KR20190091534A

KR20190091534A - 비펩티드성 옥시토신 수용체 작용제

Info

Publication number: KR20190091534A
Application number: KR1020197019977A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 카씨우; 윌리엄 요르겐센; 에린 웨리; 트리스탄 리키; 미카엘 보웬; 이언 맥그레고르
Original assignee: 더 유니버시티 오브 시드니
Priority date: 2016-12-12
Filing date: 2017-12-12
Publication date: 2019-08-06
Also published as: CA3046809A1; JP7089649B2; US20230330103A1; IL267276B1; IL267276B2; AU2017377653A1; JP2020500924A; JP2022097655A; RU2019120162A3; AU2017377653B2; KR102561721B1; US11491165B2; MX2019006942A; US20200000823A1; WO2018107216A1; EP3551631A1; IL267276A; EP3551631A4; RU2019120162A; CN110248944A

Abstract

화학식 I에 따른 화합물; 약학적으로 허용 가능한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나, 필수적으로 이들로 이루어지거나 또는 이들로 이루어지는 약학 조성물; 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도; 및 환자에 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 명세서에 기술된다. 화합물, 조성물, 용도 및 방법은 사회적 행동의 근본적인 혼란 및 물질 사용 장애로 특정되는 신경, 정신장애의 치료에 관한 것이다.

Description

비펩티드성 옥시토신 수용체 작용제

본 발명은 사회적 행동(social behaviour)의 근본적인 붕괴(fundamental disruption) 및 물질 사용 장애(substance use disorder)를 특징으로 하는 신경, 정신 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

많은 정신 장애가 사회적 행동의 근본적인 붕괴를 특징으로 한다. 통상적인 예로는 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD) 및 사회 불안 장애(social anxiety disorder, SAD)를 포함한다. 또한, 여러 장애가 2차 증상으로서 사회적 위축(social withdrawal)을 겪으며; 예로는 조현병(schizophrenia), 주요 우울 장애(major depressive disorder, MDD) 및 물질 사용 장애를 포함한다. 현재 사회적 기능 손상(social deficit)을 직접적으로 대상으로 하는 승인된 약물은 없으며, 가능한 경우 이들 장애에 대한 약물 치료는 기껏해야 제한된 효능만을 갖는다.

전 세계적으로 수백만 명의 사람들이 몇몇 형태의 정신, 신경 또는 행동 장애로 고통받고 있다. 국립 정신건강 연구소(National Institute of Mental Health, NIMH)에 의한 외삽 연구(extrapolation study)는 1년에 천만 명의 사람들이 통산 매 시간 1150명의 진단에 이르는 사회 공포증(social phobia)으로 고통받고 있음을 시사하고 있다. 사회적 기능 장애는 ASD, SAD, MDD, 조현병 및 물질 사용 장애와 같은 다양한 장애의 1차 또는 2차적 특징으로 나타날 수 있다.

불안 장애(anxiety)는 전 세계적으로 흔하며, 호주에서 가장 흔한 정신 장애 중 하나이다. 또한, 사회 공포증으로 알려진 사회 불안 장애(SAD)는 가장 흔한 불안 장애이며, 호주인 10명 중 1명의 생애의 어느 시점에서 그리고 인구의 대략 5%의 임의의 시점에서 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 사회 불안은 종종 우울증, 조현병 및 물질 사용 장애와 같은 다른 정신적 문제와 동반-이환(co-morbid)되고, 종종 이들의 발병(onset)에 선행한다. 사회적 위축은 또한 자폐증과 같은 아동기의 신경 발달 장애(neurodevelopmental disorder)의 매우 두드러진 특징이다.

현재 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 범불안 장애(generalised anxiety disorder, GAD) 및 사회 불안 장애(SAD)를 포함하는 반사회적 행동과 연관되는 정신병을 대상으로 하는 승인된 치료제에는 한계가 있다. 추가로, 몇몇 장애는 2차 증상으로서 사회적 위축을 겪는다. 본원에서 예로는 조현병, 주요 우울 장애(MDD) 및 물질 사용 장애를 포함한다. 현재 처방되는 치료제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI), 자극제(stimulant) 및 향정신병제(antipsychotic))는 기껏해야 제한된 효능, 작용의 느린 개시, 형편없는 순응도(compliance) 및 상당한 부작용 프로파일을 갖는다. 이들 의약품은 이러한 질환의 상태에서 직면하는 핵심적인 사회적 기능 손상의 수정(modification)이 결여되어 있다. 따라서, 사회적 기능장애로 고통받고 있는 사람들을 위한 현재 이용 가능한 치료는 극히 제한적이다.

새로운 연구는 이들 질환을 치료하기 위한 유망한 표적이 신경펩티드 옥시토신(oxytocin, OT)임을 시사하고 있다. 동물 시험은 OT가 모성적 행동(maternal behaviour), 구애(courtship), 성적 행동(sexual behaviour) 및 개인과 개인 간 상호작용(peer-to-peer interaction)을 포함하는 매우 다양한 사회적 상호작용을 긍정적으로 조절한다는 것을 보여준다. OT가 보통 비강 내로 투여되는 인간에서의 연구 결과는 OT가 신뢰와 협동을 증진시키고, 사회적 기억을 향상시키며, 사회적 두려움을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 더욱이, 최근의 임상 시험은 자폐증 및 사회 불안 장애를 앓고 있는 사람에의 OT의 투여가 사회적 기능의 일부 양상을 회복시킬 수 있음을 나타내고 있다. 따라서, OT 수용체는 심각한 정신 장애를 완화시키는 것을 목표로 하는 약물 발견을 위한 엄청난 잠재력을 갖는다. 그러나 비강 내 OP는 최적의 치료 방식(modality)으로 보이지 않는다. OT는 1차 대사를 견디지 못하며, 짧은 생리학적 반감기를 갖고 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 쉽게 투과하지 못하는 순환형(cyclic) 펩티드이다.

상기의 관점에서, OT 수용체를 표적으로 하는 것은 다양한 사회적 기능장애의 치료에 큰 잠재력을 갖는다. OT 수용체를 표적으로 하는 다수의 화합물이 확인되었으나, 이들은 다수의 단점을 가지고 있다. 예를 들어, OT 수용체는 바소프레신 1a 수용체(vasopressin 1a receptor, V1aR)와 고도의 상동성을 가지기 때문에 많은 화합물이 OT 수용체를 선택적으로 표적화 할 수 없으며, 이는 선택성이 매우 어려울 수 있음을 의미한다. 더욱이, OT와 마찬가지로, 이들 화합물 중 많은 것들이 혈액 뇌 장벽을 쉽게 투과하지 못하며; 대부분이 대사에 의해 해로운 영향을 미칠 수 있는 더 작은 단편으로 decomp.된다.

본 명세서에서의 임의의 선행 기술에 대한 언급은 이 선행 기술이 임의의 관할 지역의 통상의 지식의 일부를 구성하거나, 또는 이 선행 기술이 당해 기술분야의 당업자에 의해 다른 선행 기술과 관련이 있고/있거나 조합되는 것으로 이해되고 간주되는 것이 합리적으로 예상될 수 있다는 것을 인정하거나 암시하는 것이 아니다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며:

여기에서, R1, R3, R4, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴(예컨대, 치환 또는 비치환된 페닐) 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환 또는 비치환된 피리딜, 피라닐 또는 티오피라닐)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

여기에서. R2는 H, F, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴(예컨대, 치환 또는 비치환된 페닐) 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 치환 또는 비치환된 피리딜, 피라닐 또는 티오피라닐)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

여기에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6은 F, Cl, Br, I, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃, SC≡N, COOH, CH_3,CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;

여기에서, X는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 아릴; 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 헤테로사이클릴; 또는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환형(cyclic) 구조이고; 그리고

여기에서, X1은 F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, COOH, C₁ 알킬-COOH, COOC₁-C₂ 알킬, COOC₁-C₂ 알크아릴, C₁ 알킬-COOC₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알크아릴, OC₁-C₂ 알크아릴, NC₁-C₂ 알크아릴, C₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, OC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, NC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 모이어티(moiety)를 나타내고;

여기에서, 치환된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 알킬-헤테로사이클릴은 F, Cl, Br, I, ≡N, =NH, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, N=C=O, N=C=S, =O, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, =S, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃, SC≡N, 페닐, 피리딜, 피라닐 또는 티오피라닐(바람직하게는, 상기 페닐, 피리딜, 피라닐 또는 티오피라닐은 비치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;

여기에서, 각각의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고; 그리고

각각의 n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다.

X1이 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐 중의 어느 하나인 경우, 치환기는 =O 및 OH 둘 모두가 알킬 또는 알케닐의 말단 탄소 원자상에서 치환되지 않도록 선택되는 것이 바람직하다.

일 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CH_3,CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로부터 선택되고; 여기에서 각각의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다. 바람직하게는, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 H이다. 보다 바람직하게는, R5 및 R6은 H이다.

하나의 형태에 있어서, 화합물은 화학식 IA의 화합물이며:

본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 화합물 용어로 사용되는 용어 "C₁-C₄ 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소기를 말한다. 적합한 알킬기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. "C₁-C₄ 알킬"은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는 "C₁-C₄ 알킬" 탄소 원자 사슬에서 임의의 탄소 원자 또는 탄소 원자들 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 화합물 용어로 사용되는 용어 "C₂-C₄ 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소기를 말한다. 적합한 알케닐기로 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 탄소-탄소 이중결합은 임의의 2개의 인접한 탄소 원자들 사이에 존재할 수 있다. "C₂-C₄ 알케닐"은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는 "C₂-C₄ 알케닐" 탄소 원자 사슬에서 임의의 탄소 원자 또는 탄소 원자들 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 화합물 용어로 사용되는 용어 "C₂-C₄ 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소기를 말한다. 적합한 알키닐기로 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 탄소-탄소 삼중결합은 임의의 2개의 인접한 탄소 원자들 사이에 존재할 수 있다. "C₂-C₄ 알키닐"은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는 "C₂-C₄ 알키닐" 탄소 원자 사슬에서 임의의 탄소 원자 또는 탄소 원자들 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

하나의 형태에서, 환형 구조 'X'는 융합 또는 비융합된 아릴기; N, O 또는 S(바람직하게는 N)으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 융합 또는 비융합된 5-, 6-, 7-원 헤테로고리기; 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- 또는 16-원(바람직하게는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원)의 모노-사이클로알킬기, 가교된(bridged) 바이-사이클로알킬기 또는 가교된 트리-사이클로알킬기(바람직하게는, 가교된 트리-사이클로알킬기)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가교된 사이클로알킬기는 프리스메인(prismane), 큐베인(cubane), 바스케테인(basketane) 등과 같은 프리스메인(prismane) 및 아스테레인(asterane)을 포괄(cover)하는 것으로 의도된다.

'X'가 융합된 아릴기 또는 융합된 헤테로고리기인 본 발명의 형태에서, 융합된 기는 4개 또는 그 이하의 융합된 고리(바람직하게는, 3개 또는 그 이하의 융합된 고리, 및 보다 바람직하게는 2개 또는 그 이하의 융합된 고리)를 포함하는 것이 바람직하다. 융합된 고리는 하나 이상의 아릴, 헤테로사이클릴 및/또는 사이클로알킬 고리기의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 대안적 형태에서, 아릴기 및/또는 헤테로고리는 비융합된다. 헤테로고리기는 비융합된 5- 또는 6-원 헤테로고리기인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 헤테로고리기는 단지 하나의 헤테로고리 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 헤테로고리기는 피리딜기이다. 사이클로알킬은 가교된 바이-사이클로알킬 또는 가교된 트리-사이클로알킬인 것이 바람직하다. 사이클로알킬기는 헤테로 고리 원자를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 사이클로알킬은 가교된 트리-사이클로알킬이고, 가장 바람직하게는 가교된 트리-사이클로알킬은 아다만틸(adamantyl)이다. 환형 구조는 페닐, 피리딜 및 아다만틸로 이루어지는 기로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

화합물은 다음의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않는 것이 바람직하다:

A1은 H이고; A2는 CH₃이고; 그리고 A3은 CH₂CH₂COOH, CH=CHCOOH, OCH₂CH₂CH₂COOH, CH₂NH₂, CH₂CH₂C(=O)NHCH₃, C≡N, NH₂ 또는 NO₂ 중의 임의의 하나인 경우; 또는 A1은 H이고; A2는 H이고; 그리고 A3은 OH인 경우; 또는 A1은 F이고, A2는 H이고, 그리고 A3은 CH₂NH₂인 경우.

치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 사이클로헥산기가 아닌 것이 바람직하다.

R1 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 대안적으로 또는 부가적으로, R1 및 R4는 동일한 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, R1 및 R4는 모두 H이다.

R2는 H, F, Br, I, OH, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R2는 H이다.

R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R3은 H, CH₃ 또는 OCH₃으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

R1, R2, R3 또는 R4 중의 적어도 2개는 H인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1, R2, R3 또는 R4 중의 적어도 3개는 H이다.

일 구현예에서, 치환 또는 비치환된 아릴은 다음의 형태의 치환 또는 비치환된 페닐이며:

여기에서, 각각의 A1, A2, A3, A4 또는 A5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

여기에서, 선택적으로 A1과 A2, 및/또는 A2와 A3, 및/또는 A3과 A4, 및/또는 A4와 A5 중의 하나 이상이 함께 융합된 고리 구조를 형성한다. 융합된 고리 구조는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬일 수 있다. 이러한 고리 구조가 치환되는 상황에서, 치환기는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

바람직한 형태에서, (i) R1, R2, R3, R4, A1, A4 및 A5가 각각 H이고, 그리고 A3이 CH₂CH₂COOH, CH=CHCOOH, OCH₂CH₂CH₂COOH, CH₂NH₂, CH₂CH₂C(=O)NHCH₃, C≡N, NH₂ 또는 NO₂ 중 어느 하나인 경우, A2는 CH₃가 아니고; (ii) R1, R2, R3, R4, A1, A2 및 A5가 각각 H이고, 그리고 A3이 CH₂CH₂COOH, CH=CHCOOH, OCH₂CH₂CH₂COOH, CH₂NH₂, CH₂CH₂C(=O)NHCH₃, C≡N, NH₂ 또는 NO₂ 중의 어느 하나인 경우, A4는 CH₃가 아니고; (iii) R1, R2, R3, R4, A1, A2, A4 및 A5가 H인 경우, A3은 OH가 아니고; 그리고 (iv) A1이 F이고, R1, R2, R3, R4, A2, A4 및 A5가 각각 H인 경우, A3은 CH₂NH₂가 아니다.

각각의 A1, A2, A3, A4 또는 A5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 각각의 A1, A2, A3, A4 또는 A5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 적어도 2개는 H인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 적어도 3개는 H이다.

일 구현예에서, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 피리딜이며:

여기에서, Z는 헤테로 고리 원자이며, N, S 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고

존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

여기에서, 선택적으로 H1과 H2, 및/또는 H2와 H3, 및/또는 H3과 H4, 및/또는 H4와 H5 중 하나 이상이 함께 융합된 고리 구조를 형성한다. 융합된 고리 구조는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬일 수 있다. 이러한 고리 구조가 치환되는 상황에서, 치환기는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

Z는 N 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, Z는 N이다.

존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5 중 적어도 2개는 H인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5 중 적어도 3개는 H인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H이다.

일 구현예에서, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 다음과 같은 형태의 아다만틸 고리이며:

여기에서, 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 비치환되거나(즉, 인접한 탄소 고리 원자 및 수소에만 공유결합을 포함함), 또는 치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.

여기에서, 각각의 B1, B2 및 B3은 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

여기에서, 아다만틸 고리의 각각의 다른 탄소 원자는 인접한 탄소 고리 원자 및 수소에만 공유결합을 포함한다.

각각의 B1, B2 및 B3은 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 각각의 B1, B2 및 B3는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

B1, B2 또는 B3 중 최대 2개가 치환되는 것이 바람직하다.

하나의 형태에서, 환형 구조는 치환 또는 비치환된 아랄기이다. 다른 형태에서, 환형 구조는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다. 또 다른 형태에서, 환형 구조는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다.

상기의 관점에서, 본 발명의 제1 양태에서 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 화합물(상기 정의된 바와 같음); 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다.

본 발명의 제2 양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함한다.

일 구현예에서, 방법은 약학 조성물을 대상체의 상태를 치료하거나 예방하기에 유효한 양으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 상태는 사회적 위축, 공격성(aggressiveness), 반-사회적 장애 또는 물질에 대한 중독과 같은 사회적 기능장애일 수 있다. 상태는 자폐 스펙트럼 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애, 또는 조현병과 같은 정신 장애일 수 있다. 물질은 예를 들어, 알코올(alcohol), 코카인(cocaine), 아편(opiate), 암페타민(amphetamine), 헤로인(heroin) 및 니코틴(nicotine)일 수 있다.

일 구현예에서, 방법은 물질 남용 장애(substance abuse disorder)를 앓고 있거나 이로부터 회복중인 대상체; 또는 물질 남용 장애로부터 회복되어 물질에 대한 지속적인 절제(ongoing abstinence)를 유지하고자 하는 대상체에 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

제3의 양태에서, 대상체의 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 대상체에서 물질에 대한 지속적인 절제를 유지하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.

제4의 양태에서, 상태 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공되며, 여기에서 상태는 사회적 위축, 공격성, 반-사회적 장애 또는 물질에 대한 중독을 포함하는 사회적 기능장애; 또는 사회 불안 장애, 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애, 또는 조현병을 포함하는 정신장애; 또는 자폐 스펙트럼 장애와 같은 발달 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제5 양태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기에서 화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않는다:

A1은 H이고; A2는 CH₃이고; 그리고 A3은 CH₂CH₂COOH, CH=CHCOOH, OCH₂CH₂CH₂COOH, CH₂NH₂, CH₂CH₂C(=O)NHCH₃, C≡N, NH₂ 또는 NO₂ 중 어느 하나인 경우; 또는 A1은 H이고; A2는 H이고; 그리고 A3은 OH인 경우; 또는 A1은 F이고, A2는 H이고, 그리고 A3는 CH₂NH₂인 경우의 화합물; 또는

치환 또는 비치환된 사이클로알킬이 치환된 사이클로헥산기인 화합물.

본 발명의 추가의 양태 및 선행하는 단락에 기술된 양태의 추가의 구현예는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물의 발견 및 다양한 정신, 신경 및 행동 장애를 치료하는데 있어서의 이들의 용도에 기초하고 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 옥시토신 수용체(oxytocin receptor, OXTR)에 대한 선택적 작용제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.

화학식 I의 화합물과 구조적으로 유사한 헤드 기(head group)를 나타내는 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들어 WAY 267464 화합물(하기 이미지 참조)은 옥시토신 수용체에 대한 비-펩티드성 작용제이다.

더욱이, 국제공개특허 WO 2006/021213호 및 WO 03/000692호는 각각 개시되어 있는 다수의 화합물이 디아제핀 고리의 4번 위치에서 질소 원자로부터 연장되는 긴 펜던트 사슬(pendant chain)을 갖는 피라졸로[1,4] 디아제핀 헤드 기를 포함한다는 점에서 WAY 267,464 화합물와 유사한 구조를 나타내는 바소프레신 V1A 길항제 및 옥시토신 작용제를 개시하고 있다. 그러나 이들 거대 화합물은 화학식 I의 화합물과 비교하여 다수의 단점을 나타낸다. 예를 들어, 이들 화합물은 OXTR 작용제로서 작용할 수 있지만, 이들 화합물은 또한 일반적으로 길항제로서 바소프레신 V1a 수용체(vasopressin V1a receptor, V1aR)와 결합한다. 다른 문제는 이러한 화합물의 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 데 대한 어려움으로 인한 이들 화합물의 형편없는 생체 이용율(bioavailability), 또는 이러한 화합물이 작은 단편으로 대사되어 효과가 없거나 해로운 영향을 미치는 것을 포함한다.

Frantz 등은 2010년에 V1a, V2 및 OT 수용체 아형의 대표적인 리간드의 친화도 및 효능의 구조적 결정 요인(determinant)을 체계적으로 평가하기 위한 연구를 수행하였다(Frantz et al. "Subtlety of the Structure - Affinity and Structure - Efficacy Relationships around a Nonpeptide Oxytocin Receptor Agonist", J. Med. Chem., 2010, 53, 1546-1562 참조).

Frantz 등에 의해 평가된 화합물 중 하나는 하기 화합물이었다:

.

Frantz 등은 이 화합물을 피라졸로[1,4] 디아제핀 헤드기만을 포함하는 "서쪽 부분(western part)" 및 디아제핀 고리의 4번 위치에서 질소 원자로부터 연장되는 꼬리기(tail group)를 포함하는 "동쪽 부분(eastern part)"으로 나누었다. 그 후, Frantz 등은 화합물의 "서쪽 부분"의 헤드기를 변화(varying)시키고, "동쪽 부분"을 절단(truncating)하는 것에 대한 효과를 연구하였다. 흥미롭게도, Frantz 등은 전체 분자의 "동쪽 부분"의 절단이 분자가 OXTR에 대한 길항제로서 작용하게 하거나, 또는 일부 경우에 OXTR에 대해 비활성이 되게 한다는 것을 증명하였다. 이에 기초하여, Frantz 등은 적어도 우레아 결합(linkage)을 포함하는 긴 꼬리가 OXTR 활성화에 필요하다고 결론지었다.

놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 OXTR 작용제로서 작용할 뿐만 아니라, 많은 경우에 있어서 V1aR에 대해 고도로 선택적이며 최소한의 친화도를 갖거나 또는 친화도를 갖지 않는다는 것을 발견하였다. 비교적 저분자인 화학식 I의 화합물은 또한 생체 이용율 및 고분자의 일부를 파괴하는(plague) 대사적 decomp.작용(metabolic breakdown)의 문제에 덜 민감하다.

화학식 I의 화합물은 본래의 리간드(즉, 옥시토신) 또는 국제공개특허 WO 2006/021213호, WO 03/000692호 및 Frantz 등에서 논의된 화합물과 관련된 다수의 위험 요소를 회피하면서 OXTR에서 작용한다. 이와 같이, 화합물은 OT에 대하여 상기 언급된 문제를 회피하거나 감소시키며, OXTR 작용제에 의해 치료될 수 있는 다양한 상태 또는 장애에 대하여 광범위하고 가치 있는 응용을 가진다. 질병 상태를 치료하는 것 외에도, 선택적 저분자는 OT 수용체에 대한 분자 프로브(molecular probe)를 가능하게 한다.

상기의 관점에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 질병의 과정 또는 상태에 대하여 소정의 효과를 생성하기에 충분한, 약학적으로 유효한 양으로 포함된다.

적절한 투여 수준(dosage level)은 일반적으로 단일 또는 다중 용량(dose)으로 투여될 수 있는, 하루에 환자 체중 1㎏당 약 0.01 내지 500 ㎎일 수 있다. 바람직하게는, 투여 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 250 ㎎/㎏; 보다 바람직하게는 하루에 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏일 수 있다. 적합한 투여 수준은 하루에 약 0.01 내지 250 ㎎/㎏, 하루에 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏ 또는 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여는 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에 대한 증상적 조정(symptomatic adjustment)을 위해, 1.0 내지 1000 ㎎의 활성성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 ㎎의 활성성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회의 요법(regimen)으로 투여될 수 있다. 그러나 임의의 특정 환자에 대한 투여의 특정한 용량 수준 및 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여의 방식 및 시간, 배설률, 약물 병용(drug combination), 특정 상태의 중증도 및 치료를 받고 있는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것을 이해할 것이다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 의존적일 수 있다.

약학 조성물은 개시된 장애 또는 상태의 치료에 주로 적용되는 다른 치료학적으로 활성인 화합물을 더 포함할 수 있다. 병용 치료에 사용하기 위한 적절한 제제(agent)의 선택은 통상적인 약학적 원칙에 따라 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 치료제의 조합은 상승적으로 작용하여 본원에 기술된 다양한 장애 또는 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 접근법을 사용하면, 각 제제의 낮은 투여량으로 치료학적 효능을 달성하여 부작용의 가능성을 줄일 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어, 국소(예를 들어, 경피(transdermal) 또는 안구(ocular)), 경구(oral), 구강(buccal), 비강(nasal), 질(vaginal), 직장(rectal) 또는 비경구(parenteral) 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여의 경로를 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하(subcutaneous), 피내(intradermal), 맥관내(intravascular)(예를 들어, 정맥내(intravnous)), 근육내(intramuscular), 척수내(spinal), 두개내(intracranial), 척추강내(intrathecal), 안구내(intraocular), 안주위(periocular), 안와내(intraorbital), 활액막내(intrasynovial) 및 복강내(intraperitoneal) 주사뿐만 아니라, 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술도 포함한다. 특정 구현예에서, 경구용 또는 비경구용에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 적합한 경구 형태는 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)를 포함한다. 또 다른 구현예 내에서, 본원에서 제공되는 조성물은 동결건조물(lyophilizate)로 제형화될 수 있다.

다양한 투약 단위(dosage unit)는 각각 바람직하게는 이산 투여(discrete dosage) 정제, 캡슐, 로젠지, 드라지(dragee), 검 또는 다른 유형의 고체 제형(solid formulation)으로 제공된다. 캡슐은 분말, 액체 또는 겔을 캡슐화할 수 있다. 고체 제형은 삼켜질 수 있거나, 또는 빨거나 씹을 수 있는 형태(쉽게 부서지거나 검과 같은 형태 중 하나)일 수 있다. 본 발명은 블리스터 팩(blister pack) 이외에 투약 단위 보존 장치(dosage unit retaining device); 예를 들어, 병(bottle), 튜브(tube), 캐니스터(anister), 패킷(packet)을 고려한다. 투약 단위는 결합제(binding agent), 겔화제(gellant), 충진제(filler), 정제 윤활제(tableting lubricant), 붕해제(disintegrant), 계면활성제(surfactant) 및 착색제(colorant); 및 빨거나 씹을 수 있는 제형과 같은, 약품 제형화 실무에서 잘 알려져 있는 기존의 부형제를 더 포함할 수 있다.

경구 사용을 위한 조성물은 보기 좋으며(appealing) 구미에 맞는(palatable) 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 정제는 정제를 제조하기에 적합한 생리학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 활석과 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 긴 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하도록 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay material)이 사용될 수 있다.

경구용 제형은 또한 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 성분(들)을 포함한다. 이러한 부형제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검과 같은 현탁제, 및 자연 발생적 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 폴리에틸렌스테아레이트와 같은 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 에틸렌옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유래되는 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래되는 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 p-하이드록시벤조에이트 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛오일과 같은 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시키는 것에 의하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 기술된 것과 같은 감미제 및/또는 향미제가 첨가되어 구미에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.

약학 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상(oil phase)은 올리브유 또는 땅콩유와 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 자연 발생적인 검, 대두 레시틴과 같은 자연 발생적인 포스파타이드 및 지방산과 헥시톨로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 소르비탄 모노올리에이트와 같은 무수물, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유래되는 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.

시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 보호제(demulcent), 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 국부(local) 또는 국소(topical) 투여, 예컨대 피부에의 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형은 전형적으로 추가의 선택적 성분을 포함하거나 포함하지 않는 활성제(들)와 결합된 국소 비히클(vehicle)을 포함한다.

적합한 국소 비히클 및 추가 성분은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 비히클의 선택은 특정 물리적 형태 및 전달 방식에 따라 달라질 것임은 명백할 것이다. 국소 비히클은 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소-프로필 알코올 또는 글리세린) 과 같은 유기 용매, 부틸렌글리콜, 이소프렌글리콜 또는 프로필렌글리콜과 같은 글리콜, 라놀린 등과 같은 지방족 알코올, 물과 유기 용매의 혼합물 및 알코올과 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물, 지방산, 미네랄 오일과 같은 오일을 포함하는 아실글리세롤 및 천연 또는 합성 기원의 지방, 포스포글리세리드, 스핑고리피드 및 왁스와 같은 지질-기반 물질, 콜라겐과 젤라틴과 같은 단백질-기반 물질, 실리콘-기반 물질(비휘발성 및 휘발성 모두), 및 마이크로스폰지와 폴리머 매트릭스와 같은 탄화수소-기반 물질을 포함한다.

조성물은 안정화제, 현탁제, 에멀젼화제, 점도조절제, 겔화제, 방부제, 항산화제, 피부침투 향상제, 보습제 및 지연 방출 물질과 같은, 적용되는 제형의 안정성 또는 유효성을 개선하도록 적합화된(adapted) 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분의 예는 문헌[Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 제형은 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐과 같은 마이크로캡슐, 리포좀, 알부민 마이크로스피어(albumin microsphere), 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.

국소 제형은 예를 들어, 고체, 페이스트, 크림, 폼(foam), 로션, 겔, 분말, 수성 액체, 에멀젼, 스프레이 및 피부 패치를 포함하는 다양한 물리적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태의 물리적인 외관 및 점도는 제형에 존재하는 에멀젼화제(들) 및 점도조절제(들)의 존재 및 양에 의해 조절될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하며 부을 수 없고(non-pourable), 통상적으로 막대 또는 스틱으로, 또는 입자 형태로 제형화된다. 고체는 불투명하거나 투명할 수 있고, 선택적으로 용매, 에멀젼화제, 보습제, 유연제(emollient), 방향제(fragrance), 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 향상시키는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하며, 주로 그것의 점도가 상이하다. 로션 및 크림은 모두 불투명하거나, 투명하거나 맑을 수 있고, 종종 에멀젼화제, 용매 및 점도조절제뿐만 아니라 보습제, 유연제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 향상시키는 다른 활성 성분을 함유한다. 겔은 짙거나 높은 점도에서 옅거나 낮은 점도까지 다양한 범위의 점도로 제조될 수 있다. 이들 제형은 로션 및 크림과 마찬가지로 또한 용매, 에멀젼화제, 보습제, 유연제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 향상시키는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션 또는 겔 보다 더 묽으며, 종종 에멀젼화제를 함유하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 에멀젼화제, 보습제, 유연제, 방향제, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가시키거나 향상시키는 다른 활성 성분을 함유한다.

국소 제형에 사용하기 위한 에멀젼화제로는 이온성 에멀젼화제, 세테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레쓰-12(ceteareth-12), 세테아레쓰-20, 세테아레쓰-30, 세테아레쓰 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트와 같은 비-이온성 에멀젼화제를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 점도 조절제로는 보호 콜로이드, 또는 하이드록시에틸셀룰로오스, 잔탄검과 같은 비이온성 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미정질 왁스(microcrystalline wax), 밀랍, 파라핀 및 세틸 팔미테이트를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 겔 조성물은 키토산, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄(polyquaternium), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머(carbomer) 또는 암모니아화된 글리시린진산(ammoniated glycyrrhizinate)과 같은 겔화제의 첨가에 의하여 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제로는 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 하나 이상의 디메치콘 코폴리올(dimethicone copolyol), 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우르아미드 DEA(lauramide DEA), 코카미드 DEA(cocamide DEA) 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미드 프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드 및 암모늄 라우레쓰 설페이트가 국소 제형 내에 사용될 수 있다.

방부제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산 및 포름알데히드와 같은 항균제뿐만 아니라, 물리적 안정화제 및 비타민 E, 아스코르브산 나트륨/아스코르브산 및 프로필 갈레이트와 같은 항산화제를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 보습제로는 젖산 및 다른 하이드록시산 및 이들의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 유연제로는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 페트롤라툼(petrolatum), 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 미네랄 오일을 포함한다. 적합한 향 및 색상으로는 FD&C Red No. 40 및 FD&C Yellow No. 5를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 국소 제형에 포함될 수 있는 다른 적합한 추가의 성분으로는 연마제(abrasive), 흡수제(absorbent), 고결 방지제(anticaking agent), 소포제(antifoaming agent), 대전 방지제(antistatic agent), 수렴제(astringent)(예컨대, 위치 하젤(witch hazel)), 알코올(alcohol), 및 카모마일 추출물과 같은 허브 추출물(herbal extract), 결합제(binder)/부형제(excipient), 완충액(buffering agent), 킬레이트화제(chelating agent), 필름 형성제(film forming agent), 컨디셔닝제(conditioning agent), 추진제(propellant), 불투명화제(opacifying agent), pH 조정제(pH adjuster) 및 보호제(protectant)를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

국소 조성물의 전형적인 전달 방식으로는 손가락을 이용한 적용, 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 솔과 같은 물리적 용품을 사용하는 적용, 미스트, 에어로졸 또는 폼 분무를 포함하는 분무, 점적기(dropper) 적용, 분사(sprinkling), 함침(soaking) 및 수세(rinsing)를 포함한다. 방출 제어형 비히클(controlled release vehicle)이 또한 사용될 수 있으며, 조성물은 경피 투여를 위해 (예를 들어, 경피 패치로서) 제형화될 수 있다.

약학 조성물은 투여 후 조절제(modulator)의 느린 방출을 제공하는 캡슐과 같은 서방성 방출 제형(sustained release formulation)으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해 또는 소정의 표적 위치에의 이식에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제형 내에 사용하기 위한 담체는 생체적합성(biocompatible)이며, 또한 생decomp.성일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 비교적 일정한 수준의 조절제 방출을 제공한다. 서방성 방출 제형 내에 함유되는 조절제의 양은 예를 들어, 이식의 위치, 방출의 속도와 예상되는 지속시간, 및 치료 또는 예방될 장애의 성질에 의존한다.

다른 형태에서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 형태로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 원숭이, 말, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 기니피그, 랫트, 마우스, 닭 등을 포함하는, 포유동물 또는 조류와 같은 동물을 말한다.

본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 특히 다양한 신경 상태 또는 장애의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 상태 또는 장애는 사회적 위축, 공격성, 반-사회적 장애 또는 물질(예를 들어, 알코올, 코카인, 아편, 암페타민, 헤로인 및 니코틴)에 대한 중독과 같은 사회적 기능장애일 수 있다. 상태 또는 장애는 정신장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애, 기억 상실, 또는 조현병, 또는 자폐 스펙트럼 장애와 같은 발달 장애일 수 있다. 상태 또는 장애는 외상-후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스성 장애일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 대상체의 장애의 증상을 개선시키고, 대상체의 상태 또는 장애의 증상의 재발을 차단 또는 완화시키고, 그리고 대상체의 상태 또는 장애의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트(kit) 또는 제조물품(article of manufacture)을 제공한다.

다른 구현예에서, 본원에 언급된 치료 또는 예방적 적용에 사용하기 위한 키트가 제공되며, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 보유하는 용기; 및 사용을 위한 설명서가 들어있는 라벨 또는 사용 설명서(package insert)를 포함한다.

키트 또는 "제조 물품"은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 사용 설명서를 포함할 수 있다. 적합한 용기로는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 상태를 치료하는 데 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 조성물을 함유하며, 멸균 접근 포트(sterile access port)(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음)를 가질 수 있다. 라벨 또는 사용 설명서는 덴드리머(dendrimer) 또는 조성물이 장애를 치료하는 데 사용된다는 것을 나타낸다. 일 구현예에서, 라벨 또는 사용 설명서는 사용을 위한 설명서를 포함하며, 치료 또는 예방적 조성물이 본원에 기술된 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낸다.

키트는 (a) 치료 또는 예방적 조성물; 및 (b) 제2의 유효 성분(principle or ingredient)이 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예에서의 키트는 조성물 및 다른 유효 성분이 본원에 기술된 장애를 치료하거나 또는 장애로 인한 합병증을 예방하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 키트는 주사용 정균수(BWFI: bacteriostatic water for injection), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액과 같은 약학적으로 허용 가능한 완충액을 포함하는 제2의(또는 제3의) 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는, 상용 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 더 포함할 수 있다.

특정한 구현예에서, 치료학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료 또는 예방적 약학 조성물을 보유하기 위한 리셉터클(receptacle)을 포함하는, 일회용 또는 재사용 가능한 장치의 형태로 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 장치는 주사기이다. 치료 또는 예방적 조성물은 사용 준비가 된 상태로, 또는 추가의 성분의 혼합 또는 첨가를 필요로 하는 상태로 장치에 제공될 수 있다.

본 명세서에 개시되고 정의된 발명은 명세서에 언급되거나 이로부터 명백한 두 개 이상의 개별적인 특징의 모든 대안적인 조합으로 확장될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적인 양태를 구성한다.

이제 본 발명의 특정 구현예에 대해 더욱 상세히 설명될 것이다. 본 발명은 구현예와 함께 기술될 것이지만, 그 의도는 본 발명을 이들 구현예로 한정하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다. 대조적으로, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.

당업자는 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 수 있으며, 이들은 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명은 결코 기술된 방법 및 물질에 한정되지 않는다. 본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 문맥 또는 도면에서 언급되거나 명백한 두 개 이상의 개별적인 특징의 모든 대안적인 조합으로 확장된다는 것을 이해할 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적인 양태를 구성한다.

본원에 언급된 모든 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

도 1: 화합물 WJ0679을 포함하는 약학 조성물 0, 1, 5 및 20 ㎎/㎏으로 처리된 마우스에 대한 허들링(huddling) 시간의 결과를 나타내는 그래프.
도 2: 화합물 WJ0679을 포함하는 약학 조성물 0, 1, 5 및 20 ㎎/㎏으로 처리된 마우스에 대한 활발한 사회적 탐색(active social investigation) 시간의 결과를 나타내는 그래프.

실시예

합성 실시예

실시예 1: 일반 구조 2의 벤조산을 이용한 트리사이클릭 1의 아미노화를 위한 일반 절차

방법 A:

단계 i:

CH₂Cl₂(10　㎖) 중 모산(parent acid)(1.1 mmol)을 0℃에서 염화옥살릴(1.0　㎖, 11　mmol)로 처리한 후 DMF(1 방울)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 질소 스트림 하에 농축시켜 일반 구조 (2)의 염화 아실로 산염화물을 제조하였다.

단계 ii:

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 적절한 염화벤조일(1.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하여 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 1(200 ㎎, 1 mmol) 및 NEt₃(229 ㎕, 2 mmol)의 자석 교반된 현탁액을 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂(25 ㎖) 및 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액)으로 희석하고, 분리된 유기상을 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액) 및 염수(50 ㎖)로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압하에 농축시켜 (화학식 1a의 화합물의) 미정제(crude) 오일을 수득하였다. 분쇄(EtOAc) 후 재결정화(MeOH/CH₂Cl₂) 또는 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통한 정제에 의해 필요한 아미드를 수득하였다.

방법 B:

CH₂Cl₂(20 ㎖) 중 필요한 벤조산(1.1 mmol), 아민 1(200 ㎎, 1 mmol) 및 ⁱ Pr₂NEt(348 ㎕, 2 mmol)의 얼음 냉각되고 자석 교반된 용액을 PyBOP^®(500 ㎎, 1 mmol)로 나누어서(in portion) 처리하고, 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물(reaction mass)을 CH₂Cl₂(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하고, 분리된 유기상을 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액) 및 염수(100 ㎖)로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:1 내지 1:0 v/v EtOAc/헥산 기울기 용리)를 통해 정제하여 결정질 고체로서 필요한 아미드를 제조하였다.

방법 C:

단계 i:

CH₂Cl₂(10　㎖) 중 모산(1.1 mmol)을 0℃에서 염화옥살릴(1.0　㎖, 11　mmol)로 처리한 후 DMF(1 방울)로 처리하여 산염화물을 제조하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 질소의 스트림 하에 농축시켜 일반 구조 (2)의 염화 아실을 제조하였다.

단계 ii:

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 적절한 염화벤조일(1.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하여 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 1의 디하이드로클로라이드 염(272 ㎎, 1 mmol) 및 염기(3.3 mmol)의 자석 교반된 현탁액을 처리하였다. 염기는 NEt₃, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘일 수 있다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂(25 ㎖) 및 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액)으로 희석하고, 분리된 유기상을 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액) 및 염수(50 ㎖)로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (화학식 1a의 화합물의) 미정제 오일을 수득하였다. 분쇄(EtOAc) 후 재결정화(MeOH/CH₂Cl₂) 또는 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 정제하여 필요한 아미드를 수득하였다.

실시예 2: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[ b ]피라졸로[3,4- e ] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(페닐)메탄온 [WJ0685]

디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 염화 벤조일(174 ㎕, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통해 정제하여 백색 분말로서 WJ0685(124 ㎎, 54%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.23).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.62 (br s, 1H, NH), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.24 - 7.20 (m, 1H, 6-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.19 - 7.14 (m, 4H, 12/13-4xCH), 7.12 - 7.06 (m, 1H, 2-CH), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H, 1-CH), 6.61 (t, J = 7.8 ㎐, 1H, 14-CH), 5.68 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.91 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.3, 139.8, 138.9, 136.4, 135.6, 132.3, 130.4, 129.4, 128.2, 127.7, 127.2, 121.1, 119.5, 100.3, 43.1, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3041, 1619, 1562, 1504, 1450, 1397, 1320, 1141, 990, 827, 797, 759, 727, 697, 648, 598, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 327 [(M+Na)⁺, 100%], 631 [(2M+Na)⁺, 45%]. HRMS (+ ESI) Found: (M+Na)⁺, 327.1214. C₁₈H₁₆N₄O requires (M+Na)⁺, 327.1216. MP >300℃. HPLC purity: 98.33%, RT: 18.01분.

실시예 3: (3,5- 디플루오로페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0681]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3,5-디플루오로벤조산으로부터 유래된 산염화물(237 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH/CH₂Cl₂)를 통해 정제하여 담황색 침상체(needle)로서 WJ0681(141 ㎎, 41%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.24).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.66 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.18 - 7.09 (m, 2H, 2/6-2xCH), 6.90 - 6.78 (m, 3H, 12/14-3xCH), 6.69 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.63 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.97 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 165.8, 161.6 (dd, J = 12.7 ㎐), 139.9 (t, J = 8.9 ㎐), 139.6, 139.1, 135.6, 131.5, 130.3, 128.8, 121.3, 119.6, 110.4 (d, J = 26.5 ㎐), 104.8 (t, J = 25.8 ㎐), 99.9, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆): δ -109.50. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3325, 1626, 1595, 1564, 1505, 1444, 1405, 1329, 1245, 1178, 1131, 991, 951, 862, 845, 801, 757, 726, 697, 665, 630, 564, 495, 448 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 363 [(M+Na)⁺, 100%], 703 [(2M+Na)⁺, 26%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 363.1024. C₁₈H₁₄F₂N₄O requires (M+Na)⁺, 363.1028. MP 290 - 292℃(decomp.). HPLC purity: 96.65%, RT: 19.92분.

실시예 4: (3-플루오로-4-메틸페닐)(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0683])

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-플루오로-4-메틸벤조산으로부터 유래된 산염화물(231 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통해 정제하여, 무색의 입방정(cube)으로서 WJ0683(137 ㎎, 41%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.21).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.17 (s, 1H, 12-CH), 7.13 (td, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H, 2-CH), 7.07 (t, J = 7.7 ㎐, 1H, 14-CH), 6.88 - 6.86 (m, 2H, 13/16-2xCH), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.66 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.12 (d, J = 1.8 ㎐, 3H, 17-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.8, 159.6 (d, J = 243.3 ㎐), 139.8, 138.9, 135.9 (d, J = 7.1 ㎐), 135.6, 132.1, 130.9 (d, J = 5.2 ㎐), 130.3, 128.5, 125.8 (d, J = 17.0 ㎐), 123.3, 121.3, 119.6, 113.9 (d, J = 23.8 ㎐), 100.2, 43.2, 35.4, 14.0. ¹⁹F NMR (471 ㎒, DMSO-d ₆): δ -117.72. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3294, 1623, 1557, 1501, 1392, 1302, 1252, 989, 822, 768, 730, 699, 628, 568, 495, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 359 [(M+Na)⁺, 100%], 695 [(2M+Na)⁺, 21%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 359.1277. C₁₉H₁₇FN₄O requires (M+Na)⁺, 359.1279. MP 235 - 237℃. HPLC purity: 97.99%, RT: 19.94분.

실시예 5: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(p-톨릴)메탄온 [WJ0653]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-톨루산으로부터 유래된 산염화물(240 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 고체로서 WJ0653(95 ㎎, 30%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.21).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.59 (br s, 1H, NH), 7.39 - 7.22 (m, 1H, 3-CH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.4 ㎐, 1H, 2-CH), 7.04 (d, J = 7.8 ㎐, 2H, 16-2xCH), 6.96 (d, J = 7.9 ㎐, 2H, 17-2xCH), 6.69 (d, J = 7.7 ㎐, 1H, 6-CH), 6.63 (t, J = 7.5 ㎐, 1H, 1-CH), 5.68 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.89 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.19 (s, 3H, 18-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.1, 139.8, 139.1, 138.8, 135.6, 133.4, 132.5, 130.4, 128.2, 128.1, 127.5, 121.2, 119.5, 100.4, 43.1, 35.3, 20.8. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3313, 1617, 1557, 1501, 1389, 1293, 1251, 1140, 1023, 989, 832, 767, 753, 730, 707, 627, 597, 490, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 319 [(M+H)⁺, 10%] 341 [(M+Na)⁺, 100%], 659 [(2M+Na)⁺, 36%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 341.1370. C₁₉H₁₈N₄O requires (M+Na)⁺, 341.1373. MP 265℃(decomp.). HPLC purity: 96.48%, RT: 19.04분.

실시예 6: (4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0755]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-클로로벤조산으로부터 유래된 산염화물(172 ㎎, 1.1 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 황색 입방정으로서 WJ0755(187 ㎎, 55%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.31).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.62 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.26 - 7.20 (m, 2H, 2/12-2xCH), 7.20 - 7.05 (m, 4H, 16/17-4xCH), 6.75 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.68 - 6.58 (m, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.93 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.2, 139.7, 138.9, 135.7, 135.3, 134.0, 131.9, 130.4, 129.1, 128.5, 127.8, 121.2, 119.6, 100.3, 43.2, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3319, 1623, 1560, 1504, 1453, 1408, 1296, 1245, 1137, 1088, 1015, 989, 843, 827, 764, 753, 700, 628, 595, 553, 489 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 339 [(M+H)⁺, 50%] 361 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 339.1008. C₁₈H₁₅ClN₄O requires (M+H)⁺, 339.1007. MP 243 - 246℃. HPLC purity: 96.01%, RT: 19.95분.

실시예 7: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 [WJ0677]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-트리플루오로메틸 벤조산으로부터 유래된 산염화물(285 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 황백색(off-white) 분말로서 WJ0677(221 ㎎, 59%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.27).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.54 (d, J = 8.2 ㎐, 2H, 16-2xCH), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 2H, 17-2xCH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.20 (s, 1H, 12-CH), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.5 ㎐, 1H, 2-CH), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.97 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.1, 140.6, 139.7, 139.0, 135.7, 131.4, 130.5, 129.3 (q, J = 31.9 ㎐), 128.6, 127.9, 124.7 (q, J = 3.9 ㎐), 123.4 (q, J = 273.3 ㎐), 121.1, 119.5, 100.2, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (471 ㎒, DMSO-d ₆): δ -61.33. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3319, 1641, 1557, 1503, 1387, 1321, 1252, 1167, 1111, 1066, 1020, 992, 845, 757, 732, 681, 630, 610, 496, 418 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 395 [(M+Na)⁺, 100%], 767 [(2M+Na)⁺, 24%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 395.1086. C₁₉H₁₅F₃N₄O requires (M+Na)⁺, 395.1090. MP 204 - 206℃. HPLC purity: 96.68%, RT: 21.21분.

실시예 8: 3 ,5- 비스(벤질옥시)벤조산

단계 i:

DMF(15 ㎖) 중 레조실산(616 ㎎, 4.0 mmol) 및 K₂CO₃(2.76 g, 20 mmol)의 자석 교반된 현탁액을 브롬화 벤질(0.96 ㎖, 16 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 부피(reaction volume)를 EtOAc(75 ㎖)로 희석하고, 물(3 x 50 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 에스테르를 즉시 단계 ii에서 사용하였다.

단계 ii:

MeOH(10 ㎖) 중 벤질 에스테르(1.27 g, 3.0 mmol)의 자석 교반된 용액을 NaOH(10 ㎖의 2 M 수용액)로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응 부피를 감압 하에서 농축시키고, 에테르(50 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 pH 2로 산성화시키고(HCl, 4M 수용액), CH₂Cl₂(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 결합된 염소화된 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색의 결정으로서 3,5-비스(벤질옥시)벤조산(1 g, 정량적 수율(quant.))을 수득하였다. 이 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 모든 양태에서 문헌[Fuse S, Otake Y, Mifune Y, Tanaka H: A Facile Preparation of alpha-aryl Carboxylic Acid via One-Flow Arndt-Eistert Synthesis. Aust J Chem 2015, 68(11):1657-1661](그 사본이 본원에 참조로 포함됨)에서 앞서 보고된 것들과 동일하였다.

실시예 9: (3,5- 비스(벤질옥시)페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온

디아제핀 1(400 ㎎, 2 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3,5-디벤질옥시벤조산으로부터 유래된 산염화물(670 ㎎, 2 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 (3,5-비스(벤질옥시)페닐)(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온(480 ㎎, 47%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액 에서 R _f = 0.37).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.55 - 7.25 (m, 11H, Ar-H), 7.22 - 7.06 (m, 2H, 1/3-2xCH), 6.82 - 6.60 (m, 2H, 2/6-2xCH), 6.51 (t, J = 2.3 ㎐, 1H, 18-CH), 6.39 (d, J = 2.3 ㎐, 2H, 16-2xCH), 5.64 (d, J = 14.6 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 4.91 (q, J = 12.0 ㎐, 4H, 19-2xCH ₂ ), 3.91 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.6, 158.6, 139.7, 139.0, 138.1, 136.7, 135.6, 132.4, 130.1, 128.4, 128.3, 127.9, 127.6, 121.4, 119.4, 106.4, 103.0, 100.1, 69.3, 43.0, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3317, 1642, 1638, 1543, 1513, 1387, 1322, 1251, 1166, 1119, 1061, 1020, 992, 848, 753, 731, 677, 628, 496, 428 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 517 [(M+H)⁺, 100%], 1033 [(2M+H)⁺, 28%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 539.2053. C₃₂H₂₈N₄O₃ requires (M+Na)⁺, 539.2054. MP 221 - 224℃.

실시예 10: (3,5- 디하이드록시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0623]

MeOH(10 ㎖) 중 실시예 9(270 ㎎, 0.5 mmol)의 생성물 및 Pd/C(27 ㎎의 10% w/w)의 자석 교반된 현탁액을 수소(1 atm)의 분위기하에 16시간 동안 정치하였다. 생성된 혼합물을 Celite^®를 통하여 여과하고, 그에 따른 잔류(retained) 고체를 MeOH(3 Х 20 ㎖)로 세척하였다. 결합된 여액을 감압하에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 9:1 v/v CH₂Cl₂/MeOH)로 정제시키고, 관련 분획을 농축시켜 백색 분말로서 WJ0623(116 ㎎, 69%)을 제조하였다.

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 9.26 (br s, 2H, 2xOH), 8.55 (br s, 1H, NH), 7.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H, 3-CH), 7.22 - 7.03 (m, 2H, 2/12-2xCH), 6.71 - 6.66 (m, 2H, 1/6-2xCH), 6.07 (s, 1H, 17-CH), 6.05 - 5.90 (m, 2H, 16-2xCH), 5.61 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.84 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.4, 157.6, 139.9, 138.6, 138.2, 135.7, 132.3, 130.1, 128.1, 121.1, 119.5, 105.7, 103.6, 100.5, 43.1, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3293, 1626, 1567, 1503, 1446, 1396, 1295, 1250, 1169, 1145, 1004, 940, 833, 803, 754, 723, 696, 570, 497, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 337 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 337.1296. C₁₈H₁₆N₄O₃ requires (M+H)⁺, 337.1295. MP >300℃. HPLC purity: 96.31%, RT: 19.48분.

실시예 11: (3,5- 디메톡시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0629]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3,5-디메톡시벤조산으로부터 유래된 산염화물(273 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0629(247 ㎎, 68%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂용액에서 R _f = 0.32).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H, 3-CH), 7.23 - 6.99 (m, 2H, 2/12-2xCH), 6.75 - 6.65 (m, 2H, 1/17-2xCH), 6.30 - 6.24 (m, 3H, 16/6-3xCH), 5.65 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.91 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.59 (s, 6H, 18-2xCH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.8, 159.6, 139.9, 139.1, 138.1, 135.7, 132.6, 130.1, 128.3, 121.4, 119.5, 105.4, 101.4, 100.2, 55.1, 43.1, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3322, 1594, 1558, 1505, 1451, 1426, 1394, 1290, 1247, 1206, 1155, 1052, 986, 928, 834, 765, 722, 696, 630, 540, 494, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 365 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 365.1609. C₂₀H₂₀N₄O₃ requires (M+H)⁺, 365.1608. MP 279 - 281℃(decomp.). HPLC purity: 96.37%, RT: 18.99분.

실시예 12: (3- 메톡시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0657]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-메톡시벤조산으로부터 유래된 산염화물(228 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색의 솜털같은 분말(fluffy powder)로서 WJ0657(112 ㎎, 33%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.28).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.15 - 7.03 (m, 2H, 2/19-2xCH), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.77 - 6.71 (m, 2H, 17/18-2xCH), 6.71 - 6.67 (m, 1H, 16-CH), 6.64 (td, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.91 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.60 (s, 3H, 21-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.9, 158.3, 139.8, 139.0, 137.6, 135.6, 132.4, 130.3, 128.8, 128.3, 121.3, 119.6, 119.5, 115.2, 112.6, 100.3, 54.9, 43.1, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3292, 1621, 1563, 1504, 1450, 1391, 1318, 1294, 1238, 1173, 1121, 1049, 984, 877, 833, 800, 757, 731, 694, 648, 567, 498, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 44%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 357.1319. C₁₉H₁₈N₄O₂ requires (M+Na)⁺, 357.1322. MP 267 - 269℃(decomp.). HPLC purity: 98.82%, RT: 18.51분.

실시예 13: (2- 메톡시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0659]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 2-메톡시벤조산으로부터 유래된 산염화물(228 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0659(144 ㎎, 43%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.22).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.54 (br s, 1H, NH), 7.26 - 7.08 (m, 4H, 2/3/4/12-3xCH), 6.99 (t, J = 8.0 ㎐, 1H, 1-CH), 6.74 (br s, 3H, 16/18/19-3xCH), 6.60 - 6.38 (m, 1H, 17-CH), 5.57 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.88 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.57 (s, 3H, 21-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.9, 154.8, 139.9, 138.8, 135.6, 130.7, 129.9, 129.5, 127.9, 126.5, 120.3, 119.7, 119.0, 111.4, 110.7, 100.6, 55.0, 42.5, 35.3. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3287, 1626, 1561, 1506, 1495, 1459, 1400, 1321, 1247, 1110, 1022, 828, 754, 739, 733, 642, 600 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 24%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 357.1318. C₁₉H₁₈N₄O₂ requires (M+Na)⁺, 357.1322. MP 281 - 282℃(decomp.). HPLC purity: 98.53%, RT: 17.68분.

실시예 14: (4- 메톡시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0661]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-메톡시벤조산으로부터 유래된 산염화물(228 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여 백색 침상체로서 WJ0661(212 ㎎, 63%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.19).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.58 (br s, 1H, NH), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 1H, 3-CH), 7.23 - 7.00 (m, 4H, 1/2/6/12-4xCH), 6.85 - 6.53 (m, 4H, 16/18-4xCH), 5.68 (d, J = 14.6 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.88 (d, J = 14.6 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.68 (s, 3H, 21-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.7, 160.0, 139.9, 138.7, 135.6, 132.7, 130.3, 129.5, 128.2, 128.1, 121.3, 119.6, 112.9, 100.5, 55.1, 43.2, 35.3. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3285, 1619, 1561, 1503, 1444, 1390, 1299, 1254, 1178, 1143, 1117, 1022, 987, 850, 828, 792, 756, 731, 643, 607, 494, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%], 691 [(2M+Na)⁺, 27%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 357.1319. C₁₉H₁₈N₄O₂ requires (M+Na)⁺, 357.1322. MP 296 - 298℃(decomp.). HPLC purity: 97.47%, RT: 18.89분.

실시예 15: (3- 플루오로페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0679]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-플루오로벤조산으로부터 유래된 산염화물(210 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0679(221 ㎎, 69%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂용액에서 R _f = 0.25).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.64 (br s, 1H, NH), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.25 - 7.20 (m, 1H, 20-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 ㎐, 1H, 16-CH), 7.07 (td, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H, 2-CH), 6.97 (dt, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H, 17-CH), 6.93 (ddd, J = 9.5, 2.7, 1.4 ㎐, 1H, 18-CH), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.65 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.94 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂-), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.9, 161.2 (d, J = 244.4 ㎐), 139.8, 139.0, 138.7 (d, J = 7.4 ㎐), 135.7, 131.9, 130.4, 129.9 (d, J = 7.9 ㎐), 128.5, 123.3, 121.3, 119.6, 116.3 (d, J = 20.7 ㎐), 114.1 (d, J = 22.9 ㎐), 100.1, 43.2, 35.4. ¹⁹F NMR (471 ㎒, DMSO-d ₆): δ -113.2. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3319, 1624, 1564, 1504, 1453, 1404, 1300, 1246, 1177, 992, 873, 837, 818, 796, 758, 730, 691, 630, 562, 498, 451, 419 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%], 667 [(2M+Na)⁺, 46%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 345.1119. C₁₈H₁₄FN₄O requires (M+Na)⁺, 345.1122. MP 286 - 288℃(decomp.). HPLC purity: 98.21%, RT: 18.94분.

실시예 16: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(m-톨릴)메탄온 [WJ0823]

디아제핀 1(100 ㎎, 0.5 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-톨루산으로부터 유래된 산염화물(82 ㎎, 0.6 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 고체로서 WJ0823(87 ㎎, 55%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.22).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.61 (br s, 1H, NH), 7.34 - 7.21 (m, 1H, 3-CH), 7.17 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.6 ㎐, 1H, 2-CH), 7.01 - 6.91 (m, 3H, 16/18/19-3xCH), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H, 17-CH), 6.70 (d, J = 7.3 ㎐, 1H, 6-CH), 6.62 (t, J = 7.5 ㎐, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.90 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.16 (s, 3H, 21-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.3, 139.8, 138.9, 136.9, 136.3, 135.6, 132.4, 130.3, 130.0, 128.2, 128.0, 127.4, 124.3, 121.1, 119.4, 100.3, 43.0, 35.3, 20.8. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3325, 1621, 1561, 1558, 1506, 1444, 1408, 1321, 1247, 1178, 1131, 985, 951, 862, 845, 801, 808, 756, 649, 607, 492, 441 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 341 [(M+Na)⁺, 100%] HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 319.1555. C₁₉H₁₈N₄O requires (M+H)⁺, 319.1553. MP 254 - 256℃. HPLC purity: 96.31%, RT: 19.48분.

실시예 17: (3,4- 디메틸페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ05103]

디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3,4-디메틸벤조산으로부터 유래된 산염화물(125 ㎎, 0.82 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ05103(121 ㎎, 49%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.21).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.60 (s, 1H, NH), 7.31 - 7.24 (m, 1H, 3-CH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 7.10 (t, J = 7.3 ㎐, 1H, 2-CH), 7.03 (s, 1H, 16-CH), 6.86 (d, J = 7.8 ㎐, 1H, 6-CH), 6.77 (d, J = 7.7 ㎐, 1H, 17-CH), 6.69 (d, J = 7.7 ㎐, 1H, 18-CH), 6.63 (t, J = 7.5 ㎐, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.88 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.10 (s, 3H, 20-CH ₃ ), 2.07 (s, 3H, 21-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.2, 139.9, 138.9, 137.9, 135.6, 135.6, 133.7, 132.7, 130.3, 128.9, 128.5, 128.1, 124.9, 121.3, 119.5, 100.4, 43.1, 35.4, 19.2, 19.2. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3281, 1618, 1557, 1499, 1440, 1413, 1378, 1314, 1253, 1172, 990, 834, 811, 768, 754, 727, 696, 629, 610, 563, 489, 445 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 333 [(M+H)⁺, 51%], 665 [(2M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 333.1707. C₂₀H₂₀N₄O requires (M+H)⁺, 333.1710. MP 254 - 256℃(decomp.). HPLC purity: 97.86%, RT: 19.89분.

실시예 18: (3,4- 디클로로페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0824]

디아제핀 1(100 ㎎, 0.5 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3,4-디클로로벤조산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.52 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 황색 분말로서 WJ0824(139 ㎎, 75%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.20).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.67 (s, 1H, NH), 7.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, 18-CH), 7.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H, 16-CH), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.15 (td, J = 8.3, 7.8, 1.6 ㎐, 1H, 2-CH), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.0 ㎐, 1H, 17-CH), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.69 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 ㎐, 1H, 1-CH), 5.64 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.95 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 165.9, 139.7, 139.0, 136.9, 135.7, 132.0, 131.5, 130.6, 130.4, 130.0, 129.3, 128.7, 127.4, 121.3, 119.6, 100.0, 43.3, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3260, 1637, 1557, 1504, 1387, 1367, 1296, 1242, 1122, 1031, 999, 835, 751, 719, 612, 552, 526, 435 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 371/373 [(M-H)^-, 100/68%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 373.0620/375.0589. C₁₈H₁₄Cl₂N₄O requires (M+H)⁺, 373.0617/375.0588. MP 263 - 264℃(decomp.). HPLC purity: 99.84%, RT: 22.87분.

실시예 19: (( 3r,5r,7r )- 아다만탄 -1-일)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0687]

디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 방법 B에 따른 아다만탄 카복실산으로부터 유래된 산염화물(270 ㎎, 1.5 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 MeOH로부터의 재결정화를 통하여 정제하여, 백색 침상체로서 WJ0687(201 ㎎, 78%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.28).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): 8.42 (s, 1H, NH), 7.36 - 7.27 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.26 - 7.19 (m, 1H, 6-CH), 7.05 (s, 1H, 12-CH), 7.03 - 6.95 (m, 1H, 1-CH), 5.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.69 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.60 (d, J = 14.3 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 1.83 - 1.66 (m, 6H, 22-3xCH ₂ ), 1.58 - 1.43 (m, 6H, 17-3xCH ₂ ), 1.52 - 1.37 (m, 3H, 16-3xCH). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 175.1, 140.5, 139.2, 135.8, 133.2, 130.9, 128.9, 121.4, 120.2, 100.6, 46.3, 43.0, 39.3, 35.9, 35.2, 27.8. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3276, 2901, 1614, 1555, 1499, 1435, 1376, 1276, 1248, 1175, 988, 837, 759, 725, 646, 590, 500, 445 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 363 [(M+H)⁺, 11%], 385 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 385.1995. C₂₂H₂₆N₄O requires (M+Na)⁺, 385.1999. MP 283 - 285℃ . HPLC purity: 99.47%, RT: 21.90분.

실시예 20: (( 1r,3s,5R,7S )-3- 플루오로아다만탄 -1-일)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [ WJ0807F ]

디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-플루오로아다만탄 카복실산으로부터 유래된 산염화물(149 ㎎, 0.75 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 분말로서 WJ0807F(148 ㎎, 52%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.41).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆):8.46 (br s, 1H, NH), 7.40 - 7.29 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.28 - 7.21 (m, 1H, 6-CH), 7.06 (s, 1H, 12-CH), 7.02 (ddd, J = 7.7, 6.3, 2.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.70 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.64 (d, J = 14.3 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 2.05 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.80 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 1.71 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.61 (d, J = 14.1 ㎐, 3H), 1.53 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 1.40 (dd, J = 28.7, 12.8 ㎐, 4H), 1.23 (d, J = 12.6 ㎐, 1H). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 173.3, 140.5, 139.1, 135.9, 132.7, 130.8, 129.2, 121.5, 120.2, 100.5, 92.4 (d, J = 182.2 ㎐), 47.2 (d, J = 9.7 ㎐), 46.4, 44.0 (d, J = 19.3 ㎐, 2CH₂), 41.2 (d, J = 17.2 ㎐, 2CH₂), 37.7, 37.1, 35.2, 34.1, 30.4 (d, J = 10.0 ㎐). ¹⁹F NMR (471 ㎒, DMSO-d ₆): δ -113.2. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3276, 2912, 1613, 1593, 1555, 1450, 1389, 1278, 1249, 1156, 1020, 987, 929, 836, 763, 724, 695, 645, 591, 536, 444 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 381 [(M+H)⁺, 100%], 403 [(M+Na)⁺, 50%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 381.2086. C₂₂H₂₅FN₄O requires (M+H)⁺, 381.2085. MP 266 - 268℃(decomp.). HPLC purity: 95.38%, RT: 20.52분.

실시예 21: (( 1r,3R,5S,7r )-3,5- 디플루오로아다만탄 -1-일)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [ WJ0807diF ]

디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 디플루오로아다만탄 카복실산으로부터 유래된 산염화물(162 ㎎, 0.75 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 침상체로서 WJ0807diF(207 ㎎, 69%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.39).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆):8.51 (br s, 1H, NH), 7.41 - 7.31 (m, 2H, 3/2-2xCH), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H, 6-CH), 7.07 (s, 1H, 12-CH), 7.04 (ddd, J = 7.8, 6.6, 2.1 ㎐, 1H, 1-CH), 5.45 (d, J = 14.3 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.80 - 3.59 (m, 4H, 15-CH ₃ /8- CH ₂), 2.00 - 1.71 (m, 5H), 1.60 (d, J = 25.0 ㎐, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (d, J = 13.1 ㎐, 1H). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 171.6, 140.6, 139.0, 135.9, 132.2, 130.8, 129.4, 121.7, 121.7, 120.3, 100.3, 93.1 (dd, J = 186.1, 13.8 ㎐), 47.9 (d, J = 10.1 ㎐), 46.6 (t, J = 9.4 ㎐), 42.9 (d, J = 17.1 ㎐, 2CH₂), 42.6 - 42.2 (m, 2CH₂), 36.9, 36.1, 35.3, 29.9 (t, J = 10.7 ㎐). ¹⁹F NMR (471 ㎒, DMSO-d ₆): -104.46 (dd, J = 1790.7, 230.2 ㎐, 2F). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3301, 2944, 1735, 1611, 1554, 1498, 1444, 1375, 1328, 1308, 1277, 1245, 1175, 1122, 1042, 1018, 987, 951, 867, 831, 804, 755, 723, 693, 639, 544, 460, 417 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 399 [(M+H)⁺, 20%], 421 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 399.1991. C₂₂H₂₄F₂N₄O requires (M+H)⁺, 399.1991. MP 262 - 264℃(decomp.). HPLC purity: 96.14%, RT: 19.24분.

실시예 22: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(피리딘-2-일)메탄온 [WJ0759]

디아제핀 1(100 ㎎, 0.5 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 피콜린산으로부터 유래된 산염화물(74 ㎎, 0.6 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 갈색 결정질 고체로서 WJ0759(90 ㎎, 59%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.58).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.58 (br s, 1H, NH), 8.25 (dt, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H, 16-CH), 7.67 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H, 2-CH), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.1 ㎐, 1H, 3-CH), 7.25 - 7.15 (m, 3H, 12/17/16-3xCH), 7.04 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 ㎐, 1H, 18-CH), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.54 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.95 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.8, 154.4, 148.2, 139.8, 138.7, 136.3, 135.6, 131.3, 130.1, 127.9, 123.8, 122.4, 120.4, 119.4, 100.0, 42.9, 35.3. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3275, 1620, 1561, 1504, 1441, 1397, 1320, 1244, 1152, 1050, 989, 848, 826, 811, 752, 741, 691, 658, 631, 614, 595, 488, 446 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 328 [(M+Na)⁺, 100%], 633 [(2M+Na)⁺, 60%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 306.1351. C₁₇H₁₅N₅O requires (M+H)⁺, 306.1349. MP 269 - 271℃(decomp.). HPLC purity: 96.78%, RT: 15.07분.

실시예 23: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(피리딘-3-일)메탄온 [WJ0753]]

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 니코틴산으로부터 유래된 산염화물(148 ㎎, 1.2 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0753(140 ㎎, 46%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.60).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.65 (br s, 1H, NH), 8.40 (dd, J = 4.9, 1.7 ㎐, 1H, 17-CH), 8.27 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H, 6-CH), 7.54 (dt, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H, 19-CH), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.23 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 ㎐, 1H, 18-CH), 7.19 (s, 1H, 12-CH), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.6 ㎐, 1H, 2-CH), 6.82 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.71 - 6.56 (m, 1H, 1-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.97 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.2, 150.0, 147.6, 139.7, 139.2, 135.6, 134.8, 132.3, 131.6, 130.6, 128.6, 122.9, 121.2, 119.6, 100.1, 43.2, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3315, 1623, 1563, 1503, 1449, 1408, 1300, 1246, 1148, 1024, 993, 946, 827, 756, 742, 707, 691, 630, 557, 494, 448 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 301 [(M+H)⁺, 60%], 328 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 306.1350. C₁₇H₁₅N₅O requires (M+H)⁺, 306.1349. MP 247 - 249℃(decomp.). HPLC purity: 98.10%, RT: 14.09분.

실시예 24: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 [WJ0757]

디아제핀 1(100 ㎎, 0.5 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 이소니코틴산으로부터 유래된 산염화물(74 ㎎, 0.6 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 황색 결정질 고체로서 WJ0757(80 ㎎, 52%)을 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.51).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.65 (br s, 1H, NH), 8.46 - 8.33 (m, 2H, 17-2xCH), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.20 (s, 1H, 12-CH), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.6 ㎐, 1H, 2-CH), 7.10 - 7.06 (m, 2H, 16-2xCH), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 6-CH), 5.63 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.97 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.78 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.4, 149.3, 144.0, 139.6, 139.1, 135.7, 131.0, 130.5, 128.8, 121.1, 121.1, 119.5, 100.0, 43.1, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3328, 1626, 1561, 1503, 1450, 1408, 1299, 1244, 1146, 989, 948, 826, 758, 741, 685, 648, 633, 602, 544, 494, 449 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 328 [(M+Na)⁺, 100%], 633 [(2M+Na)⁺, 60%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 306.1350. C₁₇H₁₅N₅O requires (M+H)⁺, 306.1349. MP 267 - 269℃(decomp.). HPLC purity: 99.00%, RT: 13.40분.

실시예 25: (2- 브로모페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0822]

디아제핀 1(90 ㎎, 0.45 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 2-브로모벤조산으로부터 유래된 산염화물(90 ㎎, 0.45 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 고체로서 WJ0822(97 ㎎, 56%)를 제조하였다(EtOAc에서 R _f = 0.59).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.59 (br s, 1H, NH), 7.50 - 7.44 (m, 2H, 16/17-CH), 7.23 - 7.17 (m, 2H, 12/3-2xCH), 7.18 - 7.10 (m, 2H, 18/19-2xCH), 7.05 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 ㎐, 1H, 2-CH), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.65 - 6.57 (m, 1H, 1-CH), 5.57 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.98 (d, J = 14.4 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.76 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.6, 140.0, 139.6, 138.9, 138.3, 135.7, 132.3, 130.1, 128.6, 127.8, 126.9, 120.7, 120.1, 119.5, 119.1, 100.2, 42.9, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3307, 1625, 1557, 1502, 1390, 1302, 1145, 1049, 1028, 982, 826, 784, 756, 739, 689, 633, 597, 492, 445 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 90/100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 383.0502/385.0481. C₁₈H₁₅BrN₄O requires (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 244-246℃. HPLC purity: 97.02%, RT: 19.23분.

실시예 26: (3- 브로모페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0821]

디아제핀 1(90 ㎎, 0.45 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 3-브로모벤조산으로부터 유래된 산염화물(90 ㎎, 0.45 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0821(100 ㎎, 58%)을 제조하였다(EtOAc에서 R _f = 0.64).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.66 (br s, 1H, NH), 7.43 (dt, J = 6.7, 2.3 ㎐, 1H, 16-CH), 7.36 - 7.25 (m, 2H, 18/19-2xCH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.17 - 7.06 (m, 3H, 2/3/17-3xCH), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.70 - 6.63 (m, 1H, 1-CH), 5.65 (d, J = 14.6 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.94 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 166.6, 139.7, 139.0, 138.6, 135.7, 132.2, 131.7, 130.4, 129.9, 129.9, 128.5, 126.1, 121.3, 120.9, 119.5, 100.1, 43.2, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3317, 1623, 1562, 1504, 1450, 1403, 1297, 1247, 1144, 990, 829, 796, 761, 716, 696, 631, 555, 496, 448 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 98/100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. C₁₈H₁₅BrN₄O requires (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 218 - 220℃. HPLC purity: 96.58%, RT: 21.25분.

실시예 27: (4- 브로모페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 [WJ0820]

디아제핀 1(90 ㎎, 0.45 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-브로모벤조산으로부터 유래된 산염화물(90 ㎎, 0.45 mmol)로 처리한 후, 분쇄(EtOAc) 및 재결정화(MeOH)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 WJ0820(119 ㎎, 69%)을 제조하였다(EtOAc에서 R _f = 0.75).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.62 (s, 1H, NH), 7.42 - 7.33 (m, 2H, 16-2xCH), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.18 (s, 1H, 12-CH), 7.16 - 7.10 (m, 1H, 2-CH), 7.10 - 7.02 (m, 2H, 17-2xCH), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H, 6-CH), 6.65 (td, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.66 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.77 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 167.3, 139.7, 138.9, 135.6, 135.6, 131.8, 130.7, 130.4, 129.3, 128.4, 122.8, 121.2, 119.6, 100.2, 43.2, 35.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3322, 1624, 1558, 1504, 1453, 1403, 1297, 1246, 1136, 1069, 1012, 989, 828, 763, 750, 695, 629, 594, 548, 495, 449, 423 cm^-1. LRMS (- ESI) m/z: 381/383 [(M-H)^-, 94/100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 383.0505/385.0482. C18H15BrN4O requires (M+H)⁺, 383.0502/385.0482. MP 249 - 251℃. HPLC purity: 96.11%, RT: 20.26분.

실시예 28: 1 - 메틸 -5-((4- 메틸 -2- 니트로페닐 )아미노)-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드 (3)

DMF(20 ㎖) 중 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(250 ㎎, 1.7 mmol) 및 2-니트로-4-메틸아닐린(789 g, 5.2 mmol)의 자석 교반된 용액을 분말화된 KOH(194 ㎎, 3.5 mmol)로 처리한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, NH₄Cl(250 ㎖의 포화 수용액)로 희석하고, EtOAc(3 Х 100 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압하에서 농축시켜 오렌지색 결정질 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ 시스템을 사용하는 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography, MPLC)(실리카, 80% 헥산/EtOAc 40분 후 50% 헥산/EtOAc 기울기 용리)에 적용하고, 관련 분획을 농축(1:1 v/v EtOAc/헥산 용액에서 R _f = 0.41)시켜 오렌지색 결정질 고체로서 1-메틸-5-((4-메틸-2-니트로페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(290 ㎎, 66%)를 수득하였다. 이 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 앞서 보고된 것들과 모든 양태에서 동일하였다.

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): δ 9.62 (s, 1H, 10-CH), 9.18 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J = 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.91 (s, 1H, 13-CH) 7.22 (dd, J　= 8.6, 1.3 ㎐, 1H, 1-CH), 6.47 (d, J　= 8.6　㎐, 1H, 6-CH), 3.65 (s, 3H, 14-CH ₃ ), 2.28 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, Chloroform-d): δ 193.3, 141.0, 140.6, 138.0, 137.2, 134.7, 130.4, 126.2, 116.4, 116.0, 35.8, 20.2.

실시예 29: 1 ,7-디메틸-1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (4)

MeOH(100 ㎖) 중 1-메틸-5-((4-메틸-2-니트로페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(260 ㎎, 1.0 mmol) 및 Pd/C(20 ㎎의 10% w/w)의 현탁액을 수소(1 atm) 분위기하에 실온에서 자석으로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Celite^®를 통하여 여과하고, 그에 따른 잔류 고체를 메탄올(3 Х 20 ㎖)로 세척하였다. 결합된 여액을 감압 하에서 농축시키고 CH₂Cl₂/MeOH로부터 재결정하여 황색 침상체로서 1,7-디메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀(200 ㎎, 93%)을 수득하고, 이를 후속의 단계에서 즉시 사용하였다,

실시예 30: (1,7-디메틸-4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(페닐)메탄온 [ WJ07117Me ]

1,7-디메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀(200 ㎎, 0.93 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 염화 벤조일(174 ㎕, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 황백색 분말로서 WJ07117Me(177 ㎎, 60%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.21).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.48 (s, 1H, NH), 7.32 - 7.20 (m, 1H, 6-CH), 7.20 - 7.10 (m, 6H, 16/17/18/12-6xCH), 6.97 - 6.86 (m, 1H, 1-CH), 6.54 (d, J = 1.7 ㎐, 1H, 3-CH), 5.66 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.89 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.75 (s, 3H, 14-CH ₃ ), 1.94 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.2, 140.0, 136.5, 135.6, 132.2, 130.5, 130.1, 129.3, 128.7, 127.7, 127.6, 127.2, 119.4, 99.9, 43.1, 35.3, 19.6. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3267, 1613, 1553, 1510, 1401, 1314, 1247, 1138, 986, 823, 796, 759, 724, 703, 652, 569, 488, 462, 432 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 341 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 319.1554. C₁₉H₁₈N₄O requires (M+H)⁺, 319.1553. MP 235 - 238℃. HPLC purity: 96.44%, RT: 18.85분.

실시예 31: 5 -((4- 메톡시 -2- 니트로페닐 )아미노)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드 (5)

DMF(20 ㎖) 중 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(250 ㎎, 1.7 mmol) 및 2-니트로-4-메톡시아닐린(872 g, 5.2 mmol)의 자석 교반된 용액을 분말화된 KOH(194 ㎎, 3.5 mmol)로 처리한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, NH₄Cl(250 ㎖의 포화 수용액)로 희석하고, EtOAc(3 Х 100 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 오렌지색 결정질 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ 시스템을 사용하는 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)(실리카, 80% 헥산/EtOAc 40분 후 50% 헥산/EtOAc 기울기 용리)에 적용하고, 관련 분획을 농축(1:1 v/v EtOAc/헥산 용액에서 R _f = 0.22)시켜 갈색 결정질 고체로서 표제의 피라졸(5)(274 ㎎, 58%)을 수득하였다. 이 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 앞서 보고된 것들과 모든 양태에서 동일하였다.

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): δ 9.72 (s, 1H, 10-CH), 9.13 (s, 1H, NH), 7.94 (s, 1H, 13-CH), 7.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H, 3-CH) 7.11 (dd, J　= 9.2, 2.3 ㎐, 1H, 1-CH), 6.57 (d, J　= 9.2　㎐, 1H, 6-CH), 3.82 (s, 3H, 14-CH ₃ ), 3.68 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, Chloroform-d): δ 193.3, 153.0, 141.0, 140.9, 135.2, 134.2, 125.1, 118.2, 115.4, 108.0, 55.8, 35.9.

실시예 32: 7 - 메톡시 -1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀

MeOH(100 ㎖) 중 5-((4-메톡시-2-니트로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(276 ㎎, 1.0 mmol) 및 Pd/C(30 ㎎의 10% w/w)의 현탁액을 수소(1 atm)의 분위기하에 실온에서 16시간 동안 자석으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 Celite^®를 통하여 여과하고, 그에 따른 잔류 고체를 메탄올(3 Х 20 ㎖)로 세척하였다. 결합된 여액을 감압 하에서 농축시키고 CH₂Cl₂/MeOH로부터 재결정시켜 핑크색 결정질 고체로서 7-메톡시-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀을 수득하였으며, 이를 즉시 후속단계에서 사용하였다.

실시예 33: (7- 메톡시 -1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(페닐)메탄온 [ WJ07117MeO ]

7-메톡시-1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀(200 ㎎, 0.87 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 염화 벤조일(174 ㎕, 1.5 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0.25:2.25:97.5 내지 0.5:4.5:95 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 담황색 분말로서 WJ07117MeO(221 ㎎, 76%)를 제조하였다(1:9:90 v/v/v 28% 수성 암모니아/MeOH/CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.24).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): 8.37 (br s, 1H, NH), 7.28 - 7.24 (m, 1H, 6-CH), 7.20 - 7.17 (m, 5H, 17/18/19-5xCH), 7.16 (s, 1H, 12-CH), 6.72 (dd, J = 8.9, 2.9 ㎐, 1H, 1-CH), 6.37 (d, J = 2.9 ㎐, 1H, 3-CH), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H, 8-CH ₂), 3.75 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.43 (s, 3H, 16-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 168.3, 153.6, 140.2, 136.5, 135.6, 133.3, 132.5, 129.4, 127.6, 127.1, 120.5, 115.1, 114.6, 99.5, 55.2, 42.9, 35.2. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3329, 1614, 1566, 1509, 1450, 1402, 1289, 1208, 1173, 1139, 1030, 986, 835, 810, 759, 726, 696, 652, 566, 475 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 357 [(M+Na)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 335.1504. C₁₉H₁₈N₄O₂ requires (M+H)⁺, 335.1503. MP 248 - 250℃. HPLC purity: 98.29%, RT: 17.69분.

실시예 34: (4-( 벤질옥시 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 ( BzE )

디아제핀 1(1.9 g, 9.5 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 사이클로헥산카복실산으로부터 유래된 산염화물(2.6 g, 11.4 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B041(3.5 g, 90%)을 제조하였다(EtOAc 중에서의 R _f = 0.72).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.57 (s, 1H), 7.47 - 7.24 (m, 6H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.68 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 5.68 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.63, 159.10, 139.83, 138.70, 136.55, 135.52, 132.69, 130.29, 129.44, 128.45, 128.34, 128.05, 127.87, 127.80, 121.23, 119.57, 113.70, 100.41, 69.21, 43.15, 35.28. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3323, 2939, 2878, 1620, 1561, 1504, 1451, 1397, 1297, 1225, 1170, 1038, 832, 764, 728, 695, 629 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 433 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 411 [(M+H)⁺, 20%]. MP: 207-209℃. HPLC purity: 99.24 %, RT: 22.82분.

실시예 35: (4- 하이드록시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B049)

MeOH/THF(100 ㎖의 1:1 v/v) 중 TAR-B048(1.0 g, 2.44 mmol)과 Pd/C(270 ㎎의 10% w/w)로부터의 생성물의 자석 교반된 현탁액을 수소(1 atm) 분위기하에 16시간 동안 정치하였다. 생성된 혼합물을 Celite^®을 통하여 여과하고, 그에 따른 잔류 고체를 MeOH(3 Х 50 ㎖)로 세척하였다. 결합된 여액을 감압 하에서 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 9:1 v/v CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하고 관련 분획(R _f = 0.42 EtOAc)을 농축시켜 백색 분말로서 TAR-B049(773 ㎎, 99%)를 수득하였다.

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 9.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.66 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 6.51 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 5.66 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 168.03, 158.65, 139.93, 138.69, 135.53, 132.97, 130.30, 129.63, 127.91, 126.46, 121.19, 119.58, 114.29, 100.51, 35.34, 25.48. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3305, 2953, 1621, 1563, 1503, 1449, 1395, 1243, 1142, 1005, 825, 754, 731 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 343 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 321 [(M+H)⁺, 27%]. MP: >300℃.

실시예 36: 사이클로헥실(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀 -5(1H)-일)메탄온 (CA6)

디아제핀 1 이염산염(150 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 사이클로헥산카복실산으로부터 유래된 산염화물(115 ㎎, 0.61 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B041(214 ㎎, 92%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.37 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.9 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.66 (t, J = 16.1 ㎐, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 0.85 (m, 3H), 0.73 (q, J = 12.8 ㎐, 1H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 173.88, 139.72, 139.25, 135.62, 131.55, 129.81, 128.68, 121.57, 120.13, 100.44, 54.82, 42.60, 40.45, 35.13, 29.05, 28.65, 25.20, 24.92. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3297, 1650, 1555, 1501, 1409, 1355, 1287, 1245, 1170, 1118, 989, 832, 762, 696 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 369 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 238-240℃. HPLC purity: 95.78 %, RT: 20.47분.

실시예 37: 사이클로펜틸(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀 -5(1H)-일)메탄온 (CA5)

디아제핀 1 이염산염(140 ㎎, 0.51 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 사이클로펜탄카복실산으로부터 유래된 산염화물(70 ㎎, 0.61 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B091(139 ㎎, 92%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (p, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.23 (m, 2H). ¹³C NMR (75 ㎒, chloroform-d): δ 176.09, 139.44, 139.07, 136.56, 132.35, 130.60, 129.05, 122.66, 119.81, 101.76, 43.24, 42.06, 34.85, 30.80, 26.37, 26.32. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3279, 2939, 2865, 1627, 1557, 1503, 1395, 1300, 1249, 1173, 988, 830, 757, 641 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 319 [(M+Na)⁺, 100%], m/z: 297 [(M+H)⁺, 8%]. MP: >300℃. HPLC purity: 99.11 %, RT: 18.69분.

실시예 38: 사이클로프로필(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (CA3)

디아제핀 1 이염산염(286 ㎎, 1.05 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 사이클로프로판카복실산으로부터 유래된 산염화물(108 ㎎, 1.25 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B093(239 ㎎, 85%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.69 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.86 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.32 (ddd, J = 9.3, 6.3, 4.0 ㎐, 1H), 1.13 - 0.89 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 1H). ¹³C NMR (75 ㎒, chloroform-d): δ 172.95, 139.21, 139.01, 136.41, 131.95, 130.95, 128.96, 122.47, 119.82, 101.72, 43.09, 34.82, 12.50, 8.92, 8.53 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 291 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-209℃. HPLC purity: 95.25%, RT: 16.47분.

실시예 39: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(4-메틸사이클로헥실)메탄온 (TAR-C41)

디아제핀 1 이염산염(240 ㎎, 0.88 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-메틸사이클로헥산-1-카복실산으로부터 유래된 산염화물(125 ㎎, 0.88 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-C041(263 ㎎, 92%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): δ 7.29 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.65 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.19 (ddd, J = 14.0, 9.3, 4.9 ㎐, 2H), 0.92 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, chloroform-d): δ 175.86, 139.30, 139.26, 136.42, 132.16, 130.14, 129.05, 122.57, 120.06, 101.79, 43.10, 40.16, 34.89, 30.96, 30.73, 27.87, 24.74, 24.51, 18.60. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3280, 2922, 1634, 1556, 1500, 1449, 1406, 1306, 1246, 1173, 988, 838, 759, 692 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 234-239℃. HPLC purity: 97.42%, RT: 21.87분.

실시예 40: (4-( 헥실옥시 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B085)

디아제핀 1 이염산염(132 ㎎, 0.49 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-(헥실옥시)벤조산으로부터 유래된 산염화물(108 ㎎, 0.49 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B085(168 ㎎, 85%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.57 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 15.2, 8.3 ㎐, 4H), 6.68 (d, J = 7.5 ㎐, 4H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.62 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.45 - 1.21 (m, 6H), 0.96 - 0.73 (m, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.71, 159.46, 139.85, 138.68, 135.54, 132.71, 130.31, 129.47, 128.04, 121.20, 119.56, 113.33, 100.45, 73.51, 67.42, 43.14, 35.31, 30.94, 28.50, 25.09, 22.01, 13.87. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3275, 2937, 2856, 1609, 1557, 1502, 1450, 1395, 1299, 1252, 1173, 1145, 1069, 1044, 988, 830, 755, 731, 641 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 427 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 204-206℃. HPLC purity: 98.23%, RT: 25.95분.

실시예 41: 4 -(1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5-카르보닐)벤조산 (TAR-C076)

디아제핀 1(2.0 g, 10.0 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-(메톡시카르보닐)벤조산으로부터 유래된 산염화물(1.98 g, 11.0 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-C076(3.08 g, 85%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 ㎐, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LRMS (-ESI) m/z: 385 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: >300℃. 순도: 95.80%, RT: 19.07분.

실시예 42: 4 -(1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5-카르보닐)벤조산 (TAR-C077)

MeOH/H₂O(55 ㎖의 1:1 v/v) 중 TAR-B048(2.0 g, 5.50 mmol) 및 LiOH.H₂O(461 ㎎, 11.0 mmol)로부터의 생성물을 자석으로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 수성 층을 2 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 백색 분말로서 TAR-C077(1.32 g, 69%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R_f = 0.05).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 6.7 ㎐, 3H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.58 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), COOH 신호는 관찰되지 않음. ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d6): δ 168.84, 168.45, 140.94, 139.97, 138.98, 136.60, 135.61, 132.26, 130.31, 128.19, 128.04, 126.27, 120.96, 119.60, 100.33, 43.05, 35.59. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3310, 1608, 1579, 1555, 1503, 1386, 1294, 1255, 858, 742 cm^-1. LRMS (-ESI) m/z: 347 [(M-H)^-, 100%]. MP: >300℃. HPLC purity: 98.74%, RT: 16.55분.

실시예 43: (2-플루오로페닐)(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로 [3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B075)

디아제핀 1 이염산염(244 ㎎, 0.90 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-플루오로벤조산으로부터 유래된 산염화물(126 ㎎, 0.90 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B075(264 ㎎, 91%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.61 (s, 1H), 7.31 - 6.94 (m, 7H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.59 (td, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 164.46, 157.62 (d, J = 246.4 ㎐), 139.70, 139.04, 135.65, 130.94 (d, J = 8.1 ㎐), 130.47, 129.75, 128.45, 128.20 (d, J = 3.7 ㎐), 125.11 (d, J = 17.5 ㎐), 123.91 (d, J = 3.4 ㎐), 120.53, 119.49, 115.24 (d, J = 21.1 ㎐), 100.08, 42.87, 35.35. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -115.23 (dt, J = 11.4, 6.3 ㎐). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3295, 1627, 1560, 1504, 1397, 1318, 1223, 989, 830, 785, 756, 732, 640 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 287-290℃. HPLC purity: 99.37%, RT: 18.71분.

실시예 44: (4-플루오로페닐)(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로 [3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B076)

디아제핀 1 이염산염(244 ㎎, 0.90 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-플루오로벤조산으로부터 유래된 산염화물(126 ㎎, 0.90 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B076(264 ㎎, 91%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 168.27, 162.26 (d, J = 247.4 ㎐), 139.88, 138.81, 135.52, 132.80, 132.12, 130.40, 129.80 (d, J = 8.6 ㎐), 128.32, 121.20, 119.60, 114.67 (d, J = 21.8 ㎐), 100.39, 43.15, 35.37. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -110.97 (td, J = 8.8, 4.5 ㎐). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3281, 1624, 1558, 1503, 1390, 1318, 1233, 1164, 1140, 990, 854, 828, 755, 730 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 345 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 290-293℃. HPLC purity: 99.51%, RT: 19.14분.

실시예 45: (2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B077)

디아제핀 1 이염산염(235 ㎎, 0.86 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 유래된 산염화물(180 ㎎, 0.86 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B077(295 ㎎, 81%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.66 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 5.63 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H). ¹³C NMR (125 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 162.94, 159.56 (d, J = 253.3 ㎐), 129.91, 129.79, 128.79, 128.43 (m), 126.17 (m),126.59, 126.00 (d, J = 19.1 ㎐), 124.98 (dq, J = 32.6, 3.2 ㎐), 124.43, 122.26, 120.57, 120.10, 119.45, 116.73 (d, J = 22.9 ㎐), 99.89, 43.02, 35.39. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.75 (s, 3H), -109.21(m, 1H). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3324, 1627, 1566, 1504, 1437, 1396, 1324, 1298, 1267, 1174, 1146, 1116, 1071, 988, 902, 825, 781, 755, 664 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 413 [(M+Na)⁺, 100%], 391 [(M+H)⁺, 10%]. MP: 257-259℃. HPLC purity: 99.91%, RT: 21.65분.

실시예 46: (2- 플루오로피리딘 -3-일)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B078)

디아제핀 1 이염산염(362 ㎎, 1.33 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-플루오로니코틴산으로부터 유래된 산염화물(188 ㎎, 1.33 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B078(348 ㎎, 81%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.60 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.62 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 163.12, 157.67 (d, J = 236.4 ㎐), 148.05 (d, J = 14.5 ㎐), 139.75 (d, J = 3.6 ㎐), 139.62, 139.20, 135.64, 129.88, 128.74, 121.54 (d, J = 4.3 ㎐), 120.57, 120.15, 119.65 (d, J = 33.6 ㎐), 119.63, 119.63, 99.90, 43.02, 35.30. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -69.04 (d, J = 9.0 ㎐). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3328, 1630, 1567, 1504, 1433, 1412, 1301, 1245, 815, 772, 751, 620 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 446 [(M+Na)⁺, 100%], 324 [(M+H)⁺, 10%]. MP: 268-271℃. HPLC purity: 99.58%, RT: 16.73분.

실시예 47: (2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B080)

디아제핀 1 이염산염(160 ㎎, 0.59 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-플루오로-5-메톡시벤조산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.59 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B080(208 ㎎, 92%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.59 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.1, 4.2, 3.2 ㎐, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). ¹3C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 164.15, 154.65, 152.00 (d, J = 239.2 ㎐), 139.44 (d, J = 39.2 ㎐), 135.66, 130.66, 129.73, 128.55, 125.39 (d, J = 19.4 ㎐), 120.71, 119.46, 116.16 (d, J = 6.5 ㎐), 115.95 (d, J = 8.6 ㎐), 112.55, 99.99, 55.51, 42.85, 35.35. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -126.31 (m). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3305, 1632, 1561, 1501, 1446, 1420, 1392, 1317, 1277, 1251, 1208, 1102, 1037, 985, 870, 825, 781, 752, 728, 698, 628 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 375 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 250-253℃. HPLC purity: 99.62%, RT: 19.29분.

실시예 48: (2-(2- 플루오로에톡시 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B086)

디아제핀 1 이염산염(272 ㎎, 1.0 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-(2-플루오로에톡시)벤조산으로부터 유래된 산염화물(184 ㎎, 1.0 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B086(341 ㎎, 93%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.72 (dt, J = 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.60 (dt, J = 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (100 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.85, 157.30, 139.80, 138.96, 137.76, 135.63, 132.34, 130.29, 128.90, 128.26, 121.25, 119.86, 119.49, 115.79, 113.23, 100.21, 81.97 (d, J = 166.8 ㎐), 66.97 (d, J = 19.1 ㎐), 43.09, 35.37. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -221.58 (m). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3328, 1621, 1605, 1556, 1505, 1444, 1395, 1297, 1249, 1173, 1144, 1069, 1050, 991, 923, 880, 832, 761, 732, 634 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-208℃. HPLC purity: 95.27%, RT: 18.29분.

실시예 49: (3-(2- 플루오로에톡시 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B087)

디아제핀 1 이염산염(272 ㎎, 1.0 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 3-(2-플루오로에톡시)벤조산으로부터 유래된 산염화물(184 ㎎, 1.0 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B087(333 ㎎, 91%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 3H), 6.64 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 5.67 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.72 (dt, J = 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.60 (dt, J = 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H). ¹³C NMR (100 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.85, 157.30, 139.80, 138.96, 137.76, 135.63, 132.34, 130.29, 128.90, 128.26, 121.25, 119.86, 119.49, 115.79, 113.23, 100.21, 81.97 (d, J = 166.8 ㎐), 66.97 (d, J = 19.1 ㎐), 43.09, 35.37. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -222.05 (tt, J = 47.8, 30.1 ㎐). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3320, 1619, 1559, 1505, 1436, 1395, 1299, 1241, 1052, 990, 945, 881, 832, 815, 761, 693, 629 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 207-208℃. HPLC purity: 99.19%, RT: 19.28분.

실시예 50: (4-(2- 플루오로에톡시 )페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 (TAR-B088)

디아제핀 1 이염산염(272 ㎎, 1.0 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-(2-플루오로에톡시)벤조산으로부터 유래된 산염화물(184 ㎎, 1.0 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TAR-B088(341 ㎎, 93%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.30).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.58 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 19.4, 9.6 ㎐, 4H), 5.73 - 5.54 (m, 1H), 4.76 (t, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 30.0, 3.8 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H)). ¹³C NMR (100 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.64, 158.85, 139.83, 138.71, 135.52, 132.63, 130.30, 129.44, 128.65, 128.04, 121.19, 119.56, 113.42, 100.42, 81.93 (d, J = 166.7 ㎐), 66.94 (d, J = 18.9 ㎐), 43.15, 35.27. ¹⁹F NMR (282 ㎒, DMSO-d ₆) δ -222.27 (tt, J = 47.8, 30.0 ㎐). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3306, 1605, 1555, 1503, 1388, 1296, 1247, 1174, 1048, 990, 921, 878, 836, 759, 732, 633 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 389 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 193-195℃. HPLC purity: 99.36%, RT: 18.92분.

실시예 51: 큐반 -1- 일(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀 -5(1H)-일)메탄온 ( QB )

디아제핀 1 이염산염(154 ㎎, 0.56 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 큐반-1-카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.67 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 QB(146 ㎎, 78%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, chloroform-d): δ 7.25-7.16 (m, 3H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.66 (d, J = 15㎐, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). IR (diamond cell, neat) ν _max: 3277, 2986, 1607, 1556, 1504, 1407, 1303, 1217, 1165, 986, 843, 761, 692, 581, 498, 445 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 353 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 194-203℃. HPLC purity: 95.87%, RT: 18.60분.

실시예 52: 사이클로헵틸(4,10-디하이드로벤조[b]피롤로[2,3-e][1,4]디아제핀 -5(1H)-일)메탄온 (CA7)

디아제핀 1 이염산염(152 ㎎, 0.59 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 사이클로헵탄 카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.70 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 CA7(121 ㎎, 67%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, Chloroform-d): δ 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5.62 (d, J = 15 ㎐, 1H), 3.81 (d, J = 15 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.57-1.23 (m, 8H). ¹³C NMR (75 ㎒, Chloroform-d): δ 176.89, 139.21, 136.60, 132.40, 130.59, 129.12, 122.86, 119.78, 42.84, 42.37, 34.80, 31.54, 31.22, 28.24, 26.84, 26.70. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3287, 2917, 2852, 1632, 1609, 1556, 1499, 1432, 1398, 1306, 1281, 1228, 1163, 988, 819, 754, 718, 645, 582, 447 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 198-205℃. HPLC purity: 95.87%, RT: 20.61분.

실시예 53: 메틸 4- (1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀 -5-카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트 ( BcO -MC)

디아제핀 1 이염산염(107 ㎎, 0.39 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-(메톡시카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.47 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 BcO-MC(59 ㎎, 70%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.43 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 9H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 176.90, 174.52, 140.37 139.13, 135.81, 132.96, 130.98, 128.90, 121.60, 120.18, 100.53, 51.42, 46.17, 40.82, 38.69, 37.75, 35.20, 27.50, 27.44. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3274, 2947, 2872, 1726, 1614, 1594, 1553, 1501, 1386, 1280, 1252, 1080, 1017, 768, 593 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 417 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 198-211℃. HPLC purity: 98.64%, RT: 18.61분.

실시예 54: 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -1- 일(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b] 피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 ( BcO )

디아제핀 1 이염산염(176 ㎎, 0.65 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.65 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 BcO(142 ㎎, 65%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 7.30 (m, 1H), 7.19 (m), 7.08 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.66 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.79 (br s, 4H), 1.82 - 1.23 (m, 12H), 1.00 - 0.76 (m, 1H). IR (diamond cell, neat) ν _max: 2940, 2921, 2863, 1685, 1409, 1292, 1270, 957, 910, 891, 748, 653, 542 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 359 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 96.87%, RT: 21.77분.

실시예 55: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(나프탈렌-2-일)메탄온 ( TRGA -81)

디아제핀 1 이염산염(132 ㎎, 0.48 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2-나프토산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.58 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-81(139 ㎎, 81%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.57 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6㎐, 1H), 7.79 (d, J = 18㎐, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9㎐, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.77 (d, J = 15㎐, 1H), 4.03 (d, J = 15㎐, 1H), 3.81 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 168.21, 139.73, 138.62, 135.80, 134.54, 132.62, 129.67, 129.60, 128.56, 128.27, 128.22, 128.01, 126.52, 126.07, 124.99, 124.43, 123.81, 120.54, 119.42, 100.49, 43.01, 35.38. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3300, 1617, 1504, 1404, 1377, 1318, 833, 796, 780, 748, 725, 447 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 377 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 228-243℃. HPLC purity: 98.03%, RT: 19.10분.

실시예 56: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(나프탈렌-1-일)메탄온 ( TRGA -89)

디아제핀 1 이염산염(132 ㎎, 0.48 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 1-나프토산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.58 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-89(141 ㎎, 82%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.72 (s, 1H), 7.83 (d, J = 15㎐, 3H), 7.67 (d, J = 9㎐, 1H), 7.51-7.20 (m, 5H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9㎐, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.99 (d, J = 15㎐, 1H), 4.03 (d, J = 15㎐, 1H), 3.85 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 168.18, 139.87, 138.99, 135.67, 133.91, 132.88, 132.26, 131.88, 130.47, 128.24, 128.24, 127.45, 127.45, 127.06, 126.94, 126.49, 124.34, 121.13, 119.57, 100.35, 43.21, 35.41. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3312, 1610, 1565, 1505, 1402, 1298, 12.48, 1035, 820, 762, 728, 701, 477, 449 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 377 [(M+Na)⁺, 100%]. MP: 231-233℃. HPLC purity: 98.85%, RT: 20.51분.

실시예 57: 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일(1-메틸-4,10-디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀 -5(1H)-일)메탄온 ( TRGA -95)

디아제핀 1 이염산염(137 ㎎, 0.50 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.60 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-95(158 ㎎, 75%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9㎐, 2H), 7.15 (d, J = 9㎐, 2H), 6.71 (br s, 4H), 5.96 (s, 2H), 5.66 (d, J = 15㎐, 1H), 3.89 (d, J = 15㎐, 1H), 3.76 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.46, 148.06, 146.52, 139.84, 138.72, 135.56, 132.67, 130.19, 129.97, 128.18, 122.16, 121.35, 119.61, 107.88, 107.45, 101.31, 100.31, 43.21, 35.32. LRMS (+ESI) m/z: 371 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 99.53%, RT: 17.19분.

실시예 58: (4- 에틸페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 ( TRGA -99)

디아제핀 1 이염산염(152 ㎎, 0.55 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-에틸 벤조산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.66 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-99(134 ㎎, 73%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9㎐, 1H), 7.16-6.98 (m, 6H), 6.72-6.63 (m, 2H), 5.68 (d, J = 15㎐, 1H), 3.89 (d, J = 15㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (q, J = 6㎐, 2H), 1.08 (t, J = 6㎐, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 168.10, 145.23, 139.84, 138.81, 135.60, 133.65, 132.53, 130.37, 128.15, 127.56, 126.95, 121.18, 119.54, 100.36, 43.14, 35.33, 27.78, 15.07. IR (diamond cell, neat) ν _max: 2971, 1618, 1561, 1500, 1388, 1315, 1244, 1139, 1051, 1018, 983, 827, 757, 726, 629, 594, 489, 462 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 355 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 99.87%, RT: 19.63분.

실시예 59: (4- 이소프로필페닐 )(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 ( TRGA -101)

디아제핀 1 이염산염(139 ㎎, 0.51 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-이소프로필 벤조산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.61 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-101(129 ㎎, 73%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.59 (s, 1H), 7.30-7.01 (m, 7H), 6.73-6.61 (m, 2H), 5.68 (d, J = 12㎐, 1H), 3.89 (d, J = 12㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (sep, J = 6㎐, 1H), 1.10 (d, J = 6㎐, 6H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.98, 152.92, 139.84, 138.80, 135.60, 133.71, 132.48, 130.38, 128.17, 127.65, 125.50, 121.15, 119.55, 100.38, 43.17, 35.33, 33.05, 23.60. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3283, 2958, 1601, 1556, 1502, 1392, 1317, 834, 753, 730 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 369 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 95.03%, RT: 20.64분.

실시예 60: (4-( tert -부틸)페닐)(1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀-5(1H)-일)메탄온 ( TRGA -105)

디아제핀 1 이염산염(139 ㎎, 0.51 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 4-(tert-부틸)벤조산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.56 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-105(158 ㎎, 78%)를 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.59 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 6H), 6.74-6.64 (m, 2H), 5.68 (d, J = 15㎐, 1H), 3.89 (d, J = 15㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 167.96, 152.16, 139.88, 138.80, 135.64, 133.33, 130.39, 129.17, 128.22, 127.50, 124.36, 121.18, 119.59, 100.47, 43.27, 35.35, 34.39, 30.87. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3313, 1607, 1556, 1504, 1392, 1294, 1143, 994, 827, 762, 749, 727, 708, 627, 601, 500, 448 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 383 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 99.78%, RT: 21.51분.

실시예 61: (1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄온 ( TRGA -111)

디아제핀 1 이염산염(160 ㎎, 0.59 mmol)을 상기 일반 절차 C에 따른 2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로판-1-카복실산으로부터 유래된 산염화물(100 ㎎, 0.70 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:99 내지 1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂ 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 분말로서 TRGA-111(129 ㎎, 68%)을 제조하였다(1:9 v/v MeOH/CH₂Cl₂에서 R _f = 0.50).

¹H NMR (300 ㎒, Chloroform-d): δ 7.26-7.18 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.66 (d, J = 15㎐, 1H), 3.80 (d, J = 15㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). ¹³C NMR (75 ㎒, Chloroform-d): δ 171.24, 139.07, 138.66, 136.55, 132.43, 131.40, 128.72, 122.33, 119.43, 102.29, 42.45, 36.69, 34.78, 28.48, 28.26, 23.81, 22.82, 17.63, 17.22. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3309, 2930, 1623, 1557, 1500, 1427, 1393, 1315, 1245, 986, 936, 833, 760, 723, 584 cm^-1. LRMS (+ESI) m/z: 347 [(M+Na)⁺, 100%]. HPLC purity: 98.82%, RT: 20.46분.

실시예 62: 5 -(3,4- 디메틸벤질 )-1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (WJ05105)

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol) 및 3,4-디메틸벤즈알데히드(100 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액을 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드(795 ㎎, 3.75 mmol)로 1시간에 걸쳐 조금씩 나누어(portion wise) 처리하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(25 ㎖)로 희석하고, 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂)로 정제하고, 관련 분획(2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.28)을 농축시켜 백색 분말로서 표제의 화합물(211 ㎎, 88%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.11 (br s, 1H, NH), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H, 3-CH), 7.09 - 7.01 (m, 3H, 16/17/18-3xCH), 7.01 - 6.94 (m, 2H, 1/2-2xCH), 6.88 (s, 1H, 12-CH), 6.79 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 4.01 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 3.76 (s, 2H, 8-CH ₂ ), 3.72 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.20 - 2.15 (m, 6H, 19/20-2xCH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 141.2, 140.4, 139.1, 136.5, 135.7(1), 135.7(0), 134.5, 129.5, 129.2, 125.9, 125.6, 124.3, 120.9, 119.4, 100.4, 57.4, 48.5, 35.1, 19.4, 19.0. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3269, 1603, 1554, 1503, 1431, 1393, 1363, 1332, 1294, 1252, 1132, 1020, 990, 856, 837, 819, 762, 714, 664, 640, 596, 556, 476, 443 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 319 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 319.1915. C₂₀H₂₂N₄ requires (M+H)⁺, 319.1917. MP 171 - 173℃. HPLC purity: 97.08%, RT: 17.48분.

실시예 63: 5 -(3,5- 디메톡시벤질 )-1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (WJ0625)

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol) 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드(125 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액을 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드(795 ㎎, 3.75 mmol)로 1시간에 걸쳐 조금씩 나누어 처리하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(25 ㎖)로 희석하고, 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 감압 하에서 농축시킨 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂)를 통하여 정제하여, 백색 거품으로서 표제의 화합물(148 ㎎, 56%)을 수득하였다(2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.1).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.14 (br s, 1H, NH), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H, 3-CH), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.97 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 ㎐, 1H, 2-CH), 6.92 (s, 1H, 12-CH), 6.80 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.5 ㎐, 1H, 1-CH), 6.46 (d, J = 2.3 ㎐, 2H, 15-2xCH), 6.33 (t, J = 2.3 ㎐, 1H, 14-CH), 4.07 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 3.79 (s, 2H, 8-CH ₂ ), 3.73 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 3.67 (s, 6H, 16-2xCH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 160.3, 141.8, 141.1, 140.5, 139.0, 135.7, 125.6, 124.3, 121.0, 119.4, 105.9, 100.5, 98.5, 57.6, 55.0, 49.0, 35.1. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3309, 1626, 1560, 1504, 1429, 1392, 1317, 1247, 1146, 1029, 990, 827, 757, 741, 690, 636, 597, 493, 447 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 351 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 373.1636. C₂₀H₂₂N₄O₂ requires (M+Na)⁺, 373.1635. MP 210 - 212℃. HPLC purity: 95.61%, RT: 16.93분.

실시예 64: 5 -((1- 메틸 -4,10- 디하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1, 4]디아제핀 -5(1H)-일)메틸)벤젠-1,3-디올 (WJ0627)

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 디아제핀 1(150 ㎎, 0.75 mmol) 및 레조르시날(104 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액을 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드(795 ㎎, 3.75 mmol)로 1시간에 걸쳐 조금씩 나누어 처리하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(25 ㎖)로 희석하고, 후속하여 NaHCO₃(25 ㎖의 포화 수용액), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 감압 하에서 농축시킨 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 분말로서 표제의 화합물(111 ㎎, 46%)을 수득하였다(2.5:97.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.04).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): 9.09 (br d, J = 2.2 ㎐, 2H, 2OH), 8.08 (br s, 1H, NH), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H, 3-CH), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H, 6-CH), 6.95 (td, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H, 2-CH), 6.90 (s, 1H, 12-CH), 6.81 (td, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H, 1-CH), 6.20 (d, J = 2.1 ㎐, 2H, 16-2xCH), 6.05 (t, J = 2.2 ㎐, 1H, 18-CH), 3.93 (s, 2H, 10-CH ₂ ), 3.76 (s, 2H, 8-CH ₂ ), 3.72 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 158.2, 141.5, 141.4, 140.5, 138.8, 135.7, 125.0, 124.1, 121.1, 119.5, 106.2, 101.2, 100.4, 57.9, 48.8, 35.1. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3334, 1586, 1553, 1499, 1440, 1386, 1297, 1213, 1157, 1002, 956, 833, 762, 744, 688, 619, 559, 529, 439 cm^-1. LRMS (+ ESI) m/z: 323 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 323.1503. C₁₈H₁₈N₄O₂ requires (M+H)⁺, 323.1503. MP 236-238℃. HPLC purity: 95.51%, RT: 13.01분.

실시예 65; 5-((4- 클로로페닐 )술포닐)-1- 메틸 -1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (WJ0633)

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 일반 절차 A에 따른 4-클로로술포닐 클로라이드(253 ㎎, 1.2 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:3 내지 1:1 v/v EtOAc:헥산 기울기 용리)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 고체로서 표제의 화합물(120 ㎎, 32%)을 제조하였다(1:1 v/v EtOAc:헥산 용액에서 R _f = 0.26).

¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): 8.01 (s, 1H, NH), 7.36 (d, J = 8.6 ㎐, 2H, 16-2xCH), 7.29 - 7.22 (m, 2H, 2/6-2xCH), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H, 3-CH), 7.05 (s, 1H, 12-CH), 7.02 (d, J = 8.7 ㎐, 2H, 17-2xCH), 6.94 - 6.87 (m, 1H, 1-CH), 4.97 (br s, 1H, 8-CH ₂), 4.35 (br s, 1H, 8-CH ₂), 3.27 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (126 ㎒, DMSO-d ₆): δ 139.4, 138.9, 138.0, 137.2, 135.6, 133.4, 129.5, 128.8, 128.1, 126.2, 120.2, 119.5, 100.0, 47.8, 34.6. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3251, 1563, 1507, 1338, 1162, 1088, 1041, 997, 899, 847, 823, 762, 737, 701, 681, 616, 582, 567, 541, 474 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 375 [(M+H)⁺, 100%], 377 [(M+H)⁺, 48%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 375.0677/377.0647. C₁₇H₁₅ClN₄O₂S requires (M+H)⁺, 375.0677/377.0647. MP 206 - 208℃. HPLC purity: 95.43%, RT: 20.79분.

실시예 66: 1 - 메틸 -5-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (WJ0639)

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 방법 A(단계 ii)에 따른 4-트리플루오로메틸술포닐클로라이드(294 ㎎, 1.2 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1.5:98.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂)를 통하여 정제하여, 황색 결정질 고체로서 표제의 화합물(210 ㎎, 51%)을 제조하였다(1.5:98.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.42).

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): 7.99 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J = 8.3 ㎐, 2H, 17-2xCH), 7.35 - 7.21 (m, 4H, 2/6/16-4xCH), 7.11 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H, 3-CH), 7.06 (s, 1H, 12-CH), 6.93 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H, 1-CH), 5.00 (br s, 1H, 8-CH ₂), 4.38 (s, 1H, 8-CH ₂), 3.16 (s, 3H, 15-CH ₃ ). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆): δ 143.1, 139.3, 138.7, 135.6, 133.4, 131.9 (q, J = 32.1 ㎐), 129.6, 127.9, 126.1, 125.1 (q, J = 4.0 ㎐), 123.5 (q, J = 272.9 ㎐), 120.3, 119.6, 100.1, 47.8, 34.3. ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆): δ -61.4. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3543, 3195, 1620, 1563, 1508, 1319, 1163, 1090, 1058, 998, 900, 840, 785, 763, 710, 680, 609, 563, 540, 426 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 409 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+H)⁺, 409.0941. C₁₈H₁₅F₃N₄O₂S requires (M+H)⁺, 409.0941. MP 203 - 205℃. HPLC purity: 95.82%, RT: 21.26분.

실시예 67: 1 - 메틸 -5-토실-1,4,5,10- 테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e] [1,4]디아제핀 (WJ0641)

디아제핀 1(200 ㎎, 1 mmol)을 상기 방법 A(단계 ii)에 따른 4-메틸술포닐클로라이드(228 ㎎, 1.2 mmol)로 처리한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1.5:98.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂)를 통하여 정제하여, 백색 결정질 고체로서 표제의 화합물(291 ㎎, 82%)을 제조하였다(1.5:98.5 v/v MeOH:CH₂Cl₂ 용액에서 R _f = 0.48).

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆): 7.92 (br s, 1H, NH), 7.22 (td, J = 7.3, 1.5 ㎐, 2H, 17-2xCH), 7.12 - 7.00 (m, 4H, 16/6/2-4xCH), 6.97 - 6.76 (m, 3H, 1/3/12-3xCH), 4.86 (br s, 1H, 8-CH ₂), 4.40 (br s, 1H, 8-CH ₂), 3.22 (s, 3H, 15-CH ₃ ), 2.33 (s, 3H, 18-CH ₃ ). ¹³C NMR (75 ㎒, DMSO-d ₆): δ 142.4, 139.7, 139.0, 136.3, 135.4, 133.4, 129.2, 128.4, 127.0, 126.4, 120.0, 119.3, 100.2, 47.7, 34.6, 20.9. IR (diamond cell, neat) ν _max: 3550, 3160, 1622, 1591, 1563, 1509, 1444, 1333, 1290, 1163, 1088, 1041, 996, 898, 844, 814, 754, 737, 702, 683, 659, 572, 555, 534, 500, 483 cm^-1. LRMS (+ APCI) m/z: 354 [(M+H)⁺, 100%]. HRMS (+ ESI) found: (M+Na)⁺, 377.1042. C₁₈H₁₈N₄O₂S requires (M+Na)⁺, 377.1043. MP 184 - 186℃. HPLC purity: 97.72%, RT: 20.01분.

화학식 I의 화합물의 선택성을 시험하는 실시예

하기 실시예는 V1aR에 대해 OXTR에 대한 화학식 I의 화합물 중 일부의 선택성을 입증한다.

OTR 및 V _1a R -발현 인간 배아 신장( V _1a R -Expressing Human Embryonic Kidney, HEK) 세포의 생성

Jorgensen et al., 2016(그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 보고된 바와 같이, Flp-In™ T-REx™ 시스템(Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 태그되지 않은 hOTR 및 V_1aR을 안정적으로 발현하도록 형질감염된 인간 배아 신장 세포(HEK-293)를 확립하였다. 후속하여 세포를 하이그로마이신(80 ㎍/㎖), 페니실린(100 U/㎖), 스트렙토마이신(0.1 ㎎/㎖) 및 블라스티시딘 에스 염산염(blasticidine S hydrochloride)(15 ㎍/㎖)을 함유하는 10% DMEM에 유지하였다.

멤브레인 제조

수용체 발현을 유도하기 위하여, 세포를 테트라사이클린(2 ㎍/㎖)과 함께 48시간 동안 항온처리하였다. 5 mM EDTA(pH 7.4)를 포함하는 PBS를 사용하여, 배양 플라스크로부터 OTR 및 V_1aR-발현 HEK293 세포를 분리하였다. 수확된 세포를 1200 g에서 5분 동안 원심분리하고, 균질화 완충액(50 mM HEPES, 5 mM EDTA, 5mM MgCl₂; pH 7.4)에 재현탁한 후, 울트라-투락스 호모게나이저(Ultra-Turrax homogeniser; IKA, Wilmington, NC, USA)를 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 30분 동안 48,000 g, 4℃에서 3회 원심분리하고, 멤브레인 펠릿을 50 mM Tris HCl, 5 mM MCl₂(pH 7.4)에 재현탁하였다. 최종 단백질 농도를 측정하기 위하여, 제조업자의 프로토콜(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에 따라 바이코닌산 분석(BCA: bicinchoninic acid assay)을 사용하였다. 경쟁적 방사성 리간드 결합 연구(competition radioligand binding study)에 사용할 때까지, 멤브레인을 -80℃에 저장하였다.

경쟁적 방사성 리간드 결합

멤브레인(50 ㎍/웰)을 [티로실-2,6-³H]-옥시토신(10 nM) 또는 [페닐알라닐-3,4,5-³H]-바소프레신(8-L-아르기닌)(2 nM; Perkin Elmer, Waltham, MS, USA) 및 반응 완충액(50 mM Tris HCl, 5 mM MgCl₂, pH 7.4) 중 대수적으로 간격을 둔(logarithmically-spaced) 농도의 경쟁 화합물(1 nM - 10 μM)과 함께 항온처리하였다. 반응물을 90분 동안 4℃에서 항온처리하여 평형에 도달시키고, 유리섬유 필터(Whatman GF/A 1.6 μM; Millipore, Darmstadt, Germany)를 이용하여 신속한 여과에 의해 종결시키고, 얼음-냉각된 반응 완충액으로 세척하였다. 여과물을 건조시킨 다음, Microscint 0(Perkin Elmer)와 함께 30분 동안 항온처리하고, Microbeta2 2450 마이크로플레이트-판독기(microplate-reader)(Perkin Elmer)로 방사선활성을 검출하였다. 비특이적 결합을 1 μM의 차가운 옥시토신 또는 바소프레신(Sigma Aldrich)의 존재하에 결정하고, 전체 결합 값으로부터 차감하여 특이적 결합 값을 계산하였다. 화합물 존재하의 특이적 결합을 비히클 대조군의 존재하의 특이적 결합의 백분율로서 나타내었다.

가변 힐 경사 결합 모델(variable hill slope binding model)과 하나의 부위(one-site), 두 개의 부위 및 S자형 만곡부(sigmoidal)의 적합성(goodness of fit)을 비교하고, Graphpad Prism(Graphpad Software, La Jolla, CA, USA)을 사용하여 K_i's를 계산하기 위하여 제곱합 F-검정(sum-of-squares F-test)을 사용하였다.

IP1 누적 분석

OTR 또는 V_1aR-발현 HEK-293 세포를 폴리-L-라이신(100 ㎍/㎖)-코팅된 384-웰 플레이트 상에 웰 당 8.75 × 10³ 세포의 밀도로 씨딩하였다. 수용체 발현을 유도하기 위하여, 세포를 테트라사이클린(2 ㎍/㎖)에서 48시간 동안 항온처리 하였다. OTR 및 V1aR에 결합된 G_q 단백질의 활성화에 의해 유도된 세포 내 IP1 수준을 제조업자의 프로토콜에 따라 HTRF IP-One 키트(CisBio International, Bedford, MA, USA)를 사용하여 색인하였다. 작용제 평가를 위하여, 세포를 1시간 동안 대수적으로 간격을 둔 농도의 화합물(1 nM - 100 μM)과 함께 항온처리한 후, 1시간 동안 Ab-Cryptate 및 IP1-d2를 첨가하였다. 각 웰의 내용물을 흰색 벽을 가진 프록시 플레이트(white-walled proxy plate; Perkin Elmer)로 옮기고, Pherastar 마이크로플레이트 판독기(Bmg Labtech, Cary, NC, USA)를 사용하여 형광을 판독하였다. 길항제 평가를 위하여, 세포를 화합물(1 nM - 100 μM) 또는 비히클 대조군과 혼합된 약 EC₇₀ 농도의 OT(30 nM) 또는 AVP(25 nM)로 1시간 동안 항온처리 하였다. 화합물 및 OT 또는 AVP의 존재하에서의 IP1 수준을 비히클 대조군의 존재하에서의 OT 또는 AVP에 대하여 보인 수준의 백분율로서 나타내었다. 약물 또는 비히클에서의 항온처리 5분 후, OT 및 AVP에 대한 농도 반응 곡선을 결정하고, GraphPad PRISM을 사용하여 y = Min + (Max-Min)/(1+ 10^((logEC₅₀-X)^* n)) 형식의 4-매개변수 로지스틱 방정식(4-parameter logistic equation)에 데이터를 피팅하였으며, 여기에서 X는 약물 농도이며 n은 힐 경사이다. 데이터는 각각 두 번 반복된, 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균 ± 표준편차를 나타낸다.

하기 화합물들을 평가하여 V1aR에 대한 OXTR의 선택성을 결정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 요약하였다:

[표 1]

쥣과의 사회적 상호작용에 대한 WJ0679의 영향을 시험하는 실시예 (N = 46)

종: Mus musculus

균주: BALB/c

성별: 수컷

연령: 시험 시 6 - 7 주령

비히클: 88% 등장성 염수, 10% DMSO, 2% 트윈 80

화합물: WJ0629

투여량: 0, 1, 5, 20 ㎎/㎏

투여의 경로: 복강내(i.p.) 주사

복강 내 주사 30분 후에 시작하여, 10분의 시험 세션 동안 중량과 처치가 매칭된 낯선 마우스의 쌍을 실험장(arena, 40 x 40 x 40 ㎝)에 위치시켰다. 관심 변수는 마우스가 서로 가까이 신체적 접촉을 하는데 소비한 시간 및 각 마우스가 활발한 사회적 탐색(social investigation)(다른 마우스의 냄새를 맡는 것(sniffing))하는데 소비한 시간이었다.

도 1은 WJ0679의 모든 용량이 긴밀한 신체적 접촉에 소비되는 시간을 현저하게 증가시켰으며, 더 낮은 용량(1 및 5 ㎎/㎏)에서는 가장 두드러진 효과를 가짐을 나타낸다.

도 2는 1 및 20 ㎎/㎏ WJ0679의 용량이 활발한 사회적 탐색을 현저하게 증가시킴을 나타낸다.

Claims

약학적으로 허용 가능한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어지는 약학 조성물:

여기에서, R1, R3, R4, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기에서. R2는 H, F, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6은 F, Cl, Br, I, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃, SC≡N, COOH, CH_3,CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서, X는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 아릴; 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 헤테로사이클릴; 또는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환형(cyclic) 구조이고; 그리고
여기에서, X1은 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, COOH, C₁ 알킬-COOH, COOC₁-C₂ 알킬, COOC₁-C₂ 알크아릴, C₁ 알킬-COOC₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알크아릴, OC₁-C₂ 알크아릴, NC₁-C₂ 알크아릴, C₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, OC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, NC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 모이어티(moiety)를 나타내고;
여기에서, 치환된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴 또는 알킬-헤테로사이클릴은 F, Cl, Br, I, ≡N, =NH, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, N=C=O, N=C=S, =O, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, =S, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃ 및 SC≡N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서, 각각의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고; 그리고
각각의 n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수임.
제1항에 있어서,
환형 구조는 융합 또는 비융합된 아릴기; N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 융합 또는 비융합된 5-, 6-, 7-원 헤테로고리기; 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- 또는 16-원의 모노-사이클로알킬기, 가교된(bridged) 바이-사이클로알킬기 또는 가교된 트리-사이클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
아릴기는 비융합된 아릴기이고, 헤테로고리기는 단지 하나의 헤테로고리 원자만을 갖는 비융합된 헤테로고리기이고, 사이클로알킬은 가교된 바이-사이클릭 또는 트리-사이클릭 알킬기인 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
환형 구조는 페닐, 피리딜 및 아다만틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H, F, Br, I, OH, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
치환 또는 비치환된 아릴은 다음의 형태의 치환 또는 비치환된 페닐이며:

여기에서, 각각의 A1, A2, A3, A4 또는 A5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기에서, 선택적으로 A1과 A2, 및/또는 A2와 A3, 및/또는 A3과 A4, 및/또는 A4와 A5 중의 하나 이상이 함께 융합된 고리 구조를 형성하는 것인 약학 조성물.
제7항에 있어서,
A1, A2, A3, A4 또는 A5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제8항에 있어서,
A1, A2, A3, A4 또는 A5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 피리딜이며:

여기에서, Z는 헤테로 고리 원자이며, N, S 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고
존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
여기에서, 선택적으로 H1과 H2, 및/또는 H2와 H3, 및/또는 H3과 H4, 및/또는 H4와 H5 중 하나 이상이 함께 융합된 고리 구조를 형성하는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서,
Z는 N인 것인 약학 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서,
존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 약학 조성물.
제12항에 있어서,
존재하는 각각의 H1, H2, H3, H4 또는 H5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내니 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 다음과 같은 형태의 아다만틸 고리이며:

여기에서, 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 비치환되며 인접한 탄소 고리 원자 및 수소에만 공유결합을 갖고, 또는 치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 약학 조성물.
제14항에 있어서,
치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 것인 약학 조성물.
제16항에 있어서,
치환될 수 있는 아다만틸 고리의 각각의 탄소 원자는 F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 다음과 같은 형태의 아다만틸 고리이며:

여기에서, 각각의 B1, B2 및 B3은 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 약학 조성물.
제17항에 있어서,
B1, B2 및 B3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₂ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂ 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제18항에 있어서,
B1, B2 및 B3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서,
화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물:
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제21항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 조성물을 대상체의 상태를 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서,
상태는
사회적 위축(social withdrawal), 공격성(aggressiveness), 반-사회적 장애(anti-social disorder) 또는 물질에 대한 중독(addiction to a substance)을 포함하는 사회적 기능장애(social dysfunction);
자폐 스펙트럼 장애(autistic spectrum disorder), 사회 불안 장애(social anxiety disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder)를 포함하는 우울 장애(depressive disorder), 또는 조현병(schizophrenia)을 포함하는 정신 장애(psychiatric disorder)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제23항에 있어서,
물질은 알코올(alcohol), 코카인(cocaine), 아편(opiate), 암페타민(amphetamine), 헤로인(heroin) 및 니코틴(nicotine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제22항에 있어서,
물질 남용 장애(substance abuse disorder)를 앓고 있거나 이로부터 회복중인 대상체; 또는
물질 남용 장애로부터 회복되어 물질에 대한 지속적인 절제(ongoing abstinence)를 유지하고자 하는 대상체
에 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
대상체의 상태를 치료 또는 예방하고/하거나 대상체에서 물질에 대한 지속적인 절제를 유지하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
상태 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도로서,
여기에서 상태는 사회적 위축, 공격성, 반-사회적 장애 또는 물질에 대한 중독을 포함하는 사회적 기능장애; 또는 자폐 스펙트럼 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애, 또는 조현병을 포함하는 정신장애로부터 이루어지는 군으로부터 선택되고,

여기에서, R1, R3, R4, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기에서. R2는 H, F, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6은 F, Cl, Br, I, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃, SC≡N, COOH, CH_3,CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서, X는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 아릴; 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 헤테로사이클릴; 또는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환형(cyclic) 구조이고; 그리고
여기에서, 각각의 X1은 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, COOH, C₁ 알킬-COOH, COOC₁-C₂ 알킬, COOC₁-C₂ 알크아릴, C₁ 알킬-COOC₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알크아릴, OC₁-C₂ 알크아릴, NC₁-C₂ 알크아릴, C₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, OC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, NC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 모이어티(moiety)를 나타내고;
여기에서, 치환된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 알킬-헤테로사이클릴은 F, Cl, Br, I, ≡N, =NH, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, N=C=O, N=C=S, =O, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, =S, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃ 및 SC≡N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서, 각각의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고; 그리고
각각의 n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수인 것인 용도.
화학식 I의 화합물:

여기에서, R1, R3, R4, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기에서, R2는 H, F, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로사이클릴인 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6은 F, Cl, Br, I, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃, SC≡N, COOH, CH_3,CH_mF_(3-m), CH_mCl_(3-m), CH_mBr_(3-m), OCH₃, OCH_mF_(3-m), OCH_mCl_(3-m) 또는 OCH_mBr_(3-m)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서, X는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 아릴; 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 헤테로사이클릴; 또는 치환 또는 비치환되고, 융합 또는 비융합된 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환형(cyclic) 구조이고; 그리고
여기에서, 각각의 X1은 F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, OH, ON=O, 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 OC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 OC₂-C₄ 알키닐, 치환 또는 비치환된 NHC₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알케닐, 치환 또는 비치환된 NHC₂-C₄ 알키닐, COOH, C₁ 알킬-COOH, COOC₁-C₂ 알킬, COOC₁-C₂ 알크아릴, C₁ 알킬-COOC₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알크아릴, OC₁-C₂ 알크아릴, NC₁-C₂ 알크아릴, C₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, OC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴, NC₁-C₂ 알킬-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 모이어티(moiety)를 나타내고;
여기에서, 치환되는 각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 F, Cl, Br, I, ≡N, =NH, NH₂, N=O, NO₂, NHCH₃, N=C=O, N=C=S, =O, OH, OCH₃, OC≡N, ON=O, =S, SH, SCH₃, S(=O)_nOH, S(=O)_nCH₃ 및 SC≡N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
여기에서 각각의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이고; 그리고
각각의 n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이며; 그리고
여기에서 화합물은 다음으로 이루어지는 군:

여기에서, A1은 H이고; A2는 CH₃이고; 그리고 A3은 CH₂CH₂COOH, CH=CHCOOH, OCH₂CH₂CH₂COOH, CH₂NH₂, CH₂CH₂C(=O)NHCH₃, C≡N, NH₂ 또는 NO₂ 중의 임의의 하나인 경우; 또는 A1은 H이고; A2는 H이고; 그리고 A3은 OH인 경우; 또는 A1은 F이고, A2는 H이고, 그리고 A3은 CH₂NH₂인 경우의 화합물; 또는
치환 또는 비치환된 사이클로알킬이 치환된 사이클로헥산기인 화합물
로부터 선택되지 않는 것인 화합물.
다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물: