CN103764635A - 新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可药用的盐，在式(I)中，所有的变量均如说明书中所定义，本发明还涉及其药用组合物、其药用组合产品及其作为药物的用途，特别是通过抑制HDAC4用于治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。

Description

新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
技术领域
本发明涉及新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可药用的盐、其药用组合物、其药用组合产品和它们作为药物的用途，特别是通过抑制HDAC4用于治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
背景技术
亨廷顿氏病(HD)为常染色体显性遗传的神经退行性疾病，发病率为万分之一(在美国约有30000名患者)。HD并不局限于任何特定种群、种族或族裔，男性和女性均同样受到影响。HD在中年(30－50岁)发病，由于智能的逐渐缺失和精神问题的发展出现抽搐以及四肢、躯干和面部的活动失控。该疾病在10－25年内无法缓解直至生命终结。
该疾病的起因是CAG在编码亨廷顿蛋白的基因的外显子1中重复扩展。该扩展导致含有在氨基末端内聚谷氨酰胺重复区的突变蛋白(mHTT)的产生。mHTT及其蛋白水解的N-末端碎片在细胞内聚合物中积聚，干扰了细胞的转录机制。
转录失调在HD中是第一个可发现的变化，它在人类和动物相关疾病中都可以观察到。转录活性的调节可以通过抑制组蛋白脱乙酰基酶而实现，该酶是包括11种同工型的酶家族，还可以进一步分为下列亚家族：HDAC1,2,3,8(I类)；HDAC4,5,7,9(IIa类)；HDAC6,10(IIb类)和HDAC11(IV类)。抑制HDAC可以恢复平衡，在果蝇和小鼠的亨廷顿病理学实验中已经发现全-HDAC抑制剂(SAHA)的有效性(Hockly等,PNAS(2003)100:2041；Kazantsev AG,Thompson LM.,Nat Rev Drug Discov.(2008)7:854－68)。因为SAHA是所有HDACs I类、IIa+IIb类和IV类亚家族的非选择性抑制剂，所以不可能确定通过调节哪一类同工型/亚家族而获得有益的作用。
最近，通过采用R6/2小鼠(一种模仿人类HD病理的基因设计小鼠)的遗传杂交敲除各个同工型从而对IIa类亚家族成员(HDAC4,5,7,9)的各自的作用进行了研究(Mielcarek M.等,J.Neurology,Neurosurgery andPsychiatry(2009)79:A8)。获得的HDAC5、HDAC7或HDAC9被敲除的双转基因小鼠品系没有显示R6/2显型的任何改善，而HDAC4表达水平的降低提高了R6/2小鼠的运动损伤亚型。
因此，HDAC4抑制提供了亨廷顿氏病药物干预和治疗的可能的机会。
IIa类HDACs也可以在骨骼肌中表达，与快速抽搐肌肉相比，它在慢速抽搐肌肉中的表达水平较低。HDAC4、5和9的四种等位基因的任何组合的缺失导致纤维基因表达更为缓慢，这进一步导致运动耐力的增强(Potthoff等，J.Clin.Invest.(2007)117，459－2467)。另外，去神经/铸造/后肢悬挂后，在肌肉中的HDAC4基因表达高度上调(Bodine等，Science(2001)294,1704-1708;Cohen等，JBC(2007)282(46):33752－9)。HDAC4能够抑制FGFBP1的表达，后者能够与FGF7/10/22相互作用，促进神经再生(Williams等，Science(2009)326,1549－1554)。当去神经时，HDAC4表达的增加也能够抑制Dach2的表达，这进一步导致了肌细胞生成素表达的增加。肌细胞生成素能够上调肌肉萎缩所需要的两种E3泛素连接酶的表达。缺乏HDAC4(肌肉特定敲除)或HDAC5的去神经小鼠显示了30%的肌肉重量丢失，与之相比，WT小鼠有50%的肌肉重量丢失，而HDAC4和HDAC5都缺乏的小鼠的肌肉重量仅有10%的降低(Moresi等,Cell(2010)143,35－45)。
因此，HDAC4的抑制也提供了用于治疗肌肉萎缩的可能的方法。
另外，最新的公开显示了HDAC IIa类在调节葡萄糖体内平衡中的关键作用(Mihaylova MM等,Cell(2011)145,607－21)。在小鼠高血糖症模型(ob/ob小鼠)中，采用shRNAs对抗HDAC4、5和7小鼠)使得IIa类HDACs减少显示能够降低血糖并且能够增加糖原储备。此外，II型糖尿病小鼠模型中IIa类HDACs的减少显著改善了高血糖症。
因此，能够降低HDAC4活性的药理学成分的使用也提供了用于治疗糖尿病/代谢综合征的有效的治疗干预方法。
I类HDACs可以使得组蛋白和其它转录因子脱乙酰化。对I类HDACs的抑制能够使得增生受到抑制、诱导末端细胞分化和/或凋亡并且能够诱导或抑制基因在细胞中的表达。因此，I类HDAC抑制剂可以很好地用于癌症治疗(Davie JR,J Nutr(2003Jul)133(7Suppl),2485S－2493S)。与此相反，II类HDACs并不靶向组蛋白。因此，提供IIa类-选择性HDAC4抑制剂用于治疗亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病/代谢综合征是有利的，它对I类HDACs具有较低的抑制活性。
因此，本发明涉及新的具有IIa类-选择性HDAC4抑制活性的三氟甲基-噁二唑衍生物及其医学用途，特别是用于治疗亨廷顿氏病、肌肉萎缩和糖尿病/代谢综合征。
发明概述
因此，在第一方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐，
Figure BDA0000453341450000031
其中：
L代表–C(=O)-或–S(=O)m-，m代表1或2；
或者
R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、苯基C0-6烷基氨基C1-6烷基、苯基C0-6烷基氨基(C1-4烷基)C1-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9，
R2代表氢或C1-4烷基，
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元非芳族杂环环，它任选含有另一个选自N和O的杂原子环成员，其中所述杂环环任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R3和R4独立代表氢或甲基；
n代表0或1；
R5和R6独立代表氢、卤素、甲基或甲氧基；
R9代表氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R10；并且
R10代表甲基、甲氧基或卤素。
因而在第二方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐，
Figure BDA0000453341450000041
其中：
L代表–C(=O)-或–S(=O)m-，m代表1或2；
或者
R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9，
R2代表氢或甲基，
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元非芳族杂环环，它任选含有另一个选自N和O的杂原子环成员，其中所述杂环环任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R3和R4独立代表氢或甲基；
n代表0或1；
R5和R6独立代表氢、卤素、甲基或甲氧基；
R9代表氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R10；并且
R10代表甲基、甲氧基或卤素。
定义
本文中使用的术语“C1-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其中没有不饱和性，具有1－6个碳原子，与分子的其余部分通过单键连接。也应当包括术语“C1-4烷基”。C1-6烷基的示例包括但不限于甲基、(R)-甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基和1,1-二甲基乙基(叔-丁基)。
本文中使用的术语“C2-6链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它含有至少一个双键，具有2－6个碳原子，与分子的其余部分通过单键连接。也应当包括术语“C2-4链烯基”。C2-6链烯基的示例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。
本文中使用的术语“C2-6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它含有至少一个三键，具有2－6个碳原子，与分子的其余部分通过单键连接。也应当包括术语“C2-4炔基”。C2-6炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基和戊-1,4-二炔基。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为上文所定义的C1-6烷基。C1-6烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指基团式-Ra-O-Ra，其中每个Ra独立为如上文所定义的C1-6烷基。所述氧可以与烷基中的任何碳原子结合。C1-6烷氧基C1-6烷基的示例包括但不限于甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
本文中使用的术语“C1-4烷基羰基”是指基团式-C(=O)-Ra，其中Ra为如上文所定义的C1-4烷基。
本文中使用的术语“C1-6烷基羰基C1-6烷基”是指基团式-Ra-C(=O)-Ra，其中每个Ra独立为如上文所定义的C1-6烷基。羰基的碳原子可以与烷基中的任何碳原子结合。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基羰基”是指基团式-C(=O)-O-Ra，其中Ra为如上文所定义的C1-6烷基。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”是指基团式-Ra-C(=O)-O-Ra，其中每个Ra独立为如上文所定义的C1-6烷基。
本文中使用的术语“C1-4烷氧基羰基氨基”是指基团式-NH-C(=O)-O-Ra，其中Ra为如上文所定义的C1-4烷基。
本文中使用的术语“羟基C1-6烷基”是指如上文所定义的C1-6烷基，其中C1-6烷基的氢原子之一被OH替代。羟基C1-6烷基的示例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和5-羟基-戊基。
本文中使用的术语“氨基C1-6烷基”是指如上文所定义的C1-6烷基，其中C1-6烷基的氢原子之一被伯氨基替代。氨基C1-6烷基的代表性示例包括但不限于氨基-甲基、2-氨基-乙基、2-氨基-丙基、3-氨基-丙基、3-氨基-戊基和5-氨基-戊基.
本文中使用的术语“C1-4烷基氨基”是指基团式-NH-Ra，Ra为如上文所定义的C1-4烷基。
本文中使用的术语“C1-4烷基氨基C1-6烷基”是指基团式-Ra1-NH-Ra2，Ra1为如上文所定义的C1-6烷基，Ra2为如上文所定义的C1-4烷基。所述氮原子可以与烷基中的任何碳原子结合。
本文中使用的术语“二C1-4烷基氨基”是指基团式-N(Ra)-Ra，其中每个Ra是如上文所定义的相同或不同的C1-4烷基。
本文中使用的术语“二C1-4烷基氨基C1-6烷基”是指基团式-Ra1-N(Ra2)-Ra2，其中Ra1为如上文所定义的C1-6烷基，每个Ra2为如上文所定义的相同或不同的C1-4烷基。所述氮原子可以与任何烷基中的任何碳原子结合。
本文中使用的术语“氨基羰基”是指基团式-C(=O)-NH2。
本文中使用的术语“氨基羰基C1-6烷基”是指基团式-Ra-C(=O)-NH2，其中Ra为如上文所定义的C1-6烷基。
本文中使用的术语“C1-4烷基氨基羰基”是指基团式-C(=O)-NH-Ra，其中Ra为如上文所定义的C1-4烷基。
本文中使用的术语“C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基”是指基团式-Ra1-C(=O)-NH-Ra2，其中Ra1为如上文所定义的C1-6烷基，Ra2为如上文所定义的C1-4烷基。
本文中使用的术语“二C1-4烷基氨基羰基”是指基团式-C(=O)-N(Ra)-Ra，其中每个Ra为如上文所定义的相同或不同的C1-4烷基。
本文中使用的术语“二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基”是指基团式-Ra1-C(=O)-N(Ra2)-Ra2，其中Ra1为如上文所定义的C1-6烷基，每个Ra2为如上文所定义的相同或不同的C1-4烷基。
本文中使用的术语“C3-8环烷基C0-6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环烃基，它具有3－8个碳原子，为饱和的或不饱和的并且通过单键或如上文所定义的C1-6烷基与分子的其余部分连接。C3-8环烷基C0-6烷基的示例包括但不限于环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环丁基-乙基、环戊基、环戊基-丙基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中使用的术语“苯基C0-6烷基”是指通过单键或如上文所定义的C1-6烷基与分子的其余部分连接的苯基环。苯基C0-6烷基的示例包括但不限于苯基和苄基。
本文中使用的术语“苯基C0-6烷基氨基C1-6烷基”是指基团式–Ra-NH-Rb，其中Ra为如上文所定义的C1-6烷基，Rb为如上文所定义的苯基C0-6烷基。
本文中使用的术语“苯基C0-6烷基氨基(C1-4烷基)C1-6烷基”是指基团式–Ra1-N(Ra2)-Rb，Ra1为如上文所定义的C1-6烷基，Ra2为如上文所定义的C1-4烷基，Rb为如上文所定义的苯基C0-6烷基。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
本文中使用的术语“卤素C1-6烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤素基团取代的如上文所定义的C1-6烷基。卤素C1-6烷基的示例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯代甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴-甲基-2-溴乙基。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指稳定的5-或6-元非芳族单环环基团，它含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基基团可以通过碳原子或杂原子结合。杂环基的示例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂基。
本文中使用的术语“杂环基C0-6烷基”是指通过单键或如上文所定义的C1-6烷基与分子的其余部分连接的如上文所定义的杂环环。
本文中使用的术语“杂芳基”是指5-或6-元芳族单环环基团，它含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。所述杂芳基可以通过碳原子或杂原子结合。杂芳基的示例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
本文中使用的术语“杂芳基C0-6烷基”是指通过单键或如上文所定义的C1-6烷基与分子的其余部分连接的如上文所定义的杂芳基环。
除非本文中另有说明或者上下文中有明确的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”和本发明中(特别是权利要求中)使用的相似的术语应当涵盖单数和复数两种形式。本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用应当仅仅是为了更好地阐述本发明，不是为了对所要求保护的本发明的范围加以限定。
术语“本发明化合物”(除非另有明确说明)是指式(I)或(Ia)化合物、实施例化合物、此类化合物的可药用的盐和/或此类化合物的水合物或溶剂化物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素(包括氘)标记的化合物。术语“本发明的成分”应当与“本发明化合物”具有相同的意义。
本文中使用的术语“抑制”是指减少或压制特定的状况、症状或病症或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
本文中使用的术语“代谢综合征”是用于描述包括下列组合的病症的公认的临床术语：II型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抗性、高血压、肥胖、腰围增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝状态和/或微量白蛋白尿(microalbuminemia)。美国心脏协会(The American HeartAssociation)公布了代谢综合征诊断指南，Grundy,S.等，(2006)Cardiol.Rev.第13卷,第6期,第322-327页。
本文中使用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，它们是那些本领域的技术人员众所周知的(参见，例如，雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的那些常规载体外，其他常规载体均可以用于治疗或药用组合物中。
本文中使用的术语任何具体疾病或病症的“预防”是指在疾病或病症的任何症状变得明显之前给予个体本发明化合物。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的“需要”治疗的个体是指通过所述治疗此类个体在生物学上、医学上或生活质量方面能够受益。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或者改善症状、减轻病症、阻碍或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由HDAC4介导的或(ii)与HDAC4有关的或(iii)其特征在于HDAC4活性(正常或异常)的病症或疾病；或(2)降低或抑制HDAC4的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指，当施用给细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，能够有效地至少部分地降低或抑制HDAC4活性的本发明化合物的量。上面HDAC4的实施方案中所描述的术语“治疗有效量”的意义也可以以相同的意义应用于其它相关蛋白/肽/酶，例如组蛋白脱乙酰基酶家族的其它成员。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指缓解疾病或病症(即减缓或中止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或缓解至少一种机体参数，包括那些患者可能无法察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如稳定可识别症状)、生理学上的(例如稳定机体参数)，或者它们两者。
发明详述
本发明提供了化合物及其药用组合物，它们可以用于治疗或预防通过抑制HDAC4而调节的疾病和/或病症。
实施方案1：如上文本发明第一方面所定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案2：如上文本发明第二方面所定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案3：实施方案1或实施方案2的化合物或其可药用的盐，其中L代表–C(=O)-。
实施方案4：实施方案1或实施方案2的化合物或其可药用的盐，其中L代表–S(=O)2-。
实施方案5：实施方案1、3或4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9。
实施方案6：实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基或二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基。
实施方案7：实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-4烷基氨基C1-6烷基或二C1-4烷基氨基C1-6烷基。
实施方案8：实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1代表–CR7R8，其中R7代表苯基C0-5烷基并且R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基，其中所述苯基任选被1、2或3个取代基取代，该取代基可以是相同或不同的，选自R9。
实施方案9：实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9。
实施方案10：实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元非芳族杂环环，它任选含有另一个选自N和O的杂原子环成员，其中所述杂环环任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9。
实施方案11：实施方案1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2代表氢。
实施方案12：实施方案1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2代表甲基。
实施方案13：实施方案5或8－10中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R9代表氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基氨基。
实施方案14：实施方案5或8－10中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R9代表氰基、氨基、氟、氯代、羟基、甲基或甲氧基。
实施方案15：实施方案5或8－10中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R9代表C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、杂芳基C0-6烷基(其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环)、杂环基C0-6烷基(其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环)，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R10。
实施方案16：实施方案1－15中任一项的化合物或其可药用的盐，其中n代表1，R3和R4均代表氢。
实施方案17：实施方案1－15中任一项的化合物或其可药用的盐，其中n代表0。
实施方案18：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6独立代表氢、氟或氯。
实施方案19：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6独立代表氢或氟。
实施方案20：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6之一代表氟，另一个代表氢。
实施方案21：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6均代表氟。
实施方案22：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6之一代表氯，另一个代表氢。
实施方案23：实施方案1－17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6均代表氢。
实施方案24：实施方案1或实施方案2的式(Ia)的化合物或其可药用的盐，
其中：
R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中所述苯基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R2代表氢或甲基；
R5代表氢或氟；并且
R9代表氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基氨基。
实施方案25：实施方案1或实施方案2的式(Ia)的化合物或其可药用的盐，
其中：
R1代表C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基或–CR7R8(其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基)，其中所述苯基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R2代表氢或甲基；
R5代表氢或氟；并且
R9代表氰基、氨基、氟、氯、羟基、甲基或甲氧基。
实施方案26：实施方案1的化合物，所述化合物选自：
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯；
1-吗啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-异丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吗啉代(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-环己基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-苄基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(4-(吗啉代甲基)苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(1-羟基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯；
N-(2-羟基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯代吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-2-基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(环己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰胺；
N-(2-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-间-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-对-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氯代-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(乙基(异丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
及其可药用的盐。
实施方案27；实施方案1的化合物，所述化合物选自：
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯；
1-吗啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-异丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吗啉代(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-环己基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-苄基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(4-(吗啉代甲基)苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(1-羟基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯；
N-(2-羟基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯代吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-2-基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(环己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰胺；
N-(2-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-间-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-对-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-yl)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氯代-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(异丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
及其可药用的盐。
考虑到式(I)化合物中可能存在一或多个不对称碳原子，相应的式(I)化合物可能以纯的光学活性形式或光学异构体混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有此类纯光学异构体及其所有混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的组成部分。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同的分子式但是原子排列和结构不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明具体化合物可能存在的各种立体异构体，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对立体异构体，它们彼此的镜像是不可重叠的。一对对映异构体的1:1的混合物为“外消旋”混合物。如果适当的话，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们彼此不为镜像。绝对立体化学可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定。当化合物为纯的对映体时，每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线波长处使得平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文中所述某些化合物包含一或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
根据选择的原料和工艺方法，所述化合物可以以可能的异构体形式之一存在，或者以其异构体混合物的形式存在，例如根据不对称碳原子的数目，可以是纯光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明应当包括所有此类可能存在的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有取代的环烷基，则该环烷基取代基可以为顺式-或反式-构型。
如果本文中绘制的包含一或多个手性中心的实施例化合物结构中绘制了所述的立体化学，则应当为单一的光学异构体。如果本文中绘制的包含一或多个手性中心的实施例化合物结构中没有绘制所述的立体化学，则应当为光学异构体的混合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有一个手性中心的实施例化合物，分离为R构型的立体异构体。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有一个手性中心的实施例化合物，分离为S构型的立体异构体。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有一个手性中心的实施例化合物，分离为外消旋混合物。
本发明的中间体和化合物也可能存在不同的互变异构形式，所有此类形式均包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，它们可以通过较低的能量屏障即可互相转化。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。质子互变异构体的具体示例是其中质子可以在两个环氮原子之间迁移的咪唑部分。化合价互变异构体包括通过某些结合电子重排的相互转化。
任何获得的异构体混合物可以根据成分的物理化学性质的不同而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法拆分为光学对映体，例如通过其非对映异构体盐的分离，获得光学活性的酸或碱，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，碱性部分因此可以用于将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如通过盐的分步结晶法，该盐由光学活性的酸形成，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐。“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和性能的盐，它们通常不是生物学或其它方面所不可用的。由于存在氨基或类似基团，本发明化合物能够形成酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的本文所定义的式(I)或(Ia)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的本文所定义的式(I)或(Ia)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的本文所定义的式(I)或(Ia)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的盐形式的本文所定义的式(I)或(Ia)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的酸加成盐形式的本文所定义的式(I)或(Ia)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及酸加成盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的盐形式的任何一种实施例化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用的酸加成盐形式的任何一种实施例化合物。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以制备盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以制备盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱制备。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学法自酸性部分合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应而制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或者在它们两者的混合物中进行。通常，如果适用的话，最好采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如“雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”,Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
另外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶(co-crystal)。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法制备自式(I)化合物。所述方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物的共结晶。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身可以或者通过设计可以形成多晶形物。
本文中给出的任何分子式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子式所表述的结构，但是一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。所述同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布研究，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，或根据下面实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中，氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可以根据同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5%的氘掺入)、至少4000(60%的氘掺入)、至少4500(67.5%的氘掺入)、至少5000(75%的氘掺入)、至少5500(82.5%的氘掺入)、至少6000(90%的氘掺入)、至少6333.3(95%的氘掺入)、至少6466.7(97%的氘掺入)、至少6600(99%的氘掺入)或至少6633.3(99.5%的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物可以根据包含化学领域中众所周知的类似工艺的合成路线合成，特别是根据本文说明书中所述路线合成。原料通常可以获自商业途径，例如Sigma-Aldrich，或者可以采用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备(例如，下列文献中描述的通用方法：Louis F.Fieser和MaryFieser,有机合成试剂,第1－19卷,Wiley,纽约(1967－1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(也可以通过Beilstein在线数据库获得)。
为了说明性的目的，下面描述的反应流程提供了本发明化合物以及关键中间体的可能的合成路线。为了更详细地描述各个反应步骤，可以参见下面的实施例章节。本领域技术人员应当理解，其它合成路线也可以用于合成本发明化合物。尽管在下面的流程和讨论中描述了具体的原料和试剂，然而也可以容易地替换为其它原料和试剂以获得多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的多种化合物可以根据本公开采用本领域技术人员公知的常规化学方法进一步修饰。
另一方面，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物的制备方法，它包括：
(a)使得式(II)化合物
Figure BDA0000453341450000351
其中L、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，
与三氟乙酸酐反应，或者
(b)使得式(III)化合物
Figure BDA0000453341450000352
其中L、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，
与式(IV)化合物反应，
其中R1和R2如式(I)所定义，
然后
i)将获得的化合物进行任选的还原、氧化或其它官能团化反应，
ii)裂解存在的任何保护基团，
iii)回收如此获得的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，和/或
iv)任选将光学活性异构体的混合物分离为其单一光学活性异构体形式。
上述反应可以根据常规方法实现。例如，步骤(a)中描述反应可以在适当的有机溶剂(例如吡啶或四氢呋喃)存在下、于适当的温度下(例如10－100℃，更优选50－100℃)进行。
步骤(b)中描述的反应可以采用适当的偶合试剂进行，上述偶合试剂例如TFFH(四甲基氟甲脒六氟磷酸盐)、HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓(carbenium)六氟磷酸盐)或DCC(二环己基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基苯并三唑)；或通过草酰氯在位活化进行。该反应还可以在适当的溶剂(例如DCM、DMF或NMP)、适当的碱(例如DIPEA或NMM)存在下、于适当的温度下进行。当采用TFFH、HATU、COMU、DCC或HOBt时，适当的温度可以是例如10－90℃。当采用草酰氯时，适当的温度可以是0℃至室温.
式(II)化合物可以根据下列流程1自式(V)化合物制备，后者描述于文献中，可以获自商业，或者采用本领域技术人员公知的方法制备。
流程1：式(II)化合物的通用合成方法：
Figure BDA0000453341450000361
式(III)化合物可以根据下面的流程2制备自式(V)化合物。
流程2：式(III)化合物的通用合成方法：
Figure BDA0000453341450000371
式(IIIa)化合物(其中R5和R6为氟)可以根据下面流程2a所述方法制备。
流程2a
Figure BDA0000453341450000372
式(IIIb)化合物(其中L代表–C(=O)-，n代表0，R5和R6均为氟)可以根据下面流程2b中所述方法制备。
流程2b
Figure BDA0000453341450000373
Figure BDA0000453341450000381
式(IIIc)化合物(其中R5和R6之一为氯)可以根据下面流程2c中所述方法制备。
流程2c
Figure BDA0000453341450000382
式(IV)化合物文献中有描述，可以获自商业，例如获自Fluka或Bachem(为Boc-保护的形式)，可以采用本领域技术人员已知的方法制备，或者可以根据实施例中所述方法制备，或者通过其它类似的方法制备。例如，式(IVa)的手性化合物(其中R1a代表C1-4烷基或苄基)可以根据流程3制备。
流程3：式(IVa)的手性化合物的通用合成方法：
Figure BDA0000453341450000391
式(I)化合物的其它任选的还原、氧化或其它官能团化反应可以根据本领域技术人员众所周知的方法实施。
在本文范围内，除非本文中另有说明，只有并非本发明特定需要的终产物的构成部分的、易于除去的基团才被指定为“保护基团”。通过此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(Protective Groupsin Organic Chemistry)”,Plenum Press,London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”,第三版,Wiley,纽约1999；“肽(The Peptides)”;第3卷(编者:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and NewYork 1981；“Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)”,HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“,Peptide,Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel1982。保护基团的特征在于它们易于被除去(即不会发生不需要的二级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶的裂解)除去。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理所述化合物。
盐可以根据本领域技术人员已知的方法和实施例中描述的方法转化为游离化合物。酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
对于那些含有不对称碳原子的化合物，化合物可以单一光学活性异构体形式存在，或者是以其混合物的形式存在，例如外消旋体和非对映异构体混合物。非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员已知的方法根据其物理化学性质的不同而分离为其单一非对映异构体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。对映异构体可以通过将对映体混合物转化为非对映体混合物而分离，采用与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)的反应，分离非对映异构体并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过采用获自商业的手性HPLC柱分离。
本发明还包括本方法的任何变通方法，其中可以采用反应成分的盐形式或光学纯材料。本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在下文中通常称为“本发明成分”，当在体外进行试验时，它们具有有价值的药理学特性，因此，它们可以用于医药、治疗中，或者用作研究用的化学品，例如工具化合物。
生物学试验
本发明成分是HDAC4的抑制剂。相对于HDAC1和HDAC6而言，本发明化合物对HDAC4的抑制特性可以通过下面所述试验进行评价。
试验1：HDAC4试验描述
人重组HDAC4在Sf9昆虫细胞(获自ATCC)中采用Bac-to-Bac系统(Invitrogen)生成的杆状病毒以全长形式(aa2-1084)表达。将试验化合物连续稀释至试验终浓度0.003μM－100μM。将HDAC4和试验化合物在25mM Tris缓冲液pH8.0中、于室温下温育2小时，所述缓冲液含有137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2和0.05%(w/v)牛血清白蛋白，缓冲液中还含有10μM的乙酰基-Gly-Ala-Lys(ε-三氟乙酰基)-AMC(AMC=7-氨基-4-甲基香豆素)，最终体积为200μl。将仅含有HDAC4(阳性对照)和不含有HDAC4(阴性对照)的对照孔在微量板上温育。加入牛胰蛋白酶(10μl的0.4mg/ml溶液)，将板于室温下再温育15分钟。将板置于荧光微量板读数仪中，采用435nm的截止滤波器(cut-off filter)于激发波长360nm和发射波长450nm处读数。通过扣减阴性对照荧光值校正所有含有HDAC4的孔(阳性对照和试验化合物孔)的荧光值，通过将剂量-响应曲线拟合为4-参数logistic函数计算IC50值。
试验2：HDAC4试验描述
人重组HDAC4在Sf9昆虫细胞(获自ATCC)中采用Bac-to-Bac系统(Invitrogen)生成的杆状病毒以全长形式(aa2-1084)表达。将试验化合物连续稀释至试验终浓度0.000128μM－10μM。将HDAC4和试验化合物在25mM Tris缓冲液pH8.0中、于室温下温育2小时，所述缓冲液含有137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、0.05%(w/v)牛血清白蛋白和0.005%(v/v)Triton-X-100，缓冲液中还含有5μM的乙酰基-Gly-Ala-Lys(ε-三氟乙酰基)-AMC(AMC=7-氨基-4-甲基香豆素)，最终体积为9μl。将仅含有HDAC4(阳性对照)和不含有HDAC4(阴性对照)的对照孔在微量板上温育。加入牛胰蛋白酶(4.5μl的300nM溶液)，将板于室温下再温育15分钟。将板置于荧光微量板读数仪中，采用10nm宽带通路(bandpath)于激发波长360nm和发射波长450nm处读数。通过扣减阴性对照荧光值校正所有含有HDAC4的孔(阳性对照和试验化合物孔)的荧光值，通过将剂量-响应曲线拟合为4-参数logistic函数计算IC50值。
试验3：HDAC1试验描述
采用试验2中所述类似方法进行HDAC1试验。在杆状病毒表达系统中表达的人重组全长HDAC1购自BPS BioSciences(San Diego,CA,U.S.A.)。在HDAC1试验中采用的底物为5μM的乙酰基-Gly-Ala-Lys(乙酰基)-AMC。
试验4：HDAC6试验描述
采用试验2中所述类似方法进行HDAC6试验。在杆状病毒表达系统中表达的人重组全长HDAC6购自BPS BioSciences(San Diego,CA,U.S.A.)。在HDAC6试验中采用的底物为5μM的乙酰基-Gly-Ala-Lys(乙酰基)-AMC。
HDAC试验中测试的实施例化合物的IC50值列示于下面表1中。采用试验2获得HDAC4IC50值，不包括星号表明的那些值，它们是采用试验1获得的。NT=没有进行试验。
表1
Figure BDA0000453341450000421
Figure BDA0000453341450000431
Figure BDA0000453341450000441
由于其抑制HDAC4活性的性能，本发明成分可以用于治疗或预防下列疾病：脑缺血引起的神经退行性疾病产生；神经系统的急性、创伤性或慢性退行性过程，如帕金森氏病、唐氏综合征、痴呆症如老年性痴呆、路易体痴呆或额颞痴呆；认知疾病，认知功能障碍，例如轻度认知障碍、记忆障碍；淀粉样神经病，外周神经病；阿尔茨海默氏病；Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征，Niemann-Pick病，例如Niemann-Pick C型疾病；脑炎症；脑、脊髓或神经损伤，如创伤性脑损伤(TBI)，神经创伤或脑外伤；血管淀粉样变性；脑出血伴淀粉样变；亨廷顿氏病；肌萎缩性侧索硬化症；多发性硬化症或脆性X综合征；痒病；脑淀粉样血管病；脑病，如传染性海绵状脑病；或中风。本发明成分也可以例如在痴呆症患者中用于改善认知，例如阿尔茨海默病；或者作为配体，例如放射性配体或正电子发射断层扫描(PET)配体。
由于其抑制HDAC4活性的性能，本发明成分可以用于治疗或预防下列疾病：代谢综合征(包括但不限于：血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白尿(microalbuminemia)、高尿酸血症和高凝状态)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重性疾病(包括但不限于肥胖、超重、恶病质、贪食症、厌食症)、体重减轻、消瘦症、体重指数和瘦素相关疾病。
由于其抑制HDAC4活性的性能，本发明成分可以用于治疗或预防下列疾病：肌萎缩，例如发现是糖皮质激素的分解代谢副作用结果的肌萎缩；慢性疲劳综合征；慢性肌痛；骨折；急性疲劳综合征；由于卧床休息导致的固定化，如当患者在接受择期手术或因疾病延长住院时间时出现的；恶病质；慢性分解代谢状态；进食障碍；化疗的副作用；骨折继发性消瘦；与慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的消瘦；慢性肝病；艾滋病；失重；癌症恶病质；烧伤和创伤的恢复；慢性分解代谢状态，如昏迷、进食障碍如厌食和化疗；与肾功能衰竭相关的消瘦；肝功能衰竭导致的消瘦；睾酮水平低或IGF1低或低生长激素水平。所述治疗也可以用于处置脂肪代谢障碍(lipodistrophy)；肥胖；少肌症-被定义为与年龄有关的虚弱或与年龄有关的肌肉损失；肌肉力量和功能降低。该治疗也可以用于处置导致肌肉损失的肌炎，例如包涵体肌炎或任何炎性肌肉炎症。
对于上述适应症而言，适当的剂量取决于例如作为活性药物成分使用的化合物、宿主、给药的模式、疾病或病症的性质和严重程度或期望的效果。然而，通常，在动物中获得满意的结果的日剂量为约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重。在较大型哺乳动物中，例如人类中，指定的适当的给药日剂量范围为约0.5至约2000、优选约2至约200mg的本发明成分，例如以每天至多四次的分剂量给药，或者以缓释形式给药。
本发明成分可以通过常规途径给药，特别是肠道给药，优选口服给药，例如以片剂或胶囊的形式给药；或肠胃外给药，例如以注射用溶液或混悬液的形式给药。
在另一方面，本发明涉及药用组合物，它包含作为活性药物成分的本发明成分以及至少一种可药用的载体或稀释剂和任选的其它辅助物质，例如细胞色素P450酶的抑制剂、防止细胞色素P450导致活性药物成分降解的成分、改善或增强活性药物成分的药代动力学的成分、改善或提高活性药物成分的生物利用度的成分等，例如葡萄柚汁、酮康唑，或者优选利托那韦。此类组合物可以根据常规方法生产，例如通过将其各成分混合生产。单位剂型含有例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg的本发明成分。
另外，本发明的药用组合物可以被制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药用组合物可以经过常规制药操作例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，所述药用组合物为片剂或明胶胶囊，它包含活性成分以及下列成分：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，也可以包含：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以为以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的任何方法制备，所述组合物可以含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分从而提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者根据已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收从而在较长的时间内提供持续的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75%的活性成分，或含有约1－50%的活性成分。
用于透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、能够将化合物在较长时间内以受控和预定速率传递通过宿主皮肤的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的装置。
用于局部给药(例如给药至皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或气雾剂，例如通过喷雾器等传递的气雾剂。此类局部传递系统特别适用于皮肤应用，例如治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用。因此，它们特别适合用于本领域众所周知的局部制剂(包括化妆品)。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力调节剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也可以适合于吸入或鼻内应用。它们可以以干粉的形式(单独或者以混合物的形式，例如与乳糖的干混合物，或者混合的组分颗粒，例如与磷脂混合)自干粉吸入器方便地传递，或者通过加压容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器中的气雾剂的形式传递，其中可以含有或者不含有适当的抛射剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水的药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水的药用组合物和剂型可以采用无水或含水分较低的成分并且在低水分或低湿度条件下制备。无水的药用组合物可以被制备和储存从而保持其无水性质。因此，无水组合物可以采用已知能够避免暴露于水的材料包装，如此它们可以包含在适当的制剂套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装。
本发明还提供了含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物的分解速度的成分的药用组合物和剂型。在本文中被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
综上所述，另一方面，本发明涉及用作药物的本发明成分，例如用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明成分用于治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及本发明成分用于治疗亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病。
另一方面，本发明涉及作为活性药物成分的本发明在药物中的用途，例如用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。在另一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明成分在药物中的用途，用于治疗或预防由HDAC4活性介导的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明涉及作为活性药物成分的本发明成分在药物中的用途，用于治疗或预防亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病。
另一方面，本发明涉及本发明成分在生产用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明成分在生产用于治疗或预防由HDAC4活性介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明成分在生产用于治疗或预防亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征的方法，该方法包括给予所述个体有效量的本发明成分。在一个实施方案中，本发明涉及在个体中调节HDAC4活性的方法，其中所述方法包括给予个体治疗有效量的本发明成分。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防由HDAC4活性介导的疾病的方法，该方法包括给予所述个体有效量的本发明成分。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的个体中治疗或预防亨廷顿氏病、肌肉萎缩或糖尿病的方法，该方法包括给予所述个体有效量的本发明成分。
本发明成分可以作为单一活性药物成分给药，或者与至少一种能够有效地例如治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征的其它活性药物成分组合给药。此类药物组合可以为单位剂型，该单位剂型含有预定量的至少两个活性成分的每一个以及与之混合的可药用载体或稀释剂。或者，该药物组合产品可以为分别包含至少两种活性成分的包装形式，例如适合于共同或分别给予至少两种活性成分的包装或分配装置，其中这些活性成分可以分别排列。另一方面，本发明涉及此类药物组合产品。
另一方面，本发明还涉及用于同时或按顺序给药的包含治疗有效量的本发明成分和第二种药物的药物组合产品。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗中同时、分别或按顺序使用的组合制剂，它包含本发明成分和至少一种其它治疗成分。在一个实施方案中，所述治疗为对由HDAC4活性介导的疾病或病症的治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明成分和其它治疗成分的药用组合物。该药用组合物任选可以含有上述可药用的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明提供了套盒，它包含两种或多种不同的药用组合物，其中至少一种含有本发明成分。在一个实施方案中，套盒包括分别保留上述组合物的方法，例如容器、各自独立的瓶子或各自独立的铝箔包装。此类套盒的示例为泡眼包装，通常用于包装片剂、胶囊等。本发明的套盒可以用于不同剂型的给药，例如口服和胃肠外剂型，可以以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者相互滴定(titrating)不同的组合物。为了提高顺应性，本发明的套盒通常包括给药说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明成分和其它治疗成分可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。另外，本发明化合物和其它治疗化合物可以通过下列方法结合成组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如在套盒包含本发明化合物和其它治疗成分的情况下)；(ii)在给药之前由医师自己(或者在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗成分按顺序给药期间。因此，本发明提供了用于治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症的本发明成分，其中所述药物被制备用于与其它治疗成分一起给药。本发明也提供了其它治疗成分在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物与本发明成分一起给药。
本发明也提供了在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症的方法中使用的本发明成分，其中所述本发明成分被制备用于与其它治疗成分一起给药。本发明也提供了在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症的方法中使用的其它治疗成分，其中所述其它治疗成分被制备用于与本发明成分一起给药。本发明也提供了在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症的方法中使用的本发明成分，其中所述本发明成分与其它治疗成分一起给药。本发明也提供了在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症的方法中使用的其它治疗成分，其中所述其它治疗成分与本发明成分一起给药。
本发明也提供了本发明成分在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前(例如在24小时内)已经采用其它治疗成分治疗过。本发明也提供了其它治疗成分在治疗由HDAC4活性介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前(例如在24小时内)已经采用本发明成分治疗过。
在一个实施方案中，本发明涉及与其它治疗成分组合的本发明化合物，其中所述其它治疗成分选自：
(a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(AriceptTM)，卡巴拉汀(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(b)谷氨酸盐拮抗剂，如美金刚(NamendaTM)；
(c)用于情绪低落和烦躁的抗抑郁药物，如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；
(d)用于焦虑、烦躁、口头破坏性行为和反抗的抗焦虑药，如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(e)用于幻觉、妄想、侵略、情绪激动、敌意和不合作的抗精神病药物，如阿立哌唑(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮((RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(f)情绪稳定剂，例如如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸钠(DepakoteTM)；
(g)烟酸α–7激动剂；
(h)mGluR5拮抗剂；
(i)H3激动剂；和
(j)淀粉样蛋白疗法的疫苗。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含：
i)本发明化合物或其可药用的盐；和
ii)至少一种选自下列的化合物：
(a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，
(b)谷氨酸盐拮抗剂，
(c)抗抑郁药物，
(d)抗焦虑药，
(e)抗精神病药物，
(f)情绪稳定剂，
(g)烟酸α–7激动剂，
(h)mGluR5拮抗剂,
(i)H3激动剂；和
iii)一或多种可药用的载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用的盐以及与之组合的其它治疗成分，其中所述其它治疗成分选自：
a)降糖药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维格列汀；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼酯X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸胆汁酸结合树脂，如考来烯胺；贝特类；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；CETP抑制剂(胆固醇酯转移蛋白抑制剂)和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO66-1132和RO-16866-1；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂；
e)过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂，如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格列扎、BMS-298585、L-796449；在专利申请WO2004/103995中具体描述的化合物，即实施例1－35的化合物或者权利要求21中具体列示的化合物；或者在专利申请WO03/043985中具体描述的化合物，即实施例1－7的化合物或者权利要求19中具体列示的化合物；特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸或其盐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含：
i)本发明化合物或其可药用的盐；和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)降糖药，
b)降脂药，
c)减肥药，
d)抗高血压药，
e)过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂；和
iii)一或多种可药用的载体或稀释剂。
其它具体的降糖化合物描述于Patel Mona,Expert Opin InvestigDrugs,2003,12(4),623－633，图1－7。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用的盐以及与之组合的其它治疗成分，其中所述治疗成分选自：
a)肌生成抑制蛋白受体的抑制剂，
b)IGF1受体的激活剂，
c)β2肾上腺素受体的激活剂，
d)TNF的抑制剂，和
e)雄激素受体的激活剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含：
i)本发明化合物或其可药用的盐；和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)肌生成抑制蛋白受体的抑制剂，
b)IGF1受体的激活剂，
c)β2肾上腺素受体的激活剂，
d)TNF的抑制剂，
e)雄激素受体的激活剂，和
iii)一或多种可药用的载体或稀释剂。
由编码、通用名或商品名所鉴别的治疗成分的结构可以获自现行版的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”或数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
实施例
NMR方法
除非另有说明，质谱在Bruker 400MHz超屏蔽光谱仪(ultrashieldspectrometer)上记录。化学位移以相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)的ppm报告。将少量的干燥样品(2－5mg)溶于适当的氘化溶剂(0.7ml)中。将匀场设为自动，采用32或更多次扫描获得光谱。
色谱和LC/MS方法：
快速色谱系统：ISCO系统，CombiFlash Companion；IGInstrumenten-Gesellschaft AG.Cartusch系统。
HPLC制备色谱系统：Waters Prep设备
LC-MS系统(分析用)：Waters Alliance HT(RtMS1-4)/Agilent LC 1100Series(RtMS5)
UPLC-MS系统(分析用)：Waters Acquity UPLC
LC/MS-方法I：RtMS1
柱：SunFire C18；20×4.6mm,3.5μm,反相；
流动相：水(+0.1%TFA):乙腈(+0.1%TFA)，95:5－5:95，洗脱4min；
流速：3ml/min；温度45℃。
LC/MS-方法2：RtMS2
柱：Ascentis Express C18,2.4um,2.1×30mm；
流动相：水(+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵):乙腈(+0.04%甲酸)，98:2－2:98，洗脱1.4min；
流速：1.2ml/min；温度50℃.
LC/MS-方法I:RtMS3
柱：SunFire C18；20×4.6mm,3.5μm,反相；
流动相：水(+0.1%TFA):乙腈(+0.1%TFA)，1.5－35%洗脱3.1min，35%－100%洗脱0.1min；
流速：3ml/min；温度45℃。
LC/MS-方法I:RtMS4
柱：SunFire C18；20×4.6mm,3.5μm,反相；
流动相：水(+0.1%TFA):乙腈(+0.1%TFA)，5:95－100:0，洗脱8min；
流速：2ml/min；温度45℃。
LC/MS-方法:RtMS5
柱：Waters Xselect CSH C18,3.5um,4.6×50mm
流动相：水(+0.1%TFA):乙腈(+0.08%TFA)，95:5－5:95洗脱8.5min，保持1min
流速：1.0mL/min；温度37℃。
UPLC/MS-方法I:RtUPLC
柱：Waters Acquity HSS T31.8um,2.1×50mm；
流动相：水(+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵):乙腈(+0.04%甲酸)，98:2-2:98，洗脱1.4min；
流速：1.2ml/min；温度50℃。
缩写
AcOH    乙酸
ACN    乙腈
Boc    叔-丁氧基羰基
COMU 1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
d     天
DCM   二氯甲烷
DCC   二环己基碳二亚胺
DMF   二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
EDC   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
ESI/MS电喷雾离子化/质谱
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH  乙醇
Et2O  乙醚
eq    当量
h     小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hept  庚烷
Hex   己烷
HOBt  1-羟基苯并三唑三水合物
HPLC  高效液相色谱
HV    高真空
IC50     抑制50%的浓度
i.p.     腹膜内(给药)
K        开尔文温度
LAH      氢化铝锂
LCMS     液相色谱质谱
MeOH     甲醇
min      分钟
mL       毫升
MS       质谱
NBoc     氮-结合的叔-丁基氧基羰基基团
NMM      N-甲基吗啉
NMP      N-甲基吡咯烷酮
NMR      核磁共振谱
p.o.     (口服给药)
quant.   定量
Rt       保留时间
rt       室温
s.c.     皮下(给药)
THF      四氢呋喃
TFA      三氟乙酸
TFAA     三氟乙酸酐
TFFH     四甲基氟甲脒六氟磷酸盐
Ts       甲苯磺酰基
UPLC     超高效液相色谱
实施例1:N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000571
将4-(N-羟基甲脒基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(100mg,0.483mmol)溶于吡啶(1mL)。加入TFAA(0.081mL,0.579mmol)，将反应混合物于75℃搅拌3h。反应混合物采用25mL EtOAc和5mL水稀释；无相分离。加入10滴0.1MHCl。分离各相，有机相用5mL水洗涤，然后用5mL盐水洗涤。经硫酸钠干燥获得粗品产物。粗品产物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱，水/ACN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥，得到30mg白色粉末。
RtMS4=3.85min,ESIMS[M+H]+=286.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.13(d,J=6.85Hz,2H),7.65(d,J=6.85Hz,2H),2.97-3.13(m,3H),2.69-2.97(m,3H)。
中间体1a:4-(N-羟基甲脒基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将4-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg,1.148mmol)、碳酸钾(952mg,6.89mmol)和羟基胺盐酸盐(479mg,6.89mmol)溶于EtOH(11.4mL)。于80℃搅拌反应混合物25h。混合物采用EtOAc(50mL)稀释，用水洗涤(10mL)，水相用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂获得188mg白色结晶针状物。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
实施例2:N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000581
将4-(N-羟基甲脒基)-N-甲基-苯甲酰胺(100mg,0.518mmol)溶于吡啶(1mL)。加入TFAA(0.086mL,0.621mmol)，将反应混合物于75℃搅拌3h。3h后，加入另一份0.040mL TFAA，继续加热2h。反应混合物采用25mLEtOAc和5mL水稀释；无相分离。加入20滴0.1M HCl。分离各相，有机相用5mL水洗涤，然后用5mL盐水洗涤。经硫酸钠干燥获得粗品产物。粗品产物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱，水/ACN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥，得到49mg白色粉末。
RtMS4=3.63min,ESIMS[M+H]+=272.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.67(br.s.,1H),8.16(d,J=8.07Hz,2H),8.05(d,J=8.07Hz,2H),2.81(d,J=4.16Hz,3H)。
中间体2a:4-(N-羟基甲脒基)-N-甲基-苯甲酰胺
将4-氰基-N-甲基苯甲酰胺(200mg,1.249mmol)、碳酸钾(1035mg,7.49mmol)和羟基胺盐酸盐(521mg,7.49mmol)溶于EtOH(12.6mL)。反应混合物于80℃搅拌25h。反应混合物采用EtOAc(50mL)稀释，用水洗涤(10mL)，水相用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到227mg白色粉末固体。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
实施例3－11:HATU偶合反应通用方法
将[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸(70mg,0.257mmol)、DMAP(3.14mg,0.026mmol)和适当的胺(-,0.386mmol)溶于NMP(0.3mL)，加入Huenig碱(135μL,0.772mmol)并搅拌溶液。30分钟后，加入溶于NMP(0.55mL)中的HATU(147mg,0.386mmol)，将混合物搅拌过夜。反应混合物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱，水/ACN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的产物溶于ACN/MeOH的混合物中，上样于PL-HCO3MP短柱(购自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN(3mL)洗脱。洗脱液用水稀释(10mL)并冷冻干燥，获得最终的化合物。
[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸的制备
中间体3a：(4-氰基-苯基)-乙酸甲酯
于0℃，将亚硫酰氯(1.1mL,15.07mmol)加至冷却的MeOH(70mL)中。5min后，加入2-(4-氰基苯基)乙酸(1g,6.21mmol)。30min后，移除冷浴，将混合物于室温下搅拌21h。除去溶剂，加入甲苯并蒸发三次，获得粘性黄色固体。产物无需处理可以直接用于下一步骤。
RtMS1=1.48min,ESIMS[M+H]+=176.1，粘性黄色固体
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:7.65(m,J=8.31Hz,2H),7.42(m,J=8.56Hz,2H),3.69-3.76(m,5H)。
中间体3b：[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯
将(4-氰基-苯基)-乙酸甲酯(1.054g,6.02mmol)、羟胺盐酸盐(0.690g,9.93mmol)和碳酸氢钠(0.834g,9.93mmol)于室温下溶于MeOH(12.03mL)。将混合物于60℃搅拌5h，用EtOAc(200mL)稀释，加入40ml水。水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到1.2g(5.76mmol)黄色油状物，将其在高真空下干燥过夜。粗品混合物无需进一步纯化可以直接使用。
中间体3c：[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯
将[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯(1.2g,5.76mmol)溶于THF(24.01mL)并冷却至0℃。一次性加入三氟乙酸酐(0.977mL,6.92mmol)，将混合物于0℃搅拌30min，然后移除冷浴，继续搅拌21.5h。
旋转蒸发除去溶剂。1H NMR与推测的结构一致，19F NMR显示约有15%的残留TFA。粗品混合物无需进一步纯化可以直接使用。
中间体3d：[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸
将[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(1.333g,4.66mmol)溶于THF(8.28mL)，加入4M HCl(12.42mL)。将混合物于室温下搅拌24h。然后将反应混合物于60℃搅拌29h。旋转蒸发除去溶剂。为了保证HCl完全除去，将产物溶于甲苯，再蒸发3次。然后将产物溶于1:1的水:乙腈，冷冻干燥过周末。为进行分析的需要，小样经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱，水/ACN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥，得到为白色盐的产物。
RtMS1=2.07min，ESIMS[M+H]+=273。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(br.s.,1H),8.02(d,J=8.07Hz,2H),7.52(d,J=8.07Hz,2H),3.72(s,2H)。
实施例3：N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺
Figure BDA0000453341450000601
RtMS1=3.63min，ESIMS[M+H]+=286，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.92-8.15(m,3H),7.50(d,J=8.31Hz,2H),3.52(s,2H),2.60(d,J=4.65Hz,3H)。
实施例4：N,N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺
Figure BDA0000453341450000611
RtMS1=3.99min，ESIMS[M+H]+=300，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.00－8.02(m,J=8.07Hz,2H),7.46(d,J=8.07Hz,2H),3.82(s,2H),3.04(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例5：N-异丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺
RtMS1=4.24min，ESIMS[M+H]+=314，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.94-8.09(m,3H),7.49(d,J=8.07Hz,2H),3.81(m,1H),3.49(s,2H)1.06(d,J=6.60Hz,6H)。
实施例6：N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000453341450000613
RtMS1=4.61min，ESIMS[M+H]+=328，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.10(t,J=5.01Hz,1H)，8.01(d,J=8.31Hz,2H),7.50(d,J=8.07Hz,2H),3.52(s,2H),3.00-3.14(m,2H),1.33-1.49(m,2H),1.14-1.33(m,2H),0.86(t,J=7.21Hz,3H)。
实施例7：N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000453341450000621
RtMS1=3.81min，ESIMS[M+H]+=330，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.24(br.s.,1H),8.00(d,J=8.07Hz,2H),7.50(d,J=8.07Hz,2H),3.55(s,2H),3.35(t,J=5.62Hz,2H),3.19-3.27(m,5H)。
实施例8：2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯
Figure BDA0000453341450000622
RtMS1=4.12min，ESIMS[M+H]+=358，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.60(t,J=5.75Hz,1H),8.01(d,J=8.07Hz,2H),7.52(d,J=8.31Hz,2H),4.09(q,J=7.09Hz,2H),3.86(d,J=5.87Hz,2H),3.62(s,2H),1.17(t,J=7.09Hz,3H)。
实施例9：1-吗啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮
Figure BDA0000453341450000623
RtMS1=3.94min，ESIMS[M+H]+=342，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.02(d,J=8.07Hz,2H),7.47(d,J=8.07Hz,2H),3.86(s,2H),3.40-3.61(m,8H)。
实施例10：1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮
Figure BDA0000453341450000631
RtMS1=2.92min，ESIMS[M+H]+=355，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.01(d,J=8.31Hz,2H),7.47(d,J=8.31Hz,2H),3.85(s,2H),3.50(m,4H),2.17－2.25(m,7H)。
实施例11：N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺
RtMS1=4.33min，ESIMS[M+H]+=316，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.01(d,J=8.07Hz,2H),7.49(d,J=8.07Hz,2H),3.87(s,2H),3.34(s,2H),3.13(s,3H)。
实施例12－69和76－80，用于HATU偶合反应的通用方法
向4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸(40mg,0.155mmol)的DMF(500μL)溶液中加入HATU(70.7mg,0.186mmol)和NMM(34.1μL,0.310mmol)。将反应物搅拌30min，加入适当的胺(0.186mmol)，然后再搅拌1小时。反应混合物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。获得的产物溶于ACN/MeOH的混合物。将其上样于PL-HCO3MP短柱(购自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN(3ml)洗脱。洗脱液用水(10mL)稀释并冷冻干燥，获得终产物。
4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸的制备
中间体12a：4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸
向4-氰基苯甲酸(5g,34.0mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入NH2OH.HCl(4.96g,71.4mmol)的水(15mL)溶液和碳酸钾(7.51g,54.4mmol)的水(30mL)溶液，然后加入8-羟基喹啉(0.064g,0.442mmol)。将反应物于回流温度下搅拌4h。真空除去溶剂。加入水(150mL)，采用2M HCl将pH调节至3。过滤白色沉淀物，用水洗涤，得到E-50734-EXP037(3.37g,18.71mmol,55.0%的收率)，为白色固体。母液用乙酸乙酯(75mL)萃取二次。将饱和的有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得：571mg(2.54mmol,8.0%,80%的纯度)，为绿色固体。
RtMS2=2.08min，ESIMS[M+H]+=181，白色盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.98(br.s.,1H),9.86(s,1H),7.93(d,J=8.31Hz,2H),7.79(d,J=8.31Hz,2H),5.91(s,2H)。
中间体12b：4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸
向4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸(3.37g,18.71mmol)的无水THF(62.4mL)溶液中滴加TFAA(3.96ml,28.1mmol)(30min以上)。白色不溶性原料在加入过程中溶解。将该浅黄色溶液于室温下、惰性环境中搅拌2h。2h后将反应混合物真空浓缩。粗品用EtOAc(100mL)洗涤，获得E-50734-EXP042(3.72g,14.41mmol,77%的收率)，为白色固体。
RtMS1=2.11。ESIMS[M+H]+无电离化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm：8.14-8.23(m,4H)13.39(br.s.,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：-64.69(s,3F)。
实施例12：N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000641
RtMS1=2.08min，ESIMS[M+H]+=286，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.71(t,J=5.38Hz,1H),8.16(d,J=8.80Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),3.32(m,2H),1.15(t,J=7.21Hz,3H)。
实施例13：N-(2-羟基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000651
RtMS1=1.65min，ESIMS[M+H]+=302，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.69(t,J=5.14Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.08(d,J=8.56Hz,2H),4.76(t,J=5.62Hz,1H),3.35(m,2H),3.53(m,2H)。
实施例14：N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000652
RtMS1=2.18min，ESIMS[M+H]+=300，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.12(d,J=8.56Hz,2H),7.62(m,2H,rota),3.18－3.49(2q,J=6.80Hz,2H,rota),2.89+3.31(2s,3H,rota),1.14+1.07(2t,J=6.80Hz,3H,rota)。
实施例15：N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000653
RtMS1=1.67min，ESIMS[M+H]+=316，无色树脂状物
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.03－8.19(m,2H,rota),7.59－7.69(m,2H,rota),4.84(t,J=5.62Hz,1H),3.54+3.66(2q,J=5.62Hz,2H,rota),3.24－3.51(m,2H),2.91+3.06(2s,3H,rota)。
实施例16：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000661
RtMS1=1.98min，ESIMS[M+H]+=316，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.78(m,1H),8.17(d,J=8.56Hz,2H),8.07(d,J=8.80Hz,2H),3.43－3.50(m,4H),3.28(s,3H)。
实施例17：N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000662
RtMS1=1.73min，ESIMS[M+H]+=316，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.69(t,J=5.38Hz,1H),8.16(d,J=8.31Hz,2H),8.06(d,J=8.31Hz,2H),4.50(t,J=5.01Hz,1H),3.48(m,2H),3.30－3.38(m,2H),1.70(m,2H)。
实施例18：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000663
RtMS1=2.08min，ESIMS[M+H]+=330，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.12(m,2H,rota),7.62(m,2H,rota),3.58－3.64(m,2H,rota),3.35－3.45(m,2H,rota),3.12+3.33(2s,3H,rota),2.92+3.05(2s,3H,rota)。
实施例19：N-环丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000671
RtMS1=2.08min，ESIMS[M+H]+=298，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.68(d,J=4.40Hz,1H),8.15(d,J=8.80Hz,2H),8.04(d,J=8.56Hz,2H),2.88(m,1H),0.67－0.80(m,2H)0.54－0.63(m,2H)。
实施例20：N-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000672
RtMS1=2.26min，ESIMS[M+H]+=300，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.48(d,J=8.31Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),4.07－4.17(m,1H),1.20(s,3H),1.13(s,3H)。
实施例21：N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000673
RtMS1=2.06min，ESIMS[M+H]+=330，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.71(t,J=5.50Hz,1H)8.16(d,J=8.80Hz,2H)，8.06(d,J=8.80Hz,2H)，3.39(t,J=6.36Hz,2H),3.29－3.36(m,2H),3.25(s,3H),1.74－1.82(quin,J=6.40Hz,2H)。
实施例22：N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000681
RtMS1=2.04min，ESIMS[M+H]+=303，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.96(t,J=5.99Hz,1H)，8.18(d,J=8.56Hz,2H),8.09(d,J=8.80Hz,2H),4.64－4.61(m,1H)，4.52－4.50(m,1H)，3.65－3.55(m,2H)。
实施例23：吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
RtMS1=2.18min，ESIMS[M+H]+=312，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.12(d,J=8.56Hz,2H),7.75(d,J=8.56Hz,2H),3.50(t,J=6.72Hz,2H),3.39(t,J=6.48Hz,2H),1.79－1.93(m,4H)。
实施例24：N-异丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000683
RtMS1=2.34min，ESIMS[M+H]+=314，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.12(d,J=8.07Hz,2H),7.60(m,2H),3.76－4.74(m,1H,rota),2.69－2.89(2s,3H,rota),1.11－1.18(m,6H)。
实施例25：N-环丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000691
RtMS1=2.36min，ESIMS[M+H]+=312，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.86(d,J=7.34Hz,1H),8.16(d,J=8.31Hz,2H),8.07(d,J=8.07Hz,2H),4.45(m,1H),2.21－2.24(m,2H)2.07－2.13(m,2H),1.66－1.74(m,2H)。
实施例26,N-(环丙基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000692
RtMS1=2.32min，ESIMS[M+H]+=312，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.82(t,J=5.50Hz,1H),8.17(d,J=8.80Hz,2H),8.08(d,J=8.56Hz,2H),3.17(m,2H),1.00－1.11(m,1H),0.40－0.48(m,2H),0.21－0.28(m,2H)。
实施例27：N-异丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000693
RtMS1=2.44min，ESIMS[M+H]+=314，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.71(t,J=5.62Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),3.11(m,2H),1.87(m,1H),0.92(s,3H),0.90(s,3H)。
实施例28：(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000701
RtMS1=1.77min，ESIMS[M+H]+=316，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.36(d,J=8.07Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.08(d,J=8.80Hz,2H),4.76(t,J=5.75Hz,1H),4.00－4.10(m,1H),3.44－3.52(m,1H),3.34－3.41(m,1H),1.15(d,J=6.85Hz,3H)。
实施例29：N-环戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000702
RtMS1=2.48min，ESIMS[M+H]+=326，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.54(d,J=7.34Hz,1H),8.15(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),4.18－4.31(m,1H),1.84－1.98(m,2H),1.65－1.79(m,2H),1.47－1.62(m,4H)。
实施例30：N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000703
RtMS1=2.56min，ESIMS[M+H]+=328，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.29(d,J=8.31Hz,1H),8.16(d,J=8.31Hz,2H),8.07(d,J=8.07Hz,2H),3.76－3.82(m,1H),1.41－1.61(m,4H),0.87(t,J=7.34Hz,6H)。
实施例31：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=1.37min，ESIMS[M+H]+=329，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.64(t,J=5.62Hz,1H),8.17(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.80Hz,2H),3.35－3.41(m,2H),2.42(t,J=6.85Hz,2H),2.18(s,6H)。
向中间体12b(1g,3.87mmol)的DCM(20mL)悬浮液中加入COMU(1.891g,4.26mmol)和DIPEA(0.812ml，4.65mmol)。将该黄色溶液于室温下搅拌2min，溶液变为红色。加入2-二甲基氨基乙基胺(0.518ml，4.65mmol)，将反应混合物于回流下搅拌1hr。冷却至室温后，将混合物用水、饱和的NH4Cl水溶液洗涤，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(ISCO CombiFlash Rf,120g硅胶；A=二氯甲烷,B=DCM:7N NH3的MeOH溶液(9:1)，2%保持5min，梯度至50%B，洗脱15min)。合并含有产物的组分，得到1.355g。自庚烷中结晶后获得终产物(1.015g)，为白色固体。
实施例32：吗啉代(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000712
RtMS1=1.95min，ESIMS[M+H]+=327，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.14(d,J=8.56Hz,2H),7.66(d,J=8.56Hz,2H),3.50－3.75(m,6H),3.28－3.43(m,2H)。
实施例33：哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000713
RtMS1=2.44min，ESIMS[M+H]+=326，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.13(d,J=8.56Hz,2H),7.61(d,J=8.56Hz,2H),3.2－3.68(m,4H),1.37－1.69(m,6H)。
实施例34：N-环己基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=2.64min，ESIMS[M+H]+=340，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.46(d,J=7.58Hz,1H),8.15(d,J=8.80Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),3.77(m,1H),1.83－1.59(m,5H),1.26－1.39(m,4H),1.14(m,1H)。
实施例35：N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000722
RtMS1=2.61min，ESIMS[M+H]+=334，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：10.49(s,1H),8.24(d,J=8.56Hz,2H),8.18(d,J=8.80Hz,2H),7.80(d,J=7.58Hz,2H),7.38(dd,J=7.58Hz,2H),7.14(dd,J=7.58Hz,1H)。
实施例36：(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000723
RtMS1=1.29min，ESIMS[M+H]+=341，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.13(d,J=8.56Hz,2H),7.63(d,J=8.56Hz,2H),3.28－3.70(m,4H),2.24－2.42(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例37：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000731
RtMS1=1.37min，ESIMS[M+H]+=343，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.13(d,J=8.07Hz,2H),7.61(d,J=8.07Hz,2H),3.23－3.61(m,2H),2.88+3.04(2s,3H,rota),2.30－2.56(m,2H)1.90+2.28(2s,6H,rota)。
实施例38：N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000732
RtMS1=1.41min，ESIMS[M+H]+=355，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm8.51(d,J=7.58Hz,1H),8.15(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.80Hz,2H),3.69－3.81(m,1H),2.76－2.79(m,2H),2.17(s,3H),1.95(t,J=11.13Hz,2H),1.72－1.82(m,2H),1.51－1.68(m,2H)。
实施例39：(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000741
RtMS1=1.37min，ESIMS[M+H]+=369，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.13(d,J=8.56Hz,2H),7.63(d,J=8.31Hz,2H),4.44(m,1H),3.55(m,1H),3.05(m,1H),2.88(m,1H),2.42(m,1H),2.18(s,6H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.37(m,2H)。
实施例40：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000742
RtMS1=1.43min，ESIMS[M+H]+=366，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.76(t,J=5.87Hz,1H),8.17(d,J=8.31Hz,2H),8.07(d,J=8.31Hz,2H),7.68(s,1H),7.23(s,1H),6.90(s,1H),4.04(t,J=6.85Hz,2H),3.24－3.29(m,2H),1.95－2.02(m,2H)。
实施例41：N-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000743
RtMS1=1.67min，ESIMS[M+H]+=377,深灰色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：10.23(s,1H)8.21(d,J=8.56Hz,2H),8.17(d,J=8.56Hz,2H),7.60(d,J=9.54Hz,2H),6.75(d,J=9.05Hz,2H),2.89(s,6H)。
实施例42：(4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000751
RtMS1=2.44min，ESIMS[M+H]+=403，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.16(d,J=8.31Hz,2H),7.64－7.75(m,2H),7.24(dd,J=8.68,7.21Hz,2H),6.97(d,J=7.82Hz,2H),6.82(t,J=7.34Hz,1H),3.80(br.s.,2H)3.49(br.s.,2H),3.06－3.29(m,4H)。
实施例43：(4-苄基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000752
RtMS1=3.03min，ESIMS[M+H]+=416，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.12(d,J=8.56Hz,2H),7.60(d,J=8.31Hz,2H),7.28(t,J=7.58Hz,2H),7.17－7.19(m,3H),4.47(m,1H),3.51(m,1H),3.01(m,1H),2.75(m,1H),2.53－2.55(m,2H),1.81(m,1H),1.06－1.74(m,4H)。
实施例44：N-(4-(吗啉代甲基)苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000761
RtMS1=1.59min，ESIMS[M+H]+=447，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：9.27(t,J=5.87Hz,1H),8.18(d,J=8.56Hz,2H),8.11(d,J=8.56Hz,2H),7.28(m,4H),4.49(d,J=5.87Hz,2H),3.53－3.58(m,4H),3.43(s,2H),2.33(m,4H)。
实施例45：N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=2.60min，ESIMS[M+H]+=362，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.82(t,J=5.87Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.04(d,J=8.56Hz,2H),7.18－7.34(m,5H),3.48－3.55(m,2H)2.87(t,J=7.46Hz,2H)。
实施例46：N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000763
RtMS1=2.52min，ESIMS[M+H]+=348，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：9.30(t,J=5.75Hz,1H),8.18(d,J=8.80Hz,2H),8.12(d,J=8.56Hz,2H),7.35(d,J=4.40Hz,4H),7.25(m,1H),4.51(d,J=5.87Hz,2H)。
实施例47：N-(吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000771
RtMS1=1.57min，ESIMS[M+H]+=335，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：10.83(s,1H),8.51(d,J=6.36Hz,2H),8.26(d,J=8.80Hz,2H),8.19(d,J=8.80Hz,2H),7.79－7.82(d,J=6.36Hz,2H)。
实施例48：N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000772
RtMS1=1.53min，ESIMS[M+H]+=335，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：10.70(s,1H),8.95(m,1H),8.35(dd,J=4.65Hz,1.47Hz,1H),8.19－8.27(m,5H),7.43(dd,J=8.56,4.89Hz,1H)。
实施例49：N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000773
RtMS1=1.43min，ESIMS[M+H]+=369，白色粉末
1H NMR(400MHz,DMSO－d6)δppm：8.71(t,J=5.62Hz,1H),8.16(d,J=8.56Hz,2H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),3.17(dd,J=6.36Hz,2H),2.75(m,2H),2.14(s,3H),1.80(t,2H),1.65(m,2H),1.47－1.56(m,1H),1.13－1.24(m,2H)。
实施例50：(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000781
RtMS1=1.77min，ESIMS[M+H]+=316.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.36(d,J=7.83Hz,1H),8.15－8.17(m,2H),8.04-8.10(m,2H),4.76(t,J=5.75Hz,1H),4.05(m,1H),3.34-3.53(m,2H),1.15(d,J=6.85Hz,3H)。
实施例51：N-(2-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000782
RtMS1=1.41min，ESIMS[M+H]+=343，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.54(t,J=5.62Hz,1H),8.13-8.20(m,2H),8.04－8.06(m,J=8.60Hz,2H),3.15-3.41(m,2H),2.80(m,1H)，2.20(s,6H),0.92(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例52：N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000791
RtMS1=1.78min，ESIMS[M+H]+=343，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.79(t,J=5.87Hz,1H),8.15-8.24(m,2H)8.07-8.14(m,2H),4.14(d,J=5.87Hz,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H)。
实施例53：N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000792
RtMS1=1.43min，ESIMS[M+H]+=343，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.40(d,J=8.31Hz,1H)，8.14-8.19(m,2H),8.03-8.10(m,2H),4.09-4.27(m,1H),2.18-2.44(m,2H),2.17(s,6H),1.15(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例54：(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮
Figure BDA0000453341450000801
RtMS1=1.67min，ESIMS[M+H]+=328，无色树脂状物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.13(d,J=8.56Hz,2H),7.75(dd,J=8.56,4.40Hz,2H),4.98+5.06(2d,J=3.67Hz,1H,rota),4.18-4.42(m,1H),3.50-3.67(m,2.5H,rota),3.40(m,1H),3.19(m,0.5H,rota),1.72-2.04(m,2H)。
实施例55：4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000453341450000802
RtMS1=2.58min，ESIMS[M+H]+=427.1，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.14(d,J=8.60Hz,2H),7.66(m,J=8.60Hz,2H),3.34-3.72(m,8H),1.41(s,9H)。
实施例56：N-(1-羟基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000811
RtMS1=1.19min，ESIMS[M+H]+=330.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.27(d,J=8.56Hz,1H),8.13-8.19(m,2H),8.06-8.11(m,2H),4.71(t,J=5.87Hz,1H),3.90(m,1H),3.37-3.53(m,2H),1.40-1.74(m,2H),0.89(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例57：N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000812
RtMS1=2.02min，ESIMS[M+H]+=342.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.57(d,J=7.58Hz,1H),8.13-8.21(m,2H),8.04-8.11(m,2H),3.96-4.11(m,1H),3.84-3.94(m,2H),3.35-3.45(m,2H),1.73-1.87(m,2H),1.52-1.69(m,2H)。
实施例58：N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000821
RtMS1=2.26min，ESIMS[M+H]+=358.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.26(d,J=8.56Hz,1H),8.12-8.19(m,2H),8.04-8.11(m,2H),4.71(t,J=5.75Hz,1H),4.08(m,1H),3.35-3.48(m,2H),1.62(m,1H),1.34-1.53(m,2H),0.90(t,J=6.72Hz,6H)。
实施例59：4-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000453341450000822
RtMS1=2.62min，ESIMS[M+H]+=441.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.54(d,J=7.83Hz,1H),8.13-8.20(m,2H),8.02-8.11(m,2H),3.87-4.10(m,3H),2.73-2.98(m,2H),1.75-1.87(m,2H),1.36-1.50(m,11H)。
实施例60：(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000453341450000831
RtMS1=2.78min，ESIMS[M+H]+=455.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.34(d,J=8.80Hz,1H),8.10-8.15(m,2H),7.99-8.06(m,2H),6.74(d,J=9.05Hz,1H),3.71(m,1H),3.40(m,1H),1.74-1.87(m,2H),1.64－1.74(m,2H),1.17-1.46(m,13H)。
实施例61：N-(2-羟基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000832
RtMS1=2.13min，ESIMS[M+H]+=356.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.13-8.20(m,2H),8.06-8.12(m,3H),4.70(d,J=3.67Hz,1H),3.83-3.92(m,2H),1.25-1.85(m,8H)。
实施例62：3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000453341450000841
RtMS1=2.66min，ESIMS[M+H]+=441.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.52(d,J=7.09Hz,1H),8.14-8.20(m,2H),8.03-8.11(m,2H),3.57-4.12(m,3.7H,rota),2.75-3.08(m,1.7H,rota),1.91(m,1H),1.73(m,1H),1.56(m,1H),1.46(m,1H),1.38(br.s.,9H)。
实施例63：N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000842
RtMS1=1.63min，ESIMS[M+H]+=329.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.99(t,J=5.75Hz,1H),8.19(d,J=8.31Hz,2H),8.12(d,J=8.56Hz,2H),7.88(m,1H),3.86(d,J=6.11Hz,2H),2.61(d,J=4.65Hz,3H)。
实施例64：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000851
RtMS1=1.86min，ESIMS[M+H]+=383.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.55(d,J=7.82Hz,1H),8.16－8.18(m,2H)8.06－8.08(m,J=8.56Hz,2H),4.35(m,1H),4.03(m,1H)3.82(m,1H),3.15(m,1H),2.70(m,1H),2.02(s,3H),1.77-1.95(m,2H),1.32-1.57(m,2H)。
实施例65：N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000852
RtMS1=1.59min，ESIMS[M+H]+=411.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.44(d,J=7.58Hz,1H),8.12-8.18(m,2H),8.03-8.09(m,2H),4.20(m,1H),2.19(s,3H),1.71(m,2H),1.40-1.50(m,2H),1.10(s,6H),1.05(s,6H)。
实施例66：3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000453341450000861
RtMS1=2.53min，ESIMS[M+H]+=427.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.80(d,J=6.60Hz,1H),8.14-8.21(m,2H),8.04-8.11(m,2H),4.45(m,1H),3.16-3.64(m,4H),1.85-2.19(m,2H),1.41(s,9H)。
实施例67：N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000862
RtMS1=1.79min，ESIMS[M+H]+=365.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.76(s,1H),8.22-8.27(m,2H),8.15-8.21(m,2H),8.11(d,J=5.87Hz,1H),7.37(m,J=5.60Hz,1H),7.34(m,J=1.20Hz,1H),3.86(s,3H)。
实施例68：N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000871
RtMS1=1.67min，ESIMS[M+H]+=363.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.63(s,1H),8.21-8.28(m,2H),8.15-8.20(m,2H),7.49(s,2H),2.42(s,6H)。
实施例69：N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000872
RtMS1=1.89min，ESIMS[M+H]+=391.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.73(br.s.,1H),8.46(d,J=5.62Hz,1H),8.23-8.28(m,2H),8.17-8.22(m,2H),7.78-7.89(m,1H),7.65-7.76(m,1H),1.33(s,12H)。
实施例70：N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000873
向化合物12b(4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸)(40mg,0.155mmol)的DMF(516μL)溶液中加入TFFH(82mg,0.310mmol)、2-甲基吡啶-4-胺(33.5mg,0.310mmol)和DIPEA(81μL,0.465mmol)。将反应物于50℃搅拌1.5h。反应混合物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/MeCN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。获得的产物溶于ACN/MeOH的混合物中。将其上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，用ACN(3ml)洗脱。将洗脱液用水(10mL)稀释并冷冻干燥，得到最终的化合物。
RtMS1=1.61min，ESIMS[M+H]+=349.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.72(s,1H),8.37(m,1H),8.22-8.28(m,2H),8.16-8.21(m,2H),7.70(m,1H),7.60(m,1H),2.46(s,3H)。
实施例71：N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺采用类似于实施例70中使用的方法制备。
RtMS1=2.46min，ESIMS[M+H]+=353.2，白色粉末。
实施例72－75：采用TFFH的酰胺键形成的通用方法
向化合物12b(4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸)(30mg,0.116mmol)的DMF(387μL)溶液中加入TFFH(61.4mg,0.232mmol)和DIPEA(60.9μL,0.349mmol)。将其于室温下搅拌1h，然后加入适当的氨基吡啶(0.232mmol)，将反应物于70℃搅拌1.5h。反应混合物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/MeCN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。由于其(中度)挥发性，该化合物在试验1中以TFA盐进行试验。
实施例72：N-(2-羟基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000891
RtMS1=1.79min，ESIMS[M+H]+=351.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以TFA盐形式)δppm：11.35(br.s.,1H),10.53(s,1H),8.23-8.25(m,2H),8.12-8.14(m,2H),7.37(d,J=7.09Hz,1H),6.94(d,J=1.96Hz,1H),6.61(dd,J=7.21,1.83Hz,1H)。
实施例73：N-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000892
RtMS1=1.89min，ESIMS[M+H]+=360.2，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以TFA盐形式)δppm：11.17(s,1H),8.69(d,J=5.62Hz,1H),8.36(d,J=2.20Hz,1H),8.28(m,2H),8.21(m,2H),8.06(dd,J=5.62,1.96Hz,1H)。
实施例74：4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000901
RtMS1=2.72min，ESIMS[M+H]+=403.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以TFA盐形式)δppm：11.15(s,1H),8.71(d,J=5.38Hz,1H),8.20-8.34(m,6H),8.08(d,J=5.38Hz,1H)。
实施例75：N-(2-氯代吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000902
RtMS1=2.53min，ESIMS[M+H]+=369.1，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，以TFA盐形式)δppm：11.02(s,1H,8.35(d,J=5.62Hz,1H),8.27(m,2H),8.20(m,2H),7.98(d,J=1.47Hz,1H),7.77(dd,J=5.62,1.71Hz,1H)。
实施例76－80：用于BOC保护基团裂解的通用方法
实施例76－80采用实施例12的通用方法进行，但是将Boc保护的产物溶于DCM(0.2molar)，加入TFA。将反应物于室温下搅拌1h，然后将溶剂真空浓缩。反应混合物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/MeCN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的产物溶于ACN/MeOH。将其上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTMSPE)，采用ACN(3ml)洗脱。洗脱液用水稀释(10mL)并冷冻干燥，获得最终的化合物。
实施例76：N-(哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=1.40min，ESIMS[M+H]+=341.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.50(d,J=8.31Hz,1H),8.12-8.18(m,2H),8.04-8.10(m,2H),3.85(m,1H),2.92-3.00(m,2H),2.52-2.57(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.37-1.50(m,2H)。
实施例77：N-(2-氨基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000912
RtMS1=1.52min，ESIMS[M+H]+=355.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.39(d,J=8.07Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.08-8.10(m,2H),3.48(m,1H),2.60(m,1H),1.63-1.88(m,5.5H,rota),1.09-1.29(m,4.5H,rota)。
实施例78：N-(哌啶-2-基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000913
RtMS1=1.44min，ESIMS[M+H]+=355.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.63(t,J=5.62Hz,1H),8.15－8.17(m,2H),8.06－8.08(m,2H),3.12-3.29(m,2H),2.93(m,1H),2.62(m,1H),2.43(m,1H),1.74(m,1H),1.61(m,1H),1.48(m,1H),1.18-1.36(m,2H),1.00(m,1H)。
实施例79：N-(哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000921
RtMS1=1.42min，ESIMS[M+H]+=341.6，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.38(d,J=7.83Hz,1H),8.10-8.20(m,2H),8.02-8.10(m,2H),3.83(m,1H),2.97(d,J=15.16Hz,1H),2.80(d,J=12.23Hz,1H),2.60(m,1H),2.33－2.44(m,2H)1.88(m,1H)1.65(m,1H)1.31-1.49(m,2H)。
实施例80：N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000922
RtMS1=1.37min，ESIMS[M+H]+=327.3，白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.57(d,J=8.56Hz,1H),8.12-8.21(m,2H),8.02-8.12(m,2H),4.32(m,1H),2.84-3.06(m,2H),2.61-2.82(m,2H),2.54(m,1H),1.63-2.01(m,2H)。
实施例81：(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
于室温下，向化合物12b(4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸)(120mg,0.465mmol)的DCM(1549μL)溶液中加入COMU(268.0mg,0.604mmol)和DIPEA(243μL)。15分钟后，加入中间体81d(90mg,0.511mmol)，将溶液于50℃搅拌1.5hrs。除去挥发性溶剂，将粗品溶于MeOH，经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标产物的组分并冷冻干燥。将获得的产物溶于ACN/MeOH混合物，上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN(3ml)洗脱。洗脱液用水稀释(10mL)并冷冻干燥，得到产物81(58.4mg,0.169mmol,36.3%的收率)，为白色固体。
RtMS1=3.03min，ESIMS[M+H]+=343.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.38(m,1H),8.16-8.20(m,2H),8.01－8.07(m,2H),4.16(m,1H),2.41(m,1H),2.17－2.30(m,7H),1.15(d,J=6.60Hz,3H)。
在(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺的合成中使用的手性胺如下制备。最早的两个步骤根据Chirality(2003),第15(9)卷,777－782中所述方法进行。
中间体81a：(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸
于0－5℃，向D-丙氨酸(1g,11.22mmol)的水(5.6ml)/MeOH(2:1)(2.80mL)溶液中加入K2CO3(1.55g,11.22mmol)，然后在5分钟内加入Boc2O(2.61ml，11.22mmol)的MeOH(2.80mL)溶液。获得的悬浮液于室温下搅拌23h。将反应混合物倒入水中，采用柠檬酸水溶液酸化至pH=3。将该白色浑浊溶液用DCM萃取(3×)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，获得1.78g,9.43mmol的(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.14-12.63(m,1H),6.97-7.19(m,1H),3.76-4.00(m,1H),1.38(s,9H),1.22(d,J=7.09Hz,3H)。
中间体81b：((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
向(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸(1.78g,9.43mmol)的DCM(7.85mL)分次加入在冰浴中冷却的DCC(2.14g,10.37mmol)。于室温下搅拌30min后，加入二甲基胺(2M的THF溶液)(6.13ml,12.25mmol)。将获得的溶液搅拌过夜(18h)直到反应完成。将反应混合物通过硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱。然后蒸发滤液。除去溶剂获得(1.71g,7.12mmol,76%的收率,90%的纯度)((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为黄色油状物。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.84(m,1H),4.32(m,1H)。3.00(s,3H),2.82(s,3H),1.37(s,9H),1.12(d,J=6.85Hz,3H)。
中间体81c：((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
根据Chem.Eur.J.(2008),14(17),51116－5119进行还原反应。向冰冷的氢化铝锂(在Et2O中)(21.35ml，21.35mmol)溶液中滴加((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.7105g,7.12mmol)的Et2O(2－3ml)溶液。将反应混合物于0℃搅拌直到原料消失。反应混合物通过连续加入水(1.2ml)、15%(w/w)NaOH(1.2mL)和水(3.6ml)小心地骤冷。然后加入EtOAc，过滤固体，用EtOAc洗涤。滤液经MgSO4干燥，过滤并蒸发。然后将粗品溶于DCM，过滤并蒸发，获得1.4543g(6.47mmol,91%的收率)的((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为微黄色油状物。粗品无需任何进一步纯化可以直接使用并定性。
中间体81d：(R)-N,N-二甲基-丙烷-1,2-二胺
将((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.42g,6.30mmol)的HCl溶液(4M的二氧六环溶液)(15.74ml，63.0mmol)于室温下搅拌20h，形成白色沉淀物。过滤该白色沉淀物，将其悬浮于EtOAc中。过滤该白色浑浊溶液，干燥，获得(R)-N,N-二甲基-丙烷-1,2-二胺(777.1mg,4.39mmol,69.8%的收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.65-11.23(m,1H),8.63(br.s.,3H),3.77(br.s.,1H),3.41(dd,J=13.69,7.58Hz,1H),3.25(dd,J=13.69,3.67Hz,1H),2.83(br.s.,6H),1.33(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例82－87：采用草酰氯形成酰胺键的通用方法
将化合物12b(4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸)(80mg,0.310mmol)、草酰氯(81μL,0.930mmol)和cat.DMF(2－3滴)的无水DCM(1mL)于室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入适当的胺(0.372mmol)和DIPEA(173μL,0.992mmol)的无水DCM(1mL)溶液，将反应混合物于0℃搅拌5－10min。将获得的溶液温热至室温过夜。高真空浓缩反应混合物，经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的产物溶于ACN/MeOH的混合物，然后上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN(3ml)洗脱。洗脱液用水(10mL)稀释并冷冻干燥，得到最终的化合物。
实施例82：(S)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000951
RtMS1=3.03min，ESIMS[M+H]+=343.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.38(m,1H),8.12-8.20(m,2H),8.00－8.11(m,2H),4.16(m,1H),2.41(m,1H),2.17－2.30(m,7H),1.15(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例83：(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000952
RtMS1=3.53min，ESIMS[M+H]+=371.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.23(m,1H),8.13-8.19(m,2H),8.02-8.09(m,2H),4.02(m,1H),2.29(m,1H),2.16(s,6H),1.84(m,1H)，0.91(t,J=7.09Hz,6H)。
实施例84：(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=3.53min，ESIMS[M+H]+=371.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.24(m,1H),8.13-8.19(m,2H),8.02-8.10(m,2H),4.03(m,1H),2.45(m,1H),2.28(m,1H),2.16(s,6H),1.84(m,1H)，0.91(t,J=7.09Hz,6H)。
实施例85：(R)-N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000962
RtMS1=3.85min，ESIMS[M+H]+=385.2，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.30(m,1H),8.13-8.20(m,2H),8.00-8.09(m,2H),4.22(m,1H),2.34(m,1H),2.22(m,1H),2.16(s,6H)，1.33-1.50(m,2H)1.57-1.68(m,1H),0.90(d,J=6.60Hz,6H)。
实施例86：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000971
RtMS1=1.41min，ESIMS[M+H]+=327.3，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.15-8.17(m,2H),8.06-8.08(m,2H),4.45(m,0.2H,rota),4.34(m,0.8H,rota),3.4-3.7(m,1.2H,rota),2.91－3.00(m,1.2H,rota),2.69－2.78(m,1.6H),2.0(m,1.4H),1.66－1.72(m,0.6H,rota)。
实施例87：(S)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=1.41min，ESIMS[M+H]+=327.3，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm：8.24(d,J=8.56Hz,2H),8.04(d,J=8.56Hz,2H),4.50-4.58(m,1H),3.26-3.31(m,1H),3.15-3.24(m,1H),3.02-3.10(m,1H),2.94-3.02(m,1H),2.19-2.33(m,1H),1.84-2.00(m,1H)。
实施例88：(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000973
于室温下，向中间体88b(80mg,0.29mmol)的DCM(966μL)溶液中加入COMU(167mg,0.377mmol)和DIPEA(101μL)。15分钟后加入中间体81d(55.8mg,0.319mmol)，将溶液于50℃搅拌1.5hrs。除去挥发性溶剂，将粗品溶于MeOH，经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标产物的组分并冷冻干燥。获得的产物溶于ACN/MeOH的混合物中，将其上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN(3ml)洗脱。洗脱液用水稀释(10mL)并冷冻干燥，得到产物88(72.8mg,0.198mmol,68.3%的收率)，为黄色油状物。
RtMS1=3.09min，ESIMS[M+H]+=361.2，黄色油状物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.44(d,J=5.14Hz,1H),7.91-8.06(m,2H),7.86(t,J=7.34Hz,1H),4.27(br.s.,1H),3.57(s,6H),3.32(s,2H),1.18(d,J=6.60Hz,3H)。
在与COMU的偶合反应中使用的2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸如下制备。
中间体88a：2-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸
向4-氰基-2-氟苯甲酸(1g,6.06mmol)的EtOH(10.09mL)溶液中加入已经溶于水(5mL)中的NH2OH.HCl(0.884g,12.72mmol)和K2CO3(1.339g,9.69mmol)的水(15ml)溶液。然后加入8-羟基苯醌(0.011g,0.079mmol)。将获得的溶液于回流下搅拌4h。自反应混合物中蒸发EtOH，然后采用HCl水溶液(2N)酸化至pH3。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，获得2-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸(786.3mg,3.89mmol,64.2%的收率)，为微黄色固体。粗品无需进一步纯化可以直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.21(m,1H),10.01(s,1H),7.85(t,J=7.95Hz,1H),7.44-7.69(m,2H),5.99(br.s.,2H)。
中间体88b：2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸
30分钟内，向2-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸(786.3mg,3.89mmol)的THF(13mL)悬浮液中滴加TFAA(0.824ml，5.83mmol)。将溶液搅拌4h。蒸发后，粗品产物用EtOAc洗涤，在玻璃垂熔漏斗上过滤。干燥后，获得为浅绿色固体的2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(1.044g,3.71mmol,95%的收率)。
RtMS1=2.30min，ESIMS[M+H]+=250.1，浅绿色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.66(m,1H),8.11(t,J=7.70Hz,1H),8.00(d,J=8.31Hz,1H),7.94(d,J=11.00Hz,1H)。
实施例89－95：与COMU偶合的通用方法
向2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(1eq)和COMU(1eq)的DCM悬浮液中加入DIPEA(1eq)。将该红色溶液于室温下搅拌，然后加入事先溶于DCM+DIPEA(1eq)中的适当的胺(1eq)。将获得的溶液于50℃搅拌1.5h。将反应混合物在高真空下浓缩，经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的产物溶于二氧六环，上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用二氧六环(3ml)洗脱。洗脱液用水稀释(3mL)并冷冻干燥，得到最终的化合物。
实施例89：(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450000991
RtMS1=3.57min，ESIMS[M+H]+=389.2，黄色油状物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.43(d,J=9.05Hz,1H),7.89-8.13(m,3H),4.25(m,1H),3.26-3.34(m,2H),2.75-2.94(m,6H),1.85(m,1H),0.96(t,J=7.34Hz,6H)。
实施例90：N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
RtMS1=3.58min，ESIMS[M+H]+=381.1，淡黄色油状物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.83(s,1H),7.97-8.12(m,2H),7.92(t,J=7.46Hz,1H),7.38(s,2H),2.41(s,6H)。
实施例91：2-氟-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001002
RtMS1=3.98min，ESIMS[M+H]+=334.1，深粉红色固体
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.28(d,J=8.07Hz,1H),7.86-8.03(m,2H),7.82(t,J=7.58Hz,1H),4.78(t,J=5.62Hz,1H),4.00(ddd,J=13.57,6.72,6.60Hz,1H),3.46(m,1H),3.44(m,1H),1.14(d,J=6.85Hz,3H)。
实施例92：(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001011
RtMS1=3.83min，ESIMS[M+H]+=419.2，白色固体
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm：8.13-8.29(m,2H),7.87-7.98(m,2H),7.14-7.29(m,5H),4.64(m,1H),2.69-3.04(m,4H),2.62(s,6H)。
实施例93：(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001012
RtMS1=3.82min，ESIMS[M+H]+=419.2，浅黄色固体
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm：8.21(m,2H),7.92(m,2H),7.26-7.37(m,4H),7.21(m,1H),4.65(m,1H),2.96-3.15(m,2H),2.78-2.96(m,2H),2.62(br.s.,6H)。
实施例94：N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001013
RtMS1=3.56min，ESIMS[M+H]+=357.2，浅黄色固体.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,373K)δppm：8.07－8.09(m,2H),7.54－7.56(m,2H),4.40(bs,1H),2.90－2.94(m,2H),2.79(s,3H),2.15(s,6H),1.15(m,3H)。
实施例95：(R)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001021
RtMS1=1.39min，ESIMS[M+H]+=345.3，浅黄色固体.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.24(d,J=1.47Hz,1H),7.15(d,J=10.76Hz,1H),7.07(t,1H),3.71(m,1H),2.45-2.55(m,3H),2.34(m,1H),2.24(m,1H),2.13(m,1H),1.45(m,1H),1.07(m,1H)。
实施例96：N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001022
将N-羟基-4-苯基氨磺酰基-苯甲脒(175mg,0.571mmol)溶于吡啶(1902μL)。加入TFAA(161μL,1.141mmol)，将反应混合物于75℃搅拌12h。混合物采用EtOAc和水+0.1N HCl稀释。分离各相，萃取水相，合并的有机层用0.1N HCl和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩，获得黄色固体。粗品产物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/MeCN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的混合物溶于二氧六环/水的混合物中。将其上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用二氧六环洗脱。将洗脱液冷冻干燥，获得最终的化合物。
RtUPLC=1.17min，ESIMS[M+H]-=338，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,1H),8.23(m,J=8.56Hz,2H),7.96(m,J=8.80Hz,2H),7.24(m,2H),7.08(m,3H)。
中间体96a：4-氰基-N-苯基-苯磺酰胺
向4-氰基苯-1-磺酰氯(200mg,0.992mmol)的吡啶(4960μL)溶液中加入苯胺(100μL,1.091mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水+0.1N HCl稀释。分离各相，萃取水相，合并的有机层用0.1NHCl和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩，获得为黄色油状物的4-氰基-N-苯基-苯磺酰胺198mg(0.652mmol)。
RtUPLC=0.92min，ESIMS[M+H]+=259，黄色油状物
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm：7.86(d,J=8.56Hz,2H),7.74(d,J=8.56Hz,2H),7.31(s,2H),7.19(m,1H),7.07(d,J=9.54Hz,2H)。
中间体96b：N-羟基-4-苯基氨磺酰基-苯甲脒
将4-氰基-N-苯基-苯磺酰胺(粗品)(198mg,0.652mmol)、碳酸氢钠(547mg,6.52mmol)和NH2OH.HCl(453mg,6.52mmol)溶于EtOH(2172μL)，将获得的溶液于60℃搅拌过夜。混合物采用EtOAc和水稀释。萃取水相，合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，获得175mg(0.571mmol)白色固体。该产物无需纯化可以直接用于下一步骤。
RtUPLC=0.67min，ESIMS[M+H]+=292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.30(s,1H),9.92(s,1H),7.80(m,J=8.56Hz,2H),7.73(m,J=8.56Hz,2H),7.22(t,J=7.83Hz,2H),7.09(d,J=7.82Hz,2H),7.02(m,1H)。
下面的实施例97－102采用上面实施例96中所述类似方法制备。
实施例97：N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001031
RtUPLC=1.19min，ESIMS[M+H]-=382，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.42(t,J=6.36Hz,1H),8.24(m,2H),8.00(m,2H),7.26(m,5H),4.06(d,J=6.36Hz,2H)。
实施例98：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001032
RtUPLC=0.71min，ESIMS[M+H]+=365，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，以TFA盐形式δppm：9.57(br.s.,1H),8.32(m,2H),8.25(m,1H),8.06(d,J=8.56Hz,2H),3.15(m,4H),2.79(s,6H)。
实施例99：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001041
RtUPLC=0.75min，ESIMS[M+H]+=379，无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.50(br.s.,1H),8.34(m,J=8.56Hz,2H),8.08(m,J=8.56Hz,2H),3.34(br.s.,4H),2.86(s,6H),2.76(s,3H),
实施例100：N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001042
RtUPLC=0.99min，ESIMS[M+H]+=371，白色固体
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.76(s,1H),8.24-8.28(m,4H),7.98(d,J=8.31Hz,2H),7.51(d,J=8.31Hz,1H),7.30(d,J=12.72Hz,1H)。
实施例101：N-(环己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001043
RtUPLC=1.32min，ESIMS[M+H]-=388，白色固体
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.28(m,J=8.56Hz,2H),8.01(m,J=8.80Hz,2H),2.63(d,J=6.85Hz,2H),1.58－1.64(m,5H),1.32(br.s.,1H),1.07-1.12m,2H),0.78－0.83(m,2H)。
实施例102：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001051
将(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺合成为(R)-3-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，如下除去Boc保护基团：将粗品产物(277mg,0.612mmol)溶于HCl的二氧六环溶液(1531μL,6.12mmol)，搅拌12hr。将其浓缩至干，获得棕色固体。粗品产物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/MeCN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥。将获得的混合物溶于AcCN/水的混合物中。将其上样于PL-HCO3MP短柱(获自StratoSpheresTM SPE)，采用ACN洗脱。将洗脱液冷冻干燥，获得最终的化合物。
RtUPLC=1.19min，ESIMS[M+H]+=363，白色固体
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.29(d,J=8.56Hz,2H),8.03－8.07(m,2H),3.74(m,0.3,rota),3.56(m,0.7H,rota),3.27(m,1.5H,rota),3.15(m,0.3H,rota),2.96(m,0.2H,rota),2.76(s,1H),2.68(m,1H),2.38(m,0.8H,rota),2.33(m,0.2H,rota),1.90(m,0.3H,rota),1.73(s,1H),1.36(m,0.7H,rota)。
实施例103：N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001052
向N-羟基-4-邻-甲苯基氨磺酰基-苯甲脒(171mg,0.56mmol)的吡啶(3ml)溶液中缓慢加入TFAA(0.79ml，5.6mmol)(强放热反应！)。将该澄清的黄色溶液搅拌并于75℃加热18hrs。随后将反应混合物冷却至室温。加入水和二氯甲烷，混合物采用6M盐酸酸化。分离水层，用二氯甲烷再萃取二次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂。获得的棕色油状物经快速色谱纯化(ISCO CombiFlash Rf,12g硅胶；A=二氯甲烷，B=乙醇，A:B100:0－95:5)，获得N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰胺(213mg,0.54mmol；96%的收率)，为米色固体。
RtUPLC=7.950min，ESIMS[M-1]+=382；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.86(s,1H),8.17-8.32(m,2H),7.78-7.92(m,2H),7.03-7.23(m,3H),6.95(m,1H),1.99(s,3H)。
中间体103a：4-氰基-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺
将邻-甲苯胺(Fluka；0.118ml，1.1mmol)加至4-氰基-苯磺酰氯(ABCRGmbH&Co.KG；202mg,1mmol)的吡啶(5ml)澄清浅黄色溶液中。然后将获得的澄清的红棕色溶液于室温下搅拌18hrs。随后将反应混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(50ml)稀释。分离液体层，水性组分用乙酸乙酯(25ml)再萃取二次。合并的有机层用0.1M盐酸和盐水(每次50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残留物真空干燥获得4-氰基-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺(314mg,0.92mmol,92%的收率)，为浅棕色油状物。
RtUPLC=0.96min，ESIMS[M-1]+=271；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.93(br.s.,1H),7.95-8.15(m,2H),7.75-7.86(m,2H),7.39(m,1H),7.03-7.24(m,2H)6.82-6.99(m,1H),1.98(s,2H)。
中间体103b：N-羟基-4-邻-甲苯基氨磺酰基-苯甲脒
向4-氰基-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺(214mg,0.629mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入羟基胺盐酸盐(437mg,6.29mmol)和碳酸氢钠(528mg,6.29mmol)，将获得的悬浮液于60℃搅拌18hrs。随后过滤反应混合物。沉淀物用乙醇洗涤，将合并的洗涤液减压蒸发。将残留物高真空干燥(45℃，3hrs)，获得N-羟基-4-邻-甲苯基氨磺酰基-苯甲脒(345mg,0.56mmol,89%的粗品收率，纯度49.6%)，为米色固体。
RtUPLC=1.879min，ESIMS[M+1]+=306.1
下列实施例104－116采用上面实施例103中所述类似方法制备。
实施例104：N-(2-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
RtUPLC=7.977min；ESIMS[M-1]+=402；米色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.32(s,1H),8.19-8.31(m,2H),7.91(m,J=8.53Hz,2H),7.41(dd,J=7.84,1.44Hz,1H),7.17-7.36(m,3H)。
实施例105：N-间-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001072
RtUPLC=7.983min；ESIMS[M-1]+=382；米色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.43(s,1H),8.24－8.22(m,J=8.16Hz,2H),7.98－7.96(m,J=8.28Hz,2H),7.14(m,1H),6.71-6.98(m,3H),2.19(s,3H)。
实施例106：N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001073
RtUPLC=7.833min；ESIMS[M-1]+=386；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.80(s,1H),8.27－8.25(m,J=8.16Hz,2H)8.01－7.99(m,J=8.28Hz,2H)7.28(d,J=8.16Hz,1H),6.77-6.99(m,3H)。
实施例107：N-(3-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001081
RtUPLC=8.153min；ESIMS[M-1]+=402；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.80(s,1H),8.25－8.27(m,J=8.41Hz,2H),8.01－7.99(m,J=8.41Hz,2H)7.30(m,1H),6.99-7.19(m,3H)。
实施例108：N-对-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001082
RtMS5=7.369min；ESIMS[M-1]+=382；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.31(s,1H),8.15-8.30(m,2H),7.86-7.97(m,2H),7.00-7.09(m,2H),6.90-7.00(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例109：N-(4-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001083
RtMS5=7.150min；ESIMS[M-1]+=386；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.44(s,1H),8.15-8.31(m,2H),7.83-7.99(m,2H),6.99-7.18(m,4H)。
实施例110：N-(4-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
RtMS5=7.552min；ESIMS[M-1]+=402；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.64(br.s.,1H),8.23－8.25(m,J=8.16Hz,2H),7.95－7.97(m,J=8.16Hz,2H)7.31-7.33(m,J=8.28Hz,2H)7.10－7.12(m,J=8.41Hz,2H)。
实施例111：N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001091
RtMS5=7.328min；ESIMS[M-1]+=386；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.42(s,1H)，8.25(d,J=6.90Hz,2H),7.93(d,J=8.16Hz,2H),7.25(s,2H),7.16(s,2H)。
实施例112：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001092
RtMS5=4.507min；ESIMS[M+1]+=393；浅棕色树脂状物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.37(m,1H),8.22-8.43(m,2H),7.90-8.14(m,2H),3.08(q,J=6.61Hz,4H),2.80(d,J=4.52Hz,6H),2.74(s,3H),1.77-2.01(m,2H)。
实施例113：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺(TFA-盐)
RtMS5=4.330min；ESIMS[M+1]+=379；浅棕色树脂状物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.39(m,1H),8.26-8.36(m,2H),7.98-8.08(m,3H),2.99-3.12(m,2H),2.85(q,J=6.61Hz,2H),2.74(d,J=4.64Hz,6H),1.67-1.84(m,2H)。
实施例114：N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001101
RtMS5=6.640min；ESIMS[M-1]+=322；棕色树脂状物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22-8.40(m,2H),7.87-8.09(m,2H),2.67(s,6H)。
实施例115：N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001102
RtMS5=4.362min；ESIMS[M+1]+=391；浅棕色树脂状物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.81(br.s.,1H),8.26-8.36(m,2H),8.14(q,J=6.27Hz,1H),8.02(dd,J=8.47,1.69Hz,2H),3.64(m,1H),3.40(m,1H),3.07(m,1H),2.77-2.94(m,4H),2.69(d,J=10.04Hz,1H),2.41(d,J=7.15Hz,1H)。
实施例116：N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000453341450001103
RtMS5=5.697min；ESIMS[M+1]+=352；白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.21-8.37(m,2H),7.94-8.10(m,2H),7.81(m,1H),4.44(t,J=5.02Hz,1H),3.22-3.44(m,2H),2.72-2.95(m,2H),1.38-1.63(m,2H)。
实施例117－123：采用COMU形成酰胺键的通用方法
实施例117－118和120－122采用实施例88中所述类似方法制备，而实施例119和123采用实施例3中所述类似方法制备，但是最终的偶合步骤采用COMU进行。胺、偶合试剂和碱的精确量如每一个实施例所示。
实施例117：(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001111
胺1.05eq，COMU1eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.87min；[M+H]+=437.2；粉红色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.37(m,1H),7.86－7.97(m,2H),7.63(m,1H),7.16－7.33(m,5H),4.30(m,1H),2.95(m,1H),2.74(m,1H),2.27－2.43(m,2H),2.21(s,6H)。
实施例118：(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
胺1.05eq，COMU1eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.86min，[M+H]+=437.2，为粉红色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.37(m,1H),7.86－7.98(m,2H),7.63(m,1H),7.16－7.32(m,5H),4.28(m,1H),2.96(m,1H),2.73(m,1H),2.28－2.43(m,2H),2.21(s,6H)。
实施例119：N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001121
胺1.05eq，COMU1.25eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.24min，[M+H]+=357.3，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.10－8.15(m,2H),7.99(d,J=8.56Hz,2H),7.85(s,1H),2.63(s,2H),2.25(s,6H),1.36(s,6H)。
实施例120：N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001122
胺1.05eq，COMU1.25eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.24min，[M+H]+=357.3，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.01(m,1H),7.96(m,1H),7.89(m,1H),7.76(m,1H),2.59(s,2H),2.29(s,6H),1.34(s,6H)。
实施例121：N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
胺1.05eq，COMU1.25eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.26min，[M+H]+=388.36，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.24(m,1H),7.95－8.00(m,1H),7.92(m,1H),7.80(m,1H),4.06(m,1H),2.35(m,1H),1.16(d,J=6.60Hz,3H),0.97(t,J=7.09Hz,6H),1个质子[(CH3)CH-CH2-N-(CH2CH3)2]位于DMSO溶剂峰下。
实施例122：N-(2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001131
胺1.5eq，COMU1.3eq，DIPEA2eq。
RtMS4=3.10min，[M+H]+=361.3，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.35(m,1H)7.90－8.01(m,2H)7.85(m,1H)3.25(m,2H)2.74(m,1H)2.20(s,6H)0.94(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例123：N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
胺2eq，COMU1.2eq，DIPEA3eq。
RtMS4=3.37min.，[M+H]+=370.0，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.30－8.39(m,1H)8.16(d,J=8.31Hz,2H)8.01－8.09(m,2H)4.05－4.19(m,1H)1.17(d,J=6.60Hz,3H)0.96(t,J=7.09Hz,6H)。
实施例124－156：采用EDC(HOBT DIPEA)形成酰胺键的通用方法
向适当的酸(150mg,0.510mmol)的THF(1.700mL)溶液中加入EDC.HCl(147mg,0.765mmol)、HOBT(102mg,0.663mmol)、适当的胺(1.1eq,0.561mmol)和DIPEA(0.267ml，1.530mmol)。将获得的溶液于75℃搅拌。3hrs后将反应混合物倒入水中，用sat.NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(4×30ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN，均含有0.1%TFA)[方法A]；或通过正相液相色谱采用预填充Redisept Si=2柱纯化，采用EtOAc和庚烷作为流动相[方法B]或DCM EtOAc[方法C]。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥，或在HV下除去有机溶剂。
下列实施例根据上述方法制备。如果与标准方法(1.1eq胺，1.5eqEDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)不同的话，胺、偶合试剂和碱的精确量如每个实施例单独所示。
实施例124：(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001141
RtMS1=1.45min，[M+H]+=378.00，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm7.81(d,J=7.34Hz,2H),4.28(m,1H),2.50(d,J=7.34Hz,1H),2.41(d,J=6.36Hz,1H),2.32(s,6H),1.28(d,J=6.60Hz,3H)。
在实施例124合成中使用的酸中间体如下所述方法制备。
中间体124a：4-氰基-2,6-二氟苯甲酸
于-75℃，向3,5-二氟苄腈(3.48g,25mmol,Fluorochem)的THF(35mL)溶液中缓慢加入丁基锂(1.6M的己烷溶液)(15.63ml，25.00mmol)。将获得的溶液于-70-75℃搅拌1hr。然后将该溶液倒入新近压碎的干冰CO2(44.0g,1000mmol)中。将内容物于室温下搅拌直到干冰消失。在HV下蒸发除去溶剂。将残留的有机层悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。含有产物的水层采用HCl水溶液酸化，有机层中的产物用乙酸乙酯再萃取(4×50ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得白色结晶固体(2.5731g,13.91mmol,55.6%的收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.32(br.S.,1H),7.78－8.01(m,2H)。
该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体124b：2,6-二氟-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸
向中间体124a(2.5731g,14.05mmol)的EtOH(23.42mL)溶液中加入溶于水的羟胺盐酸盐(2.051g,29.5mmol)和K2CO3水溶液(3.11g,22.48mmol)。加入8-羟基苯醌(0.027g,0.183mmol)。将获得的溶液于回流下搅拌4hrs，然后在HV下除去EtOH。水层采用HCl(2M)水溶液酸化，采用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得中间体118b(326.8mg,1.436mmol,10.22%的收率)，为灰白色固体。产物无需任何进一步纯化可以直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.87(br.S.,1H)10.10(s,1H)7.47(d,J=9.54Hz,2H)6.06(br.S.,2H)。
中间体124c：2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸
在5分钟内，向剧烈搅拌的中间体124b(326.8mg,1.512mmol)的THF(5.040mL)悬浮液中滴加三氟乙酸酐(0.320ml，2.268mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌3hrs。将反应混合物蒸发，获得中间体124c(410.5mg,1.326mmol,88%的收率)，为粉红色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.32(br.S.,1H),7.91－7.85(m,2H)。
实施例125：(R)-2-氯代-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001151
[方法C]
RtMS1=1.50min，[M+H]+=376.00，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.20(d,J=1.47Hz,1H),8.13(s,1H)7.73(d,J=8.07Hz,1H),4.31(m,1H),2.54(m,1H),2.34(s,7H),1.28(d,J=6.60Hz,3H)。
在实施例125合成中使用的酸中间体如下制备。
中间体125a：4-氨基-2-氯代苯甲酸甲酯
于0℃，向4-氨基-2-氯代苯甲酸(2g,11.66mmol)的MeOH(55.5mL)溶液中滴加亚硫酰氯(3.40ml，46.6mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌。32h后，除去溶剂。将粗品产物溶于EtOAc，采用sat.NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，获得中间体125a(2.146g,11.45mmol,98%的收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.64(d,J=8.56Hz,1H),6.64(d,J=2.20Hz,1H),6.51(dd,J=8.80,2.20Hz,1H),6.16(bs,2H),3.73(s,3H)。
中间体125b：2-氯代-4-氰基苯甲酸甲酯
将中间体125a(2.146g,11.56mmol)分散在水(8mL)和HCl(12ml，96mmol)中，将混合物冷却至0℃。滴加亚硝酸钠的水溶液(0.885g,12.83mmol)，滴加的方式应当使得温度不超过5℃。将获得的溶液于0－5℃搅拌45min，通过加入固体NaHCO3中和。于75℃，将重氮化物盐加至氰化铜(I)(1.294g,14.45mmol)和氰化钠(1.383g,28.2mmol)的水(25mL)溶液中。将内容物于75－80℃搅拌1.5hr。将反应混合物冷却至室温后，产物用甲苯萃取(4×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空出去溶剂。粗品产物经快速色谱采用Isco Combiflash:80g Redisep柱纯化，洗脱液为庚烷/乙酸乙酯(A/B)，于254nm检测。流动相：5min(0%B)，0－20%B洗脱10min，然后20%B洗脱10min。合并含有产物的组分，将其蒸发至干，获得中间体125b(939mg,4.76mmol,41.1%的收率)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.23(s,1H),7.96(bs,2H),3.91(s,3H)。
RtMS1=1.80min，[M+H]+=196.1
中间体125c：2-氯代-4-氰基苯甲酸
将中间体125b溶于0.5molar的MeOH/THF的1:1混合物中，加入LiOH.H2O(302mg,7.21mmol)。将反应物搅拌5hrs，然后真空除去溶剂。将残留物悬浮于水中，采用HCl水溶液(2M)酸化。过滤粉色沉淀物，在HV+冷阱下干燥，得到中间体125c(569.2mg,3.04mmol,63.3%的收率)，为浅桃色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.95(br.S.,1H),8.18(s,1H),7.85－7.96(m,2H)。
RtMS1=1.21min，[M+H]+=182.1.
中间体125d：(E)-2-氯代-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸
将羟胺盐酸盐(457mg,6.58mmol)溶于5.2ml水，然后加入K2CO3(693mg,5.02mmol)。将该溶液加至搅拌的中间体3(569.2mg,3.13mmol)的EtOH(5225μL)溶液中。然后加入8-羟基苯醌(5.92mg,0.041mmol)。将获得的混合物回流4hrs，然后蒸发除去EtOH。将水层酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到中间体129d(276.9mg,1.161mmol,37.0%的收率)，为橙色固体。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.41(br.S.,1H),9.98(s,1H),7.77－7.83(m,2H),7.73(d,1H)6.01(br.S.,2H)。
中间体125e：2-氯代-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸
5分钟内，向剧烈搅拌的中间体125d(276.9mg,1.290mmol)的THF(4.301mL)悬浮液中滴加三氟乙酸酐(0.273ml，1.935mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，获得中间体125e(335.6mg,1.032mmol,80%的收率)，为浅橙色固体。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于偶合反应。
RtMS1=2.23min，无离子化。
在下面实施例126－156的合成中使用的酸中间体根据实施例3(未氟化的苯甲酸中间体)或实施例88(氟化的苯甲酸中间体)中所述方法制备。
实施例126：(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001181
(1.1eq胺，1.5eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.54min，[M+H]+=388.0.00，为黄色油状物。
NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(m,1H),7.88－7.99(m,2H),4.30(m,1H),2.75－2.69(m,5H),2.60(m,1H),1.30(d,J=6.60Hz,3H),1.11(t,J=7.21Hz,6H)。
实施例127：(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001182
(1.2eq胺，1.5eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.55min，[M+H]+=389.4，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=8.07,1.47Hz,1H),7.87－7.99(m,2H),4.26(m,1H),2.57－2.72(m,5H),2.54(d,J=6.11Hz,1H),1.29(d,J=6.60Hz,3H),1.08(t,J=7.21Hz,6H)。
实施例128：(R)-2-氟-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001183
(1.2eq胺，1.5eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.50min，[M+H]+=387.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.04(d,J=8.07Hz,1H),7.85－7.99(m,2H),4.32(m,1H),2.51－2.80(m,6H),1.77－1.91(m,4H),1.30(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例129：(R)-2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001191
(1.2eq胺，1.5eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.56min，[M+H]+=401.3，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.04(d,J=1.47Hz,1H),7.87－7.99(m,2H),4.33(m,1H),2.35－2.63(m,6H),1.57－1.69(m,4H),1.43－1.54(m,2H),1.28(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例130：(R)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001192
胺：1.2eq,EDC：1.3eq HOBT：1.15DIPEA：3eq[方法C]
RtMS1=1.56min，[M+H]+=369.3，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(d,J=8.31Hz,2H),8.05(d,J=8.07Hz,2H),4.38(m,1H),2.81(m,1H),2.57－2.74(m,4H),2.53(m,1H),1.77－1.89(m,4H),1.29(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例131：(R)-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
胺：1.2eq,EDC：1.3eq HOBT：1.15DIPEA：3eq[方法C]
RtMS1=1.57min，[M+H]+=383.4，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(d,J=8.31Hz,2H),8.03(d,J=8.31Hz,2H),4.38(m,1H),2.33－2.68(m,6H),1.55－1.68(m,4H),1.48(d,J=5.62Hz,2H),1.27(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例132：(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
胺：1.2eq,EDC：1.3eq HOBT：1.15DIPEA：3eq[方法C]
RtMS1=1.54min，[M+H]+=371.0，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(d,J=8.31Hz,2H),8.02(d,J=8.31Hz,2H),4.30(m,1H),2.59－2.75(m,5H),2.48－2.59(m,1H),1.29(d,J=6.60Hz,3H),1.08(t,J=7.09Hz,6H)。
实施例133：(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001211
胺：1.2eq,EDC：1.3eq HOBT：1.15DIPEA：3eq[方法C]
RtMS1=1.54min，[M+H]+=371.3，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.21(d,J=8.56Hz,2H),8.01(d,J=8.31Hz,2H),4.30(m,1H),2.41－2.80(m,6H),1.29(d,J=6.60Hz,3H),1.08(t,J=7.21Hz,6H)。
实施例134：(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001212
胺：1.0eq,EDC：1.3eq HOBT：1.15DIPEA：3eq[方法C]
RtMS1=1.78min，[M+H]+=398.4，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.24(d,J=8.56Hz,2H),8.03(d,J=8.56Hz,2H),4.19(m,1H),2.56－2.76(m,6H),1.96(m,1H),0.96-1.12(m,12H)。
实施例135：(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001213
(1.0eq胺，1.5eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.77,2.10min，[M+H]+=417.4，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(d,J=8.07Hz,1H),7.96(d,J=10.51Hz,1H),7.87(t,J=7.58Hz,1H),4.18(m,1H),2.55－2.74(m,6H),1.97(m,1H),0.96－1.12(m,12H)。
实施例136：(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001221
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.48min，[M+H]+=357.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.19－8.22(m,2H),8.02－8.04(m,2H),4.36(m,1H)，2.36－2.71(m,4H),2.31(d,J=2.45Hz,3H),1.21－1.31(m,3H),1.01－1.16(m,3H)。
实施例137：(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001222
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.76min，[M+H]+=399.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(d,J=8.56Hz,2H),8.01(d,J=8.56Hz,2H),4.29(m,1H),2.65(m,1H),2.42－2.57(m,5H),1.45－1.58(m,4H),1.28(d,J=6.60Hz,3H),0.91(t,J=7.34Hz,6H)。
实施例138：(R)-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001231
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.53min，[M+H]+=371.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.18－8.25(m,2H),7.99－8.05(m,2H),4.28(m,1H),2.91(m,1H),2.63(dd,J=12.84,7.70Hz,1H),2.48(dd,J=12.72,6.11Hz,1H),2.31(s,3H),1.28(d,J=6.60Hz,3H),1.06(d,J=6.60Hz,6H)。
实施例139：(R)-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001232
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.58min，[M+H]+=371.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.21(d,J=8.56Hz,2H),8.02(d,J=8.56Hz,2H),4.35(d,J=7.83Hz,1H),2.65(dd,J=12.72,8.31Hz,1H),2.35－2.50(m,3H),2.32(s,3H),1.48－1.60(m,2H),1.24－1.30(m,3H),0.92(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例140：(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，3.5eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.47min，[M+H]+=378.3，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=7.95,1.59Hz,1H),7.87－7.99(m,2H),4.32(m,1H),2.60(d,J=7.82Hz,1H),2.48－2.58(m,2H),2.45(q,1H),2.33(s,3H),1.28(d,J=6.60Hz,3H),1.11(t,J=7.21Hz,3H)。
实施例141：(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001242
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.3eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.75min，[M+H]+=417.4，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(m,1H),7.87－7.98(m,2H),4.23(m,1H),2.62(m,1H),2.43－2.54(m,5H),1.46－1.57(m,4H),1.28(d,J=6.60Hz,3H),0.92(t,J=7.46Hz,6H)。
实施例142：(R)-2-氟-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001243
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.52min，[M+H]+=389.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=8.07,1.47Hz,1H),7.86－8.00(m,2H),4.24(m,1H),2.90(m,1H),2.58(m,1H),2.49(m,1H),1.29(d,J=6.60Hz,3H),1.06(d,J=6.60Hz,6H)。
实施例143：(R)-2-氟-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001251
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，4eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.57min，[M+H]+=389.3，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.04(dd,J=8.07,1.47Hz,1H),7.86－7.97(m,2H),4.30(m,1H),2.60(dd,J=12.72,8.07Hz,1H),2.35－2.50(m,3H),2.32(s,3H),1.48－1.61(m,2H),1.28(d,J=6.60Hz,3H),0.93(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例144：N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001252
(1.5eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3.1eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.51min，[M+H]+=375.3，为油状物。
Rotamers1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.07(d,J=7.82Hz,1H),7.98(br.S.,1H),7.68(m,1H),5.01(m,0.5H),3.72(m,0.5H),3.01(s,1.4H),2.82(s,1.9H),2.74(m,0.5H),2.57(m,0.5H),2.35(s,3H),2.27(m,0.7H),2.08(br.S.,3H),1.24(t,J=7.46Hz,3H)。
在N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺的制备中使用的式(IV)的胺中间体如下所述制备。
中间体144a：2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸
将N-Me-DL-丙氨酸(1.5g,14.55mmol)(购自Bachem)溶于水(5.4mL)/MeOH(2.7mL)，然后一次性加入Boc2O(3.38ml，14.55mmol)。5分钟后加入另一份Boc2O(3.38ml，14.55mmol)的MeOH(2.7mL)溶液。将获得的悬浮液于室温下搅拌23hrs，然后将反应混合物倒入水中，采用柠檬酸水溶液酸化至pH=3。将混合物用DCM(3×50ml)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。在HV中除去溶剂，获得透明的油状物(2.6161g,12.87mmol,88%的收率)，它无需进一步纯化可以直接使用。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm4.25-4.76(m,1H)2.87(br.s.,3H)1.47(d,J=2.45Hz,9H)1.42(d,J=6.60Hz,3H)。
中间体144b：(1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
向中间体144a(2.6161g,12.87mmol)的THF(30mL)溶液中加入EDC.HCl(3.70g,19.31mmol)、HOBT(2.56g,16.73mmol)、二甲基胺(2M的THF溶液)(12.87ml，25.7mmol)。然后将获得的溶液于75℃搅拌4－5hrs。将反应混合物倒入水中，采用sat.NaHCO3水溶液酸化，然后用EtOAc萃取(4×70ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得(1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.7619g,7.65mmol,59.4%的收率)，为透明的油状物。产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm4.86-5.14(m,1H)3.06(br.s.,3H)2.96(s,3H)2.77(br.s.,3H)1.48(s,9H)1.27(br.s.,3H)。
中间体144c：N1,N1,N2-三甲基丙烷-1,2-二胺
向冰冷的粗品中间体144b(2.96g,12.87mmol)的Et2O溶液中滴加LAH溶液(1M的Et2O液)(19.31ml，19.31mmol)。将混合物于0℃搅拌直到原料消失。反应物通过连续加入水(0.5ml)、15%(w/w)NaOH(0.5ml)小心地骤冷。然后加入乙醚，将悬浮液用硫酸镁干燥，过滤固体，用乙醚洗涤。在HV下除去溶剂，将粗品产物溶于二氧六环(20ml)，冷却至0℃。缓慢加入HCl(4M的二氧六环溶液)(16.09ml，64.4mmol)，将反应物温热至室温，搅拌2－3hrs。在HV下蒸发除去HCl/二氧六环，在冷阱中收集得到N1,N1,N2-三甲基丙烷-1,2-二胺(1.7276g,9.13mmol,71.0%的收率)，为HCl盐(粘性红色油状物)。该胺无需纯化可以直接用于偶合反应。
实施例145：(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001271
(1.5eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3.1eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.64min，[M+H]+=385.4，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.21(d,J=8.31Hz,2H),8.00(d,J=8.31Hz,2H),4.27(m,1H),2.56－2.70(m,3H),2.43－2.54(m,2H),1.61－1.43(m,2H),1.26(d,J=6.60Hz,3H),1.05(t,J=7.21Hz,3H),0.89(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例146：(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.64min，[M+H]+=403.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=8.07,1.47Hz,1H),7.86－7.99(m,2H),4.25(m,1H),2.58－2.69(m,3H),2.44－2.55(m,3H),1.45－1.59(m,2H),1.27(d,J=6.60Hz,3H),1.07(t,J=7.21Hz,3H),0.92(t,J=7.46Hz,3H)。
实施例147：(R)-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001281
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.45min，[M+H]+=385.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.22(d,J=8.31Hz,2H),8.01(d,J=8.31Hz,2H),4.35(m,1H),3.67(t,J=4.77Hz,4H),2.54－2.63(m,3H),2.49(br.S.,2H)，2.41(dd,1H),1.26(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例148：(R)-2-氟-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001282
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.44min，[M+H]+=403.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=7.95,1.59Hz,1H),7.96(dd,J=10.76,1.47Hz,1H),7.88(dd,J=7.83,7.09Hz,1H),4.35(m,1H),3.71(t,J=4.65Hz,4H),2.46－2.65(m,5H),2.41(dd,J=12.59,5.75Hz,1H),1.28(d,J=6.60Hz,3H)。
实施例149：N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.58min，[M+H]+=371.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.23(d,J=8.56Hz,2H),8.03(d,J=8.80Hz,2H),4.10－4.26(m,1H),2.88－3.06(m,1H),2.61－2.83(m,1H),2.34(s,3H),2.04－2.26(m,2H),1.96(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),1.49(m,1H)。
实施例150：(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001292
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.70min，[M+H]+=385.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.16－8.27(m,2H),7.98－8.07(m,2H),4.30－4.42(m,1H),2.66(dd,J=12.72,8.31Hz,1H),2.39－2.53(m,3H),2.32(s,3H),1.45－1.56(m,2H),1.30－1.41(m,2H),1.27(d,J=6.60Hz,3H),0.94(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例151：(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001301
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.70min，[M+H]+=403.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=7.95,1.59Hz,1H),7.95(dd,J=10.76,1.47Hz,1H),7.87－7.93(m,1H),4.25－4.37(m,1H)2.60,(dd,J=12.72,8.07Hz,1H)2.36－2.52(m,3H)2.32(s,3H)1.45－1.56(m,2H)1.31－1.42(m,2H)1.28(d,J=6.60Hz,3H)0.95(t,J=7.34Hz,3H)。
实施例152：(R)-N-(1-(乙基(异丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001302
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.61min，[M+H]+=403.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.05(dd,J=7.95,1.59Hz,1H),7.96(dd,J=10.88,1.34Hz,1H),7.91(m,1H),4.16(d,J=6.60Hz,1H),3.05(m,1H),2.55－2.64(m,3H)2.51(dd,1H),1.29(d,J=6.60Hz,3H),1.02－1.11(m,9H)。
实施例153：(R)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001311
该化合物制备中使用的原料(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺描述于WO2009/056551A1(参考实施例5)。
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法A]
RtMS1=1.39min，[M+H]+=341.2，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.18－8.27(m,2H),8.00－8.07(m,2H),4.60(dt,J=7.21,4.46Hz,1H),2.89－3.06(m,2H),2.64－2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.43(m,1H),1.95(m,1H)。
实施例154：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001312
该化合物制备中使用的(R)-1-甲基哌啶-3-胺可以通过(R)-(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯的去保护而获得，后者通过WO2009/056551A1(参考实施例5)中描述的类似方法制备。原料(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯购自CNH Technologies Inc.(Lot13614)。
(1.2eq胺，1.3eq EDC.HCl，1.15eq HOBT，3eq DIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.45min，[M+H]+=355.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.19－8.27(m,2H),7.99－8.06(m,2H),4.18(m,1H),2.95(m,1H),2.71(m,1H)，2.34(s,3H),2.17(br.S.,2H),1.96(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,1H),1.50(m,1H)。
实施例155：N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001321
(1.2eq胺，1.3eqEDC.HCl，1.15eqHOBT，3eqDIPEA)。[方法A]
RtMS1=1.48min，[M+H]+=357.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.22(d,J=7.83Hz,2H),7.97－8.04(m,2H),3.54(t,J=7.09Hz,2H),2.74(t,J=6.97Hz,2H),2.61－2.71(m,4H),1.05－1.15(m,6H)。
实施例156：(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001322
(1.2eq胺，1.3eqEDC.HCl，1.15eqHOBT，3eqDIPEA)。[方法C]
RtMS1=1.78min，[M+H]+=419.3，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.24(d,J=8.56Hz,2H),8.02(d,J=8.56Hz,2H),7.18－7.37(m,5H),4.41(m,1H),3.50－3.70(m,2H),2.63(dd,J=12.47,8.31Hz,1H),2.46(dd,J=12.59,5.99Hz,1H),2.29(s,3H),1.27(d,J=6.85Hz,3H)。
实施例157：N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
将中间体157a(761mg,1.836mmol)溶于DCM(5ml)。冷却至0℃(水/冰浴)后，滴加TFA(2mL)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1hr。加入水，采用1N LiOH将混合物的pH调节至pH7。相分离后，水层用DCM萃取二次，合并，经硫酸镁干燥并过滤，真空除去溶剂。34mg粗品经反相prep-HPLC纯化(梯度洗脱液，水/ACN，均含有0.1%TFA)。合并含有目标化合物的组分并冷冻干燥，得到为白色盐的产物。
RtMS2=2.14min，[M+H]+=315.1，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.91(t,J=5.62Hz,1H),8.51(br.S.,2H),8.17－8.25(m,2H),8.06－8.14(m,2H),3.59(q,J=5.75Hz,2H),3.13(br.s.,2H),2.63(br.S.,3H)。
中间体157a：(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔-丁基甲基酯
向4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(1g,3.87mmol)的DCM(10mL)悬浮液中加入COMU(1.825g,4.26mmol)和DIPEA(0.812ml，4.65mmol)。将该黄色溶液于室温下搅拌2min，溶液变为红色。加入N-Boc-N-甲基-乙二胺(0.810g,4.65mmol)，将反应混合物于回流下搅拌1hr，将其冷却至室温，用水、饱和的NH4Cl水溶液洗涤，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。终产物根据实施例124－156通用方法中的方法B纯化。
实施例158：N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000453341450001341
实施例158根据实施例157制备中使用的类似方法制备。
RtMS2=4.73min，[M+H]+=377.1，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.82(t,J=5.62Hz,1H)，8.13－8.22(m,2H),8.04－8.13(m,2H),7.09(dd,J=8.31,7.34Hz,2H),6.63(d,J=7.70Hz,2H),6.54(t,J=7.21Hz,1H),5.73(t,J=5.87Hz,1H),3.47(q,J=6.52Hz,2H),3.24(q,J=6.36Hz,2H)。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其可药用的盐，
其中：
L代表–C(=O)-或–S(=O)m-，m代表1或2；
R1代表C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；卤素C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；氨基C1-6烷基；C1-4烷基氨基C1-6烷基；二C1-4烷基氨基C1-6烷基；氨基羰基C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基；二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基；C3-8环烷基C0-6烷基；苯基C0-6烷基；苯基C0-6烷基氨基C1-6烷基；苯基C0-6烷基氨基(C1-4烷基)C1-6烷基；杂芳基C0-6烷基，其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环；杂环基C0-6烷基，其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环；或–CR7R8，其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R2代表氢或C1-4烷基；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元非芳族杂环环，它任选含有另一个选自N和O的杂原子环成员，其中所述杂环环任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9；
R3和R4独立代表氢或甲基；
n代表0或1；
R5和R6独立代表氢、卤素、甲基或甲氧基；
R9代表氰基；氨基；卤素；羟基；C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4炔基；卤素C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷基氨基；二C1-4烷基氨基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；二C1-4烷基氨基羰基；C1-4烷氧基羰基氨基；C3-8环烷基C0-6烷基；苯基C0-6烷基；杂芳基C0-6烷基，其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环；杂环基C0-6烷基，其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R10；并且
R10代表甲基、甲氧基或卤素。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中L代表–C(=O)-。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；卤素C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；氨基C1-6烷基；C1-4烷基氨基C1-6烷基；二C1-4烷基氨基C1-6烷基；氨基羰基C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基；二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基；C3-8环烷基C0-6烷基；苯基C0-6烷基；杂芳基C0-6烷基，其中所述杂芳基部分为含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环；杂环基C0-6烷基，其中所述杂环基部分为含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳族环；或–CR7R8，其中R7代表苯基C0-5烷基，R8代表二C1-2烷基氨基C1-4烷基，其中任何上述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基部分任选被1、2、3、4或5个取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自R9。
4.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二C1-4烷基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基或二C1-4烷基氨基羰基C1-6烷基。
5.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R1代表C1-4烷基氨基C1-6烷基或二C1-4烷基氨基C1-6烷基。
6.权利要求1－5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2代表氢或甲基。
7.权利要求1－6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中n代表0。
8.权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6分别代表氢或氟。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯；
1-吗啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮；
N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺；
N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-异丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-异丁基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-环戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
吗啉代(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-环己基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-苄基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
N-(4-(吗啉代甲基)苄基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；
4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(1-羟基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-[4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
(2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯；
N-(2-羟基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-羟基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯代吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基环己基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-2-基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-羟基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-苄基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(环己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-邻-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯磺酰胺；
N-(2-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-间-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-对-甲苯基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯代苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-羟基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺；
(S)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氯代-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二乙基氨基)-3-甲基丁-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(异丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-吗啉代丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(异丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
及其可药用的盐。
10.药用组合物，所述药用组合物包含作为活性药物成分的权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体或赋形剂。
11.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
12.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
13.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征的药物中的用途。
14.药用组合产品，该药用组合产品包含治疗有效量的权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐和第二种药物，它们用于同时或顺序给药。
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