EA002272B1 - Производные замещенных индазолов, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продукции фактора некроза опухолей (фно) - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R и Rтакие, как определены здесь, Rвыбран из группы, состоящей из (Iа), (Iб), (Iв) и (Iг). Кроме того, изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I) и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, и к способам применения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающих.(I)(Iа)(Iб)(Iв)(Iг)

Description

Данное изобретение относится к серии новых индазольных аналогов, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV и продукции фактора некроза опухолей (ФНО), и в этом качестве являются полезными для лечения астмы, артрита, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, СПИД, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечена продукция ФНО. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

С момента признания, что циклический аденозин-фосфат (АМФ) является вторым внутриклеточным посредником (Е.^.8иФег1апб, апб Т.Ш.Ка!1, Рйагшасо1 Кеу., 12, 265 (1960)), ингибирование фосфодиэстераз стало мишенью для модуляции и, соответственно, терапевтического вмешательства в ряд болезненных процессов. Затем были признаны отдельные классы ФДЭ (ЕЛ. Веауо е! а1., Т1Р8, 11, 150 (1990)), и их селективное ингибирование привело к усовершенствованной лекарственной терапии (С.И. И1сйо1зоп, М.8. НаЫб, Т1Р8, 12, 19 (1991)). Более конкретно, признано, что ингибирование ФДЭ типа IV может привести к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора (М.А'.УегдЬезе е! а1,, Е Мо1. Се11. Сагбю1., 12 (8ирр1. II), 8 61 (1989)) и расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей (Т.Е Тогрйу в И1гес1юп8 1ог Ие\у Лпб-ЛзШта Игидз, ред. 8.К.О'Иоппе1 апб С.О.Л.Регззоп, 1988, 37 В1гкйаизег^ег1ад). Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ типа IV, но обладают слабой активностью против других типов ФДЭ, должны ингибировать высвобождение воспалительных медиаторов и расслаблять гладкую мускулатуру дыхательных путей, не вызывая сердечно-сосудистых и антитромбоцитных эффектов.

Признано, что ФНО вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания (^.Епегз, ЕЕВ8 Бейегз, 285, 199 (1991)). Кроме того, показано, что ФНО является первичным внутриклеточным посредником воспалительного ответа, наблюдаемого при сепсисе и септическом шоке (С.Е.8роопег е! а1., С11шса1 ^шипоЕ оду апб ^типораФокду, 62, 8 11 (1992))

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

I К и к их фармацевтически приемлемым солям, где

К представляет собой водород, -(СН₂)_п(С₃С₇циклоалкил), где η равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

К₁ представляет собой С₁-С₇алкил;

К₂ независимо выбран из группы, состоящей из

(Та) и (16) где пунктирные линии в формулах (1а) и (1б) представляют простую связь;

т равно от 0 до 1;

К₃ представляет собой циано или СН₂СИ;

Кд представляет собой Н, СО₂К₁₄, С(¥)ИК₁₇К₁₄, СИ, СК₉К₁₀ОК₁₄;

К₅ представляет собой ОН, К₉, СН₂ОК₉, СО2К9, С(О)ИК9Кю;

или К₄ и К₅ взяты вместе с образованием =О или = К₈;

Кб представляет собой С(О)ОСН₃;

К₇ представляет собой СК₉К₁₀ОК₁₄,

СО2К14, С(У)ИК17К14, СИ;

К₈ представляет собой 2-(1,3-дитиан);

каждый К₉ и К₁₀ независимо представляют собой водород или С₁-С₄алкил;

каждый К₁₄ независимо представляет собой водород или К₁₅;

каждый К₁₅ независимо представляет собой С₁-С₆алкил;

каждый К₁₇ независимо представляет собой Кю;

К₁₈ представляет собой Н или С(О)ОСН₃; каждый Υ независимо представляет собой =О. Изобретение также относится к промежу точным соединениям, которые пригодны для получения соединений формулы I, включая соединения формулы

к

XIX где X представляет собой бромо, -С(О)О(С₁С₆алкил), -СН₂СИ, карбокси-, -СН₂ОН или -С(О)Н, а К и К1 определены, как указано выше для соединения формулы I; при условии, что когда Х принимает значение бромо или карбокси или -С(О)О(С₁-С₆алкил), тогда К не является водородом, а К₁ не является метилом.

Термин галогено, как он используется здесь, если не указано иначе, означает фторо, хлоро, бромо или иодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо, хлоро и бромо.

Термин алкил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные или разветвленные группировки.

Термин алкокси, как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя Оалкильные группы, где алкил определен выше.

Термин алкенил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя ненасыщенные алкильные группы, имеющие одну или более чем одну двойную связь, где алкил определен выше.

Термин циклоалкил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные циклические углеводородные радикалы, включающие в себя циклобутил, циклопентил и циклогептил.

Предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы (1а), где К₃ и К₅ находятся в цис-положении, как следующее:

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь, а К₃ и К₅ являются цис.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₁ представляет собой С₁-С₂алкил, и более предпочтительно те, у которых Κι представляет собой этил.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь, а К₃ представляет собой циано.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь, т равно 0, а К₅ представляет собой водород.

Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых К₂ представляет собой группу формулы Да), где пунктирная линия представляет простую связь, а Кд представляет собой карбокси или -СН₂ОН.

Предпочтительные соединения формул X, XIV и XIX включают в себя те, где К| представляет собой этил.

Другие предпочтительные соединения формул Х и XIX включают в себя те, где К представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил.

Конкретные предпочтительные соединения включают в себя:

-(1 -циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрил;

транс-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;

цис-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;

-(1 -циклогексил-3 -этил-1Н-индазол-6-ил)4-оксоциклогексанкарбонитрил;

цис-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;

транс-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;

цис-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновую кислоту;

транс-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновую кислоту;

-(циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6 -ил) цис-4-гидроксиметилциклогексана карбонитрил;

цис-4-циано-4-( 1 -(циклогексил-3 -этил)- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амид и транс-4-циано-4-( 1 -(циклогексил-3 -этил)1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амид.

Фраза фармацевтически приемлемая соль (соли), как она используется здесь, если не указано иначе, включает в себя соли кислых и основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I. Например, фармацевтически приемлемые соли включают в себя натриевые, кальциевые и калийные соли карбоксильных кислотных групп и гидрохлоридные соли аминогрупп. Другие фармацевтически приемлемые соли аминогрупп представляют собой гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансульфонат (мезилат) и п-толуолсульфонат (тозилат).

Некоторые соединения формулы I могут обладать асимметричными центрами и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы I и их смеси находятся в пределах объема изобретения. В отношении соединений формулы I, изобретение включает в себя применение раце мата, отдельной энантиомерной формы, отдельной стереоизомерной формы или их смесей. Соединения формулы I могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебральной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции (например бактериальной, вирусной или грибковой инфекции), такой как грипп, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, АКС (предСПИД, СПИД-ассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения или предупреждения вышеуказанных специфических болезней и состояний посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Некоторые аминаль- или ацетальподобные химические структуры в пределах объема формулы I могут быть нестабильными. Такие структуры могут образоваться, когда два гетероатома присоединены к одному и тому же атому углерода. Например, если К представляет собой С₁-С₅алкил, замещенный гидрокси-, возможно, что гидрокси- может быть присоединена к тому же атому углерода, который присоединен к атому азота, от которого тянется К. Следует понимать, что такие нестабильные структуры не входят в объем настоящего изобретения.

Детальное описание изобретения

Следующие схемы реакций 1-4 иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, К и К' в схемах реакций такие, как определены выше.

Схема 1

! I I = 1

СО_гН V ν I

V] 1

Схема 1 продолжение

Схема 3 продолжение

Получение соединений формулы I специалист может осуществить согласно одному или более чем одному методу синтеза из изображенных на схемах 1-4 выше и в примерах, описанных ниже. На стадии 1 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II, которая доступна из известных коммерческих источников или может быть получена посредством методов, известных специалистам, нитрируют при стандартных условиях нитрования (НЫО₃/Н₂8О₄, 0°С), и полученное в результате нитропроизводное формулы III гидрогенизируют на стадии 2 схемы 1 с использованием стандартных методов гидрогенизирования (Ηζ-Ρά/С под давлением) при температуре окружающей среды (20-25°С) в течение нескольких часов (2-10 ч) с образованием соединения формулы IV.

На стадии 3 схемы 1 аминобензойную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию с основанием, таким как карбонат натрия, в водных условиях, и осторожно нагревают, пока большая часть не растворится. Реакционную смесь охлаждают до более низкой температуры (примерно 0°С) и обрабатывают нитратом натрия в воде. Через примерно 15 мин реакционную смесь медленно переносят в подходящий контейнер, содержащий колотый лед и сильную кислоту, такую как соляная кислота. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-20 мин и затем добавляют ее при температуре окружающей среды к раствору избытка трет-бутил тиола в апротонном растворителе, таком как этанол. Реакционную смесь подкисляют до рН 4-5 посредством добавления неорганического основания, предпочтительно насыщенного водного №1₂СО₃. и реакционной смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1-3 ч. Добавлением в реакционную смесь рассола с последующим фильтрованием получают сульфид формулы V.

На стадии 4 схемы 1 сульфид формулы V превращают в соответствующую индазолкарбоновую кислоту формулы VI посредством взаимодействия сульфида формулы V с сильным основанием, предпочтительно трет-бутоксидом калия, в диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение нескольких часов (1-4 ч) реакционную смесь подкисляют сильной кислотой, такой как соляная или серная кислота, а затем экстрагируют с использованием стандартных методов. На стадии 5 схемы 1 индазолкарбоновую кислоту формулы VI превращают в соответствующий эфир формулы VII посредством стандартных методов, известных специалистам. На стадии 6 схемы 1 соединение формулы VIII получают посредством алкилирования эфира формулы VII, подвергая этот эфир стандартным условиям алкилирования (сильное основание/различные алкилирующие агенты и, возможно, медный катализатор, такой как СиВг₂) в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), Ν-метилпирролидон или диметилформамид (ДМФ), при температуре окружающей среды или более высокой температуре (25-200°С) в течение примерно 6-24 ч, предпочтительно примерно 12 ч. На стадии 7 схемы 1 соединение формулы VIII превращают в соответствующий спирт формулы IX посредством следующих стандартных методов, известных специалистам, для восстановления эфиров до спиртов. Предпочтительно восстановление производят посредством использования металлогидридного восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в полярном апротонном растворителе при низкой температуре (примерно 0°С). На стадии 8 схемы 1 спирт формулы IX окисляют до соответствующего альдегида формулы Х стандартными методами, известными специалистам. Например, окисление можно производить посредством использования каталитического количества тетрапропиламмония перрутената и избытка №метилморфолин-№ оксида, как описано в 1. СНсш. Бос., СНсш. Соттип., 1625 (1987), в безводном растворителе, предпочтительно метиленхлориде.

Схема 2 предлагает альтернативный способ получения альдегида формулы X. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы IX нитруют с использованием стандартных условий нитрования (азотная и серная кислота) с образованием соединения формулы XII. На стадии 2 схемы 2 нитро-производное формулы XII восстанавливают до соответствующего амина формулы XIII стандартными методами, известными специалистам. Предпочтительно соединение формулы XII восстанавливают до амина формулы XIII с использованием безводного хлорида олова в безводном апротонном растворителе, таком как этанол. На стадии 3 схемы 2 амин формулы XIII превращают в соответствующий индазол формулы XIV посредством получения соответствующих диазониевых фторфоратов, как описано в А. Кое, Огдашс КеасИопк, νοί. 5, ^Неу, №\ν Уогк, 1949, рр. 198-206, с последующей циклизацией путем межфазного катализа, как описано в К.А.Вайксй апб [.^.Уапд, 1. Не!. С11ет. 21, 1063 (1984). На стадии 4 схемы 2 алкилирование соединения формулы XIV осуществляют с использованием стандартных методов, известных специалистам (то есть сильное основание, полярный апротонный растворитель и алкилгалогенид) с образованием Ν-алкилированного соединения формулы XV. На стадии 5 схемы 2 соединение формулы XV подвергают обмену металл-галоген с использованием алкиллития, такого как н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре (от -50 до 100°С (предпочтительно -78°С)) с последующим гашением ДМФ при низкой температуре и нагреванием до температуры окружающей среды с образованием альдегидного соединения формулы X.

Схема 3 иллюстрирует получение соединения формулы XXII, которое представляет собой соединение формулы I, где К₂ представляет собой кольцевую группировку формулы (1а). На стадии 1 схемы 3 альдегидную группировку соединения формулы X превращают в соответствующую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или другую уходящую группу, знакомую специалистам, с последующим взаимодействием полученного соединения с цианатом натрия в полярном растворителе, таком как ДМФ, с образованием соединения формулы XVI. На стадии 2 схемы 3 соединение формулы XVI подвергают взаимодействию в основных условиях с метилакрилатом (или родственными производными в зависимости от К₂ группы, которую нужно добавить) в апротонном растворителе, таком как диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ) при высокой температуре, предпочтительно при дефлегмации, с образованием соединения формулы XVII. На стадии 3 схемы 3 соединение формулы XVII превращают в соединение формулы XVIII с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, при повышенной температуре, предпочтительно при дефлегмации.

На стадии 4 схемы 3 соединение формулы XVIII декарбоксилируют с использованием стандартных методов, таких как использование хлорида натрия в ДМСО при температуре примерно 140°С с образованием соединения формулы XIX. На стадии 5 схемы 3 превращение соединения формулы XIX в соответствующий дитиан-2-илидинциклогексанкарбонитрил формулы XX производят посредством взаимодействия с 2-литий-1,3-дитианом. На стадии 6 схемы 3 соединение формулы XX превращают в соответствующий эфир формулы XXI с использованием хлорида ртути (II) и перхлорной кислоты в полярном протонном растворителе, таком как метанол. На стадии 7 схемы 3 соединение формулы XXI превращают посредством гидролиза в соответствующую карбоновую кислоту формулы XXII с использованием стандартного метода гидролиза, такого как использование водного гидроксида натрия в полярном растворителе, или любого из различных существующих методов гидролиза, известных специалистам, как описано в Т. Сгееп аиб Р.С.М. АсА Рто1ес1тд Отоирк ίη Огдашс 8уп1йе5Щ. 2ηά Εάίΐίοη (Ιοίιη АПсу апб 8опк. №\ν Уотк (1991). Стадии синтеза, описанные для схемы 3. являются аналогичными способам синтеза, предлагаемым для получения соответствующих катехол-содержащих соединений в опубликованных заявках РСТ АО 93/19751 и АО 93/17949.

Другие соединения формулы I. где К₂ выбран из группировок (1а) и (1б), можно получить из одного или более чем одного из промежуточных соединений, описанных на схемах 1-3. В частности, альдегид формулы Х и кетосоединение формулы XIX можно использовать для получения различных соединений формулы I. Любую из различных группировок Р₂ формул (1а) и (1б) можно ввести в одно или более чем одно из промежуточных соединений, описанных выше, с использованием способов синтеза, предлагаемых для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ АО 93/19748. АО 93/19749. АО 93/09751. АО

93/19720. АО 93/19750. АО 95/03794. АО

95/09623. АО 95/09624. АО 95/09627. АО

95/09836 и АО 95/09837. Например, со ссылкой на стадию 1 схемы 4. карбоновую кислоту формулы ХХ11 можно превратить в спирт формулы XXIII посредством восстановления с использованием различных гидридов металлов в полярном растворителе, как описано в примере 9. приведенном ниже, и в соответствии со способами синтеза, предлагаемыми для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ номер АО 93/19747. АО 93/19749 и АО 95/09836. Кроме того, со ссылкой на стадию 2 схемы 4. карбоновая кислота формулы XXII может быть превращена в соответствующий карбоксамид формулы XXIV посредством превращения в промежуточный хлоргидрид с использованием стандартных методов синтеза, а затем подвергая взаимодействию хлоргидрид с аммиаком в апротонном растворителе. Другие карбоксамидные аналоги формулы XXIV можно получить посредством взаимодействия промежуточного хлоргидрида с различными первичными или вторичными аминами в соответствии со стандартными методами, известными специалистам, и как описано в опубликованных заявках РСТ, ссылки на которые приведены выше.

Другие соединения формулы I можно получить из промежуточного соединения формулы XIX в соответствии со способами синтеза, предлагаемыми для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ, ссылки на которые приведены выше. Соединения формулы I. где К.₂ представляет собой группировку формулы (1а), и либо К|. либо К.₅ представляет собой Н, можно получить из промежуточного кетосоединения формулы XIX посредством взаимодействия с основанием, таким как диизопропиламин лития, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, и избытком Ν-фенилтрифторметилсульфонамида, как описано в опубликованной РСТ заявке АО 93/19749 для соответствующих неиндазольных аналогов. Соединения формулы I. где К.₂ представляет собой группировку формулы Ва). Р₄ представляет собой водород, а К.₅ представляет собой -СО₂СН₃ или -СО₂Н, можно получить из промежуточного кетосоединения формулы XIX посредством взаимодействия с оловянным ангидридом в присутствии третичного аминного основания с последующим взаимодействием полученного трифлата с (трифенилфосфин) палладием и монооксидом углерода в присутствии спирта или амина с образованием соединений метилового эфира формулы I. где К.₅ представляет собой -СО2СН3. Соединение метилового эфира можно гидролизовать для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты с использованием стандартных методов гидролиза, таких как гидроксид натрия или калия в водном метаноле/тетрагидрофуране. Такие способы синтеза, кроме того, описаны в опубликованной РСТ заявке АО 93/19749 для соответствующих неиндазольных аналогов.

Другие соединения формулы I можно получить из промежуточного соединения формулы XIX в соответствии со способами синтеза, описанными для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ, ссылки на которые приведены выше. Соединения формулы I. где К.₂ представляет собой группировку формулы (1а), К.₅ представляет собой водород, а К.₄ представляет собой гидрокси-, можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы XIX с подходящим восстановителем, таким как боргидрид лития, диамилборан, трис(третбутоксид) литий алюминий или боргидрид натрия в подходящем нереакционноспособном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ или спирт.

Соединения формулы I, где К₂ представляет собой группировку формулы (1а), а К₄ и К₅ взяты вместе с образованием =0 или =К§, где К.₈ является таким, как определен выше, можно получить из соответствующего кетонового промежуточного соединения формулы XIX посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованной РСТ заявке \¥0 93/19750. Другие соединения формулы I, где Г₂ представляет собой группировку формулы (1а), а К₄ и К₅ взяты вместе как =Р₈ можно получить из промежуточного соединения формулы XIX посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованной РСТ заявке \¥0 93/19748.

Соединения формулы I, где К₂ представляет собой группировку формулы (1б), можно получить из одного или более чем одного из промежуточных соединений, описанных выше, таких как броминдазольное промежуточное соединение формулы XV, посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных РСТ заявках XV0 95/09627, XV 0

95/09624, XV0 95/09623, XV0 95/09836 к ΧΧΌ 95/03794.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению включают в себя, не ограничиваясь ими, соли, образованные с НС1, НВг, НЫО₃, Н2804, Н₃РО4, СН₃80₃Н, р-СН₃СбН480₃Н, СН₃СО₂Н, глюконовой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой и янтарной кислотой. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений формулы I по данному изобретению, где, например, В₃ представляет собой СО₂В₉, а К.₉, представляет собой водород, включают в себя, не ограничиваясь ими, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, Ν-метилглюкамина (меглюмина), этаноламина, трометамина и диэтаноламина.

Для введения людям для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, пероральные дозировки соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активных соединений), как правило, находятся в пределах 0,1-1000 мг в сутки для среднего взрослого пациента (70 кг). Индивидуальные таблетки или капсулы должны, как правило, содержать от 0,1 до 100 мг активного соединения, в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировки для внутривенного введения типично находятся в пределах от 0,1 до 10 мг на однократную дозу, как требуется. Для интраназального или ингаляционного вве дения дозировку обычно готовят в виде раствора от 0,1 до 1% (вес/объем). На практике врач должен определять действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и она будет варьировать в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами для среднего случая, но, конечно, могут быть индивидуальные случаи, когда предписываются более высокие или более низкие дозировочные интервалы, и такие дозировки входят в объем данного изобретения.

Для введения людям для ингибирования ФНО можно применять ряд стандартных путей, включающих в себя пероральный, парентеральный, местный и ректальный (суппозитории). В общем случае активное соединение можно вводить перорально или парентерально в дозировках между примерно 0,1 и 25 мг/кг массы тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, предпочтительно от примерно 0,3 до 5 мг/кг. Однако, некоторая вариация в дозировке будет обязательно встречаться в зависимости от состояния субъекта, подлежащего лечению. Лицо, ответственное за введение, должно в любом случае определять подходящую дозу для индивидуального субъекта.

Для применения у человека активные соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе, но, как правило, их следует вводить в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбранным с учетом рекомендуемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо сами по себе, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров либо суспензий, содержащих корригенты или красящие агенты. Их можно инъецировать парентерально; например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего применять их в форме стерильного водного раствора, который может содержать другое вещество; например, достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.

Кроме того, активные соединения можно вводить местно, если лечат воспалительные состояния кожи, и это можно делать посредством кремов, желе, гелей, паст и мазей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Активные соединения можно вводить также млекопитающему, иному чем человек. Дозировка, которую нужно вводить млекопитающему, зависит от вида животного и заболевания или расстройства, которое нужно лечить Активные соединения можно вводить животным в форме капсулы, болюса, таблетки или жидкой лекарственной формы. Активные соединения можно также вводить животным посредством инъекции или в виде имплантата. Такие препараты готовят стандартным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативы соединения можно вводить с кормом животных, и с этой целью можно приготовить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешивания с нормальной пищей животного.

Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать ФДЭ типа IV можно определить посредством следующего анализа.

От тридцати до сорока грамм легочной ткани человека помещают в 50 мл буфера трис/фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ)/ сахароза, рН 7,4, и гомогенизируют с использованием Тектаг Τίδδΐιιηίζοτ®· (Тектаг Со., 7143 Кетрег Ноаб, СтшпаШ, Ойо 45249) при полной скорости в течение 30 с. Гомогенат центрифугируют при 48000хд в течение 70 мин при 4°С. Супернатант фильтруют дважды через фильтр 0,22 мкм и наносят на колонку Мопо-0 РРЬС (Рйаттас1а ЬКВ Вю1есйпо1о§у, 800 Сеп1епша1 Ауепие, Р18са1атау, №\ν 1егаеу 08854), предварительно уравновешенной трис/ФМСФ буфером рН 7,4. Для нанесения образца на колонку используют скорость тока 1 мл/мин, затем для последующей отмывки и элюции используют скорость тока 2 мл/мин. Образец элюируют с использованием увеличивающегося ступенчатого градиента №С1 в трис/ФМСФ буфере рН 7,4. Собирают фракции по восемь мл. Фракции анализируют на специфическую активность ФДЭц-. определяемую посредством гидролиза [³Н] цАМФ и способности известного ингибитора ФДЭц- (например, ролипрама) к ингибированию этого гидролиза. Подходящие фракции собирают, разбавляют этиленгликолем (2 мл этиленгликоля/5 мл ферментного препарата) и хранят при -20°С до использования.

Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10мМ и разбавляют водой 1:25 (400 мкМ соединение, 4% ДМСО), Дальнейшие серийные разведения делают в 4% ДМСО для достижения желаемых концентраций. Конечная концентрация ДМСО в аналитической пробирке составляет 1 %. В двух повторностях в стеклянную пробирку 12х75 мм по порядку добавляют следующее (все концентрации приведены в виде конечных концентраций в аналитической пробирке):

1) 25 мкл соединения или ДМСО (1%, для контроля и бланка);

2) 25 мкл трис буфера рН 7,5;

3) [³Н]цАМФ(1 мкМ);

4) 25 мкл фермента ФДЭ IV (для бланка фермент преинкубируют в кипящей воде в течение 5 мин).

Реакционные пробирки встряхивают и помещают в водяную баню (37°С) на 20 мин и через это время реакцию останавливают, помещая пробирки в кипящую водяную баню на 4 мин.

Буфер для отмывки (0,5 мл 0,1М 4-(2гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота (ГЭПЭС)/0,1М паа рН 8,5) добавляют в каждую пробирку на ледяной бане. Содержимое каждой пробирки наносят на колонку ЛРР-Се1 601 (Вюгаб ЬаЬогаЧопек, Р.О. Вох 1229, 85А Магсик Опте, МеМ1е, №\ν Уотк 11747) (боронат-аффинный гель, 1 мл объем фильтра), предварительно уравновешенную буфером для отмывки. [³Н]цАМФ отмывают 2х6 мл буфера для отмывки, а затем [³Н]5'АМФ элюируют 4 мл 0,25М уксусной кислоты. После перемешивания на вортексе 1 мл элюата добавляют к 3 мл сцинтилляционной жидкости в подходящем виале, перемешивают на вортексе и считают на [³Н].

%ингиб.=1-среднее срт(тес1ируемое вещество-среднее срт(бланк) среднее срт (контроль) - среднее срт(бланк)

1С₅₀ определяют как ту концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического гидролиза [³Н]цАМФ до [³Н]5'АМФ.

Способность соединений I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продукцию ФНО и, следовательно, проявлять их эффективность для лечения заболевания, в которое вовлечена продукция ФНО, показывают посредством следующего анализа ш уйто.

Периферическую кровь (100 мл) от людейдобровольцев собирают в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА). Мононуклеарные клетки выделяют посредством ПСОЬЬ/Нурадие и промывают три раза неполным НВ88. Клетки ресуспендируют в конечной концентрации 1х10⁶ клеток на мл в предварительно нагретом ΚРМI (содержащем 5% фетальной телячьей сыворотки, глютамин, реп/йер и нистатин). Моноциты наносят по 1х10⁸ клеток в 1,0 мл в 24луночные платы. Клетки инкубируют при 37°С (5% диоксид углерода) и позволяют им прилипнуть к платам в течение 2 ч, через это время неприлипшие клетки удаляют посредством осторожной отмывки. Тестируемые вещества (10 мкл) затем добавляют к клеткам в 3-4 концентрациях каждое и инкубируют в течение 1 ч. ЬР8 (10 мкл) добавляют в соответствующие лунки. Платы инкубируют в течение ночи (18 ч) при 37°С. В конце периода инкубации ФНО анализировали посредством сэндвич-ЕЫ8А (Κ.&Ό Оиап1кше КН). Определения ГС₅₀ делают для каждого вещества на основе анализа линейной регрессии.

Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры. В следующих примерах «ДМФ» означает диметилформамид, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДМСО» означает диметилсульфоксид, а «ДМАП» означает 4диметиламинопиридин.

Пример 1.

А. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота.

9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 эквив.) 4пропилбензойной кислоты частично растворяли в 50 мл концентрированной Н28О4 и охлаждали в ледяной бане. Раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 эквив.) концентрированной ΗΝΟ₃ в 10 мл концентрированной Н₂8О₄ добавляли по каплям в течение 1-2 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь наливали в 1 л лабораторный стакан, наполовину заполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин белое твердое вещество, которое образовалось, отфильтровывали, промывали 1 х Н₂О и высушивали с получением 12,01 г (100%) соединения, указанного в заголовке: Т_пл106-109°С; ИК (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.90 (ΐ, 3Η, 1=7.4 Гц), 1.59 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Η), 7.63 (б, 1Η, 1=8.0 Гц), 8.12 (бб, 1Η, 1=1.7, 8.0 Гц), 8.33 (б, 1Η, 1=1.7 Гц);

¹³С ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-б₆) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9;

Анал. вычислено для Οι₀Η₁₁ΝΟ₄· 1/4Η₂Ο): С 56.20, Н 5.42, N 6.55. Обнаружено: С 56.12, Н 5.31, N 6.81.

Б. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота.

Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4пропилбензойной кислоты и 1,5 г 10% Рб/С, 50% водной влажности, в 250 мл СН₃ОН помещали в аппарат для гидрогенирования Рагг® и встряхивали при 172,4 кПа (25 фунтов на квадратный дюйм) Н2 при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через СсШс'®·. и фильтрат концентрировали и высушивали с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: Т_пл139,5-142,5°С; ИК (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.90 (ΐ, 3Η, 1=7.2 Гц), 1.52 (т, 2Η), 2.42 (т, 2Η), 5.08 (Ьг 8, 2Η), 6.96 (б, 1Η, 1=7.8 Гц), 7.05 (бб, 1Η, 1=1.7, 7,8 Гц), 7.20 (б, 1Η, 1=1.7 Гц); М8 (С1, ΝΗ₃) т/ζ 180 (Μ+Η⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для ^₀Η_ΒΝΟ₂· 1/3Η₂Ο): С 64.85, Н 7.89, N 7.56. Обнаружено: С 64.69, Н 7.49, N 7.86.

В. 3-Карбокси-6-пропилбензолдиазо-третбутил сульфид.

Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 эквив.) 3амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г (22,1 ммоль, 0,45 эквив.) карбоната натрия в 55 мл Н₂О осторожно нагревали термораспылителем, пока не растворится большая часть. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 эквив.) нитрита натрия в 27 мл Н₂О добавляли по каплям. Через 15 мин реакционную смесь переносили в капельную воронку и добавляли в течение 10 мин в лабораторный стакан, содержащий 55 г колотого льда и 10,6 мл концентрированной НС1. После перемешивания в течение 10 мин содержимое лабораторного стакана переносили в ка пельную воронку и добавляли в течение 5 мин к раствору 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 эквив.) третбутилтиола в 130 мл этанола при комнатной температуре. рН доводили до 4-5 посредством добавления насыщенного водного раствора ^^Οβ, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли 200 мл рассола, и смесь фильтровали. Твердое вещество промывали 1 х Н2О и сушили в течение ночи с получением 12,25 г (89%) порошка ржаво-коричневого цвета (осторожно - зловоние): Т_пл102°С (разложение); ИК (КВг) 3220-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 0.84 (ΐ, 3Η, 1=7.3 Гц), 1.48 (т, 2Н), 1.55 (8, 9Η), 2.42 (т, 2Н), 7.29 (б, 1Η, 1=1.6 Гц), 7.50 (б, 1Η, 1=8,0 Гц), 7.86 (бб, 1Η, 1=1.7,7.9 Гц), 13.18 (Ьг 8, 1Η); Μ8 (термоспрей, NΗ₄ΟΑс) т/ζ 2811(Μ+Η⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для ^N^N^8: С 59.96, Н 7.19, N 9.99. Обнаружено: С 59.71, Н 7.32, N 10.02.

Г. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.

Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 эквив.) 3карбокси-6-пропил-бензолдиазо-трет-бутил сульфида в 150 мл ДМСО добавляли по каплям в течение 15 мин к раствору комнатной температуры 44,6 г (398 ммоль, 9,3 эквив.) третбутоксида калия в 200 мл ДМСО. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь наливали в 1,5 л 1Η НС1 при 0°С, перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали 2х350 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты (осторожно зловоние) объединяли, промывали 2х250 мл Н₂О и высушивали над Μ§8Ο₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирали с 1 л 1:3 ΕΓΟ/гекеаны и высушивали с получением 7,08 г (87%) рыжевато-коричневого кристаллического порошка. Т_пл 248-251°С.

ИК (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см^-1.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.31 (ΐ, 3Η, 1=7.6 Гц), 2 94 (φ 2Η, 1=7.6 Гц), 7.63 (бб, 1Η, 1=1.1,8.4 Гц), 7.81 (б, 1Η, 1=8.4 Гц), 8.06 (б, 1Η, 1=1.1 Гц), 12.95 (Ьг 8, 1Η),Μ8 (С1, N43) т/ζ 191 (Μ+Η⁺, Ьа8е).

Анал. вычислено для С|₀Н|А₂О₂: С 63.14, Н 5.30, N 14.73. Обнаружено: С 62.66, Н 5.42, N 14.80.

Д. 3-Этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты метиловый эфир.

8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 эквив.)1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 эквив.)3-этил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 эквив.) метанола и

5,59 г (45,8 ммоль, 1,1 эквив. ) ДМАП в 250 мл СН₂С1₂. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали до 150 мл, разбавляли 500 мл этилацетата, промывали 2х100 мл 1Н НС1, 1х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и высушивали над №1₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (от 30% до 50% градиент, этилацетат/гексаны) с получением 6,41 г (75%) рыжевато-коричневого твердого вещества. Т_пл107108°С.

ИК (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 см^-1.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 8.19 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 3.05 (ф 2Н, 1=7.7 Гц), 1.43 (1, 3Н, 7.7 Гц), М§ (С1, ХН₃) т/ζ 205 (М+Н⁺, Ьа8е). Анал. вычислено для СцН1₂Х₂С₂: С 64.70, Н 5.92, N 13.72. Обнаружено С 64.88, Н 6.01, N 13.96.

Е. 1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбоновой кислоты метиловый эфир.

1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества, добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 эквив.) 3этил-1Н-имидазол-6-карбоновой кислоты метилового эфира в 125 мл безводного ДМФ.Через 20 мин 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 эквив.) циклопентилбромида добавляли по каплям, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь наливали в 1 л Н₂О и экстрагировали 3х450 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3x400 мл Н₂О, 1х200 мл рассола и высушивали над №ьЗО.₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали масло янтарного цвета, которое очищали на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны, подача самотеком) и получали 5,48 г (72%) прозрачного масла:

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 8.16 (б, 1Н, 1=1.0 Гц), 7.7 (т, 2Н), 5.00 (дши1е1, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.97 (8, 3Н), 3.01 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 1.39 (1, 3Н, 1=7.6 Гц).

НКМ8 вычислено для С1₆Н₂₀^О₂:

272.1526. Обнаружено: 272.15078.

Ж. (1 -Циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6ил)-метанол.

мл (7,0 ммоль, 1,0 эквив.) литий алюминий гидрида, 1,0М раствор в ТГФ, добавляли к раствору 0°С 1,02 г (7,05 ммоль, 1,0 эквив.) 1циклопентил-3-этил-1Н-имидазол-6-карбоновой кислоты метилового эфира в 50 мл безводного ТГФ. Через 20 минут осторожно добавляли 1 мл метанола, затем реакционную смесь наливали в 500 мл 5% Н₂§О₄ и экстрагировали 3х50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 2х40 мл Н₂О, 1х40 мл рассола и высушивали над №ьЗО.₄. Посредством фильт рования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 1,58 г прозрачного масла, которое очищали на колонке с силикагелем с получением 1,53 г (89%) прозрачного масла: ИК (СНС1₃) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 _см ^-1 _. ¹Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7.65 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.42 (8, 1Н), 7.06 (бб, 1Н, 1=1.0, 8.2 Гц), 4.92 (дши1е1, 1Н, 1-7.7 Гц), 4.84 (8, 2Н), 2.98 (Я, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 3Н), 1.38 (1, 3Н, 1=7.6 Гц); М§ (термоспрей, ΝΉ^Άο) т/ζ 245 (М+Н⁺, Ьа8е).

НКМ8 вычислено для С1₅Н₂₀^О+Н: 245,1654. Обнаружено: 245,1675.

З. 1 -Циклопентил-3 -этил-1Н-индазол-6карбальдегид.

106 мг (0,301 ммоль, 0,05 эквив.) тетрапропиламмоний перрутената (VII) добавляли к суспензии комнатной температуры 1,47 г (6,02 ммоль, 1,0 эквив.) (1-циклопентил-3-этил-1Ниндазол-6-ил)-метанола, 1,06 г (9,03 ммоль, 1,5 эквив.) Ν-метилморфолин-Ы-оксида и 3,01 г молекулярных сит 4А в 12 мл безводного СН₂С1₂. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с силикагелем (элюировали СН₂С1₂). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 924 мг (63%) бледно-желтого твердого вещества: Тпл 41 °С;

ИК (КВг) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 см^-1;

¹Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 10.13 (8, 1Н), 7.93 (б, 1Н, 1=0.9 Гц), 7.77 (б. 1Н, 1=8,4 Гц), 7.60 (б, 1Н, 1=1.2, 8.4 Гц), 5.00 (дши1е1, 1Н, 1=7.5 Гц), 3.01 (ф 2Н, 1=7,6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н),

I. 7 (т, 2Н), 1.39 (1, 3Н, 1=7.5 Гц). М§ (С1, Ν4₃) т/ζ 243 (М+Н⁺ Ьа8е);

Анал. вычислено для С1₅Н₁₈^О: С 74,35; Н 7,49; N 11,56. Обнаружено: С 74,17; Н 7,58; N

II, 79.

Пример 2.

А. 4-Бром-2-нитро-1-пропилбензол.

125 г (628 ммоль, 1,0 эквив.) 1-бром-4пропилбензола добавляли одной порцией к раствору 10°С 600 мл концентрированной Н₂§О₄ и 200 мл Н₂О. При энергичном механическом перемешивании по каплям добавляли смесь комнатной температуры 43,2 мл (691 ммоль, 1,1 эквив.) концентрированной НNО₃ (69-71%, 16 М) в 150 мл концентрированной Н₂§О₄ и 50 мл Н₂О за 30 мин. Ледяной бане позволяли нагреться до комнатной температуры, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь наливали в 4 л лабораторный стакан, неплотно заполненный полностью колотым льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь переносили в 4 л делительную воронку и экстрагировали 4х800 мл изопропилового эфира. Органические экстракты объединяли, промывали 3х800 мл Н₂О, 1х500 мл рассола и высушивали над ЫагЗОд· Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 150 мл желтой жидкости, которую очищали посредством хроматографии на силикагеле (2 колонки, 3 кг силикагеля в каждой, 2% этилацетат/гексаны) с получением 63,9 г (42%) желтой жидкости. Желаемый региоизомер является менее полярным из двух, которые образуются в соотношении 1:1. Т_кип108°С, 2,0 мм;

ИК (СНС1₃) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃,) δ 8.01 (6, 1Н, 1=2· 1 Гц), 7.62 (66, 1Н, 1=2.1, 8.3 Гц), 7.23 (6, 1Н, 1=8.3 Гц), 2.81 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 0.98 (1, 3Н, 1=2.1 Гц).

¹³С ЯМР (75,5 МГц, С1)С1_;) δ 13.94, 23.74, 34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8; 6СМ8 (ΕΙ) т/ζ 245/243 (М⁺), 147 фазе);

НМК.8 вычислено для С₉Н1₀ЫО₂ВК+Н: 243,9973. Обнаружено: 243,9954.

Б. 5-Бром-2-пропил-фениламин.

121 г (639 ммоль, 3,0 эквив.) хлорида олова (безводного) добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 51,9 г (213 ммоль, 1,0 эквив.) 4-бром-2-нитро-1-пропилбензола в 1200 мл абсолютного этанола и 12 мл (6 эквив.) Н₂О. Через 24 ч при комнатной температуре большую часть этанола удаляли на роторном испарителе. Остаток наливали в 4 л лабораторный стакан, на три четверти заполненный колотым льдом и Н₂О. 150 г гранул ЫаОН добавляли порциями, с перемешиванием, до рН =10 и растворения большей части гидроксида. Смесь делили пополам, и каждую половину экстрагировали 2х750 мл этилацетата. Все четыре этилацетатных экстракта объединяли, промывали 1Н №1ОН. Н₂О и маточным рассолом 1х500 мл каждого, затем высушивали над Па₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтую жидкость, которую очищали на 1,2 кг колонке с силикагелем (1:12 этилацетат/гексаны) с получением 41,83 г (92%) бледно-желтой жидкости: ИК(СНС13) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 6.8-6.9 (т, 3Н), 3.90 (Ьг з, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 0.99 (I, 3Н, 1=7.3 Гц);

6СМ8 (ΕΙ) т/ζ 215/213 (М⁺), 186/184 (Ьазе). Анал. вычислено для С₉Н₁₂ЛВг : С 50.49, Н 5.65, N 6.54. Обнаружено: С 50.77, Н 5.70, N 6.50.

В. 6-Бром-3-этил-1Н-индазол.

49,22 г (230 ммоль, 1,0 эквив.) 5-бром-2пропил-фениламина помещали в 3 л колбу и охлаждали на ледяной бане. Добавляли 0°С раствор 57,5 мл (690 ммоль, 3,0 эквив.) концентрированной НС1 в 165 мл Н₂О, и полученную твердую массу, которая образовывалась, удаляли, пока не образовывалась высокодисперсная белая суспензия. Добавляли еще 100 мл Н2О, затем добавляли по каплям в течение 10 мин раствор 15,9 г (230 ммоль, 1,0 эквив.) нитрита натрия в 75 мл Н₂О. Ледяную баню убирали, и реакции давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через пористую стеклянную воронку, предварительно охлажденную до 0°С. Фильтрат охлаждали в ледяной бане и при механическом перемешивании добавляли по каплям в течение 10 мин 0°С раствор/суспензию 32,8 г (313 ммоль, 1,36 эквив.) тетрафторбората аммония в 110 мл Н₂О. Густой белой суспензии, которая образовывалась (арилдиазониевая тетрафторборатная соль), давали перемешиваться в течение 1,5 ч при 0°С. Затем смесь фильтровали, и твердое вещество промывали 1х200 мл 5% водного ΝΠ₄ΒΕ₄ (охлажденного до 0°С), 1х150 мл СН₃ОН (охлажденного до 0°С), затем 1х200 мл Е1₂О. Посредством высушивания в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 1 ч получали 54,47 г (76%) диазониевой соли, беловатого твердого вещества.

1500 мл хлороформа, свободного от этанола, помещали в 3 л колбу, затем добавляли 34,16 г (348 ммоль, 2,0 эквив.) ацетата калия (высушенного и порошкообразного) и 2,3 г (8,7 ммоль, 0,05 эквив.) 18-οΐΌ\νπ-6. Через 10 мин добавляли диазониевую соль одной порцией, и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали, твердое вещество промывали 2хСНС1₃, и фильтрат концентрировали с получением 47 г сырого продукта (коричневых кристаллов). Хроматографией на силикагеле (1,23 кг силикагеля, градиент этилацетат/гексанов 15%, 20%, 40%) получали

21,6 г (55% для второй стадии, 42% всего) рыжевато-коричневых кристаллов:

Т_пл112-114°С; ИК (КВг) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 9.86 (Ьг з, 1Н), 7.61 (6, 1Н, 1=1.3 Гц), 7.57 (6, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.24 (66. 1Н, 1=1.5, 8.6 Гц), 2.99 ф, 2Н, 1=7.6 Гц), 1.41 (I, 3Н, 1=7.6 Гц);

М8 (С1, Ν^) т/ζ 227/225 (М+Н⁺, Ьазе); Анал. вычислено для С₉Н₉ЩВг: С 48.02, Н 4.03, N 12.45. Обнаружено: С 48.08, Н 3.87, N 12.45.

Г. 6-Бром-1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол.

2,46 г (61,4 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества, добавляли порциями по 0,5 г к 10°С раствору 13.17 г (58,5 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-3-этил1Н-индазола в 500 мл безводного ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем по каплям добавляли раствор 8,8 мл (81,9 ммоль, 1,4 эквив.) циклопентил бромида в 10 мл безводного ДМФ. Через 18 ч реакционную смесь наливали в 2 л Н2О и экстрагировали 2х1 л этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 2х750 мл Н₂О, 1х500 мл рассола и высушивали над Να₂8Θ.·|. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали

20,7 г сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем (1,1 кг силикагеля, 3% этилацетат/гексанов) с получением 10,6 г (62%) жидкости янтарного цвета:

ИК (СНС1₃) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 см^-1;

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7.56 (ά, 1Н, 1=1.3 Гц), 7.52(ά, 1Н, 1=8.7 Гц), 7.17 (άά, 1Н, 1=1.5, 8.5 Гц), 4.83 (дшп!е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 2.96 (Я, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.15 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.65 (т, 2Н), 1.36 (1, 3Н, 1=7.7 Гц);

М§ (термоспрей, ΝΠ₄ΘΆο) т/ζ 295/293 (М+Н⁺, Ьа8е). Анал. вычислено для С’|₄Н|-^Вг: С 57.35, Н 5.84, N 9.55. Обнаружено: С 57.48, Н 5.83, Ν 9.90.

Д. (1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол)-6карбальдегид.

11,6 мл (28,4 ммоль, 1,0 эквив.) н-ВиЫ, 2,45М в гексанах, добавляли к -78°С раствору 8,32 г (28,4 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-1циклопентил-3-этил-1Н-индазола в 200 мл безводного ТГФ. Через 30 мин при -78°С по каплям добавляли 8,8 мл (114 ммоль, 4,0 эквив.) безводного ДМФ, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 30 мин при -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем добавляли 125 мл 1н. НС1. После перемешивания в течение 10 мин большую часть ТГФ удаляли на роторном испарителе. Остаток разбавляли 500 мл Н₂О и экстрагировали 2х250 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и высушивали над №ь8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексанов, подача самотеком) с получением 4,70 г (68%) желтого кристаллического твердого вещества: ¹Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) идентичен спектру соединения из примера 8.

Е. (1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)ацетонитрил.

4,44 мл (35,0 ммоль, 1,5 эквив.) триметилсилил хлорида добавляли по каплям к суспензии комнатной температуры 5,65 г (23,3 ммоль, 1,0 эквив.) 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6карбальдегида и 3,84 г (44,3 ммоль, 1,9 эквив.) бромида лития в 115 мл безводного ацетонитрила. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 6,84 мл (38,7 ммоль, 1,66 эквив.) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана, и реакции давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 300 мл СН₂С1₂ и фильтровали через СеШе®. Фильтрат концен трировали и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 13,08 г рыжевато-коричневого маслянистого твердого вещества.

Данное твердое вещество растворяли в 200 мл безводного ТГФ, добавляли 259 г (52,9 ммоль, 2,27 эквив.) цианида натрия, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь наливали в 500 мл Н₂О и экстрагировали 3 х200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3х200 мл Н₂О, 1х200 мл рассола и высушивали над №ь8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали коричневое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (градиент 10%-20% этилацетат/гексанов) с получением 2,98 г неочищенного продукта и 2,05 г восстановленного (неочищенного) исходного материала.

Восстановленный исходный материал снова подвергали условиям реакции, описанным выше, с использованием 50 мл 1,1,3,3тетраметилдисилоксана, а затем 50 мл ДМФ и 940 мг цианида натрия. Посредством хроматографии на силикагеле получали 0,62 г неочищенного продукта, который затем объединяли с 2,98 г навеской неочищенного продукта и повторно хроматографировали (10% этилацетат/гексаны) с получением 3,27 г (55%) желтого масла: ИК(СНС13) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 _см ^-1 _;

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7.66 (ά, 1Н, 1=8.3 Гц), 7.39 (8, 1Н), 6.97 (άά, 1Н, 1=1.1,8.4 Гц),

4.90 (дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.89 (8, 2Н), 2.98 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.2 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 1.37 (1, 3Н, 1=7.4 Гц); М§ (С1, ΝΉ₃) т/ζ 254 (М+Н⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для С1₆Н1^₃: С 75.86, Н 7.56, N 16.59. Обнаружено: С 75.84, Н 7.94, N 16.60.

Ж. 4-Циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил-1Ниндазол-6-ил)-гептандиоевой кислоты диметиловый эфир.

530 мкл (1,26 ммоль, 0,1 эквив.) тритона В, 40% в метаноле, добавляли к раствору комнатной температуры 3,19 г (12,6 ммоль, 1,0 эквив.) (1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6 -ил)-ацето нитрила в 100 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования и добавляли по каплям 11,3 мл (126 ммоль, 10,0 эквив.) метилакрилата. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном испарителе. Остаток разбавляли 300 мл эфира, промывали 1х50 мл 1Н НС1, 1х50 мл рассола и высушивали над №ь8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали коричневое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 4,0 г (75%) желтого масла:

ИК(СНС1₃) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 см^-1;

¹Н ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7.68 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.49 (8, 1Н), 6.97 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 4.93 (дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.58 (8, 6Н), 2.97 (ф 2Н, 1=7.7 Гц), 2.45 (т, 6Н), 2.2 (т. 6Н), 2.0 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 1.37 (1, 3Н, 1=7.7 Гц), М8 (С1, ΝΉ₃) т/ζ 426 (М+Н⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для С₂₄Н₃^₃О₄: С 67.74, Н 7.34, N 9.88. Обнаружено: С 67.76, Н 7.40, N 10.08.

З. (±)-5-Циано-5-( 1 -циклопентил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

924 мг (23,1 ммоль, 2,5 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества, добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 3,93 г (9,24 ммоль. 1,0 эквив.) 4циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)гептандиоевой кислоты диметилового эфира в 100 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в атмосфере азота в течение 1,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь гасили 50 мл Н₂О, наливали в 200 мл этилацетата и промывали 1х100 мл 1Н НС1. Водный слой экстрагировали 1х50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1х50 мл рассола и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны) с получением 2,78 г (76%) белого аморфного твердого вещества ИК(КВг) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 см^-1;

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 12.27 (8, 1Н), 7.70 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.57 (8, 1Н), 7.15 (бб, 1Н, 1=1.6, 8.5 Гц), 4.93 (дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.78 (8, 3Н), 3.05 (т, 1Н), 2.98 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.9 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 2.6(т, 1Н), 2.35(т, 2Н), 2.2(т, 4Н), 2.0(т, 2Н), 1.75(т, 2Н), 1.38(1, 3Н, 1=7.6 Гц), М8 (С1, ΝΠ₃) т/ζ 394 (М+Н⁺, Ьа8е).

Анал. вычислено для С₂₃Н₂₇^О₃ : С 70.22, Н 6.92, N 10.68. Обнаружено: С 70.07, Н 7.01, N

10.70.

И. 1-(1 -Циклопентил-3 -этил-1 Н-индазол-6ил)-4-оксо-циклогексанкарбонитрил.

Смесь 2,72 г (6,91 ммоль, 1,0 эквив. ) (±)-5циано-5-( 1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира и 2,58 г (44,2 ммоль, 6,4 эквив.) хлорида натрия в 50 мл диметилсульфоксида и 4 мл Н₂О нагревали в 140°С масляной бане в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и давали перемешиваться в течение 72 ч. Реакционную смесь наливали в 250 мл Н₂О и экстрагировали 2х150 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 2х100 мл Н₂О, 1х100 мл рассола и высушивали над №ь8О₄. Сырой про дукт очищали очищали на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексаны) с получением 1,82 г (78%) белого кристаллического твердого вещества: Т_пл 81-89°С, ИК(КВг) 2969, 2951, 2872, 2236, 1716 см^-1;

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃,) δ 7.71 (б. 1Н, 1=8.5 Гц), 7.58 (8, 1Н), 7.16 (бб, 1Н, 1=1.5, 8.5 Гц), 4.93 (дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.0(т, 4Н), 2.7 (т, 4Н), 2.45 (т, 2Н);

М8 ^₄ОАе) т/ζ 336 (М+Н⁺, Ьа8е). Анал. вычислено для С₂1Н₂₅^О : С 75.20, Н 7.51, N 12.53. Обнаружено: С 74.06, Н 7.59, N 12.41; НКМ8 вычислено для С_2!Н₂₅^О+Н:336,20778. Обнаружено: 336,2088.

Пример 3.

А. 1 -(1 -Циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил) -4- [ 1,3] дитиан-2 -илиденциклогексанкарбо нитрил.

3,94 мл (9,84 ммоль, 2,09 эквив.) н-ВцЫ, 2,5М в гексанах, добавляли по каплям к 0°С раствору 1,88 мл (9,89 ммоль, 2,1 эквив.) 2триметилсилил-1,3-дитиана в 80 мл безводного ТГФ. Через 25 мин при 0°С реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор 1,58 г (4,71 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1-циклопентил-3этил-1Н-индазол-6-ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила в 40 мл безводного ТГФ. Через 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили добавлением 50 мл рассола, затем нагревали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл Н2О и экстрагировали 1х100 мл СН₂С1₂ и 1х50 мл рассола и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали прозрачное масло, которое очищали на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны) с получением 1,51 г (73%) белого аморфного твердого вещества: ИК(КВг) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 1508, 1434, 1217 см^-1;

'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7.67 (б, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.53 (8, 1Н), 7.15 (бб, 1Н, 1=1.5,8.6 Гц), 4.92(дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц), 3.36 (т, 2Н), 3.0 (т, 6Н), 2.42 (т, 2Н), 2.34 (т, 2Н), 2.2 (т, 6Н), 2.0 (т, 4Н), 1.8 (т, 2Н), 1.37 (1, 3Н, 1=7.5 Гц); М8 (С1, NН₃) т/ζ 438 (М+Н⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для С₂₅Н₃^₃8₂: С 68.60, Н 7.14, N 9.60. Обнаружено: С 68.26, Н 7.29, N 9.58.

Б. Транс-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир и цис-4-циано-4-(1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Смесь 1,45 г (3,31 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-4-[ 1,3] дитиан-2-илиденциклогексанкарбонитрила, 3,59 г (13,2 ммоль, 4,0 эквив.) хлорида ртути (II) и 1,48 мл (16,9 ммоль, 5,1 эквив.) 70% перхлорной кислоты в 60 мл метанола нагревали до начала флегмообразования в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 250 мл СН₂С1₂ и фильтровали через Се1йе®. Фильтрат промывали 1х100 мл насыщенного водного ЫаНСО₃, 1х75 мл 10% водного сульфита натрия, 1х100 мл Н₂О и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали прозрачное масло, которое очищали на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексаны) с получением 340 мг (27%) транс-изомера (менее полярного) в виде белого твердого вещества и 794 мг (63%) цис-изомера (более полярного) в виде белого твердого вещества: данные для транс-изомера: Тпл 79-82°С, ИК(КВг) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 см^-1;

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС13,) δ 7.67 (й, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.52 (8, 1Н), 7.14 (йй, 1Н, 1=1.4, 8.5 Гц), 4.93 (дшйей 1Н, 1=7.6 Гц), 3.74 (8, 3Н), 2.97 (Я, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.85 (т, 1Н), 2.3 (т, 2Н), 2.2 (т, 10Н), 2.0 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.37 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц), М8 (С1, ΝΗ3) т/ζ 380 (М+Н⁺, Ьа8е); Анал. вычислено для С23Н₂₉Ы₃О₂ : С 72.79, Н

7.70, N 11.07. Обнаружено: С 73.05, Н 7.80, N 11.03;

данные для цис-изомера: Тпл 112-114°С, ИК(КВг) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 см^-1;

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7.68 (й, 1Н, 1=8.5 Гц), 7.55 (8, 1Н), 7.14 (йй, 1Н, 1=1.3, 8.4 Гц), 4.93 (дшйей 1Н, 1=7.6 Гц), 3.73 (8, 3Н), 2.98 (Я, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.42 (т, 1Н), 2.36 (т, 1Н), 1.92.3 (т, 13Н), 1.8 (т, 2Н), 1.37 (ΐ, 3Н, 1=7.5 Гц), М8 (С1, Ν^) т/ζ 380 (М+Н⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для С₂₃Н₂₉^О₂: С 72.79, Н 7.70, N 11.07. Обнаружено: С 72.93, Н 7.56, N

10.92.

Пример 4. Транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Смеси 337 мг (0,888 ммоль, 1,0 эквив.) транс-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил-1Ниндазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в 10 мл метанола, 2 мл ТГФ и

2,7 мл (2,66 ммоль, 3,0 эквив) 1н. №ЮН давали перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, разбавляли 100 мл Н₂О, подкисляли до рН 1 и экстрагировали 2х70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1х50 мл Н₂О, 1х50 мл рассола и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали белое твердое вещество, которое очищали на колонке с силикагелем (5% СН₃ОН/СН₂С1₂) с получением 197 мг (61%) белого аморфного твердого вещества;

ИК(КВг) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702, 1621, 1453, 1219 см^-1;

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе) δ 12.4 (Ьг 8, 1Н), 7.77 (й, 1Н. 1=8.5 Гц), 7.69 (8, 1Н), 7.20 (йй, 1Н, 1=1.3, 8.5 Гц), 5.17 (дшп1е1, 1Н, 1=7.6 Гц),

2.90 (д, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.75 (т, 1Н), 1.9-2.3 (т,

16Н), 1.7 (т, 2Н), 1.28 (ΐ, 3Н, 1=7.6 Гц), М8 (С1, NΗ₃) т/ζ 366 (М+Н⁺, Ьа8е);

Анал. вычислено для С₂₂Н₂₇^О₂: С 72.29, Н 7.45, N 11.50. Обнаружено: С 71.98, Н 7.75, N 11.21.

Пример 5. Цис-4-циано-4-(1-циклопентил-

3- этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Смеси 831 мг (2,19 ммоль, 1,0 эквив.) цис-

4- циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в 20 мл метанола, 4 мл ТГФ и 6,6 мл (6,57 ммоль, 3,0 эквив.) 1н. №ЮН давали перемешиваться при комнатной температуре. Через 1,5 часа реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, разбавляли 100 мл Н2О, подкисляли до рН 1 и экстрагировали 2х70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1х50 мл Н₂О, 1х50 мл рассола и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 0,80 г белого твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (5% СН₃ОН/СН₂С1₂) с получением 730 мг (91%) белого кристаллического твердого вещества; Т_пл 197-199°С;

ИК(КВг) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 _см ^-1 _; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12.35 (Ьг 8, 1Н), 7.77 (й, 1Н, 1=8.6 Гц), 7.73 (8, 1Н), 7.27 (йй,

IH, 1=1.5, 8.5 Гц), 5.13 (дшШе!, 1Н, 1=7.5 Гц),

2.90 (ф 2Н, 1=7.6 Гц), 2.42 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.7-2.1 (т, 14Н), 1.29 (ΐ, 3Н, 1=7.5 Гц);

М8 (С1, NΗ₃) т/ζ 366 (М+Н⁺, Ьа8е); Анал. вычислено для С₂₂Н₂^₃О₂: С 72.29, Н 7.45, N

II. 50. Обнаружено: С 72.01, Н 7.60, N 11.29.

Пример 6.

А. 6-Бром-1 -циклогекс-2-енил-3 -этил-1Ниндазол.

2,12 г (52,9 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества, добавляли четырьмя порциями в течение 10 мин к раствору комнатной температуры 11,35 г (50,4 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-этил-1Н-имидазола в 300 мл безводного ДМФ. После перемешивания в течение 20 мин добавляли по каплям 9,0 мл (70,6 ммоль, 1,4 эквив.) 3-бром-циклогексана, и реакцию концентрировали и высушивали в высоком вакууме, при комнатной температуре с получением 7,52 г оранжево-желтого твердого вещества.

Данное твердое вещество растворяли в безводном ДМФ, добавляли 1,56 г (31,8 ммоль, 2,27 эквив.) цианида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5

ч. Затем реакционную смесь наливали в 400 мл Н₂О и экстрагировали 3х200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3х150 мл Н₂О, 1х150 мл рассола и высушивали над №₂8О₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (5-10% градиент этилацетат/гексанов) с получением 1,40 г (38%) желто-зеленого масла:

МБ (С1, ΝΉ₃) т/ζ 268 (М+Н⁺, Ьаке);

Анал. вычислено для С₁₇Н₂₁^: С 76.38, Н

7.92, N 15.72. Обнаружено: С 76.43, Н 7.53, N

15.39.

Б. 6-Бром-1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол.

Смесь 10,22 г (33,5 ммоль, 1,0 эквив.) 6бром-1 -циклогекс-2-енил-3 -этил- 1Н-имидазола и 1,5 г 10% Ρί/С в 1 л циклогексана помещали в Рагг® аппарат для гидрогенизирования и встряхивали при 13,7-34,5 кПа (2-5 фунтов на квадратный дюйм) Н₂ при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через Се1йе®, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе и хроматографировали (5% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 9,70 г (94%) бледно-желтого масла: МБ (С1, ΝΗ₃) т/ζ 309/307 (М+Н⁺, Ьаке); Анал. вычислено для Ο₅Η₁₉Ν₂Βγ: С 58.64, Н 6.23, N 9.12. Обнаружено: С 58.56, Н 6.29, N 8.77.

В 1 -Циклогексил-3 -этил-1Н-индазол-6карбальдегид.

Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2Д с использованием 5,02 г (16,3 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-1циклогексил-3-этил-1Н-имидазола в качестве исходного материала с получением 3,65 г (87%) бледно-желтого масла: МБ (С1, NΗ₃) т/ζ 257 (М+Н⁺, Ьаке); Анал. вычислено для С’_ИН₂₀^О: С 74.97, Н 7.87, N 10.93. Обнаружено: С 75.00, Н 7.70, N 10.74.

Г. (1 -(Циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-ацетонитрил.

2,7 мл (21,0 ммоль, 1,5 эквив.) триметилсилилхлорида добавляли по каплям к суспензии комнатной температуры 3,58 г (14,0 ммоль, 1,0 эквив.) 1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-имидазол-6карбальдегида и 2,31 г (26,6 ммоль, 1,9 эквив.) бромида лития в 100 мл безводного ацетонитрила. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 4,1 мл (23,2 ммоль, 1,66 эквив.) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана, и реакции давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 300 мл СН₂С1₂ и фильтровали через Се1йе®. Фильтрат концентрировали и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 7,52 г оранжево-желтого твердого вещества.

Данное твердое вещество растворяли в 100 мл безводного ДМФ, добавляли 1,56 г (31,8 ммоль, 2,27 эквив.) цианида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь наливали в 400 мл Н₂О и экстрагировали 3х200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, про мывали 3х150 мл Н₂О, 1х150 мл рассола и высушивали над №ьБО₄. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (5-10% градиент этилацетат/гексанов) с получением 1,40 г (38%) желто-зеленого масла: МБ (С1, NΗ₃) т/ζ 268 (М+Н⁺, Ьаке);

Анал. вычислено для С₁₇Н₂^₃: С 76.38, Н

7.92, N 15.72. Обнаружено: С 76.43, Н 7.53, N

15.39.

Д. 4 -Циано -4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Н индазол-6-ил)гептандиоевой кислоты диметиловый эфир.

Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2Ж с использованием 1,33 г (4,98 ммоль, 1,0 эквив.) (1-циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-ацетонитрила в качестве исходного материала с получением 1,38 г (63%) желтого масла: МБ (С1, NΗ₃) т/ζ 440 (М+Н⁺, Ьаке); Анал. вычислено для

С₂₅Н₃₃№,О₄: С 68.32, Н 7.57, N 9.56. Обнаружено: С 68.18, Н 7.52, N 9.28.

Е. 5-Циано-5-(1-циклогексил-3-этил-1Ниндазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2З с использованием 1,33 г (3,03 ммоль, 1,0 эквив.) 4-циано-4-(1циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-гептандиоевой кислоты диметилового эфира в качестве исходного материала с получением 983 мг (80%) белого аморфного твердого вещества: МБ (С1, NΗ₃) т/ζ 408 (М+Н⁺, Ьаке);

Анал. вычислено для С₂₄Н₂^₃О₃: С 70.75, Н 7.18, N 10.31. Обнаружено: С 70.75, Н 7.33, N 10.19.

Ж. 1-(1 -Циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрил.

Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2И с использованием 933 мг (2,29 ммоль, 1,0 эквив.) 5-циано-5-(1циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в качестве исходного материала с получением 588 мг (74%) белого аморфного твердого вещества:

МБ (С1, NΗ₃) т/ζ 350 (М+Н⁺, Ьаке); Анал. вычислено для С₂₂Н₂^₃О: С 75.62, Н 7.79, N 12.03. Обнаружено: С 75.57, Н 7.90, N 12.15.

Пример 7. Цис-4-циано-4-(1-циклогексил-

3- этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир и транс-4-циано-

4- (1 -циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Данные соединения получади в соответствии со способом из примера 3Б с использованием 540 мг (1,20 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-4-[ 1,3] дитиан-2-илиден-циклогексанкарбонитрила в качестве исходного материала с получением 117 мг (25%) транс-изомера в виде белого маслянистого твердого вещества и 233 мг (50%) цисизомера в виде белого кристаллического твердого вещества.

Данные для транс-изомера ¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13,) δ 7.68 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.50 (б, 1Н, 1=0.8 Гц), 7.13 (бб, 1Н, 1=1.6, 8.5 Гц), 4.34(т, 1Н), 3.74 (з, 3Н), 2.98 (ς, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.85 (т, 1Н), 2.35 (т. 2Н), 1.9-2.2 (т, 12Н), 1.8 (т, 2Н), 1.55(т, 2Н), 1.37 (!, 3Н, 1=7.6 Гц), М8 (С1, ИН3) т/ζ 394 (М+Н⁺, Ьазе);

Анал. вычислено для С₂₄Н₃₁И₃О₂: С 73.25, Н 7.95, N 10.89. Обнаружено: С 73.07, Н 8.12, N 10.89;

данные для цис-изомера ¹Н ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ 7.68 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.53 (б, 1Н, 1=0.9 Гц), 7.14 (бб, 1Н, 1=1.6, 8.5 Гц), 4,34 (т, 1Н), 3.74 (з, 3Н), 2.98 (ς, 2Н, 1=7.6 Гц), 2.43 (т, 1Н), 1.9-2.3 (т, 15Н), 1.8 (т, 1Н), 1.5 (т, 2Н), 1.37 (!, 3Н, 1=7.5 Гц), М8 (С1, ИН₃) т/ζ 394 (М+Н⁺, Ьазе);

Анал. вычислено для С₂₄Н₃₁И₃О₂: С 73.25, Н 7.95, N 10.68. Обнаружено: С 73.17, Н 7.89, N 10.43.

Пример 8. Цис-4-циано-4-(1-циклогексил3-этил- 1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 5 с использованием 201 мг(0,511 ммоль, 1,0 эквив.) цис-4-циано-4(1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в качестве исходного материала с получением 178 мг (92%) белого кристаллического твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетат/гексанов с получением 153 мг белого кристаллического порошка. Т_пл 192-194°С. Анал. вычислено для С₂₃Н₂^₃О₂: С 72.79, Н

7.70, N 11.07. Обнаружено: С 72.25, Н 7.99, N 10.97.

Пример 9. 1-(Циклогексил-3-этил-1Ниндазол-6-ил)-цис-4-гидроксилметилциклогексан карбонитрид.

К перемешанному раствору продукта из примера 8 (220 мг, 0,58 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (1М, 1,3 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа, затем гасили посредством медленного добавления метанола (1 мл). Смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х1 00 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (1х20 мл), маточным рассолом (1х20 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением масла. Отдельный идентичный эксперимент проводили с использованием продукта из примера 8 (100 мг, 0,26 ммоль) и борана в тетрагидрофуране (1М, 0,6 мл, 0,58 ммоль). Сырой продукт из обоих экспериментов объединяли и хроматографировали на силикагеле с элюцией

2,5% метанолом в метиленхлориде (объем/объем) с получением масла. Посредством перекристаллизации из этилацетат/гексанов получали 214 мг белого твердого вещества (67%) Т_пл 117-9°С. Масс-спектр (т/е) 367 (М+1, 20), 366 (М+, 100).

Пример 10. Цис-4-циано-4-(1 -циклогексил3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты амид.

Смесь продукта из примера 8 (150 мг, 0,4 ммоль), тионилхлорида (36 мкл, 0,49 ммоль) и демитилформамида (5 мкл) в сухом метиленхлориде (3 мл) подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и пропускали пузырьки сухого газообразного аммиака с хлороформом (200 мл), промывали водой (1х40 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением твердого вещества. Посредством перекристаллизации из этилацетат/гексанов получали 125 мг белого твердого вещества (83%) Т_пл 180-2°С. Масс-спектр (т/е) (М+1, 20), 379 (М+, 100).

Пример 11. Транс-4-циано-4-(1 -циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты амид.

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным синтезу, предлагаемому в примере 4. Температура плавления выделенного продукта составляла 140-143°С.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I я

   или его фармацевтически приемлемые соли, где К представляет собой водород, -(СН₂)_п(С₃С7циклоалкил), где η равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

   К₁ представляет собой С₁-С₇алкил;

   К₂ выбран из группы, состоящей из где пунктирные линии в формулах (1а) и (1б) представляют простую связь;

   т равно от 0 до 1;

   К₃ представляет собой циано или СН₂С^

   К4 представляет собой Н, СО2К14,

   С^ЖпКм, С^ СК9К10ОК14;

   К₅ представляет собой ОН, К₉, СН₂ОК₉, СО₂К₉, С(О^К₉К₁₀; или

   К₄ и К₅ взяты вместе с образованием =О или =К8;

   К6 представляет собой С(О)ОСН3;

   К₇ представляет собой СК₉К₁₀ОК₁₄,

   СО₂К₁₄, С^^К^Км, С^

   К₈ представляет собой 2-(1,3-дитиан);

   каждый К₉ и К₁₀ независимо представляют собой водород или С₁-С₄алкил;

   каждый К₁₄ независимо представляет собой водород или К₁₅;

   каждый К₁₅ независимо представляет собой С₁-С₆алкил;

   каждый К₁₇ независимо представляет собой К1о;

   К₁₈ представляет собой Н или С(О)ОСН₃; каждый Υ независимо представляет собой =0.
2. 2. Соединение по п.1, где К представляет собой циклогексил, циклопентил или 4фторфенил.
3. 3. Соединение по п.2, где К₁ представляет собой С₁-С₂алкил.
4. 4. Соединение по п.3, где К₁ представляет собой этил.
5. 5. Соединение по п.3, где К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь.
6. 6. Соединение по п.5, где К₃ представляет собой циано.
7. 7. Соединение по п.6, где т равно 0, а К₅ представляет собой водород.
8. 8. Соединение по п.6, где К₄ представляет собой карбокси или -СН2ОН.
9. 9. Соединение по п.1, где К₂ представляет собой группу формулы (1а), где К₃ и К₅ находятся в цис-положении, как следующее
10. 10. Соединение по п.1, где К₂ представляет собой группу формулы (1а), где пунктирная линия представляет простую связь, а К₃ и К₄ находятся в цис-положении.
11. 11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из

    1-(1 -циклопентил-3 -этил- 1Н-индазол-6ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила;

    транс-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

    цис-4-циано-4-( 1 -циклопентил-3 -этил-1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

    1-(1 -циклогексил-3 -этил- 1Н-индазол-6-ил)4-оксоциклогексанкарбонитрила;

    цис-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил-1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

    транс-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

    цис-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;

    транс-4-циано-4-( 1 -циклогексил-3 -этил1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;

    1 -(циклогексил-3 -этил-1 Н-индазол-6-ил)цис-4-гидроксиметилциклогексан карбонитрила;

    цис-4-циано-4-( 1 -(циклогексил-3 -этил)- 1Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амида; и транс-4-циано-4-( 1 -(циклогексил-3 -этил)1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амида.
12. 12. Соединение формулы к

    где К представляет собой водород, -(СН₂)_П(С₃-С₇ циклоалкил), где η равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

    К₁ представляет собой С₁-С₇алкил;

    Х представляет собой бром-, -С(О)О(С₁-С₆ алкил), -СН₂СН карбокси, -СН₂ОН или -С(О)Н;

    при условии, что когда Х принимает значение бромо, или карбокси, или -С(О)О(С₁С₆алкил), тогда К не является водородом, а К₁ не является метилом.
13. 13. Соединение по п.12, где К представляет собой циклогексил, циклопентил или 4фторфенил, а К1 представляет собой этил.
14. 14. Соединение по п.13, где Х представляет собой бром.
15. 15. Соединение формулы где К представляет собой водород, -(СН₂)_П(С₃-С₇ циклоалкил), где η равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

    К₁ представляет собой С₁-С₇алкил.
16. 16. Соединение по п.15, где К представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил, а К1 представляет собой этил.
17. 17. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. 18. Способ ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п. 1.
19. 19. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токси35 ческого шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (АВС, СПИД-ассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. 20. Способ лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, такой как грипп, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (АВС, СПИДассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п. 1.