KR101419157B1

KR101419157B1 - 피라진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR101419157B1
Application number: KR1020127019872A
Authority: KR
Inventors: 마리나 틴텔노트-블롬레이; 시엠 야콥 벤스트라
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-12-31
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2014-07-11
Also published as: CL2012001762A1; AU2010338365A1; JP2013516395A; JP5600754B2; BR112012015916A2; CA2785341A1; EP2519515A1; WO2011080176A1; CU20120099A7; CN102712621B; IL220268A0; HN2012001413A; CN102712621A; NZ600136A; PT2519515E; CR20120332A; HK1172023A1; PL2519515T3; US20120277244A1; EP2519515B1

Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조법, 그의 의학적 용도, 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>

상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피라진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도 {PYRAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}

알츠하이머병은 파괴적인 신경변성 장애이다. 그의 산발성 형태는 고령 집단 (>75 세 연령에서 발병률이 급격히 증가함)에 영향을 미치며, 또한 40대 또는 50대에 질환이 발병하는 다양한 가족성 형태가 존재한다. 병리학적으로, 이는 환자 뇌 내에서 세포외 노인성 플라크 및 세포내 신경섬유 얽힘의 존재를 특징으로 한다. 노인성 플라크의 코어 구성성분은 작은 4 kDa 아밀로이드 펩티드이다. 이는 큰 막횡단 단백질, 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 과정에 의해 생성된다. 베타-세크레타제 (BACE-1)에 의한 APP의 절단은 가용성 APP-베타 단편을 방출하는 한편, 99-아미노산의 긴 C-말단은 막에 테더링된 채 남아있다. 이러한 C-말단 단편은 후속적으로 감마-세크레타제 (막 다중-효소 복합체)에 의한 단백질분해 과정을 거쳐, 다양한 길이 (주로 40 및 42 아미노산 길이)의 아밀로이드 펩티드를 생성한다 (문헌 [Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356]).

병리학적 상태 하에, 이들 펩티드의 생성이 증가된 속도로 일어나는 경우, 또는 뇌로부터의 그의 제거가 방해받는 경우, 증가된 뇌 아밀로이드 펩티드 농도는 올리고머, 피브릴 및 최종적으로 플라크의 형성을 유발한다 (문헌 [Farris W, et al. (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251]). 뇌에서의 아밀로이드 펩티드 및 플라크의 침착은 알츠하이머병의 발병기전의 측정가능한 제1의 사건이고, 이는 시냅스, 시냅스 접촉 및 뉴런의 손실을 유발하는 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Grimmer T, et al. (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909]). 대량 뉴런 손실에 의해 초래된 뇌 위축은 인지, 기억, 방향성 및 일상 생활의 과제 수행 능력에서의 손상, 즉 임상적으로 명백한 치매로 이어진다 (문헌 [Okello A, et al. (2009) Neurology; 73 (10):754-760]).

Asp2 또는 메맙신 2로 또한 공지되어 있는 BACE-1은 뉴런에서 고도로 발현되는 막횡단 아스파르트산 프로테아제이다. 이는 골지 및 세포내이입 구획 내에서 그의 기질 APP와 함께 국소화된다 (문헌 [Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182]). 마우스에서의 녹아웃 연구는 아밀로이드 펩티드 형성이 부재하여도 동물이 건강하고 번식가능하다는 것을 입증하였다 (문헌 [Ohno M, et al. (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145]). APP-과다발현 마우스에서의 BACE-1의 유전적 절제는 플라크 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 보여주었다 (문헌 [Ohno M, et al. (2004) Neuron; 41 (1):27-33]). BACE-1 수준은 산발성 알츠하이머병 환자의 뇌에서 상승된다 (문헌 [Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12]).

이와 함께, 이러한 발견들은 BACE-1의 억제가 알츠하이머병에 대한 유망한 치료 전략일 수 있음을 시사한다.

본 발명은 BACE 억제 활성을 갖는 신규 피라진 유도체, 그의 제조법, 그의 의학적 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.

보다 특히, 제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₂는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, 옥소, (C_1-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C_2-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, (C₂ _-8)알켄옥시, (C₂ _-8)알킨옥시, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₃은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시; 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₄는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₅는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이거나;

또는

R₄ 및 R₅는 함께 -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- 또는 (C₁ _-8)알킬렌 기이고, 상기 (C₁ _-8)알킬렌 기에서 1 또는 2개의 -CH₂- 고리원은 -N(H)-, -N[(C₁ _-8)알킬]-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원으로 임의로 대체되고;

R₆은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, 메르캅토-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, N-(C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₇은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬-(C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알콕시-(C₁ _-8)알킬, 아릴옥시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C_1-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술피닐, (C₁ _-8)알킬술피닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술포닐, (C₁ _-8)알킬술포닐-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 디(C_1-8)알킬아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 아미노술포닐, (C₁ _-8)알킬아미노술포닐, 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노술포닐, 포르밀, (C₁ _-8)알킬카르보닐, 포르밀-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시카르보닐, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시카르보닐, (C₁ _-8)알콕시카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 또는 (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 비-방향족 헤테로시클릴술포닐, (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 아릴-(C₁ _-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₃이고, 상기 기 G₃은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C_1-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C_1-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₄는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C_2-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

E₁은 -C(R₈)(R₉)- 또는 -C(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)-이고;

E₂는 -C(R₁₂)(R₁₃)- 또는 -C(R₁₂)(R₁₃)-C(R₁₄)(R₁₅)-이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소 또는 -CR₁₆R₁₇-CR₁₈R₁₉-이고,

여기서 R₁₆, R₁₇, R₁₈ 및 R₁₉는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되고;

각각의 R₁₄ 및 R₁₅는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₄ 및 R₁₅는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이다.

제2 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₂는 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C_1-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₃은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₄는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

R₅는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이거나;

또는

R₆은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, 메르캅토-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, N-(C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C_1-8)알킬 모이어티를 갖는 N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C_2-8)알키닐이고;

R₇은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬-(C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알콕시-(C₁ _-8)알킬, 아릴옥시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C_1-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술피닐, (C₁ _-8)알킬술피닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술포닐, (C₁ _-8)알킬술포닐-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 디(C_1-8)알킬아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 아미노술포닐, (C₁ _-8)알킬아미노술포닐, 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노술포닐, 포르밀, (C_1-8)알킬카르보닐, 포르밀-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시카르보닐, (C₁ _-8)알콕시카르보닐-(C₁ _-8)알킬, 또는 (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 비-방향족 헤테로시클릴술포닐, (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 아릴-(C₁ _-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₃이고, 상기 기 G₃은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₄는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

E₁은 -C(R₈)(R₉)- 또는 -C(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)-이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C_1-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

또는

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

또는

R₁₄ 및 R₁₅는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이다.

할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다.

할로겐화 기 또는 모이어티, 예컨대 할로겐알킬은 단일-, 다중- 또는 과-할로겐화될 수 있다.

아릴 기, 고리 또는 모이어티는 나프틸 또는 바람직하게는 페닐 기, 고리 또는 모이어티이다.

헤테로아릴 기, 고리 또는 모이어티는 방향족 5- 또는 6-원 구조이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이며, 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜이다.

비-방향족 헤테로시클릴 기, 고리 또는 모이어티는 비-방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클릭 구조이고, 상기 시클릭 구조에서 1, 2 또는 3개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이며, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐이다.

1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 모이어티는 직쇄 또는 분지형이다.

달리 정의되지 않는 한, 탄소 함유 기, 모이어티 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.

용어 "알콕시", "알켄옥시" 및 "알킨옥시"는 각각 산소에 의해 연결된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 나타낸다.

화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

E₁, E₂, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Ib>

상기 식에서,

한 실시양태에서, 입체이성질체가 R 배위인 단리된 입체이성질체로서 실시예의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 입체이성질체가 S 배위인 단리된 입체이성질체로서 실시예의 화합물이 제공된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩가능하지 않은 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체는 본 발명의 일부이다.

화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가염 형태의 염기성 화합물, 또는 염기와의 염 형태의 산성 화합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 유리 화합물 및 염은 본 발명의 일부이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것은 아니다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 술포살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 열 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.

염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본성적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다. 모든 이러한 다형체는 본 발명의 일부이다.

본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 1개 이상의 원자로 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 또는 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 브로민의 동위원소, 예컨대 ⁷⁶Br, 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 또는 ³H, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 또는 ¹³¹I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 또는 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 또는 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 또는 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다. 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 적절한 동위원소-표지 시약 또는 출발 물질을 사용하여 실시예에 기재된 것과 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 통상의 기술로 제조할 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 ²H의 혼입은 화학식 I의 화합물에 보다 높은 대사 안정성을 제공할 수 있고, 이로 인해 예를 들어 화합물의 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소를 유도할 수 있다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 것은 약물 또는 기질-조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹³N 또는 ¹⁵O를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 기질-수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) 연구에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.

수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자의 역할을 할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 용액 중에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물을 결정화 조건 하에 공결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융 또는 접촉시키고, 그로 인해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관한 것이다:

(1) R₁은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

(2) R₁은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시이고;

(3) R₁은 수소이고;

(4) R₂는 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C_1-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(5) R₂는 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C_1-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(6) R₂는 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C_2-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(7) R₂는 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C_1-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(8) R₂는 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 비치환되고;

(9) R₂는 아릴 또는 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, (C₂ _-8)알켄옥시 및 (C₂ _-8)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(10) R₂는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(11) R₂는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C_1-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(12) R₂는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁은 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(13) R₂는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고;

(14) R₂는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C_1-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고;

(15) R₂는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고;

(16) R₂는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고;

(17) R₂는 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고;

(18) R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(19) R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(20) R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C_1-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(21) R₂는 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고 치환기 중 하나는 오르토 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C_1-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(22) R₂는 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고 치환기 중 하나는 오르토 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(23) R₂는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고 치환기 중 하나는 오르토 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(24) R₂는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고 치환기 중 하나는 오르토 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

(25) R₃은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C_2-8)알키닐이고;

(26) R₃은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시이고;

(27) R₃은 수소이고;

(28) R₄는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

또는

(29) R₄는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시이고;

(30) R₅는 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시이고;

(31) R₄는 수소 또는 할로겐이고;

R₅는 수소 또는 할로겐이고;

(32) R₄는 수소이고;

R₅는 할로겐이고;

(33) R₄는 수소이고;

R₅는 플루오로이고;

(34) R₄는 수소이고;

R₅는 수소 또는 플루오로이고;

(35) R₄는 할로겐이고;

R₅는 수소이고;

(36) 각각의 R₄ 및 R₅는 수소이고;

(37) R₆은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알킬, 메르캅토-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, N-(C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 N,N-디-[(C₁ _-8)알킬]아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₂ _-8)알케닐 또는 (C₂ _-8)알키닐이고;

(38) R₆은 (C₁ _-8)알킬 또는 할로겐-(C₁ _-8)알킬이고;

(39) R₆은 (C₁ _-3)알킬 또는 할로겐-(C₁ _-3)알킬이고;

(40) R₆은 (C₁ _-8)알킬 또는 플루오린-치환된 (C₁ _-8)알킬이고;

(41) R₆은 (C₁ _-3)알킬 또는 플루오린-치환된 (C₁ _-3)알킬이고;

(42) R₆은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;

(43) R₇은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬-(C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알콕시-(C₁ _-8)알킬, 아릴옥시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술피닐, (C₁ _-8)알킬술피닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술포닐, (C₁ _-8)알킬술포닐-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 디(C_1-8)알킬아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 아미노술포닐, (C₁ _-8)알킬아미노술포닐, 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노술포닐, 포르밀, (C₁ _-8)알킬카르보닐, 포르밀-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시카르보닐, (C₁ _-8)알콕시카르보닐-(C₁ _-8)알킬, 또는 (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-(C_1-8)알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 비-방향족 헤테로시클릴술포닐, (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 아릴-(C₁ _-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₃이고, 상기 기 G₃은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C_1-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₄는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C_2-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(44) R₇은 (C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, 또는 헤테로아릴 기 G₃이고, 상기 기 G₃은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C_1-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C_2-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₄는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(45) R₇은 수소, (C₁ _-6)알킬, 할로겐-(C₁ _-6)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-6)알킬카르보닐, (C₁ _-6)알콕시카르보닐, 할로겐-(C₁ _-6)알콕시카르보닐, (C₁ _-6)알콕시-(C_1-6)알킬카르보닐, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-카르보닐, 또는 헤테로아릴 기 (시아노, 할로겐, 히드록실, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-3)알콕시-(C₁ _-3)알킬 및 (C₁ _-3)알콕시-(C₁ _-3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;

(46) R₇은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐, 디클로로에톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피리디닐, 또는 메틸 치환된 피라졸릴이고;

(47) E₁은 -C(R₈)(R₉)- 또는 -C(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)-이고;

(48) E₁은 -C(R₈)(R₉)-이고;

(49) E₂는 -C(R₁₂)(R₁₃)- 또는 -C(R₁₂)(R₁₃)-C(R₁₄)(R₁₅)-이고;

(50) E₂는 -C(R₁₂)(R₁₃)-이고;

(51) 각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

(52) 각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

(53) 각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;

(54) 각각의 R₈ 및 R₉는 수소이고;

(55) 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

(56) 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 수소이고;

(57) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

(58) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁ _-8)알킬 및 할로겐-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(59) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, (C₁ _-8)알킬 및 할로겐-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(60) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C₁ _-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

(61) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C₁ _-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이고;

(62) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이고;

(63) R₁₂는 (C₁ _-8)알킬이고, R₁₃은 할로겐-(C₁ _-8)알킬이고;

(64) R₁₂는 (C₁ _-3)알킬이고, R₁₃은 할로겐-(C₁ _-3)알킬이고;

(65) 각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 수소이고;

(66) R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이고;

(67) 각각의 R₁₄ 및 R₁₅는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₄ 및 R₁₅는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

(68) 각각의 R₁₄ 및 R₁₅는 수소이다.

당업자는 실시양태 (1) 내지 (68)이 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 이용되어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물에 관하여 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한할 수 있음을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Ic>

상기 식에서,

R₁은 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시이고;

R₂는 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C_1-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C_1-4)알콕시 또는 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 (C₁ _-3)알킬 또는 플루오린-치환된 (C₁ _-3)알킬이고;

R₇은 수소, (C₁ _-6)알킬, 할로겐-(C₁ _-6)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-6)알킬카르보닐, (C₁ _-6)알콕시카르보닐, 할로겐-(C₁ _-6)알콕시카르보닐, (C₁ _-6)알콕시-(C₁ _-6)알킬카르보닐, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-카르보닐, 또는 헤테로아릴 기 (시아노, 할로겐, 히드록실, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C_1-3)알콕시-(C₁ _-3)알킬 및 (C₁ _-3)알콕시-(C₁ _-3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C₁ _-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

여기서 R₁₆, R₁₇, R₁₈ 및 R₁₉는 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Id의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Id>

상기 식에서,

R₂는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

R₆은 (C₁ _-3)알킬 또는 플루오린-치환된 (C₁ _-3)알킬이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;

각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C₁ _-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ie의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Ie>

상기 식에서,

R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C_1-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 수소 또는 플루오로이고;

R₆은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 If의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 If>

상기 식에서,

R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시 및 할로겐-(C₁ _-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 수소 또는 플루오로이고;

R₆은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;

또는

R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-이소프로필-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-메틸-5-옥소-4-피리딘-3-일-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-5-에틸-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-아미노-3-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;

5-아미노-3-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;

5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-아미노-3-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2-디클로로-에틸 에스테르;

5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-디플루오로메틸-4-(2-메톡시-아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;

5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-시클로프로판카르보닐-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;

3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및

3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드.

추가 측면에서, 본 발명은

a) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물과 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물의 반응,

<화학식 II>

(상기 식에서 R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, E₁ 및 E₂는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)

<화학식 III>

(상기 식에서, R₂는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)

b) 생성된 화합물의 임의적 환원, 산화 또는 다른 관능화,

c) 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단, 및

d) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 회수

를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.

염은 공지된 방식으로 유리 화합물로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.

화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 추가의 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 이러한 방법은 본 발명의 추가 측면이다.

화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있거나, 공지된 화합물로부터 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

유리 형태, 염 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후 종종 "본 발명의 작용제"라 지칭되며, 시험관내 또는 생체내에서 시험 시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 의약에서, 요법에서 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서 유용하다.

예를 들어, 본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 과정과 관련된 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 피브릴로의 후속 응집을 억제한다.

본 발명의 작용제의 프로테아제에 대한 억제 특성은 하기 기재된 시험으로 평가할 수 있다.

시험 1: 인간 BACE-1의 억제

0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-1 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)을 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-소광자 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-1 활성의 억제 백분율로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

시험 2: 인간 BACE-2의 억제

0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 바큘로바이러스에서 발현시키고 표준 방법을 이용하여 정제함)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1% CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광단-소광자 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 BACE-2 활성의 억제 백분율로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

시험 3: 인간 카텝신 D의 억제

재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하고, 포름산나트륨 완충제 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화시킴)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충제 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH₂를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도에 대한 함수로서의 카텝신 D-활성 억제 백분율로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제

차이니즈 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 상기 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 10% FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지 중에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 상기 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 최신 면역검정 기술, 예를 들어 샌드위치 ELISA, 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 면역검정 또는 전기-화학발광 면역검정을 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 아밀로이드 펩티드 방출의 억제 백분율로부터 화합물의 효능을 계산하였다.

본 발명의 작용제를 상기 기재된 시험 중 하나 이상으로 시험하였다. 본 발명의 작용제의 비활성은 실시예 30에 기재하였다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.

용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 이끌어낼 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) BACE-1에 의해 매개되거나, (ii) BACE-1 활성과 연관되거나 또는 (iii) BACE-1의 (정상적 또는 비정상적) 활성을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키거나; 또는 (2) BACE-1의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 BACE-1의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. BACE-1에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 BACE-2 또는 카텝신 D에 동일한 의미로 적용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 그의 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발병의 감속 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 임의의 특정 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 나타나기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료가 "필요하다".

본원에 사용된 바와 같이, 용어 본 발명의 "작용제"는 용어 본 발명의 "화합물"과 상호교환가능하게 사용되고, 의미상 어떠한 차이도 갖지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥 (특히, 특허청구범위의 문맥)에서 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.

프로테아제에 대한 그의 억제 특성으로 인하여, 본 발명의 작용제는 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 다양한 장애성 정신의학적, 정신병적, 신경학적 또는 혈관성 상황, 예를 들어 혈관계 또는 신경계의 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 상동체인 BACE-2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D의 억제, 및 BACE-2 또는 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 높은 종양형성 또는 전이 가능성과의 상관관계를 기초로 하여, 예를 들어 종양 세포와 관련이 있는 전이 과정을 억제하는데 있어서 항암 의약으로서 유용하다. 혈관계 또는 신경계의 상기 상태, 질환 또는 장애는 불안 장애, 예컨대 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 동물 또는 기타 특정 공포증, 예컨대 사회 공포증, 사회 불안 장애, 불안증, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 또는 급성 스트레스 장애, 또는 범불안 또는 물질-유발성 불안 장애; 신경증; 발작; 간질, 특히 부분 발작, 전신 발작으로 속발적으로 진행되는 단순, 복합 또는 부분 발작 또는 전신 발작 [결신 (정형 또는 비정형), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 무긴장성 발작]; 경련; 편두통; 정동 장애, 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애, 예를 들어 1회성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 주요 우울증, 기분변조성 장애, 기분저하증, 우울 장애 NOS, 양극성 I 또는 양극성 II 조증 장애 또는 순환성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 또는 우울증; 신경변성, 예를 들어 뇌 허혈로 인한 신경변성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 치매 또는 전두측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 손상, 기억 장애, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트래우슬러-샤잉커 증후군, 니만-피크병, 예를 들어 니만-피크 C형 질환, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반하는 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크래피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 졸중; 주의력 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 투렛 증후군; 언어 장애, 예컨대 말더듬; 예를 들어 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고통받는 대상체에서의 일주기 리듬 장애; 통증; 침해수용; 가려움증; 구토, 예컨대 급성, 지연 또는 예기 구토, 예컨대 화학요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 또는 수술후 오심 또는 구토; 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진 또는 신경성 폭식증; 월경전 증후군; 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직; 청각 장애, 예를 들어 이명 또는 연령-관련 청력 손상; 요실금; 녹내장; 봉입체 근염; 또는 물질-관련 장애, 예컨대 물질 남용 또는 의존, 예컨대 알콜과 같은 물질 금단 장애에 의해 예시되고, 이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병으로 고통받는 대상체에서의 인지력 증진에서; 마취 또는 부수적 의학적 개입, 예컨대 내시경검사, 예컨대 위 내시경검사 이전의 전-의약으로서; 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.

상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 상태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량에서 달성된다고 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서, 제시되는 1일 투여량은 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg 범위, 바람직하게는 약 2 내지 200 mg의 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여된다.

본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 및 임의로 기타 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약동학을 개선시키거나 향상시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 향상시키는 작용제 등, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 그의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제를 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.

또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조할 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을,

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한

c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 기타 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료를 위한, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

상기에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경학상 또는 혈관성 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경학상 또는 혈관성 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에서 활성 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경학상 또는 혈관성 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경학상 또는 혈관성 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 상기 전이 과정을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 작용제는 단독 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 베타-아밀로이드의 생성 또는 응집이 역할을 하는 신경학상 또는 혈관성 상태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적이거나, 또는 종양 세포와 연관된 전이 과정의 억제에 효과적인 1종 이상의 기타 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 소정량의 2종 이상의 활성 성분 각각을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 대안적으로, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 분배 장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.

따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로는, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나가 본 발명의 작용제를 함유하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.

본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.

본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.

본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받는다. 본 발명은 또한 BACE-1, BACE-2 또는 카텝신 D 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료받는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:

(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)^TM), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)^TM) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)^TM);

(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)^TM);

(c) 기분 저하 및 흥분성을 위한 항우울제 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)^TM), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)^TM), 파록세인 (팍실(Paxil)^TM), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)^TM) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel)^TM);

(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)^TM) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)^TM);

(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)^TM), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)^TM), 할로페리돌 (할돌(Haldol)^TM), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)^TM), 쿠에티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)^TM), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)^TM) 및 지프라시돈 (제오돈(Geodon)^TM);

(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)^TM) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)^TM);

(g) 니코틴산 알파 - 7 효능제;

(h) mGluR5 길항제;

(i) H3 효능제 및

(j) 아밀로이드 요법 백신.

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예

약어

Ac 아세틸

ACN 아세토니트릴

aq 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

conc 진한

DCM 디클로로메탄

DIPE 디이소프로필 에테르

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMSO 디메틸술폭시드

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

eq 당량

ESIMS 전기분무 이온화 질량 분광측정법

Et 에틸

h 시간

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

Me 메틸

min 분

NMR 핵 자기 공명 분광측정법

rt 실온

R_f 체류 인자 (TLC)

Rt 체류 시간

TBME tert-부틸-메틸-에테르

tBu tert-부틸

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

일반적 크로마토그래피 정보

HPLC 방법 H1 (Rt_H1):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 0 - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml/분

HPLC 방법 H2 (Rt_H2):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 10 - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml/분

HPLC 방법 H3 (Rt_H3):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 30% - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml/분

HPLC 방법 H4 (Rt_H4):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 40% - 100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml/분

HPLC 방법 H5 (Rt_H5):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C8, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 10 - 95% B (2.00분), 95% B (2.00분), 유량 = 0.7 ml/분

HPLC 방법 H6 (Rt_H6):

HPLC-칼럼 치수: 3.0 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 조르박스 SB-C18, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% TFA, B) ACN + 0.05 부피% TFA

HPLC-구배: 50-100% B (3.25분), 유량 = 0.7 ml/분

UPLC 방법 H7 (Rt_H7):

HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 50 mm

HPLC-칼럼 유형: 액퀴티(Acquity) UPLC HSS T3, 1.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 B) ACN + 0.04 부피% 포름산

HPLC-구배: 2 - 98% B (1.7분), 98% B (0.45분), 유량 = 1.2 ml/분

HPLC 방법 H8 (Rt_H8):

HPLC-칼럼 치수: 2.1 x 30 mm

HPLC-칼럼 유형: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.8 μm

HPLC-용리액: A) 물 + 0.05 부피% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B) ACN + 0.04 부피% 포름산

HPLC-구배: 2 - 98% B (1.4분), 98% B (0.75분), 유량 = 1.2 ml/분

HPLC-칼럼 온도: 50℃

실시예 1: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

1a) 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산

1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논 10 g (50 mmol), NH₄Cl 6.4 g (100 mmol) 및 KCN 6.5 g (100 mmol)를 수성 NH₃ 200 ml에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 Et₂O로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진한 염산 100 ml에 녹이고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DIPE로 2회 세척하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 베이지색 분말 형태로서 수득하였다.

염의 수용액을 2N 수성 NaOH 2.2 당량으로 처리하고, TBME로 세척하고, 2N HCl 1.2 당량으로 중화시켰다. 수용액으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

1b) 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르

MeOH (530 ml)를 -10℃로 냉각시키고, SOCl₂ 134 ml (1.84 mmol)로 적가하여 처리하였다. 화합물 1a) (50 g, 167.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 천천히 가열하고, 18시간 동안 환류에서 교반하고, 농축시키고, 물에 녹이고, TBME으로 세척하고, K₂CO₃으로 염기성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수지 형태로서 수득하였다.

1c) 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-아세틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르

DCM 30 ml 중 화합물 1b) (3.25 g, 11.77 mmol)의 용액에 -5℃에서 DIPEA 2.67 ml (15.30 mmol)를 첨가하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드 1.037 ml (12.95 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 냉각 없이 1시간 동안 교반하고, TBME 및 물로 희석하였다. 유기 상을 물, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc로부터 결정화시켜 표제 화합물을 회색빛 결정 형태로서 수득하였다.

1d) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-피페라진-2,5-디온

EtOH 중 화합물 1c) (353 mg, 1 mmol)의 현탁액에 MeNH₂ (EtOH 중 33%) 2.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발시켰다. TBME / 헥산으로부터의 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

1e) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-5-티옥소-피페라진-2-온

화합물 1d) (158 mg, 0.5 mmol), 라웨슨 시약 142 mg (0.35 mmol) 및 THF 2 ml의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

1f) 5-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-3,6-디히드로-1H-피라진-2-온

MeOH 30 ml 및 THF 30 ml 중 화합물 1e) (2.03 g, 6.13 mmol)의 현탁액에 수성 NH₃ (25%) 11.6 ml 및 tBuOOH (물 중 80%) 9.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, 티오황산나트륨으로 처리하여 과량의 퍼옥시드를 없앴다. MeOH 및 THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 1N HCl로 2회 추출하고, 합한 산성 층을 고체 K₂CO₃으로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 TBME과 함께 교반하고, 여과한 후 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

1g) [6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4,6-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

THF 12 ml 및 DCM 2 ml 중 화합물 1f) (995 mg, 3.17 mmol)의 현탁액에 DIPEA 0.83 ml (4.75 mmol) 및 Boc₂O 760 mg (3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, TBME으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 25 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 형태로서 수득하였다.

1h) [6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4,6-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

화합물 1g) (100 mg, 0.241 mmol) 및 rac-트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (5.2 mg, 0.036 mmol)를 EtOH 7 ml에 용해시켰다. 혼합물을 NaN₃ 31.4 mg (0.483 mmol) 및 L-(+)-아스코르브산 나트륨 염 2.4 mg (2.4 mmol)의 수용액으로 처리하고, 탈기시키고, 질소 분위기 하에 두고, CuI 4.6 mg (0.024 mmol)으로 처리하고, 45℃에서 2시간 동안 교반하고, TBME으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 녹이고, 모든 아지드가 수소화될 때까지 탄소 상 Pd (10%) 5 mg의 존재 하에 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 15 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 형태로서 수득하였다.

1i) (6-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-4,6-디메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

화합물 1h) (67 mg, 0.192 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 43 mg (0.211 mmol), HOAt 34 mg (0.25 mmol) 및 DCM 중 EDC x HCl 48 mg (0.25 mmol)의 빙냉 용액에 Et₃N 0.66 ml (0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 25 → 65% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 형태로서 수득하였다.

1j) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

화합물 1i) (67 mg, 0.126 mmol) 및 MeOH 중 3N HCl 3 ml의 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 Na₂CO₃ 용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM / 5 → 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 결정 형태로서 수득하였다.

실시예 2: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

2a) [6-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4,6-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

THF 1.5 ml 중 화합물 1h) (93 mg, 0.266 mmol)의 교반된 용액을 THF 중 LiAlH₄의 2M 용액 0.6 ml로 4℃에서 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, CHCl₃ 0.32 ml (0.4 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 물 0.045 ml, 이어서 4N 수성 NaOH 용액 0.045 ml 및 이어서 물 0.115 ml를 첨가함으로써 켄칭하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산 / 25 → 65% EtOAc (5% MeOH 함유)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 수지 형태로서 수득하였다.

2b) (6-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-4,6-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

표제 화합물을 실시예 1i)에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

2c) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 1j)에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 3: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 1에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 4: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

4a) 2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올

THF 110 ml 중 화합물 1a) (10.0 g, 38.0 mmol)의 교반된 현탁액을 보란 디메틸 술피드 (12.08 ml, 114 mmol)로 적가하여 처리하고, 이어서 환류로 가열하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, MeOH 25 ml, 이어서 4N HCl 12 ml 및 이어서 MeOH 100 ml를 적가함으로써 조심스럽게 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, MeOH 200 ml로 희석하고, 농축시키고, 물로 희석하고, 10% 수성 Na₂CO₃ 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 상을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체 형태로서 수득하였다.

4b) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

화합물 4a) (17.98 g, 72.5 mmol) 및 Boc₂O 23 g (109 mmol)을 디옥산 43 ml에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 43 ml로 처리하고, 밤새 교반하고, 물로 희석하고, TBME으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 증발시키고, 헥산으로 희석하여 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

4c) 4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-2,2-디옥소-2람다^*6^*-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DCM 645 ml 중 화합물 4b) (22.46 g, 64.5 mmol)의 용액을 0℃에서 피리딘 26.1 ml (330 mmol) 중 티오닐 클로라이드 9.42 ml (129 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 천천히 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 1N HCl으로 처리하고, TBME으로 추출하였다. 유기 상을 목탄으로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, ACN 130 ml에 녹이고, 0 내지 5℃에서 Ru(III)Cl₃ 수화물 7.3 mg (0.032 mmol), 이어서 NaIO₄ 13.8 g 및 이어서 물 130 ml로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고, 헥산으로 희석하여 표제 화합물을 무색 결정질 고체 형태로서 수득하였다.

4d) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-2-메틸아미노-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

화합물 4c) (2.0 g, 4.88 mmol) 및 MeNH₂ (EtOH 중 33%) 12.14 ml (98 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하고, 2N HCl 10 ml로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM / 1 → 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 수지 형태로서 수득하였다.

4e) N-[2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필]-N-메틸-옥살람산 메틸 에스테르

화합물 4d) (1.06 g, 2.93 mmol), DIPEA 및 DCM 0.67 ml (3.81 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 모노메틸 옥살릴클로라이드 0.3 ml (3.32 mmol)로 적가하여 처리하고, 25℃로 가온되도록 하고, TBME으로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 형태로서 수득하였다.

4f) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-피페라진-2,3-디온

화합물 4e) (1.16 g) 및 디옥산 중 4N HCl 13 ml의 혼합물을 25℃로 약간 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 녹이고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 증발시키고, TBME / 헥산으로 희석하여 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.

4g) 5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-3-티옥소-피페라진-2-온

피리딘 중 화합물 4f) (674 mg, 2.139 mmol)의 용액에 오황화인 475 mg (2.139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc으로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 5% 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ x H₂O 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 35 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 형태로서 수득하였다.

4h) 3-아미노-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-5,6-디히드로-1H-피라진-2-온

NH₃의 7M 메탄올성 용액 7 ml 중 화합물 4g) (545 g, 1.646 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM / 0.5 → 5% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 형태로서 수득하였다.

4i) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

표제 화합물을 화합물 4h)로부터 출발하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 5: 5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

표제 화합물을 상기 실시예에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 6: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 7: 3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 8: 3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 9: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-이소프로필-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 10: 3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드 히드로클로라이드

실시예 11: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드 히드로클로라이드

실시예 12: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드 히드로클로라이드

실시예 13: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-메틸-5-옥소-4-피리딘-3-일-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 14: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드 히드로클로라이드

실시예 15: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-5-에틸-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드 (2개의 부분입체이성질체의 9:1 혼합물)

실시예 16: 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

16a) 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논

THF 8L 중 디이소프로필 아민 711 ml (5.03 mol)의 용액을 -80℃로 냉각시켰다. 헥산 중 BuLi 2.5 M 용액 (2.01 L, 5.03 mol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후 4-브로모-1-플루오로 벤젠 (4.574 mol)의 500 ml의 용액을 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. -65℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -80℃로 냉각시키고, 에틸 디플루오로 아세테이트 681 g (5.488 mol)을 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하고, 이어서 혼합물을 15 L 빙냉 1M HCl 및 15 L TBME 상에 부어서 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0.1 mbar에서 증류에 의해 정제하였다. 67-72℃에서 비등하는 분획을 수집하였다. 연황색 액체 856 g (74%)을 수득하였다.

16b) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에트-(Z)-일리덴]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에타논 (화합물 16a) 675 g (2.668 mol) 및 N-tert-부틸옥시카르보닐-트리페닐이미노포스포란 1007 g (2.668 mol)의 혼합물을 505 ml 톨루엔에 현탁시키고, 4 시간 동안 105℃에서 가열하였다. 80℃로 냉각시킨 후, 3 L 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 결정화된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 5% EtOAc)를 통해 정제하였다.

16c) [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-1-니트로메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

25℃에서 니트로메탄 30 ml 중 화합물 16b 7.5 g (21.3 mmol)의 용액을 DBU 0.2 ml (1.3 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 50 ml TBME로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 TBME/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.

16d) [1-아미노메틸-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

아연 분말 (2.74 g, 41.8 mmol)을 20 ml 아세트산에 현탁시키고, 아세트산 20 ml 중 화합물 16c 2.47 g (5.98 mmol)의 용액을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 여과물을 10% 수성 Na₂CO₃으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 (헥산으로부터) 백색 결정으로서 수득하였다.

16e) [2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디플루오로-프로필아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르

ACN 8 ml 중 화합물 16d 887 mg (2.315 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 451 mg (2.315 mmol) 및 DIPEA 1.21 ml (6.94 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 1N HCl, 5% 수성 NaHCO₃ 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 15% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다.

16f) 6-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6-디플루오로메틸-피페라진-2-온

DCM 8 ml 중 화합물 16e 1.0 g (2.011 mmol)의 용액을 디옥산 중 5 ml 4N HCl로 처리하였다. 4시간 후, 혼합물을 증발시키고, 10 ml MeOH에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. MeOH를 부분적으로 제거하고, TBME를 조심스럽게 첨가하여 결정화를 개시하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 결정으로서 단리하였다.

16g) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-디플루오로메틸-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

ACN 4 ml 중 화합물 16f 300 mg (0.834 mmol) 및 Boc₂O 273 mg (1.25 mmol)의 현탁액을 DIPEA 0.4 ml (2.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc으로 희석하고, 1N HCl, 염수 및 10% 수성 NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄.H₂O로 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 0-50% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

16h) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-디플루오로메틸-5-티옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF 4 ml 중 화합물 16g 329 mg (0.777 mmol) 및 라웨슨 시약 283 mg (0.7 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 0-15% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

16i) 5-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

7M NH₃/MeOH 4 ml 중 화합물 16h 310 mg (0.706 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 추가적 합성을 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

16j) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

ACN 4 ml 중 화합물 16i 290 mg (0.687 mmol)의 빙냉 용액에 Boc₂O 225 mg (1.02 mmol) 및 DIPEA 0.205 ml (1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 TBME로 희석하고, 5% 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄.H₂O로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/ 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.

16k) 3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

화합물 16j (350 mg, 0.671 mmol) 및 rac-트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (28.6 mg, 0.201 mmol)을 EtOH 2.5 ml에 용해시켰다. 혼합물을 NaN₃ 174 mg (2.68 mmol) 및 L-(+)-아스코르브산 나트륨 염 26.5 mg (0.134 mmol)의 수용액으로 처리하고, 탈기시키고, 질소 분위기 하에 두고, CuI 25.5 mg (0.134 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 30분 동안 교반하고, TBME으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄.H₂O 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 녹이고, 모든 아지드가 수소화될 때까지 탄소 상 Pd (10%) 5 mg의 존재 하에 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물은 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / 15 → 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 형태로서 수득하였다.

16l) 3-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

화합물 16k (70 mg, 0.153 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 34 mg (0.168 mmol), HOAt 27 mg (0.198 mmol) 및 DCM 중 EDC x HCl 44 mg (0.23 mmol) 의 빙냉 용액에 Et₃N 0.053 ml (0.382 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 / EtOAc 0 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 형태로서 수득하였다.

16m) 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

화합물 16l (33 mg, 0.051 mmol) 및 MeOH 중 3N HCl 0.5 ml의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올에 재용해시키고, TBME로 연화처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 17: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 상기 실시예 16에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 18: 5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 17의 제조로부터 부산물로서 단리하였다.

실시예 19: 5-아미노-3-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르

표제 화합물을, 단계 16g에서 Boc₂O 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 절차에 의해 제조하였다.

실시예 20: 5-아미노-3-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 21: 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

21a) [1-아미노메틸-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.

화합물 16d (4.0 g, 10.44 mmol) 및 NaOAc 1.713 g (20.88 mmol)을 EtOH 50 ml에 현탁시키고, 모든 브로마이드가 수소화될 때까지 탄소 상 Pd (5%) 200 mg의 존재 하에 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 Na₂CO₃으로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 오일을 헥산과 함께 교반하고, 여과 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.

21b) [1-[(사이아노메틸-아미노)-메틸]-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

ACN 90 ml 중 화합물 21a 14.0 g (46.0 mmol), 아이오도아세토니트릴 9.22 g (55.2 mmol) 및 DIPEA 17.84 g (138 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 1N HCl, 5% 수성 NaHCO₃ 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 30% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.

21c) [2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디플루오로-2-(2-플루오로-페닐)-프로필]-시아노메틸-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

DCM 80 ml 및 10% 수성 NaHCO₃ 150 ml 중 화합물 21b 16.0 g (46.6 mmol)의 격렬하게 교반하는 현탁액에 트리클로로에틸 클로로포르메이트 24.7 g (117 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 온도를 빙조의 도움으로 26℃ 미만으로 유지하였다. 교반을 25℃에서의 3.5시간 동안 지속하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO₄.H₂O로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 15% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.

21d) 5-아미노-3-디플루오로메틸-3-(2-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

화합물 21c (24.17 g, 46.6 mmol)를 93 ml DCM에 용해시키고, 디옥산 중 87 ml 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 추가적 합성을 위해 충분히 순수한 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.

21e) 5-아미노-3-디플루오로메틸-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

95% H₂SO₄ 60 ml 중 화합물 21d (21.16 g, 46.5 mmol)의 교반하는 용액에 KNO₃ 6.11 g (60.5 mmol)을, 수조의 도움으로 30℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 200 g의 부서진 얼음 및 물 위에 부었다. 혼합물을 4N NaOH 및 고체 Na₂CO₃으로 중화시켰다 (주의, 발포). 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물을 TBME/ 헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

21f) 5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

표제 화합물을 화합물 16j를 수득하는데 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 21e로부터 제조하였다.

21g) 3-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

MeOH 55 ml 중 화합물 21f (3 g, 5.32 mmol), Fe 2.97 g (53.2 mmol) 및 NH₄Cl 3.42 g (63.9 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 5% NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 0-50% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.

21h) 3-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르

표제 화합물을 화합물 16g을 수득하는데 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 21g로부터 제조하였다.

21i) (6-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-디플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

MeOH 4 ml 중 화합물 21h (620 mg, 0.805 mmol), Zn 분말 526 mg (8.05 mmol) 및 NH₄Cl 43 mg (0.805 mmol)의 혼합물을 30분 교반하였다. 혼합물을 소량의 25% 수성 NH₄OH로 염기성으로 만들고, 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/ 0-70% EtOAc/0.005% 25% 수성 NH₄OH)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.

21j) (4-아세틸-6-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-디플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-피라진-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

DCM 1 ml 중 화합물 21i (150 mg, 0.270 mmol), 아세트산 무수물 55 mg (0.539 mmol) 및 피리딘 45 mg (0.566 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 Na₂CO₃로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 0-50% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.

21k) 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

화합물 21j (140 mg, 0.234 mmol)를 디옥산 중 DCM 0.5 ml 및 4N HCl 1 ml에 녹이고, 2시간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 10% Na₂CO₃ 및 EtOAc에 녹였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합합 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/MeOH/25% 수성 NH₄OH 90:10:0.5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 22: 5-아미노-3-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2-디클로로-에틸 에스테르

표제 화합물을 단계 21i에서 단리된 부산물로부터 제조하였다.

실시예 23: 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-디플루오로메틸-4-(2-메톡시-아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드

표제 화합물을 아세트산 무수물 대신에 메톡시-아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 21에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 21i로부터 제조하였다.

실시예 24: 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-시클로프로판카르보닐-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 아세트산 무수물 대신에 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 21에 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 21i로부터 제조하였다.

실시예 25: 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 21에서와 같이 직접적 Boc-탈보호를 통해 화합물 21i로부터 제조하였다.

실시예 26: 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 21에 사용된 것과 유사한 절차에 따르며 대신에 아미드 커플링의 커플링 파트너로서 산 1을 사용하여 화합물 21g로부터 제조하였다.

실시예 27: 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-((R)-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 21에 사용된 것과 유사한 절차에 따르며 대신에 아미드 커플링의 커플링 파트너로서 산 1을 사용하여 화합물 21g로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 CO₂/(MeOH + 1%IPAm)/ 60:40 (등용매)를 용리액으로 사용하여 키랄팩(Chiralpak)® OD-H, 30 x 250 mm 칼럼 상에서 분리하였다. 표제 화합물은 보다 빠르게 이동하는 거울상이성질체였다.

실시예 28: 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 21에 사용된 것과 유사한 절차에 따르며 대신에 아미드 커플링의 커플링 파트너로 산 2를 사용하여 화합물 21g로부터 제조하였다. 거울상이성질체를 MeOH/EtOH/+0.01%DEA를 용리액으로 사용하는 키랄팩® AD 20um (5x50cm) 칼럼 상에서 분리하였다. 표제 화합물은 보다 느리게 이동하는 거울상이성질체였다.

실시예 29: 3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-카르복실산 [3-((R)-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

표제 화합물을 실시예 28의 정제 동안 부산물로서 단리하였다.

산 중간체의 제조

치환된 산 빌딩 블록은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 (예를 들어, WO 2005063738, WO 2009091016, WO 2010047372, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071]) 제조할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

산-1: 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산

a) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴

DMF (7 ml) 중 5-히드록시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 등록번호 228867-86-5) (228 mg, 1.70 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (CAS 등록번호 1895-39-2) (518 mg, 3.40 mmol) 및 K₂CO₃ (705 mg, 5.10 mmol)의 용액을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산 / EtOAc 구배 0-3분 95:5, 3-35분 95:5 → 60:40)한 후 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

b) 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산

EtOH (5 ml) 중 5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (145 mg, 0.787 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH 용액 (2.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 이것을 Et₂O로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 Et₂O로 재추출하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

산-2: 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산

a) 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르

0℃에서, 오일 중 60% 수소화나트륨 75 mg (1.866 mmol)을 MeOH 5 ml에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 3-아미노-5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (GB 1248146) 350 mg (1.866 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.

b) 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산

THF 4 ml 중 3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 200 mg (1.092 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 1.20 ml (1.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl 1.09 ml (1.09 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 염화나트륨과 함께 무색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 30: 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성

상기 실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 1에서 하기 IC₅₀ 값을 나타내었다.

<표 1>

상기 실시예의 화합물은 상기 기재된 시험 4에서 하기 IC₅₀ 값을 나타내었다.

<표 2>

다음은 본 발명의 추가 실시양태이다:

실시양태 1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₂는 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₁이고, 상기 기 G₁은 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C_1-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, (C₂ _-8)알켄옥시, (C₂ _-8)알킨옥시, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₂는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C_1-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C₂ _-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

또는

R₇은 수소, (C₁ _-8)알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬-(C₁ _-8)알킬, (C₃ _-8)시클로알콕시-(C₁ _-8)알킬, 아릴옥시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C_1-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술피닐, (C₁ _-8)알킬술피닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬술포닐, (C₁ _-8)알킬술포닐-(C₁ _-8)알킬, 아미노-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 디(C_1-8)알킬아미노 모이어티에 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노-(C₁ _-8)알킬, 아미노술포닐, (C₁ _-8)알킬아미노술포닐, 2개의 동일하거나 상이한 (C₁ _-8)알킬 모이어티를 갖는 디(C_1-8)알킬아미노술포닐, 포르밀, (C₁ _-8)알킬카르보닐, 포르밀-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시카르보닐, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시카르보닐, (C₁ _-8)알콕시카르보닐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 또는 (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬카르보닐, 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬술포닐, 비-방향족 헤테로시클릴술포닐, (C_3-8)시클로알킬, 아릴, 아릴-(C₁ _-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C₁ _-8)알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₃이고, 상기 기 G₃은 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C_1-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐, (C₂ _-8)알키닐, 및 (C₃ _-8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릴 기 G₄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 기 G₄는 시아노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, 히드록시, (C₁ _-8)알콕시, 할로겐-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬티오, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알콕시, (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬티오, (C₂ _-8)알케닐 및 (C_2-8)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

E₁은 -C(R₈)(R₉)- 또는 -C(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)-이고;

각각의 R₈ 및 R₉는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-8)알킬, 할로겐-(C₁ _-8)알킬, (C₁ _-8)알콕시-(C₁ _-8)알킬 및 (C₁ _-8)알킬티오-(C₁ _-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

또는

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이고;

또는

R₁₄ 및 R₁₅는 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-이다.

실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, R₁이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 3: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R₂가 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 G₁이고, 상기 구조에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원이 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 고리원이고, 상기 기 G₁이 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)알킬티오, 할로겐-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알콕시, (C_1-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬티오, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알킬티오-(C₁ _-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오-(C₁ _-4)알킬티오, (C₂ _-4)알케닐, (C₂ _-4)알키닐, (C₂ _-4)알켄옥시 및 (C₂ _-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 4: 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 하나에 있어서, R₃이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 5: 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 하나에 있어서, R₄가 수소 또는 할로겐이고; R₅가 수소 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 6: 실시양태 1 내지 실시양태 5 중 어느 하나에 있어서, R₆이 (C₁ _-3)알킬 또는 할로겐-(C₁ _-3)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 7: 실시양태 1 내지 실시양태 6 중 어느 하나에 있어서, R₇이 수소, (C₁ _-6)알킬, 할로겐-(C₁ _-6)알킬, (C₁ _-4)알콕시-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-6)알킬카르보닐, (C₁ _-6)알콕시카르보닐, 할로겐-(C₁ _-6)알콕시카르보닐, (C₁ _-6)알콕시-(C₁ _-6)알킬카르보닐, (C_3-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-카르보닐, 또는 헤테로아릴 기 (시아노, 할로겐, 히드록실, (C₁ _-4)알킬, 할로겐-(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, 할로겐-(C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-3)알콕시-(C_1-3)알킬 및 (C₁ _-3)알콕시-(C₁ _-3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 8: 실시양태 1 내지 실시양태 7 중 어느 하나에 있어서, E₁이 -C(R₈)(R₉)-이고,

각각의 R₈ 및 R₉가 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₈ 및 R₉가 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-인

화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 9: 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 하나에 있어서, E₂가 -C(R₁₂)(R₁₃)-이고,

각각의 R₁₂ 및 R₁₃이 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, (C₁ _-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

R₁₂ 및 R₁₃이 함께 옥소 또는 -CH₂-CH₂-인

화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 10: 실시양태 1 내지 실시양태 9 중 어느 하나에 있어서,

3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 11: 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 12: 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 13: 활성 성분으로서의 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.

실시양태 14: 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.

실시양태 15: 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.

Claims

하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ie>

상기 식에서,
R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, (C_1-4)알킬, 할로겐-(C_1-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C_1-4)알콕시, 할로겐-(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오, 할로겐-(C_1-4)알킬티오, (C_1-4)알콕시-(C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시-(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알콕시-(C_1-4)알킬티오, (C_1-4)알킬티오-(C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬티오-(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오-(C_1-4)알킬티오, (C_2-4)알케닐, (C_2-4)알키닐, (C_2-4)알켄옥시 및 (C_2-4)알킨옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₅는 수소 또는 플루오로이고;
R₆은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;
R₇은 수소, (C_1-6)알킬, 할로겐-(C_1-6)알킬, (C_1-4)알콕시-(C_1-4)알킬, (C_1-6)알킬카르보닐, (C_1-6)알콕시카르보닐, 할로겐-(C_1-6)알콕시카르보닐, (C_1-6)알콕시-(C_1-6)알킬카르보닐, (C_3-6)시클로알킬, (C_3-6)시클로알킬-카르보닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이며, 상기 헤테로아릴 기에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 고리원이며, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 시아노, 할로겐, 히드록실, (C_1-4)알킬, 할로겐-(C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐-(C_1-4)알콕시, (C_1-3)알콕시-(C_1-3)알킬 및 (C_1-3)알콕시-(C_1-3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;
또는
R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;
각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, (C_1-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이다.
제1항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 If인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 If>

상기 식에서,
R₂는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딜 또는 피라지닐 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딜 또는 피라지닐 기의 파라 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 할로겐, (C_1-4)알킬, 할로겐-(C_1-4)알킬, 히드록시, 옥소, (C_1-4)알콕시 및 할로겐-(C_1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₅는 수소 또는 플루오로이고;
R₆은 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;
R₇은 수소, (C_1-6)알킬, 할로겐-(C_1-6)알킬, (C_1-4)알콕시-(C_1-4)알킬, (C_1-6)알킬카르보닐, (C_1-6)알콕시카르보닐, 할로겐-(C_1-6)알콕시카르보닐, (C_1-6)알콕시-(C_1-6)알킬카르보닐, (C_3-6)시클로알킬, (C_3-6)시클로알킬-카르보닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이며, 상기 헤테로아릴 기에서 1, 2, 3 또는 4개의 고리원은 질소 고리원, 산소 고리원 및 황 고리원으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 고리원이며, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 시아노, 할로겐, 히드록실, (C_1-4)알킬, 할로겐-(C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐-(C_1-4)알콕시, (C_1-3)알콕시-(C_1-3)알킬 및 (C_1-3)알콕시-(C_1-3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 R₈ 및 R₉는 수소이거나;
또는
R₈ 및 R₉는 함께 옥소이고;
각각의 R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 수소, (C_1-3)알킬 및 할로겐-(C_1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
R₁₂ 및 R₁₃은 함께 옥소이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₂가 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기이고, 여기서 치환기 중 하나는 아미드 링커에 대해 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일 기의 파라 위치에 위치하고 치환기 중 하나는 오르토 위치에 위치하고, 치환기는 시아노, 아미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 옥소, 메틸 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₇이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 메톡시에틸, 메톡시카르보닐, 디클로로에톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피리디닐, 또는 메틸 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R₁₂ 및 R₁₃이 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R₁₂ 및 R₁₃이 함께 옥소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-이소프로필-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3,5-디클로로-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-메틸-5-옥소-4-피리딘-3-일-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-에틸-2-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-5-에틸-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-시아노-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-아미노-3-{5-[(5-브로모-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
5-아미노-3-{5-[(5-시아노-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-아미노-3-{5-[(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-3-디플루오로메틸-3,6-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 2,2-디클로로-에틸 에스테르;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-아미노-2-디플루오로메틸-4-(2-메톡시-아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일]-4-플루오로-페닐}-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-4-시클로프로판카르보닐-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-아세틸-6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
5-디플루오로메톡시-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드;
3-아미노-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드; 및
3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-카르복실산 [3-(6-아미노-2-디플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-피라진-2-일)-4-플루오로-페닐]-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
활성 성분으로서의 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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