1H)、7.19 (t, 1H)、7.11 (dd, 1H)、6.29 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.57 (d, 1H)、4.47 (d, 1H)、4.21 (d, 1H)、4.18 (d,1H)。
5−ジフルオロメチル−5−(2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−チオン (160g、570mmol)をメタノール中の7mol/l NH3溶液2.4Lに6.5時間溶解し、その後一晩静置した。反応混合物を蒸発させ、1N HCl 2LおよびTMBE 2Lに溶解した。水相をTMBEで洗浄し、30%NaOH水溶液 (300ml) と氷をいくらか添加することで塩基性にした。該混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。表題化合物(128.45g)をDCM/ヘプタンからの結晶化により得た。
HPLC: RtH3 =2.059分; ESIMS [M+H]+ = 245;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ7.77 (t, 1H)、7.38−7.30 (m, 1H)、7.21 (t, 1H)、7.09 (dd, 1H)、6.19 (t, J = 54Hz, 1H)、4.51 (br, 2H)、4.32,(d, 1H)、4.18 (d, 1H)、4.05 (d, 1H)、3.96 (d, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)。
硝酸カリウム (60.3g、596mmol)を硫酸600mlに少しずつ添加した(T<20℃)。この溶液を、反応混合物を、氷浴で<22℃に保ちながら、硫酸 (600ml)中の、5−ジフルオロメチル−5−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (112g、459mmol) 溶液に滴下した。1時間撹拌した後、混合物を、氷10kg上に注いだ。TMBE (6L) を添加し、pHを30% NaOH水溶液(約5L)の添加により12〜14に調整した。相を分離し、水相をTMBEで2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体130gを得、これをさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH3 = 2.063分; ESIMS [M+H]+ = 290;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ8.71 (dd, 1H)、8.13 (dt, 1H)、7.13 (dd, 1H)、5.99 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.55 (br, 2H)、4.33 (dd, 1H)、4.10 (d, 1H)、3.97 (d, 1H)、3.82 (dt, 1H)。
5−ジフルオロメチル−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (144.5g、500mmol)、無水Boc (142g、650mmol) およびDIPEA (131ml、749mmol) のTHF 2500ml中の溶液を3日間、室温で撹拌した。出発物質(tarting material)がまだ残存していた。無水Boc (56g、325mmol)を添加し、混合物を60℃に加熱し、反応が完了するまで10時間撹拌した。混合物を蒸発させ、TMBEに溶解し、氷冷した1N HCl、水、10% NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。生成物をDCM/ヘプタンからの結晶化により精製した。白色結晶182.8gを得た。
HPLC: RtH1 = 3.259分; ESIMS [M+Na]+ =412;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz): δ8.70 (dd, 1H)、8.27 (dt, 1H)、7.34 (br, 1H)、7.25 (dd, 1H)、6.09 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.85 (d, 1H)、4.58 (d, 1H)、4.49 (dd, 1H)、3.94 (dt, 1H)。
[5−ジフルオロメチル−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (180g、462mmol) および10% Pd−C17.61gをTHF(1760ml)に懸濁した。混合物をParr apparatus内で、窒素雰囲気下、室温にて振盪した。6時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をDCM/ヘプタンから結晶化させ、表題化合物157.6gをベージュ色の結晶として得た。
HPLC: RtH3 = 2.748分; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz):回転異性体の複雑混合物の存在により、δスペクトルは解釈不可能。
ラセミ生成物 ((rac.)[5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル)を、Chiralpak AD−H 20μm (8×100×48mm HPLCカラム)の、Bayer SMB CC50装置で、SMB法を用い、ヘプタン/EtOH/MeOH 70:20:10を溶出液とした、分取HPLCにより分離した。所望の化合物はより遅く溶出する(R)−エナンチオマーであった。無色の泡沫として、表題化合物72.29gを得た。
ee = 99.3%;旋光: [α]D−97.5° (c=1, CHCl3)
HPLC: RtH3 = 2.748分; ESIMS [M+H]+ = 360;
1H−NMR (CDCl3, 360MHz):回転異性体の複雑混合物の存在により、δスペクトルは解釈不可能。
5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (56mg、0.278mmol)、[(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (実施例x、100mg、0.278mmol)およびHOAt (68.2mg、0.50mmol)をDMF (20ml)に懸濁し、0℃に冷却した。DIPEA (0.146ml、0.835mmol)とEDC (80mg、0.417mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物 (592mg)をシリカゲルでクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)にかけ、表題化合物を白色のガラス状固体として得た。
TLC Rf (5:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)=0.31;
MS: ESI+ 543、545);1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, br. 1H)、8.45 (m, 1H)、8.21 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.09 (m, 1H)、6.14 (t, 1H, CHF2)、5.09 (s, 2H)、4.79 (d, 1H)、4.56 (d, 1H)、4.38 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.55 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。
((R)−5−{5−[(5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチル (150mg、0.276mmol) のジクロロメタン (4ml)中の溶液にTFA (0.35ml、4.54mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で取り除き、残渣を酢酸エチルで希釈し、2Nアンモニア/氷の混合物上に注いだ。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。116mg。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5+1% アンモニア) により表題化合物102mgを得た。
TLC Rf=0.48 (ジクロロメタン/メタノール95:5+1% アンモニア); ESI+ MS 443、445;
HPLC−MS: RtH8= 1.87分(純度99%、ESI+ 443、445);
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ10.65 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.18 (m, 1H)、6.17 (m, 3H, CHF2, NH2 (アミジン))、4.88 (s, 2H)、4.14 (d, 1H)、4.02 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.88 (d, 1H)、3.41 (s, 3H)。
塩酸塩は、相当する遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の塩化水素またはジエチルエーテル中の塩化水素を添加し、溶媒を蒸発させることにより得た。
1,2−ジフルオロベンゼン(49.74g、436mmol) のTHF700ml中の溶液を−70℃に冷却した。反応温度を<−60℃に維持しながら、Buli (1.6M ヘキサン中溶液、272ml、436mmol) を滴下した。2.5時間、−70℃で撹拌した後、ジフルオロ酢酸エチル (48.3ml、436mmol) を、反応温度が−45℃を超えないような速度で添加した。5分間撹拌した後、混合物を10% NH4Cl水溶液およびTMBEに注いだ。有機相を5% NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。溶媒を大気圧下で留去し、残留した生成物を12mmHgで蒸留した。89〜90℃で沸騰している画分を回収し、無色の液体78.76gを得た。
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.73 (t, 1H)、7.49 (q, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.40 (t, J = 54 Hz,1H)。
1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノン (21.8g、113mmol)およびニトロメタン (61.2ml、1.135mol)のDCM 220ml中の溶液を−25℃に冷却した。触媒1 (3.12g、5.67mmol) を撹拌しながら添加した。均一な該溶液を−20℃で4日間保存した。触媒をシリカゲルの小カラムのクロマトグラフィー(DCM/(10% NH3水溶液/EtOH) 99:1)により除いた。溶媒を蒸発させ、粗生成物30.45gを無色の油状物として得た。該生成物をさらにシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM 50〜100%) により精製し、表題化合物27.9を無色の油状物として得た。
α[D] = +13.4° (c = 1, CHCl3);
HPLC: RtH3= 2.055分;
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.52 (t, 1H)、7.33−7.20 (m, 2H)、6.00 (t, J = 54Hz,1H)、5.30 (d, 1H)、5.01 (d, 1H)、4.21 (s, 1H)。
(S)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジフルオロ−3−ニトロ−プロパン−2−オール (27.97g、110mmol)のAcOH 90ml中の溶液を、よく撹拌したAcOH 200ml中のZn粉末(72.3g、1.105mol) に滴下した。反応温度を35〜45℃に維持した。添加後、該混合物を室温で1時間撹拌し、セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液およびEtOAc洗浄液を蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解し、十分量の1N NaOH水溶液を水層のpHが約12に達するまで添加した。不溶部を、少量のNH3飽和水溶液を添加することで溶解した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。残渣をTMBE/ヘキサンより結晶化させ、表題化合物22.4gを白色結晶として得た。
HPLC: RtH1= 2.469分 [M+H]+ 224;
1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.46−7.37 (m, 2H)、7.21 (q, 1H)、6.16 (t, J = 54Hz,1H)、6.1 (br, 1H)、3.06 (d, 1H)、3.02 (d, 1H)、4.21 (s, 1H)。
(S)−3−アミノ−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オール (22.4g、100mmol)およびピリジン (40.6ml、502mmol)のDCM 230ml中の溶液を、+5℃で冷却した。2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド (23.36g、105mmol) を少しずつ添加した (T<15℃)。添加後、該混合物を氷冷せずに1時間撹拌した。該混合物をTMBEおよび2N HClで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/DCM 15〜30%、その後、DCM/EtOH 0〜3%)により精製し、表題化合物39.6gを、黄色樹脂として得た。この樹脂は静置すると結晶化した。
HPLC: RtH3= 2.644分 [M+Na]+ 409 ; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.10 (m, 2H)、7.86 (m, 1H)、7.76 (m, 2H)、7.38 (t, 1H)、7.19−7.07 (m, 2H)、6.03 (t, J = 54Hz,1H)、5.67 (t, 1H)、3.88 (dd, 1H)、3.73 (dd, 1H)、3.41(s, 1H)。
N−[(S)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (39.65g、97mmol)をTHF400mlに、PPh3 (30.6g、117mmol)とともに溶解させ、0〜5℃に冷却し、40%のDEADのトルエン溶液(53.4ml、117mmol)を滴下した。ゆっくりと室温まで加温しながら、撹拌を3時間続けた。該溶液をトルエン400mlで希釈し、濃縮し、THFを除去し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM 50〜70%)により直接精製し、表題化合物を黄色樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 3.096分 [M+Na]+ 413 ; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.28−8.23 (m, 1H)、7.83−7.75 (m, 3H)、7.40 (t, 1H)、7.30−7.21 (m, 1H)、7.19−7.12 (m, 1H)、6.17 (t, J = 54 Hz,1H)、3.38 (s, 1H)、3.27 (s, 1H)。
(R)−2−ジフルオロメチル−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (4.78g、12.25mmol) のDMSO 50ml中の溶液をKOAc (2.404g、24.49mmol) で処理し、2時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 25〜35%) で精製し、表題化合物4.6gを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 2.906分 [M+Na]+ 473; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.99 (d, 1H)、7.77−7.71 (m, 1H)、7.57 (m, 2H)、7.37−7.31 (m, 1H)、7.23−7.15 (m, 2H)、6.70 (s, 1H)、6.59 (t, J = 54 Hz,1H)、4.57 (d, 1H)、4.55 (d, 1H)、2.10 (s, 3H)。
酢酸(R)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピル (4.57g、10.15mmol)のMeOH 35ml中溶液をLiOH水溶液 (4M、12.68ml、50.7mmol)で処理した。反応はわずかに発熱性であった。30分後、該混合物を水、ブラインおよびEtOAcで希釈した。有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。蒸発により、表題化合物を白色固体として、さらなる変換に十分な純度で得た。
HPLC: RtH3= 2.516分[M+Na]+ 431; 1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.67 (s, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.80 (t, 1H)、7.74−7.67 (m, 2H)、7.37 (q, 1H)、7.30−7.24 (m, 1H)、7.19−7.12 (m, 1H)、6.69 (t, J = 54 Hz,1H)、5.44 (t, 1H)、3.98 (s, 2H)、2.10 (s, 3H)。
N−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (2.59g、6.34mmol) および酢酸ロジウム(II)二量体(0.056g、0.127mmol) のDCM41ml中の溶液にDCM7.4ml中のジアゾ酢酸エチル(1.570ml、12.69mmol)を、シリンジポンプを用いて、4時間かけて添加した。該混合物を1時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM 50〜100%)により、表題化合物1.78gをわずかに濁った淡黄色の樹脂として得た。
HPLC: RtH4= 2.784分 [M+Na]+ 517; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.95 (d, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.60 (d, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.46 (t, 1H)、7.20−7.05 (m, 2H)、6.97 (s, 1H)、6.61 (t, J = 54 Hz,1H)、4.34−4.08 (m, 6H)、1.37−1.27 (m, 3H)。
[(R)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−酢酸エチル (2.46g、4.98mmol) のMeOH 25ml中の溶液をLiOH水溶液(4M、6.22ml、24.88mmol)で処理した。該反応はわずかに発熱性であった。30分後、混合物を1N HCl、ブラインおよびEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。蒸発により、表題化合物を黄色樹脂として得、精製せずにさらなる変換に用いた。
HPLC: RtH3= 2.575分 [M+Na]+ 489。
HPLC: RtH1= 3.478分 [M+H]+ 282。
HPLC: RtH2= 2.673分 [M+H]+ 264; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.33−7.19 (m, 4H)、6.68 (br s, 1H)、6.34 (t, J = 54 Hz,1H)、4.34−4.18 (m, 4H)。
(R)−5−ジフルオロメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン(543mg、2.063mmol)のTHF6ml中の溶液に、ローソン試薬 (459mg、1.135mmol)を添加し、混合物を50℃で45分間撹拌した。
該混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10〜15%)で精製し、表題化合物587mgを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH2= 3.124分 [M+H]+ 280; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.43 (br s, 1H)、7.33−7.19 (m, 3H)、7.12 (t, 1H)、6.34 (t, J = 54Hz,1H)、4.62 (d, 1H)、4.55 (d, 1H)、4.27 (s, 2H)。
(R)−5−ジフルオロメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−3−チオンのNH3/MeOH溶液 (7mol/L、8.5ml) を密封したバイアル内で4時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/(EtOH/飽和NH3水溶液 9:1) 0〜5%)により、表題化合物517mgを無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH2= 2.249分 [M+H]+ 263; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (t, 1H)、7.24−7.12 (m, 2H)、6.34 (t, J = 54 Hz,1H)、4.38 (d, 1H)、4.35 (d, 1H)、4.19 (d, 1H)、4.03 (d, 1H)。
(R)−5−ジフルオロメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (508mg、1.937mmol) のH2SO4 5ml中溶液を撹拌しながら、KNO3 (255mg、2.52mmol)を4回に分けて添加した (発熱性)。得られた溶液を20分間室温で撹拌し、その後、氷水に注ぎ入れた。該混合物を、固体Na2CO3 (注意!:起泡性)を添加して塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、チャコールおよびMgSO4・H2Oで処理し、セライトで濾過した。溶媒の蒸発により、位置異性体を6%含有する表題化合物を得た。該生成物をさらに精製せずに用いた。
HPLC: RtH2= 2.313分 [M+H]+ 308; 1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.65 (s, 1H)、8.10 (t, 1H)、6.10 (t, J = 54 Hz,1H)、4.52−3.98 (m, 4H)。
(R)−5−ジフルオロメチル−5−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (510mg、1.660mmol) のDCM 5ml中の溶液に、DIPEA (322mg、2.49mmol) および二炭酸ジ-tert-ブチル(417mg、2.158mmol)を添加した。反応混合物を一晩40℃で撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、表題化合物を白色結晶として単離した (TMBE/ヘキサン)。
TLC (ヘキサン/EtOAc 6:1): Rf = 0.25;
HPLC: RtH3= 3.475分; ESIMS = [M+Na]+ 430; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.55−8.51 (m, 1H)、8.14−8.08 (m, 1H)、7.43 (br s, 1H)、6.04 (t, J = 54Hz,1H)、4.87 (d, 1H)、4.59 (d, 1H)、4.51 (dd, 1H)、3.95 (d, 1H)、1.52 (s, 9H)。
[(R)−5−ジフルオロメチル−5−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (540mg、1.326mmol) のEtOH3mlおよびTHF2ml中の溶液を、水素雰囲気下で5% Pd−C 「degussa」 E101 ND 140mgの存在下で、LC−MS分析が、変換が完了したと示すまで撹拌した。該混合物を窒素フラッシュし、DCMで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、さらにシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 25〜50%)で精製し、表題化合物を無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 2:1): Rf = 0.26; HPLC: RtH2= 3.057分; ESIMS = [M+H]+ 378;
1H−NMR (CDCl3, 400MHz, 回転異性体によりブロードシグナル): δ6.73 (m, 1H)、6.50 (m, 1H)、6.18 (t, J = 54Hz,1H)、4.95−3.99 (m, 4H)、1.52 (s, 9H)。
氷冷した[(R)−5−(5−アミノ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (113mg、0.299mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (53.4mg、0.329mmol)、HOAt (65.2mg、0.479mmol) のDMF 1.2ml中の溶液に、EDC (0.07ml、0.39mmol) (遊離塩基)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。水およびEtOAcを添加し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15〜20%)により精製し、表題化合物108mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH3= 3.374分; ESIMS = [M+H]+ 522; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ10.12 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、8.20 (br t, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.40 (br s, 1H)、6.13 (t, J = 54 Hz,1H)、4.85 (d, 1H)、4.62 (d, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.40 (d, 1H)、2.89 (s, 3H)、1.52 (s, 9H)。
((R)−5−{5−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2,3−ジフルオロ−フェニル}−5−ジフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチル (107mg、0.205mmol) のDCM 0.9ml中の溶液に、TFA 0.3mlを滴下した。混合物を1.5時間室温で撹拌した。反応混合物を注意深く約10%の重曹水溶液およびEtOAcに注ぎ入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM/(EtOH/NH3飽和水溶液 9:1) 0〜2%)により精製し、表題化合物81mgを白色固体として得た。
HPLC: RtH2 = 2.827分; ESIMS [M+H]+ = 422; 1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): 10.91 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.98−8.94 (m, 1H)、7.82 (s, 1H)、6.19 (s, 2H)、6.13 (t, J = 54 Hz, 1H)、4.08 (d, 1H)、4.01 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.89 (d, 1H)、2.53 (s, 3H)。
塩酸塩は相当する遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の塩化水素またはジエチルエーテル中の塩化水素を添加し、溶媒を蒸発させることにより得た。
THF(500ml)中のジイソプロピルアミン(57.3ml、402mmol)の溶液に、アルゴン下、−50℃未満で、ヘキサン中1.6Mのn−BuLi溶液(260ml、416mmol)を加えた。−75℃で30分間撹拌した後、温度を−70℃未満に保ちながら、4−ブロモ−1−フルオロベンゼン(31.1ml、277mmol)を添加した。−75℃で2時間撹拌した後、アセトン(41.2ml、554mmol)を−65℃未満で加え、反応混合物を−75℃で1時間撹拌し、−50℃まで加温し、10% NH4Cl水溶液に注いだ。該混合物を、TBMEで抽出し、有機相を、KHSO4水溶液、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 3:1): Rf = 0.45; HPLC: RtH5= 1.045分;
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.74 (dd, 1H)、7.36 (m, 1H)、6.93 (dd, 1H)、2.04 (d, 1H)、1.63 (s, 6H)。
CH2Cl2(50ml)中の2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−2−オール(119.7g、498mmol)の溶液に、ヒドロキノン(2.74g、24.9mmol)および85% H3PO4250mlを加えた。得られた反応混合物を50℃で3.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機相を、2N NaOH水溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、600mbarで濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン): Rf = 0.52; HPLC: RtH5= 1.416分; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.43 (dd, 1H)、7.37 (m, 1H)、6.94 (dd, 1H)、5.27 (d, 2H)、2.13 (s, 3H)。
t−BuOH−H2O 1:1(1600ml)中の、K3Fe(CN)6(186g、561mmol)、K2CO3(78g、561mmol)、(DHQ)2−PHAL(1.311g、1.674mmol)およびK2OsO2(OH)4(0.378g、1mmol)の懸濁液に、4−ブロモ−1−フルオロ−2−イソプロペニル−ベンゼン(36g、167mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で14時間撹拌した。Na2S2O5(100g)を0〜5℃で注意深く添加し、その後、反応混合物を1時間撹拌した後、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、5% NaS3O3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.46; HPLC: RtH5= 0.767分; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 1H)、7.27 (m, 1H)、6.83 (dd, 1H)、3.85 (d, 1H)、3.62 (d, 1H)、2.94 (s, 3H)、2.01 (s, 1H)、1.43 (s, 3H)。 ESIMS: 266、268 [(M+NH4)+];
CH2Cl2(400ml)中の、(S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1,2−ジオール(37.35g、150mmol)の溶液に、アルゴン下でNEt3(41.8ml、300mmol)を加え、塩化メシル(12.8ml、165mmol)を0〜5℃で滴下した。0〜5℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を1N 冷HClに加え、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、1N HCl、H2Oおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製メシレートを、TBME(500ml)および2N NaOH水溶液 200mlに溶解し、25℃で2時間撹拌した後、該混合物をTBMEで抽出した。合わせた抽出物を、NaH2PO4溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(S)−エナンチオマーを無色の油状物として得た。
78% ee (Chiralpak AS−H 1218、ヘキサン−EtOH 97:3、0.4mL/分); TLC(ヘキサン−EtOAc 3:1): Rf = 0.69; HPLC: RtH5= 1.186分;1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ7.46 (dd, 1H)、7.30 (m, 1H)、6.83 (dd, 1H)、2.88 (d, 1H)、2.72 (d, 1H)、1.59 (s, 3H)。
EtOH(800ml)中の、(S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキシラン(51.85g、224mmol)の溶液に、NaN3(36.8g、531mmol)、NH4Cl(60.6g、1122mmol)および18−クラウン−6(59.8g、224mmol)を加え、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を濾過し、その体積が半量になるまで濃縮した。残渣油状物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.70; HPLC: RtH3= 1.115分;1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.72 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)、6.85 (dd, 1H)、3.73 (d, 1H)、3.51 (d, 1H)、2.44 (s, 1H)、1.50 (s, 3H)。
THF(250ml)中のLiAlH4(4.65g、122mmol)の懸濁液に、アルゴン下、0〜5℃で、THF(150ml)に溶解した(S)−1−アジド−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−2−オール(33.4g、122mmol)の溶液を、30分間かけて加えた。0〜5℃で1時間撹拌した後、水(4.7ml)、4N NaOH(4.7ml)および水(14.1ml)を注意深く添加することによって反応物をクエンチし、再度25℃で3時間撹拌した。白色の懸濁液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物をTBME−ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
98% ee (Chiralpak AD−H ヘキサン−EtOH 75〜25 + 0.05% NEt3);
TLC(CH2Cl2−MeOH 10:1) Rf = 0.10; HPLC: RtH5= 0.558分;ESIMS: 248、250 [(M+H)+];1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.76 (dd, 1H)、7.25 (m, 1H)、6.82 (dd, 1H)、4.16 (br s, 1H)、3.19 (d, 1H)、2.72 (d, 1H)、1.44 (s, 3H)、0.95 (br s, 2H)。
THF(400ml)中の(S)−1−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−2−オール(34.7g、140mmol)の溶液に、2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(34.9g、154mmol)を、0〜5℃で加え、その後、1N NaOH水溶液を0.5時間かけて加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をTBMEで希釈し、水、NaH2PO4溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、TBME−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC(トルエン−EtOAc 3:1): Rf = 0.51; HPLC: RtH5= 1.118分; ESIMS: 450、452 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H)、7.81 (m, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.59 (dd, 1H)、7.24 (m, 1H)、6.79 (dd, 1H)、5.60 (t, 1H)、4.16 (br s, 1H)、3.55 (dd, 1H)、3.44 (dd, 1H)、2.51 (s, 1H)、1.51 (s, 3H)。
CH2Cl2(400ml)中の、N−[(S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(20.8g、48mmol)の溶液に、0〜5℃で、PPh3(19.2g、72.4mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(11.6ml、72.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 20:1〜2:1)で精製した後、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(トルエン−EtOAc 3:1): Rf = 0.69; HPLC: RtH5= 1.308分;1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ8.31 (m, 1H)、7.28 (m, 3H)、7.60 (dd, 1H)、7.42 (m, 1H)、6.91 (dd, 1H)、3.24 (s, 1H)、2.81 (s, 1H)、2.06 (s, 3H)。
DMF(160ml)中のNaH(2.53g、鉱物油中60%、63mmol)の懸濁液に、アルゴン下で、(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチル (11.99g、63mmol)を滴下し、20℃で0.5時間撹拌した後、(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン(21.85g、52.6mmol)を加えた。反応物を25℃で16時間保った。混合物を、2N 冷HClに加え、生成物をTBMEで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をTBME−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.59; HPLC: RtH5= 1.444分; ESIMS: 618、620 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.83 (dd, 1H)、7.61 (m, 3H)、7.48 (dd, 1H)、7.27 (m, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.60 (dd, 1H)、4.33 (m, 2H)、3.84 (s, 2H)、1.84 (s, 3H)、1.57 (s, 3H)、1.33 (t, 3H)。
MeOH(75ml)中7N NH3中の、(R)−2−[(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオン酸エチル (26.6g、44.2mmol)の溶液を、50℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をEt2Oから再結晶化し、表題化合物を黄色結晶として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.35; HPLC: RtH5= 1.184分; ESIMS: 589、591 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.85 (d, 1H)、7.64 (m, 3H)、7.44 (d, 1H)、7.41 (dd, 1H)、7.26 (m, 1H)、6.68 (br s, 1H)、6.57 (dd, 1H)、6.19 (s, 1H)、5.54 (br s, 1H)、4.24 (d, 1H)、3.93 (d, 1H)、1.79 (s, 3H)、1.67 (s, 3H)。
CH2Cl2(300ml)中の、(R)−2−[(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピオンアミド(20.83g、35.6mmol)の溶液に、アルゴン下で、NEt3(12.5ml、89mmol)を、および0〜5℃で、無水トリフルオロ酢酸(6.15ml、42.7mmol)を加えた。25℃で4時間撹拌した後、反応混合物を冷NaHCO3溶液に加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、0.1N 冷HCl、水、および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.73; HPLC: RtH5= 1.364分; ESIMS: 571、573 [(M+NH4)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.89 (d, 1H)、7.62 (ddd, 1H)、7.57 (ddd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.29 (m, 1H)、6.58 (dd, 1H)、6.19 (s, 1H)、4.17 (s, 2H)、1.81 (s, 3H)、1.72 (s, 3H)。
MeOH(80ml)中の、N−[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−((R)−1−シアノ−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−1−メチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(6.54g、11.8mmol)およびN−アセチル−システイン(2.4g、26.0mmol)の溶液に、K2CO3(3.62g、26.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 10:1〜1:2、0.03% NEt3含有)で精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.58; HPLC: RtH5= 0.843分; ESIMS: 369、371 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.66 (dd, 1H)、7.35 (m, 1H)、6.91 (dd, 1H)、3.97 (m, 2H)、1.53 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
MeOH(50ml)中の、(2R,5R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(1.66g、4.5mmol)および酢酸ナトリウム(0.369g、4.5mmol)の溶液を、10% Pd−Cで、50℃で6時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.19; HPLC: RtH5= 0.777分; ESIMS: 291 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ7.41 (dt, 1H)、7.26 (m, 1H)、7.11 (t, 1H)、7.05 (dd, 1H)、4.11 (dd, 1H)、3.94 (dd, 1H)、1.54 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
H2SO4(6ml)中の、(2R,5R)−5−(2−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(1.035g、3.57mmol)の溶液に、氷水で冷却しながら、KNO3(0.379g、3.74mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水で希釈し、冷却しながらK2CO3で塩基性にした。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 4:1〜1:1、0.05% NEt3含有)によって精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.50; HPLC: RtH5= 0.749分; ESIMS: 336 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ 8.48 (dd, 1H)、8.14 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、4.20 (br s, 2H)、4.04 (dd, 1H)、3.91 (dd, 1H)、1.54 (s, 3H)、1.49 (s, 3H)。
ACN(20ml)中の(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン(1.14g、3.4mmol)の溶液に、Boc2O(0.891g、4.08mmol)およびNEt3(0.72ml、5.1mmol)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 20:1〜7:3)によって精製し、Et2O−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC (ヘキサン−EtOAc 3:1): Rf = 0.37; HPLC: RtH5= 1.355分; ESIMS: 436 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ11.04 (br s, 1H)、8.24 (m, 2H)、7.30 (dd, 1H)、4.41 (dd, 1H)、4.11 (dd, 1H)、1.68 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)、1.49 (s, 3H)。
イソプロパノール−THF 2:1(24ml)中の、[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (0.98g、2.25mmol)の溶液を、5% Pd−Cで、50℃にて4時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮し、TBME−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
TLC(ヘキサン−EtOAc 1:1): Rf = 0.42; HPLC: RtH5= 0.955分; ESIMS: 406 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.82 (dd, 1H)、6.52 (m, 2H)、4.30 (dd, 1H)、3.97 (dd, 1H)、3.06 (br s, 2H)、1.58 (s, 3H)、1.48 (s, 3H)、1.46 (s, 9H)。
DMF(2ml)中の[(2R,5R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (82mg、0.20mmol)の溶液に、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(47mg、0.26mmol)、EDC−HCl(57mg、0.30mmol)、HOAt(41mg、0.30mmol)およびDIPEA(0.14ml、0.79mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 20:1〜1:1)によって精製し、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。
TLC (ヘキサン−EtOAc 2:1): Rf =0.29; HPLC: RtH5= 1.398分; ESIMS: 570、572 [(M+H)+]; 1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ11.05 (br s, 1H)、9.74 (br s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.87 (m, 1H)、7.55 (dd, 1H)、7.16 (dd, 1H)、4.43 (d, 1H)、4.09 (d, 1H)、1.71 (s, 3H)、1.57 (s, 3H)、1.56 (m, 9H); 19F−NMR (360 MHz, CDCl3): δ74.3, 116.2。
((2R,5R)−5−{5−[(3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−2,5−ジメチル−2−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチル (105mg、0.166mmol)のCH2Cl2 (1ml)中溶液に、TFA(0.3ml) を添加し、反応混合物を25℃に2時間保った。該反応混合物を10% 冷K2CO3水溶液に添加し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−((3R,6R)−5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを無色の泡沫として得た。該遊離塩基をCH2Cl2に溶解させ、1.05当量のEt2O中2N HClを添加し、蒸発堅固させ、表題化合物をその塩酸塩に変換した後、CH2Cl2−Et2Oから結晶化させることで、表題化合物を白色固体として得た:
TLC (CH2Cl2−MeOH 9:1): Rf =0.51; HPLC: RtH5= 0.939分; ESIMS: 470、472 [(M+H)+]; 1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ 11.59 (s, 1H)、11.15 (s, 1H)、9.60 (d, 2H)、9.13 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、7.83 (m, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.36 (dd, 1H)、4.32 (d, 1H)、4.09 (d, 1H)、1.73 (s, 3H)、1.72 (s, 3H); 19F−NMR (360MHz, CDCl3): δ76.4、116.4。
1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オン (8.5g、90mmol) にトリメチルシリルシアニド (8.97g、90mmol)を30分かけて滴下した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ4.55 (d, 2 H)、4.44 (d, 2 H)、0.28 (s, 9H);
19F−NMR (376MHz, CDCl3): δ− 226 (t)。
3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル (17.4g、90mmol)を37% HCl (300ml) で処理し、緩やかに3時間還流した。該反応混合物を環境温度まで冷却し、真空濃縮した。このように得た固体をエタノール 300mlに再び溶解し、真空濃縮して、高真空乾燥させた。
このように得た固体(17g)は著しい量の塩化アンモニウムを含有しており、これをさらに精製せずに用いた。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.3−7.0 (m, 4H)、6.5−5.6 (s, 1H)、4.58−4.43 (m, 4 H)。
13C−NMR (150MHz, DMSO−d6): δ171 (t)、85 (d)、83 (d)、75 (t)。
粗製3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−プロピオン酸 (17g) をエタノール (400ml)に溶解し、H2SO4 (98%、30g) を添加した。反応混合物を16時間還流した。
反応混合物を環境温度に冷却し、濾過した。該溶液を注意深く固体Na2CO3 30gで処理し、得られた混合物を30分間室温で撹拌した。DCM 400mlを添加し、混合物を濾過した。溶液を濃縮し (50℃、150mbar) 、蒸留(82℃、20mbar)によりさらに精製し、無色の液体を得た。
1H−NMR (400MHz、DMSO−d6): δ4.65−4.43 (m, 4H)、4.30 (q, 2H)、3.88−3.63 (s,1H)、1.30 (t, 3H)。
NaH (1.62g、60%、40.5 mmol)のDMF75ml中の懸濁液に、3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (6.8g、40.5mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で30分間懸濁した後、ラセミ混合物 2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (14 g、33.7mmol、実施例17 工程 a−hと類似)) を添加した。該反応混合物を環境温度で2日間撹拌した。
反応混合物を2N 冷HCl (250ml)に添加し、生成物を2回、EtOAc 250mlで抽出し、NaHCO3溶液 (250ml)およびブライン (250ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体を得、これを冷メタノールで粉砕した。
HPLC: RtH3= 1.26分; ESIMS [M+H3O]+ = 600、602;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ8.40 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.85−7.60 (m, 3H)、7.45 (d, 1H)、6.91 (dd, 1H)、4.85−4.45 (m, 4H)、4.20 (q, 2H)、4.00 (d, 1H)、3.81 (d, 1H)、1.61 (s, 3H)、1.20 (t, 3H)。
2−[2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸エチル (10g、17.14mmol) をMeOH (40ml) 中の7N NH3に溶解し、黄色反応混合物を50〜55℃で16時間、密封したバイアル内で撹拌した。
該反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。
HPLC: RtH3= 1.05分; ESIMS [M+H3O]+ = 571、573;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ8.85−8.65 (s, 1H)、7.95−7.40 (m, 6H)、6.95 (m, 1H)、4.63 (d, 4H)、3.88 (m, 2H)、1.56 (s, 3H)。
2−[2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオンアミド(5g、9mmol)を無水DCM 150ml中に懸濁し、N−メチル−モルホリン (2.5ml) を添加した。TFAA (2.3g、10.8mmol)をDCM 20mlに5分間かけて滴下した。反応混合物を環境温度で40分間撹拌した。N−メチル−モルホリン (2.5ml)を添加した。TFAA (2.3g、10.8mmol) をDCM 20mlに5分間かけて滴下した。
反応混合物を冷NaHCO3飽和水溶液 (400ml) に添加し、混合物を5分間室温で撹拌した。相を分離し、水相をDCM (100ml)で2回抽出した。合わせた有機層を0.1N 冷HCl (100ml)、水 (100ml)およびNaHCO3飽和水溶液 (100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
HPLC: RtH3= 1.17分; ESIMS [M+H3O]+ = 553、555;
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ7.89 (d, 1H)、7.70−7.47 (m, 4H)、7.31 (d, 1H)、6.59 (dd, 1H)、6.21 (s, 1H)、4.67 (m, 2H)、4.56 (m, 2H)、4.25 (d, 1H)、4.17 (d, 1H)、1.83 (s, 3H)。
N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−1−メチル−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (5g、9.32mmol)、K2CO3 (2.83g、20.51mmol)および2−アセチルアミノ−3−メルカプト−プロピオン酸 (3.8 g、23.31 mmol) のEtOH (100 ml) 中の懸濁液を16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。溶液を濃縮し、黄色の硬質泡沫を得た。
該硬質泡沫を10% Na2CO3溶液 (50ml) に溶解し、EtOAc (200ml)で3回抽出した。合わせた有機層を10%Na2CO3水溶液 (50ml)、1M NaOH (50ml)およびブライン (50ml)で洗浄した。該溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
HPLC: RtH3= 1.17分; ESIMS [M+H]+ = 351、353;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ7.68 (dd, 1H)、7.33 (m, 1H)、6.89 (dd, 1H)、4.75−4.39 (m, 4H)、3.96 (d, 1H)、3.87 (d, 1H)、1.51 (s, 3H)。
5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ビス−フルオロメチル−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (3.3g、9.4mmol) をDCM 100mlに溶解した。無水Boc (2.46g、11.48mmol) を添加し、反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。
反応混合物を10%クエン酸水溶液 (50ml)で処理し、5分間室温で濾過した。相を分離し、有機層をNaHCO3溶液 (25ml) およびブライン (25ml)で洗浄した。該溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 9:1): Rf=0.27;
HPLC: RtH3= 1.27分; ESIMS [M+H]+ = 451、453;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.98−10.94 (s, 1H)、7.43 (m, 2H)、6.98 (m, 1H)、5.04−4.88 (dd, 1H)、4.77−4.70 (m, 1H)、4.63−4.43 (m, 3H)、4.06 (d, 1H)、1.67 (s, 3H)、1.53 (s, 9H)。
[5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ビス−フルオロメチル−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (2.27g、5.03mmol)、rac−trans−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン (715mg、5.03mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(400mg、2mmol)、NaN3 (2.62、40.2mmol) をEtOH (100ml) およびH2O (43ml)に懸濁した。反応混合物を脱気し、CuI (383mg、2mmol) をN2下で添加した。反応混合物を70℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水 (100ml) およびEtOAc (200ml)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc (200 ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (250ml)、5% アンモニア水溶液(250ml) およびブライン (250 ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。得られた固体をエタノール (50ml) に溶解し、Pd/C 5% (350mg、E101 N/D Degussa)を添加した。反応混合物を脱気し、1.1barで1時間、環境温度にて水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配: ヘキサン/EtOAc 6% → ヘキサン/EtOAc 48%)により精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た: TLC (ヘキサン/EtOAc 2:1): Rf=0.66;
HPLC: RtH3= 1.07分; ESIMS [M+H]+ = 388;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ10.75−10.72 (s, 1H)、6.90 (m, 1H)、6.50 (m, 2H)、5.10−5.03 (s, 1H)、5.04−4.40 (m, 4H)、4.32−4.05 (dd, 2H)、1.60 (s, 3H)、1.42 (s, 9H)。
[5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ビス−フルオロメチル−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (400mg、1.03mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (201mg、1.24mmol)、HOAT (215、1.55mmol) およびN−メチル−モルホリン (209mg、2.65mmol) を無水DMF (10ml)中に溶解した。EDC*HCl (297mg、1.55mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で3時間撹拌した。
反応混合物を水 (30ml)およびEtOAc (50ml)で処理し、5分間室温で撹拌した。層を分離し、有機層をNaHCO3溶液 (25ml) およびブライン (25ml)で洗浄した。該溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色結晶固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 7:3): Rf=0.39;
HPLC: RtH3= 1.24分; ESIMS [M+H]+ = 532;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ11.09−11.01 (s, 1H)、10.01 (s, 1H)、8.71 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、5.06−4.90 (dd, 1H)、4.76 (d, 1H)、4.67−4.45 (m, 3H)、4.10 (m, 1H)、2.83 (s, 3H)、1.72 (s, 3H)、1.54 (s, 9H)。
(5−{5−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−2,2−ビス−フルオロメチル−5−メチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチル (450mg、0.847mmol) をDCM (8ml)に溶解した。TFA (965、8.47mmol)を滴下した。その後、該反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷Na2CO3水溶液 (50ml)に添加した。DCM (30ml)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。層を分離し、有機層をNaHCO3溶液 (25ml) およびブライン (25ml)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC: RtH3= 0.73分; ESIMS [M+H]+ = 432;
1H−NMR (400MHz, DMSO): δ10.70−10.63 (br. s, 1H)、8.96 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.75 (m, 2H)、7.11 (m, 1H)、6.10−6.00 (s, 2H)、4.90 (dd, 1H)、4.73−4.47 (m, 3H)、3.85 (dd, 2H)、2.51 (s, 3H)、1.40 (s, 3H)。
所望の化合物は溶出の遅い (R)−エナンチオマー (146mg、白色固体、ee = 100% (210nmで検出))であった。
ジイソプロピルアミン (22.80ml、160mmol) のTHF400ml中溶液を−78℃に冷却した。1.6MのBuliのヘキサン中溶液(100ml、160mmol)を滴下した。15分後、4−ブロモ−1−フルオロベンゼン (25.45g、145mmol) を、温度を−60℃未満に保ちながら滴下した。2.5時間−70℃で撹拌した後、しゅう酸ジエチル(21.7ml、160mmol) を添加した。該混合物を−50℃に加温した。15分後、温度を再び−70℃に冷却し、その後、混合物を1M HCl 350mlに注いだ。混合物をリグロインで抽出し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、濃縮し、約6mbar (b.p.112〜115℃) で蒸留し、所望の化合物31.58 を黄色液体として得た。
1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (dd, 1H)、7.77 (ddd, 1H)、7.12 (t, 1H)、4.47 (q, 2H)、1.44 (t, 3H)。
−25℃に冷却した (5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−オキソ−酢酸エチル (35.86g、130mmol) および触媒1(CHX135):3,5−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(R)−(6−ヒドロキシ−キノリン−4−イル)−(5−ビニル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−メチル (CAS 登録番号: 1079392−85−0) (3.59g、6.52mmol)のDCM 360ml中の溶液にニトロメタン (70.3ml、1.3mol)を添加した。混合物を、TLC分析が、変換が完了したことを示すまで、3日間−20℃で維持した。反応混合物をシリカゲルの小パッド(DCM/(EtOH/NH3飽和水溶液 9:1) 99:1)を通すことで、触媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 5〜15%)により精製し、表題化合物39.88gを無色の油状物として得た。
E.e. 96%; HPLC: RtH3= 2.705分; ESIMS [M+Na]+ = 358/360(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.84 (dd, 1H)、7.51 (ddd, 1H)、7.01 (dd, 1H)、5.57 (d, 1H)、4.86 (d, 1H)、4.46−4.28 (m, 2H)、1.33 (t, 3H)。
Zn粉末(78g、1.187mol) をAcOH 240mlにメカニカルスターラーを用いて懸濁した。水浴を用いて温度を30〜40℃に保ちながら、(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−3−ニトロ−プロピオン酸エチル (39.88g、119mmol)のAcOH160ml中溶液をこの懸濁液に滴下した。15分後、該混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc中に溶解し、10%重曹溶液で洗浄した。任意の不溶部を、NH3水溶液をいくらか添加することにより溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発により、表題化合物34gを白色固体として、さらなる合成に十分な純度で得た。
HPLC: RtH2= 2.397分; ESIMS [M+H]+ = 306/308(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.74 (dd, 1H)、7.54 (ddd, 1H)、7.14 (dd, 1H)、4.17−4.03 (m, 2H)、3.21 (d, 1H)、2.87 (d, 1H)、1.13 (t, 3H)。
窒素雰囲気下で、BH3・SMe2 (ニート、14.9mmol) 1.415mlを (R)−3−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (1.52g、4.97mmol)のTHF15ml中溶液に滴下する。該反応は気体の放出下で発熱性である。混合物を3時間還流する。過剰なボランをMeOH 3mlを注意深く添加することによってクエンチする。さらにMeOHを、その後、2M HCl 3mlを添加する。混合物を蒸発させ、MeOH 20mlに溶解し、蒸発させる (2回)。残渣をEtOH(EtOAc)より結晶化し、表題化合物907mgを白色結晶として得る。
HPLC: RtH1= 2.451分; ESIMS [M+H]+ = 264/266(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.80 (br, 2H)、7.76 (dd, 1H)、7.58 (ddd, 1H)、7.19 (dd, 1H)、6.30 (s, 1H)、5.28 (br s, 1H)、3.72 (d, 1H)、3.63 (d, 1H)、3.26 (d, 1H)、3.14 (d, 1H)。
(R)−3−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1,2−ジオール・酢酸塩 (790mg、2.63mmol)、2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(583mg、2.63mmol)、K2CO3 (363mg、2.63mmol) およびKHCO3 (562mg、5.26mmol)のACN 8ml中の懸濁液を2時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびブラインで分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 25〜50%) により表題化合物1.42gを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 3.136分; ESIMS [M+Na]+ = 371/373(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ7.96−7.90 (m, 2H)、7.87−7.79 (m, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.58 (br, 1H)、7.44 (ddd, 1H)、7.03 (dd, 1H)、5.60 (s, 1H)、4.88 (t, 1H)、3.67−3.57 (m, 2H)、3.41 (d, 1H)、3.31 (d, 1H)。
氷冷した、N−[(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (1.40g、3.12mmol)およびジヒドロピラン(0.299ml、3.27mmol) のDCM 14ml中の溶液にCSA (36mg、0.156mmol)を添加した。室温まで加温した後、該混合物を2時間撹拌した。EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液を添加し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 25〜35%) により表題化合物1.52gを無色の樹脂として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 2:1): Rf = 0.28; HPLC: RtH3= 3.348分; ESIMS [M+Na]+ =555/557(1Br)。
この生成物をTHF14mlに、PPh3 (838mg、3.19mmol)とともに溶解させ、0〜5℃に冷却し、40%のDEADのトルエン溶液(1.46ml、3.19mmol)を滴下処理した。ゆっくりと室温に加温しながら、撹拌を2.5時間続けた。該溶液をトルエン20mlで希釈し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5〜15%) により直接精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た(1:1 ジアステレオマーの混合物)。
HPLC: RtH4= 3.361分; ESIMS [M+Na]+ = 537/539(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz、1:1 ジアステレオマーの混合物): δ8.32−8.27 (m, 1H)、7.81−7.76 (m, 3H)、7.71−7.65 (m, 1H)、7.46−7.42 (m, 1H)、6.95 (t, 1H)、5.74および5.62 (t, 1H)、4.36および4.34 (d, 1H)、4.12および 4.10 (d, 1H)、3.74−3.57 (m, 1H)、3.52−3.44 (m, 1H)、3.52および3.35 (s, 1H)、2.99および2.94 (s, 1H)。
(S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−アジリジン (1.08g、2.096mmol) およびTBAF・3H2O(860mg、2.72mmol) のDMF 11ml中の混合物を一晩撹拌した。混合物をブラインとTMBEで分配した。有機層を希釈ブラインで洗浄し(3回)、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させてモノフルオロTHPエーテル 1.12gを黄色樹脂として得た (1:1 ジアステレオマーの混合物)。
TLC (ヘキサン/EtOAc 4:1): Rf = 0.26; HPLC: RtH4= 3.328および3.429分; ESIMS [M+Na]+ = 557/559(1Br)。生成物をCSA (49mg、0.209mmol) を含むMeOH 16mlおよびTHF6ml中に溶解し、撹拌した。6時間後、反応が完了し、均一な混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液で分配した。有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。表題化合物を白色結晶として得た (741mg、TMBE/ヘキサン)。
HPLC: RtH3= 2.733分; ESIMS [M+Na]+ = 473/475(1Br); 1H−NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ8.40 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.77 (dt, 1H)、7.68−7.62 (m, 2H)、7.47−7.40 (m, 2H)、6.89 (dd, 1H)、5.38 (t, 1H)、5.07 (q, 1H)、4.94 (q, 1H)、3.89−3.73 (m, 2H)。
N−[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−エチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (662mg、1.467mmol) をTHF7mlに、PPh3 (462mg、1.76mmol)とともに溶解し、0〜5℃に冷却し、40%のDEADのトルエン溶液(0.807ml、1.76mmol)を滴下した。ゆっくりと室温に加温しながら撹拌を2.5時間続けた。該溶液をトルエン20mlで希釈し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5〜15%) により直接精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た。
HPLC: RtH3= 3.274分; ESIMS [M+Na]+ = 455/457(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.34−8.30 (m, 1H)、7.84−7.80 (m, 3H)、7.68 (dd, 1H)、7.49 (ddd, 1H)、7.00 (t, 1H)、5.04 (d, 2H)、3.40 (s, 1H)、3.03 (d, 1H)。
NaH (78mg、鉱物油中60%、1.94mmol)のDMF (160ml) 中の懸濁液に、アルゴン下で、3−フルオロ−2−フルオロメチル−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチル (327mg、1.94mmol) を滴下し、0.5時間20℃で撹拌した後、(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−フルオロメチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン (526mg、1.214mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で16時間維持した。混合物を2N 冷HClに添加し、生成物をTMBEで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 10〜20%)により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 1:1): Rf = 0.59;
HPLC: RtH4= 3.230 分; ESIMS [M+Na]+ = 623、625(1Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, 1H)、7.75 (dt, 1H)、7.66 (dt, 1H)、7.44 (dt, 1H)、7.39 (dd, 1H)、7.35 (ddd, 1H)、6.94 (s, 1H)、6.53 (dd, 1H)、5.33−4.62 (m, 6H)、4.39 (q, 2H)、4.19 (d, 1H)、4.14 (d, 1H)、1.37 (t, 3H)。
2−[(R)−2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−フルオロ−2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸エチル (462mg、0.768mmol)のMeOH 3mlおよびTHF2ml中の溶液に、4M LiOH水溶液(0.96ml、3.84mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1N HClおよびEtOAc中に入れた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させて該酸445mgを白色固体として得た。
HPLC: RtH4= 3.230分; ESIMS [M+Na]+ = 595、597(1Br)。該酸をDCMに懸濁し、N−メチルモルホリン (263mg、2.60mmol)を添加した後、クロロぎ酸エチル (141mg、1.300mmol)を滴下した。生じた黄色溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClおよびEtOAcで分配した。有機層をブラインおよび10% NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。TMBE/ヘキサンからの結晶化により表題化合物を得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.20;
HPLC: RtH4= 3.062分; ESIMS [M+Na]+ = 577/579(1Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.30 (d, 1H)、7.83−7.74 (m, 4H)、7.57 (ddd, 1H)、7.08 (dd, 1H)、5.68 (dd, 1H)、5.47 (dd, 1H)、4.48 (ddd, 2H)、4.66 (dd, 1H)、4.60 (d, 1H)、4.51 (d, 1H)、4.39 (d, 1H)。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン−3−オン (365mg、0.657mmol)、K2CO3 (363mg、2.63mmol)およびチオグリコール酸(121mg、1.315mmol) のDMF 3.5ml中の混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびブラインで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。残渣化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 10〜25%) により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH2= 3.202分; ESIMS [M+H]+ = 370/372 (1 x Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ7.56−7.51 (m, 2H)、7.06 (dd, 1H)、6.85 (br, 1H)、4.98−4.30 (m, 8H)。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−モルホリン−3−オン (141mg、0.381mmol) およびヘキサメチルジシロキサン(111mg、0.686mmol) のトルエン中の溶液に五硫化二リン(102mg、0.457mmol)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、アセトン1mlおよびK2CO3水溶液1.42ml (10% w/w) を添加した。この混合物を90分間撹拌し、その後、水とEtOAcで分配した。層を分離し、0.1N NaOH、ブラインおよびEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 10〜15%) により精製し、表題化合物を白色固体として得た:
TLC (ヘキサン/EtOAc 6:1): Rf = 0.38;
HPLC: RtH2= 3.553分; ESIMS [M+H]+ = 386/388 (1 x Br); 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.62 (br, 1H)、7.56 (ddd, 1H)、7.47 (dd, 1H)、7.08 (dd, 1H)、5.12−4.70 (m, 6H)、4.95 (d, 1H)、4.33 (d, 1H)。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−モルホリン−3−チオン (134mg、0.347mmol)を、7mol/l NH3のメタノール (3ml)中溶液に溶解した。密封した反応容器を80℃に3日間加熱した。反応混合物を蒸発させ、 (ヘキサン/EtOAc 15〜35%)で溶出してシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を無色の樹脂として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.13; HPLC: RtH2 = 2.684分; ESIMS [M+H]+ = 369/371(1Br); 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ11.91 (s, 1H)、7.72 (dd, 1H)、7.54−7.45 (m, 2H)、7.08−6.96 (m, 2H)、5.20−4.25 (m, 8H)。
(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イルアミン (113mg、0.306mmol)のDCM 1ml中の溶液にDIPEA (60mg、0.46mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(87mg、0.4mmol)を添加した。反応混合物を一晩40℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ヘキサン/TMBE 5〜20%で溶出してシリカゲルカラムで精製し、表題化合物132mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 9:1): Rf = 0.16; HPLC: RtH4= 3.123分; ESIMS = [M+H]+ 469/471(1Br); 1H−NMR (CDCl3、400 MHz): δ 11.22 (br s, 1H)、7.54−7.45 (m, 2H)、7.05 (dd, 1H)、5.06−4.34 (m, 8H)、1.53 (s, 9H)。
[(R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル(132mg、0.283mmol) およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(40.2mg、0.283mmol) のEtOH 4ml中の溶液に、アジ化ナトリウム(147mg、2.26mmol) およびアスコルビン酸ナトリウム(22.4mg、0.113mmol) の水1.6ml中の溶液を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下においた。CuI (21.5mg、0.113mmol)を添加し、混合物を70℃に加熱した。最初に形成した懸濁液は、均一な青色溶液へ変わった。該混合物を室温に冷却し、TMBEで希釈し、希釈したNH4OH水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させ、アジド中間体と表題化合物の混合物からなる黄色樹脂128mgを得た。生成物をEtOH 1.3mlおよびTHF0.2mlに溶解し、5% Pd−C 「Degussa」 E101 ND 68mgで処理し、水素雰囲気下で、出発物質が消費されるまで撹拌した。混合物をDCMで希釈し、セライトで濾過した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 25〜50%) で精製し、表題化合物71mgを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 2.963分; ESIMS = [M+H]+ 406; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.93 (dd, 1H)、6.72−6.67 (m, 2H)、5.09−4.33 (m, 8H)、1.53 (s, 9H)。
氷冷した[(R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,2,5−トリス−フルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチル (71mg、0.176mmol)、5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (31.5mg、0.194mmol)、HOAt (38.4mg、0.282mmol) のDMF 0.72ml中の溶液に、EDC (0.04ml、0.23mmol) (遊離塩基)を添加した。混合物を0〜5℃で1時間、室温で2時間撹拌した。EtOAcおよび水を添加し、有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15〜50%) で精製し、表題化合物94mgを無色の泡沫として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.18;
HPLC: RtH3= 3.452分; ESIMS = [M+H]+ 550; 1H−NMR (CDCl3, 400MHz): δ11.28 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.92 (ddd, 1H)、7.71 (dd, 1H)、7.22 (dd, 1H)、5.05−4.44 (m, 8H)、2.89 (s, 3H)、1.59 (s, 9H)。
((R)−5−{5−[(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−2,2,5−トリス−フルオロメチル−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル (94mg、0.172mmol) のDCM 0.75ml中の溶液にTFA 0.25mlを添加した。混合物を1時間撹拌し、10% Na2CO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/(EtOH/NH3水溶液 9:1) 0.5〜1.5%) により精製し、表題化合物59mgを無色の泡沫として得た。
HPLC: RtH2= 2.850分; ESIMS = [M+H]+ 450;
1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): δ10.69 (s, 1H)、8.98 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.92 (m, 1H)、7.77 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、6.33 (br s, 2H)、4.98−4.40 (m, 6H)、4.16 8d, 1H)、4.00 (d, 1H)、2.52 (s, 3H)。
置換された酸構成要素は市販されているか、文献、例えばDE19725802A1、Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679−687、WO 2005063738、WO2009091016、WO2010047372、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061−2071に記載されている方法、もしくはその類似の方法か、または本明細書中で後述する方法、もしくはその類似の方法で製造し得る。
a) (2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール
100mlの丸底フラスコを2,5−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒド (Matrix Sci., 3.4g、19.32mmol)で満たし、その後、エタノール (50ml)を添加した。水素化ホウ素ナトリウムを室温で少量ずつ添加した。1時間後、出発物質は消費され、反応を希釈した酢酸を注意深く添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
TLC: Rf=0.43 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (d, 1H)、7.94 (d, 1H)、4.80 (d, 2H)、2.23 (ブロード 分離していない3重線, 1H, OH)。
(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノール (1000mg、5.62mmol)の無水DMF (25ml) 中の溶液に、水酸化ナトリウム (245mg、5.62mmol、油中55%)を0℃で添加した。15分後、ヨウ化メチル (0.457ml、7.30mmol) を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 83:17)にかけ、表題化合物を透明の油状物として得た。
TLC: Rf=0.57 (5:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.25 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)、4.48 (d, 2H)、3.51 (s, 3H)。
2,5−ジクロロ−3−メトキシメチル−ピリジン (1150mg、5.99mmol)、シアン化亜鉛 (492mg、4.19mmol)および亜鉛末 (39.2mg、0.599mmol) の無水DMF (18ml)中の混合物に、(dppf)PdCl2 CH2Cl2付加触媒 (245mg、0.299mmol) を窒素下で添加した。混合物を150℃で2時間加熱した。2時間後、出発物質は消費され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製暗色残渣(960mg) をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン:酢酸エチル 80:20) にかけ、表題化合物を黄色固体として得た。
TLC: Rf=0.41 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH9= 0.83分 (純度100 %、ESI+ 183、185);
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.56 (d, 1H, H6)、7.95 (d, 1H, H4)、4.66 (s, 2H)、3.51 (s, 3H)。
5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル (100mg、0.548mmol)の2N NaOH (2ml)中の懸濁液を100℃で4時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、その後、2M HClで酸性(pH5〜6)にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
MS: ESI−200; LC−MS: RtH9= 0.58分 (純度100%、ESI+ 202);
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ 11.1 (s, ブロード, 1H, COOH)、8.45 (d, 1H, H6)、8.25 (d, 1H, H4)、4.99 (s, 2H)、3.55 (s, 3H)。
a) 3−アミノ−5−トリ−デューテロメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸トリ−デューテロメチル
テトラ−デューテロメタノール (0.217ml、5.33mmol) のTHF7ml中の溶液に、0℃で、油中の60%水酸化ナトリウム (94mg、2.346mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に再冷却した後、3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチル (GB 1248146) (400mg、2.132mmol) を添加し、該混合物を室温まで加温し、4日間撹拌した。
NH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 1:3) で精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.61分; ESIMS [M+H]+ = 190.2;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.51 (s, 1H)、7.48 (br s, 2H)。
3−アミノ−5−トリ−デューテロ−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸トリ−デューテロメチル(49mg、0.259mmol) のTHF2ml中の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.388ml、0.388mmol) を添加し、混合物を室温で60時間撹拌した。該混合物に、1N HCl (0.363ml、0.363mmol)を添加し、5分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて表題化合物を塩化ナトリウムとともに無色の固体として得た。混合物はさらに精製せずにカップリング反応に用いた。
HPLC: RtH9= 0.50分; ESIMS [M+H]+ = 173.1;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.22 (s, 1H)。
表題化合物を、酸−2と同様の手法により、テトラ−デューテロメタノール [酸−2工程a)]の代わりに、プロパ−2−エン−1−オールを用いて製造した。
HPLC: RtH9= 0.59分; ESIMS [M+H]+ = 194.1;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ7.58 (br. s, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.58 (s, 1H)。
a) 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル
6−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (Synthesis, 1992, 661, 例3b) (788mg、4mmol)、シアン化亜鉛(329mg、2.80mmol) および亜鉛末 (26.2mg、0.4mmol) の無水DMF (12ml) 中の混合物に(dppf)PdCl2xCH2Cl2付加触媒(163mg、0.2mmol) を窒素下で添加した。該混合物を140℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。暗黄色の油状物1.04g。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)にかけ、表題化合物を白色固体として得た。
TLC Rf=0.35 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH11= 0.81分 (純度100%、ESI+ 144)、API−ES+ 144;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ11.05 (s, 1H, NH)、8.08 (d, 1H)、7.71 (dd, 1H)、7.52 (d, 1H)、6.66 (m, 1H)。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル (690mg、4.82mmol) の2M NaOH (12ml)中の懸濁液を100℃で6時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水相を濃HClで弱酸性(pH 6〜7)にした。形成した固体を濾去し、乾燥させて表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.51分 (純度100%、ESI+ 163);
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ12.78 (s, 1H)、12.01 (s, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.80 (m, 1H)、7.73 (s,ブロード, 分離できない, 1H)、6.56 (s, ブロード, 1H)。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 (300mg、1.85mmol)およびNCS (247mg、1.85mmol)の無水DMF (12ml)中の溶液をアルゴン下、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色の固体として得た。
LC−MS: RtH8= 0.72分 (純度100%、ESI+ 197/199);
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ13.03 (s, 1H)、12.43 (s, 1H)、8.07 (d, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.90 (d, 1H)。
a) 3−アミノ−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチル
3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチル (GB 1248146) (161mg、0.86mmol)、トリブチルビニルすず(0.352ml、1.204mmol)および塩化リチウム(102mg、2.498mmol)のDMF中の混合物に、PdCl2(PPh3)2 (30.2mg、0.043mmol) を添加し、混合物を85℃に2.5時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、あわせた有機層を水および半飽和濃度のNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 1:9)により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH11= 0.71分; ESIMS [M+H]+ = 179.9;
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ8.04 (s, 1H)、7.35 (br. s, 1H)、6.75 (dd, 1H)、6.38 (d, 1H)、5.70 (d, 1H)、3.84 (s, 3H)。
氷冷した3−アミノ−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチル (1.28g、7.14mmol) のDCM 45ml中の溶液にBoc2O (8.58g、39.3mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、該混合物を40℃に4時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を0.5N HClおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン+5% NEt3:EtOAc+5%NEt3) により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH9= 1.15分; ESIMS [M−Boc]+ = 280.3;
1H-NMR (400MHz, DMSO−d6): δ8.93 (s, 1H)、7.00 (dd, 1H)、6.51 (dd, 1H)、5.86 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)、1.34 (s, 18H)。
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチル (1g、2.64mmol) および炭酸水素ナトリウム(0.332g、3.95mmol) のDCM 45mlおよびMeOH 15ml中の混合物を−78℃に冷却し、酸素で5分間パージした。反応混合物をオゾンで40分間、混合物が青色に変わるまで処理した。反応混合物を酸素で10分間、窒素で10分間パージし、その後、ジメチルスルフィド(0.487ml、6.59mmol)を−78℃で添加し、混合物を室温に加温した。該混合物をDCMで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た。該化合物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ10.07 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)、1.36 (s, 18H)。
氷冷した3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ホルミル−ピラジン−2−カルボン酸メチル(550mg、1.44mmol) のDCM 20ml中の溶液に、1時間以内でデオキソフルオル(THF中50%) (0.798ml、4.33mmol)を滴下した。撹拌を0℃で2.5時間続け、その後、反応混合物を一晩、室温に加温した。炭酸水素飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン+5% NEt3:シクロヘキサン+5% NEt3/EtOAc+5%NEt3 1:1) により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 1.14分; ESIMS [2M+Na]+ = 829.6;
1H−NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 9.14 (s, 1H)、7.26 (t, 1H, CHF2)、3.92 (s, 3H)、1.33 (s, 18H)。
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸メチル(75mg、0.186mmol)のTHF2ml中溶液に、1N NaOH (0.205ml、0.205mmol)を滴下し、反応混合物を1.5時間撹拌した。該混合物に、1N HCl (0.186ml、0.186mmol)を添加し、5分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムとともに無色の固体として得た。該混合物をさらに精製せずにカップリング反応に用いた。
HPLC: RtH11= 0.89 分; ESIMS [M−Boc]+ = 290.0;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ14.30 (br. s, 1H)、9.10 (s, 1H)、7.25 (t, 1H, CHF2)、1.33 (s, 18H)。
a) 5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
5−ヒドロキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル (CAS登録番号228867−86−5) (1.5g、11.18mmol) およびメタノール(0.499ml、0.394g、12.30mmol) のTHF(100ml)中溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(4.44g、16.77mmol)を添加し、反応混合物を10分間0℃で撹拌した。その後、DIAD (3.25ml、3.39g、16.77mmol) のTHF(50ml) 中溶液を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた水相をEtOAcで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc勾配 0〜5分 95:5、5〜50分 95:5〜60:40)の後、表題化合物を得た。
HPLC: RtH10 = 0.75分; ESIMS: 149 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.22 (d, 1H)、7.08 (d, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)。
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル (3.41g、10.20mmol) の濃HCl (10ml) 中の溶液を3.5時間120℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、TMBEで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水層をTMBEで洗浄し、凍結乾燥させた。残渣を水に溶解させ、1M NaOH水溶液を添加してpHを3に調整し、溶液をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH10 = 0.40分; ESIMS: 168 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ8.14 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.65 (s, 3H)。
a) 2−クロロ−5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン
プレクールした6−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−カルバルデヒド(CAS登録番号 176433−43−5) (500mg、3.21mmol)のDCM (15ml)内の溶液に−78℃でDAST(0.632ml、0.777g、4.82mmol)を添加した。反応混合物を18時間、−78℃〜室温で撹拌し、その後、0℃でNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。表題化合物 をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 勾配 0〜5分 100:0、5〜40分 100:0〜80:20)の後、黄色油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.94分; ESIMS: 178 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.38 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 2.46 (s, 3H)。
2−クロロ−5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン (337mg、1.898mmol)、Zn(CN)2 (159mg、1.328mmol) およびPd(PPh3)4 (132mg、0.114mmol)のDMF (10ml) 中溶液を10分間120℃で、マイクロ波内で撹拌し、hyfloで濾過し、水およびブラインで洗浄した。合わせた水層をTMBEで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc 勾配0〜3分 100:0、3〜35分 100:0〜80:20)の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.83 分; ESIMS: 169 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.68 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、6.75 (t, 1H)、2.65 (s, 3H)。
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル (209mg、0.787mmol)の濃HCl (2ml) 中の溶液を、密封したチューブ内で、2時間120℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、TMBEで希釈し、2回水で抽出した。合わせた水層をTMBEで洗浄し、凍結乾燥させた。残渣を水に溶解し、1M NaOH水溶液を加えてpHを2に調整し、該溶液を3回DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得、さらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH10 = 0.49分; ESIMS: 188 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ8.62 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、6.95 (t, 1H)、2.65 (s, 3H)。
a) 2−クロロ−5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン
(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−メタノール (CAS:870063−2−8; 950mg、5.88mmol)の無水DMF (25ml) 中の溶液に水酸化ナトリウム (235mg、5.88mmol、油中60%) を0℃で添加した。15分後、ヨードメタン−D3 (1.11g、7.64mmol) を添加し、撹拌を室温で4時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製茶色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル)にかけ、表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.87分(純度100 %、ESI+ 179、181);
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): 8.18 (d, 1H)、7.64 (m, 1H)、4.52 (s, 2H)。
2−クロロ−5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン (700mg、3.92mmol) を亜鉛末、シアン化亜鉛および(dppf)PdCl2触媒と、実施例A1c) と同様の方法で反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)の後、表題化合物を得た。
TLC Rf=0.42 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 0.74分 (純度100%); API ES+ 170;
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.49 (d, 1H)、7.72 (m, 1H)、4.71 (s, 2H)。
5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル (150mg、0.887mmol) を2N NaOH中で酸1工程 d)と同様の方法で水素化し、粗製表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.58分; (純度100 %、ESI+ 189); API ES+ 189;
1H−NMR (360 MHz, CDCl3): δ11.3 (ブロード, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.01 (m, 1H)、5.03 (s, 2H)。
a) 5−トリデューテロメトキシ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル
CD3OD (48mg、1.33mmol) のDMSO (2ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム (53.2mg、1.33mmol、油中60%) を添加し、10分後、5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(150mg、0.887mmol、酸−8 b))を添加した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸着させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)にかけ、表題化合物を得た。
TLC: Rf=0.21 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 0.73分、(純度93%、ESI+ 185); API−ES+ 185;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.29 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、4.68 (s, 2H)。
5−トリデューテロメトキシ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル (80mg、0.434mmol)を2N NaOH (2ml)中で、酸1工程d)と同様の方法で水素化し、粗表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 0.49分; (純度100%、ESI+ 204); API ES+ 204;
1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.15 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、5.03 (s, 2H)。
a) 5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸 (CAS 954240−89−2) (4.84g、19.59mmol)のTHF59ml中の氷冷した溶液に、DMAP(239mg、1.96mmol)およびBoc2O(5.56g、25.5mmol)を添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。0℃に冷却後、半飽和濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および半飽和濃度のNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 3:2)により精製し、表題化合物を淡いベージュ色の固体として得た。
HPLC: RtH8= 1.17分; ESIMS [M+H]+ = 304.1;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ 9.11 (s, 1H)、8.92 (s, 1H)、1.53 (s, 9H)。
5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル (888mg、2.93mmol)のDMF 8.8ml中の溶液にシアン化亜鉛(206mg、1.76mmol) および亜鉛末(2mg、0.03mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし(3回)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (150 mg 0.293 mmol) を添加し、混合物を80℃に4時間加熱した。0℃に冷却後、水を添加し、該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を半飽和濃度のNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 1:4) により精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC: RtH8= 1.04分; ESIMS [M+H]+ = 248.0;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ9.39 (s, 1H)、9.29 (s, 1H)、1.55 (s, 9H)。
5−シアノ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル (130mg、0.522mmol) の水3ml中の混合物に、酢酸(0.149ml、2.61mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム (454mg、2.61mmol)を添加して、撹拌を23時間続けた。さらに亜ジチオン酸ナトリウム (182mg、1.043mmol)を添加し、反応混合物をさらに48時間撹拌した。該混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH9= 0.86分; ESIMS [M+H]+ = 220.2;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ8.15 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、6.95 (br. s, 2H)、1.55 (s, 9H)。
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(60mg、0.274mmol)および1,3−ジメトキシベンゼン(0.358ml 2.74mmol)の混合物に、10分以内で、TFA (0.59ml、7.66mmol)を滴下し、反応混合物を6時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて表題化合物を黄色固体として得た。該生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH9= 0.38分; ESIMS [M+H]+ = 164.1;
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): δ13.05 (br. s, 1H)、8.16 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.08 (br. s, 2H)。
a) 5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
表題化合物を、酸−5工程a)における3−アミノ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルのかわりに5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸 を用いて、工程 b)を除いて、同様の反応順序により製造した。
HPLC: RtH9= 1.07分; ESIMS [M+H]+ = 275.3;
1H-NMR (600MHz, DMSO−d6): δ9.18 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、7.31 (t, 1H, CHF2)、1.55 (s, 9H)。
DCM 5mlおよびTFA 2.5mlの混合物中に、5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(345mg、1.26mmol)を溶解し、反応混合物を4時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.31分; ESIMS [2M−H]−= 435.3;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ14.59 (br. s, 1H)、9.16 (s, 1H)、8.80 (s, 1H)、7.31 (t, 1H, CHF2)。
5−ジフルオロメチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸(265mg、1.22mmol)のEtOH中溶液に、ラネーニッケル (Degussa B113W) 50mgを添加し、反応混合物を水素雰囲気下で16時間振盪させ続けた。触媒を濾去 (セライト)し、EtOHで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH9= 0.34分; ESIMS [M+H]+ = 189.2;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ7.98 (s, 1H)、7.39 (s, 1H)、7.09 (t, 1H, CHF2)、7.02 (br. s, 2H)。
a) 3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル
3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル (330mg、2.03mmol) のDMF (10ml) 中溶液に、K2CO3 (1.68g、12.2mmol)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.29g、8.1mmol) を添加し、反応混合物を100℃で10分間加熱した。冷反応混合物をTMBEで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ヘキサン−EtOAc 1:1) の後、黄色油状物として得た:
TLC (ヘキサン−EtOAc 2:1): Rf =0.54;
HPLC: RtH5= 0.966分; ESIMS: 203、205 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.41 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、6.60 (t, 1H)。
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル (470mg、2.29mmol)のジオキサン (18ml) 中の溶液に1N NaOH (8.0ml、8mmol) を添加し、反応混合物を一晩70℃で撹拌した。冷反応混合物を4N HClで酸性化し、蒸発堅固させた。残渣をCH2Cl2−MeOH 8:1で懸濁し、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た。
HPLC: RtH5= 0.664分; ESIMS: 222、224 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.38 (br s, 1H)、7.82 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)。
a) 5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (10.20g、47.2mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(20.61g、94mmol) のTHF100ml中の溶液に、DMAP 0.577gを添加した。CO2の放出を即時に始め、混合物を2時間室温で撹拌した。TMBEおよびNaHCO3飽和水溶液を添加した。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4・H2Oで乾燥させた。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 1〜7%) により表題化合物を黄色液体として得た。
HPLC: RtH3= 3.018分; ESIMS [M+H]+ = 272、274 (1Br); 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.59 s, 1H)、7.77 (s, 1H)、2.52 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)。
5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(6.0g、22.05mmol)、Zn(CN)2 (1.813g、15.43mmol)、Zn粉末(0.144g、2.205mmol)およびPd2(dba)3・CHCl3 (0.571g、0.551mmol)の混合物を窒素雰囲気下でDMF 10mlに懸濁した。tBu3P (0.321ml、1.323mmol) を添加し、混合物を5時間60℃で撹拌した。冷却後、該混合物をTMBEで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで3回洗浄した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5〜15%)により精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。
TLC (ヘキサン/EtOAc 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH3= 2.431分; ESIMS [M+Na]+ = 241; 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.78 (s, 1H)、7.88 (s, 1H)、2.56 (s, 3H)、1.67 (s, 9H); Ft−IR: 2231 cm−1 (CN)。
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(8.50g 38.9mmol)の1,3−ジメトキシベンゼン (51ml、389mmol) 中の溶液に、TFA 85mlを添加し、6.5時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させた(2回)。生成物をTMBE/ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC: RtH1= 2.314分; ESIMS [M+Na]+ = 163; 1H−NMR (360MHz, CDCl3): δ8.77 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、2.87 (s, 3H)。
a) 3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴンで脱気した酢酸5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル (4.87g、23.66mmol)のDMF (50ml) 中溶液に、Zn(CN)2 (1.278g、10.88mmol)、亜鉛末 (0.07g、1.06mmol)およびDPPF PdCl2 (0.996g、1.18mmol)を添加し、得られた反応混合物を150℃で18時間加熱した。反応混合物をTMBEおよび水で希釈し、セライトで濾過し、生成物をTMBEで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物をEtOAc−ヘキサンからの再結晶化の後、ベージュ色の固体として得た:
TLC (CH2Cl2−MeOH 19:1): Rf =0.22; HPLC: RtH5= 0.677分; ESIMS: 153、155 [(M−H)−];
1H-NMR (360MHz, CD3OD): δ8.19 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)。
3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル (0.855g、5.5mmol)のTHF(50ml)中の溶液に0℃でCD3OD (0.292ml、7.19mmol) およびPPh3 (2.176g、8.30mmol) を添加し、その後、DIAD (1.613ml、8.30mmol)を滴下した。1時間0〜5℃で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン−EtOAc 3:1)の後、表題化合物を無色固体として得た: TLC (トルエン−EtOAc 1:1): Rf =0.57;
HPLC: RtH5= 0.866分; ESIMS: 172、174 [(M+H)+]; 1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.30 (d, 1H)、7.31 (d, 1H)。
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル (760mg、4.43mmol)のジオキサン (10ml)中の溶液に、4N NaOH (11.07ml、44.3mmol)を添加し、反応混合物を一晩85℃で撹拌した。冷反応混合物を4N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc−ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH5= 0.538分; ESIMS: 191,193 [(M+H)+];
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ8.21 (d, 1H)、7.38 (d, 1H)。
a) 5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
5−ヒドロキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(CAS登録番号 228867−86−5)(228mg、1.70mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(CAS登録番号 1895−39−2)(518mg、3.40mmol)およびK2CO3(705mg、5.10mmol)のDMF(7ml)中の溶液を、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。水層をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc 濃度勾配0〜3分 95:5、3〜35分 95:5〜60:40)の後、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC: RtH10 = 0.87分; ESIMS: 185 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (d, 1H)、7.45 (d, 1H)、6.64 (t, 1H)、2.61 (s, 3H)。
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(145mg、0.787mmol)のEtOH(5ml)中の溶液に、1M NaOH水溶液(2.5ml)を加えた。反応混合物を70℃で7時間撹拌し、室温で9時間撹拌した。それをEt2Oで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水層をEt2Oで再度抽出し、1M HClでpH 2まで酸性化して、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC: RtH10 = 0.61分; ESIMS: 204 [(M+H)+];
1H-NMR (400MHz, MeOD): 8.32 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)、2.64 (s, 3H)。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 (CAS登録番号: 886365−46−4) (500mg、2.91mmol)のD2O (99.96% D) 9ml中の懸濁液を40%の、NaODのD2O中溶液 1mlで処理した。均一な溶液を100mlテフロン容器中で、Synthos 3000 Microwave apparatusを用いて加熱した。混合物を160℃で5時間加熱し、冷却した。該生成物の1H−NMR分析およびMS分析により、重水素化が高い程度まですすんでいることが示された。四重水素化誘導体はごく少量しか存在していなかった。反応混合物を2N HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4・H2Oで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色固体として、さらなる変換を行うのに十分な純度で得た。
HPLC: RtH1= 2.820分; ESIMS [M+H]+ = 177 (5D);
1H−NMR (360MHz, D2O): δ重水素化されていない不純物。
a) 2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソ−ブタン酸エチル
4,4−ジフルオロ−3−オキソ−ブタン酸エチル (5.0g、29mmol) および4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホン酸アジド (7.95g、32mmol) のACN (50mL)中の溶液に0℃で、NEt3 (6.1mL、43.8mmol) を30分以内に添加した。反応混合物を0〜5℃で2時間、25℃で一晩撹拌し、その後、TMBEで希釈し、濾過した。濾液を10% NaH2PO4水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ヘキサン−TMBE 1:1)の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−TMBE 1:1): Rf =0.46;
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.62 (t, 1H)、4.38および4.24 (q, 2H)、1.38および1.31 (t, 3H)。
2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソ−ブタン酸エチル(0.5g、2.6mmol)のEt2O (10mL)中溶液に、メトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン (1.3g、3.9mmol) を添加し、反応混合物を3日間25℃で撹拌した。反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過し、 濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ヘキサン−TMBE 1:1)による精製の後、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−TMBE 1:1): Rf =0.60;
1H-NMR (360MHz, CDCl3): δ6.82 (t, 1H)、6.32 (s, 1H)、4.29 (q, 2H)、3.79 (s, 3H)、1.34 (t, 3H)。
(E)−4−ジアゾ−3−ジフルオロメチル−ペンタ−2−エン二酸 5−エチル 1−メチル (0.18g、0.78mmol)のEt2O (10 ml)中の溶液に、PPh3 (0.31g、1.18mmol)を添加し、反応混合物を3日間25℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ヘキサン−TMBE 1:1)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
TLC (ヘキサン−TMBE 1:1): Rf =0.31;
HPLC: RtH5= 0.877分;
1H-NMR (360 MHz,CDCl3): δ7.41 (t, 1H)、7.13 (s, 1H)、4.52 (q, 2H)、4.25 (s, 3H)、1.45 (t, 3H)。
4−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリダジン−3−カルボン酸エチル (0.13g、0.56mmol)のジオキサン (2ml)中の溶液に、4N NaOH (0.7ml、2.8mmol)を添加し、反応混合物を0.5時間、25℃で撹拌した。4N HCl (0.56mL、2.24mmol)を添加した後、反応混合物を蒸発堅固させた。粗生成物をDMFに再び溶解し、再び濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得、これをそのまま次の工程で用いた。
HPLC: RtH5= 0.420分; ESIMS: 203 [(M−H)−]。
a) 5−クロロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸
5−クロロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸を (2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−メタノールから、酸−1の工程 a)〜d)の反応順序と同様に、工程 b)のアルキル化においてヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化トリデューテロメチルを用いて、製造した。
LC−MS: RtH8= 0.77分 (純度100 %、ES+ 205、207)、API ES−203、205;
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.47 (d, 1H)、8.27 (m, 1H)、4.87 (s, 2H)。
5−クロロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 (100mg、0.489mmol)および2−ベンジル−1,3−ジシクロヘキシル−イソウレア (169mg、0.538mmol)のトルエン (2ml)中の混合物を90℃で3懸濁した。反応混合物を濾過し、真空蒸着させた。シリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル) により、表題化合物を得た。
LC−MS: RtH8= 1.15分 (純度100%、ES+ 295、297);
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.40 (m, 3H)、5.46 (s, 2H)、4.82 (s, 2H)。
5−クロロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル(120mg、0.407mmol) を亜鉛末 (2.66mg、0.04mmol)、シアン化亜鉛 (28.7mg、0.244mmol)およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)触媒 (20.81mg、0.041mmol)と、酸1工程c)と同様のやり方で、80℃で3時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)の後、表題化合物を得た。TLC Rf=0.40 (3:1 シクロヘキサン:酢酸エチル);
LC−MS: RtH8= 1.04 (100 %、ES+ 286);
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.87 (d, 1H)、8.39 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.40 (m, 3H)、5.47 (s, 2H)、4.82 (s, 2H)。
5−シアノ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル (50mg、0.175mmol)の エタノール (1.8ml) 中の溶液を、18時間、Pd/C (10%、18.65mg)上、室温にて、大気圧下で水素化した。反応混合物を濾過し、真空蒸着させた。残渣をジエチルエーテルと2N NaOH溶液で分配した。水相を、2N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物をガラス状の固体として得た。
LC−MS: RtH8= 0.48分 (純度100%、ES−194);
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ8.81 (d, 1H)、8.60 (m, 1H)、5.05 (s, 2H)。
a) 5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
氷冷した5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 (CAS 1189513−51−6) (11.82g、50mmol)のTHF150ml中の溶液に、DMAP(611mg、5mmol)およびBoc2O(14.19g、65mmol) を添加し、反応混合物を60℃に3時間加熱した。0℃に冷却した後、半飽和濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を半飽和濃度のNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 1:1)により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC: RtH8= 1.22分; ESIMS [M−tBu]+ = 237.8;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ8.73 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、1.55 (s, 9H)。
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.755g、6mmol) およびカリウムビニルトリフルオロボラート(884mg、6.6mmol)のジオキサン 18ml中の混合物を、窒素でパージし、トリエチルアミン(1.67ml、12mmol)およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (153mg、0.3mmol) を添加し、混合物を80℃に0.5時間加熱した。室温に冷却し、EtOAcを添加した後、混合物をHyfloを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン:シクロヘキサン/EtOAc 7:3) により精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
HPLC: RtH8= 1.13分; ESIMS [M−tBu]+ = 184.0;
1H−NMR (600MHz, DMSO−d6): δ8.64 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)、6.79 (dd, 1H)、6.18 (d, 1H)、5.56 (d, 1H)、1.55 (s, 9H)。
3−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−5−ビニル−ピラジン−2−カルボン酸メチル [酸−5工程c)]の代わりに3−クロロ−5−ビニル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルを用いて、酸−5工程c)およびd)と同様の反応順序を用いて、その後、酸−11工程 b)の手法と同様に、tert−ブチルエステルを開裂させて、表題化合物を製造した。
HPLC: RtH9= 0.41分; ESIMS [M+H]+ = 207.8;
1H-NMR (600MHz, DMSO−d6): 14.30 (br. s, 1H)、8.78 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.20 (t, 1H, CHF2)。
a) 1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−デューテロカルバルデヒド
1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3]ピリジン−5−ブロマイド (18.8g、53.2mmol、CAS: 858116−66−2) の溶液に、ブチルリチウム(23.4ml、58.5mmol、ヘキサン中2.5M) を−78℃にて、窒素雰囲気下で滴下した。45分間この温度で撹拌した後、THF(5ml)中の デューテロ−D1−DMF (6.26ml、80mmol、98%、Armarより) をゆっくりと添加し、添加が完了した15分後に、冷却浴を取り除いた。0℃で1N 酢酸(5ml) を添加することで反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。17.1g (収量94%)。
TLC Rf = 0.55 (5:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH9= 1.54分 (純度89%、ES+ 304)、API MS ES+ 304。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.79 (d, 1H)、8.40 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、6.72 (d, 1H)、1.89 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。粗生成物を次の工程で用いた。
1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3]ピリジン−5−デューテロカルバルデヒド (17.1g、50.1mmol) のエタノール(250ml) 中の溶液に重水素化ほう素ナトリウム(2.6g、62.2 mmol)を室温で添加した。撹拌を2時間続け、反応を1N 酢酸で注意深くクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油状物18 g。シリカゲルクロマトグラフィー(89:11 シクロヘキサン:酢酸エチル) により表題化合物を白色固体として得た。12.55g (収量82%)。
TLC Rf = 0.46 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH9= 1.40分 (純度100%、ES+ 307)。API MS ES+ 307。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.29 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、6.57 (d, 1H)、1.88 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。
(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ジデューテロメタノール (5g、16.31mmol) の無水DMF (125ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム (718mg、17.94mmol、油中60%) を0℃で添加した。15分後、D3−ヨウ化メチル (1.354ml、21.21mmol)を添加し、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色油状物4g。シリカゲルクロマトグラフィー (85:15 シクロヘキサン:酢酸エチル) により表題化合物3.235g (収量61.3%)を得た。
TLC Rf = 0.55 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH8= 1.68分 (純度96%、ES+ 324)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.26 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.56 (d, 1H)、1.88 (セプテット, 3H)、1.15 (d, 18H)。
5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (3.253g、10.05mmol) の無水 THF(20ml)中の溶液に、THF中の1M TBAF(10.56ml、10.56mmol)を添加した。反応物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。4.31g。シリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル)により表題化合物を得た。791mg (収量47.1%)。
TLC Rf = 0.13 (1:2 シクロヘキサン:酢酸エチル)。LC−MS RtH8= 0.54分 (純度100%、ES+ 168)。API MS ESI+ 168。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 10.50 ブロード s, 1H)、8.36 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.40 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)。
5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン (780mg、4.66mmol) のDME(20ml) 中の溶液に、m−CPBA (1127mg、6.53mmol) を0℃で添加した。撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を水に懸濁し、炭酸カリウム飽和溶液でpHを9に調整した。撹拌を続け、該水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色油状物988mgを得、精製せずに次の工程で用いた。
LC−MS RtH8= 0.52分 (純度73%、ES+ 184)。API MS ESI+ 184。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 12.81 (ブロード s, 1H)、8.26 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.41 (m, 1H)、6.55 (m, 1H)。
臭化ベンゾイル (1.319ml、11.19mmol)のジクロロメタン (2ml) 中の溶液およびHMDS(0.938ml、4.48mmol)のジクロロメタン (1ml)中の溶液を同時に、5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド (988mg、4.48mmol) のジクロロメタン (3ml) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、30分にわたって滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。白色沈殿。18時間撹拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色油状物652mg。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc) により表題化合物326mg (収量21%)を得た。
LC−MS RtH8= 1.27分 (純度90%、ES+ 350/352)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.01(s, 1H)、7.91 (dd, 2H)、7.77 (d, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.53 (t, 2H)、6.56 (d, 1H)。
(6−ブロモ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−フェニル−メタノン (320mg、0.91mmol)の メタノール (8ml) 中の溶液に、2M NaOH溶液 (4.57ml、9.14mmol) を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。該反応で形成した白色固体を濾去し、乾燥させた。124mg。濾液を真空蒸着し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。55mg。合わせた固体: 179mg (収量80%)。
LC−MS RtH8= 0.84分 (純度85%、ES+ 246/248)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 10.78 (ブロード s, 1H)、8.06(s, 1H)、7.44 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)。
6−ブロモ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン (120mg、0.488mmol)、亜鉛 (0.319mg、4.88μmol)およびシアン化亜鉛 (34.4mg、0.293mmol)の無水DMF (1.5ml) 中の混合物を4mlのマイクロ波バイアル内で、20分間アルゴンで脱気した。ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (24.92mg、0.049 mmol) を添加し、該バイアルを密封し、80℃で4時間加熱した。反応混合物を水/氷/酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(164mg)のシリカゲルクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc)により表題化合物を白色固体として得た。71mg (収量76%)。
LC−MS RtH8= 0.73分 (純度100 %、ES+ 193。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 10.14 (ブロード s, 1H)、8.15 (s, 1H)、7.66 (m, 1H)、6.64 (m, 1H)。
6−シアノ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン (70mg、0.364mmol)の2M NaOH (2ml)中の懸濁液を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を2M HClで酸性(pH 6〜7)にした。形成した白色固体を濾去し、水で洗浄した。白色固体63mg。濾液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。白色固体12mg。合わせた固体: 白色固体75mg (収量98%)。
LC−MS RtH8= 0.60分 (純度100%、ES+ 212)。1H−NMR (400MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H)、7.60 (m, 1H)、6.67 (m, 1H)。
5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 (70mg、0.331mmol) の無水DMF (12ml) 中の溶液に、NCS (44.3mg、0.331mmol) を添加し、反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させた。残渣 (300mg) を水中で撹拌し、不溶部を濾去し、明黄色固体20mg (収量25%) を得た。
LC−MS RtH8= 0.78分 (純度100%、ES− 244)。1H−NMR (400MHz, DMSO−d6): 13.04 (s, 1H)、12.28 (ブロード s, 1H, NH)、8.06 (s, 1H)、7.91 (d, 1H)。
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸を酸−6と同様の反応順序で、第一の工程でメタノールのかわりにCD3ODを用いて製造した;
HPLC: RtH10 = 0.42分; ESIMS: 171 [(M+H)+];1H-NMR (400MHz, MeOD): δ8.13 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、2.65 (s, 3H)。
a) 5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
2−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−ピリジン (CAS 38186−84−4、408mg、2.750mmol)、Zn(CN)2 (230mg、1.923mmol)およびPd(PPh3)4 (190mg、0.165mmol) のDMF (8ml) 中溶液をマイクロ波内で、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をhyfloで濾過し、TMBEおよびH2Oで希釈し、ブラインで抽出した。水相をTMBEで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン−EtOAc 100:0〜80:20)により、表題化合物を得た。
HPLC: RtH12= 0.72分; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (d, 1H)、7.42−7.39 (m, 1H)、2.61 (s, 3H)。
濃HCl (1.5ml)中の5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル (254mg、1.866mmol) を密封したガラスバイアル内で、120℃にて2時間撹拌した。反応混合物を固体NaOHで塩基性化し、TMBEで2回抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄した。合わせた水相を2M HClでpH 2に酸性化し、3回TMBEで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
HPLC: RtH12= 0.48 分; ESIMS [M+H]+ = 156; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.37 (d, 1H)、7.63 (dd, 1H)、2.64 (s, 3H)。
a) 3,5−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸(S)−(6−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−4−イル)−((1S,2R,4S,5R)−5−ビニル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−メチル
(S)−(6−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−4−イル)−((1S,2R,4S,5R)−5−ビニル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−メタノール (Deng et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 732; CAS登録番号: 876269−55−5; 3.22g、6.90mmol) およびEt3N (1.442ml、10.35mmol) のDCM中の溶液に、3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド (2.480g、8.97mmol) を滴下した。
TLC (ヘキサン/(EtOAc/MeOH 95:5) 1:1): Rf = 0.44; HPLC: RtH5= 3.256分; ESIMS [M+H]+ = 707; 1H−NMR (DMSO−d6, 360MHz): δ8.76 (d, 1H)、8.53 (s, 2H)、8.00 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.41 (d, 1H)、6.49 (d, 1H)、6.09 (ddd, 1H)、5.11 (d, 1H)、5.07 (d, 1H)、3.59 (q, 1H)、2.85−2.73 (m, 2H)、2.65−2.56 (m, 2H)、2.33−2.23 (m, 1H)、1.96−1.50 (m, 5H)、1.38−1.25 (m, 3H)、1.10 (d, 18H)。
化合物触媒 1a) (4.88g、6.90mmol)のTHF50ml中の溶液に、HF−Py (1.8ml、68mmol)を滴下した。反応はわずかに発熱性であり、得られた黄色溶液を室温で30分間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3回) およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。
粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/(EtOAc/MeOH 20:1) 30〜75%)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
TLC (ヘキサン/(EtOAc/MeOH 5%] 1:3): Rf = 0.28; HPLC: RtH3= 2.464分 [M+H]+ 551; 1H−NMR (DMSO−d6, 600MHz): δ10.20 (s, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.58 (s, 2H)、8.51 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.49 (d, 1H)、6.07 (ddd, 1H)、5.10 (d, 1H)、5.07 (d, 1H)、3.50−3.43 (m, 1H)、2.88−2.73 (m, 2H)、2.67−2.50 (m, 2H)、2.23 (q, 1H)、1.93−1.83 (m, 1H)、1.78 (s, 1H)、1.70−1.61 (m 1H)、1.60−1.52 (m, 1H)、1.50−1.44 (m, 1H)。
Claims (6)
- 式(I)
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、以下から選択される化合物を提供するように定義される:
5−クロロ−3−メトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4] オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−トリス−デューテロ−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−メトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
4,6−ジデューテロ−5−クロロ−3−トリデューテロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3−ジフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロ−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
4−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリダジン−3−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−トリデューテロメトキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリデューテロメトキシ−ジデューテロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−フルオロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロ−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−トリデューテロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメトキシ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−6,6−ビス−フルオロメチル−3−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
5−ジフルオロメチル−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−ジフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸 [3−(5−アミノ−3,6,6−トリス−フルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−2−メチル−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−メトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−トリデューテロメトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−ペンタデューテロエトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−メトキシ−ニコチンアミド;
N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−2−クロロ−6−エトキシ−ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド;および
2−アミノ−N−[3−(5−アミノ−3,6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチンアミド。]
で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - 医薬として用いるための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に用いるための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病および軽度認知機能障害を処置もしくは予防するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 同時、または連続的に投与するための、治療上有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、第二の薬剤物質とを含む組み合わせ剤。
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