JP2007504263A - オキシトシン作働薬としてのピペラジン類 - Google Patents
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Abstract
OT作働薬活性を示した一般式(I)による新規化合物が開示される。
Description
本発明は、一連の非ペプチドオキシトシン作働薬およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本組成物は、勃起不全などの一定の生理障害の治療に有用である。
神経下垂体ホルモン
神経下垂体ホルモンであるオキシトシン(OT)およびバソプレッシン(VP)は、脳下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。これらは、2003年2月14日出願の名称「オキシトシン作働薬およびバソプレッシン拮抗薬(Oxytocin Agonists and Vasopression Antagonists)」の同時係属中の特許出願(EP出願番号03003394.8)の例えば1〜2ページにも記載されている。この出願では、2〜4ページにオキシトシンおよびバソプレッシン作働薬および拮抗薬について記載されている。この出願は、多くのVIa拮抗薬およびそれの使用について特許請求しているが、本発明の化合物は開示していない。
神経下垂体ホルモンであるオキシトシン(OT)およびバソプレッシン(VP)は、脳下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。これらは、2003年2月14日出願の名称「オキシトシン作働薬およびバソプレッシン拮抗薬(Oxytocin Agonists and Vasopression Antagonists)」の同時係属中の特許出願(EP出願番号03003394.8)の例えば1〜2ページにも記載されている。この出願では、2〜4ページにオキシトシンおよびバソプレッシン作働薬および拮抗薬について記載されている。この出願は、多くのVIa拮抗薬およびそれの使用について特許請求しているが、本発明の化合物は開示していない。
2002年8月6日出願の国際特許出願WO03/016316には、本発明の化合物に関連する多くの化合物が特許請求されているが、本発明の化合物は具体的に開示されていない。
代わりとなるOT受容体作働薬がなお必要とされている。それらは、不十分なオキシトシン様活性に関連する疾患を治療する上で有用であると考えられる。そのような化合物は有利には、合成が容易な非ペプチドであることができる。好ましくはそれは、VP受容体に比べてOT受容体に対して選択性であると考えられる。
第1の態様によれば本発明は、請求項1に記載の化合物およびそれの許容される塩に関するものである。
第2の態様によれば本発明は、新規なOT作働薬およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
第3の態様によれば本発明は、これら新規な化合物を含む医薬組成物であって、特に男性勃起不全の治療に有用な組成物に関する。
第4の態様によれば本発明は、特に不十分なオキシトシン様活性が病理において示唆される状態の治療用である医薬組成物の製造における、これら新規化合物の使用に関する。
さらに別の態様によれば本発明は、治療での上記化合物および組成物の使用、ならびに上記化合物および組成物を用いる治療方法に関するものである。
第1の態様において本発明は、下記一般式Iによる新規化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、H、アルキル、FおよびClから選択され;R4は、下記式II、IIIおよびIV:
から選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、低級アルキル基、すなわち、炭素原子数1〜6の飽和炭化水素基を示すものであり、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を包含する。「アルキル」の例には、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、C4−n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、C5−n−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、ジメチルシクロプロピル、およびC6−n−ヘキシル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明による化合物は、1以上の立体中心(「不斉炭素原子」)を有する場合があることから、光学異性を示すことがある。本発明の範囲は、一般式Iによる化合物の全てのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むものであり、それには単一の異性体、混合物およびラセミ体が包含される。
本発明による化合物は、塩基性窒素原子を含有することから、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などのプロトン酸との付加塩を形成することができる。本発明の化合物は、R7およびR8においてカルボン酸基などの酸性基を含有することもできる。これらの化合物は、分子内錯塩(両性イオン)として、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはテトラ−アルキルアンモニウム塩などの塩として存在することができる。こうした塩は、医薬適合性である限り、本発明の範囲内に包含される。
本発明に含まれる個々の好ましい化合物には、
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[ff]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジメチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;および
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
などがある。
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[ff]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジメチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;および
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
などがある。
これらの個々に好ましい化合物は、既存のものに比べていくつか長所を有する。これらは、高活性の特異的OT作働薬である。
さらに、それらは非ペプチド系小分子である。そのような化合物が、ペプチドと比較して経口活性が有意に高いことは良く知られている。従って、それらはペプチドのものと比較して、簡便性および患者の服用遵守において優れている。さらにそれらは、合成が容易である。特に、個々に好ましい化合物は、キラル中心を持たないことから、合成が特に簡単となる。
本発明の化合物は、標準的な化学的手法によって製造することができる。そのような手法は例えば、EP特許出願03003394.8の14ページ32行〜20ページ31行およびWO03/016316のp.12〜17に記載されている。
本発明による化合物は、ヒトおよび/または動物の治療法において有用である。そのような使用を行う場合、それら化合物は適切な形態で製剤される。従って本発明の第3の態様は、上記の化合物を有効成分として含む医薬製剤である。本発明の第4の態様は、そのような組成物の製造における第1の態様による化合物の使用である。
本発明による化合物は、いくつかの疾患、障害または状態の治療において有用である。本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、障害または状態を治癒または改善するための治療と、疾患、障害または状態の発生を予防するための処置の両方に関するものである。その治療は、急性的または慢性的に行うことができる。治療を受けるヒトまたは動物、すなわち患者は、本発明による治療の必要性があるあらゆるヒトまたは非ヒト哺乳動物であることができる。
本発明のさらに別の態様は、上記疾患、障害または状態の治療方法に関するものである。本発明による方法によれば、治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を、その治療を必要とする患者に対して投与する。
「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果を生じる量に関するものである。治療上有効量は、全ての適切な要素を考慮して、担当医が決定する。一般に単一用量は、0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜250mgの本発明による活性化合物を含む。この用量は、単回で、あるいは繰り返し投与することができる。繰り返し投与する場合、その投与は、治療対象の状態に従って、例えば1日1回、2回または3回のような一定間隔で、あるいは必要な時に行うことができる。
本発明による医薬組成物は、当業界で公知の形態で提供することができる。例えばその製剤は、錠剤、カプセル、粉剤、坐剤、クリーム、液剤または懸濁液として、あるいは粘着貼付剤などのより複雑な形態で提供することができる。その製剤は、希釈剤、増量剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存剤、香味剤などの1以上の賦形剤を含む。製剤を錠剤またはカプセルとして提供する場合、賦形剤は、低pHでは不溶であるが、中性または高pHでは可溶であるポリマーのコーティングなどの活性種の放出を制御する1以上の薬剤を含んでいても良い。そのようなコーティング(「腸溶コーティング」と称される)は、胃での活性薬剤の放出を防止するが、腸でのそれの放出を可能とする。その製剤は、1以上の別の薬理活性種を含むこともできる。好ましくはその製剤は、そのような別の活性薬剤を含まない。
さらに別の態様では本発明は、ヒトおよび/または動物の治療法での本発明による組成物、従って本発明の化合物の使用、ならびにその組成物および化合物のそのような使用が関与する治療方法を含むものである。本発明の新規化合物は、強力かつ選択的なOT作働薬であることから、それらおよびそれらを含む医薬組成物は、病態生理において不十分なオキシトシン様活性が示唆される状態の治療において有用である。
そのような状態には、男性勃起不全、射精障害および女性性的機能不全などの性的障害、前立腺、乳房、卵巣および骨の癌、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、産後出血および抑鬱などがあるが、これらに限定されるものではない。その組成物を用いて、出産または胎盤娩出を誘発し、動脈血圧を低下させ、ストレスに対する過剰応答を低下させ、侵害受容閾値を上昇させることもできる。
好ましい実施形態では、前記組成物を用いて、男性および/または女性の性的機能不全、より好ましくは勃起不全を治療する。
治療薬として用いる場合、本発明の組成物は、当業界で公知である適切な経路で投与することができる。例えばそれらは、経口、口腔、舌下、直腸、膣、鼻、肺または経皮経路によって投与することができる。あるいはそれらは、静脈注射、皮下注射または筋肉注射などの注射によって投与することができる。
長期治療の場合、繰り返し投与に代わる方法として、デポー用量の投与を行うことができる。この投与方法では、活性薬剤を乳酸およびグリコール酸のコポリマーなどの生体分解性ポリマーの基材に導入し、その製剤を皮下(s.c.)または筋肉(i.m.)のいずれかで投与して、ポリマーが分解するに連れて活性薬剤が放出される堆積物を形成する。
一般式Iを有する化合物が選択的OT作働薬であるか否かを決定するため、化合物のアッセイを行って、それが無傷の細胞においてOT受容体を刺激する能力を求めることができる。そのアッセイでは、化合物は30μM以下の濃度で有意な刺激を引き起こす。好ましい化合物は、300nM以下の濃度で有意な刺激を引き起こす。
以下の実施例で、本発明についてさらに説明するが、それら実施例は本発明の応用を示すものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
下記の略称を用いた。
下記の略称を用いた。
実施例A〜Gに、中間体の合成を記載してある。本発明による化合物は、実施例1〜6に記載してある。
(実施例A)
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
メ(メトキシ−メチレン)シアノ酢酸エチル(24.9g、147mmol)のエタノール(250mL)溶液にチルヒドラジン(8.6mL、162mmol)を加え、混合物を3日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc/石油エーテルからの再結晶によって精製して白色固体を得て、それは5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルであると同定された(21.1g、85%)。
メ(メトキシ−メチレン)シアノ酢酸エチル(24.9g、147mmol)のエタノール(250mL)溶液にチルヒドラジン(8.6mL、162mmol)を加え、混合物を3日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc/石油エーテルからの再結晶によって精製して白色固体を得て、それは5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルであると同定された(21.1g、85%)。
1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(21.1g、125mmol)の脱水THF(300mL)懸濁液に0℃で、水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、7.0g、170mmol)を少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、0.75時間攪拌し、冷却して0℃とした。1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(17.6g、125mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。EtOAcおよび0.3M KHSO4を加え、分液した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.8g、58%)を得た。
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(21.1g、125mmol)の脱水THF(300mL)懸濁液に0℃で、水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、7.0g、170mmol)を少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、0.75時間攪拌し、冷却して0℃とした。1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(17.6g、125mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。EtOAcおよび0.3M KHSO4を加え、分液した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.8g、58%)を得た。
5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.8g、72mol)をメタノール(330mL)に溶かし、10%Pd/C触媒で4時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して白色固体を得た。それは5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと同定された(16.2g、87%)。
1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.8g、72mol)をメタノール(330mL)に溶かし、10%Pd/C触媒で4時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して白色固体を得た。それは5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと同定された(16.2g、87%)。
3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン
5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.38g、13mmol)の酢酸/2−プロパノール(1:9、50mL)溶液を、4日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと共沸させ、エタノールからの再結晶によって精製して、3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(1.78g、64%)を得た。
5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.38g、13mmol)の酢酸/2−プロパノール(1:9、50mL)溶液を、4日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと共沸させ、エタノールからの再結晶によって精製して、3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(1.78g、64%)を得た。
3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(1.78g、8.3mmol)の脱水THF(25mL)懸濁液に0℃で、LiAlH4(1.21g、33mmol)を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加のLiAlH4(600mg、17mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。混合物を冷却して0℃とし、35%アンモニア溶液(4mL)を滴下し、混合物を0.5時間攪拌した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて固体を得た。それは3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレンと同定された(1.6g、96%)。
3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(1.78g、8.3mmol)の脱水THF(25mL)懸濁液に0℃で、LiAlH4(1.21g、33mmol)を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加のLiAlH4(600mg、17mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。混合物を冷却して0℃とし、35%アンモニア溶液(4mL)を滴下し、混合物を0.5時間攪拌した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて固体を得た。それは3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレンと同定された(1.6g、96%)。
(実施例B)
4−シアノ−3−メチル安息香酸
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol)のTHF(100mL)溶液に−78℃で窒素雰囲気下にて、2.5M n−ブチルリチウム溶液(4.48mL、11.2mmol)を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、THF(50mL)中の固体二酸化炭素(5g)に投入した。混合物を昇温させて室温とした。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(3回)。濃HClを加えることで水層を酸性とし、クロロホルムで抽出した(3回)。合わせたクロロホルム抽出液を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。それは4−シアノ−3−メチル安息香酸と同定された(1.2g、73%)。
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol)のTHF(100mL)溶液に−78℃で窒素雰囲気下にて、2.5M n−ブチルリチウム溶液(4.48mL、11.2mmol)を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、THF(50mL)中の固体二酸化炭素(5g)に投入した。混合物を昇温させて室温とした。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した(3回)。濃HClを加えることで水層を酸性とし、クロロホルムで抽出した(3回)。合わせたクロロホルム抽出液を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。それは4−シアノ−3−メチル安息香酸と同定された(1.2g、73%)。
(実施例C)
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.56g、8.4mmol)および3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.16g、8.4mmol)のメタノールおよび酢酸混合液(99:1、25mL)溶液を1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(690mg、10.9mmol)を少量ずつ加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcおよび5%KHCO3に取った。混合物を分液し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc:シクロヘキサン、4:1)によって精製して白色泡状物を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.21g、85%)。
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.56g、8.4mmol)および3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.16g、8.4mmol)のメタノールおよび酢酸混合液(99:1、25mL)溶液を1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(690mg、10.9mmol)を少量ずつ加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcおよび5%KHCO3に取った。混合物を分液し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc:シクロヘキサン、4:1)によって精製して白色泡状物を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.21g、85%)。
5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.21g、7.2mmol)のメタノール溶液に、4M塩化水素のジオキサン溶液(10mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、トルエンと共沸させて白色固体を得た。それは5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩と同定された(1.88g、93%)。
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.21g、7.2mmol)のメタノール溶液に、4M塩化水素のジオキサン溶液(10mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、トルエンと共沸させて白色固体を得た。それは5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩と同定された(1.88g、93%)。
(実施例D)
4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリル
4−ブロモ−2,6−ジメチルアニリン(4.49g、22.4mmol)を水(25mL)に取り、濃塩酸(8.0mL)を加えた。混合物を超音波処理して、微細懸濁液を形成し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(1.67g、24.2mmol)の水溶液(水5mL)を滴下して、反応温度を0〜5℃に維持した。混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた溶液を、シアン化銅(2.42g、27.0mmol)およびシアン化カリウム(3.65g、56.1mmol)の水溶液(水25mL)に70℃で少量ずつ加えた。混合物を70℃で30分間攪拌し、放冷し、トルエンで抽出した(2回)。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液5%酢酸エチル/95%石油エーテル)によって精製して、橙赤色固体を得た。それは4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリルであると同定された(3.2g、68%)。
4−ブロモ−2,6−ジメチルアニリン(4.49g、22.4mmol)を水(25mL)に取り、濃塩酸(8.0mL)を加えた。混合物を超音波処理して、微細懸濁液を形成し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(1.67g、24.2mmol)の水溶液(水5mL)を滴下して、反応温度を0〜5℃に維持した。混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた溶液を、シアン化銅(2.42g、27.0mmol)およびシアン化カリウム(3.65g、56.1mmol)の水溶液(水25mL)に70℃で少量ずつ加えた。混合物を70℃で30分間攪拌し、放冷し、トルエンで抽出した(2回)。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液5%酢酸エチル/95%石油エーテル)によって精製して、橙赤色固体を得た。それは4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリルであると同定された(3.2g、68%)。
4−シアノ−3,5−ジメチル安息香酸
実施例Bの方法に従って4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリル(3.20g、15.2mmol)を反応させて、黄褐色固体を得た。それは4−シアノ−3,5−ジメチル安息香酸であると同定された(1.5g、56%)。
実施例Bの方法に従って4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリル(3.20g、15.2mmol)を反応させて、黄褐色固体を得た。それは4−シアノ−3,5−ジメチル安息香酸であると同定された(1.5g、56%)。
(実施例E)
4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル
4−アミノ−2−クロロ安息香酸(2.22g、12.9mmol)のメタノール(75mL)溶液を攪拌しながら、それに塩化アセチル(2.5mL)を滴下した。混合物を18時間加熱還流し、冷却し、減圧下に減量した。残留物をEtOAcに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量して、ベージュ固体を得た。それは4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.32g、97%。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸(2.22g、12.9mmol)のメタノール(75mL)溶液を攪拌しながら、それに塩化アセチル(2.5mL)を滴下した。混合物を18時間加熱還流し、冷却し、減圧下に減量した。残留物をEtOAcに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量して、ベージュ固体を得た。それは4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.32g、97%。
2−クロロ−4−シアノ安息香酸メチルエステル
4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル(4.7g、25mmol)を水(12mL)に取り、濃塩酸(12mL)を加えた。混合物を超音波処理して微細懸濁液を形成し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(1.91g、27.7mmol)の水溶液(水15mL)を滴下して、反応温度を0〜5℃に維持した。混合物を0〜5℃で15分間攪拌し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた溶液を、シアン化銅(2.79g、31mmol)およびシアン化カリウム(4.0g、61mmol)の水溶液(水25mL)に75℃で加えた。混合物を75℃で45分間攪拌し、放冷し、トルエンで抽出した(2回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:20%酢酸エチル/80%石油エーテル)によって精製して、淡橙赤色固体を得た。それは2−クロロ−4−シアノ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.61g、53%。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル(4.7g、25mmol)を水(12mL)に取り、濃塩酸(12mL)を加えた。混合物を超音波処理して微細懸濁液を形成し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(1.91g、27.7mmol)の水溶液(水15mL)を滴下して、反応温度を0〜5℃に維持した。混合物を0〜5℃で15分間攪拌し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた溶液を、シアン化銅(2.79g、31mmol)およびシアン化カリウム(4.0g、61mmol)の水溶液(水25mL)に75℃で加えた。混合物を75℃で45分間攪拌し、放冷し、トルエンで抽出した(2回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:20%酢酸エチル/80%石油エーテル)によって精製して、淡橙赤色固体を得た。それは2−クロロ−4−シアノ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.61g、53%。
2−クロロ−4−シアノ安息香酸
水酸化リチウム1水和物(1.18g、28mmol)を、2−クロロ−4−シアノ安息香酸メチルエステル(2.61g、13mmol)のTHFおよび水混合液(4:1、100mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物を1N塩酸で酸性とし、メタノールおよびクロロホルムの混合液(5:95)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減量した。残留物をジオキサン/石油エーテルから再結晶して、淡橙赤色固体を得た。それは2−クロロ−4−シアノ安息香酸と同定された。収量1.34g、55%。
水酸化リチウム1水和物(1.18g、28mmol)を、2−クロロ−4−シアノ安息香酸メチルエステル(2.61g、13mmol)のTHFおよび水混合液(4:1、100mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物を1N塩酸で酸性とし、メタノールおよびクロロホルムの混合液(5:95)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、減量した。残留物をジオキサン/石油エーテルから再結晶して、淡橙赤色固体を得た。それは2−クロロ−4−シアノ安息香酸と同定された。収量1.34g、55%。
(実施例F)
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル
3−フルオロ−4−メチル安息香酸(2.5g、16.2mmol)のトルエン(50mL)溶液に塩化チオニルを加え、3時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量し、トルエンと共沸させ、塩化メチレン(30mL)に取った。混合物を氷/水浴で冷却し、メタノール(30mL)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、3日間攪拌し、減圧下に減量した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、10:90)によって精製して、無色油状物を得た。それは3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.1g、77%。
3−フルオロ−4−メチル安息香酸(2.5g、16.2mmol)のトルエン(50mL)溶液に塩化チオニルを加え、3時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量し、トルエンと共沸させ、塩化メチレン(30mL)に取った。混合物を氷/水浴で冷却し、メタノール(30mL)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、3日間攪拌し、減圧下に減量した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、10:90)によって精製して、無色油状物を得た。それは3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.1g、77%。
4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
N−ブロモコハク酸イミド(2.4g、13.5mmol)および2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(213mg、1.3mmol)を、3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル(2.1g、12.5mmol)の四塩化炭素(60mL)溶液に加え、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をにシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、10:90)よって精製して、無色油状物を得た。それは4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.1g、68%。
N−ブロモコハク酸イミド(2.4g、13.5mmol)および2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(213mg、1.3mmol)を、3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル(2.1g、12.5mmol)の四塩化炭素(60mL)溶液に加え、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をにシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、10:90)よって精製して、無色油状物を得た。それは4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量2.1g、68%。
4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
アジ化ナトリウム(609mg、9.36mmol)を4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(2.1g、8.5mmol)のDMF(30mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量して、無色油状物を得た。それは4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.78g、100%。
アジ化ナトリウム(609mg、9.36mmol)を4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(2.1g、8.5mmol)のDMF(30mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量して、無色油状物を得た。それは4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.78g、100%。
4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.78g、8.5mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(850mg)で1時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。それは4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.53g、98%。
4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.78g、8.5mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(850mg)で1時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター材で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。それは4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.53g、98%。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(2.19g、10mmol)を、4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.53g、8.5mmol)およびトリエチルアミン(1.75mL、12.6mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、30:70)によって精製して、白色固体を得た。それは4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.8g、76%。
ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(2.19g、10mmol)を、4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.53g、8.5mmol)およびトリエチルアミン(1.75mL、12.6mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、30:70)によって精製して、白色固体を得た。それは4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された。収量1.8g、76%。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸
1N水酸化ナトリウム溶液(10mL)を4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.8g、6.4mmol)のジオキサン(25mL)溶液に加え、1時間攪拌した。追加の水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をEtOAcに取り、1NKHSO4、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:EtOAc:酢酸、90:9:1)によって精製して、白色固体を得た。それは4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸と同定された。収量1.08g、64%。
1N水酸化ナトリウム溶液(10mL)を4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.8g、6.4mmol)のジオキサン(25mL)溶液に加え、1時間攪拌した。追加の水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をEtOAcに取り、1NKHSO4、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン:EtOAc:酢酸、90:9:1)によって精製して、白色固体を得た。それは4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸と同定された。収量1.08g、64%。
(実施例G)
3,N,N−トリメチルベンズアミド
HOBt(5.96g、44mmol)およびWSCD(6.77g、35.2mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、m−トルイル酸(4.0g、29.4mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、氷/水浴で冷却した。DIEA(15.4mL、88.lmmol)およびジメチルアミン塩酸塩(3.59g、44.1mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。混合物を3日間攪拌し、減圧下に減量し、残留物をEtOAcと2N HCl(水溶液)との間で分配した。有機層を1N HCl(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。
HOBt(5.96g、44mmol)およびWSCD(6.77g、35.2mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、m−トルイル酸(4.0g、29.4mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、氷/水浴で冷却した。DIEA(15.4mL、88.lmmol)およびジメチルアミン塩酸塩(3.59g、44.1mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。混合物を3日間攪拌し、減圧下に減量し、残留物をEtOAcと2N HCl(水溶液)との間で分配した。有機層を1N HCl(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。
3−ブロモメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミド
N−ブロモコハク酸イミド(4.09g、23mmol)および2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(378mg、2.3mmol)を、上記手順からの粗3,N,N−トリメチルベンズアミドの四塩化炭素(150mL)溶液に加え、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、85:15)によって精製して、3,N,N−トリメチルベンズアミドおよび3−ブロモメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミドの混合物を得た。収量2.0g。
N−ブロモコハク酸イミド(4.09g、23mmol)および2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(378mg、2.3mmol)を、上記手順からの粗3,N,N−トリメチルベンズアミドの四塩化炭素(150mL)溶液に加え、18時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、85:15)によって精製して、3,N,N−トリメチルベンズアミドおよび3−ブロモメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミドの混合物を得た。収量2.0g。
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記手順からの3,N,N−トリメチルベンズアミドおよび3−ブロモメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミドの混合物(2.0g)を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、5.37mmol)およびトリエチルアミン(1.45mL、10.3mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc100%、次に塩化メチレン:メタノール、97.5:2.5)によって精製して、4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。収量655mg。
上記手順からの3,N,N−トリメチルベンズアミドおよび3−ブロモメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミドの混合物(2.0g)を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、5.37mmol)およびトリエチルアミン(1.45mL、10.3mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に加え、18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc100%、次に塩化メチレン:メタノール、97.5:2.5)によって精製して、4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。収量655mg。
N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−ベンズアミド・2塩酸塩
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(322mg、0.93mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、4M塩化水素のジオキサン溶液(10mL)に溶かした。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量して、N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−ベンズアミドジ・2塩酸塩を得た。収量244mg、82%。
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(322mg、0.93mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、4M塩化水素のジオキサン溶液(10mL)に溶かした。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量して、N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−ベンズアミドジ・2塩酸塩を得た。収量244mg、82%。
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(279mg、0.53mmol)を、4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(333mg、0.96mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)溶液に加え、18時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、75:25)によって、4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。収量110mg、32%。
2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(279mg、0.53mmol)を、4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(333mg、0.96mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)溶液に加え、18時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、75:25)によって、4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。収量110mg、32%。
N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−チオベンズアミド・2塩酸塩
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.30mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、4N塩化水素のジオキサン溶液(8mL)に溶かした。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、トルエンおよびジエチルエーテルと共沸させて、N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−チオベンズアミド・2塩酸塩を得た。収量97mg、96%。
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.30mmol)を、氷/水浴で冷却しながら、4N塩化水素のジオキサン溶液(8mL)に溶かした。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、トルエンおよびジエチルエーテルと共沸させて、N,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルメチル−チオベンズアミド・2塩酸塩を得た。収量97mg、96%。
(実施例1)
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
1A:2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンゾニトリル
実施例Bからの4−シアノ−3−メチル安息香酸(1.29g、8.0mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を攪拌しながら、それに塩化チオニル(1.8mL、27mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、塩化メチレンに溶かした(10mL)。得られた溶液を、実施例Aからの3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(1.6g、8mmol)およびトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)の塩化メチレン(15mL)懸濁液を攪拌したものに加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムと0.3M KHSO4との間で分配した。水相をクロロホルム/2−プロパノール(80:20)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、NaSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液5%メタノール/クロロホルム)によって精製して、淡黄色固体を得た。それは2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンゾニトリルと同定された(2.4g、87%)。
実施例Bからの4−シアノ−3−メチル安息香酸(1.29g、8.0mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を攪拌しながら、それに塩化チオニル(1.8mL、27mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、塩化メチレンに溶かした(10mL)。得られた溶液を、実施例Aからの3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(1.6g、8mmol)およびトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)の塩化メチレン(15mL)懸濁液を攪拌したものに加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムと0.3M KHSO4との間で分配した。水相をクロロホルム/2−プロパノール(80:20)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、NaSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液5%メタノール/クロロホルム)によって精製して、淡黄色固体を得た。それは2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンゾニトリルと同定された(2.4g、87%)。
1B:(4−アミノメチル−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン
2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンゾニトリル(1.15g、3.35mmol)のメタノール(35mL)溶液を氷冷したものに、塩化コバルト(II)・6水和物(1.59g、6.7mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、33.5mmol)を0℃で少量ずつ加え、混合物を室温で1時間攪拌し、1M KHSO4で反応停止し、減圧下に濃縮した。水系残留物を1M KHSO4(40mL)で希釈し、セライト(登録商標)フィルター材で濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し(50mLで2回)、2M NaOHで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、淡褐色固体を得た。それは(4−アミノメチル−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノンと同定された(745mg、64%)。
2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンゾニトリル(1.15g、3.35mmol)のメタノール(35mL)溶液を氷冷したものに、塩化コバルト(II)・6水和物(1.59g、6.7mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、33.5mmol)を0℃で少量ずつ加え、混合物を室温で1時間攪拌し、1M KHSO4で反応停止し、減圧下に濃縮した。水系残留物を1M KHSO4(40mL)で希釈し、セライト(登録商標)フィルター材で濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し(50mLで2回)、2M NaOHで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、淡褐色固体を得た。それは(4−アミノメチル−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノンと同定された(745mg、64%)。
1C:4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
1,1′−カルボニルジイミダゾール(128mg、0.79mmol)およびDIEA(250μL、1.44mmol)を、(4−アミノメチル−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(250mg、0.72mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、1時間攪拌した。実施例Cからの5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩(228mg、0.81mmol)およびDIEA(250μL、1.44mmol)を加え、混合物を18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をEtOAcおよび最少量のメタノールに取った。混合物をブラインで洗浄し、減圧下に減量し、再度EtOAcと最少量のメタノールに取った。混合物をNaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2:メタノール:アンモニア溶液、90:9:1)によって2回精製し、EtOAcおよびメタノールから結晶化させて、白色粉末を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミドと同定された。収量118mg、28%。
1,1′−カルボニルジイミダゾール(128mg、0.79mmol)およびDIEA(250μL、1.44mmol)を、(4−アミノメチル−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(250mg、0.72mmol)のDMF(5mL)溶液に加え、1時間攪拌した。実施例Cからの5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩(228mg、0.81mmol)およびDIEA(250μL、1.44mmol)を加え、混合物を18時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、残留物をEtOAcおよび最少量のメタノールに取った。混合物をブラインで洗浄し、減圧下に減量し、再度EtOAcと最少量のメタノールに取った。混合物をNaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2:メタノール:アンモニア溶液、90:9:1)によって2回精製し、EtOAcおよびメタノールから結晶化させて、白色粉末を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミドと同定された。収量118mg、28%。
1H NMR:d6−DMSOδ2.10(3H、s)、2.20〜2.36(4H、m)、3.21〜3.41(6H、m)、3.77(3H、s)、3.87(1H、d、J=14.4Hz)、4.09(2H、s)、5.67(1H、d、J=14.4Hz)、6.07(1H、s)、6.15(2H、s)、6.61〜6.78(2H、m)、6.85〜6.93(3H、m)、6.99(1H、s)、7.06〜7.20(2H、m)、7.22〜7.32(1H、m)、8.62(1H、s)、9.18(2H、s)ppm。
MS:[M+H]+=582.3。
(実施例4)
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
4A:[2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例Fからの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸(500mg、1.86mmol)および過剰量のトリエチルアミンを塩化メチレン(20mL)に溶かした。WSCD(590mg、3.08mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(200mg、1.64mmol)を加え、0.5時間攪拌した。実施例Aからの3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(309mg、1.64mmol)を加え、48時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、50:50から100:0)によって精製して、淡黄褐色泡状物を得た。それは[2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された。収量355mg、51%。
実施例Fからの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸(500mg、1.86mmol)および過剰量のトリエチルアミンを塩化メチレン(20mL)に溶かした。WSCD(590mg、3.08mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(200mg、1.64mmol)を加え、0.5時間攪拌した。実施例Aからの3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(309mg、1.64mmol)を加え、48時間攪拌した。混合物を減圧下に減量し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、50:50から100:0)によって精製して、淡黄褐色泡状物を得た。それは[2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された。収量355mg、51%。
4B:(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン
[2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(335mg、0.74mmol)を4M塩化水素のジオキサン溶液(6mL)に溶かし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量して、白色固体を得た。それは(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノンと同定された。収量288mg、100%。
[2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(335mg、0.74mmol)を4M塩化水素のジオキサン溶液(6mL)に溶かし、1時間攪拌した。混合物を減圧下に減量して、白色固体を得た。それは(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノンと同定された。収量288mg、100%。
4C:4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(90mg、0.23mmol)を、実施例1Cの方法に従って、実施例Cからの5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩(75mg、0.27mmol)と反応させて、白色固体を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミドと同定された。収量68mg、50%。
(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(90mg、0.23mmol)を、実施例1Cの方法に従って、実施例Cからの5−ピペラジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,3−ジオール・2塩酸塩(75mg、0.27mmol)と反応させて、白色固体を得た。それは4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミドと同定された。収量68mg、50%。
1H NMR:d6−DMSOδ2.20〜2.32(4H、m)、3.16〜3.30(6H、m)、3.77(3H、s)、3.92(1H、d、J=14.8Hz)、4.15(2H、s)、5.65(1H、d、J=14.8Hz)、6.07(1H、s)、6.16(2H、s)、6.60〜7.30(9H、m)、8.64(1H、s)、9.16(2H、s)ppm。
MS:[M+H]+=586.2。
上記の実施例1および4について記載のものと同様の手順を用いて、実施例2、3、5および6を製造した。
化合物の名称は下記の通りである。
例示化合物の質量スペクトラムデータ
実験手順
実施例1〜6がヒトOT受容体の作働薬であるか否かを決定するため、標準的なトランスフェクション技術を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)などの哺乳動物細胞を、安定にまたは一時的にヒトOT受容体を発現するよう組み換えたアッセイを、それらに化合物について行う。さらに、好適なプロモーター、例えばNFATプロモーターの制御下に蛍ルシフェラーゼの遺伝子で細胞をトランスフェクションする。作働薬とOT受容体を接触させることで、市販の試薬を用いて測定できる程度にルシフェラーゼ合成の刺激を行う。データを4パラメータロジスティック曲線に適合させることで、応答が最大の50%である濃度を計算する。OTで認められる最大刺激と比較して、最大効率を計算する。
実施例1〜6がヒトOT受容体の作働薬であるか否かを決定するため、標準的なトランスフェクション技術を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)などの哺乳動物細胞を、安定にまたは一時的にヒトOT受容体を発現するよう組み換えたアッセイを、それらに化合物について行う。さらに、好適なプロモーター、例えばNFATプロモーターの制御下に蛍ルシフェラーゼの遺伝子で細胞をトランスフェクションする。作働薬とOT受容体を接触させることで、市販の試薬を用いて測定できる程度にルシフェラーゼ合成の刺激を行う。データを4パラメータロジスティック曲線に適合させることで、応答が最大の50%である濃度を計算する。OTで認められる最大刺激と比較して、最大効率を計算する。
引用した参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (9)
- 4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[ff]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジメチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;
4−(3−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;および
4−(3−ジメチルチオカルバモイル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 活性薬剤として請求項1または2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 製薬上許容される補助剤、希釈剤または担体をさらに含む請求項3に記載の医薬組成物。
- 経口投与用の錠剤またはカプセルとして製剤された請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 男性勃起不全、射精障害および女性性的機能不全などの性的障害;前立腺、乳房、卵巣および骨の癌;骨粗鬆症;良性前立腺肥大;産後出血;および抑鬱から選択される障害の治療用の請求項3〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 男性勃起不全の治療用の請求項6に記載の医薬組成物。
- 男性勃起不全、射精障害および女性性的機能不全などの性的障害;前立腺、乳房、卵巣および骨の癌;骨粗鬆症;良性前立腺肥大;産後出血;および抑鬱から選択される障害の治療における請求項1または2に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 出産または胎盤娩出を誘発し、動脈血圧を低下させ、ストレスに対する過剰応答を低下させ、侵害受容閾値を上昇させる上での、請求項1または2に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩の使用。
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