CN102712621A - 吡嗪衍生物及其在治疗神经学障碍中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的新的式(1)杂环化合物

Description

吡嗪衍生物及其在治疗神经学障碍中的用途
阿尔茨海默病是一种破坏性神经退行性障碍。其散发型影响老年人群(＞75岁的发病率急剧增加)，此外，还有许多家族形式，疾病发作在人生的第四个或第五个十年中。从病理学上来说，其特征在于：在患者脑中存在细胞外衰老斑，以及细胞内神经原纤维缠结。衰老斑的核组分是小的4kDa淀粉样蛋白肽类。它们通过蛋白水解加工一种大的跨膜蛋白-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生。β-分泌酶(BACE-1)对APP的裂解释放可溶性APP-β片段，而99个氨基酸长的C-端保持束缚至膜上。该C-端片段随后被γ-分泌酶(膜多酶复合物)蛋白水解加工以产生各种长度、主要是40和42个氨基酸长的淀粉样蛋白肽(Hardy J，Selkoe DJ(2002)Science；297(5580)：353-356)
如果在病理学状态下这些肽的产生以增加的速率出现，或如果它们从脑中的去除被扰乱，那么增加的脑淀粉样蛋白肽浓度导致寡聚物、原纤维以及最终斑块的形成(Farris W等人(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已经显示，脑中淀粉样蛋白肽和斑块的沉积是阿尔茨海默病发病机制中第一可测量的事件，并且其是突触、突触性接触和神经元丧失的触发器(Grimmer T等人(2009)Neurobiology of Aging；30(12)：1902-1909)。由大量神经元丧失引起的脑萎缩之后是认知、记忆、取向以及执行日常生活工作能力的损害，即临床上明显的痴呆(Okello A等人(2009)Neurology；73(10)：754-760)。
BACE-1也称为Asp2或Memapsin 2，是一种在神经元中高度表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP共定位于Golgi和内吞隔室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。小鼠中的敲除研究已证明淀粉样蛋白肽形成的缺失，然而动物是健康且是可繁殖的(Ohno M等人(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。APP-过表达小鼠中BACE-1的基因切除已证明斑块形成的缺失，以及认知缺陷的逆转(Ohno M等人(2004)Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1水平在散发型阿尔茨海默病患者的脑中有所升高(Hampelh，ShenY(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。
总体看来，这些发现表明BACE-1的抑制可以是阿尔茨海默病的一种有利的治疗策略。
本发明涉及具有BACE抑制活性的新的吡嗪衍生物、其制备、其医药用途以及包含其的药物。
更具体地，在第一方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200021
其中
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R2是芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或者
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基基团，其中(C1-8)亚烷基基团1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R7是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基，或(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非-芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R8)(R9)-，或-C(R8)(R9)-C(R10)(R11)-；
E2是-C(R12)(R13)-，或-C(R12)(R13)-C(R14)(R15)-；
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R10和R11中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R10和R11一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
或者
R14和R15中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R14和R15一起是氧代或-CH2-CH2-。
在第二方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200061
其中
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或者
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基基团，其中(C1-8)亚烷基基团的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R7是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、或(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非-芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R8)(R9)-，或-C(R8)(R9)-C(R10)(R11)-；
E2是-C(R12)(R13)-，或-C(R12)(R13)-C(R14)(R15)-；
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R10和R11中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R10和R11一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
或者
R14和R15中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R14和R15一起是氧代或-CH2-CH2-。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
卤素化基团或部分例如卤素烷基可以是单-、多-或全-卤素化的。
芳基基团、环或部分是萘基或优选苯基基团、环或部分。
杂芳基基团、环或部分是芳族5-或6-元结构，该结构的1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
非-芳族杂环基基团、环或部分是非-芳族4-、5-、6-或7-元环状结构，在该环状结构中1、2或3环成员是独立选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂基。
具有多于一个碳原子的任何非-环状含碳基团或部分是直链或支链的。
除非另有定义，否则含碳基团、部分或分子含有1至8个、优选1至6个、优选1至4个、优选1或2个碳原子。
术语“烷氧基”、“链烯氧基”和“炔氧基”分别表示经氧连接的烷基、链烯基和炔基。
由于式I化合物中可存在一个或多个非对称碳原子，相应的式I化合物可以以纯旋光形式存在或以旋光异构体混合物的形式、例如以外消旋混合物的形式存在。所有此类纯旋光异构体和所有其混合物(包括外消旋混合物)是本发明的部分。
在一个实施方案中，本发明因此涉及游离形式或盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200101
其中
E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文在式I中所定义。
在一个实施方案中，本发明因此涉及游离形式或盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200102
其中
E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文在式I中所定义。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中该立体异构体呈R构型。在另一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中该立体异构体呈S构型。
如本文所用的术语“异构体”是指不同化合物，它们具有相同分子式但是原子的排列和构型不同。也如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明给定化合物来说可存在的任何各种立体异构体构型，且包括几何异构体。应理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是彼此互为非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子、但不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系指定的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型是未知的、经拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分旋光(R)-和(S)-异构体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
式I化合物可以以互变异构形式存在。所有此类互变异构体是本发明的部分。
式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如酸加成盐形式的碱性化合物或碱加成盐形式的酸性化合物。所有此类游离化合物及盐是本发明的部分。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物。在又一个实施方案中，本发明涉及药学上可接受的盐形式的本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及游离形式的任何一种实施例的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及盐形式的任何一种实施例的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的任何一种实施例的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及药学上可接受的盐形式的任何一种实施例的化合物。在再一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的任何一种实施例的化合物。
如本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效力和性质、并且通常在生物学上或在其它方面上不是不被期望的盐。在很多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐由钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜衍生得到；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
通过常规化学方法，本发明的药学上可接受的盐可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使所述化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般来讲，在可行时，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。其它合适的盐的列表可以见于例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；以及Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
当碱基和酸基存在于同一分子中时，本发明的化合物还可形成内盐，例如两性离子分子。
而且，本发明的化合物、包括其盐也可以以其水合物的形式存在或包括其它用于其结晶的溶剂。本发明的化合物可固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，预期本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是常用于药学领域的溶剂分子，其已知对受者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物，可固有地或通过设计形成多晶型物。所有此类多晶型物是本发明的一部分。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或一个以上的原子被一个或一个以上的具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子所代替。此类同位素的实例是碳同位素如11C、13C或14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；溴同位素，例如76Br；氢同位素，例如2H或3H；碘同位素，例如123I、124I、125I或131I；氮同位素，例如13N或15N；氧同位素，例如15O、17O或18O；磷同位素，例如32p；或硫同位素，例如35S。同位素标记的式I化合物可通过类似于实施例中所述的方法或通过本领域技术人员已知的常规技术、采用适当的同位素标记的试剂或起始材料制备。掺入较重的同位素例如2H可给式I化合物提供较高的代谢稳定性，这可引起例如化合物的体内半衰期增加或剂量需求减少。某些同位素标记的式I化合物例如掺入放射性同位素如3H或14C的式I化合物可用于药物或底物-组织分布研究。具有正电子发射同位素例如11C、18F、13N或15O的式I化合物可用于正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)研究，例如以检查底物-受体占有率。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素置换的溶剂合物，如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够充当氢键的供体或受体基团的本发明的化合物即式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物能够与适合的共晶形成体(co-crystal former)形成共晶。这些共晶可由式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物通过已知的共晶形成方法制备。此类方法包括碾碎、加热、共升华、共熔，或在溶液中将式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物与共晶形成体在结晶条件下接触并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成体包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供包含式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物的共晶。
在某些实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物，其中：
(1)R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
(2)R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
(3)R1是氢；
(4)R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(5)R2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(6)R2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(7)R2是杂芳基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(8)R2是杂芳基基团G1，所述基团G1任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，所述基团G2未被取代；
(9)R2是芳基或杂芳基基团G1，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(10)R2是苯基或5-或6-元杂芳基基团G1，该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(11)R2是6-元杂芳基基团G1，该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(12)R2是6-元杂芳基基团G1，该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(13)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(14)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(15)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(16)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(17)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基和二氟甲氧基；
(18)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被1、2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(19)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被1、2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(20)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其被1、2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团的相对于酰胺连接体的对位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(21)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位且该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的邻位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(22)R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位且该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的邻位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(23)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其被2个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团的相对于酰胺连接体的对位且该取代基之一位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团的相对于酰胺连接体的邻位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(24)R2是吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团，其被2个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团的相对于酰胺连接体的对位且该取代基之一位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基基团的相对于酰胺连接体的邻位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基和二氟甲氧基；
(25)R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
(26)R3是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
(27)R3是氢；
(28)或者
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基基团，其中(C1-8)亚烷基基团的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
(29)R4是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
(30)R5是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
(31)R4是氢或卤素；并且R5是氢或卤素；
(32)R4是氢；并且R5是卤素；
(33)R4是氢；并且R5是氟；
(34)R4是氢；并且R5是氢或氟；
(35)R4是卤素；并且R5是氢；
(36)R4和R5中的每一个是氢；
(37)R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(38)R6是(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；
(39)R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基；
(40)R6是(C1-8)烷基或氟取代的(C1-8)烷基；
(41)R6是(C1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
(42)R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
(43)R7是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、或(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C10-8)烷基羰基、非-芳族杂环基-羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(44)R7是(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、或杂芳基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(45)R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
(46)R7是氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、二氯乙氧基羰基、甲氧基甲基羰基、环丙基羰基、吡啶基或甲基取代的吡唑基；
(47)E1是-C(R8)(R9)-，或-C(R8)(R9)-C(R10)(R11)-；
(48)E1是-C(R8)(R9)-；
(49)E2是-C(R12)(R13)-，或-C(R12)(R13)-C(R14)(R15)-；
(50)E2是-C(R12)(R13)-；
(51)或者
R8和R9中的每一个独立地取代下组：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
(52)或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
(53)或者
R8和R9中的每一个独立地是氢；
或
R8和R9一起是氧代；
(54)R8和R9中的每一个是氢；
(55)或者
R10和R11中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R10和R11一起是氧代或-CH2-CH2-；
(56)R10和R11中的每一个是氢；
(57)或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CH2-CH2-；
(58)R12和R13中的每一个独立地选自：氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(59)R12和R13中的每一个独立地选自：氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(60)或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；
(61)或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代；
(62)或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、甲基和乙基；
或
R12和R13一起是氧代；
(63)R12是(C1-8)烷基，且R13是卤素-(C1-8)烷基；
(64)R12是(C1-3)烷基，且R13是卤素-(C1-3)烷基；
(65)R12和R13中的每一个是氢；
(66)R12和R13一起是氧代；
(67)或者
R14和R15中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R14和R15一起是氧代或-CH2-CH2-；
(68)R14和R15中的每一个是氢。
技术人员将理解实施方案(1)至(68)可独立地、共同地或以任何组合或子组合使用以限定与式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物有关的上文所述的本发明范围。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或药学上可接受的盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200251
其中
R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
R2是苯基或5-或6-元杂芳基基团G1，在该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R3、R4和R5独立地选自下组：氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，或卤素-(C1-4)烷氧基；
R6是(C1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或一CR16R17-CR18R19-
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式或药学上可接受的盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200271
其中
R2是6-元杂芳基基团G1，该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R4和R5独立地是氢或卤素；
R6是(C 1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或者
R8和R9中的每一个是氢；
或
R8和R9一起是氧代；并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代。
在又一个实施方案中，本发明涉及游离形式或药学上可接受的盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200281
其中
R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被1、2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R5是氢或氟；
R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或者
R8和R9中的每一个是氢；
或
R8和R9一起是氧代；并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代。
在再一个实施方案中，本发明涉及游离形式或药学上可接受的盐形式的下式化合物
Figure BDA00001829644200291
其中
R2是吡啶基或吡嗪基基团，其被1、2或3个取代基取代且其中该取代基之一位于吡啶基或吡嗪基基团的相对于酰胺连接体的对位并且其中所述取代基独立地选自下组：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
R5是氢或氟；
R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
或者
R8和R9中的每一个是氢；
或
R8和R9一起是氧代；并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一方面，本发明涉及用于制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，其包括
a)游离形式或盐形式的下式化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7/E1和E2如对于式I所定义，
与游离形式或盐形式的下式化合物的反应，
Figure BDA00001829644200322
其中R2如对于式I所定义且L是离去基团，
b)任选还原、氧化或其它官能化所得化合物，
c)断裂任选存在的任何保护基团，和
d)回收如此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。
这些反应可根据常规方法、例如如实施例中所述实现。
反应混合物的后处理和由此获得的化合物的纯化可根据已知方法进行。
盐可由游离化合物以已知方式制备，反之亦然。
式I化合物也可通过其它常规方法(该方法是本发明的其它方面)例如实施例中所述的方法制备。
式II和III的起始材料是已知的或可根据常规方法由已知化合物开始制备，可如实施例中所述由已知化合物制备或可使用类似于实施例中所述的方法制备。
当在体外或体内测试时，在下文中常称为“本发明的活性剂”的游离形式、盐形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质，并且因此在治疗中用作药物或作为研究化学试剂例如作为工具化合物使用。
例如，本发明的活性剂是天冬氨酸蛋白酶的抑制剂并且可用于治疗或预防涉及此类酶处理作用的病症、疾病或障碍。特别地，本发明的活性剂抑制β-分泌酶并且因此抑制β-淀粉样蛋白的产生和随后聚集成低聚物和原纤维。
可在下文所述的试验中评价本发明的活性剂针对蛋白酶的抑制性质。
试验1：人BACE-1的抑制
0.1至10nM浓度的重组BACE-1(胞外域，在杆状病毒中表达并用标准方法纯化)与各种浓度的试验化合物一起于室温在包含0.1％CHAPS的10至100mM乙酸盐缓冲液pH 4.5中孵育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物(衍生自APP序列且含有合适的荧光团-淬灭剂对)使终浓度为1至5μM，并于微板分光荧光计中、在合适的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加，持续5至30分钟。根据随试验化合物浓度变化的BACE-1活性抑制百分比计算IC50值。
试验2：人BACE-2的抑制
0.1至10nM浓度的重组BACE-2(胞外域，在杆状病毒中表达并用标准方法纯化)与各种浓度的试验化合物一起于室温在包含0.1％CHAPS的10至100mM乙酸盐缓冲液pH 4.5中孵育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物(衍生自APP序列且含有合适的荧光团-淬灭剂对)使终浓度为1至5μM，并于微板分光荧光计中、在合适的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加，持续5至30分钟。根据随试验化合物浓度变化的BACE-2活性抑制百分比计算IC50值。
试验3：人组织蛋白酶D的抑制
重组组织蛋白酶D(在杆状病毒中以组织蛋白酶D原(procathepsin D)的形式表达，用标准方法纯化并通过在甲酸钠缓冲液(pH 3.7)中孵育而活化)与各种浓度的试验化合物一起于室温在甲酸钠或醋酸钠缓冲液(在pH 3.0至5.0范围内的适合pH下)中孵育1小时。向其中加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至1-5μM的终浓度，并以1分钟的时间间隔在325nm的激发波长和400nm的发射波长下、在微量培养板荧光分光光度计中记录荧光的增加达5-30分钟。由随试验化合物浓度变化的组织蛋白酶D-活性抑制百分比计算IC50值。
试验4：淀粉样蛋白肽1-40的细胞释放的抑制
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样蛋白前体蛋白的基因转染。在96-孔微量滴定板中将这些细胞以8000个细胞/孔的密度铺板并将其在包含10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。向细胞中加入各种浓度的试验化合物并将细胞于试验化合物存在下培养24小时。收集上清液，用目前技术发展水平的免疫测定技术例如夹心酶联免疫分析(sandwich ELISA)、均相时间分辨荧光(HTRF)免疫测定法或电-化学发光免疫测定法对淀粉样蛋白肽1-40的浓度进行测定。由随试验化合物浓度变化的淀粉样蛋白肽释放抑制百分比计算化合物的功效。
在上述试验中的至少一个中测试本发明的活性剂。实施例30中描述了本发明活性剂的比活性。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，其是本领域普通技术人员所公知的(见例如雷明顿药物科学，第18版，Mack PrintingCompany，1990，1289-1329页)。可以在治疗或药物组合物中使用任何常规载体，除非其与活性成分不能共存。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指可以引起受试者的生物学或医学反应、例如减轻或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓和症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于受试者时有效地(1)至少部分缓和、抑制、预防和/或改善(i)由BACE-1介导的或(ii)与BACE-1活性相关的或(iii)以BACE-1活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病；或(2)减轻或抑制BACE-1活性的本发明的化合物的量。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分减轻或抑制BACE-1活性的本发明化合物的量。如上述实施方案中对于BACE-1所阐述的术语“治疗有效量”的含义也通过相同的方式应用于任何其它相关的蛋白质/肽/酶例如BACE-2，或组织蛋白酶D。
如本文所用的术语“受试者”是指动物。通常所述动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在另外其它实施方案中，受试者是人。
如本文所用的术语“抑制”指特定的病症、症状或障碍或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中指改善疾病或障碍(即减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或障碍。
如本文所用的术语“预防”任何特定疾病或障碍是指在该疾病或障碍的任何症状明显之前施用本发明化合物于受试者。
如本文所用，如果受试者将在生物学、医学或生活质量方面受益于此类治疗，则受试者是“需要”治疗的。
如本文所用，术语本发明的“活性剂”可与术语本发明的“化合物”交换使用，并且其含义没有任何差异。
如本文所用的，术语“一”、“该”和本发明上下文中(尤其在权利要求的上下文中)所用的类似术语应理解为涵盖单数和复数，除非本文另有指出或上下文明显相矛盾。使用任意和所有实施例或本文提供的示例性语言(如“例如”)仅意指更好地说明本发明并且不对另外要求保护的本发明范围构成限定。
由于其对蛋白酶具有抑制特性，所以本发明的活性剂可用于例如治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的多种导致身体虚弱的精神病学(disabilitating psychiatric)、精神病、神经病或血管状态，例如血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍，其中β淀粉样蛋白生成或聚集发挥作用，或者，基于其对BACE-2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D(其是胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的同系物)的抑制，以及BACE-2或组织蛋白酶D表达与肿瘤细胞的更致瘤或转移的可能性之间的相关性，用作抗癌药物，比如抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。所述血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍例如且包括但不限于以下：焦虑症，例如患有或不患有广场恐怖症的惊慌性障碍、无惊慌张障碍历史的广场恐怖症、动物或其它特定的恐慌症，包括社交恐惧症、社交焦虑症、焦虑症、强迫症、应激障碍，包括创伤后或急性应激障碍，或广泛性或药物诱发性焦虑症；神经症；发作(seizure)；癫痫，特别是部分性发作，简单、复杂或部分性发作发展为二级广泛性发作或广泛性发作(失神性(absence)(典型或不典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直-阵挛性或无张力性发作)；惊厥；偏头痛；情感障碍，包括抑郁或双相障碍，例如单次发作或重复发作的重性抑郁症、重性抑郁症、情绪不良障碍、情绪不良、NOS抑郁症、I型或II型双相躁狂症或循环性障碍；精神性障碍，包括精神分裂症或抑郁症；神经变性，例如脑局部缺血引起的神经变性；急性、创伤或慢性的神经系统退化过程，例如帕金森氏病、唐氏综合症、痴呆症如老年痴呆症、路易体痴呆症或额颞叶痴呆症(fronto-temporal dementia)、认知障碍、认知损害如轻度认知损害、记忆缺陷、淀粉样神经病变、周围神经病变、阿尔茨海默氏症、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、Niemann-Pick病如C型Niemann-Pick病、脑炎症、脑部、脊髓或神经创伤如创伤性脑损伤(TBI)、神经创伤或脑创伤、血管淀粉样变性、伴淀粉样变性的脑出血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症或脆性X综合征(fragile Xsyndrome)；痒病(scrapie)；脑淀粉样血管病；脑病(encephalopathy)，如传染性海绵样脑病；中风；注意力障碍，如注意力缺陷多动症；Tourette综合征；语言障碍，包括口吃；昼夜节律紊乱，如受到时差或换班影响的对象；疼痛；伤害感受；瘙痒；呕吐，包括急性、延迟或预期性呕吐，如化疗或放射引起的呕吐、晕动病或术后恶心或呕吐；饮食障碍，包括神经性厌食症或神经性贪食症；经前综合征；肌肉抽搐或痉挛状态，如在截瘫患者中；听力障碍，如耳鸣或年龄相关性听力损伤；尿失禁；青光眼；包涵体肌炎(inclusion body myositis)；或精神物质相关的障碍，包括精神物质滥用或依赖，包括精神物质如酒精，戒断障碍。本发明的活性剂还可用于加强认知，如受痴呆病症如阿尔茨海默氏病折磨的对象；用作麻醉前的术前用药或辅助的药物干预，例如内窥镜，包括胃镜；或作为配体，如放射性配体或正电子发射断层摄影术(PET)配体。
对于上述适应症而言，适宜的剂量当然将随着例如作为活性药用成分使用的化合物、宿主、施用方式、疾患、疾病或病症的性质和严重度或者所期望的效果而变化。但是，一般而言，表明在约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量下可在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，所示的日剂量为约0.5至约2000、优选约2至约200mg本发明的活性剂，其可以方便地例如以每天最多四次的分剂量或以缓释形式被施用。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是经肠施用，优选口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬液形式。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性药用成分的本发明活性剂和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，并任选包含其它辅助物质，如细胞色素P450酶抑制剂、防止活性药物成分被细胞色素P450降解的物质、提高或加强活性药物成分的药动学的物质、提高或加强活性药物成分的生物利用度的物质等，该物质例如为葡萄柚汁(grapefruitjuice)、酮康唑或优选利托那韦。该组合物可通过常规方式生产，例如混合其各组分。单位剂量形式含有如约0.1至约1000，优选约1至约500mg本发明的活性剂。
此外，本发明的药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作例如灭菌和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂例如防腐剂、稳定性、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法薄膜包衣或肠包衣。
适用于口服施用的组合物包括以片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。预期用于口服使用的组合物根据本领域对于制备药物组合物已知的任何方法制备并且此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可含有活性成分和适用于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的或通过已知技术包衣以延缓胃肠道中的崩解和吸收由此在较长时间内提供持续作用。例如。可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些注射组合物优选为等张水溶液或混悬液，且栓剂有利地自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于经皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物以及适宜的载体。适用于经皮递送的载体包括帮助透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部件、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。
适用于局部应用、例如应用于皮肤和眼睛的制剂包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。该制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可方便地以干粉形式(单独地，以混合物形式，例如与乳糖的干共混物，或混合型组分颗粒，例如与磷脂的混合型组分颗粒)由干粉吸入器递送或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的推进剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量的成分以及低水分或低湿度条件制备。无水药物组合物可被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，使用已知防止接触水的材料对无水组合物进行包装以使它们可被包括在适宜的规定药盒中。适宜的包装实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲液等。
根据前述，在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂，其用作药物，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。在又一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗阿尔茨海默病或轻度认知损害。
在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂作为活性药学成分在药物中的用途，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。在又一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂作为活性药学成分在药物中的用途，用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂作为活性药学成分在药物中的用途，用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害。
在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程的药物中的用途。又一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及在需要此类治疗、预防或抑制的受试者中用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程的方法，所述方法包括向此类受试者施用有效量的本发明的活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及在受试者中调节BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的受试者中用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病的方法，所述方法包括向此类受试者施用有效量的本发明的活性剂。在又一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的受试者中用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的活性剂。
本发明的活性剂可以作为单独的活性药学成分或以与至少一种其它活性药学成分的组合施用，至少一种其它活性药学成分例如在治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍或在抑制与肿瘤细胞相关的转移过程中有效。此类药物组合可以是单位剂量形式，该单位剂量形式包含预定量的至少两种活性组分中的每一种与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。备选地，药学组合可以是含有至少两种分别的活性组分的包装形式，例如用于同时或分别施用至少两种活性组分的包装形式或分配装置，其中这些活性组分分别放置。在另一方面，本发明涉及此类药物组合。
在另一方面，本发明因此涉及药物组合，其包含治疗有效量的本发明活性剂和第二药物，用于同时或相继施用。
在一个实施方案中，本发明提供了产品，其包含本发明活性剂的化合物和至少一种其它治疗剂，作为组合制剂用于在治疗中同时、单独或相继使用。在一个实施方案中，治疗是由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的活性剂和另外一种或多种治疗剂。任选地，药物组合物可包含如上所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其至少一种包含本发明的活性剂。在一个实施方案中，该药盒包含用于单独地保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。此类药盒的实例是泡罩包装，如常用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于彼此调整单独的组合物。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包括施用说明。
在本发明的组合疗法中，本发明的活性剂和其它治疗剂可由相同和/或不同的生产厂家制备。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可如下放在一起联合治疗：(i)在向医师推广联合产品之前(例如在包含本发明化合物和另一种治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)患者自身，例如在相继施用本发明化合物和另一种治疗剂的时段内。因此，本发明提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的本发明活性剂，其中所述药物准备与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与本发明活性剂一起施用。
本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明活性剂，其中本发明的活性剂准备与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另一种治疗剂，其中所述另一种治疗剂准备与本发明的活性剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明活性剂，其中本发明的活性剂与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另一种治疗剂，其中另一种治疗剂与本发明活性剂一起施用。
本发明还提供了本发明的活性剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中该患者之前(例如在24小时内)已用另一种治疗剂进行治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中该患者之前(例如在24小时内)已用本发明的活性剂进行治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中另一种治疗剂选自：
(a)乙酰胆碱脂酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、利伐斯的明(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(b)谷氨酸拮抗剂，例如美金刚(memantine)(NamendaTM)；
(c)用于情绪低落和易怒的抗抑郁药，例如西酞普兰(citalopram)(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；
(d)用于焦虑症、坐立不安、言语破坏性行为和抗性的抗焦虑剂，例如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沂西泮(SeraxTM)；
(e)用于幻觉、妄想、攻击、激动、敌视和不合作性的抗精神病药物，例如阿立哌唑(aripiprazole)(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹迪平(SeroquelTM)、利哌利酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(f)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和丙戊酸(DepakoteTM)；
(g)烟碱α-7激动剂；
(h)mGluR5拮抗剂；
(i)H3激动剂；和
(j)淀粉样蛋白治疗疫苗。
以下实施例举例说明本发明，但并不限定本发明。
实施例
缩写
Ac           乙酰基
ACN          乙腈
aq           含水
Boc          叔丁氧基羰基
conc         浓缩的
DCM          二氯甲烷
DIPE         二异丙基醚
DIPEA        二异丙基乙胺
DMSO         二甲亚砜
EDC          1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
eq           当量
ESIMS        电喷雾电离质谱法
Et           乙基
H            小时
HPLC         高效液相色谱法
HOAt         1-羟基-7-氮杂苯并三唑
Me           甲基
min          分钟
NMR          核磁共振波谱法
Rt           室温
Rf           保留因子(TLC)
Rt      保留时间
TBME    叔丁基-甲基-醚
tBu     叔丁基
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
一般色谱信息
HPLC方法H1(RtH1)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：0-100％ B 3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H2(RtH2)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：10-100％ B 3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H3(RtH3)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：30-100％ B 3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H4(RtH4)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：40-100％ B 3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H5(RtH5)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C8，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：10-95％ B 2.00min，95％ B 2.00min，
流速＝0.7ml/min
HPLC方法H6(RtH6)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC-梯度：50-100％ B 3.25min，流速＝0.7ml/min
UPLC方法H7(RtH7)：
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％甲酸+3.75mM醋酸铵，
             B)ACN+0.04体积％甲酸
HPLC-梯度：2-98％ B 1.7min，98％ B 0.45min，流速＝1.2ml/min
HPLC方法H8(RtH8)：
HPLC-柱尺寸：2.1x30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18，2.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％甲酸+3.75mM醋酸铵，
             B)ACN+0.04体积％甲酸
HPLC-梯度：2-98％ B 1.4min，0.75min 98％ B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温：50℃
实施例1：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
1a)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸
将10g(50mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮、6.4g(100mmol)NH4Cl和6.5g(100mmol)KCN溶于200ml NH3水溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，用Et2O萃取，用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，将其溶解于100ml浓盐酸中，将混合物回流过夜，真空浓缩。将残余物用DIPE洗涤两次，得到标题化合物的盐酸盐，为米色粉末形式{HPLC：RtH1＝2.137min；ESIMS：262，264[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，D2O)：7.63(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.01(dd，1H)，3.56(s，3H)}。将该盐的水溶液用2.2eq 2N NaOH水溶液处理，用TBME洗涤，用1.2eq 2NHCl中和。标题化合物从水溶液结晶，为无色晶体形式{1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.72(dd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，1.87(s，3H)}。
1b)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
将MeOH(530ml)冷却至-10℃中，用134ml(1.84mmol)SOCl2逐滴处理。分批加入化合物1a)(50g，167.5mmol)。将混合物缓慢加热，回流搅拌18h，浓缩，溶解于水中，用TBME洗涤，用K2CO3碱化，用DCM萃取三次。将合并的有机层经K2CO3干燥，蒸发，得到标题化合物，为树脂形式{HPLC：RtH2＝2.266min；ESIMS：276，278[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.91(dd，1H)，7.54(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，3.62(s，3H)，1.48(s，3H)}。
1c)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-氯-乙酰基氨基)-丙酸甲酯
向化合物1b)(3.25g，11.77mmol)在30ml DCM中的溶液在-5℃加入2.67ml(15.30mmol)DIPEA，然后滴加1.037ml(12.95mmol)氯乙酰氯。将混合物在-5℃搅拌30min，然后在不冷却的情况下搅拌1h，用TBME和水稀释。将有机相用水、1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，蒸发。由EtOAc结晶，得到标题化合物，为浅灰色晶体形式{HPLC：RtH2＝3.415min；ESIMS：352，354[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.19(br，1H)，7.75(dd，1H)，7.45(ddd，1H)，6.94(dd，1H)，3.99(d，1H)，3.92(d，1H)，3.81(s，3H)，2.09(s，3H)}。
1d)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-哌嗪-2，5-二酮
向化合物1c)(353mg，1mmol)在EtOH中的悬液加入2.5mlMeNH2(33％于EtOH中)。将混合物在50℃搅拌1.5h，蒸发。从TBME/己烷结晶，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.337min；ESIMS：315，317[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.67(br，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.24(dd，1H)，4.13(d，1H)，3.96(d，1H)，2.89(s，3H)，1.79(s，3H)}。
1e)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-5-硫代-哌嗪-2-酮
将化合物1d)(158mg，0.5mmol)、142mg(0.35mmol)Lawessen试剂和2ml THF的混合物在50℃搅拌2h，冷却，过滤，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.837min；ESIMS：331，333[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.00(s，1H)，7.65(ddd，1H)，7.60(dd，1H)，7.24(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.42(d，1H)，2.88(s，3H)，1.80(s，3H)}。
1f)5-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
向化合物1e)(2.03g，6.13mmol)在30ml MeOH和30ml THF中的悬液加入11.6ml NH3水溶液(25％)和9.6ml tBuOOH(80％于水中)。将混合物在40℃搅拌过夜，冷却，用硫代硫酸钠处理，以破坏过量过氧化物。蒸发MeOH和THF，将残余物用EtOAc萃取，将有机相用1N HCl萃取两次，将合并的酸性层用固体K2CO3碱化，用DCM萃取。将有机萃取液经MgSO4xH2O干燥，蒸发。将残余物与TBME搅拌，过滤后获得标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.096min；ESIMS：314，316[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.55(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，5.85(br s，2H)，4.11(d，1H)，3.90(d，1H)，2.88(s，3H)，1.59(s，3H)}。
1g)[6-(5-溴-2-氟-苯基)-4，6-二甲基-5-氧代-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
向化合物1f)(995mg，3.17mmol)在12ml THF和2ml DCM中的悬液加入0.83ml(4.75mmol)DIPEA和760mg(3.48mmol)Boc2O。将混合物搅拌过夜，用TBME稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，蒸发。通过硅胶色谱法(己烷/25至50％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫形式{HPLC：RtH2＝3.027min；ESIMS：414，416[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：7.60-6.70(m，3H)，4.60和4.05(两个br s，2H)，3.00(br s，3H)，1.84和1.70(两个s，3H)，1.40(s，9H)}。
1h)[6-(5-氨基-2-氟-苯基)-4，6-二甲基-5-氧代-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物1g)(100mg，0.241mmol)和外消旋-反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(5.2mg，0.036mmol)溶于7ml EtOH中。将混合物用31.4mg(0.483mmol)NaN3和2.4mg(2.4mmol)L-(+)-抗坏血酸钠盐的水溶液处理，脱气，带入氮气气氛下，用4.6mg(0.024mmol)CuI处理，在45℃搅拌2h，用TBME稀释，用水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，蒸发。将残余物溶解于EtOH中，在5mg钯碳(10％)存在下在氢气气氛下搅拌，直至所有叠氮化物已被氢化。将混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，通过硅胶色谱法(己烷/15至40％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫形式{HPLC：RtH2＝2.145min；ESIMS：351[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：7.60-6.40(br m)，4.80-3.40(br)，3.02(s，3H)，1.79(br s，3H)，1.40(s，9H)}。
1i)(6-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4，6-二甲基-5-氧代-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向化合物1h)(67mg，0.192mmol)、43mg(0.211mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、34mg(0.25mmol)HOAt和48mg(0.25mmol)EDCxHCl在DCM中的冰冷溶液加入0.66ml(0.48mmol)Et3N。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法(己烷/25至65％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫形式{HPLC：RtH2＝3.230min；ESIMS：534，536[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：9.78(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.10-6.90(m，1H)，4.65(br，1H)，4.08(br，1H)，3.02(br s，3H)，1.90和1.83(两个br s，3H)，1.40(s，9H)}。
1j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将化合物1i)(67mg，0.126mmol)和3ml 3N HCl在MeOH中的混合物在45℃搅拌3h，然后蒸发。将残余物用10％Na2CO3水溶液碱化，将混合物用DCM萃取，将有机相经Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法(DCM/5至10％MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为米色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.665min；ESIMS：434，436[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.81(s，1H)，8.33(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.04(t，1H)，5.74(br s)，4.08(br，1H)，4.06(d，1H)，3.91(d，1H)，2.87(s，3H)，1.60(s，3H)}。
实施例2：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200501
2a)[6-(5-氨基-2-氟-苯基)-4，6-二甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物1h)(93mg，0.266mmol)在1.5ml THF中的搅拌溶液在4℃用0.6ml 2M LiAlH4在THF中的溶液处理。将混合物搅拌30min，用0.32ml(0.4mmol)CHCl3处理，搅拌1h，通过加入0.045ml水淬灭，然后加入0.045ml 4N NaOH水溶液和0.115ml水，经Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法[己烷/25至65％EtOAc(含有5％MeOH)]纯化残余物，得到标题化合物，为无色树脂形式{HPLC：RtH2＝2.365min；ESIMS：337[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：6.77(dd，1H)，6.53-6.42(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.05(d，1H)，2.54(d，1H)，2.21(s，3H)，1.60(s，3H)，1.43(s，9H)}。
2b)(6-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4，6-二甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
通过类似于实施例1i)中所用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝3.418min；ESIMS：520，522[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；主要旋转异构体的数据)：9.75(br s，1H)，8.58(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.79-7.72(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.03(dd，1H)，3.29(d，1H)，3.20-3.00(br，2H)，2.56(d，1H)，2.20(s，3H)，1.63(s，3H)，1.48(s，9H)}。
2c)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
通过类似于实施例1j)中所用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.801min；ESIMS：420，422[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.09(dd，1H)，5.70-5.52(br，1H)，2.77(d，1H)，2.68(d，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.10(s，3H)，1.43(s，3H)}。
实施例3：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200511
通过类似于实施例1中所用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.661min；ESIMS：416，418[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.55(s，1H)，8.86(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H)，7.28(t，1H)，7.10(d，1H)，6.15-6.00(br，2H)，3.82(d，1H)，3.78(d，1H)，2.80(s，3H)，1.55(s，3H)}。
实施例4：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200521
4a)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇
将化合物1a)(10.0g，38.0mmol)在110ml THF中的搅拌悬液通过滴加硼烷二甲硫醚(12.08ml，114mmol)处理，然后加热至回流。将混合物搅拌5h，冷却，通过滴加25ml MeOH小心淬灭，然后加入12ml 4N HCl和100mlMeOH，真空浓缩，用200ml MeOH稀释，浓缩，用水稀释，用10％Na2CO3水溶液碱化，用DCM萃取三次。将有机相经K2CO3干燥，蒸发，得到标题化合物，为无色固体形式{HPLC：RtH1＝2.540min；ESIMS：248，250[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.84(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，4.84(br t，1H)，3.64(br dd，1H)，3.50(br dd，1H)，2.15(br s，2H)，1.35(s，3H)}。
4b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物4a)(17.98g，72.5mmol)和23g(109mmol)Boc2O溶于43ml二噁烷中。将混合物用43ml饱和NaHCO3水溶液处理，搅拌过夜，用水稀释，用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，蒸发，用己烷稀释，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH3＝2.906min；ESIMS：370，372[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.47(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，6.93(dd，1H)，5.24(br s，1H)，4.15(br d，1H)，3.88(d，1H)，1.59(s，3H)，1.48(br s，9H)}。
4c)4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ＊6＊-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
将化合物4b)(22.46g，64.5mmol)在645ml DCM中的溶液在0℃滴加至9.42ml(129mmol)亚硫酰氯在26.1ml(330mmol)吡啶中的溶液。将混合物缓慢加温至25℃，搅拌16h，用1N HCl处理，用TBME萃取。将有机相用炭处理，经硅藻土过滤，蒸发，溶解于130ml ACN中，在0至5℃用7.3mg(0.032mmol)Ru(III)Cl3水合物、然后用13.8g NaIO4和130ml水处理，在25℃搅拌1h，用水稀释，用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，用炭处理，经硅藻土过滤，蒸发，用己烷稀释，得到标题化合物，为无色结晶固体{HPLC：RtH4＝3.019min；ESIMS：841，843，845[(2M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.52(ddd，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.48(d，1H)，2.05(s，3H)，1.55(s，9H)}。
4d)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-2-甲基氨基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物4c)(2.0g，4.88mmol)和12.14ml(98mmol)MeNH2(33％于EtOH中)的混合物在25℃搅拌18h，用10ml 2N HCl处理，搅拌1h，用10％NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。将有机相经K2CO3干燥，通过硅胶色谱法(DCM/1-2％ MeOH)纯化，得到标题化合物，为无色树脂形式{HPLC：RtH2＝2.918min；ESIMS：361，363[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.80-7.67(m，1H)，7.41(ddd，1H)，6.96(dd，1H)，3.85-3.55(m，2H)，2.75和2.69(两个s，3H；两个旋转异构体)，2.05(s，3H)，1.68和1.45(两个s，9H；两个旋转异构体)}。
4e)N-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-N-甲基-草酰胺甲酯
在-78℃、通过滴加0.3ml(3.32mmol)草酰氯单甲酯处理化合物4d)(1.06g，2.93mmol)、0.67ml(3.81mmol)DIPEA和DCM的混合物，允许升温至25℃，用TBME稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 3∶1)纯化，得到标题化合物，为无色固体形式{HPLC：RtH3＝3.445min；ESIMS：469，471[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；主要旋转异构体)：9.90(br s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，6.95(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.65(br s，2H)，2.65(s，3H)，1.93(s，3H)，1.57(s，9H)}。
4f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-哌嗪-2，3-二酮
将化合物4e)(1.16g)和13ml 4N HCl在二噁烷中的混合物轻微升温至25℃，搅拌1h，蒸发。将残余物溶解于NaHCO3饱和水溶液中，用DCM萃取。将有机相经MgSO4xH2O干燥，蒸发，用TBME/己烷稀释，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.566min；ESIMS：315，317[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.38(br s，1H)，7.63(ddd，1H)，6.30(dd，1H)，4.00(d，1H)，3.88(d，1H)，2.81(s，3H)，1.55(s，3H)}。
4g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-3-硫代-哌嗪-2-酮
向化合物4f)(674mg，2.139mmol)在吡啶中的溶液加入475mg(2.139mmol)五硫化磷。将混合物在80℃搅拌3h，冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4xH2O干燥，通过硅胶色谱法(己烷/35至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫形式{HPLC：RtH2＝2.783min；ESIMS：331，333[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.66(s，1H)，7.64(ddd，1H)，7.28-6.36(m，2H)，4.02(d，1H)，3.94(d，1H)，2.85(s，3H)，1.61(s，3H)}。
4h)3-氨基-5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-5，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
将化合物4g)(545g，1.646mmol)在7ml 7M NH3的甲醇溶液中的混合物在25℃搅拌18h，蒸发，通过硅胶色谱法(DCM/0.5至5％EtOH)纯化，得到标题化合物，为无色固体形式{HPLC：RtH2＝2.402min；ESIMS：314，316[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.84(dd，1H)，7.53(ddd，1H)，7.21(dd，1H)，6.49(br s，2H)，3.78(d，1H)，3.68(d，1H)，2.92(s，3H)，1.45(s，3H)}。
4i)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
从化合物4h)开始，通过类似于实施例1中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.787min；ESIMS：434，436[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(s，1H)，10.97(s，1H)，9.78(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.32(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.98(d，1H)，2.97(s，3H)，1.68(s，3H)}。
实施例5：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.723min；ESIMS：390[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.28(s，1H)，10.97(s，1H)，9.79(br s，1H)，9.48(br，1H)，8.79(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.15(d，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.32(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.98(d，1H)，2.95(s，3H)，1.68(s，3H)}。
实施例6：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200552
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.913min；ESIMS：448，450[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.23(br s，1H)，10.98(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.58(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.97(d，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，1.70(s，3H)，0.80(t，3H)}。
实施例7：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200561
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.732min；ESIMS：424[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.27(br s，1H)，10.97(s，1H)，9.80(br s，1H)，9.52(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.48(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.35(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.98(d，1H)，2.95(s，3H)，1.69(s，3H)}。
实施例8：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200562
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.849min；ESIMS：438[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.27(br s，1H)，10.97(s，1H)，9.85(br s，1H)，9.63(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.47(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.93(d，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，1.71(s，3H)，0.80(t，3H)}。
实施例9：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝3.006min；ESIMS：462，464[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.19(br s，1H)，10.98(s，1H)，9.84(br s，1H)，9.62(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.90(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.41(七重峰，1H)，3.88(s，2H)，1.75(s，3H)，1.07(d，3H)，0.66(d，3H)}。
实施例10：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200572
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.783min；ESIMS：468[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(br s，1H)，10.93(s，1H)，9.87(br s，1H)，9.60(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.47(d，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.11(d，1H)，4.04(d，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.00(s，3H)，1.69(s，3H)}。
实施例11：5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200573
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.802min；ESIMS：478，480[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.20(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.57(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.09(d，1H)，4.04(d，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.00(s，3H)，1.70(s，3H)}。
实施例12：5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200581
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.777min；ESIMS：500，502[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.40(br s，1H)，10.95(s，1H)，9.98(br d，1H)，9.68(br d，1H)，8.86(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.67(s，1H)，7.29(dd，1H)，4.47(s，2H)，3.79(s，3H)，1.78(s，3H)}。
实施例13：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200582
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.667min；ESIMS：497，499[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.56(br s，1H)，10.99(s，1H)，10.08-10.04(m，1H)，9.82-9.78(m，1H)，8.87(d，1H)，8.54(d，1H)，8.38(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.07(s，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.63(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.31(d，1H)，1.80(s，3H)}。
实施例14：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure BDA00001829644200591
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.635min；ESIMS：395[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(br s，1H)，11.14(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.51(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.59(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.34(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.95(d，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，1.70(s，3H)，0.79(t，3H)}。
实施例15：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺(两个非对映体的9∶1混合物)
Figure BDA00001829644200592
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{HPLC：RtH2＝2.866min(主要非对映体)；ESIMS：444，446[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6；主要非对映体)：10.53(s，1H)，8.85(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.26-7.20(m，2H)，5.98(s，2H)，3.79(t，1H)，2.87(s，3H)，1.42-1.29(m，2H)，0.67(t，3H)}。
实施例16：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
16a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮
将711ml(5.03mol)二异丙胺在8L THF中的溶液冷却至-80℃。在15分钟内加入2.5M BuLi在己烷(2.01L，5.03mol)中的溶液。30分钟后，加入500ml 4-溴-1-氟苯(4.574mol)的溶液同时保持温度低于-65℃。在-65℃搅拌2.5h后，将混合物冷却至-80℃，加入681g二氟乙酸乙酯(5.488mol)，同时保持温度低于-65℃。将混合物升温至-40℃，然后通过将混合物倒入15L冰冷的1M HCl和15L TBME淬灭。分离各相，将有机相用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥萃取物，过滤，浓缩，通过在0.1毫巴下蒸馏纯化。收集在67-72℃沸腾的馏分。收率856g(74％)浅黄色液体。1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)。
16b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
将675g(2.668mol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮(化合物16a)和1007g(2.668mol)N-叔丁基氧基羰基-三苯基亚胺基膦烷的混合物悬于505ml甲苯中，在105℃加热4h。冷却至80℃后，加入3L庚烷，将混合物在25℃搅拌过夜。通过过滤除去结晶的氧化三苯基膦，经由硅胶色谱法纯化滤液(庚烷/5％EtOAc)。
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.90-7.84(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.47(t，1H)，6.88(t，1H，CHF2)，1.30(br s，9H)。
16c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-硝基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃、将7.5g(21.3mmol)化合物16b在30ml硝基甲烷中的溶液用0.2ml DBU(1.3mmol)处理。2h后，将混合物用50ml TBME稀释，用1N HCl和水洗涤。蒸发有机相，将残余物从TBME/己烷结晶以得到标题化合物，为白色晶体。HPLC：RtH3＝3.418min；ESIMS：435，437[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.56-7.48(m，2H)，7.01(dd，1H)，6.56(t，1H，CHF2)，5.53(br d，1H)，5.38(br d，1H)，1.45(br s，9H)。
16d)[1-氨基甲基-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将锌粉(2.74g，41.8mmol)悬于20ml乙酸中，滴加2.47g(5.98mmol)化合物16c在20ml乙酸中的溶液，保持温度低于40℃。在室温搅拌2h后，将混合物滤过硅藻土。将滤饼用MeOH洗涤，将滤液用10％Na2CO3水溶液碱化，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。获得产物，为白色晶体(从己烷)。
HPLC：RtH5＝2.177min；ESIMS：383，385[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.55(dd，1H)，7.46(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，6.42(t，1H，CHF2)，5.78(br s，2H)，3.49(br d，1H)，3.87(br d，1H)，1.65-1.25(br，9H)。
16e)[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二氟-丙基氨基]-乙酸叔丁酯
将887mg(2.315mmol)化合物16d、451mg(2.315mmol)溴乙酸叔丁酯和1.21ml(6.94mmol)DIPEA在8ml ACN中的混合物在80℃搅拌1.5h。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、5％ NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，产物经硅胶色谱法(庚烷/15％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色树脂。TLC：Rf 0.21(EtOAc/庚烷1∶6；HPLC：RtH3＝2.785min；ESIMS：497，499[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.51(dd，1H)，7.33(ddd，1H)，6.87(dd，1H)，6.44(t，1H，CHF2)，6.04(br s，1H)，3.28-3.02(m，4H)，1.39(s，9H)，1.32(br s，9H)。
16f)6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-二氟甲基-哌嗪-2-酮
将1.0g(2.011mmol)化合物16e在8ml DCM中的溶液用5ml 4N HCl在二噁烷中的溶液处理。4h后，蒸发混合物，溶于10ml MeOH中，静置过夜。部分除去MeOH，通过小心加入TBME启动结晶。分离标题化合物的盐酸盐，为白色晶体。TLC(游离碱)：Rf 0.39(EtOAc)；HPLC：RtH1＝2.543min；ESIMS：323，325[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(HCl盐，dmso-d6，360MHz)：10.2-9.7(br，2H)，7.78-7.73(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.65(t，1H，CHF2)，3.90-3.68(m，4H)。
16g)3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将300mg(0.834mmol)化合物16f和273mg(1.25mmol)Boc2O在4mlACN中的悬液用0.4ml(2.25mmol)DIPEA处理。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水和10％NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4·H2O干燥。粗产物经硅胶色谱法(庚烷/0-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体。HPLC：RtH3＝2.776min；ESIMS：445，447[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体产生的宽信号)：7.60-7.52(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.6-6.1(m，3H)，4.6-3.63(m，4H)，1.35和1.29(br s，9H)。
16h)3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-5-硫代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将329mg(0.777mmol)化合物16g和283mg(0.7mmol)Lawesson试剂在4ml THF中的混合物搅拌过夜。浓缩混合物，经硅胶色谱法(庚烷/0-15％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体。HPLC：RtH3＝3.317min；ESIMS：461，463[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体产生的宽信号)：8.45-8.32(br，1H)，7.62-7.54(br，1H)，7.44(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.6-6.2(br，1H)，5.1-4.3(m，3H)，3.75-3.65(m，1H)，1.35和1.29(br s，9H)。
16i)5-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将310mg(0.706mmol)化合物16h在4ml 7M NH3/MeOH中的溶液在室温搅拌15h。蒸发混合物，溶解于EtOAc中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为白色固体，足够纯以用于进一步合成。HPLC：RtH5＝2.270min；ESIMS[M+H]+＝422/424(1Br)；1H-NMR(CDCl3，360MHz，加宽的信号，旋转异构体)：7.7-7.58(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.03(br t，1H，CHF2，主要旋转异构体)，4.7(br，2H)，4.10-3.56(m，4H)，1.26(br s，9H，主要旋转异构体)。TLC(己烷，EtOAc 1∶1)Rf 0.42。
16j)3-(5-溴-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
向290mg(0.687mmol)化合物16i在4ml ACN中的冰冷溶液加入225mg(1.02mmol)Boc2O和0.205ml(1.17mmol)DIPEA。将混合物在室温搅拌4h。然后将混合物用TBME稀释，用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4·H2O干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/0-25％EtOAc)纯化，得到所需产物，为无色泡沫。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.27.HPLC：RtH6＝2.724min；ESIMS[M+H]+＝522/524(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于旋转异构体混合物复杂，故谱图无法解析。
16k)3-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将化合物16j(350mg，0.671mmol)和外消旋-反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(28.6mg，0.201mmol)溶于2.5ml EtOH中。将混合物用174mg(2.68mmol)NaN3和26.5mg(0.134mmol)L-(+)-抗坏血酸钠盐的水溶液处理，脱气，带入氮气气氛下，用25.5mg(0.134mmol)CuI处理，在70℃搅拌30min，用TBME稀释，用水洗涤，经MgSO4·H2O干燥，蒸发。将残余物溶解于EtOH中，在氢气气氛下在5mg钯碳(10％)存在下搅拌，直至所有叠氮化物已被氢化。将混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，通过硅胶色谱法(己烷/15至70％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫。HPLC：RtH3＝2.411min；ESIMS：459[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：7.30-5.90(br m)，4.80-3.40(br)，1.50-1.10(br m)。
16l)3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
向化合物16k(70mg，0.153mmol)、34mg(0.168mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、27mg(0.198mmol)HOAt和44mg(0.23mmol)EDC x HCl在DCM中的冰冷溶液加入0.053ml(0.382mmol)Et3N。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc 0至40％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色泡沫{HPLC：RtH6＝2.713min；ESIMS：642，644[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体产生非常宽的信号)：9.75(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12-7.95(m)，7.40-7.0(m)，4.50-3.50(m)，1.52-1.17(br)。
16m)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将化合物16l(33mg，0.051mmol)和0.5ml 3N HCl在MeOH中的混合物搅拌过夜。蒸发混合物，复溶于甲醇中，用TBME研磨，得到标题化合物盐酸盐，为白色晶体。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.27；HPLC：RtH2＝2.677min；ESIMS：442，444[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.90(s，1H)，10.73(br s，1H)，9.79(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.66(br s，1H)，8.35(d，1H)，8.14-8.00(m，3H)，7.41-7.33(m，1H)，6.85-6.61(m，1H)，3.95(d，1H)，3.87(d，1H)，3.56(d，1H)，3.48(d，1H)}。
实施例17：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200641
通过类似于上文实施例16中使用的方法制备标题化合物{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.22；HPLC：RtH1＝2.783min；ESIMS：389[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.78(br s，1H)，9.22(s，1H)，8.60(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.21(br s，1H)，6.15(t，1H，J＝56Hz)，5.92(s，1H)，3.31-2.98(br m，4H)}。
实施例18：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
从实施例17的制备中分离作为副产物的标题化合物{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.32；HPLC：RtH1＝2.780min；ESIMS：403[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.83(s，1H)，9.14(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.66(br s，1H)，6.14(t，1H，J＝56Hz)，3.81(d，1H)，3.70(d，1H}。
实施例19：5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001829644200651
通过类似于实施例16中使用的方法制备标题化合物，除了在步骤16g中用氯甲酸甲酯代替Boc2O。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.35；HPLC：RtH1＝3.120min；ESIMS：500，502[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6旋转异构体的1∶1.5混合物)：11.01(d，1H)，10.95(d，1H)，9.89(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.79(d，1H)，8.35(d，1H)，8.09(d，1H)，7.94(br s，1H)，7.39(br s，1H)，6.81(t，1H，J＝54Hz)，4.67-4.50(m，2H)，4.33-4.22(m，1H)，3.94(d，1H)，3.56/3.40(2s，3H)}。
实施例20：5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001829644200652
通过类似于上文实施例中使用的方法制备标题化合物{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.60；HPLC：RtH1＝2.946min；ESIMS：447[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6：10.81(s，1H)，9.18(s，1H)，8.56(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.82(br s，1H)，7.19(dd，1H)，6.29(br s，1H)，6.15(t，1H，J＝54Hz)，3.97-3.67(m，4H)，3.53/3.46(2s，3h，旋转异构体，1∶1的关系)}。
实施例21：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200661
21a)[1-氨基甲基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯.
将化合物16d(4.0g，10.44mmol)和1.713g(20.88mmol)NaOAc悬于50ml
EtOH中，在氢气气氛下在200mg钯碳(5％)存在下搅拌，直至所有溴化物被氢化。将混合物用10％Na2CO3水溶液处理，经硅藻土过滤，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将残余油与己烷一起搅拌，过滤后，分离标题化合物，为白色固体。{HPLC：RtH1＝2.908min；ESIMS：305[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.43(t，1H)，7.36(q，1H)，7.21(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.48(t，CHF2)，5.78(br s，1H)，3.52(br d，1H)，3.42(br d，1H)，1.43(br s，9H}。
21b)[1-[(氰基甲基-氨基)-甲基]-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将14.0g(46.0mmol)化合物21a、9.22g(55.2mmol)碘代乙腈和17.84g(138mmol)DIPEA在90ml ACN中的混合物在80℃搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、5％NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，产物经硅胶色谱法(庚烷/30％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。TLC：Rf0.20(EtOAc/庚烷1∶3；HPLC：RtH3＝2.682min；ESIMS：344[(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.44-7.34(m，2H)，7.22(t，1H)，7.13(d d，1H)，6.47(t，1H，CHF2)，5.62(br s，1H)，3.72-3.37(m，4H)，1.95(br s，1H)，1.33(s，9H)。
21c)[2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二氟-2-(2-氟-苯基)-丙基]-氰基甲基-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在10分钟内向剧烈搅拌的16.0g(46.6mmol)化合物21b在80ml DCM中的悬液和150ml 10％ NaHCO3水溶液滴加24.7g(117mmol)氯甲酸三氯乙酯。借助于冰浴将反应温度保持低于26℃。在25℃继续搅拌3.5h。分离各相，用MgSO4·H2O干燥有机相，过滤，蒸发，经硅胶色谱法(庚烷/15％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。TLC：Rf 0.50(EtOAc/庚烷1∶3；HPLC：RtH6＝2.758min；ESIMS：518[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽信号，旋转异构体的2∶1混合物)：7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，1H)，7.15(dd，1H)，6.88-6.50(m，1H，CHF2)，6.18(br s，NH，主要旋转异构体)，5.70(br s，NH，次要旋转异构体)，4.92-4.22(m，6H)，1.48(br s，9H)。
21d)5-氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将化合物21c(24.17g，46.6mmol)溶于93ml DCM中，用87ml 4N HCl在二噁烷中的溶液处理。在室温搅拌4h后，蒸发混合物，得到标题化合物，为无色泡沫，足够纯以用于进一步合成。
TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.42.RtH1＝3.203min；ESIMS：418[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：11.26(s，1H)，10.0-9.9(br，1H)，8.98(br s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.48-7.35(m，2H)，6.83(br t，CHF2)，4.92-4.68(m，4H)，4.45-4.16(m，2H)。
21e)5-氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
向化合物21d(21.16g，46.5mmol)在60ml 95％H2SO4中的搅拌的溶液分批加入6.11g(60.5mmol)KNO3，同时借助于水浴使保持反应温度低于30℃。30min后，将混合物倒入200g碎冰和水上。将混合物用4N NaOH和固态Na2CO3(小心，起泡沫)中和。将混合物用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥，蒸发，通过从TBME/己烷结晶纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。TLC：Rf 0.50(EtOAc/庚烷1∶3)，RtH1＝3.211min；ESIMS：463[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：8.64-8.56(m，1H)，8.34-8.27(m，1H)，7.55(t，2H)，6.63(br d，2H)，6.22(t，CHF2)，4.90-4.72(m，2H)，4.23-3.85(m，4H)。
21f)5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
通过与获得化合物16j的方法类似的方法，由化合物21e制备标题化合物。TLC：Rf 0.36(EtOAc/庚烷1∶3)，RtH6＝3.010min；ESIMS：585[(M+Na)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：10.34(br s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，7.59(dd，2H)，6.33(br t，CHF2)，4.93-4.66(m，3H)，4.53-4.28(m，2H)，3.84-3.75(m，1H)。
21g)3-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将化合物21f(3g，5.32mmol)、2.97g(53.2mmol)Fe和3.42g(63.9mmol)NH4Cl在55ml MeOH中的混合物回流3h。将混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将有机相用5％NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经硅胶色谱法(庚烷/EtOAc 0-50％ EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。TLC：Rf 0.32(EtOAc/庚烷1∶2)，RtH3＝2.842min；ESIMS：533[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽信号)：7.39(br s，1H)，6.98-6.84(m，2H)，6.75-6.55(m，3H)，6.28(t，CHF2)，4.90-3.55(m，6H)，1.55和1.52(br s，9H)。
21h)3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
通过与获得化合物16g的方法类似的方法，由化合物21g制备标题化合物。TLC：Rf 0.25(EtOAc/庚烷1∶3)，{HPLC：RtH6＝3.535min；ESIMS：730，732[(M+H)+，1Br，3Cl]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：10.18-9.98(m，1H)，8.54(s，1H)，8.11-7.98(m，1H)，7.85(s，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.13(t，1H)，6.78(t，CHF2)，4.92-4.42(m，4H)，4.30-3.95(m，2H)，2.81(s，3H)，1.55(s，9H)。
21i)(6-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-二氟甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将化合物21h(620mg，0.805mmol)、526mg(8.05mmol)Zn粉和43mg(0.805mmol)NH4Cl在4ml MeOH中的混合物搅拌30min。将混合物用少量25％NH4OH水溶液成碱性，滤过硅藻土，用MeOH和EtOAc洗涤。用盐水洗涤滤液，水相用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用Na2SO4干燥。经硅胶色谱法(庚烷/0-70％EtOAc/0.005％25％NH4OH水溶液)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。TLC：Rf 0.31(EtOAc/庚烷1∶1)，{HPLC：RtH3＝2.864min；ESIMS：556，558[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3，由于旋转异构体产生的宽信号)：10.15-10.0(m，1H)，8.54(br s，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.84(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.22-7.10(m，1H)，6.6-6.0(br，CHF2)，4.10-3.2(m，4H)，2.81(s，3H)，1.56和1.51(s，9H)。
21j)(4-乙酰基-6-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-二氟甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将化合物21i(150mg，0.270mmol)、55mg(0.539mmol)乙酸酐和45mg(0.566mmol)吡啶、1ml DCM的混合物搅拌1h。将混合物用10％Na2CO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发。经硅胶色谱法(庚烷/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色固体。TLC：Rf 0.19(EtOAc/庚烷1∶2)，{HPLC：RtH3＝3.242min；ESIMS：598，600[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3，旋转异构体的约1∶1混合物)：9.93(br d，1H)，8.44(br s，1H)，8.03-7.0(m，5H)，6.4-5.85(m，1H)，4.75-3.65(m，4H)，2.70(s，3H)，2.03和1.91(s，3H)，1.49和1.44(s，9H)。
21k)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将化合物21j(140mg，0.234mmol)溶解于0.5ml DCM和1ml 4N HCl的二噁烷溶液，搅拌2h。蒸发混合物，溶解于10％ Na2CO3和EtOAc中。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥。经硅胶色谱法(DCM/MeOH/25％NH4OH水溶液90∶10∶0.5)纯化，得到标题化合物，为无色固体。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.34；HPLC：RtH1＝3.071min；ESIMS：498，500[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(旋转异构体混合物，2∶1的关系)：10.65-10.51(m，1H)，8.66(s，1H)，8.17(s，1H)，7.91-7.75(m，2H)，7.30-7.11(m，1H)，6.44-6.01(m，2H)，4.09-3.66(m，4H)，2.56-2.54(m，3H)，1.93-1.86(m，3H)}。
实施例22：5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯
Figure BDA00001829644200701
由在步骤21i中分离的副产物制备标题化合物。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.44；HPLC：RtH3＝2.776min；ESIMS：598[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，由于旋转异构体产生的宽信号：10.59-10.55(m，1H)，8.62(d，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.16(br s，1H)，6.37-6.28(m，3H)，4.41-4.34(m，2H)，3.97-3.71(m，4H)，2.52(s，3H)}。
实施例23：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺
用甲氧基-乙酰氯替代乙酸酐以及通过类似于实施例21中使用的方法，由化合物21i制备标题化合物。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.38；HPLC：RtH1＝3.083min；ESIMS：528，530[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(非对映体的1∶1混合物)：10.64-10.52(m，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.29-7.13(m，1H)，6.47-6.04(m，2H)，6.41-6.28(m，2H)，6.22(t，1H，J＝55Hz)，4.08-3.74(m，6H)，3.22-3.15(m，3H)，2.55(s，3H)}。
实施例24：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
用环丙烷羰酰氯替代乙酸酐以及通过类似于实施例21中使用的方法，由化合物21i制备标题化合物。{HPLC：RtH1＝3.187min；ESIMS：524，526[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(旋转异构体的2∶1混合物)：10.63-10.53(m，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.74(m，2H)，7.27-7.12(m，1H)，6.37-6.29(m，2H)，6.25(t，1H，J＝55Hz)，4.48-3.75(m，4H)，2.55(s，3H)，1.82-1.65(m，1H)，0.77-0.29(m，1H)}。
实施例25：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200712
通过如实施例21中的直接Boc-脱保护，由化合物21i制备标题化合物。{TLC(DCM∶MeOH∶NH3(25％水溶液)/90∶10∶0.5)Rf 0.20；HPLC：RtH1＝3.050min；ESIMS：456，458[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.53(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.16(dd，1H)，6.13(t，1H，J＝57Hz)，5.90(br s，1H)，3.18(t，2H)，3.07(t，2H)，2.56(s，3H)}。
实施例26：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200713
通过类似于实施例21中使用的方法以及在酰胺偶联中更换使用酸1作为偶联伴侣，由化合物21g制备标题化合物。{HPLC：RtH2＝2.795min；ESIMS：486[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6(旋转异构体的的2∶1混合物)：10.56-10.46(m，1H)，8.40(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，7.69(s，1H)，7.25-7.09(m，2H)，6.37-5.99(m，3H)，4.04-3.94(m，1H)，3.84(s，1H)，2.58-2.54(m，3H)，1.90-1.82(m，3H)}。
实施例27：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200721
通过类似于实施例21中使用的方法以及在酰胺偶联中更换使用酸1作为偶联伴侣，由化合物21g制备标题化合物。在
Figure BDA00001829644200722
OD-H，30x250mm柱上使用CO2/(MeOH+1％IPAm)/60∶40(等度)作为洗脱剂将对映体分离。标题化合物是移动速率较快的对映体。{HPLC：RtH1＝3.047min；ESIMS：444[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.46(s，1H)，8.40(d，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.42(t，1H，J＝73Hz)，7.12(dd，1H)，6.71(t，1H，J＝56Hz)，5.88(br s，2H)，3.20-2.98(m，4H)，2.57(s，3H)}。
实施例28：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200723
通过类似于实施例21中使用的方法以及在酰胺偶联中更换使用酸2作为偶联伴侣，由化合物21g制备标题化合物。在
Figure BDA00001829644200724
AD20um(5x50cm)柱上使用MeOH/EtOH/+0.01％DEA作为洗脱剂将对映体分离。标题化合物是移动速率较慢的对映体。{HPLC：RtH1＝2.889min；ESIMS：410[(M+H)+]，；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.04(s，1H)，7.88(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.50(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.09(t，1H，J＝55Hz)，5.88(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.21-2.94(m，5H)}。
实施例29：3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
Figure BDA00001829644200731
在纯化实施例28过程中分离作为副产物的标题化合物{HPLC：RtH1＝2.427/2.547min；ESIMS：396[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.90(s，1H)，8.90(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.30(dd，1H)，7.17(s，1H)，6.71(t，1H，J＝54Hz)，4.23(d，1H)，4.12(d，1H)，3.80(s，2H)}。
酸中间体的制备
取代的酸构建单元或者商业可得或者可如文献中所述的方法或以类似方式例如WO 2005063738、WO 2009091016、WO 2010047372、Bioorg.Med.Chem.2001，9，2061-2071所述制备，或可如下文所述的方法或类似的方式制备。
酸-1：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
将5-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)、氯二氟乙酸钠(CAS登记号1895-39-2)(518mg，3.40mmol)和K2CO3(705mg，5.10mmol)在DMF(7ml)中的溶液在100℃搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc再萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。快速硅胶色谱法后获得标题化合物，为无色油状物(环己烷/EtOAc梯度0-3min95∶5，3-35min 95∶5至60∶40)。UPLC RtH7＝0.87min；ESIMS：185[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(d，1H)，7.45(d，1H)，6.64(t，1H)，2.61(s，3H)。
b)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
向5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(145mg，0.787mmol)在EtOH(5ml)中的溶液加入1M NaOH水溶液(2.5ml)。将反应混合物在70℃搅拌7h，然后在室温搅拌9h。将其用Et2O稀释，用水萃取两次。将合并的水层用Et2O再萃取，用1M HCl水溶液酸化至pH 2，用TBME萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。得到为白色固体的标题化合物，其用于下一步骤而不需进一步纯化。UPLC RtH7＝0.61min；ESIMS：204[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，MeOD)：8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，7.06(t，1H)，2.64(s，3H)。
酸-2：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃将75mg(1.866mmol)60％氢化钠在油中的分散液分批加至5mlMeOH，将混合物在室温搅拌30min。重新冷却至0℃后，加入350mg(1.866mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB 1248146)，允许混合物升温至室温，搅拌过夜。加入NH4Cl饱和水溶液，将混合物用DCM和EtOAc萃取，用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法(环己烷至EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。UPLC：RtH7＝0.61min；ESIMS[M+H]+＝184.2；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.52(s，1H)，7.49(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。
b)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
向200mg(1.092mmol)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯在4ml THF中的溶液加入1.20ml(1.20mmol)1N氢氧化钠，将混合物在室温搅拌29h。向混合物加入1.09ml(1.09mmol)1N HCl，搅拌5min后，加入甲苯，将溶剂蒸发以得到标题化合物和氯化钠，为无色固体。将混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。HPLC：RtH8＝0.52min；ESIMS[M+H]+＝170.0；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.48(br s，1H)，7.57(br s，2H)，7.48(s，1H)，3.88(s，3H)。
实施例30：式I化合物的生物活性
上文实施例的化合物在上文所述的试验1中显示下列IC50值。
表1
上文实施例的化合物在上文所述的试验4中显示下列IC50值：
表2
Figure BDA00001829644200752
Figure BDA00001829644200761
以下是基于本发明的其它实施方案：
实施方案1：式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00001829644200762
其中
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R2是芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或者
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基基团，其中(C1-8)亚烷基基团的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R7是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基，或(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非-芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R8)(R9)-，或-C(R8)(R9)-C(R10)(R11)-；
E2是-C(R12)(R13)-，或-C(R12)(R13)-C(R14)(R15)-；
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R10和R11中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R10和R11一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或一CR16R17-CR18R19-
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
或者
R14和R15中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R14和R15一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案2：根据实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
实施方案3：根据实施方案1或实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基或5-或6-元杂芳基基团G1，该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
实施方案4：根据实施方案1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
实施方案5：根据实施方案1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或卤素；且R5是氢或卤素。
实施方案6：根据实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
实施方案7：根据实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基。
实施方案8：根据实施方案1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E1是-C(R8)(R9)-并且
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E2是-C(R12)(R13)-并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案10：根据实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
实施方案11：根据实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案12：根据实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害。
实施方案13：药物组合物，包含作为活性成分的根据实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和可药用载体或稀释剂。
实施方案14：根据实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害的药物中的用途。
实施方案15：组合，其包含用于同时或相继施用的、治疗有效量的根据实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和第二药物。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00001829644100011
其中
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R2是芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或者
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基基团，其中(C1-8)亚烷基基团的1或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基，或(C2-8)炔基；
R7是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、在二(C1-8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基部分的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基，或(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非-芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R8)(R9)-，或-C(R8)(R9)-C(R10)(R11)-；
E2是-C(R12)(R13)-，或-C(R12)(R13)-C(R14)(R15)-；
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R10和R11中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R10和R11一起是氧代或-CH2-CH2-；
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
或者
R14和R15中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或
R14和R15一起是氧代或-CH2-CH2-。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基或5-或6-元杂芳基基团G1，在该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或卤素；且R5是氢或卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E1是-C(R8)(R9)-并且
或者
R8和R9中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R8和R9一起是氧代或-CH2-CH2-。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E2是-C(R12)(R13)-并且
或者
R12和R13中的每一个独立地选自：氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或
R12和R13一起是氧代或-CH2-CH2-。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害。
13.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体或稀释剂。
14.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害的药物中的用途。
15.组合，其包含用于同时或相继施用的、治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和第二药物。
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