JP2022097655A

JP2022097655A - 非ペプチドオキシトシン受容体アゴニスト

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Publication number: JP2022097655A
Application number: JP2022078250A
Authority: JP
Inventors: マイケル・カッシオウ; Kassiou Michael; ウィリアム・ヨルゲンセン; Jorgensen William; エリン・ウェリー; Werry Eryn; トリスタン・リーキー; Reekie Tristan; マイケル・ボーウェン; Bowen Michael; イアイン・マックレガー; Mcgregor Iain
Original assignee: Kinoxis Therapeutics Pty Ltd
Current assignee: Kinoxis Therapeutics Pty Ltd
Priority date: 2016-12-12
Filing date: 2022-05-11
Publication date: 2022-06-30
Also published as: CN110248944A; EP3551631A4; US20230330103A1; EP3551631A1; AU2017377653B2; CA3046809A1; KR102561721B1; US20200000823A1; RU2019120162A; BR112019012049A2; IL267276A; US11491165B2; KR20190091534A; AU2017377653A1; RU2019120162A3; WO2018107216A1; MX2019006942A; JP7089649B2; JP2020500924A; IL267276B1

Abstract

【課題】新規な非ペプチドオキシトシン受容体アゴニストを提供する。【解決手段】式Iによる化合物;式Iの薬学的に許容される化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらのみからなる医薬組成物;医薬の調製における式Iの化合物の使用;並びに式Iの化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書において開示される。化合物、組成物、使用及び方法は、社会的行動の基本的な崩壊及び物質使用障害を特徴とする神経学的な精神障害の処置を対象とする。【選択図】図１

Description

本開示は、社会的行動の基本的な崩壊及び物質使用障害を特徴とする神経学的な精神障害を処置するための化合物、組成物並びに方法に関する。

多くの精神障害は、社会的行動の基本的な崩壊を特徴とする。通常の例には自閉症スペクトラム障害(ASD)及び社会不安障害(SAD)が含まれる。加えて、幾つかの障害は続発症状として引きこもりを有し、例としては統合失調症、大うつ病性障害(MDD)及び物質使用障害を含む。現在、社会的損失を直接標的にする承認された薬剤はなく、これらの障害のための、利用可能な薬物処置はせいぜい限られた有効性があるのみである。

世界中で何百万もの人々が、幾つかの形態の精神、神経学的又は行動障害にかかっている。国立精神衛生研究所(NIMH)による推定調査によると、年間1000万人が社交恐怖症にかかり、これは毎時1150人の診断にのぼることを示唆する。社会機能障害は、ASD、SAD、MDD、統合失調症及び物質使用障害等の様々な障害の第1又は第2の特徴として示すことができる。

不安障害は世界中で一般的であり、オーストラリアにおいて最も一般的な精神障害である。社会不安障害(SAD)は、社交恐怖症として知られ、最も一般的な不安障害であり、10人のオーストラリア人中1人が、一生のうちある時期に、また任意の一時期に集団のおよそ5%がその影響を受けると理解されている。社会的不安は、多くの場合、うつ病、統合失調症及び物質使用障害等の他の精神医学の問題を併発し、多くの場合それらの発症に先行する。引きこもりはまた、自閉症等の幼年期神経発達障害の非常に顕著な特徴である。

自閉症スペクトラム障害(ASD)、全般性不安障害(GAD)及び社会不安障害(SAD)を含む反社会性行動と関連した精神病を標的にする承認された治療薬は、目下限られている。加えて、幾つかの障害は続発症状として引きこもりを有している。ここで、例には統合失調症、大うつ病性障害(MDD)及び物質使用障害が含まれる。目下処方される治療薬(選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、刺激薬及び抗精神病剤)は、せいぜい限りある有効性、作用のゆっくりした発現、不十分な適合、及び非常に幅広い副作用プロファイルを有する。これらの医薬品からは、これらの病状において遭遇する社会的損失の核心の改良は得られない。したがって、社会機能障害にかかる人々にとって現行の利用可能な処置は極めて限定されている。

新しい研究は、これらの疾患の処置に有望な目標がニューロペプチドオキシトシン(OT)であることを示唆している。動物による研究は、OTが母性行動、求愛、性に関する行動及びピアツーピア相互関係を含む種々様々の社会的相互関係を肯定的に調節することを示す。OTが通常鼻腔内を投与される人体による研究の結果では、OTが信頼及び協力を増やすことができ社会的記憶を改善することができ、社会的恐怖を減少させることができることを示す。更に、最近の臨床試験によると、自閉症及び社会不安を持つ人に対するOTの投与が、社会的機能化の幾つかの態様を回復することができることを示した。したがって、OT受容体は、重篤な精神障害の緩和を目指す創薬にとって巨大な潜在力を有している。しかし、鼻腔内OTが最適な治療手段になることはありそうもない。OTは、一次的代謝を免れず、生理的半減期が短く、容易に血液脳関門を浸透しない、環状ペプチドである。

上記を考慮すると、OT受容体の標的には複数の社会機能障害の処置について大きな可能性がある。OT受容体を標的にする幾つかの化合物が特定されているが、これらは幾つかの短所を有している。例えば、OT受容体がバソプレッシン1a受容体(V1aR)と高度の相同性を有するので、多くの化合物が選択的にOT受容体を標的にすることができず、これは、選択性が極めて難題であり得ることを意味する。更に、OTと同じく、これらの化合物の多くは容易に血液脳関門を貫通せず;多くが、有害な効果を持ち得る、より小さなフラグメントに代謝的に分解される。

本明細書におけるいかなる従来技術の参照も、この従来技術が何らかの権限における共通の一般的な知識の一部を形成し、又はこの従来技術が当業者によって理解され、関連があると見なされ、及び/若しくは従来技術の他の部分と組み合わせることを合理的に予測することができると認め又は示唆するものではない。

国際公開第2006/021213号国際公開第03/000692号

Frantzら"Subtlety of the Structure -- Affinity and Structure -- Efficacy Relationships around a Nonpeptide Oxytocin Receptor Agonist", J. Med. Chem.、2010年、53、1546-1562頁 Martindale -- The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993年) Martin編、Remington's Pharmaceutical Sciences Fuse S, Otake Y, Mifune Y, Tanaka H: A Facile Preparation of alpha-Aryl Carboxylic Acid via One-Flow Arndt-Eistert Synthesis. Aust J Chem 2015, 68(11):1657-1661頁

本発明は、式I:

の化合物に関する
[式中、R1、R3、R4、R5又はR6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール(置換又は非置換のフェニル等)、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル(置換又は非置換のピリジル、ピラニル又はチオピラニル等)からなる群から選択され;
R2は、H、F、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換メチル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール(置換又は非置換のフェニル等)、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル(置換又は非置換のピリジル、ピラニル又はチオピラニル等)からなる群から独立して選択され;
置換アリール又は置換ヘテロシクリルである各R1、R2、R3、R4、R5又はR6は、F、Cl、Br、I、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、SC≡N、COOH、CH_3、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
Xは、置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のアリール;置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のヘテロシクリル;又は置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
X1は、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、COOH、C₁アルキルCOOH、COOC₁～C₂アルキル、COOC₁～C₂アルキルアリール、C₁アルキルCOOC₁～C₂アルキル、C₁～C₂アルキルアリール、OC₁～C₂アルキルアリール、NC₁～C₂アルキルアリール、C₁～C₂アルキルヘテロシクリル、OC₁～C₂アルキルヘテロシクリル、NC₁～C₂アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個若しくは複数の原子又は部分を表し;
置換された各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、≡N、=NH、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、N=C=O、N=C=S、=O、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、=S、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、SC≡N、フェニル、ピリジル、ピラニル又はチオピラニル(好ましくは前記フェニル、ピリジル、ピラニル又はチオピラニルは非置換である)からなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
各mは0、1又は2から選択される整数であり;
各nは0、1又は2から選択される整数である。]。

X1が置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、又は置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニルのいずれか1つである場合、=O及びOHの両方が、アルキル又はアルケニル中の末端炭素原子上に置換されないように、置換基が選択されることが好ましい。

実施形態において、R5及びR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CH_3、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)から選択され;ここで、各mは0、1又は2から選択される整数である。好ましくは、R5又はR6の少なくとも1つはHである。より好ましくは、R5及びR6はHである。

一形態において、化合物は式IAである:

本明細書において使用される場合、単独で又は化合物の用語に使用される用語「C₁～C₄アルキル」は、1～4個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。適切なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを含むがこれらに限定されない。「C₁～C₄アルキル」は、場合によって、1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、「C₁～C₄アルキル」炭素原子鎖中の任意の炭素原子上の1個又は複数の水素原子を置き換えていてもよい。

本明細書において使用される場合、単独で又は化合物の用語に使用される用語「C₂～C₄アルケニル」は、2～4の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐の不飽和炭化水素基を指す。適切なアルケニル基は、エテニル、プロペニル又はブテニルを含むがこれらに限定されない。炭素-炭素二重結合は任意の隣接する2個の炭素原子間にあってもよい。「C₂～C₄アルケニル」は、場合によって、1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、「C₂～C₄アルケニル」炭素原子鎖中の任意の炭素原子上の1個又は複数の水素原子を置き換えていてもよい。

本明細書において使用される場合、単独で又は化合物の用語に使用される用語「C₂～C₄アルキニル」は、2～4の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐の不飽和炭化水素基を指す。適切なアルキニル基は、エチニル、プロピニル又はブチニルを含むがこれらに限定されない。炭素-炭素三重結合は任意の隣接する2個の炭素原子間にあってもよい。「C₂～C₄アルキニル」は、場合によって、1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、「C₂～C₄アルキニル」炭素原子鎖中の任意の炭素原子上の1個又は複数の水素原子を置き換えていてもよい。

一形態において、環構造'X'は以下からなる群から選択される:縮合若しくは非縮合のアリール基;N、O又はS(好ましくはN)から選択される1個又は複数のヘテロ環原子を有する、縮合若しくは非縮合の5、6、7員の複素環基;又は5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16員(好ましくは8、9、10、11又は12員)のモノシクロアルキル基、架橋ビシクロアルキル基若しくは架橋トリシクロアルキル基(好ましくは架橋トリシクロアルキル基)。架橋シクロアルキル基は、例えばプリスマン、キュバン、バスケタン等のプリスマン及びアステランを包含することを意図する。'X'が縮合アリール基又は縮合複素環基である本発明の形態において、縮合基は、4個以下の縮合環(好ましくは3個以下の縮合環、及びより好ましくは2個以下の縮合環)を含むことが好ましい。縮合環は、1個若しくは複数のアリール、ヘテロシクリル及び/又はシクロアルキル環基の混合物であってもよい。本発明の代替の形態において、アリール基及び/又は複素環基は非縮合である。複素環基は非縮合の5又は6員の複素環基であることが好ましい。より好ましくは複素環基は単一ヘテロ環原子のみを有する。最も好ましくは、複素環基はピリジル基である。シクロアルキルは架橋ビシクロアルキル又は架橋トリシクロアルキルであることが好ましい。シクロアルキル基はヘテロ環原子を含まないことが好ましい。より好ましくは、シクロアルキルは架橋トリシクロアルキルであり、最も好ましくは、架橋トリシクロアルキルはアダマンチルである。環構造は、フェニル、ピリジル及びアダマンチルからなる群から選択されることが最も好ましい。

化合物は、

からなる群から選択されないことが好ましい
[式中、A1がHである場合;A2はCH₃であり;A3は、CH₂CH₂COOH、CH=CHCOOH、OCH₂CH₂CH₂COOH、CH₂NH₂、CH₂CH₂C(=O)NHCH₃、C≡N、NH₂、若しくはNO₂のいずれか1つであり;又は、A1がHである場合;A2はHであり;A3はOHであり;又は、A1がFである場合、A2はHであり、A3はCH₂NH₂である。]。

置換又は非置換のシクロアルキルは置換シクロヘキサン基でないことが好ましい。

R1及びR4は、それぞれ独立して以下からなる群から選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。代替として又はその上に、R1及びR4は同じであることが好ましい。最も好ましくは、R1及びR4はともにHである。

R2は以下からなる群から独立して選択されることが好ましい:H、F、Br、I、OH、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。より好ましくは、R2はHである。

R3は以下からなる群から独立して選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。より好ましくは、R3は、H、CH₃又はOCH₃からなる群から選択される。

R1、R2、R3又はR4の少なくとも2つはHであることが好ましい。より好ましくは、R1、R2、R3又はR4の少なくとも3つはHである。

実施形態において、置換又は非置換のアリールは形態:

の置換又は非置換のフェニルである
[式中、各A1、A2、A3、A4又はA5は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択され;
場合によって、A1及びA2、並びに/又はA2及びA3、並びに/又はA3及びA4、並びに/又はA4及びA5の1つ又は複数は一緒に縮合環構造を形成する。]。縮合環構造は、置換又は非置換のアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであってもよい。この環構造が置換された状態において、置換基は以下からなる群から選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニル。

好ましい形態において、(i)R1、R2、R3、R4、A1、A4及びA5がそれぞれHである場合、A2はCH₃ではなく;A3は、CH₂CH₂COOH、CH=CHCOOH、OCH₂CH₂CH₂COOH、CH₂NH₂、CH₂CH₂C(=O)NHCH₃、C≡N、NH₂又はNO₂のいずれか1つであり;(ii)R1、R2、R3、R4、A1、A2及びA5がそれぞれHである場合、A4はCH₃ではなく、A3は、CH₂CH₂COOH、CH=CHCOOH、OCH₂CH₂CH₂COOH、CH₂NH₂、CH₂CH₂C(=O)NHCH₃、C≡N、NH₂又はNO₂のいずれか1つであり;(iii)R1、R2、R3、R4、A1、A2、A4及びA5がHである場合、A3はOHではなく;(iv)A1がFである場合、A3はCH₂NH₂ではなく、R1、R2、R3、R4、A2、A4及びA5はそれぞれHである。

各A1、A2、A3、A4又はA5は以下からなる群から独立して選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニル。より好ましくはA1、A2、A3、A4又はA5はそれぞれ、以下からなる群から独立して選択される:H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。

A1、A2、A3、A4又はA5の少なくとも2つはHであることが好ましい。より好ましくは、A1、A2、A3、A4又はA5の少なくとも3つは、Hである。

実施形態において、置換又は非置換のヘテロシクリルは、以下からなる群から選択される置換又は非置換のピリジルである:

[式中、Zはヘテロ環原子であり、N、S又はOからなる群から選択され;
存在する各H1、H2、H3、H4又はH5は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択され;
場合によって、H1及びH2、並びに/又はH2及びH3、並びに/又はH3及びH4、並びに/又はH4及びH5の1つ又は複数は一緒に縮合環構造を形成する。]。縮合環構造は、置換又は非置換のアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであってもよい。この環構造が置換された状態において、置換基は以下からなる群から選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニル。

ZはN又はOからなる群から選択されることが好ましい。最も好ましくは、ZはNである。

存在する各H1、H2、H3、H4又はH5は以下からなる群から独立して選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニル。より好ましくは、存在する各H1、H2、H3、H4又はH5は、以下からなる群から独立して選択される:H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。

存在する各H1、H2、H3、H4又はH5の少なくとも2つはHであることが好ましい。より好ましくは、存在する各H1、H2、H3、H4又はH5の少なくとも3つはHである。最も好ましくは、存在する各H1、H2、H3、H4又はH5はHである。

実施形態において、置換又は非置換のシクロアルキルは形態:

のアダマンチル環である
[式中、アダマンチル環中の各炭素原子は非置換である(すなわち、隣接する炭素環原子及び水素のみとの共有結合を含む)か、又は置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子は、以下からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニル。]。

置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子は、以下からなる群から選択される1個又は複数の置換基で独立して置換されていてもよいことが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニル。より好ましくは、置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子は、以下からなる群から選択される1個又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい:H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。

のアダマンチル環である
[式中、各B1、B2及びB3は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択され;
アダマンチル環中の他の各炭素原子は、隣接する炭素環原子及び水素のみとの共有結合を含む。]。

各B1、B2及びB3は以下からなる群から独立して選択されることが好ましい:H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニル。より好ましくは、各B1、B2及びB3は、以下からなる群から独立して選択される。H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)。

B1、B2又はB3の最大2つは置換されていることが好ましい。

一形態において、環構造は置換又は非置換のアリール基である。別の形態において、環構造は置換又は非置換のヘテロシクリルである。また別の形態において、環構造は置換又は非置換のシクロアルキルである。

上記を考慮して、本発明の第1の態様において、式I(上記に定義された通りの)の薬学的に許容される化合物;及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらのみからなる医薬組成物が提供される。

本発明の第2の態様において、式Iの化合物を含む医薬組成物の対象への投与を含む方法が提供される。医薬組成物は薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を更に含むことが好ましい。

実施形態において、本方法は、対象の症状を処置又は防止するのに効果的な量で医薬組成物を対象へ投与する工程を含む。症状は、引きこもり、攻撃性、反社会性障害又は物質への依存等の社会機能障害であってもよい。症状は、自閉症スペクトラム障害、社会不安障害、大うつ病性障害を含むうつ病性障害、又は統合失調症等の精神障害であってもよい。物質は、例えば、アルコール、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ヘロイン及びニコチンであってもよい。

実施形態において、本方法は物質乱用障害にかかっているか、障害から回復しつつある対象;又は物質乱用障害から回復しつつあり継続している物質からの離脱を維持しようと努力する対象へ医薬組成物を投与する工程を含む。

第3の態様において、対象の症状の処置若しくは防止のために、及び/又は対象の継続している物質からの離脱を維持するために、式Iの化合物を含む医薬組成物の使用が提供される。

第4の態様において、症状の処置のための医薬を製造するために式Iの化合物の使用が提供され、ここで、症状は引きこもり、攻撃性、反社会性障害、若しくは物質への依存を含む社会機能障害;又は社会不安障害、大うつ病性障害を含むうつ病性障害、若しくは統合失調症を含む精神障害;又は自閉症スペクトラム障害等の発達障害からなる群から選択される。

本発明の第5の態様において、

[式中、A1がHである場合;A2はCH₃であり;A3は、CH₂CH₂COOH、CH=CHCOOH、OCH₂CH₂CH₂COOH、CH₂NH₂、CH₂CH₂C(=O)NHCH₃、C≡N、NH₂又はNO₂のいずれか1つであり;又は、A1がHである場合;A2はHであり;及び、A3はOHであり;又は、A1がFである場合、A2はHであり、A3はCH₂NH₂である。];又は
置換又は非置換のシクロアルキルが置換シクロヘキサン基である化合物
からなる群から選択されない、式Iの化合物が提供される。

先の節に記載された本発明の更なる態様及び態様の更なる実施形態は、以下の記載から明白になるであろう。

化合物WJ0679を含む0、1、5及び20mg/kgの医薬組成物を用いて処置したマウスのうずくまる時間の結果を示すグラフである。化合物WJ0679を含む0、1、5及び20mg/kgの医薬組成物を用いて処置したマウスの活発な社会的探索時間の結果を示すグラフである。

本発明は式Iの化合物の発見、並びに精神的、神経学的及び行動障害の範囲の処置でのそれらの使用に基づく。特に、式Iの化合物は、オキシトシン受容体(OXTR)に対する選択的アゴニストとして働くことを見いだした。

式Iの化合物と構造上同様であるヘッド基を示す化合物は公知であり、例えばWAY267464化合物(下記の画像を参照されたい)は、オキシトシン受容体に対する非ペプチドアゴニストである。

更に特許公開の国際公開第2006/021213号及び国際公開第03/000692号には、WAY267,464化合物と同様の構造を示すバソプレッシンV1Aアンタゴニスト及びオキシトシンアゴニストがそれぞれ開示されており、その中に開示された幾つかの化合物は、ジアゼピン環の4位の窒素原子から延在する長いペンダント鎖を有するピラゾロ[1,4]ジアゼピンヘッド基を含む。しかしながら、これらの大きな化合物は、式Iの化合物と比較して幾つかの短所を示す。例えば、これらの化合物はOXTRアゴニストとして働くことができるが、これらの化合物はまた一般にアンタゴニストとしてバソプレッシンV1a受容体(V1aR)と結合する。他の問題はこれらの化合物は生物学的利用能が劣ることであるが、その理由は、これらの化合物にとって血液脳関門を乗り越えることが困難であること、又はこれらの化合物がより小さなフラグメントへと代謝し、その場合、それが、効果を持たないか又は有害な作用を有することである。

Frantzらは2010年に調査を行い、V1a、V2及びOT受容体亜型の代表的な配位子の親和性及び有効性の構造的決定因子を系統的に評価した(Frantzら"Subtlety of the Structure -- Affinity and Structure -- Efficacy Relationships around a Nonpeptide Oxytocin Receptor Agonist", J. Med. Chem.、2010年、53、1546-1562頁を参照されたい)。

Frantzらによって評価された化合物の1つは下記化合物であった:

Frantzらは、この化合物を、ピラゾロ[1,4]ジアゼピンヘッド基のみを包含した「西部」、及びジアゼピン環の4位の窒素原子から延在する尾部を包含した「東部」に分割した。次いで、Frantzらは、その「西部」のヘッド基を変え、化合物の「東部」の切り捨てる効果を検討した。興味深いことには、Frantzらは、分子全体のうち「東部」を切り捨てた結果、OXTRに対するアンタゴニストとして働くか、又はある場合にはOXTRに関して不活性になることを実証した。このことに基づいて、Frantzらは、少なくとも尿素結合を含む長い尾部がOXTR活性化のために必要であると結論を下した。

驚いたことに、本発明者らは、式Iの化合物がOXTRアゴニストとして働くだけでなく、多くの事例においてOXTRに対して非常に選択的であり、V1aRに対する親和性が極めてわずかであるか又は全くないことを見いだした。式Iの化合物は、比較的小さな分子であるが、また、これらのより大きな分子の幾つかで困難のもとになっている、生物学的利用能及び代謝性の分解の問題を受けにくい。

式Iの化合物は、生来の配位子(すなわちオキシトシン)、又は国際公開第2006/021213号、国際公開第03/000692号及びFrantzらにおいて考察された化合物と関連する幾つかの落とし穴を回避しつつ、OXTRに作用する。したがって、化合物は、OTに対して上記に述べた問題を回避又は低減し、OXTRアゴニストによって処置されてもよいある範囲の症状又は障害について広く普及し価値のある用途を有する。病状の処置に加えて、選択性の小分子は、OT受容体に対する分子プローブを可能にする。

上記を考慮すると、本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。式Iの化合物は、疾患の過程又は症状に対する所望の効果を生み出すのに十分である薬学的に有効量で含まれている。

好適な用量水準は、一般に1日当たりのkg患者体重当たり約0.01～500mgであり、単回又は複数回投与で投与することができる。好ましくは、用量レベルは1日当たり約0.1～約250mg/kg;より好ましくは1日当たり約0.5～約100mg/kgである。適切な用量水準は、1日当たり約0.01～250mg/kg、1日当たり約0.05～100mg/kg、又は1日当たり約0.1～50mg/kgであってもよい。この範囲内では、用量は、1日当たり、0.05～0.5、0.5～5又は5～50mg/kgであってもよい。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは1.0～1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で、処置される患者への用量の徴候的な調節に対して提供される。化合物は1日当たり1～4時間のレジメンで、好ましくは1日当たり一、二度投与されてもよい。しかし、用量の特定の投薬水準及び頻度は、どの特定の患者に対しても変えることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性及び作用の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事制限、投与の様式及び時間、排出の速度、薬物の組合せ、特別な症状の重症度、及び治療を行う宿主を含む様々な要因に依存することは理解されよう。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。

医薬組成物は、開示される障害又は症状の処置に通常適用される他の治療的に活性な化合物を更に含んでもよい。組合せ治療で使用される好適な薬剤の選択は従来の薬学の原理に従って当業者によって行われてもよい。治療剤の組合せは、本明細書において開示される様々な障害又は症状の処置又は予防を果たすために相乗的に作用する場合がある。この手法を使用して、各薬剤のより少ない用量で治療有効性を達成することができ、それにより、有害な副作用の可能性を低減することができる場合がある。

本発明の化合物及び組成物は、例えば、局所(例えば、経皮又は眼科的)、経口、バッカル、鼻、膣、直腸又は非経口の投与を含む任意の好適な投与経路のために配合されてもよい。本明細書において使用される非経口投与薬という用語は、皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液内及び腹腔内の注射、並びに任意の同様の注射又は注入技法を含む。ある実施形態において、経口使用又は非経口使用に適切な形態の組成物が好ましい。適切な経口形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の散剤若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤を含む。また他の実施形態内では、本明細書において提供される組成物は、凍結乾燥物として配合されてもよい。

様々な用量単位は、好ましくはそれぞれ離散的な用量の錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、ドラジェ、ガム又は他のタイプの固体配合物として提供される。カプセル剤は粉末、液体又はゲルを封入してもよい。固体配合物は呑み込まれてよく、又は吸い込むことができる、若しくは噛むことができるタイプ(崩れやすい、又はガム類似)であってもよい。本発明は、ブリスターパック以外の用量単位を保存する用具、例えば、瓶、チューブ、キャニスタ、パケット等のパッケージを企図する。用量単位は、結合剤、ゲル化剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、及び色素等の薬学的製剤の実施においてよく知られている従来の賦形剤を、吸い込むことができる又は噛むことができる配合のために更に含んでもよい。

経口使用のために意図される組成物は、魅力的で味のよい調合剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び/又は保存剤等の1種又は複数の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な、生理学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含む。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒及び崩壊薬剤、デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢薬剤を含む。錠剤は被覆されなくてもよいが、又は、公知の技法によって被覆されて、胃腸管中での崩壊及び吸収を遅らせそれによってより長い期間にわたって持続される作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤が用いられてもよい。

経口使用のための配合物も、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油等の水又は油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中に活性成分を含んでいる。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁化剤、及び天然リン脂質(例えば、レシチン)等の分散剤又は湿潤剤、ポリオキシエチレンステアラート等の脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等の、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、又は、ポリエチレンソルビタンモノオレアート等の、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物を含む。水性懸濁液はまた、1種又は複数の防腐剤、例えばp-オキシ安息香酸エチル又はp-オキシ安息香酸n-プロピル、1種又は複数の着色剤、1種又は複数の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等の1種又は複数の甘味剤を含んでもよい。

油性懸濁液は落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはやし油等の植物油中に、又は液体パラフィン等の鉱油中に活性成分を懸濁することによって配合されてもよい。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上記に説明するもの等の甘味剤及び/又は香味剤が、味のよい経口用調製物を提供するために添加されてもよい。そのような懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。

水の添加による水性懸濁液の調合のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種又は複数の防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上記に述べたものによって例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤等の追加の賦形剤もまた存在してもよい。

医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態をしていてもよい。油相は、オリーブ油若しくは落花生油等の植物油、液体パラフィン等の鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴム等の天然ゴム、大豆レシチン等の天然リン脂質、脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、ソルビタンモノオレアート等の無水物、並びに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。エマルションはまた、1種又は複数の甘味剤及び/又は香味剤を含んでもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤と配合されてもよい。そのような配合物はまた1種又は複数の粘滑剤、防腐剤、香味剤及び/又は着色剤を含んでもよい。

本発明の組成物は、皮膚への局所適用等の局部又は局所投与のために配合されてもよい。局所投与のための配合物は、典型的には、追加の任意選択の成分を含む又は含まない、活性薬剤と組み合わせた局所用のビヒクルを含む。

適切な局所用のビヒクル及び追加の成分は当業界でよく知られ、ビヒクルの選択が特定の物理的な形態及び送達の様式に依存することは明白である。局所用のビヒクルは、アルコール(例えば、エタノール、イソプロピルアルコール又はグリセリン)等の有機溶媒、ブチレングリコール、イソプレングリコール又はプロピレングリコール等のグリコール、ラノリン等の脂肪族アルコール、水及び有機溶媒の混合物、並びにアルコール及びグリセリン等の有機溶媒の混合物、脂肪酸等の脂質系物質、鉱油等の油を含むアシルグリセロール、並びに天然又は合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及びワックス、コラーゲン及びゼラチン等のタンパク質系物質、シリコーン系物質(不揮発性及び揮発性の両方)、並びにマイクロスポンジ及びポリマーマトリクス等の炭化水素系物質を含む。

組成物は、適用される配合物の安定性又は有効性を改善するのに適応させた1種又は複数の成分、例えば、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、経皮吸収促進剤、保湿クリーム及び徐放性物質を更に含んでもよい。そのような成分の例は、Martindale -- The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993年)及びMartin編、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。配合物は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセル等のマイクロカプセルを含んでもよい。

局所用の配合物は、例えば、固体、ペースト、クリーム、発泡体、ローション剤、ゲル剤、散剤、水性液体、エマルション、スプレー剤及び皮膚パッチを含む様々な物理的な形態で製造されてもよい。そのような形態の物理的な外観及び粘性は、配合物中に存在する乳化剤及び粘度調整剤の存在及び量によって管理することができる。固体は一般に堅く注げないが、一般にバー又はスティックとして、又は粒子形態で配合される。固体は不透明にも透明にもなり得るが、場合によって最終生成物の有効性を上げる又は高める、溶媒、乳化剤、保湿クリーム、皮膚軟化剤、香料、染料/色素、防腐剤及び他の活性成分を含むことができる。クリーム及びローション剤は多くの場合互いに類似し、主としてそれらの粘度が異なっている。ローション剤及びクリームはどちらも、不透明でも、半透明でも、透明でもよいが、多くの場合、最終生成物の有効性を上げる又は高める、乳化剤、溶媒、及び粘度調整剤、並びに保湿クリーム、皮膚軟化剤、香料、染料/色素、防腐剤及び他の活性成分を含む。ゲル剤は、濃厚な又は高い粘度から稀薄な又は低い粘度の範囲で製造することができる。ローション剤及びクリームのもののようなこれらの配合物はまた、最終生成物の有効性を上げる又は高める、溶媒、乳化剤、保湿クリーム、皮膚軟化剤、香料、染料/色素、防腐剤及び他の活性成分を含んでもよい。液体はクリーム、ローション剤又はゲル剤より薄く、多くの場合乳化剤を含んでいない。液体局所生成物は、多くの場合、最終生成物の有効性を上げる又は高める、溶媒、乳化剤、保湿クリーム、皮膚軟化剤、香料、染料/色素、防腐剤及び他の活性成分を含んでいる。

局所用の配合で使用される乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリールアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、PEG-40ステアラート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアラート及びステアリン酸グリセリルを含むがこれらに限定されない。適切な粘度調整剤は、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム等の非イオン性ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、微晶質ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルを含むがこれらに限定されない。ゲル状組成物はキトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はアンモニアと化合したグリチルリチル酸等のゲル化剤の添加によって形成されてもよい。適切な界面活性剤は、非イオン性、両性、イオン性及びアニオン性界面活性剤を含むがこれらに限定されない。例えば、1種又は複数の、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリン酸アミドDEA、コカミドDEA及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPGジモニウムクロリド、及び、アンモニウムラウレススルファートが局所用の配合物内に使用されてもよい。

防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド等の抗菌剤、並びに物理的な安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピル等の抗酸化剤を含むがこれらに限定されない。適切な保湿クリームは、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール及びブチレングリコールを含むがこれらに限定されない。適切な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン及びラノリン誘導体コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を含む。適切な香料及び色素は、FD&C赤色40号及びFD&C黄色5号を含むがこれらに限定されない。局所用の配合物中に含まれてもよい他の適切な追加の原料は、研摩材、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、耐電防止剤、収れん薬(アメリカマンサク等の)、アルコール及びカミツレ抽出物等のハーブエキス、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成剤、品質改良剤、噴射剤、乳白剤、pH調整剤及び保護剤を含むがこれらに限定されない。

局所用の組成物の送達の典型的な様式は、指を使用する塗布、布、ティッシュペーパー、綿棒、スティック又はブラシ等の物理的なアプリケーターを使用する塗布、ミスト、エアロゾルを含むスプレー掛又は発泡スプレー掛、点滴器施用、散布、浸漬、及びリンスを含む。制御された放出ビヒクルも使用することができ、組成物は経皮投与(例えば、経皮貼布として)用に配合されてもよい。

医薬組成物は、投与の後、修飾物質のゆっくりした放出を生み出すカプセル剤等の徐放性配合物として配合されてもよい。そのような配合物は一般に、よく知られている技術を使用して調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下埋め込み、又は所望の標的部位への移植によって投与されてもよい。そのような配合物内を使用するための担体は生物学的に適合し、また生体分解性であってもよい。好ましくは、配合物は比較的一定の水準の修飾物質放出を提供する。徐放性配合物内に含まれる修飾物質の量は、例えば移植の部位、放出の速度及び予想される継続時間、並びに処置又は防止される障害の性質に依存する。

別の形態において、本発明は、対象を処置する方法、薬学的に有効量の式Iの化合物を薬学的に許容される形態で対象に投与する工程を含む方法に関する。

本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒト、類人猿、馬、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ニワトリ等を含む哺乳動物又は鳥類の種等の動物を指す。

本発明者らは、式Iの化合物が、ある範囲の神経学的な症状又は障害の処置に特に有用であることを見いだした。症状又は障害は、引きこもり、攻撃性、反社会性障害、又は物質(例えば、アルコール、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ヘロイン及びニコチン)への依存等の社会機能障害であってもよい。症状又は障害は、精神障害、社会不安障害、大うつ病性障害を含むうつ病性障害、記憶喪失、又は統合失調症、又は自閉症スペクトラム障害等の発達障害であってもよい。症状又は障害は、外傷後ストレス障害を含むストレス障害であってもよい。

本明細書において使用される場合、用語「処置すること」及び「処置」は、対象における障害の症候の改善、対象における症状若しくは障害の症候再発の遮断又は改善、並びに対象における症状若しくは障害の症候の重症度及び/又は頻度の低減の1つ若しくは複数を含んでもよい。

別の態様において、本発明は、本明細書において記載される式Iの化合物又は式Iの化合物を含む医薬組成物を含むキット又は製作品を提供する。

他の実施形態において、本明細書において挙げられる治療又は予防的施用で使用されるキットであって、式Iの化合物又は式Iの化合物を含む医薬組成物を保持する容器;及び使用説明書を含むラベル又は添付文書を含むキットが提供される。

キット又は「製作品」は、容器、及びラベル又は添付文書を容器に含むか、又は容器と関連づけてもよい。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な物質で形成されてもよい。容器は、症状の処置に効果的で、滅菌アクセスポートがあってもよい式Iの化合物又は組成物を保持する(例えば容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。ラベル又は添付文書は、障害の処置のために、デンドリマー又は組成物が使用されることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は使用説明書を含み、治療又は予防の組成物は本明細書において記載される障害を処置するために使用することができることを示す。

キットは、(a)治療又は予防の組成物;及び(b)第2の有効成分又は活性成分をそこに含む第2の容器を含んでもよい。本発明のこの実施形態のキットは、組成物を示す添付文書を更に含んでもよく、他の有効成分は、本明細書において記載される障害を処置するか又は障害から生じる合併症を防止するために使用することができる。代替として又はその上に、キットは、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(又は第3の)容器を更に含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む、実用的観点及び使用者の観点から望ましい他の物質を更に含んでもよい。

ある実施形態において、治療効果のある組成物は、式Iの化合物の保持のために入れ物又は式Iの化合物を含む治療又は予防の医薬組成物を含む、使い捨てか再使用可能である用具の形態で提供されてもよい。一実施形態において、用具は注射器である。治療又は予防の組成物は、使用の準備ができている状態の、又は更なる成分の混合若しくは添加を必要とする状態の用具において提供されてもよい。

本明細書において開示され定義される本発明が、挙げられる又は本文から明白である個々の特徴の2つ以上の代替の組合せすべてに及ぶことは理解されよう。これらの異なる組合せはすべて、本発明の様々な代替の態様を構成する。

本発明のある実施形態がここで詳細に言及される。本発明は実施形態と組み合わせて記載されているが、その意図は本発明をそれらの実施形態に限定することでないことが理解されよう。反対に、本発明は、代替法、修正及び均等物をすべて包含するように意図され、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい。

当業者は、本明細書において記載されるものと同様又は等価である多くの方法及び物質を認識し、本発明の実施において使用することができる。本発明は、記載される方法及び物質に決して限定されない。本明細書において開示され定義される本発明は、挙げられる又は本文又は図面から明白である個々の特徴の2つ以上の代替の組合せすべてに及ぶことは理解されよう。これらの異なる組合せはすべて、本発明の様々な代替の態様を構成する。

本明細書において言及される刊行物はすべて、それらの全体が参照によって組み込まれる。

合成実施例
(実施例1)
一般構造体2の安息香酸を含む三環系1のアミド化のための基本手順

方法A:
工程i:
0℃でCH₂Cl₂(10mL)中、塩化オキサリル(1.0mL、11mmol)、続いてDMF(1滴)で母体の酸(1.1mmol)を処理することにより酸クロリドを調製し、室温で2時間撹拌し、続いて窒素流下で濃縮して一般構造体(2)の塩化アシルを得た。

工程ii:
1(200mg、1mmol)及びNEt₃(229μL、2mmol)の磁気撹拌したCH₂Cl₂(10mL)中の懸濁液を、CH₂Cl₂(10mL)中の好適な塩化ベンゾイル(1.1mmol)の溶液で0℃で滴下して処理した。次いで、反応混合物を室温に暖め、撹拌を4時間継続した。結果として得られた溶液をCH₂Cl₂(25mL)及びNaHCO₃(25mLの飽和水溶液)で希釈し、分離した有機相を、次にNaHCO₃(25mLの飽和水溶液)及びブライン(50mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の油(式1aの化合物の)を得た。研和(EtOAc)による精製と、それに続く再結晶(MeOH/CH₂Cl₂)、又は、フラッシュクロマトグラフィのどちらかによって必要とするアミドを得た。

方法B:
氷冷し磁気撹拌した、必要とする安息香酸(1.1mmol)、アミン1(200mg、1mmol)及びⁱPr₂NEt(348μL、2mmol)のCH₂Cl₂(20mL)中の溶液を、PyBOP(登録商標)(500mg、1mmol)で分割して処理し、室温に温め、4時間継続して撹拌した。反応物をCH₂Cl₂(50mL)及び水(50mL)で希釈し、分離した有機相を、次にNaHCO₃(25mLの飽和水溶液)及びブライン(100mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:1～1:0v/vEtOAc/ヘキサン勾配溶離)によって結晶性固形物として必要とするアミドを生成した。

方法C:
工程i:
0℃でCH₂Cl₂(10mL)中の母体の酸(1.1mmol)を塩化オキサリル(1.0mL、11mmol)、続いてDMF(1滴)で処理することにより酸クロリドを調製し、室温で2時間撹拌し、続いて窒素流下で濃縮して一般構造体(2)の塩化アシルを得た。

工程ii:
1(272mg、1mmol)の二塩酸塩及び塩基(3.3mmol)の磁気撹拌したCH₂Cl₂(10mL)中の懸濁液を、CH₂Cl₂(10mL)中の好適な塩化ベンゾイル(1.1mmol)の溶液で0℃で滴下して処理した。塩基はNEt₃、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであってもよい。次いで、反応混合物を室温に暖め、4時間継続して撹拌した。結果として得られた溶液をCH₂Cl₂(25mL)及びNaHCO₃(25mLの飽和水溶液)で希釈し、分離した有機相を、次にNaHCO₃(25mLの飽和水溶液)及びブライン(50mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の油(式1aの化合物の)を得た。研和(EtOAc)による精製と、それに続く再結晶(MeOH/CH₂Cl₂)、又は、フラッシュクロマトグラフィのどちらかによって必要とするアミドを得た。

(実施例2)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(フェニル)メタノン[WJ0685]

上記の基本手順Aに従って塩化ベンゾイル(174μL、1.5mmol)でジアゼピン1(150mg、0.75mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製して白色粉末(R_f=0.23、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0685(124mg、54%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (br s, 1H, NH), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.24 - 7.20 (m, 1H, 6-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.19 - 7.14 (m, 4H, 12/13-4xCH), 7.12 - 7.06 (m, 1H, 2-CH), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, 1-CH), 6.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H, 14-CH), 5.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 168.3, 139.8, 138.9, 136.4, 135.6, 132.3, 130.4, 129.4, 128.2, 127.7, 127.2, 121.1, 119.5, 100.3, 43.1, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3041, 1619, 1562, 1504, 1450, 1397, 1320, 1141, 990, 827, 797, 759, 727, 697, 648, 598, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 327 [(M+Na)⁺, 100%], 631 [(2M+Na)⁺, 45%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 327.1214. C₁₈H₁₆N₄O計算値 (M+Na)⁺, 327.1216. MP >300℃. HPLC純度: 98.33%, RT: 18.01分.

(実施例3)
(3,5-ジフルオロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0681]

上記基本手順Aに従って3,5-ジフルオロ安息香酸(237mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して淡黄色針状物(R_f=0.24、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0681(141mg、41%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.18 - 7.09 (m, 2H, 2/6-2xCH), 6.90 - 6.78 (m, 3H, 12/14-3xCH), 6.69 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 165.8, 161.6 (dd, J = 12.7 Hz), 139.9 (t, J = 8.9 Hz), 139.6, 139.1, 135.6, 131.5, 130.3, 128.8, 121.3, 119.6, 110.4 (d, J = 26.5 Hz), 104.8 (t, J = 25.8 Hz), 99.9, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ -109.50. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3325, 1626, 1595, 1564, 1505, 1444, 1405, 1329, 1245, 1178, 1131, 991, 951, 862, 845, 801, 757, 726, 697, 665, 630, 564, 495, 448 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 363 [(M+Na)⁺, 100%], 703 [(2M+Na)⁺, 26%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 363.1024. C₁₈H₁₄F₂N₄O計算値 (M+Na)⁺, 363.1028. MP 290 - 292℃ (分解). HPLC純度: 96.65%, RT: 19.92分.

(実施例4)
(3-フルオロ-4-メチルフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0683]

上記の基本手順Aに従って3-フルオロ-4-メチル安息香酸(231mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製して無色の立方体(R_f=0.21、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0683(137mg、41%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.17 (s, 1H, 12-CH), 7.13 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H, 2-CH), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H, 14-CH), 6.88 - 6.86 (m, 2H, 13/16-2xCH), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.66 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 2.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H, 17-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 166.8, 159.6 (d, J = 243.3 Hz), 139.8, 138.9, 135.9 (d, J = 7.1 Hz), 135.6, 132.1, 130.9 (d, J = 5.2 Hz), 130.3, 128.5, 125.8 (d, J = 17.0 Hz), 123.3, 121.3, 119.6, 113.9 (d, J = 23.8 Hz), 100.2, 43.2, 35.4, 14.0. ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆): δ -117.72. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3294, 1623, 1557, 1501, 1392, 1302, 1252, 989, 822, 768, 730, 699, 628, 568, 495, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 359 [(M+Na)⁺, 100%], 695 [(2M+Na)⁺, 21%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 359.1277. C₁₉H₁₇FN₄O計算値 (M+Na)⁺, 359.1279. MP 235 - 237℃. HPLC純度: 97.99%, RT: 19.94分.

(実施例5)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(p-トリル)メタノン[WJ0653]

上記の基本手順Aに従って4-トルイル酸(240mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製して白色の固体(R_f=0.21、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0653(95mg、30%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (br s, 1H, NH), 7.39 - 7.22 (m, 1H, 3-CH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H, 2-CH), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 16-2xCH), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 17-2xCH), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 6-CH), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 1-CH), 5.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 2.19 (s, 3H, 18-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 168.1, 139.8, 139.1, 138.8, 135.6, 133.4, 132.5, 130.4, 128.2, 128.1, 127.5, 121.2, 119.5, 100.4, 43.1, 35.3, 20.8. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3313, 1617, 1557, 1501, 1389, 1293, 1251, 1140, 1023, 989, 832, 767, 753, 730, 707, 627, 597, 490, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 319 [(M+H)⁺, 10%] 341 [(M+Na)⁺, 100%], 659 [(2M+Na)⁺, 36%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 341.1370. C₁₉H₁₈N₄O計算値 (M+Na)⁺, 341.1373. MP 265℃ (分解). HPLC純度: 96.48%, RT: 19.04分.

(実施例6)
(4-クロロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0755]

上記の基本手順Aに従って4-クロロ安息香酸(172mg,1.1mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製して黄色の立方体(R_f=0.31、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0755(187mg、55%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.26 - 7.20 (m, 2H, 2/12-2xCH), 7.20 - 7.05 (m, 4H, 16/17-4xCH), 6.75 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.68 - 6.58 (m, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 167.2, 139.7, 138.9, 135.7, 135.3, 134.0, 131.9, 130.4, 129.1, 128.5, 127.8, 121.2, 119.6, 100.3, 43.2, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3319, 1623, 1560, 1504, 1453, 1408, 1296, 1245, 1137, 1088, 1015, 989, 843, 827, 764, 753, 700, 628, 595, 553, 489 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 339 [(M+H)⁺, 50%] 361 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 339.1008. C₁₈H₁₅ClN₄O計算値 (M+H)⁺, 339.1007. MP 243 - 246℃. HPLC純度: 96.01%, RT: 19.95分.

(実施例7)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン[WJ0677]

上記の基本手順Aに従って4-トリフルオロメチル安息香酸(285mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製してオフホワイト色の粉末(R_f=0.27、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0677(221mg、59%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 16-2xCH), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 17-2xCH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.20 (s, 1H, 12-CH), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.5 Hz, 1H, 2-CH), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 167.1, 140.6, 139.7, 139.0, 135.7, 131.4, 130.5, 129.3 (q, J = 31.9 Hz), 128.6, 127.9, 124.7 (q, J = 3.9 Hz), 123.4 (q, J = 273.3 Hz), 121.1, 119.5, 100.2, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆): δ -61.33. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3319, 1641, 1557, 1503, 1387, 1321, 1252, 1167, 1111, 1066, 1020, 992, 845, 757, 732, 681, 630, 610, 496, 418 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 395 [(M+Na)⁺, 100%], 767 [(2M+Na)⁺, 24%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 395.1086. C₁₉H₁₅F₃N₄O計算値 (M+Na)⁺, 395.1090. MP 204 - 206℃. HPLC純度: 96.68%, RT: 21.21分.

(実施例8)
3,5-ビス(ベンジルオキシ)安息香酸

工程i:
レゾルシル酸(616mg、4.0mmol)及びK₂CO₃(2.76g、20mmol)の磁気撹拌したDMF(15mL)中の懸濁液を、臭化ベンジル(0.96mL、16mmol)で処理し、3時間継続して撹拌した。反応量をEtOAc(75mL)で希釈し、水(3×50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られたエステルを、工程iiに直ちに使用した。

工程ii:
ベンジルエステル(1.27g、3.0mmol)の磁気撹拌したMeOH(10mL)中の溶液をNaOH(2M水溶液10mL)で処理し、1時間還流した。結果として得られた反応量を減圧下で濃縮し、エーテル(50mL)で洗浄した。水相をpH2に酸性化(HCl、4M水溶液)し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた塩素化層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して無色の結晶として3,5-ビス(ベンジルオキシ)安息香酸(1g、定量的)を得た。この化合物に対するスペクトラムのデータは、以前にFuse S, Otake Y, Mifune Y, Tanaka H: A Facile Preparation of alpha-Aryl Carboxylic Acid via One-Flow Arndt-Eistert Synthesis. Aust J Chem 2015, 68(11):1657-1661頁に報告されたものとすべての面において同一である(その写しは参照によって本明細書に組み込まれる)。

(実施例9)
(3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン

上記の基本手順Aに従って3,5-ジベンジルオキシ安息香酸(670mg、2mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(400mg、2mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%水性アンモニア/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.37、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)として(3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(480mg、47%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.55 - 7.25 (m, 11H, Ar-H), 7.22 - 7.06 (m, 2H, 1/3-2xCH), 6.82 - 6.60 (m, 2H, 2/6-2xCH), 6.51 (t, J = 2.3 Hz, 1H, 18-CH), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 2H, 16-2xCH), 5.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8-CH₂), 4.91 (q, J = 12.0 Hz, 4H, 19-2xCH₂), 3.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.6, 158.6, 139.7, 139.0, 138.1, 136.7, 135.6, 132.4, 130.1, 128.4, 128.3, 127.9, 127.6, 121.4, 119.4, 106.4, 103.0, 100.1, 69.3, 43.0, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3317, 1642, 1638, 1543, 1513, 1387, 1322, 1251, 1166, 1119, 1061, 1020, 992, 848, 753, 731, 677, 628, 496, 428 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 517 [(M+H)⁺, 100%], 1033 [(2M+H)⁺, 28%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 539.2053. C₃₂H₂₈N₄O₃計算値 (M+Na)⁺, 539.2054. MP 221 - 224℃.

(実施例10)
(3,5-ジヒドロキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0623]

実施例9(270mg、0.5mmol)からの生成物及びPd/C(10%w/wの27mg)の磁気撹拌したMeOH(10mL)中の懸濁液を、16時間水素(1気圧)の雰囲気下に置いた。得られた混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、このようにして保持された固形物をMeOH(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、9:1v/vCH₂Cl₂/MeOH)及び関連する分画(R_f=0.11、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂溶液)の濃縮によって精製し、白色粉末としてWJ0623(116mg、69%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.26 (br s, 2H, 2xOH), 8.55 (br s, 1H, NH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 3-CH), 7.22 - 7.03 (m, 2H, 2/12-2xCH), 6.71 - 6.66 (m, 2H, 1/6-2xCH), 6.07 (s, 1H, 17-CH), 6.05 - 5.90 (m, 2H, 16-2xCH), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.4, 157.6, 139.9, 138.6, 138.2, 135.7, 132.3, 130.1, 128.1, 121.1, 119.5, 105.7, 103.6, 100.5, 43.1, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3293, 1626, 1567, 1503, 1446, 1396, 1295, 1250, 1169, 1145, 1004, 940, 833, 803, 754, 723, 696, 570, 497, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 337 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 337.1296. C₁₈H₁₆N₄O₃計算値 (M+H)⁺, 337.1295. MP >300℃. HPLC純度: 96.31%, RT: 19.48分.

(実施例11)
(3,5-ジメトキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0629]

上記の基本手順Aに従って3,5-ジメトキシ安息香酸(273mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.32、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0629(247mg、68%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 3-CH), 7.23 - 6.99 (m, 2H, 2/12-2xCH), 6.75 - 6.65 (m, 2H, 1/17-2xCH), 6.30 - 6.24 (m, 3H, 16/6-3xCH), 5.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 3.59 (s, 6H, 18-2xCH₃). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.8, 159.6, 139.9, 139.1, 138.1, 135.7, 132.6, 130.1, 128.3, 121.4, 119.5, 105.4, 101.4, 100.2, 55.1, 43.1, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3322, 1594, 1558, 1505, 1451, 1426, 1394, 1290, 1247, 1206, 1155, 1052, 986, 928, 834, 765, 722, 696, 630, 540, 494, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 365 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 365.1609. C₂₀H₂₀N₄O₃計算値 (M+H)⁺, 365.1608. MP 279 - 281℃ (分解). HPLC純度: 96.37%, RT: 18.99分.

(実施例12)
(3-メトキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0657]

上記の基本手順Aに従って3-メトキシ安息香酸(228mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色の飛散しやすい粉末(R_f=0.28、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0657(112mg、33%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.15 - 7.03 (m, 2H, 2/19-2xCH), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.77 - 6.71 (m, 2H, 17/18-2xCH), 6.71 - 6.67 (m, 1H, 16-CH), 6.64 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH₃), 3.60 (s, 3H, 21-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 167.9, 158.3, 139.8, 139.0, 137.6, 135.6, 132.4, 130.3, 128.8, 128.3, 121.3, 119.6, 119.5, 115.2, 112.6, 100.3, 54.9, 43.1, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3292, 1621, 1563, 1504, 1450, 1391, 1318, 1294, 1238, 1173, 1121, 1049, 984, 877, 833, 800, 757, 731, 694, 648, 567, 498, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 44%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 357.1319. C₁₉H₁₈N₄O₂計算値 (M+Na)⁺, 357.1322. MP 267 - 269℃ (分解). HPLC純度: 98.82%, RT: 18.51分.

(実施例13)
(2-メトキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0659]

上記の基本手順Aに従って2-メトキシ安息香酸(228mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色粉末(R_f=0.22、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0659(144mg、43%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.54 (br s, 1H, NH), 7.26 - 7.08 (m, 4H, 2/3/4/12-3xCH), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H, 1-CH), 6.74 (br s, 3H, 16/18/19-3xCH), 6.60 - 6.38 (m, 1H, 17-CH), 5.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 3.57 (s, 3H, 21-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 166.9, 154.8, 139.9, 138.8, 135.6, 130.7, 129.9, 129.5, 127.9, 126.5, 120.3, 119.7, 119.0, 111.4, 110.7, 100.6, 55.0, 42.5, 35.3. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3287, 1626, 1561, 1506, 1495, 1459, 1400, 1321, 1247, 1110, 1022, 828, 754, 739, 733, 642, 600 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 24%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 357.1318. C₁₉H₁₈N₄O₂計算値 (M+Na)⁺, 357.1322. MP 281 - 282℃ (分解). HPLC純度: 98.53%, RT: 17.68分.

(実施例14)
(4-メトキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0661]

上記の基本手順Aに従って4-メトキシ安息香酸(228mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色の針状物(R_f=0.19、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0661(212mg、63%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.58 (br s, 1H, NH), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H, 3-CH), 7.23 - 7.00 (m, 4H, 1/2/6/12-4xCH), 6.85 - 6.53 (m, 4H, 16/18-4xCH), 5.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH₃), 3.68 (s, 3H, 21-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 167.7, 160.0, 139.9, 138.7, 135.6, 132.7, 130.3, 129.5, 128.2, 128.1, 121.3, 119.6, 112.9, 100.5, 55.1, 43.2, 35.3. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3285, 1619, 1561, 1503, 1444, 1390, 1299, 1254, 1178, 1143, 1117, 1022, 987, 850, 828, 792, 756, 731, 643, 607, 494, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 27%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 357.1319. C₁₉H₁₈N₄O₂計算値 (M+Na)⁺, 357.1322. MP 296 - 298℃ (分解). HPLC純度: 97.47%, RT: 18.89分.

(実施例15)
(3-フルオロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0679]

上記の基本手順Aに従って3-フルオロ安息香酸(210mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.25、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0679(221mg、69%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.64 (br s, 1H, NH), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.25 - 7.20 (m, 1H, 20-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H, 16-CH), 7.07 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H, 2-CH), 6.97 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H, 17-CH), 6.93 (ddd, J = 9.5, 2.7, 1.4 Hz, 1H, 18-CH), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.65 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 166.9, 161.2 (d, J = 244.4 Hz), 139.8, 139.0, 138.7 (d, J = 7.4 Hz), 135.7, 131.9, 130.4, 129.9 (d, J = 7.9 Hz), 128.5, 123.3, 121.3, 119.6, 116.3 (d, J = 20.7 Hz), 114.1 (d, J = 22.9 Hz), 100.1, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆): δ -113.2. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3319, 1624, 1564, 1504, 1453, 1404, 1300, 1246, 1177, 992, 873, 837, 818, 796, 758, 730, 691, 630, 562, 498, 451, 419 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%], 667 [(2M+Na)⁺, 46%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 345.1119. C₁₈H₁₄FN₄O計算値 (M+Na)⁺, 345.1122. MP 286 - 288℃ (分解). HPLC純度: 98.21%, RT: 18.94分.

(実施例16)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(m-トリル)メタノン[WJ0823]

上記の基本手順Aに従って3-トルイル酸(82mg、0.6mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(100mg、0.5mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及びカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%水性アンモニア/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色の結晶性固形物(R_f=0.22、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0823(87mg、55%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (br s, 1H, NH), 7.34 - 7.21 (m, 1H, 3-CH), 7.17 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 2-CH), 7.01 - 6.91 (m, 3H, 16/18/19-3xCH), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 17-CH), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 6-CH), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 2.16 (s, 3H, 21-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 168.3, 139.8, 138.9, 136.9, 136.3, 135.6, 132.4, 130.3, 130.0, 128.2, 128.0, 127.4, 124.3, 121.1, 119.4, 100.3, 43.0, 35.3, 20.8. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3325, 1621, 1561, 1558, 1506, 1444, 1408, 1321, 1247, 1178, 1131, 985, 951, 862, 845, 801, 808, 756, 649, 607, 492, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 341 [(M+Na)⁺, 100%] HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 319.1555. C₁₉H₁₈N₄O計算値 (M+H)⁺, 319.1553. MP 254 - 256℃. HPLC純度: 96.31%, RT: 19.48分.

(実施例17)
(3,4-ジメチルフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ05103]

上記の基本手順Aに従って3,4-ジメチル安息香酸(125mg、0.82mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(150mg、0.75mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.21、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ05103(121mg、49%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (s, 1H, NH), 7.31 - 7.24 (m, 1H, 3-CH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H, 2-CH), 7.03 (s, 1H, 16-CH), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 6-CH), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 17-CH), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 18-CH), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃), 2.10 (s, 3H, 20-CH₃), 2.07 (s, 3H, 21-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 168.2, 139.9, 138.9, 137.9, 135.6, 135.6, 133.7, 132.7, 130.3, 128.9, 128.5, 128.1, 124.9, 121.3, 119.5, 100.4, 43.1, 35.4, 19.2, 19.2. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3281, 1618, 1557, 1499, 1440, 1413, 1378, 1314, 1253, 1172, 990, 834, 811, 768, 754, 727, 696, 629, 610, 563, 489, 445 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 333 [(M+H)⁺, 51%], 665 [(2M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 333.1707. C₂₀H₂₀N₄O計算値 (M+H)⁺, 333.1710. MP 254 - 256℃ (分解). HPLC純度: 97.86%, RT: 19.89分.

(実施例18)
(3,4-ジクロロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0824]

上記の基本手順Aに従って3,4-ジクロロ安息香酸(100mg、0.52mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(100mg、0.5mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、黄色粉末(R_f=0.20、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0824(139mg、75%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (s, 1H, NH), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 18-CH), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 16-CH), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.15 (td, J = 8.3, 7.8, 1.6 Hz, 1H, 2-CH), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, 17-CH), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.69 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H, 1-CH), 5.64 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 165.9, 139.7, 139.0, 136.9, 135.7, 132.0, 131.5, 130.6, 130.4, 130.0, 129.3, 128.7, 127.4, 121.3, 119.6, 100.0, 43.3, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3260, 1637, 1557, 1504, 1387, 1367, 1296, 1242, 1122, 1031, 999, 835, 751, 719, 612, 552, 526, 435 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 371/373 [(M-H)^-, 100/68%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 373.0620/375.0589. C₁₈H₁₄Cl₂N₄O計算値 (M+H)⁺, 373.0617/375.0588. MP 263 - 264℃ (分解). HPLC純度: 99.84%, RT: 22.87分.

(実施例19)
((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0687]

上記の基本手順Bに従ってアダマンタンカルボン酸(270mg、1.5mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(150mg、0.75mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)、続いてMeOHから再結晶によって精製し、白色の針状物(R_f=0.28、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0687(201mg、78%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.42 (s, 1H, NH), 7.36 - 7.27 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.26 - 7.19 (m, 1H, 6-CH), 7.05 (s, 1H, 12-CH), 7.03 - 6.95 (m, 1H, 1-CH), 5.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.69 (s, 3H, 15-CH₃), 3.60 (d, J = 14.3 Hz, 1H, 8-CH₂), 1.83 - 1.66 (m, 6H, 22-3xCH₂), 1.58 - 1.43 (m, 6H, 17-3xCH₂), 1.52 - 1.37 (m, 3H, 16-3xCH). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 175.1, 140.5, 139.2, 135.8, 133.2, 130.9, 128.9, 121.4, 120.2, 100.6, 46.3, 43.0, 39.3, 35.9, 35.2, 27.8. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3276, 2901, 1614, 1555, 1499, 1435, 1376, 1276, 1248, 1175, 988, 837, 759, 725, 646, 590, 500, 445 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 363 [(M+H)⁺, 11%], 385 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 385.1995. C₂₂H₂₆N₄O計算値 (M+Na)⁺, 385.1999. MP 283 - 285℃. HPLC純度: 99.47%, RT: 21.90分.

(実施例20)
((1r,3s,5R,7S)-3-フルオロアダマンタン-1-イル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0807F]

上記の基本手順Aに従って3-フルオロアダマンタンカルボン酸(149mg、0.75mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(150mg、0.75mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色の結晶性粉末(R_f=0.41、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0807F(148mg、52%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆):8.46 (br s, 1H, NH), 7.40 - 7.29 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.28 - 7.21 (m, 1H, 6-CH), 7.06 (s, 1H, 12-CH), 7.02 (ddd, J = 7.7, 6.3, 2.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.70 (s, 3H, 15-CH₃), 3.64 (d, J = 14.3 Hz, 1H, 8-CH₂), 2.05 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 28.7, 12.8 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 173.3, 140.5, 139.1, 135.9, 132.7, 130.8, 129.2, 121.5, 120.2, 100.5, 92.4 (d, J = 182.2 Hz), 47.2 (d, J = 9.7 Hz), 46.4, 44.0 (d, J = 19.3 Hz, 2CH₂), 41.2 (d, J = 17.2 Hz, 2CH₂), 37.7, 37.1, 35.2, 34.1, 30.4 (d, J = 10.0 Hz). ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆): δ -113.2. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3276, 2912, 1613, 1593, 1555, 1450, 1389, 1278, 1249, 1156, 1020, 987, 929, 836, 763, 724, 695, 645, 591, 536, 444 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 381 [(M+H)⁺, 100%], 403 [(M+Na)⁺, 50%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 381.2086. C₂₂H₂₅FN₄O計算値 (M+H)⁺, 381.2085. MP 266 - 268℃ (分解). HPLC純度: 95.38%, RT: 20.52分.

(実施例21)
((1r,3R,5S,7r)-3,5-ジフルオロアダマンタン-1-イル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0807diF]

上記の基本手順Aに従ってジフルオロアダマンタンカルボン酸(162mg、0.75mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(150mg、0.75mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色の針状物(R_f=0.39、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0807diF(207mg、69%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆):8.51 (br s, 1H, NH), 7.41 - 7.31 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H, 6-CH), 7.07 (s, 1H, 12-CH), 7.04 (ddd, J = 7.8, 6.6, 2.1 Hz, 1H, 1-CH), 5.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.80 - 3.59 (m, 4H, 15-CH₃/8-CH₂), 2.00 - 1.71 (m, 5H), 1.60 (d, J = 25.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 171.6, 140.6, 139.0, 135.9, 132.2, 130.8, 129.4, 121.7, 121.7, 120.3, 100.3, 93.1 (dd, J = 186.1, 13.8 Hz), 47.9 (d, J = 10.1 Hz), 46.6 (t, J = 9.4 Hz), 42.9 (d, J = 17.1 Hz, 2CH₂), 42.6 - 42.2 (m, 2CH₂), 36.9, 36.1, 35.3, 29.9 (t, J = 10.7 Hz). ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆): -104.46 (dd, J = 1790.7, 230.2 Hz, 2F). IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3301, 2944, 1735, 1611, 1554, 1498, 1444, 1375, 1328, 1308, 1277, 1245, 1175, 1122, 1042, 1018, 987, 951, 867, 831, 804, 755, 723, 693, 639, 544, 460, 417 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 399 [(M+H)⁺, 20%], 421 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 399.1991. C₂₂H₂₄F₂N₄O計算値 (M+H)⁺, 399.1991. MP 262 - 264℃ (分解). HPLC純度: 96.14%, RT: 19.24分.

(実施例22)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(ピリジン-2-イル)メタノン[WJ0759]

上記の基本手順Aに従ってピコリン酸(74mg、0.6mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(100mg、0.5mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、褐色結晶性固形物(R_f=0.58、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0759(90mg、59%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.58 (br s, 1H, NH), 8.25 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H, 16-CH), 7.67 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, 2-CH), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H, 3-CH), 7.25 - 7.15 (m, 3H, 12/17/16-3xCH), 7.04 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H, 18-CH), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.54 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 166.8, 154.4, 148.2, 139.8, 138.7, 136.3, 135.6, 131.3, 130.1, 127.9, 123.8, 122.4, 120.4, 119.4, 100.0, 42.9, 35.3. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3275, 1620, 1561, 1504, 1441, 1397, 1320, 1244, 1152, 1050, 989, 848, 826, 811, 752, 741, 691, 658, 631, 614, 595, 488, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 328 [(M+Na)⁺, 100%], 633 [(2M+Na)⁺, 60%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 306.1351. C₁₇H₁₅N₅O計算値 (M+H)⁺, 306.1349. MP 269 - 271℃ (分解). HPLC純度: 96.78%, RT: 15.07分.

(実施例23)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(ピリジン-3-イル)メタノン[WJ0753]]

上記の基本手順Aに従ってニコチン酸(148mg、1.2mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色粉末(R_f=0.60、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0753(140mg、46%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (br s, 1H, NH), 8.40 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H, 17-CH), 8.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H, 6-CH), 7.54 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H, 19-CH), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.23 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H, 18-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.6 Hz, 1H, 2-CH), 6.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.71 - 6.56 (m, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 166.2, 150.0, 147.6, 139.7, 139.2, 135.6, 134.8, 132.3, 131.6, 130.6, 128.6, 122.9, 121.2, 119.6, 100.1, 43.2, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3315, 1623, 1563, 1503, 1449, 1408, 1300, 1246, 1148, 1024, 993, 946, 827, 756, 742, 707, 691, 630, 557, 494, 448 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 301 [(M+H)⁺, 60%], 328 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 306.1350. C₁₇H₁₅N₅O計算値 (M+H)⁺, 306.1349. MP 247 - 249℃ (分解). HPLC純度: 98.10%, RT: 14.09分.

(実施例24)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン[WJ0757]

上記の基本手順Aに従ってイソニコチン酸(74mg、0.6mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(100mg、0.5mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、黄色結晶性固形物(R_f=0.51、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ0757(80mg、52%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (br s, 1H, NH), 8.46 - 8.33 (m, 2H, 17-2xCH), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.20 (s, 1H, 12-CH), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.6 Hz, 1H, 2-CH), 7.10 - 7.06 (m, 2H, 16-2xCH), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 6-CH), 5.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 166.4, 149.3, 144.0, 139.6, 139.1, 135.7, 131.0, 130.5, 128.8, 121.1, 121.1, 119.5, 100.0, 43.1, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3328, 1626, 1561, 1503, 1450, 1408, 1299, 1244, 1146, 989, 948, 826, 758, 741, 685, 648, 633, 602, 544, 494, 449 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 328 [(M+Na)⁺, 100%], 633 [(2M+Na)⁺, 60%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 306.1350. C₁₇H₁₅N₅O計算値 (M+H)⁺, 306.1349. MP 267 - 269℃ (分解). HPLC純度: 99.00%, RT: 13.40分.

(実施例25)
(2-ブロモフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0822]

上記の基本手順Aに従って2-ブロモ安息香酸(90mg、0.45mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(90mg、0.45mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色の結晶性固形物(R_f=0.59、EtOAc)としてWJ0822(97mg、56%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (br s, 1H, NH), 7.50 - 7.44 (m, 2H, 16/17-CH), 7.23 - 7.17 (m, 2H, 12/3-2xCH), 7.18 - 7.10 (m, 2H, 18/19-2xCH), 7.05 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H, 2-CH), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.65 - 6.57 (m, 1H, 1-CH), 5.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 166.6, 140.0, 139.6, 138.9, 138.3, 135.7, 132.3, 130.1, 128.6, 127.8, 126.9, 120.7, 120.1, 119.5, 119.1, 100.2, 42.9, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3307, 1625, 1557, 1502, 1390, 1302, 1145, 1049, 1028, 982, 826, 784, 756, 739, 689, 633, 597, 492, 445 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 90/100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 383.0502/385.0481. C₁₈H₁₅BrN₄O計算値 (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 244-246℃. HPLC純度: 97.02%, RT: 19.23分.

(実施例26)
(3-ブロモフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0821]

上記の基本手順Aに従って3-ブロモ安息香酸(90mg、0.45mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(90mg、0.45mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色粉末(R_f=0.64、EtOAc)としてWJ0821(100mg、58%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (br s, 1H, NH), 7.43 (dt, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H, 16-CH), 7.36 - 7.25 (m, 2H, 18/19-2xCH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.17 - 7.06 (m, 3H, 2/3/17-3xCH), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.70 - 6.63 (m, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 166.6, 139.7, 139.0, 138.6, 135.7, 132.2, 131.7, 130.4, 129.9, 129.9, 128.5, 126.1, 121.3, 120.9, 119.5, 100.1, 43.2, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3317, 1623, 1562, 1504, 1450, 1403, 1297, 1247, 1144, 990, 829, 796, 761, 716, 696, 631, 555, 496, 448 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 98/100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. C₁₈H₁₅BrN₄O計算値 (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 218 - 220℃. HPLC純度: 96.58%, RT: 21.25分.

(実施例27)
(4-ブロモフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン[WJ0820]

上記の基本手順Aに従って4-ブロモ安息香酸(90mg、0.45mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(90mg、0.45mmol)を処理し、続いて研和(EtOAc)及び再結晶(MeOH)によって精製し、白色粉末(R_f=0.75、EtOAc)としてWJ0820(119mg、69%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H, NH), 7.42 - 7.33 (m, 2H, 16-2xCH), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.16 - 7.10 (m, 1H, 2-CH), 7.10 - 7.02 (m, 2H, 17-2xCH), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H, 6-CH), 6.65 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 167.3, 139.7, 138.9, 135.6, 135.6, 131.8, 130.7, 130.4, 129.3, 128.4, 122.8, 121.2, 119.6, 100.2, 43.2, 35.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3322, 1624, 1558, 1504, 1453, 1403, 1297, 1246, 1136, 1069, 1012, 989, 828, 763, 750, 695, 629, 594, 548, 495, 449, 423 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 94/100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 383.0505/385.0482. C₁₈H₁₅BrN₄O計算値 (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 249 - 251℃. HPLC純度: 96.11%, RT: 20.26分.

(実施例28)
1-メチル-5-((4-メチル-2-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(3)

5-クロロ-1-メチル1Hピラゾール-4-カルバルデヒド(250mg、1.7mmol)及び2-ニトロ-4-メチルアニリン(789g、5.2mmol)の磁気撹拌したDMF(20mL)中の溶液を、粉末化KOH(194mg、3.5mmol)で処理し、次いで100℃で18時間加熱した。得られた混合物を冷却しNH₄Cl(250mLの飽和水溶液)で希釈し、EtOAc(3 100×mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の結晶性固形物を得た。Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+システム(シリカ、80%ヘキサン/EtOAc40分、続いて50%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)を使用する、中圧液体クロマトグラフィ(MPLC)にこの残渣をかけ、関連する分画(R_f=0.41、1:1v/vEtOAc/ヘキサン溶液)の濃縮によって、オレンジ色の結晶性固形物として1-メチル-5-((4-メチル-2-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(290mg、66%)を得た。この化合物に対するスペクトラムデータは以前に報告されたものとすべての面において同一である。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 9.62 (s, 1H, 10-CH), 9.18 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.91 (s, 1H, 13-CH) 7.22 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H, 1-CH), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 6-CH), 3.65 (s, 3H, 14-CH₃), 2.28 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 193.3, 141.0, 140.6, 138.0, 137.2, 134.7, 130.4, 126.2, 116.4, 116.0, 35.8, 20.2.

(実施例29)
1,7-ジメチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(4)

1-メチル-5-((4-メチル-2-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(260mg、1.0mmol)及びPd/C(10%w/wの20mg)のMeOH(100mL)中の懸濁液を、水素(1気圧)の雰囲気下、16時間室温で磁気撹拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、このようにして保持された固形物を、メタノール(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、CH₂Cl₂/MeOHから再結晶し、黄色針状物として7-ジメチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(200mg、93%)を得、これはその後の工程に直ちに使用した。

(実施例30)
(1,7-ジメチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(フェニル)メタノン[WJ07117Me]

上記の基本手順Aに従って1,7-ジメチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(200mg、0.93mmol)を塩化ベンゾイル(174μL、1.5mmol)で処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%水性アンモニア/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、オフホワイト色の粉末(R_f=0.21、1:9:90v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液)としてWJ07117Me(177mg、60%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.48 (s, 1H, NH), 7.32 - 7.20 (m, 1H, 6-CH), 7.20 - 7.10 (m, 6H, 16/17/18/12-6xCH), 6.97 - 6.86 (m, 1H, 1-CH), 6.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 3-CH), 5.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.75 (s, 3H, 14-CH₃), 1.94 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 168.2, 140.0, 136.5, 135.6, 132.2, 130.5, 130.1, 129.3, 128.7, 127.7, 127.6, 127.2, 119.4, 99.9, 43.1, 35.3, 19.6. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3267, 1613, 1553, 1510, 1401, 1314, 1247, 1138, 986, 823, 796, 759, 724, 703, 652, 569, 488, 462, 432 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 341 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 319.1554. C₁₉H₁₈N₄O計算値 (M+H)⁺, 319.1553. MP 235 - 238℃. HPLC純度: 96.44%, RT: 18.85分.

(実施例31)
5-((4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(5)

5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(250mg、1.7mmol)及び2-ニトロ-4-メトキシアニリン(872g、5.2mmol)の磁気撹拌したDMF(20mL)中の溶液を、粉末化KOH(194mg、3.5mmol)で処理し、次いで、100℃で18時間加熱した。得られた混合物を冷却しNH₄Cl(250mLの飽和水溶液)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の結晶性固形物を得た。Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+システム(シリカ、80%ヘキサン/EtOAc40分、続いて50%ヘキサン/EtOAc勾配溶離)を使用して、中圧液体クロマトグラフィ(MPLC)にこの残渣をかけ、関連する分画(R_f=0.22、1:1v/vEtOAc/ヘキサン溶液)の濃縮によって、褐色結晶性固形物として表題ピラゾール(5)(274mg、58%)を得た。この化合物に対するスペクトラムのデータは以前に報告されたものとすべての面において同一である。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 9.72 (s, 1H, 10-CH), 9.13 (s, 1H, NH), 7.94 (s, 1H, 13-CH), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 3-CH) 7.11 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H, 1-CH), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H, 6-CH), 3.82 (s, 3H, 14-CH₃), 3.68 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 193.3, 153.0, 141.0, 140.9, 135.2, 134.2, 125.1, 118.2, 115.4, 108.0, 55.8, 35.9.

(実施例32)
7-メトキシ-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン

5-((4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(276mg、1.0mmol)及びPd/C(10%w/wの30mg)のMeOH(100mL)中の懸濁液を、水素(1気圧)の雰囲気下室温で16時間磁気撹拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、このようにして保持された固形物を、メタノール(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、CH₂Cl₂/MeOHから再結晶し、ピンクの結晶性固形物(200mg、87%)として7-メトキシ-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピンを得、これは、その後の工程に直ちに使用した。

(実施例33)
(7-メトキシ-1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(フェニル)メタノン[WJ07117MeO]

上記の基本手順Aに従って7-メトキシ-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(200mg、0.87mmol)を塩化ベンゾイル(174μL、1.5mmol)で処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、0.25:2.25:97.5～0.5:4.5:95v/v/v28%アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.37 (br s, 1H, NH), 7.28 - 7.24 (m, 1H, 6-CH), オフホワイトの粉末 (R_f = 0.24、1:9:90 v/v/v 28% アンモニア水溶液/MeOH/CH₂Cl₂溶液中).7.20 - 7.17 (m, 5H, 17/18/19-5xCH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H, 1-CH), 6.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 3-CH), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H, 8-CH₂), 3.75 (s, 3H, 15-CH₃), 3.43 (s, 3H, 16-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 168.3, 153.6, 140.2, 136.5, 135.6, 133.3, 132.5, 129.4, 127.6, 127.1, 120.5, 115.1, 114.6, 99.5, 55.2, 42.9, 35.2. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3329, 1614, 1566, 1509, 1450, 1402, 1289, 1208, 1173, 1139, 1030, 986, 835, 810, 759, 726, 696, 652, 566, 475 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 335.1504. C₁₉H₁₈N₄O₂計算値 (M+H)⁺, 335.1503. MP 248 - 250℃. HPLC純度: 98.29%, RT: 17.69分.
としてWJ07117MeO(221mg、76%)を生成した。

(実施例34)
(4-(ベンジルオキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(BzE)

上記の基本手順Aに従ってシクロヘキサンカルボン酸(2.6g、11.4mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(1.9g、9.5mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.72、EtOAc中)としてTAR-B041(3.5g、90%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (s, 1H), 7.47 - 7.24 (m, 6H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.63, 159.10, 139.83, 138.70, 136.55, 135.52, 132.69, 130.29, 129.44, 128.45, 128.34, 128.05, 127.87, 127.80, 121.23, 119.57, 113.70, 100.41, 69.21, 43.15, 35.28. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3323, 2939, 2878, 1620, 1561, 1504, 1451, 1397, 1297, 1225, 1170, 1038, 832, 764, 728, 695, 629 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 433 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 411 [(M+H)⁺, 20%]. MP: 207-209 ℃. HPLC純度: 99.24 %, RT: 22.82分.

(実施例35)
(4-ヒドロキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B049)

TAR-B048(1.0g、2.44mmol)からの生成物及びPd/C(10%w/w、270mg)の磁気撹拌したMeOH/THF(100mLの1:1v/v)中の懸濁液を、水素(1気圧)の雰囲気下に16時間置いた。得られた混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、このようにして保持された固形物を、MeOH(3×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、9:1v/vCH₂Cl₂/MeOH)によって精製し、関連する分画(R_f=0.42、EtOAc)の濃縮によって白色粉末としてTAR-B049(773mg、99%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.03, 158.65, 139.93, 138.69, 135.53, 132.97, 130.30, 129.63, 127.91, 126.46, 121.19, 119.58, 114.29, 100.51, 35.34, 25.48. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3305, 2953, 1621, 1563, 1503, 1449, 1395, 1243, 1142, 1005, 825, 754, 731 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 343 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 321 [(M+H)⁺, 27%]. MP: >300 ^oC.

(実施例36)
シクロヘキシル(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(CA6)

上記の基本手順Cに従ってシクロヘキサンカルボン酸(115mg、0.61mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(150mg、0.75mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B041(214mg、92%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.66 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 0.85 (m, 3H), 0.73 (q, J = 12.8 Hz, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 173.88, 139.72, 139.25, 135.62, 131.55, 129.81, 128.68, 121.57, 120.13, 100.44, 54.82, 42.60, 40.45, 35.13, 29.05, 28.65, 25.20, 24.92. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3297, 1650, 1555, 1501, 1409, 1355, 1287, 1245, 1170, 1118, 989, 832, 762, 696 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 369 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 238-240 ^oC. HPLC純度: 95.78 %, RT: 20.47分.

(実施例37)
シクロペンチル(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(CA5)

上記の基本手順Cに従ってシクロペンタンカルボキシル酸(70mg、0.61mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(140mg、0.51mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B091(139mg、92%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.23 (m, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 176.09, 139.44, 139.07, 136.56, 132.35, 130.60, 129.05, 122.66, 119.81, 101.76, 43.24, 42.06, 34.85, 30.80, 26.37, 26.32. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3279, 2939, 2865, 1627, 1557, 1503, 1395, 1300, 1249, 1173, 988, 830, 757, 641 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 319 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 297 [(M+H)⁺, 8%]. MP: >300 ^oC. HPLC純度: 99.11 %, RT: 18.69分.

(実施例38)
シクロプロピル(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(CA3)

上記の基本手順Cに従ってシクロプロパンカルボキシル酸(108mg、1.25mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(286mg、1.05mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B093(239mg、85%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.32 (ddd, J = 9.3, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 1.13 - 0.89 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 172.95, 139.21, 139.01, 136.41, 131.95, 130.95, 128.96, 122.47, 119.82, 101.72, 43.09, 34.82, 12.50, 8.92, 8.53 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 291 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-209 ^oC. HPLC純度: 95.25%, RT: 16.47分.

(実施例39)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタノン(TAR-C41)

上記の基本手順Cに従って4-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(125mg、0.88mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(240mg、0.88mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-C041(263mg、92%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.19 (ddd, J = 14.0, 9.3, 4.9 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 175.86, 139.30, 139.26, 136.42, 132.16, 130.14, 129.05, 122.57, 120.06, 101.79, 43.10, 40.16, 34.89, 30.96, 30.73, 27.87, 24.74, 24.51, 18.60. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3280, 2922, 1634, 1556, 1500, 1449, 1406, 1306, 1246, 1173, 988, 838, 759, 692 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 234-239 ^oC. HPLC純度: 97.42%, RT: 21.87分.

(実施例40)
(4-(ヘキシロキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B085)

上記の基本手順Cに従って4-(ヘキシロキシ)安息香酸(108mg、0.49mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(132mg、0.49mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B085(168mg、85%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 4H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.62 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.21 (m, 6H), 0.96 - 0.73 (m, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.71, 159.46, 139.85, 138.68, 135.54, 132.71, 130.31, 129.47, 128.04, 121.20, 119.56, 113.33, 100.45, 73.51, 67.42, 43.14, 35.31, 30.94, 28.50, 25.09, 22.01, 13.87. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max3275, 2937, 2856, 1609, 1557, 1502, 1450, 1395, 1299, 1252, 1173, 1145, 1069, 1044, 988, 830, 755, 731, 641 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 427 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 204-206 ^oC. HPLC純度: 98.23%, RT: 25.95分.

(実施例41)
4-(1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5-カルボニル)安息香酸(TAR-C076)

上記の基本手順Aに従って4-(メトキシカルボニル)安息香酸(1.98g、11.0mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1(2.0g、10.0mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-C076(3.08g、85%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LRMS (-ESI) m/z: 385 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: >300 ^oC.純度: 95.80%, RT: 19.07分.

(実施例42)
4-(1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5-カルボニル)安息香酸(TAR-C077)

TAR-B048(2.0g、5.50mmol)からの生成物及びMeOH/H₂O(55mL、1:1v/v)中のLiOH.H₂O(461mg、11.0mmol)を、16時間磁気撹拌した。得られた混合物を半量に濃縮し、CH₂Cl₂で洗浄した。水性層を2MHClでpH4に酸性化した。沈殿物を濾過によって収集して白色粉末としてTAR-C077(1.32g、69%)を生成した(R_f=0.05、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 3H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), COOHシグナルは認められず. ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 168.84, 168.45, 140.94, 139.97, 138.98, 136.60, 135.61, 132.26, 130.31, 128.19, 128.04, 126.27, 120.96, 119.60, 100.33, 43.05, 35.59. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3310, 1608, 1579, 1555, 1503, 1386, 1294, 1255, 858, 742 cm^-1. LRMS (-ESI) m/z: 347 [(M-H)^-, 100%]. MP: >300 ^oC. HPLC純度: 98.74%, RT: 16.55分.

(実施例43)
(2-フルオロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B075)

上記の基本手順Cに従って2-フルオロ安息香酸(126mg、0.90mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(244mg、0.90mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B075(264mg、91%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (s, 1H), 7.31 - 6.94 (m, 7H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 164.46, 157.62 (d, J = 246.4 Hz), 139.70, 139.04, 135.65, 130.94 (d, J = 8.1 Hz), 130.47, 129.75, 128.45, 128.20 (d, J = 3.7 Hz), 125.11 (d, J = 17.5 Hz), 123.91 (d, J = 3.4 Hz), 120.53, 119.49, 115.24 (d, J = 21.1 Hz), 100.08, 42.87, 35.35. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -115.23 (dt, J = 11.4, 6.3 Hz). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3295, 1627, 1560, 1504, 1397, 1318, 1223, 989, 830, 785, 756, 732, 640 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 287-290 ^oC. HPLC純度: 99.37%, RT: 18.71分.

(実施例44)
(4-フルオロフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B076)

上記の基本手順Cに従って4-フルオロ安息香酸(126mg、0.90mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(244mg、0.90mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B076(264mg、91%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.27, 162.26 (d, J = 247.4 Hz), 139.88, 138.81, 135.52, 132.80, 132.12, 130.40, 129.80 (d, J = 8.6 Hz), 128.32, 121.20, 119.60, 114.67 (d, J = 21.8 Hz), 100.39, 43.15, 35.37. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -110.97 (td, J = 8.8, 4.5 Hz). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3281, 1624, 1558, 1503, 1390, 1318, 1233, 1164, 1140, 990, 854, 828, 755, 730 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 290-293 ^oC. HPLC純度: 99.51%, RT: 19.14分.

(実施例45)
(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B077)

上記の基本手順Cに従って2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(180mg、0.86mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(235mg、0.86mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B077(295mg、81%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.66 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 162.94, 159.56 (d, J = 253.3 Hz), 129.91, 129.79, 128.79, 128.43 (m), 126.17 (m),126.59, 126.00 (d, J = 19.1 Hz), 124.98 (dq, J = 32.6, 3.2 Hz), 124.43, 122.26, 120.57, 120.10, 119.45, 116.73 (d, J = 22.9 Hz), 99.89, 43.02, 35.39. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -60.75 (s, 3H), -109.21(m, 1H). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3324, 1627, 1566, 1504, 1437, 1396, 1324, 1298, 1267, 1174, 1146, 1116, 1071, 988, 902, 825, 781, 755, 664 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 413 [(M+Na)⁺, 100%], 391 [(M+H)⁺, 10%]. MP: 257-259 ^oC. HPLC純度: 99.91%, RT: 21.65分.

(実施例46)
(2-フルオロピリジン-3-イル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B078)

上記の基本手順Cに従って2-フルオロニコチン酸(188mg、1.33mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(362mg、1.33mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B078(348mg、81%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 163.12, 157.67 (d, J = 236.4 Hz), 148.05 (d, J = 14.5 Hz), 139.75 (d, J = 3.6 Hz), 139.62, 139.20, 135.64, 129.88, 128.74, 121.54 (d, J = 4.3 Hz), 120.57, 120.15, 119.65 (d, J = 33.6 Hz), 119.63, 119.63, 99.90, 43.02, 35.30. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -69.04 (d, J = 9.0 Hz). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3328, 1630, 1567, 1504, 1433, 1412, 1301, 1245, 815, 772, 751, 620 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 446 [(M+Na)⁺, 100%], 324 [(M+H)⁺, 10%]. MP: 268-271 ^oC. HPLC純度: 99.58%, RT: 16.73分.

(実施例47)
(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B080)

上記の基本手順Cに従って2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(100mg、0.59mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(160mg、0.59mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B080(208mg、92%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.1, 4.2, 3.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 164.15, 154.65, 152.00 (d, J = 239.2 Hz), 139.44 (d, J = 39.2 Hz), 135.66, 130.66, 129.73, 128.55, 125.39 (d, J = 19.4 Hz), 120.71, 119.46, 116.16 (d, J = 6.5 Hz), 115.95 (d, J = 8.6 Hz), 112.55, 99.99, 55.51, 42.85, 35.35. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -126.31 (m). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3305, 1632, 1561, 1501, 1446, 1420, 1392, 1317, 1277, 1251, 1208, 1102, 1037, 985, 870, 825, 781, 752, 728, 698, 628 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 375 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 250-253 ^oC. HPLC純度: 99.62%, RT: 19.29分.

(実施例48)
(2-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B086)

上記の基本手順Cに従って2-(2-フルオロエトキシ)安息香酸(184mg、1.0mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(272mg、1.0mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B086(341mg、93%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 167.85, 157.30, 139.80, 138.96, 137.76, 135.63, 132.34, 130.29, 128.90, 128.26, 121.25, 119.86, 119.49, 115.79, 113.23, 100.21, 81.97 (d, J = 166.8 Hz), 66.97 (d, J = 19.1 Hz), 43.09, 35.37. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -221.58 (m). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3328, 1621, 1605, 1556, 1505, 1444, 1395, 1297, 1249, 1173, 1144, 1069, 1050, 991, 923, 880, 832, 761, 732, 634 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-208 ^oC. HPLC純度: 95.27%, RT: 18.29分.

(実施例49)
(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B087)

上記の基本手順Cに従って3-(2-フルオロエトキシ)安息香酸(184mg、1.0mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(272mg、1.0mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B087(333mg、91%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 3H), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 167.85, 157.30, 139.80, 138.96, 137.76, 135.63, 132.34, 130.29, 128.90, 128.26, 121.25, 119.86, 119.49, 115.79, 113.23, 100.21, 81.97 (d, J = 166.8 Hz), 66.97 (d, J = 19.1 Hz), 43.09, 35.37. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -222.05 (tt, J = 47.8, 30.1 Hz). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3320, 1619, 1559, 1505, 1436, 1395, 1299, 1241, 1052, 990, 945, 881, 832, 815, 761, 693, 629 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-208 ^oC. HPLC純度: 99.19%, RT: 19.28分.

(実施例50)
(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TAR-B088)

上記の基本手順Cに従って4-(2-フルオロエトキシ)安息香酸(184mg、1.0mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(272mg、1.0mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.30、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTAR-B088(341mg、93%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 19.4, 9.6 Hz, 4H), 5.73 - 5.54 (m, 1H), 4.76 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 30.0, 3.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 167.64, 158.85, 139.83, 138.71, 135.52, 132.63, 130.30, 129.44, 128.65, 128.04, 121.19, 119.56, 113.42, 100.42, 81.93 (d, J = 166.7 Hz), 66.94 (d, J = 18.9 Hz), 43.15, 35.27. ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -222.27 (tt, J = 47.8, 30.0 Hz). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3306, 1605, 1555, 1503, 1388, 1296, 1247, 1174, 1048, 990, 921, 878, 836, 759, 732, 633 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 193-195 ^oC. HPLC純度: 99.36%, RT: 18.92分.

(実施例51)
キュバン-1-イル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(QB)

上記の基本手順Cに従ってキュバン-1-カルボン酸(100mg、0.67mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(154mg、0.56mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてQB(146mg、78%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.25-7.16 (m, 3H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.66 (d, J = 15Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3277, 2986, 1607, 1556, 1504, 1407, 1303, 1217, 1165, 986, 843, 761, 692, 581, 498, 445 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 353 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 194-203^oC. HPLC純度: 95.87%, RT: 18.60分.

(実施例52)
シクロヘプチル(4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピロロ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(CA7)

上記の基本手順Cに従ってシクロヘプタンカルボン酸(100mg、0.70mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(152mg、0.59mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてCA7(121mg、67%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5.62 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.57-1.23 (m, 8H). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 176.89, 139.21, 136.60, 132.40, 130.59, 129.12, 122.86, 119.78, 42.84, 42.37, 34.80, 31.54, 31.22, 28.24, 26.84, 26.70. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3287, 2917, 2852, 1632, 1609, 1556, 1499, 1432, 1398, 1306, 1281, 1228, 1163, 988, 819, 754, 718, 645, 582, 447 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 198-205 ^oC. HPLC純度: 95.87%, RT: 20.61分.

(実施例53)
メチル4-(1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラート(BcO-MC)

上記の基本手順Cに従って4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(100mg、0.47mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(107mg、0.39mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてBcO-MC(59mg、70%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.43 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 176.90, 174.52, 140.37 139.13, 135.81, 132.96, 130.98, 128.90, 121.60, 120.18, 100.53, 51.42, 46.17, 40.82, 38.69, 37.75, 35.20, 27.50, 27.44. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3274, 2947, 2872, 1726, 1614, 1594, 1553, 1501, 1386, 1280, 1252, 1080, 1017, 768, 593 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 417 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 198-211 ^oC. HPLC純度: 98.64%, RT: 18.61分.

(実施例54)
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(BcO)

上記の基本手順Cに従ってビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(100mg、0.65mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(176mg、0.65mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてBcO(142mg、65%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.30 (m, 1H), 7.19 (m), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.79 (br s, 4H), 1.82 - 1.23 (m, 12H), 1.00 - 0.76 (m, 1H). IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 2940, 2921, 2863, 1685, 1409, 1292, 1270, 957, 910, 891, 748, 653, 542 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 359 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 96.87%, RT: 21.77分.

(実施例55)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン(TRGA-81)

上記の基本手順Cに従って2-ナフトエ酸(100mg、0.58mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(132mg、0.48mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-81(139mg、81%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 18Hz, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.77 (d, J = 15Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.21, 139.73, 138.62, 135.80, 134.54, 132.62, 129.67, 129.60, 128.56, 128.27, 128.22, 128.01, 126.52, 126.07, 124.99, 124.43, 123.81, 120.54, 119.42, 100.49, 43.01, 35.38. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3300, 1617, 1504, 1404, 1377, 1318, 833, 796, 780, 748, 725, 447 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 377 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 228-243 ^oC. HPLC純度: 98.03%, RT: 19.10分.

(実施例56)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(ナフタレン-1-イル)メタノン(TRGA-89)

上記の基本手順Cに従って1つのナフトエ酸(100mg、0.58mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(132mg、0.48mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-89(141mg、82%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.72 (s, 1H), 7.83 (d, J = 15Hz, 3H), 7.67 (d, J = 9Hz, 1H), 7.51-7.20 (m, 5H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.99 (d, J = 15Hz, 1H), 4.03 (d, J = 15Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.18, 139.87, 138.99, 135.67, 133.91, 132.88, 132.26, 131.88, 130.47, 128.24, 128.24, 127.45, 127.45, 127.06, 126.94, 126.49, 124.34, 121.13, 119.57, 100.35, 43.21, 35.41. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3312, 1610, 1565, 1505, 1402, 1298, 12.48, 1035, 820, 762, 728, 701, 477, 449 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 377 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 231-233^oC. HPLC純度: 98.85%, RT: 20.51分.

(実施例57)
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TRGA-95)

上記の基本手順Cに従ってベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(100mg、0.60mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(137mg、0.50mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-95(158mg、75%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9Hz, 2H), 6.71 (br s, 4H), 5.96 (s, 2H), 5.66 (d, J = 15Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.46, 148.06, 146.52, 139.84, 138.72, 135.56, 132.67, 130.19, 129.97, 128.18, 122.16, 121.35, 119.61, 107.88, 107.45, 101.31, 100.31, 43.21, 35.32. LRMS (+ESI) m/z: 371 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 99.53%, RT: 17.19分.

(実施例58)
(4-エチルフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TRGA-99)

上記の基本手順Cに従って4-エチル安息香酸(100mg、0.66mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(152mg、0.55mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-99(134mg、73%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 6H), 6.72-6.63 (m, 2H), 5.68 (d, J = 15Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (q, J = 6Hz, 2H), 1.08 (t, J = 6Hz, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 168.10, 145.23, 139.84, 138.81, 135.60, 133.65, 132.53, 130.37, 128.15, 127.56, 126.95, 121.18, 119.54, 100.36, 43.14, 35.33, 27.78, 15.07. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 2971, 1618, 1561, 1500, 1388, 1315, 1244, 1139, 1051, 1018, 983, 827, 757, 726, 629, 594, 489, 462 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 355 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 99.87%, RT: 19.63分.

(実施例59)
(4-イソプロピルフェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TRGA-101)

上記の基本手順Cに従って4-イソプロピル安息香酸(100mg、0.61mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(139mg、0.51mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-101(129mg、73%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (s, 1H), 7.30-7.01 (m, 7H), 6.73-6.61 (m, 2H), 5.68 (d, J = 12Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (7重線, J = 6Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6Hz, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.98, 152.92, 139.84, 138.80, 135.60, 133.71, 132.48, 130.38, 128.17, 127.65, 125.50, 121.15, 119.55, 100.38, 43.17, 35.33, 33.05, 23.60. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3283, 2958, 1601, 1556, 1502, 1392, 1317, 834, 753, 730 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 369 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 95.03%, RT: 20.64分.

(実施例60)
(4-(tert-ブチル)フェニル)(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メタノン(TRGA-105)

上記の基本手順Cに従って4-(tert-ブチル)安息香酸(100mg、0.56mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(139mg、0.56mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-105(158mg、78%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 6H), 6.74-6.64 (m, 2H), 5.68 (d, J = 15Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 167.96, 152.16, 139.88, 138.80, 135.64, 133.33, 130.39, 129.17, 128.22, 127.50, 124.36, 121.18, 119.59, 100.47, 43.27, 35.35, 34.39, 30.87. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3313, 1607, 1556, 1504, 1392, 1294, 1143, 994, 827, 762, 749, 727, 708, 627, 601, 500, 448 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 383 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 99.78%, RT: 21.51分.

(実施例61)
(1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン(TRGA-111)

上記の基本手順Cに従って2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパン-1-カルボン酸(100mg、0.70mmol)に由来する酸クロリドでジアゼピン1二塩酸塩(160mg、0.59mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:99～1:9v/MeOH/CH₂Cl₂勾配溶離)によって精製し、白色粉末(R_f=0.50、1:9v/vMeOH/CH₂Cl₂)としてTRGA-111(129mg、68%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.26-7.18 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.66 (d, J = 15Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d): δ 171.24, 139.07, 138.66, 136.55, 132.43, 131.40, 128.72, 122.33, 119.43, 102.29, 42.45, 36.69, 34.78, 28.48, 28.26, 23.81, 22.82, 17.63, 17.22. IR (ダイアモンドセル, ニート) v_max: 3309, 2930, 1623, 1557, 1500, 1427, 1393, 1315, 1245, 986, 936, 833, 760, 723, 584 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC純度: 98.82%, RT: 20.46分.

(実施例62)
5-(3,4-ジメチルベンジル)-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(WJ05105)

ジアゼピン1(150mg、0.75mmol)及び3,4-ジメチルベンズアルデヒド(100mg、0.75mmol)の撹拌したCH₂Cl₂(10mL)中の溶液を、1時間にわたって分割してナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(795mg、3.75mmol)で処理し、12時間継続して撹拌した。結果として得られた懸濁液をCH₂Cl₂(25mL)で希釈し、次に、NaHCO₃(25mLの飽和水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂)によって精製し、関連する分画(R_f=0.28、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂溶液)の濃縮によって白色粉末として表題化合物(211mg、88%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.11 (br s, 1H, NH), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 3-CH), 7.09 - 7.01 (m, 3H, 16/17/18-3xCH), 7.01 - 6.94 (m, 2H, 1/2-2xCH), 6.88 (s, 1H, 12-CH), 6.79 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 4.01 (s, 2H, 10-CH₂), 3.76 (s, 2H, 8-CH₂), 3.72 (s, 3H, 15-CH₃), 2.20 - 2.15 (m, 6H, 19/20-2xCH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 141.2, 140.4, 139.1, 136.5, 135.7(1), 135.7(0), 134.5, 129.5, 129.2, 125.9, 125.6, 124.3, 120.9, 119.4, 100.4, 57.4, 48.5, 35.1, 19.4, 19.0. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3269, 1603, 1554, 1503, 1431, 1393, 1363, 1332, 1294, 1252, 1132, 1020, 990, 856, 837, 819, 762, 714, 664, 640, 596, 556, 476, 443 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 319 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 319.1915. C₂₀H₂₂N₄計算値 (M+H)⁺, 319.1917. MP 171 - 173℃. HPLC純度: 97.08%, RT: 17.48分.

(実施例63)
5-(3,5-ジメトキシベンジル)-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(WJ0625)

ジアゼピン1(150mg、0.75mmol)及び3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(125mg、0.75mmol)の撹拌したCH₂Cl₂(10mL)中の溶液を、1時間にわたって分割してナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(795mg、3.75mmol)で処理し、12時間継続して撹拌した。結果として得られた懸濁液をCH₂Cl₂(25mL)で希釈し、次に、NaHCO₃(25mLの飽和水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、減圧下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂)によって精製し、白色の発泡体(R_f=0.1、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂溶液)として表題化合物(148mg、56%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.14 (br s, 1H, NH), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H, 3-CH), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.97 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 Hz, 1H, 2-CH), 6.92 (s, 1H, 12-CH), 6.80 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 Hz, 1H, 1-CH), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 2H, 15-2xCH), 6.33 (t, J = 2.3 Hz, 1H, 14-CH), 4.07 (s, 2H, 10-CH₂), 3.79 (s, 2H, 8-CH₂), 3.73 (s, 3H, 15-CH₃), 3.67 (s, 6H, 16-2xCH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 160.3, 141.8, 141.1, 140.5, 139.0, 135.7, 125.6, 124.3, 121.0, 119.4, 105.9, 100.5, 98.5, 57.6, 55.0, 49.0, 35.1. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3309, 1626, 1560, 1504, 1429, 1392, 1317, 1247, 1146, 1029, 990, 827, 757, 741, 690, 636, 597, 493, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 351 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 373.1636. C₂₀H₂₂N₄O₂計算値 (M+Na)⁺, 373.1635. MP 210 - 212℃. HPLC純度: 95.61%, RT: 16.93分.

(実施例64)
5-((1-メチル-4,10-ジヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5(1H)-イル)メチル)ベンゼン-1,3-ジオール(WJ0627)

ジアゼピン1(150mg、0.75mmol)及びレゾルシナール(104mg、0.75mmol)の撹拌したCH₂Cl₂(10mL)中の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(795mg、3.75mmol)で1時間にわたって分割して処理し、12h間継続して撹拌した。結果として得られた懸濁液をCH₂Cl₂(25mL)で希釈し、次に、NaHCO₃(25mLの飽和水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し,減圧下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂)によって精製し、白色の結晶性粉末(R_f=0.04、2.5:97.5v/vMeOH:CH₂Cl₂溶液)として表題化合物(111mg、46%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.09 (br d, J = 2.2 Hz, 2H, 2OH), 8.08 (br s, 1H, NH), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 3-CH), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 6-CH), 6.95 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H, 2-CH), 6.90 (s, 1H, 12-CH), 6.81 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H, 1-CH), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 2H, 16-2xCH), 6.05 (t, J = 2.2 Hz, 1H, 18-CH), 3.93 (s, 2H, 10-CH₂), 3.76 (s, 2H, 8-CH₂), 3.72 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 158.2, 141.5, 141.4, 140.5, 138.8, 135.7, 125.0, 124.1, 121.1, 119.5, 106.2, 101.2, 100.4, 57.9, 48.8, 35.1. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3334, 1586, 1553, 1499, 1440, 1386, 1297, 1213, 1157, 1002, 956, 833, 762, 744, 688, 619, 559, 529, 439 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 323 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 323.1503. C₁₈H₁₈N₄O₂計算値 (M+H)⁺, 323.1503. MP 236-238℃. HPLC純度: 95.51%, RT: 13.01分.

(実施例65)
5-((4-クロロフェニル)スルホニル)-1-メチル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(WJ0633)

上記の基本手順A(工程ii)に従って塩化4-クロロスルホニル(253mg、1.2mmol)でジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1:3～1:1v/vEtOAc:ヘキサン勾配溶離)によって精製し、白色の結晶性固形物(R_f=0.26、1:1v/vEtOAc:ヘキサン溶液)として表題化合物(120mg、32%)を生成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.01 (s, 1H, NH), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 16-2xCH), 7.29 - 7.22 (m, 2H, 2/6-2xCH), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H, 3-CH), 7.05 (s, 1H, 12-CH), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 17-2xCH), 6.94 - 6.87 (m, 1H, 1-CH), 4.97 (br s, 1H, 8-CH₂), 4.35 (br s, 1H, 8-CH₂), 3.27 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆): δ 139.4, 138.9, 138.0, 137.2, 135.6, 133.4, 129.5, 128.8, 128.1, 126.2, 120.2, 119.5, 100.0, 47.8, 34.6. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3251, 1563, 1507, 1338, 1162, 1088, 1041, 997, 899, 847, 823, 762, 737, 701, 681, 616, 582, 567, 541, 474 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 375 [(M+H)⁺, 100%], 377 [(M+H)⁺, 48%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 375.0677/377.0647. C₁₇H₁₅ClN₄O₂S計算値 (M+H)⁺, 375.0677/377.0647. MP 206 - 208℃. HPLC純度: 95.43%, RT: 20.79分.

(実施例66)
1-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(WJ0639)

上記の基本手順A(工程ii)に従って塩化4-トリフルオロメチルスルホニル(294mg、1.2mmol)でジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1.5:98.5v/vMeOH:CH₂Cl₂)によって精製し、黄色結晶性固形物(R_f=0.42、1.5:98.5v/vMeOH:CH₂Cl₂溶液)として表題化合物(210mg、51%)を生成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.99 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 17-2xCH), 7.35 - 7.21 (m, 4H, 2/6/16-4xCH), 7.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H, 3-CH), 7.06 (s, 1H, 12-CH), 6.93 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, 1-CH), 5.00 (br s, 1H, 8-CH₂), 4.38 (s, 1H, 8-CH₂), 3.16 (s, 3H, 15-CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆): δ 143.1, 139.3, 138.7, 135.6, 133.4, 131.9 (q, J = 32.1 Hz), 129.6, 127.9, 126.1, 125.1 (q, J = 4.0 Hz), 123.5 (q, J = 272.9 Hz), 120.3, 119.6, 100.1, 47.8, 34.3. ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆): δ -61.4. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3543, 3195, 1620, 1563, 1508, 1319, 1163, 1090, 1058, 998, 900, 840, 785, 763, 710, 680, 609, 563, 540, 426 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 409 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+H)⁺, 409.0941. C₁₈H₁₅F₃N₄O₂S計算値 (M+H)⁺, 409.0941. MP 203 - 205℃. HPLC純度: 95.82%, RT: 21.26分.

(実施例67)
1-メチル-5-トシル-1,4,5,10-テトラヒドロベンゾ[b]ピラゾロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン(WJ0641)

上記の基本手順A(工程ii)に従って塩化4-メチルスルホニル(228mg、1.2mmol)でジアゼピン1(200mg、1mmol)を処理し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、1.5:98.5v/vMeOH:CH₂Cl₂)によって精製し、白色の結晶性固形物(R_f=0.48、1.5:98.5v/vMeOH:CH₂Cl₂溶液)として表題化合物(291mg、82%)を生成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 7.92 (br s, 1H, NH), 7.22 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H, 17-2xCH), 7.12 - 7.00 (m, 4H, 16/6/2-4xCH), 6.97 - 6.76 (m, 3H, 1/3/12-3xCH), 4.86 (br s, 1H, 8-CH₂), 4.40 (br s, 1H, 8-CH₂), 3.22 (s, 3H, 15-CH₃), 2.33 (s, 3H, 18-CH₃). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 142.4, 139.7, 139.0, 136.3, 135.4, 133.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.4, 120.0, 119.3, 100.2, 47.7, 34.6, 20.9. IR (ダイアモンドセル, ニート) ν_max: 3550, 3160, 1622, 1591, 1563, 1509, 1444, 1333, 1290, 1163, 1088, 1041, 996, 898, 844, 814, 754, 737, 702, 683, 659, 572, 555, 534, 500, 483 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 354 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) 実測値: (M+Na)⁺, 377.1042. C₁₈H₁₈N₄O₂S計算値 (M+Na)⁺, 377.1043. MP 184 - 186℃. HPLC純度: 97.72%, RT: 20.01分.

式Iの化合物の選択性を試験する実施例
以下の実施例は、V1aRに対するOXTRの式Iの化合物の幾つかの選択性を示す。

OTR及びV_1aRを発現するヒト胎生腎(HEK)細胞の生成
Flp-In(商標)T-REx(商標)システム(Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)を使用する、タグ付けしていないhOTR及びV_1aRを安定して発現するようにトランスフェクトしたヒト胚腎臓細胞(HEK-293)をJorgensenら(2016年)に報告されたように確立した(その全体開示は参照によって本明細書に組み込まれる。)。細胞は、次にハイグロマイシン(80μg/ml)、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(0.1mg/ml)及びブラストサイジンS塩酸塩(15μg/ml)を含有する10%DMEM中で維持した。

膜の調製
受容体の発現を誘発するために、テトラサイクリン(2μg/mL)を用いて細胞を48時間インキュベートした。5mM EDTA(pH7.4)を含むPBSを使用して、培養フラスコからOTR及びV_1aRを発現するHEK293細胞を取り出した。採取した細胞を5分間1200gで遠心分離にかけ、均質化緩衝液(50mM HEPES、5mM EDTA、5mM MgCl₂;pH7.4)中で再懸濁し、その後、Ultra-Turraxホモジナイザー(IKA, Wilmington, NC, USA)を使用して均質化した。ホモジネートを、30分間、48,000g、4℃で30分間3回遠心分離にかけ、50mM Tris HCl, 5mM MgCl₂(pH7.4)中で膜ペレットを再懸濁した。最終タンパク濃度を測定するために製造業者のプロトコール(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)に従って、ビシンコニン酸アッセイを使用した。競合的放射リガンド結合の調査で使用するまで、膜は-80℃で保存した。

競合的放射リガンド結合
[チロシル-2,6-³H]-オキシトシン(10nM)又は[フェニルアラニル-3,4,5-³H]バソプレッシン(8-L-アルギニン)(2nM;Perkin Elmer, Waltham, MS, USA)、及び対数間隔の濃度の競合化合物(1nM-10μM)と共に反応緩衝液(50mM Tris HCl、5mM MgCl₂、pH7.4)中で膜(50μg/ウェル)をインキュベートした。反応物は、平衡に達するように4℃で90分間インキュベートし、ガラス繊維フィルター(Whatman GF/A 1.6M;Millipore、Darmstadt、Germany)で急速濾過し、氷冷した反応緩衝液で洗浄することによって停止した。フィルターを乾燥し、次いで、30分間Microscint 0(Perkin Elmer)と共にインキュベートし、その後、Microbeta2 2450マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて放射能を検出した。1μMの冷却したオキシトシン又はバソプレッシン(Sigma Aldrich)の存在下で非特異的結合を決定し、特異的結合値を計算するために結合の合計値から引き算した。化合物の存在下での特異的結合は、ビヒクル対照の存在下の特異的結合の百分率として表した。平方和F検定を使用して1部位、2部位、及びhill勾配を可変としたシグモイドの結合モデルの適合度を比較し、Graphpad Prism(Graphpad Software, La Jolla, CA, USA)を使用しK_iを計算した。

IP1蓄積アッセイ
OTR又はV_1aRを発現するHEK-293細胞を、ポリL-リジン(100μg/ml)被覆384ウェルプレートに1ウェル当たり8.75x10³の細胞密度で播種した。受容体発現を誘発するためにテトラサイクリン(2μg/mL)中で細胞を48時間インキュベートした。HTRF IP-One kit(CisBio International, Bedford, MA, USA)を使用して製造業者のプロトコールに従って、OTR及びV1aRに連結するG_qタンパク質の活性化によって誘発された細胞内のIP1水準をインデックス化した。アゴニスト評価のために、化合物(1nM-100μM)の対数間隔の濃度を用いて細胞を1時間インキュベートし、その後、Abクリプタート及びIP1-d2を1時間で添加した。各ウェルの中味は白色壁代用プレート(Perkin Elmer)に移し、Pherastarマイクロプレートリーダー(BMG Labtech, Cary, NC, USA)を使用して蛍光発光を読み取った。アンタゴニスト評価に関しては、化合物(1nM-100μM)と混合したOT(30nM)又はAVP(25nM)の～EC₇₀濃度又はビヒクル対照で細胞を1時間インキュベートした。化合物及びOT又はAVPの存在下でのIP1水準は、ビヒクル対照の存在下でOT又はAVPに見える水準の百分率として表した。OT及びAVPに対する濃度反応曲線を、薬物又はビヒクル中5分のインキュベーション後に求め、データはGraphPad PRISMを使用して、y=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((logEC₅₀-X)*n))の形式の、4パラメーターのロジスティック方程式にあてはめた。ここで、Xは薬物濃度であり、nはHill勾配である。データは、それぞれ繰り返した、少なくとも3つの独立した実験の平均±s.d.を表す。

V1aRに対するOXTRの選択性を求めるために以下の化合物を評価し、その結果を下記の表1にまとめる。

ネズミの社会的相互関係に対するWJ0679の作用を試験する実施例(N=46)
種:ハツカネズミ
血統:BALB/c
性別:オス
週齢:試験時6-7週
ビヒクル:88%の等張生理食塩水、10%DMSO、2%トゥイーン80
化合物:WJ0679
投薬:0、1、5、20mg/kg
投与経路:腹腔内(i.p.)注射

10分の試験セッションの間、体重及び処置の一致したなじみのないマウスの組合せをアリーナ(40×40×40cm)に置き、i.p.注射を受けた30分後に始めた。関心のある変数は、マウスが互いに近距離での物理的接触に費やした時間、及び、各マウスが活発な社会的探索(他のマウスを鼻でかいで)に従事し費やした時間であった。

図1は、WJ0679の投薬すべてが、近距離での物理的接触において費やされた時間を著しく増やし、より少ない投薬(1及び5mg/kg)で最も著しい効果をあげたことを示す。

図2は、1及び20mg/kgのWJ0679の投薬が活発な社会的探索を著しく増やしたことを示す。

Claims

式I:

の薬学的に許容される化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、本質的にそれらからなる、又はそれらのみからなる医薬組成物
[式中、R1、R3、R4、R5又はR6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2は、H、F、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換メチル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
置換アリール又は置換ヘテロシクリルである各R1、R2、R3、R4、R5又はR6は、F、Cl、Br、I、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、SC≡N、COOH、CH_3、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
Xは、置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のアリール;置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のヘテロシクリル;又は置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
X1は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、COOH、C₁アルキルCOOH、COOC₁～C₂アルキル、COOC₁～C₂アルキルアリール、C₁アルキルCOOC₁～C₂アルキル、C₁～C₂アルキルアリール、OC₁～C₂アルキルアリール、NC₁～C₂アルキルアリール、C₁～C₂アルキルヘテロシクリル、OC₁～C₂アルキルヘテロシクリル、NC₁～C₂アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個若しくは複数の原子又は部分を表し;
置換された各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、≡N、=NH、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、N=C=O、N=C=S、=O、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、=S、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃及びSC≡Nからなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
各mは0、1又は2から選択される整数であり;
各nは0、1又は2から選択される整数である。]。
環構造が、縮合若しくは非縮合のアリール基;N、O若しくはSから選択される1個若しくは複数のヘテロ環原子を有する、縮合若しくは非縮合の5、6、7員の複素環基;又は5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16員のモノシクロアルキル基、架橋ビシクロアルキル基若しくは架橋トリシクロアルキル基からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
アリール基が非縮合アリール基であり、複素環基が、単一ヘテロ環原子のみを有する非縮合複素環基であり、シクロアルキルが架橋二環系アルキル基又は架橋三環系アルキル基である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
環構造が、フェニル、ピリジル及びアダマンチルからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
R1、R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
R2が、H、F、Br、I、OH、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から独立して選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
置換又は非置換のアリールが、形態:

の置換又は非置換のフェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物
[式中、各A1、A2、A3、A4又はA5は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択され;
場合によって、A1及びA2、並びに/又はA2及びA3、並びに/又はA3及びA4、並びに/又はA4及びA5の1つ又は複数は一緒に縮合環構造を形成する。]。
A1、A2、A3、A4又はA5はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニルからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
A1、A2、A3、A4又はA5はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
置換又は非置換のヘテロシクリルが、

からなる群から選択される置換又は非置換のピリジルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物
[式中、Zはヘテロ環原子であり、N、S又はOからなる群から選択され;
存在する各H1、H2、H3、H4又はH5は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択され;
場合によって、H1及びH2、並びに/又はH2及びH3、並びに/又はH3及びH4、並びに/又はH4及びH5の1つ又は複数は一緒に縮合環構造を形成する。]。
ZがNである、請求項10に記載の医薬組成物。
存在する各H1、H2、H3、H4又はH5が、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニルからなる群から独立して選択される、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
存在する各H1、H2、H3、H4又はH5が、H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から独立して選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
置換又は非置換のシクロアルキルが、形態:

のアダマンチル環である、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物
[式中、アダマンチル環中の各炭素原子は、隣接する炭素環原子及び水素のみに対して共有結合のみを有し非置換であり、又は、置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子は、以下からなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニル。]。
置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子が、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、請求項14に記載の医薬組成物。
置換することができるアダマンチル環中の各炭素原子が、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される1個又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、請求項16に記載の医薬組成物。
置換又は非置換のシクロアルキルが、形態:

のアダマンチル環である、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物
[式中、各B1、B2及びB3は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換又は非置換のNHC₂～C₄アルキニルからなる群から独立して選択される。]。
B1、B2及びB3がそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換又は非置換のC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のC₂アルケニル、置換又は非置換のC₂アルキニル、置換又は非置換のOC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のOC₂アルケニル、置換又は非置換のOC₂アルキニル、置換又は非置換のNHC₁～C₂アルキル、置換又は非置換のNHC₂アルケニル、置換又は非置換のNHC₂アルキニルからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
B1、B2及びB3がそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
化合物が以下からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法。
対象の症状を処置又は防止するのに効果的な量の、薬学的に許容される組成物を対象に投与する工程を含む、請求項21に記載の方法。
症状が、
引きこもり、攻撃性、反社会性障害又は物質への依存を含む社会機能障害;
自閉症スペクトラム障害、社会不安障害、大うつ病性障害を含むうつ病性障害、又は統合失調症を含む精神障害
からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
物質が、アルコール、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ヘロイン及びニコチンからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
物質乱用障害にかかっているか、障害から回復しつつある対象;又は
物質乱用障害から回復しつつあり、継続している物質からの離脱を維持しようと努力する対象
へ医薬組成物を投与する工程を含む、請求項22に記載の方法。
対象の症状を処置若しくは防止するための、及び/又は対象の継続している物質からの離脱を維持するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
引きこもり、攻撃性、反社会性障害又は物質への依存を含む社会機能障害;又は自閉症スペクトラム障害、社会不安障害、大うつ病性障害を含むうつ病性障害、又は統合失調症を含む精神障害からなる群から選択される症状の処置のための医薬を製造するための式Iの化合物の使用

[式中、R1、R3、R4、R5又はR6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2は、H、F、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換メチル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
置換アリール又は置換ヘテロシクリルである各R1、R2、R3、R4、R5又はR6は、F、Cl、Br、I、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、SC≡N、COOH、CH_3、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
Xは、置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のアリール;置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のヘテロシクリル;又は置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
各X1は、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、COOH、C₁アルキルCOOH、COOC₁～C₂アルキル、COOC₁～C₂アルキルアリール、C₁アルキルCOOC₁～C₂アルキル、C₁～C₂アルキルアリール、OC₁～C₂アルキルアリール、NC₁～C₂アルキルアリール、C₁～C₂アルキルヘテロシクリル、OC₁～C₂アルキルヘテロシクリル、NC₁～C₂アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個若しくは複数の原子又は部分を表し;
置換された各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロシクリルは、F、Cl、Br、I、≡N、=NH、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、N=C=O、N=C=S、=O、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、=S、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、及びSC≡Nからなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
各mは0、1又は2から選択される整数であり;
各nは0、1又は2から選択される整数である。]。
式I、

の化合物
[式中、R1、R3、R4、R5又はR6はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2は、H、F、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換メチル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
置換アリール又は置換ヘテロシクリルである各R1、R2、R3、R4、R5又はR6は、F、Cl、Br、I、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、SC≡N、COOH、CH_3、CH_mF_(3-m)、CH_mCl_(3-m)、CH_mBr_(3-m)、OCH₃、OCH_mF_(3-m)、OCH_mCl_(3-m)又はOCH_mBr_(3-m)からなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
Xは、置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のアリール;置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のヘテロシクリル;又は置換若しくは非置換、縮合若しくは非縮合のシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり;
各X1は、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、OH、ON=O、置換若しくは非置換のC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のOC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のOC₂～C₄アルキニル、置換若しくは非置換のNHC₁～C₄アルキル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルケニル、置換若しくは非置換のNHC₂～C₄アルキニル、COOH、C₁アルキルCOOH、COOC₁～C₂アルキル、COOC₁～C₂アルキルアリール、C₁アルキルCOOC₁～C₂アルキル、C₁～C₂アルキルアリール、OC₁～C₂アルキルアリール、NC₁～C₂アルキルアリール、C₁～C₂アルキルヘテロシクリル、OC₁～C₂アルキルヘテロシクリル、NC₁～C₂アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個若しくは複数の原子又は部分を表し;
置換された各アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、F、Cl、Br、I、≡N、=NH、NH₂、N=O、NO₂、NHCH₃、N=C=O、N=C=S、=O、OH、OCH₃、OC≡N、ON=O、=S、SH、SCH₃、S(=O)_nOH、S(=O)_nCH₃、及びSC≡Nからなる群から選択される1個又は複数の置換基を含み;
各mは0、1又は2から選択される整数であり;
各nは0、1又は2から選択される整数であり;
化合物は

{式中、A1がHである場合;A2はCH₃であり;A3は、CH₂CH₂COOH、CH=CHCOOH、OCH₂CH₂CH₂COOH、CH₂NH₂、CH₂CH₂C(=O)NHCH₃、C≡N、NH₂、若しくはNO₂のいずれか1つであり;又は、A1がHである場合;A2はHであり;A3はOHであり;又は、A1がFである場合、A2はHであり、A3はCH₂NH₂である。};又は
置換又は非置換のシクロアルキルが置換シクロヘキサン基である化合物
からなる群から選択されない。]。
以下からなる群から選択される化合物:

。