CN103987710A - 新的*嗪衍生物及它们在治疗疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的嗪衍生物及其可药用盐，其中，所有变量如说明书中所定义，涉及其药物组合物、其组合和它们作为药物的应用、特别是用于通过抑制BACE-1或BACE-2治疗阿尔茨海默病或糖尿病的应用。

Description

新的*嗪衍生物及它们在治疗疾病中的应用
发明背景
阿尔茨海默病为一种破坏性神经变性障碍。其散发形式(sporadic form)影响老年群体(在＞75岁年龄时发生率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在人生第四或第五个十年期发病。病理上，其特征在于患者脑部细胞外老年斑以及细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大型跨膜蛋白质(淀粉样前蛋白(APP))的蛋白水解作用产生。由β-分泌酶(BACE-1)裂解APP释放可溶性APP-β片段，同时，99-氨基酸长的C-末端保持拴连在细胞膜上。随后此C-末端片段经γ-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42氨基酸长度(HardyJ，Selkoe DJ(2002)科学(Science)；297(5580)：353-356)。
在病态情况下，如果此类多肽的产生速率出现增长，或者其从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(Farris W，等(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。报告显示，脑部淀粉样肽及斑块的沉积为阿尔茨海默病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器(Grimmer T，等(2009)老化神经生物学(Neurobiology of Aging)；30(12)：1902-1909)。大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A，等(2009)神经学(Neurology)；73(10)：754-760)。
BACE-1，也被称为Asp2或Memapsin2，为在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP一起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(Ohno M，等(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。在APP-过量表达的小鼠中BACE-1的基因切除证明斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M，等(2004)神经元(Neuron)；41(1)：27-33)。发散阿尔茨海默病患者脑中BACE-1水平提高(Hampel H，Shen Y(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。
总体看来，这些发现表明，BACE-1的抑制可以是治疗阿尔茨海默病的有利的治疗性策略。
β-位淀粉样前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞和其它外周组织中高度表达(Bennett B，等(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE-1或β分泌酶密切相关。然而，尽管结构和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特异性似乎不同。尽管Aβ或β-淀粉样肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2却不会产生任何形式的Aβ(Vassar R，等(1999)Science286，735-741)。
跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β-细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要的作用(Akpinar P，等(2005)Tmem27：Cell Metabolism.2(6)385-397)，已经被鉴定为BACE-2的底物(WO2010/063718)。Tmem27以二聚体的形式存在，胞外域以β细胞特异方式被裂解并自血浆中流出。全长Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白)的过度表达增加了β细胞的增殖，这说明全长蛋白是该生物学功能所需要的。Tcf1(肝细胞核因子-1α，HNF-1α)控制着TMEM27的转录。Tcf1定向缺失的小鼠能够减少β细胞量，采用RNAi敲除Tmem27导致细胞增殖的减少。与其野生型同窝幼崽相比，在胰腺β细胞中提高Tmem27表达的转基因小鼠显示β细胞量增加。该数据表明，TMEM27在β细胞量的控制方面起到了作用，抑制能够裂解TMEM27的BACE-2可以用于治疗β细胞量的损失和功能，它们是导致糖尿病的根本原因。
总体看来，这些发现表明BACE-2的抑制可以是治疗和预防与β细胞量减少和/或功能降低有关的糖尿病(例如II型糖尿病)的有利的治疗性策略。
发明领域
本发明涉及新的嗪衍生物及其可药用盐、其药物组合物、其药物组合和它们做为药物的应用、特别是用于通过抑制BACE-1治疗神经变性的应用或通过抑制BACE-2治疗糖尿病的应用。
发明概要
本发明涉及具有BACE抑制活性的新的杂环衍生物、其制备、其医药应用以及含包含它们的药物。
更具体而言，在本发明的第一个方面提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
X表示CH或N；
R1表示：
-苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；或
-选自异噻唑并[4，5-b]吡啶-3-基、异噻唑并[4，5-b]吡嗪-3-基、苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代；
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或C1-3烷基；
R5表示C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R6和R7独立地表示氢或C1-3烷基；
R8和R9独立地表示氢、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R8和R9一起为环丙基；
R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、硝基或氨基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
在本发明的第二个方面提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
X表示CH或N；
R1表示：
-苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；或
-选自异噻唑并[4，5-b]吡啶-3-基、异噻唑并[4，5-b]吡嗪-3-基、苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代；
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或C1-3烷基；
R5表示C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R6和R7独立地表示氢或C1-3烷基；
R8和R9独立地表示氢、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R8和R9一起为环丙基；
R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
定义
如本文使用的术语“C1-3烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其中没有不饱和现象，具有1至3个碳原子，与分子的其余部分通过单键连接。C1-3烷基的实例包括甲基、(R)-甲基、乙基、正-丙基和1-甲基乙基(异-丙基)。
如本文使用的术语“C1-3烷氧基”是指式-O-Ra的基团，其中Ra是如上文通用性定义的C1-3烷基。C1-3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
如本文使用的术语“C1-3烷氧基-C1-3烷基”是指式-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra独立地是如上文所定义的C1-3烷基。氧原子可键合于任一烷基的任何碳原子。C1-3烷氧基-C1-3烷基的实例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基和1-乙氧基-丙基。
如本文使用的术语“C1-3烷氧基-C1-3烷氧基”是指式-O-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra独立地是如上文所定义的C1-3烷基。氧原子可键合于任何烷基碳原子。C1-3烷氧基-C1-3烷氧基的实例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-乙氧基和1-乙氧基-丙氧基。
如本文使用的术语“氨基”是指式-NH2的基团。
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
如本文使用的术语“卤素-C1-3烷基”是指被如上文所定义的一个或多个卤素基团所取代的如上文所定义的C1-3烷基。卤素-C1-3烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文使用的术语“卤素-C1-3烷氧基”是指被如上文所定义的一个或多个卤素基团所取代的如上文所定义的C1-3烷氧基。卤素-C1-3烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基和1-溴甲基-2-溴乙氧基。
除非本文中另有说明或者上下文中有明确的矛盾，如本文使用的单数形式的术语、“所述”和本发明中(特别是权利要求中)使用的相似的术语应当涵盖单数和复数两种形式。本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用应当仅仅是为了更好地阐述本发明，不是为了对所要求保护的本发明的范围加以限定。
术语“本发明化合物”(除非另有明确说明)是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物、实施例的各化合物、所述化合物的可药用的盐和/或所述化合物的水合物或溶剂化物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素(包括氘)标记的化合物。术语“本发明的活性剂”旨在具有与“本发明化合物”相同的意义。
本文使用的术语“抑制”指减少或压制给定病症、症状或障碍或疾病，或者指显著减少生物活性或过程的基线活性。
如本文使用的术语“异构体”是指具有相同的分子式但是原子排列和结构不同的不同化合物。同样，如本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明具体化合物可能存在的各种立体异构体，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，除非上下文另外指出(例如在本发明的一个实施方案中清楚地指定单一对映异构体)，否则本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对立体异构体，它们彼此的镜像是不可重叠的。一对对映异构体的1∶1的混合物为“外消旋”混合物。如果适当的话，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们彼此不为镜像。绝对立体化学可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定。当化合物为纯的对映体时，每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。绝对构型未知的拆分了的化合物可以根据它们在钠D线波长处使得平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文中所述某些化合物包含一或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
如本文使用的术语“硝基”是指式-NO2的基团。
如本文使用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，它们是那些本领域的技术人员众所周知的(参见，例如，雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的那些常规载体外，其他常规载体均可以用于治疗或药物组合物中。
如本文使用的术语任何具体疾病或病症的“预防”是指在疾病或病症的任何症状变得明显之前向个体施用本发明化合物。
如本文使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐。“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和性能的盐，它们通常不是生物学或其它方面所不可用的。由于存在氨基或类似基团，本发明化合物能够形成酸盐。
如本文使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的“需要”治疗的个体是指通过所述治疗所述个体在生物学上、医学上或生活质量方面能够受益。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或者改善症状、减轻病症、阻碍或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由BACE-1介导的或(ii)与BACE-1有关的或(iii)其特征在于BACE-1活性(正常或异常)的病症或疾病；或(2)降低或抑制BACE-1的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指，当施用给细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，能够有效地至少部分地降低或抑制BACE-1活性的本发明化合物的量。上面BACE-1的实施方案中所描述的术语“治疗有效量”的意义也可以以相同的意义应用于其它相关蛋白/肽/酶，诸如BACE-2或组织蛋白酶D。
在一个实施方案中，如本文使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指缓解疾病或病症(即减缓或中止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或障碍，包括机体上的(例如稳定可识别症状)、生理学上的(例如稳定机体参数)，或者它们两者。
发明详述
本发明提供了可用于治疗或预防通过抑制BACE调节的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物组合物。
实施方案1：如上文本发明的第一个方面中所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
实施方案2：如上文本发明的第二个方面中所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
实施方案3：式(Ia)化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
X表示CH或N；
R1表示：
-苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自异噻唑并[4，5-b]吡啶-3-基、异噻唑并[4，5-b]吡嗪-3-基、苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代；
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或C1-3烷基；
R5表示C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R6和R7独立地表示氢或C1-3烷基；
R8和R9独立地表示氢、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R8和R9一起为环丙基；
R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
实施方案4：依据实施方案1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中n表示0。
实施方案5：依据实施方案1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中n表示1。
实施方案6：依据实施方案1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中X表示CH。
实施方案7：依据实施方案1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中X表示N。
实施方案8：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代的苯基。
实施方案9：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代。
实施方案10：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1或2个独立地选自R10的取代基所取代。
实施方案11：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自吡啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1被位于邻位碳原子的选自R10的单个取代基所取代。
实施方案12：依据实施方案9至11中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R10表示甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或二氟乙氧基。
实施方案13：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代。
实施方案14：依据实施方案1至7中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1或2个独立地选自R11的取代基所取代。
实施方案15：依据实施方案13或实施方案14或其可药用盐的化合物，其中R11表示卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-氯-乙氧基、二氟甲基或三氟甲基。
实施方案16：依据实施方案1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2表示氢。
实施方案17：依据实施方案1至16中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3表示氢或卤素。
实施方案18：依据实施方案1至16中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3表示氢或氟。
实施方案19：依据实施方案1至16中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3表示氢。
实施方案20：依据实施方案1至19中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4表示氢或卤素。
实施方案21：依据实施方案1至19中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4表示氢或氟。
实施方案22：依据实施方案1至19中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4表示氢。
实施方案23：依据实施方案1至19中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4表示氟。
实施方案24：依据实施方案1至23中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5表示甲基、氟代甲基、二氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
实施方案25：依据实施方案1至23中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基。
实施方案26：依据实施方案1至25中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6和R7独立地表示氢或甲基。
实施方案27：依据实施方案1至25中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6和R7均表示氢。
实施方案28：依据实施方案1至27中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
实施方案29：依据实施方案1至27中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R8表示甲基和R9表示三氟甲基。
实施方案30：依据实施方案1至27中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R8和R9均表示氢。
实施方案31：依据实施方案1的化合物，其选自：
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-苯并[d]异唑-3-基-胺；
5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-[1，7]萘啶-8-基)-胺；
8-[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-氯-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺；
[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-{5-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[5-(3-二氟甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
N*2*-[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2，5-二胺；
[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
2-[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈；
5-[3-氟-6-(3-甲氧基-吡啶2-基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；和
其可药用盐。
实施方案32：依据实施方案1的化合物，其选自：
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-苯并[d]异唑-3-基-胺；
5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-[1，7]萘啶-8-基)-胺；
8-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-氯-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-{5-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-[5-(3-二氟甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2R，5R)-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
N*2*-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2，5-二胺；
[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
2-[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈；
(2R，5R)-5-[3-氟-6-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-
二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；和
其可药用盐。
在另一个实施方案中提供了式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
R1表示：
-任选地被1或2个独立地选自R10的取代基所取代的苯基；
-选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代；
R3和R4独立地表示氢或氟；
R5表示甲基、氟代甲基、二氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；
R6和R7独立地表示氢或甲基；
R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R掬表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
在另一个实施方案中提供了式(Ic)的化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
R1表示：
-选自吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1或2个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1或2个独立地选自R11的取代基所取代；
R4表示氢或氟；
R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基；
R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
在另一个实施方案中提供了式(Id)的化合物或其可药用盐：
其中
R1表示：
-选自吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1或2个独立地选自R11的取代基所取代；
R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基；
R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；且
R11表示卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-氯-乙氧基、二氟甲基或三氟甲基。
在一个实施方案中提供了如本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的本发明化合物或其可药用盐，其中所述化合物不是：
5-[3-(3-氯-苄基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[3-(4-氯-苄基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[3-(2，4-二氯-苄基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(S)-5-(5-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-1，4-嗪-3-胺；
(R)-5-{5-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基氨基]-2-氟-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-{5-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基氨基]-2-氟-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺盐酸盐；
(R)-5-{2-氟-5-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-{2-氟-5-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺盐酸盐；
(R)-5-{2-氟-5-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-{2-氟-5-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺盐酸盐；
5-[3-(2-二氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；或
5-[3-(2-二氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺盐酸盐。
由于式(I)化合物中可能存在一或多个不对称碳原子，所以相应的式(I)化合物可能以纯的光学活性形式或光学异构体混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。除非上下文另外指出(例如在本发明的一个实施方案中清楚地指定单一对映异构体)，否则所有所述纯光学异构体及其所有混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的组成部分。
根据选择的原料和工艺方法，所述化合物可以以可能的异构体形式之一存在，或者以其异构体混合物的形式存在，例如作为纯光学异构体或异构体混合物，例如根据不对称碳原子的数目，为外消旋体和非对映异构体混合物。本发明应当包括所有此类可能存在的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以为顺式-或反式-构型。如果本文中绘制的包含一个或多个手性中心的化合物结构中绘制了所述的立体化学，则意欲表示单一的光学异构体。如果本文中绘制的包含一个或多个手性中心的化合物结构中没有绘制所述的立体化学，则不意欲表示一个特定的旋光异构体，且绘制的化学结构可表示任何旋光异构体或具有该结构的异构体的混合物，例如外消旋混合物或非对映异构体混合物。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有一个立构中心，且所述立体异构体为R构型。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有一个立构中心，且所述立体异构体为S构型。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有两个立构中心，且所述立体异构体为R R构型。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有两个立构中心，且所述立体异构体为R S构型。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有两个立构中心，且所述立体异构体为S R构型。
在一个实施方案中提供了作为分离的立体异构体的实施例化合物，其中所述化合物具有两个立构中心，且所述立体异构体为S S构型。
在一个实施方案中提供了实施例的化合物，其中所述化合物具有一个或两个立构中心，为外消旋混合物。
本发明的中间体和化合物也可能存在不同的互变异构形式，所有此类形式均包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，它们可以通过较低的能量屏障即可互相转化。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。质子互变异构体的具体示例是其中质子可以在两个环氮原子之间迁移的咪唑部分。化合价互变异构体包括通过某些结合电子重排的相互转化。
由于存在氨基或类似基团，本发明化合物能够形成酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的盐形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的酸加成盐形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的酸加成盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的任何一种实施例化合物。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学法自酸性部分合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应而制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或者在它们两者的混合物中进行。通常，如果适用的话，最好采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”、第20版、Mack PublishingCompany、Easton、Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties、Selection、and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH、Weinheim、德国、2002)。
另外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶(co-crystal)。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法制备自式(I)化合物。所述方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物的共结晶。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身可以或者通过设计可以形成多晶形物。
本文中给出的任何分子式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子式所表述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。所述同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布研究，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，或根据下面实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中，氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可以根据同位素富集因子定义。如本文使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物可以根据包含化学领域中众所周知的类似工艺的合成路线合成，特别是根据本文说明书中所述路线合成。原料通常可以获自商业途径，例如Sigma-Aldrich，或者可以采用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备(例如，下列文献中描述的通用方法：Louis F.Fieser和MaryFieser、有机合成试剂、第1-19卷、Wiley、纽约(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.ed.Springer-Verlag、Berlin、包括附录(也可以通过Beilstein在线数据库获得)。
为了说明性的目的，下面描述的流程1提供了本发明化合物以及关键中间体的可能的合成路线。为了更详细地描述各个反应步骤，可以参见下面的实施例章节。本领域技术人员应当理解，其它合成路线也可以用于合成本发明化合物。尽管在下面的流程和讨论中描述了具体的原料和试剂，然而也可以容易地替换为其它原料和试剂以获得多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的多种化合物可以根据本公开采用本领域技术人员公知的常规化学方法进一步修饰。
流程1
在进一步的方面，本发明涉及制备游离形式或可药用盐形式的式(I)的化合物的方法，其包括
a)当n是0时，将游离形式或盐形式的式(II)的化合物
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式I所定义，且PG是保护基团，例如N-叔丁氧羰基，与游离形式或盐形式的式(III)化合物反应
其中R1如对式I所定义，且Hal是卤素，例如氯，
b)当n是1时，将游离形式或盐形式的式(II)的化合物
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式I所定义，且PG是保护基团，例如N-叔丁氧羰基，与游离形式或盐形式的式(IV)化合物反应
其中R1如对式I所定义，
c)将游离形式或盐形式的式(V)的化合物
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式I所定义，Hal是卤素、例如溴，且PG是保护基团、例如N-叔丁氧羰基，与游离形式或盐形式的式(VI)化合物反应
其中R1和n如对式I所定义，或
d)将游离形式或盐形式的式(VII)的化合物
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如对式I所定义，与氨反应，
随后
e)将获得的化合物进行任选的还原、氧化或其它官能团化反应，
f)裂解任选存在的任何保护基团，
g)回收如此获得的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和/或
h)任选将光学异构体的混合物分离为它们的单独的光学异构体形式。
上述反应可以根据常规方法实现。例如，步骤(a)中描述反应可以在适合的溶剂(例如叔丁醇)存在下、在适当的温度下(例如0至150℃，更适合地80至120℃)进行。
步骤(b)中描述的反应可在适合的溶剂(例如甲醇或THF)、适合的还原剂(例如硼氢化钠或LiAlH4)的存在下、并在适合的温度(例如-80至150℃、更适合地0至80℃)进行。
步骤(c)中描述的反应可在适合的催化剂(例如三(二亚苄基-丙酮)二钯)、适合的配体(例如Xanthphos)、适合的碱(例如碳酸铯)、适合的溶剂(例如1，4-二烷)的存在下、并在适合的温度(例如10至100℃、更适合地30至85℃)进行。
步骤(d)中描述的反应可在适合的溶剂、例如甲醇的存在下、并在适合的温度(例如0至50℃、更适合地0至30℃)进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物是已知的，或可依据常规方法从已知的化合物起始制备，可从如实施例中描述的已知的化合物制备，或可使用与实施例中描述的那些类似的方法制备。
式(I)化合物的其它任选的还原、氧化或其它官能团化反应可以根据本领域技术人员众所周知的方法实施。
在本文范围内，除非本文中另有说明，只有并非本发明特定需要的终产物的构成部分的、易于除去的基团才被指定为“保护基团”。通过此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie、“有机化学中的保护基团(Protective Groupsin Organic Chemistry)”、Plenum Press、London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts、“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”、第三版、Wiley、纽约1999；“肽(ThePeptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)、Academic Press、London and New York1981；“Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)”、Houben Weyl、第4版、第15/I卷、Georg Thieme Verlag、Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit、“Peptide、Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”、Verlag Chemie、Weinheim、DeerfieldBeach和Basel1982。保护基团的特征在于它们易于被除去(即不会发生不需要的二级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶的裂解)除去。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理所述化合物。
盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
任何获得的异构体混合物可以根据成分的物理化学性质的不同而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。
对于那些含有不对称碳原子的化合物，化合物可以单独的光学活性异构体形式存在，或者是以其混合物的形式存在，例如外消旋体和非对映异构体混合物。非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员已知的方法根据其物理化学性质的不同而分离为其单一非对映异构体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。对映异构体可以通过将对映体混合物转化为非对映体混合物而分离，采用与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)的反应，分离非对映异构体并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过采用获自商业的手性HPLC柱分离。
本发明还包括本方法的任何变通方法，其中可以采用反应成分的盐形式或光学纯材料。本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在下文中通常称为“本发明的活性剂”，当在体外进行试验时，它们具有有价值的药理学特性，因此，它们可以用于医药、治疗中，或者用作研究用的化学品，例如工具化合物。
例如，本发明的活性剂是BACE-1和BACE-2的抑制剂，可以用于治疗或预防与所述酶的处理作用(特别是用于治疗或预防β-淀粉样蛋白的产生及随后聚集成低聚物和原纤维、以及β细胞量和/或功能的损失)有关的病症、疾病或障碍。
可在下文所述的试验中评价本发明的活性剂对蛋白酶的抑制性质。
试验1：人BACE-1的抑制
将0.1至1nM浓度的重组BACE-1(胞外域，用标准方法在杆状病毒中表达并纯化)与各种浓度的试验化合物一起于室温下在含有0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中温育1小时。使用终浓度3μM的荧光-淬灭底物(Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸和Mca＝7-甲氧基-4-香豆素基乙酸)测定活性。在黑色96-孔微孔板中使用分别为325nm和400nm激发/发射波长在Spectramax Gemini荧光微量板读数仪(Molecular Devices)中监测催化转化。以1分钟的间隔记录荧光增加达15分钟。从复孔和没有抑制剂的孔计算荧光/时间斜率，并使用对数4-参数模型计算IC50值。
试验2：人BACE-2的抑制
将0.1至1nM浓度的重组BACE-2(胞外域，用标准方法在杆状病毒中表达并纯化)与各种浓度的试验化合物一起于室温下在含有0.1％CHAPS的100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中温育1小时。使用终浓度3μM的荧光-淬灭底物(Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸和Mca＝7-甲氧基-4-香豆素基乙酸)测定活性。在黑色96-孔微孔板中使用分别为325nm和400nm激发/发射波长在Spectramax Gemini荧光微量板读数仪(Molecular Devices)中监测催化转化。以1分钟的间隔记录荧光增加达15分钟。从复孔和没有抑制剂的孔计算荧光/时间斜率，并使用对数4-参数模型计算IC50值。
试验3：人组织蛋白酶D的抑制
重组组织蛋白酶D(在杆状病毒中以组织蛋白酶原D(procathepsin D)的形式表达，用标准方法纯化并通过在甲酸钠缓冲液(pH3.7)中温育而活化)与各种浓度的试验化合物一起于室温下在甲酸钠或醋酸钠缓冲液(在pH3.0至5.0范围内的适当pH下)中温育1小时。向其中加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至1-5μM的终浓度，以1分钟的时间间隔在325nm的激发波长和400nm的发射波长下、在微量培养板荧光分光光度计中记录荧光的增加，持续5-30分钟。从作为试验化合物浓度的函数的组织蛋白酶D-活性抑制百分比计算IC50值。
试验4：淀粉样肽1-40的细胞释放的抑制
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样蛋白前体蛋白的人基因转染。将这些细胞以8000个细胞/孔的密度铺在96-孔微量板中，将其在含有10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。向该细胞中加入各种浓度的试验化合物，将细胞在试验化合物存在下培养24小时。收集上清液，用现有技术发展水平的免疫测定技术例如夹心酶联免疫分析(sandwich ELISA)、均相时间分辨荧光(HTRF)免疫测定法或电-化学发光免疫测定法测定淀粉样肽1-40的浓度。从作为试验化合物浓度的函数的淀粉样肽释放抑制百分比计算化合物的效力。
在上述试验中的至少一个中测试了本发明的活性剂。
当在如上文所述的试验1中测试时，实施例化合物显示以下表1中列出的IC50值。
表1
实施例 BACE-1IC50[μM] 实施例 BACE-1IC50[μM]
1 1.5 2 5.2
3 8.9 4 1.9
5 3.6 6 6.2
7 0.036 8 0.021
9 0.018 10 0.6
11 1.9 12 0.35
13 1.4 14 0.57
15 0.3 16 8.6
17 1.8 18 2.4
19 1.3 20 1.3
21 1.5 22 0.97
23 0.04 24 0.083
25 0.21 26 2.9
27 3.0 28 0.068
29 ＞10 30 1.5
31 6.4 32 ＞10
当在如上文所述的试验2中测试时，实施例化合物显示以下表2中列出的IC50值。
表2
实施例 BACE-2IC50[μM] 实施例 BACE-2IC50[μM]
1 1.9 2 ＞10
3 3.2 4 2.4
5 5.3 6 8.3
7 0.032 8 0.011
9 0.03 10 8.2
11 5.6 12 0.072
13 0.41 14 1.4
15 0.089 16 ＞10
17 0.67 18 1.3
19 0.16 20 0.22
21 0.56 22 0.34
23 0.011 24 0.28
25 0.027 26 1.4
27 0.66 28 0.2
29 4.2 30 1.6
31 1.7 32 ＞10
当在如上文所述的试验4中测试时，实施例化合物显示以下表3中列出的IC50值。
表3
还测试了化合物[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(1H-吲唑-3-基)-胺和N*4*-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺，并发现在试验1、2和4中它们具有超过10μM的IC50值。在试验1和2中测试了N-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-5-甲氧基-嘧啶-4，6-二胺，并发现在两个试验均具有超过10μM的IC50值。
由于其对蛋白酶(特别是BACE-1)具有抑制特性，所以本发明的活性剂可用于例如治疗或预防多种导致伤残(disabilitating)的精神病学、精神病、神经病学或血管状态，例如血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍，其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用。由于其对BACE-2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D(其是胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的类似物)的抑制，以及BACE-2或组织蛋白酶D表达与肿瘤细胞的更严重的致瘤或转移的可能性之间的相关性，本发明的活性剂也可以用作抗癌药物，例如抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。另外，由于对BACE-2的抑制以及BACE-2活性与TME27裂解和β细胞量之间的相关性，本发明的活性剂也可以用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失，例如用于治疗糖尿病。
所述血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍例如且包括但不限于以下：焦虑症，例如有或没有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍历史的广场恐怖症、动物或其它特定的恐怖症，包括社交恐怖症、社交焦虑症、焦虑、强迫症、应激障碍(stress disorder)，包括创伤后或急性应激障碍，或广泛性或药物诱发性焦虑症；神经症；发作(seizures)；癫痫，特别是部分性发作，简单、复杂或部分性发作发展为二级全身性发作或全身性发作[失神(absence)(典型或不典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直-阵挛性或无张力性发作]；惊厥；偏头痛；情感障碍，包括抑郁或双相障碍，例如单次发作或重复发作的重性抑郁症、重性抑郁症、心境障碍、精神抑郁症、NOS抑郁症、I型或II型双相躁狂症或循环性心境障碍；精神病性精神障碍，包括精神分裂症或抑郁；神经变性，例如脑缺血引起的神经变性；急性、创伤或慢性的神经系统变性过程，例如帕金森病、唐氏综合症、痴呆如老年性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)或额颞叶痴呆(fronto-temporal dementia)、认知障碍、认知障碍(cognitive impairment)如轻度认知障碍、记忆损害(memory impairment)、淀粉样变性神经病、周围神经病变、阿尔茨海默病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、Niemann-Pick病如C型Niemann-Pick病、脑炎症、脑部、脊髓或神经创伤如创伤性脑损伤(TBI)、神经创伤或脑创伤、血管淀粉样变性、伴淀粉样变性的脑出血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症或脆性X综合征(fragile X syndrome)；痒病(scrapie)；脑淀粉样血管病；脑病(encephalopathy)，如传染性海绵样脑病；卒中；注意力障碍，如注意力缺陷多动症；Tourette综合征；语言障碍，包括口吃；昼夜节律紊乱，如受到时差或换班影响的患者中；疼痛；伤害感受；瘙痒；呕吐，包括急性、延迟或预期性呕吐，如化疗或放射引起的呕吐、晕动病或术后恶心或呕吐；饮食障碍，包括神经性厌食症或神经性贪食症；经前综合征；肌肉抽搐或痉挛状态，如在截瘫患者中；听力障碍，如耳鸣或年龄相关性听力损伤；尿失禁；青光眼；包涵体肌炎(inclusion body myositis)；或精神作用物质相关的障碍，包括精神作用物质滥用或依赖，包括精神作用物质如酒精戒断障碍。本发明的活性剂还可用于加强认知，如在罹患痴呆病症如阿尔茨海默病的对象中；用作麻醉前或小的医疗介入前用药，例如内窥镜，包括胃镜；或作为配体，如放射性配体或正电子发射断层摄影术(PET)配体。
由于其对BACE-2的抑制特性，本发明化合物可以用于治疗或预防由BACE-2介导的疾病或障碍。与BACE-2相关的疾病或障碍包括：代谢综合征(例如异常脂血症、肥胖症、胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿(microalbuminemia)、高尿酸血症和高凝状态)、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良(也称为葡萄糖耐受性受损或葡萄糖耐量异常，IGT)、肥胖症、高血压或糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病、糖尿病足、溃疡、大血管病变、代谢性酸中毒或酮病、反应性低血糖、高胰岛素血症)、葡萄糖代谢障碍、不同原因的血脂代谢异常、动脉粥样硬化症及相关疾病、高血压、慢性心衰、X综合征、糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、体重障碍、体重损失、身体质量指数和瘦蛋白相关疾病。
本发明化合物适用于预防β-细胞变性(例如胰腺β细胞的凋亡或坏死)，用于改善或恢复胰腺细胞的功能和/或增加胰腺β细胞数量和/或大小。
如果患者显示出至少下列一种情况，则本文中所述患者患有“肥胖症”：
·身体质量指数(BMI)，即患者的质量(以kg表示)除以患者身高(以m表示)的平方，为30或以上；
·男性的绝对腰围＞102cm，或女性的绝对腰围＞88cm；
·男性腰臀比例＞0.9，或女性＞0.85；或
·男性机体脂肪比例＞25％，或女性＞30％。
如果患者符合世界卫生组织糖尿病诊断标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断(Definition and diagnosis of diabetes melliturs andintermediate hyperglycaemia)、WHO、2006)，即患者具有至少下列一种表现，则本文中所述患者患有“II型糖尿病”：
·空腹血糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者
·口服摄入75g葡萄糖后2小时静脉血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。
如果患者符合世界卫生组织IGT诊断标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断、WHO、2006)，即患者表现出下列两种情况，则本文中所述患者患有“IGT”：
·空腹血糖＜7.0mmol/l(126mg/dl)；并且
·口服摄入75g葡萄糖后2小时静脉血糖≥7.8和＜11.1mmol/l(200mg/dl)。
本文中使用的术语“代谢综合征”是指公认的临床术语，其用于描述包括II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性、高血压、肥胖症、腹围增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝状态和/或微白蛋白血症(microalbuminemia)的组合的病症。美国心脏病协会(The AmericanHeart Association)公布了代谢综合征的诊断指南：Grundy、S.等、(2006)Cardiol.Rev.第13卷、第6期、第322-327页。
对于上述适应症而言，适宜的剂量取决于例如作为活性药物成分使用的化合物、宿主、施用方式、病症、疾病或障碍的性质和严重度或者所期望的效果。但是，一般而言，在约0.1至约100(优选约1至约50)mg/kg动物体重的日剂量下可在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，推荐的日剂量为约0.5至约2000(优选约2至约200)mg的本发明的活性剂，其可以方便地例如以每天最多四次的分剂量或以缓释形式被施用。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是经肠施用，优选口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用，或者经胃肠外施用，例如以注射用溶液或混悬液形式施用。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性药物成分的本发明的活性剂和至少一种可药用的载体或稀释剂，并任选包含其它辅助物质，如细胞色素P450酶抑制剂、防止活性药物成分被细胞色素P450降解的物质、改善或加强活性药物成分的药动学性质的物质、提高或加强活性药物成分的生物利用度的物质等，例如葡萄柚汁(grapefruit juice)、酮康唑，优选利托那韦。该组合物可通过常规方式生产，例如混合其各组分。单位剂型含有如约0.1至约1000(优选约1至约500)mg的本发明的活性剂。
此外，本发明的药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经过常规药学处理，例如灭菌，和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定性、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分，以及
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适用于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域采用的制备药物组合物的已知的任何方法制备，此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可含有活性成分以及与之混合的适用于制备片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的，或通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些注射组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂有利地自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物以及适宜的载体。适用于经皮递送的载体包括有助于透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选的控速屏障以在延长的一段时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤以及将装置固定于皮肤上的工具。
适用于局部应用(例如应用于皮肤和眼睛)的制剂包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所述的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可方便地以干粉形式(单独的形式，混合物形式，例如与乳糖的干共混物，或混合型组分颗粒，例如与磷脂的混合型组分颗粒)通过干粉吸入器递送，或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的推进剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，采用已知的防止暴露于水的材料对无水组合物进行包装从而使它们可被包装在适宜的规定药盒中。适宜的包装实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的成分的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
根据前述，在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在又一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂，用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗葡萄糖耐量异常或II型糖尿病的本发明的活性剂。
另一方面，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的应用，例如用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经病学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的应用，其用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的应用，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在药物中的应用，所述药物用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明的活性剂在用于治疗葡萄糖耐量异常或II型糖尿病的药物中的应用。
另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍，或用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或用于治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗葡萄糖耐量异常或II型糖尿病。
另一方面，本发明涉及在需要治疗、预防或抑制的个体中治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或血管病症、疾病或障碍的方法，或抑制与肿瘤细胞相关的转移过程的方法，或治疗或预防β细胞量和/或功能的损失的方法，该方法包括向此类个体施用有效量的本发明的活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及在个体中调节BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的活性剂。在又一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的个体中治疗或预防葡萄糖耐量异常或II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。
本发明的活性剂可以作为单独的活性药物成分施用，或与至少一种其它活性药物成分组合施用，所述至少一种其它活性药物成分可以例如：有效地治疗或预防其中β-淀粉样蛋白产生或聚集起作用的神经学或者血管病症、疾病或障碍，或者有效地抑制与肿瘤细胞相关的转移过程，或者有效地治疗或预防β细胞量和/或功能的损失。此类药物组合可以是单位剂型，该单位剂型包含预定量的至少两种活性组分中的每种以及至少一种可药用的载体或稀释剂。或者，该药物组合可以是分别包含所述至少两种活性组分的包装形式，例如用于同时或分别施用所述至少两种活性组分的包装形式或分配装置，其中这些活性组分分别放置。另一方面，本发明涉及所述药物组合。
在另一方面，本发明因此涉及包含治疗有效量的本发明的活性剂和第二种药物(用于同时或依次施用)的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了作为组合制剂的产品，所述产品包含本发明的活性剂和至少一种其它治疗剂，用于在治疗中同时、单独或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是对由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的治疗，例如阿尔茨海默病、轻度认知障碍、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的活性剂和另外的治疗剂，以及至少一种可药用载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明的活性剂。在一个实施方案中，该药盒包含用于分别地保存所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。此类药盒的实例是泡罩包装，如常用于片剂、胶囊等的泡罩包装。本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于针对彼此逐步增加所述单独的组合物的剂量。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包括施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的活性剂和其它治疗剂可由相同和/或不同的生产厂家制备和/或生产。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以在下列情况下结合成组合疗法：(i)在向医师发放组合产品之前(例如在药盒包含本发明化合物和另外的治疗剂的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)患者自身，例如在相继施用本发明化合物和另外的治疗剂的时段内。因此，本发明提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的本发明的活性剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中所述药物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂的应用，用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中所述药物与本发明的活性剂一起施用。
本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明的活性剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中所述本发明的活性剂被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另外的治疗剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中所述另外的治疗剂被制备用于与本发明的活性剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的本发明的活性剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中本发明的活性剂与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法的另外的治疗剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中另外的治疗剂与本发明的活性剂一起施用。
本发明还提供了本发明的活性剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的应用，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中该患者之前(例如在24小时内)已用另外的治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的应用，所述疾病例如阿尔茨海默病、葡萄糖耐量异常或II型糖尿病，其中该患者之前(例如在24小时内)已用本发明的活性剂进行了治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及与另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其可药用盐，其中另外的治疗剂选自：
(a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(b)谷氨酸拮抗剂，例如美金刚(memantine)(NamendaTM)；
(c)用于情绪低落和易怒的抗抑郁药，例如西酞普兰(citalopram)(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；
(d)用于焦虑症、坐立不安、言语破坏性行为和抗性的抗焦虑药，例如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(e)用于幻觉、妄想、攻击、激动、敌视和不合作性的抗精神病药物，例如阿立哌唑(aripiprazole)(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(f)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸(DepakoteTM)；
(g)烟碱α-7激动剂；
(h)mGluR5拮抗剂；
(i)H3激动剂；和
(j)淀粉样蛋白治疗疫苗。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：
i)本发明化合物或其可药用的盐，和
ii)至少一种选自以下的化合物：
a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，
b)谷氨酸盐拮抗剂，
c)抗抑郁药，
d)抗焦虑药，
e)抗精神病药，
f)情绪稳定剂，
g)烟碱α-7激动剂，
h)mGluR5拮抗剂，
i)H3激动剂，
j)淀粉样蛋白治疗疫苗；和
ii)一或多种可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用的盐以及与之组合的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂选自：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素，胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAYR3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如艾塞那肽-4和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维达列汀(vildagliptin)；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸胆酸结合树脂，例如消胆胺；贝特类；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；CETP抑制剂(胆固醇-酯-转运蛋白抑制剂)和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压药，例如，袢利尿药，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地特吉伦(ditekiren)、占吉仑(zankiren)、特拉吉仑(terlakiren)、阿利克仑(aliskiren)、RO66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂。
e)过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂，例如非诺贝特、比格列酮、罗格列酮、替赛格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、在专利申请WO2004/103995中特别描述的化合物(即实施例1-35的化合物或权利要求21中特别列出的化合物)或在专利申请WO03/043985中特别描述的化合物(即实施例1-7的化合物或权利要求19中特别列出的化合物，特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包含：
i)本发明的化合物或其可药用的盐，和
ii)至少一种选自以下的化合物：
a)抗糖尿病药，
b)降血脂药，
c)抗肥胖剂，
d)抗高血压药，
e)过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂，和
iii)一或多种可药用载体或稀释剂。
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633，图1-7。
通过编号、通用名或商品名辨识的治疗剂的结构可以获自现行版的标准汇编“The Merck Index(默克索引)”，或获自数据库，例如国际专利(Patents International)(例如IMS World Publications)。
实施例
缩写
ACN       乙腈
aq        含水的
Boc       叔丁氧羰基
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙胺
DMSO      二甲基亚砜
DMTr      4，4’-二甲氧基三苯甲基
EDC       1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
eq        当量
ESIMS     电喷雾离子化质谱
Et        乙基
FC        快速色谱
h         小时
HPLC      高效液相色谱
HOAt      1-羟基-7-氮杂苯并三唑
Me        甲基
min       分钟
NMR       核磁共振波谱法
rt        室温
Rf        保留因子(TLC)
Rt        保留时间
TBME      叔丁基-甲基-醚
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
NMR方法
除非另有说明，在Bruker超清盾波谱仪(ultrashield spectrometer)上记录氢谱。化学位移以相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.29)的ppm表示。将小量的干燥样品(1-5mg)溶于适当的氘化溶剂(0.7mL)中。自动匀场，根据常规方法获得波谱。
通用色谱信息
HPLC方法H1(RtH1)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％TFA，B)ACN+0.05体积-％TFA
HPLC-梯度：0-100％B，3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H2(RtH2)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％TFA，B)ACN+0.05体积-％TFA
HPLC-梯度：10-100％B，3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H3(RtH3)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％TFA，B)ACN+0.05体积-％TFA
HPLC-梯度：30-100％B，3.25min，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H4(RtH4)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％TFA，B)ACN+0.05体积-％TFA
HPLC-梯度：40-100％B，3.25min，流速＝0.7ml/min
LCMS方法H5(RtH5)：
HPLC-柱尺寸：3.0x30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C8，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％TFA，B)ACN+0.05体积-％TFA
HPLC-梯度：10-95％B，2.00min，95％B，2.00min，
           流速＝0.7ml/min
UPLC方法H6(RtH6)：
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3C18，1.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1体积-％TFA，B)ACN+0.1体积-％TFA
HPLC-梯度：5-100％B，1.5min，流速＝1.0ml/min
UPLC方法H8(RtH8)：
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：10-95％B，1.5min，95％B，1.0min，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温度：50℃
UPLC方法H9(RtH9)：
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：2-98％B，1.4min，98％B，0.75min，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温度：50℃
UPLC方法H10(RtH10)：
HPLC-柱尺寸：2.1x50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04体积-％甲酸
HPLC-梯度：5-98％B，1.4min，98％B，0.4min，流速＝1.0ml/min
HPLC-柱温度：50℃
实施例1：[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺
a)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈
将1-(3-溴-苯基)-乙酮(10g，50mmol)、NH4Cl(6.4g，100mmol)和KCN(6.5g，100mm0l)的混合液溶于氨(200ml)中。将该溶液在室温搅拌3天。将该混合液用乙醚萃取(3x300ml)。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(还包含一些未反应的原料)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，7.28(m，1H)，1.75(s，3H)。
b)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐
在室温将2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈(10g，44mmol)加入浓盐酸(100ml)中。将该混合液回流过夜，然后在真空下浓缩，得到粗制产物，将其用EtOAc洗涤，得到纯的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，1.82(s，3H)。
c)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
在室温将NaBH4(38g，1.125mol)加入2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐(105g，375mmol)在干燥的THF中的浆液中。在0℃滴加BF3-O(C2H5)2(158g，1.125mol)。将该混合液温至室温，搅拌三天，用1M NaOH水溶液淬灭，在真空下浓缩以除去THF，并用EtOAc萃取(3x300ml)。将有机相用1M NaOH水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地用于下一个反应步骤中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，3.58(q，2H)，1.42(s，3H)。
d)N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在0℃将2-氯乙酰氯(2.24g，19.8mmol)滴加至N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(3.8g，16.5mmol)、K2CO3(4.55g，33mmol)和二氯甲烷(40ml)的混悬液中。历经约3h的时间将该混合液温至室温，用1N盐酸和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到粗制的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，1.71(s，3H)。
e)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
将粗制的N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(70g，230mmol)溶于叔丁醇(11)中。将该溶液用叔丁醇钾(52g，460mmol)分次处理。将该混合液回流30min，冷却后用水淬灭，并蒸发。将残余物溶于EtOAc(500ml)中，并用水和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗制的标题化合物。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(PE/EtOAc＝20∶1至1∶1)，得到灰色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(t，1H)，4.02(s，2H)，3.92(d，1H)，3.68(d，1H)，1.38(s，3H)。
f)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(18g，67mmol)在干燥的THF中的溶液在室温用劳森试剂(27g，67mmol)一次性地处理。将该混合液回流2h。经硅胶色谱纯化(PE/EtOAc＝30∶1至10∶1)得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，1.51(s，3H)。
g)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
在室温向5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(5g，17.5mmol)在MeOH/NH3(110ml)中的溶液中加入t-BuOOH(28ml，65％)和NH4OH(47ml，25％)。将该混合液搅拌过夜，用Na2S2O3水溶液淬灭，在真空下浓缩以除去甲醇溶液，并用EtOAc萃取(3x30ml)。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粗制产物，将其经制备型HPLC纯化[柱：VenusilXBP-C18，250x21.2mm，10μm；进样体积：10ml/进样；流动相：CH3CN/H2O＝10至35％(0.1％甲酸)梯度洗脱达15min，用95％CH3CN洗涤4min，返回至10％平衡4min]，得到甲酸盐形式的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H)，3.85(d，1H)，1.55(s，3H)。
h)[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(4.73g，15mmol)和二氯甲烷的混合液冷却至0℃，用(Boc)2O(4.26g，19.5mmol)和DIPEA(2.91g，22.5mmol)处理，并在室温搅拌17h。滴加300ml水，将各相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用1M HCl水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到标题化合物。
MS：369，371[(M+H)+]；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.58(br，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)。
i)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.647g，25.3mmol)、抗坏血酸钠(0.125g，0.63mmol)、碘化亚铜(0.241g，1.27mmol)和(1R，2R)-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.270g，1.90mmol)溶于乙醇(17.7ml)和水(7.6ml)中。将该混合液在N2下在90℃搅拌4h，然后倾入1M KHCO3水溶液中。将该混合液用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc＝7∶3)，得到标题化合物。
MS：332[(M+H)+]；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.57(br，1H)，7.38(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(br，1H)，7.0(br，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)。
j)[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(497mg，1.50mmol)在EtOAc(37ml)中的溶液使用Lindlar催化剂(10h，室温)氢化。将该混合液经由Celite过滤，并将滤液减压蒸发，得到无色固体形式的标题化合物。
MS：306[(M+H)+]；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.57(br，1H)，6.97(br，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，1H)，6.45(br，1H)，5.08(br，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.45(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(s，9H)。
k){5-[3-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(51mg，0.167mmol)在THF(2ml)中的溶液在-78℃搅拌。立即加入丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，0.26ml，0.418mmol)。10分钟后迅速加入6-溴-3-氯-苯并[d]异噻唑(WO2006091858，第132页；52mg，0.209mmol)在0.4ml THF中的溶液。搅拌30分钟后，将该混合液用5％NH4Cl水溶液淬灭，并温至室温。将该混合液用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化(己烷/20-35％EtOAc)，得到标题化合物。
HPLC：RtH4＝2.143min；ESIMS：517，519[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.45(d，1H，7.37(d，1H)，7.30(t，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，5.45-5.30(br，NH)，4.10-3.78(m，4H)，1.69(s，3H)，1.50(br s，9H)。
l)[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺
在+5℃向{5-[3-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(36mg，0.07mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入1ml TFA。20分钟后将该混合液用水和EtOH淬灭，并蒸发。将残余物溶于EtOAc/THF中，并用苏打洗涤，用K2CO3干燥，并经硅胶色谱纯化(DCM/5％MeOH，然后DCM/5-10％含NH3水的MeOH)，得到标题化合物。
HPLC：RtH2＝3.260min；ESIMS：417，919[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.65(s，NH)，8.44(d，1H)，8.38(s，1H)，7.94(d，1H)，7.77(s，1H，7.68(d，1H)，7.28(br，NH)，7.25(t，1H)，7.04(d，1H)，6.70(br，NH)，4.1-3.9(m，2H)，3.68-3.48(m，2H)，1.76(s，3H)。
实施例2：[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺
a)5-[3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-酮
将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮[实施例1，步骤f)](CAS登记号1262858-67-2)(138.5mg，0.513mmol)、6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基胺(CAS登记号1214899-85-0)(116mg，0.513mmol)、X-phos(78mg，0.164mmol)和K3PO4(218mg，1.025mmol)在甲苯(2.5ml)和水(0.250ml)中的混合液用氩气(5min)脱气，然后加入Pd2(dba)3(37.6mg，0.041mmol)，并将该反应混合液在120℃搅拌20h。将该反应混合液用水、饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。将各层分离，并将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的粗制产物经RP-HPLC纯化(Waters SunFire C18柱，5μM，19x150mm，梯度10至70％ACN+0.1％TFA)，得到标题化合物，为浅黄色粉末。
HPLC：RtH9＝1.16min；ESIMS[M+H]+＝415/417(1Br)。
b)5-[3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-硫酮
向5-[3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-酮(52.6mg，0.127mmol)在甲苯(3ml)中的混悬液中加入劳森试剂(51.2mg，0.127mmol)，并将该反应混合液在120℃加热2h。将溶剂蒸发，并将标题化合物经FC纯化(环己烷∶EtOAc100∶0至80∶20)。
HPLC：RtH9＝1.31min；ESIMS[M+H]+＝431/433(1Br)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.36(s，1H)，4.70-4.55(m，2H)，3.94(s，3H)，3.88-3.78(m，2H)，1.73(s，3H)。
c)[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺
向5-[3-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-吗啉-3-硫酮(21mg，0.049mmol)在MeOH(1.5ml)中的混悬液中加入NH4OH(0.303ml25％水溶液，273mg，1.947mmol)和tBuOOH(0.101ml70％水溶液，94mg，0.730mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌20h，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将各层分离，并将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的标题化合物，将其经RP-HPLC纯化(Waters SunFire C18柱，5μM，19x150mm，梯度10至90％ACN+0.1％TFA)。
HPLC：RtH9＝0.97min；ESIMS[M+H]+＝414/416(1Br)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31(s，2H)，7.29-7.23(m，4H)，7.13(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.29(br s，1H)，4.13(d，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，1.54(s，3H)。
通过与实施例1中所使用的方法类似的方法制备实施例3。
表4
实施例4：5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
a)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(CAS登记号1266784-13-7)(26.0g，82mmol)在THF(520ml)中的溶液中加入劳森试剂(33.91g，82mmol)，并将该反应混合液在回流下加热2h，然后在室温搅拌14h。将溶剂蒸发，并将标题化合物经FC预纯化(甲苯)。通过用饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤甲苯级分除去剩余的杂质，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制产物用MTBE洗涤，并未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
b)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(14.0g，46mmol)在7NNH3/MeOH(308ml)中的混悬液中加入tBuOOH(72.8ml70％水溶液)和NH4OH(131.6ml25％水溶液)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，用Na2S2O3水溶液淬灭，浓缩，并用EtOAc萃取，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
c)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(13.50g，47mmol)在DCM(203ml)中的溶液中加入Boc2O(13.34g，61mmol)和DIPEA(11.99ml，71mmol)。将该反应混合液温至室温过夜，然后在10℃用水淬灭。将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层用冷的1N HCl水溶液、2％NaHCO3水溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的标题化合物，将其经FC纯化(庚烷/EtOAc9∶1)。
d)[5-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.0g，12.91mmol)在EtOH(50ml)中的混合液在超声浴中匀化10min。向该混悬液中加入水(22ml)、环己烷二甲基二胺(0.611ml，0.551g，3.87mmol)、抗坏血酸钠(0.512g，2.58mmol)、叠氮化纳(3.36g，51.6mmol)和CuI(0.492g，2.58mmol)。将该反应混合液用Ar脱气，并在70℃加热1h，然后冷却至室温，经由硅胶过滤，并浓缩。得到的将标题化合物经FC纯化(环己烷∶EtOAc100.0至80∶20)。
HPLC：RtH8＝0.82min；ESIMS[M+H]+＝350。
e)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[5-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.18g，6.24mmol)在EtOAc∶EtOH1∶1(150ml)中的溶液经10％Pd/C(0.21g)和Lindlar催化剂(0.21g)用0.1bar H2在室温氢化4.5h。将该反应混合液经由Celite过滤，并浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
HPLC：RtH9＝0.81min；ESIMS[M+H]+＝324。
f)(5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(77.5mg，0.240mmol)和NaOAc(59.0mg，0.719mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入2-糠醛(0.020ml，23.0mg，0.240mmol)。将该反应混合液用Ar脱气，并在微波下在100℃搅拌15min。冷却至0℃后，分批加入NaBH4(10.02mg，0.252mmol)，并在室温继续搅拌1h。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc稀释。将各相分离，并将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的标题化合物经FC纯化(环己烷∶EtOAc100∶0至80∶20)。
HPLC：RtH9＝1.15min；ESIMS[M+H]+＝404。
g)5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将(5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(29mg，0.072mmol)在4M HCl/二烷(0.719ml，2.88mmol)中的溶液在室温搅拌2h，然后在50℃加热2h。加入TFA(0.005ml，0.072mmol)，并在50℃继续搅拌7h。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc稀释。将各相分离，并将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的标题化合物，将其经RP-HPLC纯化(Waters SunFire C18柱，5μM，19x150mm，梯度10至90％ACN+0.1％TFA)，经SCX柱过滤后，得到游离碱。
HPLC：RtH9＝0.74min；ESIMS[M+H]+＝304；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(s，1H)，6.96-6.79(m，2H)，6.49(d，1H)，6.32(br s，1H)，4.28(d，1H)，4.18-4.07(m，1H)，4.04(s，1H)，3.98(d，1H)，3.83(s，2H)，1.54(s，3H)。
实施例5：5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
a)4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯
将4-溴-1-氟-2-溴甲基-苯(5g，18.66mmol)和AgNO2(3.45g，22.39mmol)的混合液在62ml TBME中搅拌7h。将该深色混合液经由celite过滤，洗涤用TBME，并蒸发。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc20/1)，得到标题化合物，为黄色油状物。
TLC(Hex∶EE/9∶1)：Rf＝0.3；
HPLC：RtH4＝2.449min；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.64-7.58(m，2H)，7.12(t，1H)，5.50(s，2H)。
b)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
将4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯(7.75g，33.1mmol)、甲醛(35％，水溶液)(5.47ml，69.5mmol)和Et3N(2.3ml，16.56mmol)的溶液在66ml二烷中搅拌3h。将该溶液用盐水稀释，并用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc3/1)，得到标题化合物，为白色固体。
TLC(Hex∶EE/2∶1)：Rf＝0.24；
HPLC：RtH4＝2.070min；ESIMS[M+Na]+＝316，318(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO)：δ7.65-7.60(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，5.50(s，2H)，4.20(br t，4H)。
c)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇
将2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(7g，23.8mmol)在35mlAcOH中的溶液滴加至锌(9.34g，143mmol)在35ml AcOH中的混合液中，同时温度不升高至40℃以上。将该混合液搅拌1h，经由celite过滤，并用MeOH洗涤。将滤液蒸发，用水稀释，并用TBME洗涤。将水层用2NNaOH和NH3(25％，水溶液)碱化，用NaCl饱和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为米白色固体。
TLC(EE∶MeOH/19∶1+1％NH3(25％，水溶液))：Rf＝0.38；
HPLC：RtH2＝2.332min；ESIMS[M+H]+＝246，266(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO)：δ7.82(dd，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.09(dd，1H)，4.71(br s，2H)，3.36(dd，4H)，2.20(br s，2H)。
d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将氯乙酰氯(6.39ml，80mmol)在10ml ACN中的溶液滴加至2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇(5.3g，20mmol)和K2CO3(11.1g，80mmol)在90ml ACN中的混合液中，同时温度不升高至35℃以上。将该混合液搅拌2h。加入MeOH(40ml，99mmol)，在搅拌5min后，将该混合液经由celite过滤，并用MeOH洗涤。将滤液用柠檬酸溶液(10％，水溶液)酸化(pH4-5)，并部分蒸发。将剩余的水层用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3溶液(10％，水溶液)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为米白色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶1)：Rf＝0.23；
HPLC：RtH4＝1.966min；ESIMS[M+H]+＝340，342(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO)：δ8.19(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.10(dd，1H)，5.00(t，2H)，4.19(s，2H)，3.98-3.81(m，4H)。
e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(6.34g，18.62mmol)和叔丁醇钾(2.09g，18.62mmol)在62mlt-BuOH中的混合液回流30min。加入19ml1N HCl和水，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将粗制的产物在Hex/EtOAc中重结晶，得到标题化合物，为米白色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶2)：Rf＝0.25；
HPLC：RtH4＝1.885min；ESIMS[M+H]+＝304，306(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO)：δ8.49(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(dd，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.02(s，2H)，3.91(d，1H)，3.79-3.62(m，2H)。
f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
向5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(1.6g，5.26mmol)在30mlTHF中的溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(0.97ml，7.34mmol)，并搅拌2h。将该无色溶液缓慢加入冰冷的Na2CO3溶液(10％，水溶液)中，并用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将粗制的产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc3/1)，得到标题化合物，为微黄色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶1)：Rf＝0.43；
HPLC：RtH4＝2.136min；ESIMS[M+H]+＝306，308(1Br)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.50-7.40(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.86-4.58(m，2H)，4.22-4.11(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)。
g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮
将7.34g(22.65mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮和5.19g(12.46mmol)劳森试剂在73ml THF中的混合液回流1h。将该混合液浓缩，并从DCM/己烷结晶，并从EtOH重结晶，得到所需产物，为无色结晶。
HPLC：RtH5＝2.410min；ESIMS[M+H]+＝322，324(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：δ8.46(br s，1H)，7.57(ddd，1H)，7.49(dd，1H)，7.08(dd，1H)，5.01(d，1H)，4.88(d，1H)，4.85(d，1H)，4.72(d，1H)，4.69(d，1H)，4.59(d，1H)，4.21(d，1H)，4.12(d，1H)。
h)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将6.14g(18.05mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮在77ml7M NH3/MeOH中的溶液在室温搅拌15h。将该混合液蒸发，并经硅胶色谱纯化(DCM/1-5％MeOH，随后DCM/MeOH/NH3水95∶4.5∶0.5)，得到所需产物，为淡黄色树脂状物。
TLC(DCM/MeOH9∶1，含0.5％NH3水(25％))：Rf＝0.4；
HPLC：RtH5＝1.913min；ESIMS[M+H]+＝305，307(1Br)；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：δ8.0-7.4(br2H)，7.77(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，7.27(dd，1H)，4.83-4.58(m，12H)，4.31(s，2H)，4.11(d，1H)，3.96(d，1H)。
i)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向1.30g(4.26mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺在21ml THF中的冰冷却的溶液中加入1.40g(6.39mmol)Boc2O和1.26ml(7.24mmol)DIPEA。将该混合液在室温搅拌4h。然后将该混合液用TBME稀释，并用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥，过滤，并浓缩。经硅胶色谱纯化(己烷/15％EtOAc)，得到所需产物，为浅黄色树脂状物。
HPLC：RtH1＝2.418min；ESIMS[M+H]+＝405，407(1Br)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3，由于旋转异构体为宽信号)：δ7.72(m，1H)，7.44(m，1H)，6.98(m，1H)，4.8-3.9(m，6H)，1.53(br s，9H)。
j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
向0.69g(1.703mmol)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和72.7mg(0.511mmol)反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺在7.5ml EtOH中的溶液中加入443mg(6.81mmol)叠氮化钠和67.5g(0.341mmol)抗坏血酸钠在3mL水中的溶液。将该混合液脱气，并置于在氮气气氛下。加入CuI(64.9mg，0.341mmol)，并将该混合液在70℃加热。开始时形成的混悬液转化为均匀的蓝色溶液。将该混合液冷却至室温，用水和TBME稀释。将有机相用盐水洗涤，并用MgSO4.H2O干燥。粗制产物由芳基叠氮化物和苯胺的混合物组成，将其溶于3ml EtOH和3ml THF中，并用20mg10％Pd-C处理，并在氢气气氛下搅拌直至所有的叠氮化物被消耗。将该混合液用DCM稀释，并经由Celite过滤。将产物经硅胶色谱纯化(庚烷/30％EtOAc)，得到所需产物，为无色泡沫。
TLC(Hex∶EE/1∶1)：Rf＝0.38；
HPLC：RtH5＝1.895min；ESIMS[M+H]+＝342；
1H-NMR(360MHz，DMSO，由于旋转异构体为宽信号)：δ9.79(s，1H)，6.82(br t，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.51-6.43(m，1H)，4.92(s，2H)，4.70-4.38(m，4H)，3.95-3.81(m，2H)，1.43(s，9H)。
k){5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.176mmol)和4-溴-2-氯-苯甲醛(39mg，0.176mmol)在2ml DCM中的混合液在42mg无水MgSO4的存在下搅拌过夜。NMR检测显示转化不完全。加入4-溴-2-氯-苯甲醛(39mg，0.176mmol)，并继续搅拌16h。将该混合液用甲苯稀释，并过滤。加入几滴乙酸，并将该混合液蒸发。
将残余物溶于甲苯中，并蒸发(2x)。将残余物溶于1.5ml EtOH中，并用NaBH4(13.3mg，0.352mmol)处理，并搅拌5h。
将原料在水和EtOAc之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将产物经硅胶柱色谱纯化[Hex/10-15％(5％在EtOAc中的MeOH)]。
TLC[Hex/(EE∶MeOH95∶5)6/1]：Rf＝0.31；
HPLC：RtH3＝3.209min；ESIMS[M+H]+＝544，546(1Br)。
l)5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将{5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(82mg，0.151mmol)混悬于1.1ml HCl/二烷(4M)中。加入几滴HCl/MeOH(3M)，并将该混合液在50℃搅拌2h。将该混合液蒸发，溶于10％苏打水溶液中，用DCM萃取，并用Na2SO4干燥。将标题化合物经硅胶色谱纯化[DCM/1-5％(MeOH/DCM10∶90)]。将产物溶于Et2O中，并通过加入1N HCl/Et2O使其作为其盐酸盐沉淀。
HPLC：RtH2＝3.232min；ESIMS[M+H]+＝444，446(1Br)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.76(m，1H)，9.38(d，1H)，8.63(d，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，1H)，7.33(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，4.91-4.80(m，2H)，4.60(d，1H)，4.50(d，1H)，4.25(s，2H)，4.08(s，2H)。
实施例6：5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
通过与实施例5中描述的方法[步骤k)至l)]类似的方法使用[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS1262859-07-3)和4-溴-呋喃-2-甲醛(CAS21921-76-6)制备所述化合物。
得到黄色泡沫状的标题化合物。
TLC(DCM/MeOH/aq NH395∶5∶0.5)：Rf＝0.29；
HPLC：RtH3＝2.888min；ESIMS[M+H]+＝418，420(1Br)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.70(s，1H)，9.00(s，1H)，7.82(s，1H)，7.06(dd，1H)，6.75(m，1H)，6.70(m，1H)，6.66(t，J＝40Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.68(d，1H)，4.55(d，1H)，4.33(d，1H)，4.27(s，2H)，4.05(d，1H)。
实施例7：3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐
向[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号1262859-09-5)(98mg，0.273mmol)和4，7-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶(CAS登记号917757-12-1)(61mg，0.30mmol)在tBuOH(2ml)中的溶液中加入0.08mL4N在二烷中的HCl，并将该反应混合液在微波炉中在100℃加热1h。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液碱化，并将该产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物溶于THF中，用1N在Et2O2的HCl酸化，并浓缩。将剩余的黄色固体用Et2O研磨两次，随后干燥，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。
TLC(EtOAc/MeOH9∶1)：Rf＝0.43；
UPLC：RtH6＝0.770min；ESIMS：423[(M+H)+]；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，9.18(s，1H)，9.03(s，1H)，8.81(s，1H)，8.51(d，1H)，8.20(m，2H)，7.46(dd，1H)，6.79(t，1H)，4.72(m，2H)，4.32(d，1H)，4.24(d，1H)。
实施例8：[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-[1，7]萘啶-8-基)-胺
将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号1262859-09-5)(250mg，0.696mmol)和3-溴-8-氯-[1，7]萘啶[杂芳基1](186mg，0.765mmol)溶于在微波小瓶中的叔丁醇(4ml)中，并加入HCl(0.174ml4M在二烷中的溶液)。将小瓶密封，并加热至100C达1h。将该反应混合液冷却至室温，并将加入饱和的NaHCO3溶液(20ml)中，并在室温搅拌10min。
将该溶液用DCM萃取(2x30ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，过滤，得到所需产物。
HPLC：RtH9＝0.90min；ESIMS[M+H]+＝465.9/467.9(1Br)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.64(m，1H)，8.27(m，1H)，8.08(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.34-6.06(t，1H)，4.35(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.07(d，1H)，3.96(d，1H)。
19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-119.6(s)，（-126.53)-（-129.20)(dq)。
实施例9：8-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈
将[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-[1，7]萘啶-8-基)-胺(150mg，0.32mmol)、锌粉(0.842mg，0.013mmol)、Zn(CN)2(22.7mg，0.193mmol)、Zn(OAc)2(2.36mg0.013mmol)、1，1`-双-(二苯基膦基)-二茂铁(0.54mg，0.001mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.29mg0.0003mmol)溶于DMF(4ml)和水(0.04ml)中，并在惰性条件下加热至95℃达2h，然后使其冷却至室温。将该反应用水(10ml)和NH3(25％，1ml)淬灭，并用EtOAc萃取(25ml)。将水相用EtOAc再萃取3x。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，并过滤。将滤液浓缩，并经柱色谱纯化(硅胶；己烷/0-15％EtOAc)，得到所需产物，为黄色固体。
HPLC：RtH9＝0.78min；ESIMS[M+H]+＝413.0；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.63(m，1H)，8.24(m，1H)，8.05(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.35-6.07(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.07(d，1H)，4.00(d，1H)。
19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-118.9(s)，(-127.35)-(-129.18)(dq)。
实施例10：[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
实施例11：[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-氯-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
将3-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-[1，7]萘啶-8-酮[杂芳基2](330mg，1.498mmol)混悬于甲苯(15ml)中。加入DIPEA(1.309ml，7.49mmol)和POCl3(0.419ml，4.50mmol)，并将该反应混合液加热至125℃达48h。
将该反应混合液冷却至室温，并在水(10ml)和EtOAc(50ml)之间分配。将各相分离，并将水相用EtOAc萃取两次(25ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，过滤，并浓缩。将由此得到的66mg浅褐色固体溶于在微波小瓶中的tBuOH(4ml)中，加入[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号1262859-09-5)(100mg，0.278mmol)和HCl(4M在二烷中，69.6μL，0.278mmol)。将微波小瓶密封，并加热至100℃达1h。将该反应混合液冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3溶液(20ml)中，并在室温搅拌10min。将该溶液用EtOAc萃取两次(30ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，过滤，浓缩，分离，并经色谱纯化(硅胶；DCM/MeOH3％)：
]3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺(黄色树脂状物)：
HPLC：RtH9＝0.71min；ESIMS[M+H]+＝462.3；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.40(d，1H)，8.21(m，1H)，7.97(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.36-6.08(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.23-4.05(m，3H)，3.96(d，1H)，3.82(m，2H)，3.48(s，3H)。
19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-120.37(s)，(-126.49)-(-128.95)(dq)。
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-氯-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺(米白色固体)：
HPLC：RtH9＝0.82min；ESIMS[M+H]+＝466.2/468.2(1Cl)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.44(d，1H)，8.26(m，1H)，8.02(m，1H)，7.90(m，1H)，7.17(m，1H)，7.09(m，1H)，6.86(m，1H)，6.36-6.08(t，1H)，4.36-3.96(m，4H)，3.90(t，2H)，3.64(m，2H)。
19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-120.29(s)，(-126.50)-(-128.82)(dq)。
实施例12至22：通过与实施例7和8中的方法类似的方法、经1h和多至6天的反应时间、并经柱色谱或制备型TLC纯化来制备表5中列出的化合物。使用杂芳基4制备实施例20。
表5
实施例23：[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐
向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号1262859-70-0)(138mg，0.34mmol)和4，7-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶(CAS登记号917757-12-1)(75mg，0.374mmol)在tBuOH(2ml)中的溶液中加入0.1ml4N在二烷中的HCl，并将该反应混合液在微波炉中在100℃加热1h。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液碱化，并将该产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物溶于THF中，酸化用1N在Et2O中的HCl，并浓缩。将剩余的黄色固体用Et2O研磨两次，随后干燥，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。
TLC(EtOAc/MeOH9∶1)：Rf＝0.57；
UPLC：RtH6＝1.122min；ESIMS：469[(M+H)+]；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，2H)，9.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，1H)，8.15(m，1H)，8.06(m，1H)，7.39(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.16(d，1H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)。
实施例24至25：通过与实施例7、8和23中的方法类似的方法，经1h和多至6天的反应时间、并经柱色谱或制备型TLC纯化来制备表6中列出的化合物。使用杂芳基3制备实施例24。
表6
实施例26：(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
通过与实施例7和8中使用的方法类似的方法、使用2-氯-3-甲氧基-5-硝基-吡啶(CAS登记号75711-00-1)、经24h的反应时间制备所述化合物。通过加入TBME进行沉淀，过滤并干燥后得到标题化合物，为灰-黄色固体。
UPLC：RtH9＝0.73min；ESIMS：412.2[(M+H)+]；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.72(br.s，1H)，9.55(s，1H)，8.79(br.s，1H)，8.75-8.69(m，1H)，8.11(d，1H)，7.94(d，1H)，7.84(s，1H)，7.40-7.28(m，1H)，6.77(t，1H)，4.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.33(d，1H)，4.18(d，1H)，4.04(s，3H)。
实施例27：N*2*-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2，5-二胺
向(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(80mg，0.179mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入Pd-C(10％，50mg)，将该混合液置于氢气气氛下，并搅拌1h。将催化剂过滤掉，用DCM(20ml)稀释混合液，加入饱和的Na2CO3水溶液(5ml)，并搅拌5min。将各层分离，用DCM(20ml)萃取水相，将合并的有机层用饱和的Na2CO3水溶液(5ml)洗涤，用MgSO4干燥，并减压除去溶剂。将残余物用制备型TLC经硅胶纯化(DCM/MeOH9∶1)，得到标题化合物，为紫色半固体。
UPLC：RtH9＝0.51min；ESIMS：382.2[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.59(dd，1H)，7.53(dt，1H)，7.27(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.34(t，1H)，4.25(d，2H)，4.16(d，1H)，4.01(d，1H)，3.86(s，3H)，3.20(s，2H)。
实施例28：[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺
通过与用于实施例23的方法类似的方法使用[(2R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号：1337561-59-2，WO2012/095469)和杂芳基3制备所述化合物。
UPLC：RtH9＝0.90min；ESIMS：504.3[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(br.s，1H，NH)，9.35(d，1H)，8.94(s，1H)，8.79(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.85(dd，1H)，5.94(br.s，2H，NH2)，4.19(d，1H)，3.79(d，1H)，1.53(s，6H)。
实施例29：(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
a)[(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
向(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(100mg，0.27mmol；CAS登记号1387561-18-3，WO2012/095469)在DCM(2.7ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(62.7μL，0.270mmol)，随后加入DIPEA(70.8μL，0.405mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18h。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将残余物经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：CyHex/EtOAc梯度)，得到标题化合物。
LCMS：RtH9＝1.29min；ESIMS：470.4[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，)：δ11.24(br.s，1H，NH)，7.49(dd，1H)，7.36(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，1.72(s，3H)，1.63(s，3H)，1.56(s，9H)。
b){(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
向[(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(130mg，0.276mmol)在微波小瓶中的甲苯(4ml)中的溶液中加入邻甲氧基苯胺(0.037ml，0.332mmol)、Pd2(dba)3(5.06mg，5.53μmol)、BINAP(6.89mg，0.011mmol)和叔丁醇钠(37.2mg，0.387mmol)。将该反应混合液脱气5min，将微波小瓶密封，并在80℃搅拌18h。将该反应混合液用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥。将残余物经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：CyHex/EtOAc梯度)，得到标题化合物。
LCMS：RtH9＝1.38min；ESIMS：513.5[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.34(br.s，1H，NH)，8.04(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.07(s，1H，NH)，7.03-6.99(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.86-6.72(m，2H)，4.34(d，1H)，4.26(d，1H)，3.92(s，3H)，1.74(s，3H)，1.60(s，3H)，1.56(s，9H)。
c)(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将{(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(95mg，0.148mmol)和TFA(114μl，1.48mmol)在DCM(1.48ml)中的混合液在室温搅拌18h。将该反应混合液倾入冰、NH4OH和EtOAc的混合物中。将有机层用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将粗制的产物经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：DCM/MeOH+NH4OH)，得到标题化合物。
LCMS：RtH9＝0.81min；ESIMS：413.5[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(dd，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.04(s，1H，NH)，7.01-6.87(m，3H)，6.70(dd，1H)，4.31(d，2H)，3.92(s，3H)，3.89(d，1H)，1.66(s，3H)，1.51(s，3H)。
实施例30：2-[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈
a)[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-胺
向(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(500mg，1.35mmol，CAS登记号1387561-18-3，WO2012/095469)在DCM(13.5ml)中的溶液中加入DMTr-Cl(0.481g，1.418mmol)和三乙胺(0.374ml，2.70mmol)，将该反应混合液在氩气下在室温搅拌18h。将该反应混合液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层用DCM返萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。将残余物经色谱纯化(洗脱剂：CyHex/EtOAc梯度)，得到标题化合物。
LCMS：RtH9＝1.52min；ESIMS：674.0[(M+1)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.37(m，2H)，7.35-7.30(m，4H)，7.26-7.16(m，5H)，6.87-6.76(m，4H)，5.44(s，1H，NH)，4.07(d，1H)，3.97(d，1H)，3.79(s，6H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
b)2-[6-((3R，6R)-5-{[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈
向[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-胺(250mg，0.372mmol)在甲苯(3.72ml)中的溶液中加入2-氨基-3-吡啶甲腈(221mg，1.859mmol)、Pd2(dba)3(6.81mg，7.43μmol)、BINAP(9.26mg，0.015mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.520mmol)。将该反应混合液脱气5min，将微波小瓶密封，并在100℃搅拌9h。将该反应混合液用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥。将残余物经色谱纯化(硅胶；洗脱剂DCM/MeOH+NH4OH)，得到标题化合物。
LCMS：RtH10＝1.54min；ESIMS：711.2[(M+H)+]。
c)2-[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈
将[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-{(2R，5R)-5-[3-氟-6-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基}-胺(198mg，0.137mmol)和TFA(105μl，1.36mmol)在DCM(1.36ml)中的混合液在室温搅拌2.5天。将该反应混合液倾入冰、NH4OH和EtOAc中的混合物中。将有机层用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将粗制的产物经色谱纯化(硅胶；洗脱剂：DCM/MeOH+NH4OH)。将该物质装载于2.0mm硅胶板上(20x20cm)，使用DCM/MeOH95∶5+0.5％NH4OH展开，得到标题化合物。
LCMS：RtH10＝0.76min；ESIMS：410.1[(M+H)+]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(br.s，1H)8.51(dd，1H)8.20(dd，1H)7.66(dd，1H)7.49(dd，1H)7.13(dd，1H)4.11(d，1H)3.79(d，1H)1.54(s，3H)1.50(s，3H)。
实施例31：通过与制备实施例30使用的方法类似的方法制备表7中的化合物。
表7：
实施例32：通过与用于实施例2的方法类似的方法(在第一个步骤中使用二烷/水(1∶1)代替甲苯/水)、经10min的反应时间、在微波下在120℃、并经柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc3∶2)纯化来制备表8中列出的化合物。
表8
杂芳基结构单元的制备
杂芳基1：3-溴-8-氯-[1，7]萘啶
a)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺
将5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(2.44g，10mmol)溶于NH3/MeOH(50ml)中，并加热至回流达3天。将该反应混合液浓缩，得到所需产物，为粉色固体(2.05g，9.6mmol)。
HPLC：RtH9＝0.66min；ESIMS[M+H]+＝215.1，217.1(1Br)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50(s，1H)，2.50(s，3H)。
b)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺
将5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(2.00g，9.3mmol)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(1.44g，12.09mmol)溶于甲苯(50ml)中，并加热至回流过夜。将该反应混合液浓缩，得到所需产物(2.5g，9.25mmol)，为棕红色树脂状物。
HPLC：RtH9＝0.55min；ESIMS[M+H]+＝270.1，272.1(1Br)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.49(s，1H)，7.97(s，1H)，3.19(s，3H)，3.03(s，3H)，2.38(s，3H)。
c)3-溴-7H-[1，7]萘啶-8-酮
将5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺(2.5g，9.25mmol)溶于THF(20ml)中。滴加在THF(30ml)中的KOtBu(1.565g，13.05mmol)，并将该反应混合液加热至回流达3h，然后冷却至室温。用浓HCl将pH调节至7。将该反应混合液浓缩。将得到棕色固体用水(10ml)研磨。通过过滤收集由此得到的固体(2g，8mmol)。
HPLC：RtH9＝0.56min；ESIMS[M+H]+＝224.8，226.8(1Br)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.90(s，1H)，8.85(s，1H)，8.50(s，1H)，7.43(d，1H)，6.67(d，1H)。
d)3-溴-8-氯-[1，7]萘啶
将3-溴-7H-[1，7]萘啶-8-酮(1.5g，6.67mmol)混悬于甲苯(20ml)中。加入DIPEA(3.5ml，20mmol)和POCl3(1.8ml，20mmol)，并将该反应混合液加热至130℃达36h。将该反应混合液冷却至室温，并在水(75ml)和EtOAc(150ml)之间分配。将各相分离，并将水相用EtOAc萃取两次(25ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，并过滤。将滤液浓缩，得到所需产物，为浅褐色固体(1.1g，4.52mmol)。
HPLC：RtH9＝0.86min；ESIMS[M+H]+＝242.8，244.8，246.8(1Br，1Cl)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22(d，1H)，8.95(2，1H)，8.49(d，1H)，7.99(d，1H)。
杂芳基2：3-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-[1，7]萘啶-8-酮
a)5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺
将5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(3.3g，13.52mmol)和CuI(0.515g，2.70mmol)溶于2-甲氧基-乙醇(10.29g，135mmol)和DMF(2.5ml)中。小心地加入NaH(60％，0.541g，13.52mmol)，并将该反应混合液温至110℃达8h。将该反应混合液冷却至室温，并加入在EtOH中的NH3(10％，30ml)。将该反应混合液置于高压釜中，并加热至100℃达20h。将该反应混合液冷却至室温，浓缩，并经柱色谱纯化(硅胶；DCM/0-4％异丙醇)，得到所需产物(1g，4.52mmol)。
HPLC：RtH9＝0.57min；ESIMS[M+H]+＝211.2；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.82(s，1H)，7.10(s，1H)，7.50(s，1H)，5.50(s，1H)，4.26(t，2H)，3.83(t，2H)，3.54(s，3H)，2.75(s，3H)。
b)5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺
将5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(500mg，2.378mmol)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(368mg，3.09mmol)溶于甲苯(50ml)中，并加热至回流过夜。将该反应混合液浓缩，得到所需产物，为棕红色树脂状物(600mg，2.26mmol)。
HPLC：RtH9＝0.52min；ESIMS[M+H]+＝266.2；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.30(s，1H)，7.09(s，1H)，4.24(m，2H)，3.81(m，2H)，3.48(s，3H)，3.25(m，6H)，3.09(s，3H)。
c)3-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-[1，7]萘啶-8-酮
将5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺(500mg，1.885mmol)溶于THF(15ml)中，并加热至温和回流。滴加在THF(30ml)中的KOtBu(317mg，2.83mmol)，并将该反应混合液加热至回流达2.5h，然后冷却至室温。用浓HCl将pH调节至7。将该反应混合液浓缩。
HPLC：RtH9＝0.50min；ESIMS[M+H]+＝221.2；
杂芳基3：4-氯-7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶
a)3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺
向3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(1194g，5500mmol)在EtOAc(12l)中的溶液中加入450g Pd/C(10％)，并在环境温度氢化(1.1bar)7天。将该反应混合液过滤，并浓缩。将粗制的产物从庚烷/DCM中重结晶，得到880g所需产物，为淡黄色固体。
HPLC：RtH9＝0.77min；ESIMS[M+H]+＝206。
b)7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇
将3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酰胺(500mg，2.44mmol)和三乙氧基甲烷(1.8g，12.2mmol)的混合液加热至120℃达16h。将该混合液冷却至环境温度，并用低沸点PE处理。将该反应混合液搅拌10分钟，冷却至0℃，并通过过滤收集浅褐色固体(350mg)。
HPLC：RtH9＝0.56min；ESIMS[M+H]+＝215.9；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(s，1H)，8.26(s，1H)。
19F-NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-61.44(s)。
c)4-氯-7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶
将7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(300mg，1.39mmol)溶于甲苯(5ml)中。加入DIPEA(541mg，4.18mmol)和POCl3(641mg，4.18mmol)，并将该反应混合液加热至l15℃(外部温度)。将该反应混合液冷却至室温，并在水(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配。将各相分离，并将水相用EtOAc萃取两次(25ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，并过滤。将滤液浓缩，再溶于DCM中，并经二氧化硅过滤，并再次浓缩，得到所需产物，为无色固体。
HPLC：RtH9＝0.89min；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(s，1H)。
19F-NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-61.45(s)。
杂芳基4：2-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶
将2-氯-吡啶-3-醇(1g，7.72mmol)溶于DMF中，加入K2CO3(1.387g，10.04mmol)，并将该混合液在65℃搅拌，然后加入1，1-二氟-2-碘-乙烷(1.630g，8.49mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌16h。
将该反应混合液冷却至室温，并在水(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配。将各相分离，并将水相用EtOAc萃取两次(25ml)。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4处理，过滤，并浓缩，得到所需产物，为白色固体(1.32g，6.48mmol)。
HPLC：RtH9＝0.79min；ESIMS[M+H]+＝194.0，196.1(1Cl)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(m，1H)，7.24(m，2H)，6.16(tt，1H)，4.25(dt，2H)。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
n表示0或1；
X表示CH或N；
R1表示：
-苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；
-选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代；或
-选自异噻唑并[4，5-b]吡啶-3-基、异噻唑并[4，5-b]吡嗪-3-基、苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代；
R2、R3和R4独立地表示氢、卤素或C1-3烷基；
R5表示C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R6和R7独立地表示氢或C1-3烷基；
R8和R9独立地表示氢、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R8和R9一起为环丙基；
R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、硝基或氨基；且
R11表示卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素-C1-3烷基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
2.依据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R10表示卤素、氰基、羟基、卤素-C1-3烷氧基、C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
3.式(Ia)的依据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐：
4.依据权利要求1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中n表示0。
5.依据权利要求1至4中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中X表示CH。
6.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代的苯基。
7.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1，其中G1任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基所取代。
8.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异唑-3-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、[1，7]萘啶-8-基和咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基的基团G2，其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代。
9.依据权利要求1至8中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2表示氢。
10.依据权利要求1至9中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3表示氢或氟。
11.依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4表示氢或氟。
12.依据权利要求1至11中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基。
13.依据权利要求1至12中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6和R7均表示氢。
14.依据权利要求1至13中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
15.依据权利要求1的化合物，其选自：
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；
[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-苯并[d]异唑-3-基-胺；
5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-[1，7]萘啶-8-基)-胺；
8-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基][3-(2-氯-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺；
[3-((R)-5-氨基-3--二氟甲基-3，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺；
[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺；
(R)-5二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-{5-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-[5-(3-二氟甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2R，5R)-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
(R)-5-二氟甲基-5-[2-氟-5-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
N*2*-[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3-甲氧基-吡啶-2，5-二胺；
[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；
(2R，5R)-5-[3-氟-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
2-[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈；
(2R，5R)-5-[3-氟-6-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺；
[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；及
其可药用盐。
16.药物组合物，其包含作为药物活性成分的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂。
17.用做药物的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐。
18.用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐。
19.用于治疗或预防胰岛素抵抗、葡糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐。
20.组合，其包含用于同时或依次施用的治疗有效量的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐和第二种药物物质。
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