KR20140051822A - 옥사진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

옥사진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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콘스탄체 후르트
라이너 마르틴 뤼왼드
라이너 마하우어
울프 노이만
하인리히 루이거
미하엘 섀퍼
마리나 틴텔노트-블로믈레이
짐 야콥 빈스트라
마르쿠스 푀그틀레
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00181

상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

옥사진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 {OXAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
알츠하이머병은 파괴적인 신경변성 장애이다. 그의 산발성 형태는 고령 인구 (>75세 연령에서 발병률이 급격히 증가함)에 영향을 미치며, 추가로 40대 또는 50대에 질환이 발병하는 다양한 가족성 형태가 존재한다. 병리학적으로, 이는 환자 뇌 내에서 세포외 노인성 플라크 및 세포내 신경원섬유 엉킴의 존재를 특징으로 한다. 노인성 플라크의 코어 구성성분은 소형 4 kDa 아밀로이드 펩티드이다. 이는 큰 막횡단 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 처리에 의해 생성된다. 베타-세크레타제 (BACE-1)에 의한 APP의 절단은 가용성 APP-베타 단편을 방출하고, 반면에 99개-아미노산 길이의 C-말단은 막에 테더링된 채 남아있다. 상기 C-말단 단편은 후속적으로 감마-세크레타제 (막 다중-효소 복합체)에 의해 단백질분해 처리되어, 다양한 길이 (주로 40 및 42개 아미노산 길이)의 아밀로이드 펩티드를 생성한다 (문헌 [Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356]).
병리학적 상태 하에, 이들 펩티드의 생성이 증가된 속도로 일어나는 경우에, 또는 뇌로부터의 그의 제거가 방해받는 경우에, 증가된 뇌 아밀로이드 펩티드 농도는 올리고머, 피브릴 및 최종적으로 플라크의 형성을 유발한다 (문헌 [Farris W, et al. (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251]). 뇌에서의 아밀로이드 펩티드 및 플라크의 침착은 알츠하이머병의 발병기전에서의 측정가능한 제1의 사건이고, 이는 시냅스, 시냅스 접촉 및 뉴런의 손실을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Grimmer T, et al. (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909]). 대량 뉴런 손실에 의해 유발된 뇌 위축은 인지, 기억, 방향성 및 일상 생활의 과제 수행 능력에서의 손상, 즉 임상적으로 명백한 치매로 이어진다 (문헌 [Okello A, et al. (2009) Neurology; 73 (10):754-760]).
Asp2 또는 메맙신 2로도 또한 공지된 BACE-1은 뉴런에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다. 이는 골지 및 세포내이입 구획 내에서 그의 기질 APP와 공동-국재화된다 (문헌 [Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182]). 마우스에서의 녹-아웃 연구는 아밀로이드 펩티드 형성의 부재를 입증하였고, 반면에 동물은 건강하고 생식력이 있었다 (문헌 [Ohno M, et al. (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145]). APP-과다발현 마우스에서의 BACE-1의 유전적 제거는 플라크 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 입증하였다 (문헌 [Ohno M, et al. (2004) Neuron; 41 (1):27-33]). BACE-1 수준은 산발성 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상승된다 (문헌 [Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12]).
종합하면, 이들 발견은 BACE-1의 억제가 알츠하이머병에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.
본 발명은 BACE 억제 활성을 갖는 신규 옥사진 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 특히, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은
5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4] 옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-트리스-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
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4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
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3-클로로-5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오르메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
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5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-에톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-펜타듀테로에톡시-니코틴아미드;
N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-메톡시-니코틴아미드;
N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-에톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드; 및
2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
로부터 선택된 화합물을 제공하도록 정의된다.
용어 "본 발명의 화합물", "화학식 I의 화합물" 및 "본 발명의 작용제"는 기재내용 전반에 걸쳐 상호교환 가능하게 사용되고, 상기 기재된 본 발명의 제1 측면의 정의에 포함되는 동일한 것, 즉 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 모든 혼합물은 상기 기재된 본 발명의 제1 측면에 정의된 바와 같은 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 2개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물이 1 또는 2개의 입체중심을 갖는 것인, 라세미 혼합물로서의 본 발명의 화합물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은
5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4] 옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-트리스-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리듀테로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오르메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-에톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-펜타듀테로에톡시-니코틴아미드;
N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-메톡시-니코틴아미드;
N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-에톡시-니코틴아미드;
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드; 및
2-아미노-N-[3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
로부터 선택된 화합물을 제공하도록 정의된다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 유리 화합물 및 제약상 허용되는 염은 본 발명의 일부이다.
염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 본 발명의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 본 발명의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염). 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 술포살리실산을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다. 모든 이러한 다형체는 본 발명의 일부이다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 1개 이상의 원자로 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 또는 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 브로민의 동위원소, 예컨대 76Br, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 124I, 125I 또는 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 또는 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 또는 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 또는 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 적절한 동위원소-표지 시약 또는 출발 물질을 사용하여 실시예에 기재된 것과 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 2H의 혼입은 화학식 I의 화합물에 보다 높은 대사 안정성을 제공할 수 있고, 이로 인해 예를 들어 화합물의 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유도할 수 있다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 또는 기질-조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 13N 또는 15O를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 기질-수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들을 포함한다 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 인해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 추가의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라 제조될 수 있거나, 공지된 화합물로부터 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후 종종 "본 발명의 작용제"라 지칭되며, 시험관내 또는 생체내에서 시험시 유익한 약리 특성을 나타내고, 따라서 의약에서, 요법에서 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 처리와 관련된 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 베타-세크레타제를 억제하고, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 피브릴로의 후속 응집을 억제한다.
본 발명의 작용제의 프로테아제에 대한 억제 특성은 하기 기재된 시험으로 평가할 수 있다.
시험 1: 인간 BACE-1의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-1 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP의 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-켄처 쌍을 함유하는 합성 형광-켄칭된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-1 활성의 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP의 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-켄처 쌍을 함유하는 합성 형광-켄칭된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-2 활성의 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하고, 포름산나트륨 완충제 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화시킴)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충제 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도에 대한 함수로서의 카텝신 D-활성 억제 백분율로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 인간 유전자로 형질감염시켰다. 상기 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 10% FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지 중에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 상기 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 최신 면역검정 기술, 예를 들어 샌드위치 ELISA, 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 면역검정 또는 전기-화학발광 면역검정을 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 아밀로이드 펩티드 방출의 억제 백분율로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
본 발명의 작용제를 상기 기재된 시험 중 하나 이상으로 시험하였다.
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 1에서 하기 평균 IC50 값을 보여주었다:
<표 A>
Figure pct00003
실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 4에서 하기 평균 IC50 값을 보여주었다:
<표 B>
Figure pct00004
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) BACE-1에 의해 매개되거나, 또는 (ii) BACE-1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BACE-1의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) BACE-1의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 BACE-1의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. BACE-1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 BACE-2 또는 카텝신 D에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 특정한 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 나타나기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 본 발명의 "작용제"는 용어 본 발명의 "화합물"과 상호교환적으로 사용되고, 의미상 어떠한 차이도 갖지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
프로테아제에 대한 그의 억제 특성으로 인해, 본 발명의 작용제는 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 다양한 장애성 정신의학적, 정신병적, 신경학적 또는 혈관성 상황, 예를 들어 혈관계 또는 신경계의 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 밀접한 상동체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 높은 종양형성 또는 전이 가능성과의 상관관계를 기반으로 하여, 예를 들어 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에서 항암 의약으로서 유용하다. 혈관계 또는 신경계의 상기 상태, 질환 또는 장애는 비제한적으로 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물 또는 다른 특정 공포증, 예컨대 사회 공포증, 사회 불안 장애, 불안, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 또는 급성 스트레스 장애, 또는 범불안 또는 물질-유도된 불안 장애; 신경증; 발작; 간질, 특히 부분 발작, 전신 발작으로 속발적으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작, 또는 전신 발작 [결신 (정형 또는 비정형), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 정동 장애, 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애, 예를 들어 단일-삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 주요 우울증, 기분변조성 장애, 기분저하증, 우울 장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조증 장애 또는 순환기질성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 또는 우울증; 신경변성, 예를 들어 뇌 허혈로 인한 신경변성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 변성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 치매 또는 전두측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 장애, 기억 장애, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트래우슬러-샤잉커 증후군, 니만-피크병, 예를 들어 니만-피크 C형 질환, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반하는 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크래피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 졸중; 주의력 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 투렛 증후군; 언어 장애, 예컨대 말더듬; 예를 들어 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 대상체에서의 일주기 리듬 장애; 통증; 침해수용; 가려움증; 구토, 예컨대 급성, 지연 또는 예기 구토, 예컨대 화학요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 또는 수술후 오심 또는 구토; 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증; 월경전 증후군; 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직; 청각 장애, 예를 들어 이명 또는 연령-관련 청각 손상; 요실금; 녹내장; 봉입체 근염; 또는 물질-관련 장애, 예컨대 물질 남용 또는 의존, 예컨대 알콜과 같은 물질 금단 장애에 의해 예시되며, 이를 포함한다. 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병을 앓는 대상체에서의 인지력 증진에서; 마취 또는 부수적 의학적 개입, 예컨대 내시경검사, 예컨대 위 내시경검사 이전의 전-의약으로서; 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 상태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량에서 달성된다고 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서, 제시되는 1일 투여량은 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg 범위, 바람직하게는 약 2 내지 200 mg의 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 작용제를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 및 임의로 다른 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약동학을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 증진시키는 작용제 등, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들어 그의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제를 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 활성 성분으로서의 본 발명의 작용제 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 상기 전이 과정을 저해하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는 단독 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경계 또는 혈관계 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적이거나, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 저해에 효과적인 1종 이상의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 소정량의 2종 이상의 활성 성분 각각을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 대안적으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 공동 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배 장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는, 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 추가 실시양태에서, 요법은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로는, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나가 본 발명의 작용제를 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)TM), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)TM) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)TM);
(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)TM);
(c) 기분 저하 및 과민성을 위한 항우울증 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)TM), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)TM), 파록세인 (팍실(Paxil)TM), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)TM) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel)TM);
(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)TM) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)TM);
(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)TM), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)TM), 할로페리돌 (할돌(Haldol)TM), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)TM), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)TM), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)TM) 및 지프라시돈 (게오돈(Geodon)TM);
(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)TM) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)TM);
(g) 니코틴산 알파 - 7 효능제;
(h) mGluR5 길항제;
(i) H3 효능제; 및
(j) 아밀로이드 요법 백신.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
ii) a) 아세틸콜린에스테라제 억제제,
b) 글루타메이트 길항제,
c) 항우울증 의약,
d) 불안완화제,
e) 항정신병 의약,
f) 기분 안정제,
g) 니코틴산 알파 - 7 효능제,
h) mGluR5 길항제,
i) H3 효능제, 및
j) 아밀로이드 요법 백신
으로부터 선택된 하나 이상의 치료제; 및
iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
t-Bu tert-부틸
t-BuOH tert-부탄올
conc. 진한
DAST 디에틸아미노황트리플루오라이드 (Et2N)2SF3
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq. 당량
ESI 전기분무 이온화
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
Hex 헥산
HMDS 헥사메틸디실라잔
HOAt 1-히드록시-7-아자-벤즈트리아졸
HOBT 히드록시-벤즈트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 질량 분광측정법을 동반하는 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
NP 정상
PE 석유 에테르
PPh3 트리페닐포스핀
Rf 체류 인자 (TLC)
RP 역상
Rt 체류 시간
rt 실온
sat. 포화
soln. 용액
TBME tert-부틸-메틸-에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적 크로마토그래피 정보
HPLC 방법 H1 (RtH1):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 30-100 % B (3.25 분), 유량 = 0.7 ml/분
HPLC 방법 H2 (RtH2):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 0-100 % B (3.25 분), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H3 (RtH3):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 10-100 % B (3.25 분), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H4 (RtH4):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C8, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 10-95 % B (2.00 분), 95 % B (2.00 분), 유량 = 0.7 ml/분
UPLC 방법 H5 (RtH5):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티(Acquity) UPLC HSS T3 C18, 1.7 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% TFA, B) ACN + 0.1 부피% TFA
HPLC-구배: 5-100 % B (1.5 분), 유량 = 1.0 ml/분
LCMS 방법 H6 (RtH6):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 40-100 % B (3.25 분), 유량 = 0.7 ml/분
LCMS 방법 H7 (RtH7):
HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA; B) ACN + 0.05 부피% TFA
HPLC-구배: 50-100 % B (3.25 분), 유량 = 0.7 ml/분
UPLC 방법 H8 (RtH8):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% 포름산, B) ACN + 0.1% 포름산
HPLC-구배: 10-95% B (1.5 분), 95% B (1.0 분), 유량 = 1.2 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLC 방법 H9 (RtH9):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98 % B (1.4 분), 98% B (0.45 분), 유량 = 1.2 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLC 방법 H10 (RtH10):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98 % B (1.4 분), 98% B (0.75 분), 유량 = 1.2 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
LCMS 방법 H11 (RtH11):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 30 mm
HPLC-칼럼 유형: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산
HPLC-구배: 2-98 % B (1.4 분), 98% B (0.75 분), 유량 = 1.2 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 50℃
UPLC 방법 H12 (RtH12):
HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm
HPLC-칼럼 유형: 액퀴티 UPLC HSS T3 C18, 1.8 μm
HPLC-용리액: A) 물 + 0.1 부피% TFA, B) ACN + 0.1 부피% TFA
HPLC-구배: 10-100 % B (1.5 분), 유량 = 1.0 ml/분
HPLC-칼럼 온도: 35℃
실시예 1: 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4] 옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure pct00005
a) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논
THF (375 ml) 중 디이소프로필 아민 (17.78 ml, 126 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 BuLi의 1.6 M 용액 (79 ml, 126 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (20 g, 114 mmol)을 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 디플루오로 아세테이트 (13.22 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온한 다음, 혼합물을 1M HCl에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 리그로인으로 추출하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/5-15% TBME)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00006
b) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논 (16 g, 63.2 mmol) 및 N-tert-부틸옥시카르보닐-트리페닐이미노포스포란 (26.3 g, 69.6 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중에서 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 헥산으로 연화처리하고, 여과하여 트리페닐 포스핀 옥시드를 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/1-5% TBME)에 의해 정제하여 목적 생성물 11.37 g (32.3 mmol)을 약간 불순한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00007
생성물을 THF (100 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M 용액 48 ml)를 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하면서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 0℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 10% 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 활성탄 및 MgSO4·H2O로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00008
c) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (200 ml) 및 MeOH (80 ml) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-디플루오로메틸-알릴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.99 g, 28.9 mmol) 및 탄산수소나트륨 (3.84 g, 43.4 mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 산소 기체 중 O3의 혼합물을 청색이 지속될 때까지 도입하였다. 산소 기체를 10 분 동안 버블링시켜 잉여 오존을 제거하였다. NaBH4 (2.187 g, 57.8 mmol)를 고체로서 세 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 30 분 후, 혼합물을 빙냉 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00009
d) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드
디옥산 중 4N HCl (133 ml) 중 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.22 g, 26.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로판-1-올의 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pct00010
조 생성물을 DCM (63 ml) 및 10% 수성 소다 (63 ml)에 녹이고, 얼음으로 냉각시키면서 격렬히 교반하였다. DCM (10 ml) 중 클로로아세틸 클로라이드 (3.34 ml, 42 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 TBME 및 물로 희석하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/25-33% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 약간 불순한 수지로서 수득하였다.
Figure pct00011
e) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온
t-부탄올 (134 ml) 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드 (9.59 g, 26.2 mmol)의 용액을 KOtBu (3.58 g)로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 무색 결정으로서 수득하였다 (TBME/헥산).
Figure pct00012
f) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-모르폴린-3-온 (190 g, 586 mmol) 및 아세트산나트륨 (57.7 g, 703 mmol)을 1850 mL 메탄올 중에 현탁시켰다. 최종적으로, 목탄 상 10 % Pd (18.7 g)를 첨가하고, rm을 실온에서 수소의 분위기 하에 파르(Parr) 장치에서 진탕하였다. 60 분 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 2 l TBME 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 143.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00013
g) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온
THF 1400 ml 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온 (141 g, 575 mmol) 및 라웨슨 시약 (132 g, 316 mmol)의 혼합물을 68℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 1 l DCM 중에 용해시키고, 10 l DCM을 사용하여 2 kg 실리카 겔 상에서 여과하여, 표제 화합물 161 g을 녹색빛 수지 형태로 수득하였고, 이는 천천히 결정화되었다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00014
h) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온 (160 g, 570 mmol)을 2.4 l의 메탄올 중 NH3 용액 7 mol/l 중에 6.5 시간 동안 용해시키고, 이어서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 2 l 1N 수성 HCl 및 2 l TBME에 녹였다. 수성 상을 TBME로 세척하고 30% 수성 NaOH (300 ml) 및 약간의 얼음의 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 DCM/ 헵탄 (128.45 g)으로부터 결정화에 의해 수득하였다.
Figure pct00015
i) 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
질산칼륨 (60.3 g, 596 mmol)을 600 ml 황산에 조금씩 첨가하였다 (T <20℃). 빙조를 이용하여 반응 온도를 <22℃로 유지하면서 이 용액을 황산 (600 ml) 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (112 g, 459 mmol)의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 kg 얼음에 부었다. TBME (6 l)를 첨가하고, pH를 30% 수성 NaOH (약 5 l)의 첨가에 의해 12-14로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 황색 고체 130 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00016
j) [5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2500 ml THF 중 5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (144.5 g, 500 mmol), Boc 무수물 (142 g, 650 mmol) 및 DIPEA (131 ml, 749 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 출발 물질이 여전히 남아있었다. Boc 무수물 (56 g, 325 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, TBME 중에 용해시키고, 빙냉 1N 수성 HCl, 물, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 DCM/헵탄으로부터 결정화하여 정제하였다. 수율 182.8 g 백색 결정.
Figure pct00017
k) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-디플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (180 g, 462 mmol) 및 17.61 g Pd-C 10%를 THF (1760 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 파르 장치에서 진탕시켰다. 6 시간 후. rm을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 157.6 g을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00018
l) [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
라세미 생성물 ((rac.)[5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르)을, 용리액으로서 헵탄/EtOH/MeOH 70:20:10을 사용하여 SMB 기술을 이용하는 바이엘(Bayer) SMB CC50 기기 상에서 키랄팩(Chiralpak) AD-H 20 μm (8 x 100 x 48mm HPLC 칼럼) 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다. 목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체였다. 무색 발포체로서의 표제 화합물 수율 72.29 g. ee = 99.3 %; 광학 회전: [α]D -97.5° (c=1, CHCl3).
Figure pct00019
m) ((R)-5-{5-[(5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 (56 mg, 0.278 mmol), [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 x, 100 mg, 0.278 mmol) 및 HOAt (68.2 mg, 0.50 mmol)를 DMF (20 ml) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.146 ml, 0.835 mmol) 및 EDC (80 mg, 0.417 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (592 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 백색 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00020
n) 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4] 옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
디클로로메탄 (4 ml) 중 ((R)-5-{5-[(5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.276 mmol)의 용액에 TFA (0.35 ml, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모니아 2N/얼음의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 116 mg. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5 + 1% 암모니아)하여 표제 화합물을 수득하였다. 102 mg.
Figure pct00021
실시예 2 내지 13: 표 1에 열거된 화합물을 실시예 1에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
히드로클로라이드 염을 디옥산 중 염산 및 디에틸에테르 중 염산의 첨가 및 용매의 증발에 의해 상응하는 유리 염기 용액으로부터 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 14: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드
Figure pct00026
a) 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에타논
700 ml THF 중 1,2-디플루오로벤젠 (49.74 g, 436 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. Buli (헥산 중 1.6 M 용액, 272 ml, 436 mmol)를 반응 온도를 <-60℃로 유지하면서 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 디플루오로아세테이트 (48.3 ml, 436 mmol)를 반응 온도가 -45℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 10% 수성 NH4Cl 및 TBME에 부었다. 유기 상을 5% 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 용매를 대기압 하에 증류시키고, 잔류 생성물을 12 mmHg에서 증류시켰다. 89-90℃에서 비등하는 분획을 수집하여 무색 액체 78.76 g을 수득하였다.
Figure pct00027
b) (S)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1,1-디플루오로-3-니트로-프로판-2-올
220 ml DCM 중 1-(2,3-디플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에타논 (21.8 g, 113 mmol) 및 니트로메탄 (61.2 ml, 1.135 mol)의 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 촉매 1 (3.12 g, 5.67 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 균질 용액을 -20℃에서 4 일 동안 보관하였다. 촉매를 실리카 겔의 작은 칼럼 상에서 크로마토그래피 (DCM/(10% 수성 NH3/EtOH) 99:1)에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜 30.45 g 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ DCM 50-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 27.9 g을 무색 오일로서 수득하였다. α[D] = +13.4° (c = 1, CHCl3).
Figure pct00028
c) (S)-3-아미노-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1,1-디플루오로-프로판-2-올
90 ml AcOH 중 (S)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1,1-디플루오로-3-니트로-프로판-2-올 (27.97 g, 110 mmol)의 용액을 200 ml AcOH 중 Zn (72.3 g, 1.105 mol) 분말의 잘 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 온도를 35-45℃에서 유지하였따. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물 및 EtOAc 세척물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 일정량의 1N 수성 NaOH를 수성 층의 pH가 약 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 약간의 포화 수성 NH3의 첨가를 통해 불용성 부분을 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 22.4 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00029
d) N-[(S)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드
230 ml DCM 중 (S)-3-아미노-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1,1-디플루오로-프로판-2-올 (22.4 g, 100 mmol) 및 피리딘 (40.6 ml, 502 mmol)의 용액을 +5℃에서 냉각시켰다. 2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (23.36 g, 105 mmol)를 조금씩 첨가하였다 (T<15℃). 첨가한 후, 혼합물을 얼음-냉각 없이 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TBME 및 2N HCl로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/DCM 15-30%에 이어서 DCM/EtOH 0-3%)에 의해 정제하여 표제 화합물 39.6 g을 황색 수지로서 수득하였으며, 이는 정치시 결정화되었다.
Figure pct00030
e) (R)-2-디플루오로메틸-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
N-[(S)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (39.65 g, 97 mmol)를 PPh3 (30.6 g, 117 mmol)과 함께 400 ml THF 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, DEAD의 40% 톨루엔 용액 (53.4 ml, 117 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 실온으로 천천히 가온하면서 교반을 3 시간 동안 계속하였다. 용액을 400 ml 톨루엔으로 희석하고, 농축시켜 THF를 제거하고, 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ DCM 50-70%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00031
f) 아세트산 (R)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로필 에스테르
50 ml DMSO 중 (R)-2-디플루오로메틸-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (4.78 g, 12.25 mmol)의 용액을 KOAc (2.404 g, 24.49 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하고 이어서 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-35%)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.6 g을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00032
g) N-[(R)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
35 ml MeOH 중 아세트산 (R)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로필 에스테르 (4.57 g, 10.15 mmol)의 용액을 수성 LiOH (4M, 12.68 ml, 50.7 mmol)로 처리하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 30 분 후, 혼합물을 물, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 증발시켜, 표제 화합물을 추가의 변환에 대해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
h) [(R)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르
41 ml DCM 중 N-[(R)-1-(2,3-디플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (2.59 g, 6.34 mmol) 및 로듐(II)아세테이트, 이량체 (0.056 g, 0.127 mmol)의 용액에 7.4 ml DCM 중 에틸 디아조아세테이트 (1.570 ml, 12.69 mmol)를 시린지 펌프를 사용하여 4 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석하고 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (헥산/ DCM 50-100%)하여 표제 화합물 1.78 g을 약간 불순한 연황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00034
i) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
25 ml MeOH 중 [(R)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-아세트산 에틸 에스테르 (2.46 g, 4.98 mmol)의 용액을 수성 LiOH (4M, 6.22 ml, 24.88 mmol)로 처리하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 30 분 후, 혼합물을 1N HCl, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 증발시켜, 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였고, 이를 정제 없이 추가의 변환에 사용하였다.
Figure pct00035
생성물을 12 ml EtOH 및 6 ml THF 중에 용해시키고, 티오페놀 (1.1 g, 10 mmol) 및 1 M NaOH (14.9 ml)로 처리하고, 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, TBME로 세척하였다. pH를 1N HCl을 사용하여 6-7로 조정하고, 증발 건조시켰다. 잔류 생성물을 EtOH (3x)로 추출하였다. 에탄올 추출물을 증발시켜 황색 발포체 1.69 g을 수득하였다.
Figure pct00036
이 생성물을 2.5 ml AcOH를 함유하는 50 ml 톨루엔 중에서 18 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-40%)한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.
Figure pct00037
j) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온
6 ml THF 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-모르폴린-3-온 (543 mg, 2.063 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (459 mg, 1.135 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물 587 mg을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00038
k) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
NH3/MeOH 용액 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온의 용액 (7 mol/L, 8.5 ml)을 밀봉된 용기에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/ (EtOH/포화 수성 NH3 9:1) 0-5%)하여 표제 화합물 517 mg을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00039
l) (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
5 ml H2SO4 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (508 mg, 1.937 mmol)의 교반 용액에 KNO3 (255 mg, 2.52 mmol)을 4번에 나누어 첨가하였다 (발열). 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다. 고체 Na2CO3 (주의 !: 발포)을 첨가하여 혼합물을 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 약간의 목탄 및 MgSO4·H2O로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 증발시켜 6%의 위치이성질체를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00040
m) [(R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5 ml DCM 중 (R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (510 mg, 1.660 mmol)의 용액에 DIPEA (322 mg, 2.49 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (417 mg, 2.158 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 표제 화합물을 백색 결정 (TBME/헥산)으로서 단리하였다.
Figure pct00041
n) [(R)-5-(5-아미노-2,3-디플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3 ml EtOH 및 2 ml THF 중 [(R)-5-디플루오로메틸-5-(2,3-디플루오로-5-니트로-페닐)-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (540 mg, 1.326 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에 140 mg 5% Pd-C "데구사(degussa)" E101 ND의 존재 하에 LC-MS 분석에서 전환이 완결된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-50%)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00042
o) ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2,3-디플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1.2 ml DMF 중 [(R)-5-(5-아미노-2,3-디플루오로-페닐)-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (113 mg, 0.299 mmol), 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (53.4 mg, 0.329 mmol), HOAt (65.2 mg, 0.479 mmol)의 빙냉 용액에 0.07 ml (0.39 mmol) EDC (유리 염기)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 , 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 15-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 108 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00043
p) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드
0.9 ml DCM 중 ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2,3-디플루오로-페닐}-5-디플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (107 mg, 0.205 mmol)의 용액에 0.3 ml TFA를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 10% 수성 소다 및 EtOAc에 조심스럽게 부었다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/ (EtOH/포화 수성 NH3 9:1) 0-2%)에 의해 정제하여 표제 화합물 81 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 15 내지 16: 표 2에 열거된 화합물을 실시예 14에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
히드로클로라이드 염을 디옥산 중 염산 또는 디에틸에테르 중 염산의 첨가 및 용매의 증발에 의해 상응하는 유리 염기의 용액으로부터 수득하였다.
<표 2>
Figure pct00045
실시예 17: 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
Figure pct00046
a) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (500 ml) 중 디이소프로필 아민 (57.3 ml, 402 mmol)의 용액에 아르곤 하에 헥산 중 nBuLi의 1.6 M 용액 (260 ml, 416 mmol)을 -50℃ 미만에서 첨가하였다. -75℃에서 30 분 동안 교반한 후, 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (31.1 ml, 277 mmol)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. -75℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세톤 (41.2 ml, 554 mmol)을 -65℃ 미만에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하고, -50℃로 가온하고, 10% 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 상을 수성 KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00047
b) 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠
CH2Cl2 (50 ml) 중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (119.7g, 498 mmol)의 용액에 히드로키논 (2.74 g, 24.9 mmol) 및 250 ml 85% H3PO4를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 2N 수성 NaOH 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중에 용해시키고 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여 600 mbar에서 농축시킨 후에 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00048
c) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올
t-BuOH-H2O 1:1 (1600 ml) 중 K3Fe(CN)6 (186 g, 561 mmol), K2CO3 (78 g, 561 mmol), (DHQ)2-PHAL (1.311 g, 1.674 mmol) 및 K2OsO2(OH)4 (0.378 g, 1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-브로모-1-플루오로-2-이소프로페닐-벤젠 (36 g, 167 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 14 시간 동안 교반하였다. Na2S2O5 (100 g)를 0-5℃에서 조심스럽게 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 5% NaS3O3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
d) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란
CH2Cl2 (400 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올 (37.35 g, 150 mmol)의 용액에 0-5℃에서 아르곤 하에 NEt3 (41.8 ml, 300 mmol)을 첨가하고, 메실 클로라이드 (12.8 ml, 165 mmol)를 적가하였다. 0-5℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 1N HCl에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl, H2O 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 메실레이트를 TBME (500 ml) 및 200 ml 2N 수성 NaOH 중에 용해시키고, 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-거울상이성질체를 무색 오일로서 수득하였다. 78% ee (키랄팩 AS-H 1218, 헥산-EtOH 97:3, 0.4 mL/분).
Figure pct00050
e) (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
EtOH (800 ml) 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-옥시란 (51.85 g, 224 mmol)의 용액에 NaN3 (36.8 g, 531 mmol), NH4Cl (60.6 g, 1122 mmol) 및 18-크라운-6 (59.8 g, 224 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그의 부피의 절반으로 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00051
f) (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올
THF (250 ml) 중 LiAlH4 (4.65 g, 122 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 0-5℃에서 THF (150 ml) 중에 용해된 (S)-1-아지도-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (33.4 g, 122 mmol)의 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 0-5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4.7 ml), 4 N NaOH (4.7 ml) 및 물 (14.1 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 25℃에서 3 시간 동안 다시 교반하였다. 백색 현탁액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 응고된 생성물을 TBME-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. 98% ee (키랄팩 AD-H 헥산-EtOH 75-25 + 0.05% NEt3).
Figure pct00052
g) N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드
THF (400 ml) 중 (S)-1-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-2-올 (34.7 g, 140 mmol)의 용액에 0-5℃에서 2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (34.9 g, 154 mmol)를 첨가하고, 이어서 1N 수성 NaOH를 0.5 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 NaH2PO4 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 TBME-헥산으로부터 결정화한 후에 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00053
h) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
CH2Cl2 (400 ml) 중 N-[(S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (20.8 g, 48 mmol)의 용액에 0-5℃에서 PPh3 (19.2 g, 72.4 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (11.6 ml, 72.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 20:1에서 2:1까지)한 후, 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00054
i) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (160 ml) 중 NaH (2.53 g, 광유 중 60%, 63 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (11.99 g, 63 mmol)를 적가하고, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (21.85 g, 52.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 차가운 수성 2N HCl에 첨가하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 TBME-헥산으로부터 재결정화하하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00055
j) (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드
MeOH 중 7N NH3 (75 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (26.6 g, 44.2 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 Et2O로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00056
k) N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (300 ml) 중 (R)-2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피온아미드 (20.83 g, 35.6 mmol)의 용액에 아르곤 NEt3 (12.5 ml, 89 mmol) 하에 0-5℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (6.15 ml, 42.7 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 차가운 0.1 N 수성 HCl, 물 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00057
l) (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (80 ml) 중 N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-((R)-1-시아노-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (6.54 g, 11.8 mmol) 및 N-아세틸-시스테인 (2.4 g, 26.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.62 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제 (헥산-EtOAc 10:1에서 1:2까지, 0.03% NEt3 함유)한 후에 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00058
m) (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
MeOH (50 ml) 중 (2R,5R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.66 g, 4.5 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.369 g,4.5 mmol)의 용액을 50℃에서 6 시간 동안 10% Pd-C 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00059
n) (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
H2SO4 (6 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.035 g, 3.57 mmol)의 용액에 KNO3 (0.379 g, 3.74 mmol)을 빙수 냉각 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 냉각 하에 K2CO3으로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 4:1에서 1:1까지, 0.05% NEt3 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
o) [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
ACN (20 ml) 중 (2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (1.14 g, 3.4 mmol)의 용액에 Boc2O (0.891 g, 4.08 mmol) 및 NEt3 (0.72 ml, 5.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1에서 7:3까지)에 의해 정제하여 Et2O-헥산으로부터 결정화한 후에 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00061
p) [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소프로판올-THF 2:1 (24 ml) 중 [(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.98 g, 2.25 mmol)의 용액을 50℃에서 4 시간 동안 5% Pd-C 상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 TBME-헥산으로부터 결정화한 후에 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00062
q) ((2R,5R)-5-{5-[(3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 ml) 중 [(2R,5R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (82 mg, 0.20 mmol)의 용액에 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 (47 mg, 0.26 mmol), EDC-HCl (57 mg, 0.30 mmol), HOAt (41 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.14 ml, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 20:1에서 1:1까지)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00063
r) 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 (1 ml) 중 ((2R,5R)-5-{5-[(3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,5-디메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (105 mg, 0.166 mmol)의 용액에 TFA (0.3 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응물을 차가운 10% 수성 K2CO3 용액에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-((3R,6R)-5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드를 무색 발포체로서 수득하였다. 유리 염기를 CH2Cl2 중에 용해시키고 Et2O 중 2N HCl 1.05 당량을 첨가하여 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 증발 건조시키고, 이어서 CH2Cl2-Et2O로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 18 내지 36: 표 3에 열거된 화합물을 실시예 17에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 37: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure pct00072
a) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴
1,3-디플루오로-프로판-2-온 (8.5 g, 90 mmol)에 TMS-시아나이드 (8.97 g, 90 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다.
Figure pct00073
b) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산
3-플루오로-2-플루오로메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피오니트릴 (17.4 g, 90 mmol)을 37% HCl (300 ml)로 처리하고, 온화한 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 300 ml 에탄올 중에 재용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
이와 같이 하여 수득한 고체 (17 g)는 유의한 양의 암모늄-클로라이드를 함유하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00074
c) 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
조 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 (17 g)을 에탄올 (400 ml) 중에 용해시키고, H2SO4 (98%, 30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다.
반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 용액을 30 g 고체 Na2CO3으로 조심스럽게 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 400 ml DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 용액을 농축시키고 (50℃, 150 mbar), 추가로 증류 (82℃, 20 mbar)에 의해 정제하여 무색 액체를 수득하였다.
Figure pct00075
d) 2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르
75 ml DMF 중 NaH (1.62 g, 60%, 40.5 mmol)의 현탁액에 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (6.8 g, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 rac. 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (14 g, 33.7 mmol, 실시예 17 단계 a-h)와 유사)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 2N 수성 HCl의 차가운 용액 (250 ml)에 첨가하고, 생성물을 2 x 250 ml EtOAc로 추출하고, NaHCO3 용액 (250 ml) 및 염수 (250 ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 차가운 메탄올로 연화처리하였다.
Figure pct00076
e) 2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온아미드
2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (10 g, 17.14 mmol)를 MeOH 중 7N NH3 (40 ml) 중에 용해시키고, 황색 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 50 - 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00077
f) N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(시아노-비스-플루오로메틸-메톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
2-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온아미드 (5 g, 9 mmol)를 150 ml 건조 DCM 중에 현탁시켰다. N-메틸-모르폴린 (2.5 ml)을 첨가하였다. TFAA (2.3 g, 10.8 mmol)를 20 ml DCM 중에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하였다.
N-메틸-모르폴린 (2.5 ml)을 첨가하였다. TFAA (2.3 g, 10.8 mmol)를 20 ml DCM 중에 5 분에 걸쳐 적가하였다.
반응 혼합물을 NaHCO3의 차가운 포화 수용액 (400 ml)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성부를 DCM (100 ml)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 차가운 0.1 N HCl (100 ml), 물 (100 ml) 및 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00078
g) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
EtOH (100 ml) 중 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(시아노-비스-플루오로메틸-메톡시)-1-메틸-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (5 g, 9.32 mmol), K2CO3 (2.83 g, 20.51 mmol) 및 2-아세틸아미노-3-메르캅토-프로피온산 (3.8 g, 23.31 mmol)의 현탁액을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용액을 농축시켜 황색 고체 발포체를 수득하였다.
고체 발포체를 10% Na2CO3 용액 (50 ml) 중에 현탁시키고, EtOAc (3x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 Na2CO3 용액 (50 ml), 1 M NaOH (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
Figure pct00079
h) [5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (3.3 g, 9.4 mmol)을 100 ml DCM 중에 용해시켰다. Boc-무수물 (2.46 g, 11.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 (50 ml) 용액으로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
i) [5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.27 g, 5.03 mmol), rac-트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (715 mg, 5.03 mmol), 아스코르브산나트륨 (400 mg, 2mmol), NaN3 (2.62, 40.2 mmol)을 EtOH (100 ml) 및 H2O (43 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 탈기하고, CuI (383 mg, 2mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml) 및 EtOAc (200 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (250 ml), 5% 수성 암모니아 (250 ml) 및 염수 (250 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 5% (350 mg, E101 N/D 데구사)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 1.1 bar에서 1 시간 동안 주위 온도에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (구배: 헥산/EtOAc 6% → 헥산/EtOAc 48%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
j) (5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.03 mmol), 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (201 mg, 1.24 mmol), HOAT (215, 1.55 mmol) 및 N-메틸-모르폴린 (209 mg, 2.65 mmol)을 건조 DMF (10 ml) 중에 용해시켰다. EDC*HCl (297 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
k) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
(5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,2-비스-플루오로메틸-5-메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 0.847 mmol)를 DCM (8 ml) 중에 용해시켰다. TFA (965, 8.47 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 Na2CO3 용액 (50 ml)에 첨가하였다. DCM (30 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 38: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure pct00084
라세미 생성물 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 (350 mg)를 용리액으로서 n-헵탄 / iPrOH 70 : 30 (+ 0.05% 디에틸 아민)을 사용하여 키랄팩 AD-H 320 x 7.65 mm 칼럼 상에서 정제용 HPLC를 통해 분리하였다.
목적 화합물은 보다 천천히 용리하는 (R)-거울상이성질체 (146 mg, 백색 고체, ee = 100 % (210 nm에서 검출))였다.
실시예 39 내지 41: 표 4에 열거된 화합물을 실시예 37 및 실시예 38에 이용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00085
실시예 42: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
Figure pct00086
a) (5-브로모-2-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르
400 ml THF 중 22.80 ml (160 mmol) 디이소프로필 아민의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 BuLi의 1.6 M 용액 (100 ml, 160 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 4-브로모-1-플루오로 벤젠 25.45 g (145 mmol)을 -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 21.7 ml 디에틸 옥살레이트 (160 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -50℃로 가온하였다. 15 분 후, 온도를 -70℃로 다시 냉각시킨 다음, 혼합물을 350 ml 1M HCl에 부었다. 혼합물을 리그로인으로 추출하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 농축시키고, 약 6 mbar (b.p. 112-115℃)에서 증류시켜, 목적 생성물 31.58 g을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00087
b) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-3-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
360 ml DCM 중 35.86 g (130 mmol) (5-브로모-2-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 및 3.59 g (6.52 mmol) 촉매 1 (CHX135): 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 (R)-(6-히드록시-퀴놀린-4-일)-(5-비닐-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-메틸 에스테르 (CAS 등록번호: 1079392-85-0)의 -25℃에서 냉각된 용액에 70.3 ml (1.3 mol) 니트로메탄을 첨가하였다. TLC 분석에서 완전한 전환이 나타날 때까지 혼합물을 -20℃에서 3 일 동안 유지하였다. 실리카 겔의 작은 패드 상에 (DCM/ (EtOH/ 포화 수성 NH3 9:1) 99:1) 반응 혼합물을 통과시켜 촉매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 39.88 g로서 수득하였다. E.e. 96%.
Figure pct00088
c) (R)-3-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
Zn 분진 (78 g, 1.187 mol)을 기계식 교반기를 이용하여 240 ml AcOH 중에 현탁시켰다. 수조를 이용하여 30-40℃ 사이의 온도를 유지하면서 160 ml AcOH 중 (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-3-니트로-프로피온산 에틸 에스테르 (39.88 g, 119 mmol)의 용액을 이 현탁액에 적가하였다. 15 분 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 10% 소다 용액으로 세척하였다. 약간의 수성 NH3을 첨가하여 임의의 불용성 부분을 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜, 표제 화합물 34 g을 후속 합성에 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
d) (R)-3-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올, 히드로클로라이드
질소 분위기 하에, 15 ml THF 중 (R)-3-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (1.52 g, 4.97 mmol)의 용액에 1.415 ml BH3·SMe2 (순수, 14.9 mmol)를 적가하였다. 반응은 기체의 발생 하에 발열성이었다. 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 3 ml MeOH를 조심스럽게 첨가하여 잉여 보란을 켄칭하였다. 추가량의 MeOH에 이어서 3 ml 2M 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 20 ml MeOH 중에 용해시키고, 증발시켰다 (2x). 잔류물을 EtOH(EtOAc)로부터 결정화하여 표제 화합물 907 mg을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00090
e) N-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,3-디히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드
8 ml ACN 중 (R)-3-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,2-디올, 히드로클로라이드 (790 mg, 2.63 mmol), 2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (583 mg, 2.63 mmol), K2CO3 (363 mg, 2.63 mmol) 및 KHCO3 (562 mg, 5.26 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-50%)하여 표제 화합물 1.42 g을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00091
f) (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-아지리딘
14 ml DCM 중 N-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,3-디히드록시-프로필]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (1.40 g, 3.12 mmol) 및 디히드로피란 (0.299 ml, 3.27 mmol)의 빙냉 용액에 CSA (36 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-35%)하여 표제 화합물 1.52 g을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00092
이 생성물을 PPh3 (838 mg, 3.19 mmol)과 함께 14 ml THF 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, DEAD의 40% 톨루엔 용액 (1.46 ml, 3.19 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 실온으로 천천히 가온하면서 교반을 2.5 시간 동안 계속하였다. 용액을 20 ml 톨루엔으로 희석하고, 농축시키고, 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 수지 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)로서 수득하였다.
Figure pct00093
g) N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-플루오로메틸-2-히드록시-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드
11 ml DMF 중 (S)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-아지리딘 (1.08 g, 2.096 mmol) 및 TBAF·3H2O (860 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수와 TBME 사이에 분배하였다. 유기 층을 묽은 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 모노 플루오로 THP 에테르 1.12 g을 황색 수지 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)로서 수득하였다.
Figure pct00094
생성물을 49 mg (0.209 mmol) CSA를 함유하는 16 ml MeOH 및 6 ml THF에 녹이고, 교반하였다. 6 시간 후, 반응이 완료되었고, 균질 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 결정 (741 mg, TBME/헥산)으로서 수득하였다.
Figure pct00095
h) (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-플루오로메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘
N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-플루오로메틸-2-히드록시-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (662 mg, 1.467 mmol)를 PPh3 (462 mg, 1.76 mmol)과 함께 7 ml THF 중에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시키고, DEAD의 40% 톨루엔 용액 (0.807 ml, 1.76 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 실온으로 천천히 가온하면서 교반을 2.5 시간 동안 계속하였다. 용액을 20 ml 톨루엔으로 희석하고, 농축시키고, 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00096
i) 2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (160 ml) 중 NaH (78 mg, 광유 중 60%, 1.94 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 3-플루오로-2-플루오로메틸-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (327 mg, 1.94 mmol)를 적가하고, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, (R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-플루오로메틸-1-(2-니트로-벤젠술포닐)-아지리딘 (526 mg, 1.214 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 차가운 수성 2N HCl에 첨가하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 10-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
j) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-모르폴린-3-온
3 ml MeOH 및 2 ml THF 중 2-[(R)-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-플루오로-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로폭시]-3-플루오로-2-플루오로메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (462 mg, 0.768 mmol)의 용액에 4M 수성 LiOH 0.96 ml (3.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 EtOAc에 녹였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 산 445 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
산을 DCM 중에 현탁시키고, N-메틸 모르폴린 (263 mg, 2.60 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (141 mg, 1.300 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 및 10% 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
k) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-모르폴린-3-온
3.5 ml DMF 중 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-모르폴린-3-온 (365 mg, 0.657 mmol), K2CO3 (363 mg, 2.63 mmol) 및 티오글리콜산 (121 mg, 1.315 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 10-25%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
l) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-모르폴린-3-티온
톨루엔 중 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-모르폴린-3-온 (141 mg, 0.381 mmol) 및 헥사메틸디실록산 (111 mg, 0.686 mmol)의 용액에 오황화인 (102 mg, 0.457 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1 ml 아세톤 및 1.42 ml 수성 K2CO3 용액 (10% w/w)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90 분 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 0.1 N NaOH, 염수 및 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4·H2O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 10-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
m) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-모르폴린-3-티온 (134 mg, 0.347 mmol)을 메탄올 중 NH3 용액 7 mol/l (3 ml) 중에 용해시켰다. 밀봉된 반응 용기를 80℃로 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 (헥산/ EtOAc 15-35%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00102
n) [(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1 ml DCM 중 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 (113 mg, 0.306 mmol)의 용액에 DIPEA (60 mg, 0.46 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (87 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산/ TBME 5-20%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 132 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00103
o) [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4 ml EtOH 중 [(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (132 mg, 0.283 mmol) 및 40.2 mg (0.283 mmol) 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 용액에 1.6 ml 물 중 147 mg (2.26 mmol) 나트륨 아지드 및 22.4 mg (0.113 mmol) 아스코르브산나트륨의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하에 두었다. CuI (21.5 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 처음에 형성된 현탁액이 균질 청색 용액으로 변화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 묽은 수성 NH4OH 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 아지드 중간체 및 표제 화합물의 혼합물로 이루어진 황색 수지 128 mg을 수득하였다. 생성물을 1.3 ml EtOH 및 0.2 ml THF 중에 용해시키고, 68 mg 5% Pd-C "데구사" E101 ND로 처리하고, 수소의 분위기 하에 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 25-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 71 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00104
p) ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0.72 ml DMF 중 [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (71 mg, 0.176 mmol), 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (31.5 mg, 0.194 mmol), HOAt (38.4 mg, 0.282 mmol)의 빙냉 용액에 0.04 ml (0.23 mmol) EDC (유리 염기)를 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 15-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 94 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00105
q) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
0.75 ml DCM 중 ((R)-5-{5-[(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-2,2,5-트리스-플루오로메틸-5,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (94 mg, 0.172 mmol)의 용액에 0.25 ml TFA를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 10% 수성 Na2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/ (EtOH/수성 NH3 9:1) 0.5-1.5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 59 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 43 내지 45: 표 5의 실시예 43을 실시예 42의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였고, 반면에 실시예 44 및 45를 실시예 17의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00107
하기 표 6의 화합물을 또한 상기 기재된 절차 또는 그와 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 6>
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
중간체의 제조
치환된 산 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 (예를 들어, DE19725802A1, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687], WO 2005063738, WO 2009091016, WO 2010047372, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071]) 제조할 수 있거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
산-1: 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
a) (2,5-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디클로로피리딘-3-카르브알데히드 (문헌 [Matrix Sci.], 3.4 g, 19.32 mmol)를 채우고, 이어서 에탄올 (50 ml)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨을 실온에서 소량씩 첨가하였다. 1 시간 후, 출발 물질이 소모되었고, 묽은 수성 아세트산을 첨가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
b) 2,5-디클로로-3-메톡시메틸-피리딘
건조 DMF (25 ml) 중 (2,5-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (1000 mg, 5.62 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (245 mg, 5.62 mmol, 오일 중 55%)을 첨가하였다. 15 분 후, 메틸아이오다이드 (0.457 ml, 7.30 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 황색 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 83:17)하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00112
c) 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴
건조 DMF (18 ml) 중 2,5-디클로로-3-메톡시메틸-피리딘 (1150 mg, 5.99 mmol) 시안화아연 (492 mg, 4.19 mmol) 및 아연 분진 (39.2 mg, 0.599 mmol)의 혼합물에 질소 하에 (dppf)PdCl2 CH2Cl2 부가물 촉매 (245 mg, 0.299 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 2 시간 후, 출발 물질이 소모되었고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 암색 조 잔류물 (960 mg)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 80:20)하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
d) 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
2N NaOH (2 ml) 중 5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.548 mmol)의 현탁액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 2M HCl을 사용하여 산성 (pH 5-6)으로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
산-2: 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산
a) 3-아미노-5-트리-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산 트리-듀테로 메틸 에스테르
7 ml THF 중 0.217 ml (5.33 mmol) 테트라-듀테로 메탄올의 용액에 94 mg (2.346 mmol) 오일 중 60% 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 400 mg (2.132 mmol) 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (GB 1248146)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4 일 동안 교반하였다.
포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 1:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
b) 3-아미노-5-트리-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산
2 ml THF 중 49 mg (0.259 mmol) 3-아미노-5-트리-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산 트리-듀테로 메틸 에스테르의 용액에 0.388 ml (0.388 mmol) 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0.363 ml (0.363 mmol) 1N HCl을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00116
산-3: 3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산
표제 화합물을 테트라-듀테로 메탄올 [산-2 단계 a)] 대신에 프로프-2-인-1-올을 사용하여 산-2와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00117
산-4: 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
a) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
건조 DMF (12 ml) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (문헌 [Synthesis, 1992, 661], 실시예 3b) (788 mg, 4 mmol), 아연시아나이드 (329 mg, 2.80 mmol) 및 아연 분진 (26.2 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 질소 하에 (dppf)PdCl2xCH2Cl2 부가물 촉매 (163 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 1.04 g 암황색 오일. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
b) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
NaOH 2M (12 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (690 mg, 4.82 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 약간 산성 (pH 6-7)으로 만들었다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
c) 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
건조 DMF (12 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 (300 mg, 1.85 mmol) 및 NCS (247 mg, 1.85 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
산-5: 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
a) 3-아미노-5-비닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
DMF 중 161 mg (0.86 mmol) 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (GB 1248146), 0.352 ml (1.204 mmol) 트리부틸(비닐)주석 및 102 mg (2.498 mmol) 염화리튬의 혼합물에 30.2 mg (0.043 mmol) PdCl2(PPh3)2를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 1:9까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
b) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-비닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
45 ml DCM 중 1.28 g (7.14 mmol) 3-아미노-5-비닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르의 빙냉 용액에 8.58 g (39.3 mmol) Boc2O를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 40℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산+5% NEt3에서 EtOAc+5% NEt3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
c) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-포르밀-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
45 ml DCM 및 15 ml MeOH 중 1 g (2.64 mmol) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-비닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 0.332 g (3.95 mmol) 중탄산나트륨의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 산소로 5 분 동안 퍼징하였다. 혼합물이 청색으로 변화할 때까지 반응 혼합물을 오존으로 40 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 산소로 10 분 동안 퍼징하고, 질소로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 0.487 ml (6.59 mmol) 디메틸 술피드를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00123
d) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
20 ml DCM 중 550 mg (1.44 mmol) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-포르밀-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르의 빙냉 용액에 0.798 ml (4.33 mmol) 데옥소플루오르 (THF 중 50%)를 1 시간 이내에 적가하였다. 교반을 0℃에서 2.5 시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물이 밤새 실온으로 되도록 하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산+5% NEt3에서 시클로헥산+5% NEt3 / EtOAc+5% NEt3 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
e) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
2 ml THF 중 75 mg (0.186 mmol) 3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 0.205 ml (0.205 mmol) 1N NaOH를 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0.186 ml (0.186 mmol) 1N HCl을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00125
산-6: 5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
THF (100 ml) 중 5-히드록시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 228867-86-5) (1.5 g, 11.18 mmol) 및 메탄올 (0.499 ml, 0.394 g, 12.30 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (4.44 g, 16.77 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (50 ml) 중 DIAD (3.25 ml, 3.39 g, 16.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-5 분 95:5, 5-50 분 95:5에서 60:40까지)한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
b) 5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
진한 수성 HCl 용액 (10 ml) 중 5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (3.41 g, 10.20 mmol)의 용액을 120℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 TBME로 세척하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00127
산-7: 5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 2-클로로-5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘
DCM (15 ml) 중 6-클로로-5-메틸-피리딘-3-카르브알데히드 (CAS 등록번호 176433-43-5) (500 mg, 3.21 mmol)의 사전에 냉각된 용액에 DAST (0.632 ml, 0.777 g, 4.82 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 실온으로 18 시간 동안 교반한 다음 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-5 분 100:0, 5-40 분 100:0에서 80:20까지)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00128
b) 5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ml) 중 2-클로로-5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘 (337 mg, 1.898 mmol), Zn(CN)2 (159 mg, 1.328 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (132 mg, 0.114 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 10 분 동안 교반하고, 하이플로 상에서 여과하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-3 분 100:0, 3-35 분 100:0에서 80:20까지)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129
c) 5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
진한 수성 HCl 용액 (2 ml) 중 5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (209 mg, 0.787 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 TBME로 세척하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00130
산-8: 5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 2-클로로-5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘
건조 DMF (25 ml) 중 (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-메탄올 (CAS: 870063-2-8; 950 mg, 5.88 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (235 mg, 5.88 mmol, 오일 중 60%)을 첨가하였다. 15 분 후, 아이오도메탄-D3 (1.11 g, 7.64 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 4 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
b) 5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴
2-클로로-5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘 (700 mg, 3.92 mmol)을 실시예 A1 c)에서와 유사한 방식으로 아연 분진, 아연시아나이드 및 (dppf)PdCl2 촉매와 반응시켜 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
c) 5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.887 mmol)을 산 1 단계 d)에서와 유사한 방식으로 2N NaOH 중에서 가수분해하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
산-9: 5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMSO (2 ml) 중 CD3OD (48 mg, 1.33 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (53.2 mg, 1.33 mmol, 오일 중 60%)을 첨가하고, 이어서 10 분 후에 5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.887 mmol, 산-8 b))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
b) 5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (80 mg, 0.434 mmol)을 산 1 단계 d)에서와 유사한 방식으로 NaOH 2N (2 ml) 중에서 가수분해하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00135
산-10: 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
59 ml THF 중 4.84 g (19.59 mmol) 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 (CAS 954240-89-2)의 빙냉 용액에 239 mg (1.96 mmol) DMAP 및 5.56 g (25.5 mmol) Boc2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 3:2까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00136
b) 5-시아노-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8.8 ml DMF 중 888 mg (2.93 mmol) 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 206 mg (1.76 mmol) 시안화아연 및 2 mg (0.03 mmol) 아연 분진을 첨가하였다. 혼합물을 질소 (3 회)로 퍼징하고, 150 mg (0.293 mmol) 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 1:4까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
c) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3 ml 물 중 130 mg (0.522 mmol) 5-시아노-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물에 0.149 ml (2.61 mmol) 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 454 mg (2.61 mmol) 이아티온산나트륨을 첨가하고, 교반을 23 시간 동안 계속하였다. 추가의 182 mg (1.043 mmol) 이아티온산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00138
d) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산
60 mg (0.274 mmol) 3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.358 ml (2.74 mmol) 1,3-디메톡시벤젠의 혼합물에 0.59 ml (7.66 mmol) TFA를 10 분 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00139
산-11: 3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-디플루오로메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
산-5와 유사한 반응 순서에 의해, 단계 a)에서 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-카르복실산을 사용하고 단계 b)는 생략하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00140
b) 5-디플루오로메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복실산
5 ml DCM 및 2.5 ml TFA의 혼합물 중에서 345 mg (1.26 mmol) 5-디플루오로메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 용해시키고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
c) 3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
EtOH 중 265 mg (1.22 mmol) 5-디플루오로메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복실산의 용액에 50 mg 라니-니켈 (데구사 B113W)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 16 시간 동안 진탕시키면서 유지하였다. 촉매를 여과하고 (셀라이트), EtOH로 세척하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
산-12: 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
a) 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (10 ml) 중 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (330 mg, 2.03 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.68 g, 12.2 mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (1.29 g, 8.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산-EtOAc 1:1까지)한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00143
b) 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산
디옥산 (18 ml) 중 3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (470 mg, 2.29 mmol)의 용액에 1N NaOH (8.0 ml, 8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH 8:1 중에 현탁시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00144
산 13: 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
100 ml THF 중 10.20 g (47.2 mmol) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 및 20.61 g (94 mmol) 디-tert-부틸디카르보네이트의 용액에 0.577 g DMAP를 첨가하였다. CO2의 발생이 즉시 시작되었고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TBME 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4·H2O로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 1-7%)하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00145
b) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6.0 g (22.05 mmol) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1.813 g (15.43 mmol) Zn(CN)2, 0.144 g Zn 분말 (2.205 mmol) 및 0.571 g (0.551 mmol) Pd2(dba) 3·CHCl3의 혼합물을 10 ml DMF 중에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. tBu3P (0.321 ml, 1.323 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 TBME로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 3회 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
c) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
51 ml (389 mmol) 1,3-디메톡시벤젠 중 8.50 g (38.9 mmol) 5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 85 ml TFA를 첨가하고, 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고 증발시켰다 (2x). 생성물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00147
산-14: 3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르복실산
a) 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (50 ml) 중 아세트산 5,6-디클로로-피리딘-3-일 에스테르 (4.87 g, 23.66 mmol)의 아르곤 탈기된 용액에 Zn(CN)2 (1.278 g, 10.88 mmol), 아연-분진 (0.07 g, 1.06 mmol) 및 DPPF PdCl2 (0.996 g, 1.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TBME 및 물로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. EtOAc-헥산으로부터의 재결정화한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00148
b) 3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴
THF (50 ml) 중 3-클로로-5-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (0.855 g, 5.5 mmol)의 용액에 0℃에서 CD3OD (0.292 ml, 7.19 mmol) 및 PPh3 (2.176 g, 8.30 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD (1.613 ml, 8.30 mmol)를 적가하였다. 0-5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔-EtOAc 3:1)한 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
c) 3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르복실산
디옥산 (10 ml) 중 3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (760 mg, 4.43 mmol)의 용액에 4N NaOH (11.07 ml, 44.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. EtOAc-디이소프로필에테르로부터 결정화한 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
산-15: 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (7 ml) 중 5-히드록시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (CAS 등록번호 1895-39-2) (518 mg, 3.40 mmol) 및 K2CO3 (705 mg, 5.10 mmol)의 용액을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-3 분 95:5, 3-35 분 95:5에서 60:40까지)한 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00151
b) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
EtOH (5 ml) 중 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (145 mg, 0.787 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH 용액 (2.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 이것을 Et2O로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 Et2O로 재추출하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00152
산-16: 5-클로로-4,6-디듀테로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산
D2O (99,96% D) 9 ml 중 500 mg (2.91 mmol) 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (CAS Nr.: 886365-46-4)의 현탁액을 D2O 중 NaOD의 40% 용액 1 ml로 처리하였다. 균질 용액을 신토스(Synthos) 3000 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100 ml 테플론 용기에서 가열하였다. 혼합물을 160℃에서 5 시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 생성물의 1H-NMR 및 MS 분석은 중수소화가 높은 정도로 진행되었음을 나타내었다. 소량의 테트라듀테로 유도체만이 존재하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4·H2O로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 추가의 변환에 대해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
산-17: 나트륨; 4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실레이트
a) 2-디아조-4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
ACN (50 mL) 중 4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (5.0 g, 29 mmol) 및 4-아세틸아미노-벤젠술포닐 아지드 (7.95 g, 32 mmol)의 용액에 0℃에서 NEt3 (6.1 mL, 43,8 mmol)을 30 분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반하고, 25℃에서 밤새 교반한 다음, TBME로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 10% 수성 NaH2PO4 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산-TBME 1:1까지)한 후 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00154
b) (E)-4-디아조-3-디플루오로메틸-펜트-2-엔디온산 5-에틸 에스테르 1-메틸 에스테르
Et2O (10mL) 중 2-디아조-4,4-디플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.6 mmol)의 용액에 메톡시카르보닐메틸렌-트리페닐포스포란 (1.3 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산-TBME 1:1까지)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00155
c) 4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르
Et2O (10 ml) 중 (E)-4-디아조-3-디플루오로메틸-펜트-2-엔디온산 5-에틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (0.18 g, 0.78 mmol)의 용액에 PPh3 (0.31 g, 1.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산-TBME 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00156
d) 나트륨; 4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실레이트
디옥산 (2 ml) 중 4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.56 mmol)의 용액에 4N NaOH (0.7 ml, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 4N HCl (0.56 mL, 2.24 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 재용해시키고, 다시 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00157
산-18: 5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-클로로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
5-클로로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산을 산-1 단계 a) 내지 d)의 순서와 유사한 방식으로, 알킬화 단계 b)에서 메틸아이오다이드 대신에 트리듀테로메틸아이오다이드를 사용하여 (2,5-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00158
b) 5-클로로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
톨루엔 (2 ml) 중 5-클로로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.489 mmol) 및 2-벤질-1,3-디시클로헥실-이소우레아 (169 mg, 0.538 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
c) 5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
5-클로로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (120 mg, 0.407 mmol)를 80℃에서 3 시간 동안 산 1 단계 c)에서와 유사한 방식으로 아연 분진 (2.66 mg, 0.04 mmol), 시안화아연 (28.7 mg, 0.244 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) 촉매 (20.81 mg, 0.041 mmol)와 반응시켜 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
d) 5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산
에탄올 (1.8 ml) 중 5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (50 mg, 0.175 mmol)의 용액을 Pd/C (10%, 18.65 mg) 상에서 18 시간 동안 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 2N NaOH 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 2N HCl 용액을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00161
산-19: 3-클로로-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
150 ml THF 중 11.82 g (50 mmol) 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 (CAS 1189513-51-6)의 빙냉 용액에 611 mg (5 mmol) DMAP 및 14.19 g (65 mmol) Boc2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 반포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00162
b) 3-클로로-5-비닐-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
18 ml 디옥산 중 1.755g (6 mmol) 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 884 mg (6.6 mmol) 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 1.67 ml (12 mmol) 트리에틸아민 및 153 mg (0.3 mmol) 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 EtOAc를 첨가한 후, 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 7:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00163
c) 3-클로로-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
3-(디-tert-부톡시카르보닐-아미노)-5-비닐-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 [산-5 단계 c)] 대신에 3-클로로-5-비닐-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 산-5 단계 c) 및 d)와 유사한 반응 순서에 의해, 이어서 산-11 단계 b)의 절차와 유사한 방식으로 tert.-부틸 에스테르를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00164
산-20: 3-클로로-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
a) 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-듀테로카르브알데히드
1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3]피리딘-5-브로마이드의 용액 (18.8 g, 53.2 mmol, CAS: 858116-66-2)에 질소 분위기 하에 -78℃에서 부틸리튬 (23.4 ml, 58.5 mmol, 헥산 중 2.5 몰)을 적가하였다. 이 온도에서 45 분 동안 교반한 후, THF (5 ml) 중 듀테로-D1-DMF (6.26 ml, 80 mmol, 98%, 아르마르(Armar)로부터)를 천천히 첨가하고, 첨가 완료 15 분 후에 냉각 조를 제거하였다. 0℃에서 수성 1N 아세트산 (5 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 17.1 g (94 % 수율).
Figure pct00165
조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
b) (1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-디듀테로메탄올
에탄올 (250 ml) 중 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3]피리딘-5-듀테로카르브알데히드 (17.1 g, 50.1 mmol)의 용액에 실온에서 중수소화붕소나트륨 (2.6 g, 62.2 mmol)을 첨가하였다. 교반을 2 시간 동안 계속하고, 1N 아세트산으로 조심스럽게 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 18 g 오일. 실리카 겔 크로마토그래피 (89:11 시클로헥산:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 12.55 g (82 % 수율).
Figure pct00166
c) 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
건조 DMF (125 ml) 중 (1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-디듀테로메탄올 (5 g, 16.31 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (718 mg, 17.94 mmol, 오일 중 60%)을 첨가하였다. 15 분 후, D3-메틸 아이오다이드 (1.354 ml, 21.21 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 4 g 황색 오일. 실리카 겔 크로마토그래피 (85:15 시클로헥산:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다. 3.235 g (61.3 % 수율).
Figure pct00167
d) 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
건조 THF (20 ml) 중 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.253 g, 10.05 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF 1M (10.56 ml, 10.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 4.31 g. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다. 791 mg (47.1 % 수율).
Figure pct00168
e) 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드
DME (20 ml) 중 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (780 mg, 4.66 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (1127 mg, 6.53 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 물 중에 현탁시키고, pH를 포화 탄산칼륨 용액을 사용하여 9로 조정하였다. 교반을 계속하고, 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 988 mg 갈색 오일을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00169
f) (6-브로모-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-페닐-메타논
디클로로메탄 (2 ml) 중 벤조일 브로마이드 (1.319 ml, 11.19 mmol) 및 디클로로메탄 (1 ml) 중 HMDS (0.938 ml, 4.48 mmol)의 용액을 아르곤 하에 분위기 실온에서 30 분에 걸쳐 디클로로메탄 (3 ml) 중 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드 (988 mg, 4.48 mmol)의 용액에 동시에 적가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 백색 침전. 18 시간 교반 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 652 mg 갈색 오일. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 /EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다. 326 mg (21 % 수율).
Figure pct00170
g) 6-브로모-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘
메탄올 (8 ml) 중 (6-브로모-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-페닐-메타논 (320 mg, 0.91 mmol)의 용액에 2M NaOH 용액 (4.57 ml, 9.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물 중에 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켰다. 124 mg. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 55 mg. 합한 고체: 179 mg (80% 수율).
Figure pct00171
h) 6-시아노-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘
건조 DMF (1.5 ml) 중 6-브로모-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘 (120 mg, 0.488 mmol), 아연 (0.319 mg, 4.88 μmol) 및 시안화아연 (34.4 mg, 0.293 mmol)의 혼합물을 4 ml 마이크로웨이브 바이알에서 아르곤으로 20 분 동안 탈기하였다. 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (24.92 mg, 0.049 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음/에틸 아세테이트 혼합물에 붓고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물 (164 mg)의 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 /EtOAc)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 71 mg (76 % 수율).
Figure pct00172
i) 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
2M NaOH (2 ml) 중 6-시아노-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘 (70 mg, 0.364 mmol)의 현탁액을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 2M HCl 용액을 사용하여 수성 층을 산성 (pH 6-7)응로 만들었다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 63 mg 백색 고체. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 12 mg 백색 고체. 합한 고체: 75 mg 백색 고체 (98% 수율).
Figure pct00173
j) 3-클로로-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
건조 DMF (12 ml) 중 5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 (70 mg, 0.331 mmol)의 용액에 NCS (44.3 mg, 0.331 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물 (300 mg)을 물 중에서 교반하고, 불용성 부분을 여과하여 담황색 고체 20 mg (25 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00174
산-21: 5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산을 제1 단계에서 메탄올 대신에 CD3OD를 사용하여 산-6과 유사한 반응 순서에 의해 제조하였다.
Figure pct00175
산-22: 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
a) 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
DMF (8 ml) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메틸-피리딘 (CAS 38186-84-4, 408 mg, 2.750 mmol), Zn(CN)2 (230 mg, 1.923 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (190 mg, 0.165 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, TBME 및 H2O로 희석하고, 염수로 추출하였다. 수성 상을 TBME로 재추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 100:0에서 80:20까지)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00176
b) 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산
진한 수성 HCl (1.5 ml) 중 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (254 mg, 1.866 mmol)을 밀봉된 유리 바이알에서 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaOH로 염기성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하였다. 2M 수성 HCl을 사용하여 합한 수성 상을 pH 2로 산성화시키고, TMBE로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00177
촉매 1: 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 (S)-(6-히드록시-퀴놀린-4-일)-((1S,2R,4S,5R)-5-비닐-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-메틸 에스테르
a) 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 (S)-(6-트리이소프로필실라닐옥시-퀴놀린-4-일)-((1S,2R,4S,5R)-5-비닐-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-메틸 에스테르
DCM 중 (S)-(6-트리이소프로필실라닐옥시-퀴놀린-4-일)-((1S,2R,4S,5R)-5-비닐-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-메탄올 (문헌 [Deng et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 732]; CAS Nr.: 876269-55-5; 3.22 g, 6.90 mmol) 및 Et3N (1.442 ml, 10.35 mmol)의 용액에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (2.480 g, 8.97 mmol)를 적가하였다.
Figure pct00178
b) 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 (S)-(6-히드록시-퀴놀린-4-일)-((1S,2R,4S,5R)-5-비닐-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-메틸 에스테르
50 ml THF 중 화합물 촉매 1a) (4.88 g, 6.90 mmol)의 용액에 HF-Py (1.8 ml, 68 mmol)를 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었고, 생성된 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다.
조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ (EtOAc/ MeOH 20:1) 30-75%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00180

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은
    5-클로로-3-메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4] 옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-트리스-듀테로-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-플루오로-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-트리듀테로메톡시-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-트리듀테로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
    4,6-디듀테로-5-클로로-3-트리듀테로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4,5-디플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-트리듀테로-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    4-디플루오로메틸-6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-3-트리듀테로메톡시메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-디플루오르메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-트리듀테로메톡시-디듀테로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-트리듀테로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-시아노-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-6,6-비스-플루오로메틸-3-메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    5-디플루오로메틸-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-디플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-아미노-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(5-아미노-3,6,6-트리스-플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
    N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
    N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-2-메틸-니코틴아미드;
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-에톡시-니코틴아미드;
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-메톡시-니코틴아미드;
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-트리듀테로메톡시-니코틴아미드;
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-펜타듀테로에톡시-니코틴아미드;
    N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-메톡시-니코틴아미드;
    N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-2-클로로-6-에톡시-니코틴아미드;
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드; 및
    2-아미노-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-6-트리플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    로부터 선택된 화합물을 제공하도록 정의된다.
  2. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 활성 성분으로서의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  5. 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  6. 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.
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