UA65536C2 - Substituted indazole derivatives, a pharmaceutical composition for the inhibition of phosphodiesterase type iv or the production of tumor necrosis factor, intermediate compounds - Google Patents
Substituted indazole derivatives, a pharmaceutical composition for the inhibition of phosphodiesterase type iv or the production of tumor necrosis factor, intermediate compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA65536C2 UA65536C2 UA98105434A UA98105434A UA65536C2 UA 65536 C2 UA65536 C2 UA 65536C2 UA 98105434 A UA98105434 A UA 98105434A UA 98105434 A UA98105434 A UA 98105434A UA 65536 C2 UA65536 C2 UA 65536C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- indazol
- cyclohexyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 123
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- -1 methylenecyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJFDEQYMXUJFQE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N MJFDEQYMXUJFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXRWLPVXYJGNTK-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O GXRWLPVXYJGNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJCCTYTFGHTHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitro-1-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O VGJCCTYTFGHTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FJAWZBJMVMDKCZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-propylaniline Chemical compound CCCC1=CC=C(Br)C=C1N FJAWZBJMVMDKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFTYBTYOBCCEEV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-cyclohex-2-en-1-yl-3-ethylindazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCC=C1 BFTYBTYOBCCEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZPQOOJVQIHKV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-cyclohexyl-3-ethylindazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCCC1 NPZPQOOJVQIHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZRBYJWQQQBHLP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-ethyl-2h-indazole Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(CC)NN=C21 XZRBYJWQQQBHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100270230 Arabidopsis thaliana ARF7 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Br)C=C1 NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWUBNUJMFOOOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 KAWUBNUJMFOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FCLDDXMLCBBXKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-cyclopentyl-3-ethylindazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCCC1 FCLDDXMLCBBXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000340 Alzheimer disease type 1 Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000616774 Ramazzottius varieornatus Mitochondrial-abundant heat soluble protein Proteins 0.000 description 1
- 229910008455 Si—Ca Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SHWINQXIGSEZAP-UHFFFAOYSA-N dimethyl heptanedioate Chemical compound COC(=O)CCCCCC(=O)OC SHWINQXIGSEZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYIRSVTXOTVSM-UHFFFAOYSA-N dipentylborane Chemical compound CCCCCBCCCCC ZOYIRSVTXOTVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical group 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M thien-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVNKFOIOZXAFBO-UHFFFAOYSA-J tin(4+);tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Sn+4] CVNKFOIOZXAFBO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Винахід стосується ряду нових аналогів індазолу, що є активними інгібіторами фосфодіестерази (ФДЕ) типу ЇМ і утворення фактора пухлинного некрозу (ФПН) і, як такі, корисні при лікуванні астми, артриту, бронхиту, хронічних захворювань дихальних шляхів, псоріазу, алергічного риніту, дерматиту та інших запалювальних захворювань, СНІДу, септичного шоку і інших захворювань, пов'язаних з утворенням ФПН.
Винахід стосується також способу використання таких сполук при лікуванні перелічених захворювань у ссавців, особливо людини, і фармацевтичних композицій з такими сполуками.
Після виявлення того, що циклічний аденозинфосфат (ЦАФ) є другім внутрішньоклітинним переносником (Е.М/.Зщшпепапа апа Т.ЛМУ.ВаїІ, Рпагтасої. Неу., 12, 265, 1960), придушення ФДЕ стало об'єктом модуляції і, відповідно, терапевтичного втручання при багатьох хворобливих процесах. Пізніше були розпізнані окремі класи ФДЕ (У.А.Веамо еї аї., ТІР5, 11, 150, 1990) і їх селективне придушення поліпшило ефективність медикаментозної терапії (С.О0.Міспоїзоп, М.5.Наній, ТіР5, 12, 19, 1991). Зокрема, було встановлено, що придушення ФДЕ типу ІМ може викликати придушення вивільнення посередника запалення (М.М. Мегопезе єї а!., У. Мої. Сеї! Сагаїої!., 12 (З"иррі. І), 5 61, 1989) і релаксацію гладких м'язів дихальних шляхів (ТТ. Тогрну, "Оігесійопе г Мем Апіі.Авіпта Огидв", еаз 5.А.О'Роппеї! апа С.а.А.Регез5оп, 1988, 37 Віїкпайзег-Мепад). Таким чином, сполуки-інгібітори ФДЕ типу ІМ, малоактивні проти ФДЕ інших типів, придушують вивільнення посередників запалювання і викликають релаксацію гладких м'язів дихальних шляхів, не викликаючи серцево- судинних або тромбоцитарно-антиплазминних явищ.
Було встановлено, що ФПН бере участь у багатьох інфекційних та аутоїмунних захворюваннях (МУ.Ргіегв,
ЕРЕВЗ5 І ейегв, 285, 199, 1991). Крім того, було показано, що ФПН є первинним посередником запалювальної реакції, яка супроводжує сепсис і септичний шок ( Е.Зроопег еї аї., Сіїпіса! Іттипоіоду апа Іпптипорайноіоду, 62, 511, 1992).
Винахід стосується сполук формули
Кк, ве й
І ве і їх фармацевтично прийнятних солей, де
А - водень, Сі-Свалкіл, -(СНг)ц(Сз-С7циклоалкіл), де п-0...2, (Сі-Свалкокси)С1і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, - (СНг)п(Сз-Сегетероцикліл), де п-0...2, або -(2)5(2")с((Св-Стоарил) де Б та с незалежно можуть приймати значення 0 або 1, 7 - Сі-Свалкілен або Со-Свалкенілен, а 27" - О, 5, 50» або МВ»; зазначені алкільні, алкенільні, алкоксіалкільні, гетероциклільні і арильні угруповання зазначених В-груп заміщені за вибором одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з групи, що містить галоген, гідроксил, Сі-Сзалкіл, Со-
Сзалкеніл, Сі-Сзалкоксил, Сз-Сециклоалкоксил, трифторметил, нітрогрупу, СОН», С(О)МА»Ато. МАоВіо та
ЗО»2МВ»Во;
Ві - водень, Сі-Сталкіл, Со-Сзалкеніл, феніл, Сз-С7циклоалкіл або (Сз-С7циклоалкіл)С1-Сгалкіл, де зазначені алкільна, алкенільна і фенільна групи Ні заміщено за вибором одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з метилу, етилу, трифторметилу і галогену.
ВА? обирають з групи, що складається з ч «ВЗ а Кз
По й Ск р Є ж зов, / ка Ко Н 1 «їз аб й ї х Ка 4 рік ре та а що
С 0505сЕ а бо тів ав Кв де штрихові лінії у формулах 1а, 16 репрезентують простий або подвійний зв'язок; т має значення від 0 до 4;
Аз 0 - Н, сгалоген, ціаногрупа, Сі-Слалкіл, заміщений за вибором 1-3-ма галогеногрупами,
СнНеМНОе(О)С(О)МН», циклопропіл, за вибором заміщений Аії, Ні7, СН2ОН», МАзгАіо, СНеаМА»Аіо, СОгНв,
С(О)МА»Вио, С-СВ, С(2)Н або СНАСА В;
АВ. - НН, С(ЮАїя, СО2Аім, С(М)МАї7Аї4, СМ, С(МА7)МАї7Аїа, С(МОВе)Ата, | С(О)МАзМАзС(О)В»,
С(О)МАзМА:7Аїх, С(МОВіа4)А», | С(МАв)МАї7Аїта, /С(МАза)МАеАіо, /С(МОСМ)МА7Аїа, /С(МОМ)5(Сі-Са)алкіл,
СВеВіоОА1а4б6 САеАіоз Аа, САеАіоб(О)пВі5, де п-0...2, СВеАчтоМАта4В17, САеАіоМАї7502Н15, САоАіоМА17С(М) Аа,
САеАтоМА1ї7СО»2 Вів, САзАтоМА17С(М)МА17Ач4,. САеАтоМАї7С(МОСМ)ІМА17Ача,. САеАтоМА170(С Аа МО») 5(С1-Са)алкіл,
САеАтоСО» Вів, СВеАВіоС(У)МАч7В а, СВеВіоС(МА17)МАч7В а, САеАтосм, САеАтосС(МО о) Ва,
СВеВіоС(МО Ва) Во, СВеВіоМА17С(МА17)5(С1-Саалкіл), СВеВіоМмАТС(МА17)МА17 Ва,
СВеВіоМАТС(О)С(О)МА17А14, / САзАтоМА17С(О0)С(О)ОВ4, тетразоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, тіазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, тріазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл,
СВ»Во(тетразоліл), СВоВіо(тіазоліл),СРеРд(імідазоліл), СВ»еВіо(імідазолідиніл),СРеВо(піразоліл),
СА»еАо(тіазолідиніл), СВ»еВНо(оксазоліл), СВ»еВАо(оксазолідиніл), СВеАо(тріазоліл), СВеАо(ізоксазоліл),
СВ»еВіо(оксадіазоліл), САеАо(тіадіазоліл), САеАіо(морфолініл), САеАо(піперидиніл), САоАіо(піперазиніл) або
СВ»Виіо(піроліл), де зазначені гетероциклічні групи і угруповання для зазначених замісників В. заміщено за вибором одним, двома або трьома замісниками Віа;
А5 - НЯ, ОН», СН2ОН», ціаногрупа, С(О)ВН», СО»АН», С(О)МА»Ато або МА»А:о за умови, що Нв відсутня, коли штрихова лінія у формулі (Іа) позначає подвійний зв'язок; або Ва, Н5 разом утворюють -О або -Н8; або А5 - водень, а Ва - ОНіяа, ЗНАНІ, 5(О)пАів5, де п-0...2, 5О02МА17Вч14, МА17А14, МАз«С(О)А», МА17С(Х) Ва,
МАСОЮ, МА17С(СХ)МА17Ач4, МАї7502МА17А14, МА17С(МСМ)ІМАч2Ача, МАї750О02В5,. МА7С(САаМОг) МА 7 а,
МАХС(МСМ)5(С1-Саалкіл), | МАї7С(СА»МО»2)5(С1-Салалкіл), | МАї7С(МА7)МА17А14, / МАї7С(О)С(О)МАХ7Аї4 або
МАС(О)С(ООВ:а; кожна Не незалежно від інших є метилом або етилом, заміщеними за вибором 1-3-ма галогеногрупами;
АВ? - ОАї4, ЗАїя, 5О2МА17Аі4, МА17Аї4, МАїаС(О)А», МА17С(М)Аї4, МАїС(ОЮВ 5, 5(О)аАі2, де п-0...2,
О5(О)2»НВіг, ОВі2, ОС(О)МАїзАїг, ОС(О)Віз, ОС(О)2АВіз, О(САті2Віз)тОАіг, де т-0...2, СВеАтоОВивя,
СВеВіоМАї7Аза, С(М)Аїа, С(О)2Аі4, С(СОМАї7Азтя, СМ, С(МА17)МАї7Аї4, С(МОВе)Атіа, С(О)МАзМАзС(О) На,
С(О)МА»МА17Аїї, С(МОВ1а)Ае, /С(МАв)МА17Ача, /С(МАх4)МАеАтю, /С(МОМ)МАї7Аза, /С(МОМ)5(С1-Слалкіл), тетразоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, тіазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, тріазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл або тіадіазоліл, де зазначені гетероциклічні групи В заміщено за вибором 1-3-ма замісниками Віа4;
Ав - -МАїв, -МСА»еВіо(С2-Свалкеніл), -МОНі4, -МОВ ів, -МОСВА»оАіо(С2-Свалкеніл), -ММА»Віа4, -ММА»Н», -МСМ, -ММАзС(ХМА»Атія, -С(СМ)2, -САіиСМ, -СА14бО2А»е, -СА1і«С(О)МА»АНії, -С(СМ)МО», «С(СМ)СО(С1-
Слалкіл), «С(СМОСО(Сі-Салалкіл)). «С(СМ)(Сі-Слзалкіл),ї -С(СМ)С(О)МА»Ата4, 2-(1,3-дитіан), 2-(1,3-дитіолан), диметилтіокеталь, діетилтіокеталь, 2-(1,3-діоксалан), 2-(1,3-діоксан), 2-(1,3-оксатіолан), диметилкеталь або діетилкеталь.
АВ», Віо незалежно одна від одної є воднем або Сі-Сзалкілом, заміщеним за вибором 1-3-ма атомами фтору; кожна Вії незалежно від інших є фтором або Ріо, кожна Ні2г незалежно від інших являє собою Сі-Свалкіл, Со-Сзалкеніл, Сз-С7циклоалкіл, (Сз-
С7циклоалкіл)С1-Сгалкіл, Се-Стоарил або Сз-Сегетероцикліл, де зазначені групи Ві2 заміщено за вибором 1-3- ма замісниками, незалежно один від одного обраними з групи, що складається з метилу, етилу, трифторметилу і галогену; кожна Віз незалежно від інших є фтором або Ві; кожна Ні« незалежно від інших являє собою водень або Вів, або, коли Віа і Ні7 є МА17Вч4. то Віа і Ві7 разом з азотом можуть утворити 5-7--ленне кільце, яке за бажанням може містити щонайменше один додатковий гетероатом, обраний зо, Мі 5; кожна Ві5 незалежно від інших являє собою Сі-Свалкіл або -(СВеНіо)пВіб, де п-0...2, а Вів і Сі-Свалкіл заміщено за вибором 1-3-ма замісниками, які незалежно один від одного обирають з групи, яку складають галогеногрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, МАтоАйі7, С(О)Не, ОН», СОМАчоВі7, ОС(О)МАтоВі17, МА17С(О)МА7Ао,
МА17С(О)ВА чо, МА17С(О)0(Сі-Саалкіл), С(МА17)МА17Ато, СІМСМІМА7Ачо, С(МСМ)5(С1-Саалкіл), МАХ7С(МСМ)5(С1-
Сзалкіл), МА17С(МСМ)МА:?Ато, МАї7505(С1-Сзалкіл), 5(О)п(Сі-Саалкіл), де п-0..2, МАС(О)С(ОМНА7Ао,
МАІ7С(О)С(О) Ви, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, пірозоліл, тріазоліл, тетразоліл і Сі-Слалкіл, заміщені за вибором 1-3-ма атомами фтору; кожна Віє незалежно від інших являє собою Сз-С7циклоалкіл, піриділ, піриміділ, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл, піроліл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, фураніл, тіеніл, тіазоліл, хінолініл, нафтил або феніл; кожна Ві7 незалежно від інших являє собою ОН» або Во;
Вів - НН, С(юЮАїя, СОВА, С(М)МА17А14, СМ, С(МА17)МАї7Аії, С(МОАе)Аія, | С(О)МАзМА»С(О) На,
С(О)МА»МА17Аїї, С(МОВ1а)Ае, /С(МАв)МА17Ача, /С(МАх4)МАеАтю, /С(МОМ)МАї7Аза, / С(МОМ)5(С1-Са)алкіл,
САзАгюОВия, СВеАіобВта, СВеАіоб(О)пВі5. де п -0...2, СВеАіоМАтаВі7, СВоАтоМА17502НАч5, САзАіоМА17С()В а.
САеАтоМА1ї7СО»2 Вів, САзАтоМАї7С(СМА17А14,. САзАзтоМмАїі7С(МСМІМА7Ач14,. САзАтоМАі7С(САе МО») 5(С1-Са)алкіл, тетразоліл, тіазоліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, тіазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, тріазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, де зазначені гетероциклічні групи заміщено за вибором одним, двома або трьома замісниками Віа;
Вів - -Ф(О)В4, -«С(О)МА» Ва, -40)2ВН15 або -Х0)2МА» Ва; кожна У незалежно від інших є хО або -5; 2 - -О, -МАВІ7, -МСМ, -0(СМ)2, «СВоСМ, -САоМО», -САеСО», -СНаС(ОМА»Ато, «С(СМ)СО(Сі-Сзалкіл) або -С(СМ)С(О)МА» Во.
Винахід стосується також проміжних сполук, які можна використати для приготування сполук формули І, включаючи сполуки формули
Кк, .
І ХХХ
М х й
КЕ та
Ж,
СМ І
ГТ
І дех- бром, -С(О)О(Сі1-Свалкіл), -«СН»СМ, карбоксил, -«СН2ОН або -С(О)Н, а В, Ві ідентичні визначеним раніше для формули І.
Термін "галоген" означає тут, якщо не зумовлено інше, фтор, хлор, бром або іод. Бажаними галогенами є фтор, хлор і бром.
Термін "алкіл" включає, якщо не зумовлено інше, насичені моновалентні вуглеводневі радикали з лінійними або розгалуженими ланцюгами.
Термін "алкоксил" включає, якщо не зумовлено інше, О-алкільні групи, де алкіл визначено вище.
Термін "алкеніл" включає, якщо не зумовлено інше, ненасичені алкільні групи з одним або більше подвійними зв'язками, де алкіл визначено вище.
Термін "циклоалкіл" включає, якщо не зумовлено інше, насичені моновалентні циклічні вуглеводневі радикали, включаючи циклобутил, циклопентил і циклогептил.
Термін "арил" включає, якщо не зумовлено інше, органічні радикали, наприклад, феніл або нафтил, одержані з ароматичних вуглеводнів видаленням одного атома водню.
Термін "гетероцикліл" включає, якщо не зумовлено інше, ароматичні і неароматичні гетероциклічні групи, які містять один або більше гетероатомів, кожний з яких обрано з 0, 5 і М. Гетероциклічні групи включають системи, утворені кільцями, з'єднаними з бензольним кільцем, і кільцеві системи, заміщені оксогрупою. У заміснику Ва. формули 1а Сз-Сегетероциклічна група може бути приєднана до Сі-Свалкільної через атом азота або, бажано, вуглецю. Прикладом Сзгетероциклічної групи може бути тіазоліл, а прикладом Сегетероциклічної групи - хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідініл, піперидінол, морфолінол, тіоморфолінол і піперазиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піриділ, імідазоліл, піромідиніл, тріазоліл, піразоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тіеніл, ізоксазоліл і тіазоліл.
Зрозуміло, що коли гетероциклічні групи використовуються як замісники для сполуки формули І, маються на увазі також усі придатні ізомери таких груп. Наприклад, у заміснику Ва тіазоліл включає 2-, 4- або 6-тіазоліл; імідазоліл включає 2-, 4- або 5-імідазоліл; піразоліл включає 3-, 4- або 5-піразоліл; оксазоліл включає 2-, 4- або 5-оксазоліл; ізоксазоліл включає 3-, 4- або 5-ізоксазоліл і т. д. Подібним чином у заміснику Ніє піриділ включає 2-, 3- або, 4-піриділ.
Бажані сполуки формули І включають ті, у яких Не - група формули (Та), де з і Нв є цис-групами: :
І Ка
СК. в ре
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких Н2 - група формули (1а), де штрихові лінії позначають простий зв'язок, а Нз і Ва є цис-групами.
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких А - циклогексил, циклопропіл, метиленциклопропіл, ізопропіл, феніл або 4-фторфеніл.
Інші бажані сполуки формули | включають ті, у яких Ні - Сі-Сгалкіл, заміщений за вибором 1-3-ма атомами фтору і, більш бажано, ті, у яких Ві - етил.
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких Н2 - група формули (1а), де штрихові лінії позначають простий зв'язок.
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких Н2 - група формули (1а), де штрихові лінії позначають простий зв'язок, а Нз - ціаногрупа.
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких Н2 - група формули (1а), де штрихові лінії позначають простий зв'язок, т-0, а Н5 - водень.
Інші бажані сполуки формули І включають ті, у яких Н2 - група формули (1а), де штрихові лінії позначають простий зв'язок, Ва - карбоксил, -«СНг2ОН або -СНС(О)МН».
Бажані сполуки формул Х, ХІМ та ХІХ включають ті, у яких Ві - етил.
Інші бажані сполуки формул Х та ХіІХ включають ті, у яких А - циклогексил, циклопропіл, метиленциклопропіл, ізопропіл, феніл або 4-фторфеніл.
Особливо бажані сполуки включають: 1-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрил,
Метиловий естер грансо-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти,
Метиловий естер цис-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)у-циклогек-санкарбонової кислоти, 1-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрил,
Метиловий естер цис-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогек-санкарбонової кислоти,
Метиловий естер грансо-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)у-циклогексанкарбонової кислоти,
Цис-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонова кислота,
Гранс-4-ціан-4-(1 -дциклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонова кислота, 1-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл )-цис-4-гідроксиметилциклогексанкарбо-нітрил,
Амід цис-4-ціан-4-(1 -дциклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл )У-циклогексанкарбонової кислоти,
Амід грансо-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти, "Фармацевтично прийнятні солі", якщо не зумовлено інше, включають солі кислотних або основних груп, які можуть бути присутні у сполуках формули І. Такі солі включають, наприклад, натрійові, кальційові і калійові солі карбонокислотних груп і гідрохлоридні солі аміногруп. Іншими фармацевтично прийнятними солями аміногруп є гідробромід, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансульфонат (мезилат) і р-толуолсульфонат (тозилат).
Деякі сполуки формули І! можуть мати асиметричні центри і тому існувати у різних енантіомерних формах.
Винахід охоплює усі оптичні ізомери і стереоізомери сполук формули І, а також їх суміші. Стосовно формули винахід охоплює використання рацемату, чистої енантомеричної форми, чистої діастереомеричної форми або їх суміші. Сполуки формули | можуть існувати як таутомери. Винахід включає також використання таких таутомерів і їх сумішей.
Винахід, крім того, стосується фармацевтичної композиції, яка призначена для придушення ФДЕ типу ІМ або ФПН у ссавців і містить фармацевтично ефективну кількість сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей з фармацевтично прийнятним носієм.
Винахід також стосується способу придушення ФДЕ типу ІМ або ФПН уведенням пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід стосується, крім того, фармацевтичної композиції, призначеної для відвернення або лікування астми, запалення суглобів, ревматоїдного артриту, подагричного артриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту та інших артритних станів; сепсису, септичного шоку, ендотоксичного шоку, грам-негативного сепсису, токсичношокового синдрому, гострого респіраторного розладу, церебральної малярії, хронічного пульмонарного запалення, силікозу, пульмонарного саркоїдозу, хвороби резорбції кісток, реакцій відторгнення трансплантату та аллотрансплантату, інфекційних лихоманки і міалгії (викликаних, наприклад, бактеріальною, вірусною або грибковою інфекцією), таких, як грип, кахексію, викликану інфекцією або злоякісною пухлиною, кахексію, викликану СНІДом і пов'язаними з ним комплексами, утворення келоїдів, утворення рубцевої тканини, хвороби Крона, виразкового коліту, пірезу, множинного склерозу, аїабеїез теїйиє типу 1, аутоїмунного діабету, системної волчанки, бронхіту, хронічного утруднення дихання, псоріазу, хвороби Беше, алергічного пурпурового нефриту, хронічного гломерулонефриту, запалення кишечнику, лейкемії, алергічного риніту або дерматиту у ссавців, яка містить фармацевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм.
Винахід стосується також способу відвернення або лікування перелічених хвороб і станів уведенням пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Певні зміно- або ацетоподібні хімічні структури, що відповідають формулі І, можуть бути нестабільними.
Такі структури можуть виникнути, коли два гетероатоми приєднуються "до одного атома карбону. Наприклад, якщо А є Сі-Сгалкілом, заміщеним .гідроксилом, може статися, що гідроксил з'єднається з тим атомом вуглецю, який з'єднаний з атомом азоту, від якого простягається В. Зрозуміло, що винахід не стосується таких нестійких сполук.
Далі наведено схеми 1-4 реакцій приготування сполук згідно з винаходом. Якщо не зумовлено інше, В та
А: відповідають визначеним вище.
Схема 1 щщ ві Ві Ді мо Мн. г - й и нд ра до м
Г Ї боги согн согн п 1 - | з т в
Ст-- 4 зо ем - - ЗФ(СНЗ)З
Песни ак ра !
М пт
М созн у мі
Е з , мі й тку и шт он
ДО Твен по трнену . НН е ПОМНО шЯ пили Я сетнням Зк ик ди дк
Хар тій м и і: в не
Е В і Й дн. Ва І
Мі: УРЕ
Н
М: Хо Ж х ешеи Ме К х
БОР в Ї ти
Одді р ШО в сну С їси -Е Є Й мами ня
М Кк йн і: х їх
Схема 2 р ре реко :
А ій -Зо, «А. Мн реве ї от 5 її 2 ху
ЩІ і М й ! Е й Ї
Щ і пен | пня ДИ іе щоб меч щіошидя тей яр? -е і : ! і й Ве Ве хі ЯН х : й т ит и 4. ак НИ
ПИ ПИ пен ШУ ШИК
А ятийк М Ме ше м вид Ше Ша і Кк ху Кк е хіх й м
Схема З і ий се нн уос-- ї ; ро; я см в
ХМ
І в, кох - й см ЇЇ тй
І ди Я ра 7
С і К нас нас зо
ХМ
ХУ
- Б. нас Щі Яни дин в
ХМ із нас ті ск т, шк ми" я КЕ
МІХ ях Ка см ЇЇ ! я і кий ше і
Є -5 хх 6 ххі у й 7 сш ЯК с" шк ше кт реа М и нище Бо хх
Ше ни і пн 2
Ох іш т см | ши яти зд виЙ ! і І щи ї он «КІ
Схема 4 і і ши ше век и : г ет т вки св Я ав ; Й ях
Н
. их в ще н вий ХК
Фахівець може приготувати сполуки формули І, користуючись одним або більше способами синтеза згідно з схемами 1-4, а також прикладами, наведеними нижче. На стадії 1 схеми 1 карбонову кислоту формули ІЇ, яку можна придбати з комерційних джерел або виготовити відомими способами, нітрують стандартним способом (НМОз/Н2г5О, 0"С) і одержану нітропохідну (формула ІІІ) гідрують на стадії 2 схеми 1 стандартним, способом (Не-Ра/С під тиском) при температурі 20-257С протягом 2-10 годин, одержуючи в результаті сполуку формули
ІМ. На стадії З схеми 1 амінобензойну кислоту формули ІМ уводять у реакцію з основою, наприклад, карбонатом натрію, у воді, потім повільно підігрівають, досягаючи майже повного розчинення. Реакційну суміш охолоджують до приблизно 0"С і обробляють нітратом натрію у воді. Через приблизно 15хвил. реакційну суміш повільно переміщують у відповідну посудину з дробленим льодом і сильною кислотою, наприклад, соляною. Реакційну суміш протягом 10-20хвил. перемішують і при кімнатній температурі додають до насиченого розчину І-бутилтіолу у апротонному розчиннику, наприклад, етанолі. Реакційну суміш закислюють до рН 4-5 доданням неорганічної основи, бажано, насиченого водного МагСОз, і перемішують при кімнатній температурі протягом 1-Згод. Додання до реакційної суміші розсолу з подальшим фільтруванням дає сульфід формули У.
На стадії 4 схеми 1 сульфід формули М перетворюють у відповідну індазолкарбонову кислоту формули МІ уведенням сульфіду формули М у реакцію з сильною основою, бажано, і-бутоксидом натрію у диметилсульфоксиді (ДМСО) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1-4год. реакційну суміш підкислюють сильною кислотою, наприклад, соляною або сірчаною, і екстрагують звичайними способами. На стадії 5 схеми 1 індазолкарбонову кислоту формули МІ перетворюють у відпровідний естер формули МІ! звичайними способами, відомими фахівцям. На стадії 6 схеми 1 сполуку формули МІ одержують алкілуванням естеру формули МІ звичайним способом (сильні основні алкілуючі агенти і, за бажанням, мідяний каталізатор, наприклад, СиВіг») у полярному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані (ТГФ), М-метилпіролідіноні або диметилформаміді (ДМФ) при температурі 25-2007"С протягом приблизно 12год. На стадії 7 схеми 1 сполуку формули МІїЇ перетворюють у відповідний спирт формули ІХ відомими способами відновлення естерів до спиртів. Відновлення бажано виконувати, використовуючи металогідридний відновник, наприклад, літійалюмогідрид у полярному апротонному розчиннику при температурі близько 0"С.
На стадії 8 схеми 71 спирт формули ІХ окислюють до відповідного альдегіду формули Х звичайними способами, відомими фахівцям, наприклад, використовуючи необхідну каталізуючу кількість перрутената тетрапропіламонію з надлишком М-метилморфолін-М'оксиду (У. Спет. бос, Спет. Соттип., 1625, 1987) у безводному розчиннику, бажано, метиленхлориді.
Схема 2 відповідає іншому способу приготування альдегіду формули Х. На стадії 1 схеми 2 сполуку формули ІХ нітрують стандартним способом (НМОз/Н25О»:) і одержують сполуку формули ХІЇ. На стадії 2 схеми 2 нітропохідну формули ХІ! відновлюють до відповідного аміну формули ХІЇЇ звичайними способами, але бажано, використовуючи безводний хлорид олова у апротонному розчиннику, наприклад, етанолі. На стадії З схеми 2 амін формули Хі перетворюють у відповідний індазол формули ХІМ за допомогою відповідних діазонфторфоратів (А. НКоє, Огдапіс Неасійоп5, моіЇ.5, ММПеу, Мем Моїк, 1949, рр.198-226) з подальшим фазопереносним циклюванням (В.А.Ваїгвсі апа ІЛМ/.Мапо, 9.Неї. Спет., 21, 1063, 1984). На стадії 4 схеми 2 стандартними способами (тобто сильна основа, полярний апротонний розчинник і алкілгалогенід) виконують алкілювання сполуки формули ХІМ і одержуть М-алкіловану сполуку формули ХУ. На стадії 5 схеми 2 сполуку формули ХМ піддають метал-галогеновому обміну, використовуючи алкілований літій, наприклад, п- бутилований літій у полярному апротонному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі від -50 до -1007С (бажано -787"С) з подальшим гашенням диметилформамідом при низькій температурі з подальшим підігріванням до кімнатної, і одержують альдегідну сполуку формули Х.
Схема З ілюструє приготування сполуки формули ХХІЇ, тобто сполуки формули І, у якій Р» - кільцева група формули (Та). На стадії 1 схеми альдегідну групу формули Х перетворюють у відповідну здатну до відщеплення групу, наприклад, галоген або мезилат, або іншу відому фахівцям, після чого одержану сполуку уводять у реакцію з ціанатом натрію у полярному розчині, наприклад, ДМФ, і одержують сполуку формули ХМІ.
На стадії 2 схеми З сполуку формули ХМІ уводять у реакцію з метилакрилатом (або відповідним похідним, що залежить від доданої групи Аг) у основному середовищі у апротонному розчиннику, наприклад, етиленглікольдиметиловому естері, при високій температурі, бажано, під зворотним холодильником, одержуючи у результаті сполуку формули ХМІЇ. На стадії З схеми З сполуку формули ХМІІ! перетворюють у сполуку формули ХМ за допомогою сильної основи, наприклад, гідриду натрію, і поляного апротонного розчинника, наприклад, ДМФ або ТГФф при підвищеній температурі, бажано, під зворотним холодильником. На стадії 4 схеми З сполуку формули ХМІЇ! декарбоксилують відомими способами, наприклад, хлоридом натрію у
ДМСО при температурі приблизно 140"С, і одержують сполуку формули ХІХ. На стадії 5 схеми З з сполуки формули ХІХ реакцією з 2-літій-1,3-дитіаном одержують похідне - дитіан-2-ілідинциклогексанкарбонітрил формули ХХ. На стадії б схеми З сполуку формули ХХ перетворюють у відповідний естер формули ХХІ, використовуючи хлорид ртуті (ІІ) і перхлоратну кислоту у полярному протонному розчиннику, наприклад, метанолі. На стадії 7 схеми З сполуку формули ХХІ гідролізом перетворюють у відповідну карбонову кислоту формули ХХІЇ, використовуючи стандартні способи, наприклад, водний гідроксид натрію у полярному розчині (див. Т.Сгеєп апа Р.С.М.Му/еїв, Ргоїесіїпд Сгоцире іп Огдапіс Зупіпевзів, 2-па Едайіоп, допп УМієу апа бопв, Мем
ХОгК, 1991). Стадії синтезу схеми 3 схожі з методами синтезу відповідних катехінових сполук, описаних у міжнародних публікаціях УУО 93/19751 та УУО 93/17949.
Інші сполуки формули І, де А» обрано з груп (Та), (16), (1в), (1г), можна одержати з однієї або більше проміжних сполук згідно з схемами І-Ш. Зокрема, для приготування різних сполук формули | можна використати альдегід формули Х або кетонну сполуку формули ХІХ. Будь-яку групу В2 формул (Та), (16), (1в), (1г) можна увести у одну або більше проміжних сполук, згаданих вище, використовуючи способи синтезу, що використовуються для неіндазольних аналогів і описані у публікаціях УУО 93/19748, МО 93/19749, МО 93/09751, МО 93/19720, МО 93/19750, УМО 95/03794, МО 92/09623, МО 95/09624, МО 95/09627, МО 095/09836 і МО 95/09837. Наприклад, на стадії 1 схеми 4 карбонову кислоту формули ХХІ! перетворюють у спирт формули ХХІ відновленням різними гідридами металів у полярному розчині, як це описано у прикладі 9 (див. нижче), згідно з методами синтезу відповідних неіндазольних аналогів, описаних у УУО 93/19747, МО 93/19749 та УМО 95/09836. На стадії 2 схеми 4 карбонову кислоту формули ХХІ! перетворюють у відповідний карбоксамід формули ХХІМ перетворенням спочатку у проміжний кислий хлорид звичайними способами синтезу, а потім уведенням кислого хлориду у реакцію з аміаком у апротонному розчиннику. Інші карбоксамідні аналоги формули ХХІМ можна приготувати, застосовуючи реакцію проміжного кислого хлорида з різними первинними або вторинними амідами згідно з відомими способами, описаними у згаданих вище публікаціях.
Сполуки формули | можна також приготувати з проміжної сполуки формули ХІХ методами синтезу для відповідних неіндазольних аналогів, описаними у публікаціях, згаданих вище. Сполуки формули І, у яких Р52 - група формули (Та), а Аз або Ва є Н, можна одержати реакцією кетонної проміжної сполуки формули ХІХ з основою, наприклад, дізопропіламіном літію у полярному апротонному розчиннику, наприклад, ТГФ, з надлишковою кількістю М-фенілтрифторметилсульфонаміду, як це описано у ЛО 93/19749 для відповідних неіндазольних аналогів. Сполуки формули І, у яких РН» -група формули (а), Ва - водень, а Н5 - -«СО2СНз або -
СОН, можна одержати реакцією кетонної проміжної сполуки формули ХІХ з трифліковим ангідридом у присутності третичної амінової основи, і подальшою реакцією одержаного трифлату з (трифенілфосфін)паладієм і моноксидом вуглеця у присутності спирту або аміну, що дає сполуку з метиловим естером формули І, де Н5 - -СО»2СНз. Цю сполуку можна гідролізувати стандартним способом, наприклад, гідроксидом калію у водному метанол/гетрагідрофурані і одержати у результаті відповідну сполуку карбонової кислоти. Такі способи синтезу описано у УУО 93/19749 для відповідних неіндазольних аналогів.
Сполуки формули | можна також приготувати з проміжної сполуки формули ХІХ методами синтезу для відповідних неіндазольних аналогів, описаними у публікаціях, згаданих вище. Сполуки формули І, у яких Р5 - група формули (Та), Нв - водень, а Ви - гідроксил, можна одержати реакцією проміжної сполуки формули ХІХ з відповідним відновником, наприклад, боргідридом літію, діамілбораном, літійалюмотрис(1-бутоксидом) або боргідридом натрію у відповідному нереагуючому розчиннику, наприклад, 1,2-диметоксієтані, ТГФ або спирті.
Сполуки формули І, у яких В» - група формули (Та), А5 - водень, а Ва - -МНг, -«МНСНз або -М(СНЗз)г, можна одержати реакцією проміжної сполуки формули ХІХ з сіллю амонію, наприклад, форматом амонію, гідрохлоридом метиламіну або гідрохлоридом диметиламіну, у присутності ціанборгідриду натрію у відповідному розчиннику, наприклад, спирті.
Сполуки формули І, у яких Н2г - група формули (Та), Ва - амін, а А5 - водень, можна одержати реакцією відповідного спирту формули І (Ва - ОН, Нв - Н) з комплексом азадикарбоксилатного естеру у присутності іміду або фталіміду, і подальшою реакцією у спиртовому розчиннику, наприклад, етанолі. Сполуки формули І, у яких Р» - група формули (Та), Ва - 5Ач4, а Н5 - водень, можна одержати реакцією відповідної сполуки, у якій Ва - здатна до відщеплення група, наприклад, мезилат, тозилат, бром або хлор, з металевою сіллю меркаптану, наприклад, МазНАч4 У відповідному апротонному розчиннику. Відповідні сполуки формули І!, у яких Ва - -5Н, можна приготувати реакцією відповідного спирту (НА-ОН) з фосфіновим комплексом, наприклад, трифенілфосфіном, і азидкарбоксилатним естером у присутності тіолацетової кислоти з подальшим гідролізом одержаного тіолацетату. Сполуки цієї структури, у яких Ви - гідроксил, можуть бути взаємоперетворені за допомогою добре відомої процедури спиртової інверсії. Згадані вище сполуки формули І, у яких Р» - група формули (1а), А5 - водень, а Ва - гідроксил, 5Н або -МНо, можна перетворити у інші сполуки формули І, використовуючи один або більше методів синтезу, описаних у УУО 93/19751 та МО 93/19749 для відповідних неіндазольних аналогів.
Сполуки формули І, у яких Р» - група формули (Та), а штрихова лінія позначає подвійний зв'язок, можна одержати з проміжної сполуки формули ХІХ за допомогою одного або більше методів синтезу, описаних у МО 93/19720 для відповідних неіндазольних аналогів. Сполуки формули І, у яких Р» - група формули (1а), а Н5 і В4 разом утворюють -0 або -Не (група Не відповідає визначеній раніше) можуть бути одержані з кетонної проміжної сполуки формули ХІХ за допомогою одного або більше методів синтезу, описаних у УМО 93/19750 для відповідних неіндазольних аналогів.
Сполуки формули І, у яких Н2 - група формули (16) можна приготувати з однієї або більше проміжних сполук, згаданих вище, наприклад, броміндазольної проміжної сполуки формули ХУ, використовуючи один або більше методів синтезу, описаних у УУО 95/09627, УМО 95/09624, УМО 95/09623, УМО 95/09836, МО 95/03794 для відповідних неіндазольних аналогів. Сполуки формули І, у яких Н2 - група формули (1в) можна приготувати з проміжної сполуки, використовуючи один або більше методів синтезу, описаних у У/УО 95/09624 та УУО 95/09837 для відповідних неіндазольних аналогів. Сполуки формули І, у яких НА» - група формули (1г) можна приготувати з броміндазольної проміжної сполуки формули ХМ, використовуючи один або більше методів синтезу, описаних у УУО 95/09627, МО 95/09623 та УМО 95/09624 для відповідних неіндазольних аналогів.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук згідно з винаходом включають (не обмежуючись), солі, утворені з НСІ, НВ, НМОз, На25О»х, НзРОх, СНзбОзН, р-СНзСвНа5ОзН, СНзСОн, глюконовою, винною, малеїновою і янтарною кислотами. Фармацевтично прийнятні катіонні солі сполук формули І, у яких, наприклад, ВЗ - СОЗАУ, а В? - водень, включають (не обмежуючись), солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, М,М'-дибензилетилендіамін, М-метилглюкамін (меглюмін), етаноламін, трометамін і діетаноламін.
Профілактика або лікування запалювальних хвороб дорослої людини вагою 70кг у випадку орального уведення передбачають щоденні дози від 0,1 до 1000Омг активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі з відповідним носієм. Типові одиничні дози для внутрішньовенного уведення складають від 0, 1 до 10мг.
Для назального або інгаляційного уведення доза являє собою 0,1 - 195-ий розчин. У практиці лікар визначає для пацієнта найбільш прийнятну дозу, беручи до уваги його вік, вагу і реакцію. Наведені дози відповідають середнім випадкам, і, зрозуміло, можуть траплятись індивідуальні випадки, коли дози мають бути збільшені або зменшені, що передбачено винаходом.
Для придушення ФІН у людини можуть використовуватись різні способи уведення: орально, парентерально, локально і ректально (супозиторіями). Взагалі активну сполуку уводять орально або парентерально дозами приблизно від 0,1 до 25 мг/кг ваги тіла щоденно, бажано дозами приблизно від 0,3 до 5мг/кг. Можливі, однак, деякі варіювання доз залежно від стану пацієнта. У будь-якому разі належну дозу визначає особа, відповідальна за уведення.
Для людини активні сполуки можуть уводитись окремо, але частіше її уводять у суміші з фармацевтичним розріджувачем або носієм залежно від способу уведення і згідно з прийнятою фармацевтичною практикою.
Наприклад, вони можуть уводитись орально у вигляді таблеток з такими наповнювачами, як крохмаль або лактоза, або капсул окремо або у суміші з наповнювачами, або у вигляді еліксирів або суспензій, що містять забарвлювачі або модифікатори смаку. Вони можуть уводитись ін'єкціями парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для парентерального уведення активні сполуки краще використовувати у вигляді стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, солі або глюкозу у кількості, достатній для того, щоб розчин був ізотонічним.
Крім того, для лікування запалювальних станів шкіри активні сполуки можна уводити локально у вигляді кремів, желе, паст і мазей згідно з фармацевтичною практикою.
Активні сполуки можна уводити не тільки людині, але й іншим ссавцям. Дозування визначається видом тварини і хворобою, що підлягає лікуванню. їх можна уводити тваринам у вигляді капсул, болюсів, таблеток або рідкої композиції, а також ін'єкціями або імплантацією. Відповідні склади виготовляють звичайними способами згідно з прийнятою ветеринарною практикою. Активну сполуку можна також домішувати у корм для тварини, і для цього можна заздалегідь приготувати концентровану харчову добавку або суміш.
Далі на прикладі ілюстровано здатність сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей придушувати ФДЕ ІМ. 30-40г легеневої тканини людини було поміщено у 5бмл трис/фенілметилсульфонілфторидного (ФМОФ) буфера з рН 7.4 і гомогенізовано за допомогою Тектаг Тіввитіге!? (Тектаг Со., 7143 Кетрег Воад, Сіпсіппаїї,
Опіо 45249) при повній швидкості протягом 30с. Гомогенат центрифугували при 48000 х д протягом 7 хвил. при 4"С. Супернатант фільтрували двічі через фільтр 0,22мкм і увели у колонку Мопо-О ЕРІ С (Рпагтасіа І КВ
Віоїесппоіоду, 800 Сепієппіа! Амепиє, Різсаїаумлау, Мем дегзеу 08854), заздалегідь збалансовану буфером трис/ФМСОФф з рН 7,4. Розчин надходив у колонку з швидкістю 1мл/хвил., подальші промивання і елюювання здійснювались з швидкістю 2мл/хвил. Пробу елюювали, використовуючи у буфері трис/ФМОФ з рН 7,4 ступінчасто зростаючий градієнт МасСі. Було зібрано вмл фракцій. Специфічну активність щодо ФДЕм визначали гідролізом (НІциклічного аденазинмонофосфату (АМФ) і випробували здатність відомого інгібітора
ФДЕм (наприклад, роліпрама) придушувати цей гідроліз. Відповідні фракції було об'єднано, розріджено етиленгліколем (2мл етиленгліколя/бмл ензимного препарату), після чого перед використанням вони зберігались при температурі -2026.
Сполуки розчиняли у ДМСО з концентрацією 10мМ і розбавляли у пропорції 1:25 у воді (400мкМ сполуки, 495 ДМСО). Для досягнення потрібної концентрації було проведено кілька розбавлень. Кінцева концентрація
ДМСО складала 195. У кожну з двох скляних пробирок 12х75мм було додано у наведеній послідовності: ї) 25мкл сполуки або ДМСО (конц. 190) ії) 25мкл трис-буфера з рН 7,5 ії) циклічний (-НІАМФ (1 мкМ) їм) 25мкл ензима ФДЕЇїу (для контрольної суміші ензим попередньо інкубували у киплячій воді протягом бхвил.)
Після струшування пробирки було поміщено у водну ванну (37"С) на 20хвил., після чого реакцію зупиняли, перемістивши пробирки у киплячу воду на 4хвил. У льодяній ванні у кожну пробірку додали промиваючий буфер (0,5мл, 0,1М 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота/0,1М пасі, рН 8,5. Вміст кожної з пробирок увели у колонки АРЕ-Сеї! 601 (Віогайд І арогаюгієз, Р.О.Вох 1229, 85А Маїкив Опме, Меїміе, Мем Мої 11747) (гель з спорідненістю до боронату, об'єм шару ї1мл). Циклічний (НІАМФ був промитий 2хбмл промиваючого буфера, а ЇНІБАМФ елюйовано 4мл 0.25М оцтової кислоти. Після кругового перемішування 1мл елюата додали до Змл сцинтиляційної рідини у відповідній судині, після чого були підраховані (НІ. приду шення (95) - підраху нок(ттестов сполу ка)хпідраху нок(ччиста підраху нок(кконтрольий) хжідраху нок(ччиста
ІСво визначається як концентрація сполуки, яка придушує на 5095 гідролізне перетворення (НІСАМР. у
ГРНІБАМР.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей придушувати утворення ФІН і, таким чином, виявляти лікувальну ефективність, було показано на випробуваннях іп міїго, описаних нижче. 100мл периферійної крові людини зібрали у етилендіамінтетраоцтову кислоту. Моноядерні клітини ізолювали за допомогою РІСОЇЇ//Нурадиєе і тричі промили неповним НВ55. Клітини були повторно суспендовані з кінцевою концентрацією 10бклітин/мл у підігрітому ВРМІ (що містив 595 ЕС5). Клітини були інкубовані при 37"С у 595-му діоксиді вуглеця і осаджені на пластинах протягом 2год., після чого залишки клітин були обережно змиті. Потім до клітин у 3-4 концентраціях було додано 1Омл сполуки, що випробувалась, з подальшим інкубуванням протягом год. У відповідні чарунки було додано 10мкл лауринпиридінхлориду. Пластини були інкубовані протягом 18год. при 37"С. Після цього ФПН аналізували багатошаровим ЕГІЗА (НО Опмапіїкіпе КіЮ. ІСхо визначалось для кожної сполуки лінійним регресивним аналізом.
Винахід ілюструється подальшими прикладами, у яких ДМСО диметисульфоксид, ДМАП - 4- диметиламінпіридін.
Приклад 1
А. З-нітро-4-пропілбензойна кислота 9,44г (57,5ммоль, 1,беквів.) 4-пропілбензойної кислоти частково розчиняють у 5бмл концентрованої Нг5ОХ і охолоджують у льодяній ванні. Протягом 1-2хвил. краплями додають розчин 4,7мл (74,7ммоль, 1,Зеквів.) концентрованої Н»е5Оз у 10мл-концентрованої Н2г5О4. Після 1-годинного перемішування при 0"С реакційну суміш вливають у 1-літровий хімічний стакан, наполовину заповнений льодом. Після 10-хвилинного перемішування білу тверду речовину, що утворилась, відфільтровують, промивають 1л води і висушують, одержуючи 12,01г (10095) бажаної речовини: темп, плавл. 106-109; ІЧ (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 см"; "Н ЯМР (З00МГц, ДМСО-айв) б 0,90(ї, ЗН, 9-7,4Гц), 1,59(т, 2Н), 2,82(т, 2Н), 7,63(а.-1Н, уУ-8,0Гц), 8,12(аа., 1Н, 9У-1,7, 8,0Гц), 8,33(9, 1Н, 9У-1,7Гц); ЗС ЯМР (75,5МГц, ДМСО-дв) б 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9.
Розрахункові дані для СіоНіїМОле1/4Н20: С, 56,20; Н, 5,42; М, 6,55. Одержано: С, 56,12; Н, 5,31; М, 6,81.
Б. 3-амін-4-пропілбензойна кислота
Суміш 11,96г (57 2ммоль) З-нітро-4-пропілбензойної кислоти і 1,5г 1095-го Ра/С 5095-ої вологості у 250мл
СНзОН поміщують у гідрогенізаційнийи апарат Парра і при температурі струшують у Не під тиском 25фунтів/кв. дюйм (172кПа). Через 1год. реакційну суміш фільтрують через броунмілерит, фільтрат концентрують і висушують, одержуючи 9,80г (9695) бажаної речовини у вигляді блідожовтої твердої речовини: темп, плавл. 139,5-142,52С; ІЧ (КВ) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 см"; "Н ЯМР (З00МГЦ,
ДМСО-ав) 6 0,90, ЗН, 9У-7,2ГЦ), 1,52(т, 2Н), 2,42(171, 2Н), 5,08 (ріг в, 2Н), 6,96(9, 1Н, 9-7,8Гц), 7,05(аа., тн, 91,7, 7,8Гщ), 7,20(а, їн, О0-1,7Гц)у; МС (СІ, МАНз) м/з 180 (МАН, основа). Розрахункові дані для
СіоНізМОге1/3НгО: С, 64,85; Н, 7,89; М, 7,56. Одержано: С, 64,69; Н, 7,49; М, 7,86.
В. 3-карбокси-б6-пропілбензолдіазо-і-бутилсульфід
Суміш 8,80г (49,1ммоль, Теквів.) З-амін-4-пропілбензойної кислоти і 2,34г (22,1ммоль, 0,45еквів.)
карбоната натрію у 55мл води повільно підігрівають гарячим струмком до майже повного розчинення.
Реакційну суміш охолоджують у льодяній ванні і краплями додають розчин 3,73Зг (54, 0ммоль, 1,Оеквів.) нітриту натрію у 27мл води. Через 15хвил. реакційну суміш переміщують у крапельну воронку і протягом 10хвил. переливають у хімічний стакан з 55г дробленого льоду і 10,бмл концентрованої НСІ. Після 10-хвилинного перемішування вміст стакану переносять у крапельну воронку і протягом 5хвил. додають до розчину 5,31мл (47, 1ммоль, 0,96беквів.) Г-бутилтіоля у 130мл етанолу, що має кімнатну температуру. Доданням насиченого водного Маг2СбОз рН доводять до 4-5 і залишають реакційну суміш перемішуватись протягом год. при кімнатній температурі. Додають 200мл розсолу і фільтрують суміш. Тверду речовину промивають водою і висушують протягом доби, одержуючи 12,25г (8995) смердючого порошку коричнево-іржавого кольору, темп, плавл. 1022С; ІЧ (КВ) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1298, 1171 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-дв) б 0,84, ЗН, 9У-7,3Гу), 1,48(т, 2Н), 1,55 (5, 9Н), 2,42(т, 2Н), 7,29(9, 1Н, 9-1 ,6Гц), 7,50(а, 1Н, уУ-8,0Гц), 7,86(аа., 1Н, 0О0-1,7, 7,9Гу), 5,08 (рг 5, 2Н); МС (термострумінь, МНаОАс) м/з 180 (М.-АН", основа). Розрахункові дані для
СіаНгоМ2гО»295: С, 59,96; Н, 7,19; М, 9,99. Одержано: С, 59,71; Н, 7,32; М, 10,02.
Г. 3з-етил-1Н-індазол-б6-карбонова кислота
Розчин 12,0г (42,8ммоль, 1,0еквів.) З-карбокси-6-пропілбензолдіазо-ї-бутилсульфіду у 150мл ДМСО протягом 15хвил. краплями додають до розчину 44,6г (398ммоль, 9, Зеквів.) Ї-бутоксида калію у 200мл ДМСО, що має кімнатну температуру. Після 2-годинного перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш вливають у 1,5л. 1М НСІ, перемішують протягом 5хвил. і екстрагують етилацетатом (2х35О0мл). Екстракти (обережно-сморід) змішують, промивають водою (2х250мл), висушують над Ма5О», фільтрують, концентрують і висушують фільтрат, одержуючи світло-коричневу тверду речовину, яку розтирають з 1л ЕтгО/гексану (1:3), висушують і одержують 7,9г (8795) світло-коричневого кристалічного порошку: темп, плавл. 248-2517С; ІЧ (КВі) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 см"!; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-айв) б 1,91(ї, ЗН, 9У-7,6Гу), 2,94(а, 2Н, 9У-7,6Гц), 7,63(аа., 1, 9-11, 8,4Гц), 7,81 (а, 1Н, У-8,4Гцу); 8,06(а, 1Н, 9У-1,1Гу), 12,95 (рг 5, 1Н); МС (СІ, МНЗз) м/з 191 (МАН", основа). Розрахункові дані для СіоНіоМ2О»г: С, 63,14; Н, 5,30; М, 14,73. Одержано: С, 62,66; Н, 5,42; М, 14,80.
Д. Метиловий естер 3-етил-1Н-індазол-б-карбонової кислоти 8,78г (45,8ммоль, 1,1еквів.) 1-(З-диметиламінпропіл)-З-етилкарбодіїмідгідрохлориду однією порцією додають до розчину 7,92г (41,6ммоль, 1, беквів.) 3-етил-1Н-індазол-б6-карбонавої кислоти, 16,9мл (416бммоль, 1беквів.) метанолу і 5,59г (45,8ммоль, 1,Теквів,)) ДМАП у 250мл СНеосСі». Після витримування протягом 18год. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують до 150мл, розбавляють 500мл етилацетату, промивають 1М НОСІ (2х100мл), водою (1х10Омл) і розсолом (1х100мл) і висушують над Ма5Ох. Фільтрування, концентрування фільтрату і сушіння дають 7,8г коричневої твердої речовини, яку очищують на силікагелевій колонці (з градієнтом від ЗО до 5095 етилацетату/гексан), одержуючи 6,41г (7595) світлокоричневої твердої речовини: темп, плавл. 107-1082С; ІЧ (КВі) 3100-2950, 1723, 1222 см"; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 8,19(т, 1Н), 7,7-7,8(т, 2Н), 3,96(5, ЗН), 3,05(4, 2Н, 9-7,7Гу), 1,43(, ЗН, 9У-7,7Гц); МО (СІ, МНз) м/з 205 (Ман, основа).
Розрахункові дані для Ст Ні2М2О»: С, 64,70; Н, 5,92; М, 13,72. Одержано: С, 64,88; Н, 6,01; М, 13,96.
Е. Метиловий естер 1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-карбонової кислоти бОоо-ну дисперсію 1,17г (29 4ммоль, 1,05еквів.) гідриду натрію у маслі однією порцією додають до розчину (кімнатної температури) 5,7г (27,9ммоль, 1,0еквів.) метилового естеру 3-етил-1Н-індазол-б-карбонової кислоти у 125мл безводного ДМФ. Через 20хвил. краплями додають 3,89г (36,6ммоль, 1,3еквів.) циклопентилброміду і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом доби при кімнатній температурі. Суміш вливають у Тл води і екстрагують етилацетатом (З3х450мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (З3х40Омл) і розсолом (200мл) і висушують над Ма»5О». Фільтрування, концентрування фільтрату і сушіння дають янтарне масло, яке очищують на силікагелевій колонці (1095 етилацетату/гексан, дія ваги), одержуючи 5,48г (72965) чистого масла: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 8,16(9, 1Н, 9У-1,0Гц), 7,7(т, 2Н), 5,О(диїпіеї, 1Н, 9У-7,5Гцу), 3,97(5, ЗН),
З,01(а, 2Н, 9У-7,6Гу), 2,2(т, 4Н), 2,0(т, 2Н), 1,8(т, 2Н), 1,39(ї, ЗН, уУ-7,6Гц); Розрахункові дані Н ЯМР для
СівНгоїМм2гО»: 272,1526. Одержано: 272,15078. 6. (1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-ілуметанол 1,0М розчин 7мл (7, Оммоль, 1,Оеквів.) літійалюмогідриду у ТГФ додають до розчину (з температурою 0"С) 1,02г (7,05ммоль, 1,0еквів.) метилового естеру 1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-карбонової кислоти у 125мл безводного ДМФ. Через 20хвил. обережно додають 1мл метанолу, реакційну суміш вливають у 500мл
Бовс-ої Н25О4 і екстрагують етилацетатом (3х5Омл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (4х4О0мл) і розсолом (40 мл) і висушують над Маг5О4. Фільтрування, концентрування фільтрату і сушіння дають 1,58г чистого масла, яке очищують на силікагелевій колонці, одержуючи 1,53г (8995) чистого масла: ІЧ (СНСЇІз) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 см""Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 7,65(й, 1Н, уУ-8,0Гц), 7,425, 1н), 7,06(аа, тн, 2у-1,0, 8,2Гуц), 4,92(диїпіеї, 1Н, уУ-7,7Гу), 4,84(5, 2Н), 2,98(4, 2Н, 9У-7,6Гу), 2,2(т, 4Н), 2,О(т, 2Н), 1,7(т, ЗН), 1,38(ї, ЗН, уУ-7,6Гуц); МС (термострумінь, МНаОАдАс) м/з 245 (М-АН"У, основа). Розрахункові дані Н
ЯМР для Сі5НгомгО нн: 245,1654. Одержано: 245,1675.
Ж. 1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б6-карбальдегід 106бмг (0,301ммоль, 0,05еквів.) перрутенату тетрапропіламонію (МІ!) додають до суспензії (що має кімнатну температуру) 1,47г (6,02ммоль, 1,Оеквів) (1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)уметанолу, 1,06г (9,0З3ммоль, 1,5еквів.) М-етилморфолін-М-оксиду і 3,01г молекулярних сит (4А) у 12мл безводного СНоСі». Через ЗО0хвил. реакційну суміш фільтрують через коротку силікагелеву колонку (елюент - СН2СІ 2). Фракції, що містять продукт, концентрують, залишок флеш-хроматографують на силікагелевій колонці (1595 етилацетату/гексани) і одержують 924мг (6395) блідо-жовтої твердої речовини: темп, плавл. 41 "С; ІЧ (КВг) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 см"; "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 10,13(5, 1Н), 7,99(а, 1Н, уУ-0,9Гцу); 7,77(9, 1Н, У-8,4Гц), 7,60(аа., 1, 9-12, 8,4Гц), 5,00(диїпеї, 1Н, 9У-7,5ГцЦ), 3,01 (д, 2Н, уУ-7,6Гу), 2,2(т, 4Н), 2,0(т, 2Н), 1,7(т, 2Н), 1,39(ї, ЗН, уУ-7,6Гц);
МО (СІ, МНЗз) м/з 243 (М.АН", основа). Розрахункові дані для Сі5НівіМ2О: С, 74,35; Н, 7,49; М, 11,56. Одержано:
С, 74,17; Н, 7,58; М, 11,79.
Приклад 2
А. 4-бром-2-нітро-1-пропілбензол 125г (628ммоль, 1,б0еквів.) 1-бром-4-пропілбензолу однією порцією додають до розчину (з температурою 1072) б0Омл концентрованої На5О4 і 200мл води. При енергійному механічному перемішуванні протягом
ЗОхвил. краплями додають суміш 43,2мл (691ммоль, 1 1еквів.) концентрованої НМОз (69-7195, 16М) у 150мл концентрованої Н25Ох і 50мл води, що має кімнатну температуру. Льодяну ванну залишають досягти кімнатної температури, і при цій температурі реакційну суміш перемішують протягом б8год., після чого вливають у 4- літровий хімічний стакан, вільно наповнений дробленим льодом. Після одногодинного перемішування реакційну суміш переливають у ділильну воронку і екстрагують ізопропиловим ефіром (4х800Омл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (З3х800мл) і розсолом (500мл) і висушують над Ма»5Ох.
Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають 150мл жовтої рідини, яку очищують силікагелевою хроматографією (2 колонки, Зкг силікагелю у кожній, 295 етилацетату/гексани) і одержують 63,9г (4295) жовтої рідини. Бажаним є менш полярний з двох регіоізомерів, одержаних з співвідношенням 1:1. Темп, кипіння 1082С, 2мм; ІЧ (СНСІз) 3031, 2966, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 8,01, 1Н, 021 гц), 7,62(аа., 1, 0-21, 8,3Гц), 7,23(й, 1Н, 9У-8,3Гц), 2,81(т, 2Н), 1,67(т, 2Н), 0,98(Ь ЗН, 9-7,4Гц); Зб
ЯМР (75,5МГц, СОСІзв) б 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4, 149,8; мас-спектрометрична газова хроматографія (МСОГУХ) з іонізацією електронами (ЕЇ) м/з 245/243 (М".), 147 (основа); Розрахункові дані
НЯМР для О9НіоМО»Вв АН: 243,9973. Одержано: 243,9954.
Б. 5-бром-2-пропілфеніламін 121г (639ммоль, З3,0еквів.) безводного хлориду олова однією порцією додають до розчину (кімнатної температури) 51,9г (213ммоль, 1,0еквів.) 4-бром-2-нітро-1-пропілбензолу у 1200мл абсолютного етанолу і 12мл (беквів.) води. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі більшу частину етанолу видаляють у роторному випарювачі. Залишок вливають у 4-літровий хічний стакан, на три чверті заповнений дробленим льодом і водою. З перемішуванням порціями додають гранули МаОН до досягнення рН 10 і розчинення більшої частини гідроксиду олова. Суміш ділять на дві половини, і кожну з них екстрагують етилацетатом (2х750мл). Усі чотири етилацетатні екстракти об'єднують, промивають 1М Маон (500мл), водою (500мл) і розсолом (500мл) і висушують над Маг5О»х. фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають жовту рідину, яку очищують на силікагелевій колонці (1,2кг силікагелю, етилацетату/гексани - 1:12) і одержують 41,83г (92965) жовтої рідини; ІЧ (СНСІз) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 см"; "Н ЯМР (ЗООМГц, СОС») б 6,8-6,9(т, ЗН), 3,90(Ьг 5, 2Н), 2,42(т, 2Н), 1,62(т, 2Н), 0,99(ї, ЗН, 9У-7,3Гц); МОГУХ з ЕЇ м/з 215/213 (МУ.), 186/184 (основа); Розрахункові дані для СеНі2гМВг: С, 50,49; Н, 5,65; М, 6,54. Одержано: С, 50,77;
Н, 5,70; М, 6,50.
В.6-бром-3-етил-1Н-індазол 49,22г (230ммоль, 1,0еквів.) 5-бром-2-пропілфеніламіну у трьохлітровій колбі охолоджують у льодяній ванні. Додають розчин (з температурою 0"С) 57,5мл (690ммоль, З,беквів.) концентрованої НСІ у 165мл води, і тверду речовину, що утворилась, перемелюють до утворення тонкої білої суспензії. Додають ще 100мл води, потім протягом 1Охвил. краплями додають розчин 15,9г (230ммоль, 1,0еквів.) нітриту натрію у 75мл води.
Видаляють льодяну ванну і залишають реакційну суміш перемішуватись на ЗОхвил., після чого фільтрують через агломеровану воронку, охолоджену до 0"С, фільтрат охолоджують у льодяній ванні і протягом 10хвил. при механічному перемішуванні краплями додають розчин/суспензію (що має температуру 0"С) 32,8г (313ммоль, 1,3беквів.) тетрафторборату амонію у 117О0мл води. Густу білу суспензію (тетрафторборат арилдіазонію), що утворилась, залишають перемішуватись протягом 1,5год. при 0"С. Суміш фільтрують, тверду речовину промивають 595-им водним розчином МНАВЕ»4 (200мл), охолодженим до 0"С, потім СНзОН, охолодженим до 0"С, і ЕТ2О (200мл). Висушування у вакуумі протягом 1год. при кімнатній температурі дає 54,47г (76905) солі діазонія у вигляді білої твердої речовини. 1500мл безетанольного хлороформу вливають у трьохлітровий хімічний стакан і додають 34,16г (348ммоль, 2,0еквів.) висушеного порошку ацетата натрію і 2,3г (8,7ммоль 0,05еквів.) 18-краун-6. Через 10хвил. однією порцією додають сіль діазонію і реакційну суміш залишають на 18 перемішуватись при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Суміш фільтрують, тверду речовину двічі промивають СНО», фільтрат концентрують і одержують 47г сирого продукту (коричневі кристали). Хроматографія на силікагелі (1,2Зкг силікагелю, 15, 20, 4095 зтилацетату/гексани) дає 21,бг (5595 на другій стадії, 4295 загального) світлокоричневих кристалів: темп. 33 плавл. 112-114; ІЧ (КВі) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 см'!;
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 9,86(Бг 5, 1), 7,61 (а, 1Н, 9У-1,3Гц); 7,57(4, 1Н, 9-8,4Гу), 7,24(аа, 1Н, 9-15, 8,6Гу), 2.99(а, 2Н, 9-7,6Гц), 1,41( ЗН, уУ-7,6Гц); МО (СІ, МНз) м/з 227/225 (МАН", основа). Розрахункові дані для
СеНеМегВг: С, 48,02; Н, 4,03; М, 12,45. Одержано: С, 48,08; Н, 3,87; М, 12,45.
Г. в6-бром-1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол бОоо-ну диперсію 2,46г (61,4ммоль, 1,05еквів.) гідрида натрію у маслі порціями по 0,5г додають до розчину (що має температуру 107С) 13,17г (58,5ммоль, 1,0еквів.) 6-бром-3-етил-1Н-індазолу у 500мл безводного формаміду. Суміш перемішують протягом 20хвил. при кімнатній температурі, потім краплями додають розчин 8,вмл (81,9ммоль, 1,4еквів.) циклопентилброміду у їО0мл безводного ДМФ. Через 18год. реакційну суміш вливають у 2л води і екстрагують етилацетатом (2хіл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (2х750мл) і розсолом (500мл) і висушують над Маг25О4. Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають 20,7г сирого продукту, який очищують на силікагелевій колонці (1,1кг силікагелю, 390 етилацетату/гексани) і одержують 10,6г (6295) янтарної рідини: ІЧ (КВ) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 см"; "Н
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 7,56(9, 1Н, 9У-1,3Гц); 7,52(9, 1Н, 9-8,7Гц), 7,17(да, 1Н, 9-1,5, 8,5Гц), 4,83(даціпіеї, 1Н, у7,6Гц), 2,96(а4, 2Н, 9У-7,6Гуц), 2,15(т, 4Н), 2,0(т, 2Н), 1,65(т, 2Н), 1,96(1, ЗН, уУ-7,7Гц); МС (термострумінь,
МНАаОАсС) м/з 295/293 (МаіН"У, основа). Розрахункові дані для С14Ні7М2Вг: С, 57,35; Н, 5,84; М, 9,95. Одержано: С, 57,48; Н, 5,83; М, 9,90.
Д. 1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-карбальдегід 11,бмл (28,4ммоль, 1,О0еквів.) п-Виїї, 2,45М у гексанах додають до розчину (що має температуру -78"7С) 8,32г (28,4ммоль, 1 ,Обеквів.) 6-бром-1-циклопентил-3-етил-1Н-індазолу у 200мл безводного ТГФ. Через ЗОхвил.
при -78"С краплями додають 8,8мл (114ммоль, 4,0еквів.) ДМФ і реакційну суміш при цій температурі на
ЗОхвил. залишають перемішуватись. Протягом год. реакційну суміш доводять до кімнатної температури і додають 125мл 1М НС. Після 10-хвилинного перемішування більшу частину ТГФ видаляюють у роторному випарювачі. Залишок розбавляють водою (500мл) і екстрагують етилацетатом (2х250мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (100мл) і розсолом (100мл) і висушують над Маг»25О». Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають жовте масло, яке очищують на силікагелевій колонці (1590 етилацетату/гексани, дія ваги) і одержують 4,7г (6895) жовтої кристалічної речовини: "Н ЯМР (З00МГц, СОС з) - див. приклад 8.
Е. (1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-ацетонітрил 4,44мл (35,О0мл, 1,5еквівї) триметилсилілхлориду краплями додають до суспензії (з кімнатною температурою) 5,65г (23,3ммоль, 1,О0еквів.) 1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-карбальдегіду і 3,в84г (44, 3ммоль, 1,9еквів.) броміду літію у 115мл безводного ацетонітрилу. Через 15хвил. реакційну суміш охолоджують у льодяній ванні краплями додають бв4мл (38,7ммоль, 1,6ббеквів.) 1,1,3,3- тетраметилдисолоксану і залишають на 2год. досягти кімнатної температури. Потім реакційну суміш протягом бгод. витримують під зворотним холодильником, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють СНеосСі» (з0Омл) і фільтрують через Сеїйе?. Фільтрат концентрують і висушують у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи 18,08г світлокоричневої маслянистої твердої речовини.
Одержану речовину розчиняють у 200 мл безводного ДМФ, додають 259г (52,9ммоль, 2,27еквів.) ціаніду натрію, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год., потім вливають у 500мл води і екстрагують етилацетатом (3х200мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (З3х200мл) і розсолом (200мл) і висушують над Ма»5О». Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають коричневе масло, яке очищують на силікагелевій колонці (10, 2095 етилацетату/гексани) і одержують 2,98г нечистого продукту і 2,05г вихідного продукту.
Одержаний вихідний продукт уводять у реакції, описані вище, використовуючи 50мл .1,1,3,3- тетраметилдисилоксану, потім 5О0мл ДМФ і 940мг ціаніду натрію. Хроматографія на силікагелі дає 0,62г нечистого продукту, який об'єднують з попередніми 2,98г цього продукту, знову хроматографують (1095 етилацетату/гексани) і одержують 3,27г (5595) жовтого масла: ІЧ (СНСІз) 3062, 2972, 35 2874, 2255, 1623 см";
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 7,66(а, 1Н, 9-8, Гц); 7,39(5, 1Н), 6,97(а9, 1Н, 9У-1,1, 8,4Гц), 4,90(диіпіеї, 1Н, 9У-7,6Гц),
З,89(5, 2Н), 2,98(4, 2Н, 9-7 ,6Гц), 2,2(т, 4Н), 2,0(т, 2Н), 1,7(т, 2Н), 1,374, ЗН, уУ-7,4Гц); МО (СІ, МНЗз) м/з 254 (МаеНУ, основа). Розрахункові дані для СтієНіоМа: С, 75,86; Н, 7,56; М, 16,59. Одержано: С, 75,84; Н, 7,94; М, 16,60.
Є. Диметиловий естер гептандіонової кислоти 53Омкл (1,2бммоль, 0,Теквів.) 4095-го тритону В у метанолі додають до розчину (кімнатної температури) 3 19г (12,б6ммоль, 1,О0еквів.) (1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)у-ацетонітрилу у 1О00мл безводного ацетонітрилу. Реакційну суміш підігрівають під зворотним холодильником і краплями додають 11,З3мл (126бммоль, 10 0еквів.) метилацетату. Через 15хвил. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують у роторному випарювачі. Залишок розбавляють ефіром (З00мл), промивають 1М НСІ (5Омл) і розсолом (5Омл) і висушують над Ма»5О». Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають коричневе масло, яке очищують на силікагелевій колонці (2095 етилацетату/гексани, флеш) і одержують 4,00г жовтого масла: ІЧ (СНСІз) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 7,68(9, 1Н, 9у8,5Гц); 7,49(5, 1Н), 6,97(а, 1Н, 9У-8,4Гц), 4,93(аціпіеї, 1Н, 9У-7,6Гц), 3,58(5, 6Н), 2,97(д, 2Н, 9У-7,7Гц), 2,45(т, 6Н), 2,2(т, 6Н), 2,0(т, 2Н), 1,8(т, 2Н), 1,37, ЗН, 9У-7,4Гц); МО (СІ, МНЗз) м/з 426 (М.АН", основа). Розрахункові дані для СгаНзіМзОа: С, 67,74; Н, 7,34; М, 9,86. Одержано: С, 67,76; Н, 7,40; М, 10,08.
Ж. Метиловий естер (5)-5-ціан-5-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-2-оксоциклогексанкарбонової кислоти бОоо-ну дисперсіїю 924мг (23,1ммоль, 2,5еквів.) гідриду натрію у маслі однією порцією додають до розчину (кімнатної температури) 3,93г (9,24ммоль, 1,б0еквів.) диметилового естеру 4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1 Н- індазол-б-іл)-гептандіонової кислоти у 100мл безводного 1,2-диметоксіетану. Реакційну суміш підігрівають під зворотним холодильником протягом 1,5год. у атмосфері азоту і потім охолоджують до кімнатної температури.
Через 18год. реакційну суміш гасять водою (50мл), вливають у 200мл етилацетату і промивають 1М НОСІ (100мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (50мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають розсолом (50 мл) і висушують над МагБОф Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають жовте масло, яке очищують на силікагелевій колонці (1095 етилацетату/гексани) і одержують 2,78г (7690) білої аморфної твердої речовини: ІЧ (КВі) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 12,27(8, 1Н), 7,79д(а, тн, 08,5 Гц); 7,57(5, 1Н), 7,15(а9, 1Н, 9У-1,6, 8,5Гцу), 4,93(диїпіеї, 1Н, 9У-7,6Гц), 3,78(5, ЗН), 3,05(т, 1Н), 2,98(а, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,9(т, 1Н), 2,75(т, 1Н), 2,6(т, 1Н), 2,35(т, 2Н), 2,2(т, 4Н), 2,0(т, 2Н), 1,75(т, 2Н), 1,38(ї,
ЗН, 9-7,6Гц); МО (СІ, МНз) м/з 394 (М.Н, основа). Розрахункові дані для СгзіН27МзОз: С, 70,22; Н, 6,92; М, 10,68. Одержано: С, 70,07; Н, 7,01; М, 10,07. 3. 1-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрил
Суміш 2,72г (6,91ммоль, 1,0еквів.) метилового естеру (5)-5-ціан-5-(1-циклопентил-З-етил-1Н-індазол-6-іл)- 2-оксоциклогексанкарбонової кислоти і 2,58г (44,2ммоль, 6б,4еквів;) хлориду натрію у 50мл диметилсульфоксиду і 4мл води підігрівають до 140"С у масляній ванні у атмосфері азоту. Через Згод. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і залишають перемішуватись протягом 72год., після чого вливають у 250мл води і екстрагують етилацетатом (2х150мл). Органічні екстракти об'єднують, промиваюють водою (2х100мл) і розсолом (100мл) і висушують над Маг25Ох. Сирий продукт очищують на силікагелевій колонці (2095 етилацетату/гексани) і одержують білу тверду кристалічну речовину: темп, плавл. 81-892С; ІЧ (КВо) 2969, 2951, 2872, 2236, 1716 см"; ІН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 7,71(а, 1Н, 9У-8,5Гц); 7,58(5, 1Н), 7.,16(а9, 1Н, 9-1,5, 8,5Гу), 4,93(диїпієї, 1Н, 9У-7,6Гц), 3,0( т, 4Н), 2,7(т, 4Н), 2,45(т, 2Н); МО (МНаОАс) м/з 336 (М-АНУ, основа). Розрахункові дані для СгіН2о5МзО: С, 75,20; Н, 7,51; М, 12,53. Одержано: С, 74,06; Н, 7,59; М, 12,41. Розрахункові дані Н ЯМР для СгіНг5МзО--Н: 336,20778. Одержано 336,2088.
Приклад З
А. 1-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-4-(1,31дитіан-2-ілідінциклогексан-карбонітрил
З,94мл (9,84ммоль, 2,09еквів.) п-Ви ії, 2,5М у гексанах краплями додають до розчину (температурою 0"С) 1,88мл (9,89ммоль, 2,1еквів.) 2-триметилсиліл-1,3-дитіану у ЗОмл безводного ТГФ. Після 25-хвилинного витримування при 0"С реакційну суміш охолоджують до -78"С і додають розчин 1,58г (4,71ммоль, 1, Оеквів.) 1- (1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрилу у 40мл безводного ТГФ. Після одногодинного витримування при -78"С реакційну суміш гасять доданням 50мл розсолу, підігрівають до кімнатної температури, розбавляють 100мл води, екстрагують СНесСіг (100мл) і розсолом (50мл) і висушують над Маг250О4. Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають прозоре масло, яке очищують на силікагелевій колонці (1095 етилацетату/гексани) і одержують 1,51г (7390) білої аморфної твердої речовини: ІЧ (КВО 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 1508, 1434, 1217 см"; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 7,67(а, 1Н, 9У-8,5Гц); 7,53(85, 1Н), 7,15(аа, 1Н, 9У-1,5, 8,6Гу), 4,92(диїпіей 1Н, 9У-7,6Гц), 3,36(т, 2Н), З,О(т, 6Н), 2,42(т, 2Н), 2,34(т, 2Н), 2,2(т, 6Н), 2,0(т, 4Н), 1,8(т, 2Н), 1,38(ї, ЗН, 9У-7,6Гц); МО (СІ, МНз) м/з 438 (М.АН", основа). Розрахункові дані для Со5НаіМзб2: С, 68,60; Н, 7,14; М, 9,60. Одержано: С, 68,26; Н, 7,29; М, 9,58.
Б. Метиловий естер гранс-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти і цис-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти
Суміш 1,45г (3,3ммоль, 1,беквів) 1-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-4-11,3|дитіан-2- ілідинциклогексанкарбонітрилу, 3,59г (13,2ммоль, 4,Оеквів.) хлориду ртуті (ІІ) і 1,48мл (16,9ммоль, 5 1еквів.) 7090-ої перхлоратної кислоти і бомл метанолу підігрівають під зворотним холодильником у атмосфері азоту.
Через 2год. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють СНеоСі» (250мл) і фільтрують через Сеїйе?-. Фільтрат промивають насиченим розчином Мансоз у воді (100мл), 1095-им водним сульфітом натрію (75мл) і водою (100мл), після чого висушують над Маг250О»х. Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають прозоре масло, яке очищують на силікагелевій колонці (1595 етилацетату/гексани) і одержують 340мг (2795) транс-ізомеру (менш полярного) білої твердої речовини. Дані для транс-ізомеру: темп, плавл. 79-827С; ІЧ (КВ) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 см"; "Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 7,67(а, 1Н, 9У-8,4Гу); 7,52(5, 1), 7,14(да9, 1Н, 9У-1,4, 8,5Гц), 4,93(диїпіеї, 1Н, 2-7 ,6Гц), 3,74(5, ЗН), 2,97(а, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,85(т, 1Н), 2,3(т, 2Н), 2,2(т, 10Н), 2,0(т, 2Н), 1,75(т, 2Н), 1,37(, ЗН, 9-7,6Гц); МО (СІ, МНЗз) м/з 380 (М.Н, основа). Розрахункові дані для СгзНгоМзО»: С, 72,79; Н, 7,70;
М, 11,07. Одержано: С, 73,05; Н, 7,80; М, 11,03. Дані для цис-ізомеру: темп, плавл. 112-1147С; ІЧ (КВ) 3065, 2949, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 7,68(й, 1Н, 9У-8,5Гу); 7,55(5, 1Н), 7,14(а9, 1Н, 9-1,3, 8,4Гц), 4,93(диїпіеї, 1Н, 9У-7,6Гц), 3,73(5, ЗН), 2,97(а, 2Н, 9У-7,6Гу), 2,42(т, 1Н), 2,3б(т, 1Н), 1,9-2,9(т, 1ЗН), 1,8(т, 2Н), 1,37(ї, ЗН, 9У-7,6Гц); МО (СІ, МН3з) м/з 380 (МАН", основа). Розрахункові дані для СгзНгоМзО»: С, 72,79; Н, 7,70; М, 11,07. Одержано: С, 72,93; Н, 7,56; М, 10,92.
Приклад 4
Гранс-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)у-циклогексанкарбонова кислота
Суміш 337мг (0,888ммоль, 1,0еквів.) метилового естеру гранс-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол- б-іл)у-циклогексанкарбонової кислоти у 10мл метанолу, 2мл ТГФфФ і 2,7мл (2,66бммоль, 3,0еквів) 1М маон залишають переміщуватись при кімнатній температурі. Через Згод. реакційну суміш концентрують у роторному випарювачі, розбавляють 100мл води, закислюють до рН 1 і екстрагують етилацетатом (2х7О0мл).
Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (2х10Омл) і розсолом (100мл) і висушують над Ма»5О»х.
Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають білу тверду речовину, яку очищують на силікагелевій колонці (595 СНзЗОН/СНесіг) і одержують 197мг (7395) білої аморфної твердої речовини: ІЧ (КВг) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702, 1621, 1453, 1219 см"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО-дв) б 12,04(Бг 5, 1Н), 7,77(9, тн, 9У-8,5Гц); 7,69(5, 1Н), 7,29(аа, 1Н, 0-1,3, 8,5Гц), 5,17(дцїпсейї 1Н, 9У-7,6Гц), 2,90(4, 2Н, 9У-7,6Гц), 2.75(т, 1Н), 1,9-2,3(т, 16Н), 1,7(т, 2Н), 1,28(ї, ЗН, 9-7,6Гц); МО (СІ, МН3з) м/з 366 (М.Н", основа). Розрахункові дані для Сг2Н2г?МзО»: С, 72,29; Н, 7,45; М, 11,50. Одержано: С, 71,98; Н, 7,75; М,11,21.
Приклад 5
Цис-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл )У-циклогексанкарбонова кислота
Суміш 831мг (2,19ммоль, 1 ,0еквів.) метилового естеру цис-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б- ілу-циклогексанкарбонової кислоти у 20мл метанолу, 4мл ТГФ і бмл (6,57ммоль, З3,Оеквів;) 1М мМаон залишають перемішуватись при кімнатній температурі. Через 1,5год. реакційну суміш концентрують у роторному випарювані, розбавляють 100мл води, закислюють до рН 1 і екстрагують етилацетатом (2х7Омл).
Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (50мл) і розсолом (5бмл) і висушують над Маг250м.
Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають 0,8г білу тверду речовину, яку очищують на силікагелевій колонці (595 СНзОН/СНе2СіІг) і одержують 730мг (9195) білої кристалічної твердої речовини.
Рекристалізація з етил ацетату/гексанів дає 538мг білих кристалів: темп, плавл. 197-1992С; ІА (КВ) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 см"; ІН ЯМР (З300МГц, ДМСО-дв) б 12,35(Бг5, 1Н), 7,7 7(9, 1Н, 9У-8,6Гц); 7,73(5, 1 Н), 7,27(аа, 1Н, 9-1,5, 8,5Гц), 5,13(дніпієї, 1Н, У-7,5Гц), 2,90(4, 2Н,
У7,6вГу), 2,42(т, 1Н), 1,7-2,1(т, 14Н), 1,29(, ЗН, 9-7,5Гц); МО (СІ, МНЗз) м/з 366 (МаН", основа). Розрахункові дані для Сг2Н2г7МзО»: С, 72,29; Н, 7,45; М. 11,50. Одержано: С, 72,01; Н, 7,60; М, 11,29.
Приклад 6
А: 6-бром-1-циклогекс-2-еніл-3-етил-1Н-індазол бОоо-ну дисперсію 2,12г (52,9ммоль, 1,05еквів.) гідриду натрію у маслі протягом 10хвил. чотирма порціями додають до розчину (кімнатної температури) 11,35г (50,4ммоль, 1, беквів.) б6-брометил-1Н-індазолу у ЗООмл безводного ДМФ. Після 20-хвилинного перемішування краплями додають 9,О0мл (70,б6ммоль, 1,4еквів.) 3- бромцикпогексану, реакційну суміш концентрують і висушують у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи 7,52г оранжево-жовтої твердої речовини.
Цю речовину розчиняють у безводному ДМФ, додають 1,56 (31,8ммоль, 2,27еквів.) ціаніду натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5год. Потім реакційну суміш вливають у 400мл води і екстрагують етилацетатом (З3х200мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (Зх150мл) і розсолом (150мл) і висушують над Ма»5О». Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають жовте масло, яке очищують на силікагелевій колонці (5-1095 етилацетату/гексани) і одержують 1,40г (3895) жовто-зеленого масла; МС (СІ, МНз) м/з 268 (М.-НУ, основа). Розрахункові дані для С17Нг1ї Ма: С, 76,38; Н, 7,92;
М, 15,72. Одержано: С, 76,43; Н, 7,53; М, 15,39.
Б. 6-бром-1 -циклогексил-3-етил-1Н-індазол
Суміш 10,22г (33,5ммоль, 1,0еквів.) 6-бром-1-циклогекс-2-еніл-3-етил-1Н-індазолу і 1,5г 1095-го РУС у Тл циклогексану поміщують у гідрогенізаційний апарат Парра і при кімнатній температурі струшують у атмосфері
Ме під тиском 2-5 фунтів/кв. дюйм (13,8-34,5кПа). Через 1Тгод. реакційну суміш фільтрують через Сеїйе?, фільтрат концентрують у роторному випарювачі і флеш-хроматографують (595 етилацетату/гексани), одержуючи 9,70г (9495) блідожовтого масла: МС (СІ, МНз) м/з 309/307 (МН, основа). Розрахункові дані для
Сі5НіоМ2Вг: С, 58,64; Н, 6,23; М, 9,12. Одержано: С, 58,56; Н, 6,29; М, 8,77.
В. 1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-карбальдегід
Цю сполуку одержують згідно з прикладом 2.Ж, беручи як вихідний матеріал 5,02г (16,3ммоль, 1,Оеквів.) 6- бром-1-циклогексил-3-етил-1 Н-індазолу. Вихід - 3,65г (8795) блідо-жовтого масла: МС (СІ, МН3з) м/з 257 (Ману, основа). Розрахункові дані для СтівНгоїМм2О: С, 74,97; Н, 7,87; М, 10,93. Одержано: С, 75,00; Н, 7,70; М, 10,74.
Г. (1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-ацетонітрил 2,7мл (21, 0ммоль, 1,5еквів-) триметилсилілхлориду краплями додають до суспензії (кімнатної температури) 3,58 (14, Оммоль, 1,Оеквів.) 1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б6-карбальдепду і 2,31г (26 бммоль, 1,9еквів.) броміду літію у 100мл безводного ацетонітрила. Через 15хвил. реакційну суміш охолоджують у льодяній ванні і краплями додають 1,1мл (23 ,2ммоль, 1,6беквів.) 1,1,3,3-тетраметилдисолоксану і залишають на ЗО хвил. досягти кімнатної температури. Потім реакційну суміш протягом З год. підігрівають під зворотним холодильником, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють СНоСі» (З0О0мл) і фільтрують через
Сеїйе?, Фільтрат концентрують і висушують у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи 7,52г оранжево- жовтої маслянистої твердої речовини.
Цю речовину розчиняють у 100 г безводного ДМФ, додають 1,56 (31, 8ммоль, 2,27еквів.) ціаніду натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5год. Потім реакційну суміш вливають у 400мл води і екстрагують етилацетатом (3х200мл). Органічні екстракти об'єднують, промиваюють водою (Зх150мл) і розсолом (150мл) і висушують над Ма»5О». Фільтрування, концентрування фільтрату і висушування дають жовте масло, яке очищують на силікагелевій колонці (5-1095 етилацетату/гексани) і одержують 1,40г (3895) жовто-зеленого масла; МС (СІ, МНз) м/з 268 (М.-НУ, основа). Розрахункові дані для С17Нг1ї Ма: С, 76,38; Н, 7,92;
М, 15,72. Одержано: С, 76,43; Н, 7,53; М, 15,39.
Д. Диметиловий естер 4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-гептан-діонової кислоти
Цю сполуку одержують згідно з прикладом 2.Є, беручи як вихідний матеріал 1,33г (4,9д8ммоль, 1,беквів.) (1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-ацетонітрилу. Вихід - 1,38г (6395) жовтого масла; МО (СІ, МНЗз) м/з 440 (МаеНУ, основа). Розрахункові дані для С25НззМзО4: С, 68,32; Н, 7,57; М, 9,56. Одержано: С, 68,18; Н, 7,52; М, 9,28.
Е. Метиловий естер 5-ціан-5-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-і-іл)-оксо-циклогексанкарбонової кислоти
Цю сполуку одержують згідно з прикладом 2.Ж, беручи як вихідний матеріал 1,33г (3,0Зммоль, 1 Оеквів.) диметилового естеру 4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-гептандіонової кислоти. Вихід - 983 мг (8095) жовтого масла; МС (СІ, МНз) м/з 408 (М.Н", основа). Розрахункові дані для С24Н29М30О3: С, 70,75; Н, 7,18; М, 10,31. Одержано: С, 70,75; Н, 7,33; М, 10,19.
Є. 1 -(1 -дциклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл )-4-оксоциклогексанкарбонітрил
Цю сполуку одержують згідно з прикладом 2.3, беручи як вихідний матеріал 933 мг (2,29 ммоль, 1,0 еквів.) метилового естеру 5-ціан-5-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-і-іл)-оксоциклогексанкарбонової кислоти. Вихід - 588мг (7495) жовтої твердої аморфної речовини; МС (СІ, МНз) м/з 350 (МаНУ, основа). Розрахункові дані для
Сг2Н2?МзО: С, 75,62; Н, 7,79; М. 12,03. Одержано: С, 75,57; Н, 7,90; М. 12,15.
Приклад 7
Метиловий естер цис-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти і метиловий естер грансо-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти
Ці сполуки одержують згідно з прикладом 3.Б, беручи як вихідний матеріал 540мг (1, 2ммоль, 1,беквів.) 1- (1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-4-(/1,3|дитіан-2-ілідинциклогексанкарбонітрилу. Вихід - 117мг (2595) транс-ізомеру у вигляді білої маслянистої твердої речовини і 23З3мг (60905) цис-ізомеру у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Дані для транс-ізомеру: "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз) б 7,68(й, 1Н, уУ-8,4Гц); 7,50(й, 1Н, ушо,вгц), 7,13(аа, 1Н, 0-1,6, 8,5Гц), 4,34(т, 1Н), 3,74(5, ЗН), 2,98(4, 2Н, уУ-7,6Гц), 2,85(т, 1Н), 2,35(т, 2Н), 1,9-2,2(т, 12Н), 1,8(т, 2Н), 1,55(т, 2Н), 1,97(ї, ЗН, У-7,6Гц); МО (СІ, МН3з) м/з 394 (М.Н", основа). Розрахункові дані для СгаНзіМзО»: С, 73,25; Н, 7,95; М, 10,68. Одержано: С, 73,07; Н, 8,12; М, 10,89. Дані для цис-ізомеру: "Н
ЯМР (З00МГЦц, СОС») б 7,68(а, 1Н, 9-8,4Гц); 7,50(а, 1Н, 2-0,9Гц), 7,14(аа9, 1Н, 9-1,6, 8,5Гц), 4,34(т, 1Н), 3,74(5,
ЗН), 2,98(4, 2Н, 9-7 6Гц), 2,43(т, 1Н), 1,9-2,2(т, 15Н), 1,8(т, 2Н), 1,5(т, 2Н), 1,937(І, ЗН, уУ-7,6Гц); МО (СІ, МНЗз) м/з 394 (М-АН"У, основа). Розрахункові дані для СгаНзіМазОг: С, 73,25; Н, 7,95; М, 10,68. Одержано: С, 73,17; Н, 7,89; М, 10,43.
Приклад 8
Цис-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)у-циклогексанкарбонова кислота
Цю сполуку одержують згідно з прикладом 5, беручи як вихідний матеріал 201мг (0,511ммоль, 1,Обеквів.) метилового естеру цис-4-ціан-4-(1-циклопентил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)у-циклогексанкарбонової кислоти.
Одержують 178мг (9295) білої твердої кристалічної речовини, яку рекристалізують з етилацетат/гексанів і одержують 153мг білого кристалічного порошку; темп, плавлення 192-1947С. Розрахункові дані для
СгзіНгоМзО»: С, 72,79; Н, 7,70; М, 11,07. Одержано: С, 72,25; Н, 7,99; М. 10,97.
Приклад 9 1-(циклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-цис-4-гідроксилметилциклогексанкарбо-нітрил
До розчину продукта прикладу 8 (220мг, 0,58ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5Хмл) при 0"С з перемішуванням краплями додають розчин борану у тетрагідрофурані (1М, 1,3мл, 1,3ммоль). Суміш при температурі 0"С перемішують протягом год. і потім гасять повільним доданням метанолу (мл). Суміш вливають у воду (100мл) і екстрагують етилацетатом (2х100мл). Органічні екстракти об'єднують, промивають водою (20мл) і розсолом (20мл), висушують над сульфатом магнію і концентрують, одержуючи масло.
Ідентичну процедуру було окремо здійснюють з використанням продукта прикладу 8 (100мг, 0,26ммоль) і борану у тетрагідрофурані (1М, Обмл, 0,58ммоль). Сирі продукти обох процедур об'єднують і хроматографують на силікагелі з елюентом метанол(2,590)/уметиленхлорид (по об'єму), одержуючи масло.
Рекристалізація з етилацетату/гексанів дає 214мг (6795) білої твердої речовини з температурою плавлення 117-11976. МС (м/з) 367 (М-н1,20), 366 (Мк, 100).
Приклад 10
Амід цис-4-ціано-4-(1-циклогексил-3З-етил-1 Н-індазол-б-іл )уциклогексанкарбонової кислоти
Суміш продукта прикладу 8 (15О0мг, 0,4ммоль), тіонілхлориду (Збмл, 0,49ммоль) і диметилформаміду (5мкл) у безводному метиленхлориді (Змл) витримують під зворотним холодильником протягом 4год. Суміш охолоджують до 0"С і бульбашками пропускають через неї безводний аміак з хлороформом (200 мл), після чого промивають водою (40мл), висушують над сульфатом магнію і концентрують, одержуючи тверду речовину. Рекристалізація з етилацетату/гексанів дає 125мг (6395) білої твердої речовини з температурою плавлення 180-182"С. МС (м/з) (М--1, 20), 379 (Мк, 100).
Приклад 11
Амід транс-4-ціан-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-циклогексанкарбонової кислоти
Цю речовину одержують як у прикладі 4. Точка плавлення ізольованого продукта 140-143.
Claims (14)
1. Заміщені похідні індазолу формули І: А, В; тий А ;! або їх фармацевтично прийнятні солі, де А - Сі-Свалкіл, (СНг)п-Сз-С7циклоалкіл, де п - 0-2, Се-Стіоарил, де зазначені арильні угруповання зазначених В- груп, як варіант, заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, Сі-С5 алкілу, Со-Свалкенілу, Сі-Свалкоксилу, трифлуорметилу, нітрогрупи, СО2А», С(О)МА»Аіо, МА»Віо та ЗО»2МВ»Во; Ві - С1-Сзалкіл, як варіант, заміщений до трьох атомів флуору; Аг є групою формули ; СМ В, А, Ва - Н; АВ - Ве, ОН», СНгОН», ціаногрупа, С(О)Н», СОг2НА», С(О)МНА» Во або МА»о, або Ва і Аз разом утворюють 50; кожне В і Віо є незалежно гідрогеном або С1і-Сзалкілом.
2. Сполука за п.1, де А - циклогексил, циклопентил, метиленциклопропіл, ізопропіл, феніл або 4-флуорфеніл.
3. Сполука за п. 2, де Ні - Сі-Сгалкіл.
4. Сполука за п.1, де Аг є групою формули ; СМ В, А,
5. Сполука за п.1, вибрана з групи, яку складають: 1-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрил; метиловий естер транс-4-ціано-4-(1-циклопентил-З-етил-1Н-індазол-б-іл)уциклогексанкарбонової кислоти; метиловий естер цис-4-ціано-4-(1-циклопентил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)циклогексанкарбонової кислоти; 1-(1-циклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)-4-оксоциклогексанкарбонітрил; метиловий естер цис-4-ціано-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)уциклогексанкарбонової кислоти; метиловий естер транс-4-ціано-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)уциклогексанкарбонової кислоти; цис-4-ціано-4-(1-циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл)уциклогексанкарбонова кислота; транс-4-ціано-4-(1-циклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)циклогексанкарбонова кислота; 1-(циклогексил-3-етил-1Н-індазол-б-іл )уцис-4-гідроксилметилциклогексанкарбонітрил; амід цис-4-ціано-4-(1-циклогексил-3З-етил)-1Н-індазол-б-іл)уциклогексанкарбонової кислоти; амід транс-4-ціано-4-(1-циклогексил-3-етил-1 Н-індазол-б-іл)циклогексанкарбонової кислоти.
б. Сполука за п. 1 для виготовлення медикаменту для лікування захворювань, для яких інгібування фосфодіестерази (РОЕ) типу ІМ або інгібування утворення фактора пухлинного некрозу (ТМЕ) у ссавця є релевантним.
7. Сполука за п.ї7 для виготовлення медикаменту для лікування астми, запалення суглобів, ревматоїдного артриту, подагричного артриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту та інших артритних станів; сепсису, септичного шоку, ендотоксичного шоку, грамнегативного сепсису, токсичношокового синдрому, гострого респіраторного розладу, церебральної малярії, хронічного пульмонарного запалення, силікозу, пульмонарного саркоїдозу, хвороби резорбції кісток, реакцій відторгнення трансплантата та алотрансплантата, інфекційних лихоманки і міалгії (викликаних, наприклад, бактеріальною, вірусною або грибковою інфекцією), таких як грип, кахексія, викликана інфекцією або злоякісною пухлиною, кахексія, викликана СНІДом і пов'язаним з ним комплексом, утворення келоїдів, утворення рубцевої тканини, хвороби Крона, виразкового коліту, пірезу, множинного склерозу, аіареїе5 тейЙйив типу 1, аутоїмунного діабету, системного волчака, бронхіту, хронічного утруднення дихання, псоріазу, хвороби Беше, алергічного пурпурового нефриту, хронічного гломерулонефриту, запалення кишечнику, лейкемії, алергічного риніту або дерматиту.
8. Проміжні сполуки формули го х м А «ХХХХ де А - Сі-Св алкіл, (СНг)п-Сз-С7 циклоалкіл, де п - 0-2, Св-Сіо арил, де зазначені арильні угруповання зазначених В-груп, як варіант, заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксилу, С1-Сз алкілу, Со-Сз алкенілу, Сі-Сз алкоксилу, трифлуорметилу, нітрогрупи, СОВА», С(О)МА»Віо, МАоВіо та 5О2МА»Но; Ві - Сі-Са алкіл; кожне В» та Віо незалежно є атомом гідрогену або Сі-Са алкілом; Х - бром, -С(О)О(С1-Св алкіл), -«СН2СМ, карбоксил, -«СН2ОН або -С(О)Н, за умови, що, коли Ві - метил, а Х - Ві, тоді А не є фенілом, заміщеним в параположенні МО» або МНае, і фенілом, заміщеним ОСНз і СООМа.
9. Сполука за п. 8, де А - циклогексил, циклопентил, метиленциклопропіл, ізопропіл, феніл або 4-флуорфеніл, або Ві - етил.
10. Сполука за п. 9, де Х - бром.
11. Проміжні сполуки формули А, Мо м в о ,ХІХ де А - Сі-Св алкіл, (СНг)п-Сз-С7 циклоалкіл, де п - 0-2, Се-Сіо арил, де зазначені арильні угруповання зазначених В-груп, як варіант, заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, С1-Сз алкілу, Со-Сз алкенілу, Со-Сз алкоксилу, трифлуорметилу, нітрогрупи, СОВА», С(О)МА»Віо, МАоВіо та 5О2МА»Но; Ві - Сі1-Сх алкіл; і кожне В» та Віо незалежно є гідрогеном або С1-Са алкілом;
12. Сполука за п.11, де А - циклогексил, циклопентил, метиленциклопропіл, ізопропіл, феніл або 4-флуорфеніл, Ві - етил.
13. Фармацевтична композиція, призначена для інгібування фосфодіестерази (РОЕ) типу ІМ або для інгібування утворення фактора пухлинного некрозу (ТМЕ) у ссавця і містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1, і фармацевтично прийнятний носій.
14. Фармацевтична композиція, що призначена для запобігання або лікування астми, запалення суглобів, ревматоїдного артриту, подагричного артриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту та інших артритних станів; сепсису, септичного шоку, ендотоксичного шоку, грамнегативного сепсису, токсичношокового синдрому, гострого респіраторного розладу, церебральної малярії, хронічного пульмонарного запалення, силікозу, пульмонарного саркоїдозу, хвороби резорбції кісток, реакцій відторгнення трансплантата та алотрансплантата, інфекційних лихоманки і міалгії (викликаних, наприклад, бактеріальною, вірусною або грибковою інфекцією), таких як грип, кахексія, викликана інфекцією або злоякісною пухлиною, кахексія, викликана СНІДом і пов'язаним з ним комплексом, утворення келоїдів, утворення рубцевої тканини, хвороби Крона, виразкового коліту, пірезу, множинного склерозу, аіареїе5 тейЙйив типу 1, аутоїмунного діабету, системного волчака, бронхіту, хронічного утруднення дихання, псоріазу, хвороби Беше, алергічного пурпурового нефриту, хронічного гломерулонефриту, запалення кишечнику, лейкемії, алергічного риніту або дерматиту у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1686196P | 1996-05-03 | 1996-05-03 | |
| PCT/IB1997/000323 WO1997042174A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-04-01 | Substituted indazole derivatives and their use as inhibitors phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA65536C2 true UA65536C2 (en) | 2004-04-15 |
Family
ID=21779401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98105434A UA65536C2 (en) | 1996-05-03 | 1997-01-04 | Substituted indazole derivatives, a pharmaceutical composition for the inhibition of phosphodiesterase type iv or the production of tumor necrosis factor, intermediate compounds |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6211222B1 (uk) |
| EP (1) | EP0912521B1 (uk) |
| JP (1) | JP3148254B2 (uk) |
| KR (1) | KR100339935B1 (uk) |
| CN (2) | CN1112359C (uk) |
| AP (4) | AP1147A (uk) |
| AR (1) | AR006906A1 (uk) |
| AT (1) | ATE292626T1 (uk) |
| AU (1) | AU725576B2 (uk) |
| BG (1) | BG64211B1 (uk) |
| BR (1) | BR9709051A (uk) |
| CA (2) | CA2389918A1 (uk) |
| CO (1) | CO4650038A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292825B6 (uk) |
| DE (1) | DE69732966T2 (uk) |
| DZ (1) | DZ2217A1 (uk) |
| EA (1) | EA002272B1 (uk) |
| ES (1) | ES2238079T3 (uk) |
| GT (1) | GT199700043A (uk) |
| HK (1) | HK1019443A1 (uk) |
| HN (1) | HN1997000046A (uk) |
| HR (1) | HRP970227B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9902459A3 (uk) |
| ID (1) | ID16856A (uk) |
| IL (2) | IL126547A (uk) |
| IS (1) | IS4871A (uk) |
| MA (1) | MA24158A1 (uk) |
| MY (1) | MY132499A (uk) |
| NO (1) | NO312959B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ332240A (uk) |
| OA (1) | OA10904A (uk) |
| PE (1) | PE64598A1 (uk) |
| PL (1) | PL329836A1 (uk) |
| SK (1) | SK148298A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN97070A1 (uk) |
| TR (1) | TR199802202T2 (uk) |
| TW (1) | TW449585B (uk) |
| UA (1) | UA65536C2 (uk) |
| UY (1) | UY24532A1 (uk) |
| WO (1) | WO1997042174A1 (uk) |
| YU (1) | YU16397A (uk) |
| ZA (1) | ZA973804B (uk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
| US6005118A (en) * | 1996-05-03 | 1999-12-21 | Caron; Stephane | Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors |
| WO1997048697A1 (en) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
| WO1998050367A1 (en) * | 1997-05-08 | 1998-11-12 | Pfizer Products Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives |
| IL126745A (en) * | 1997-11-04 | 2003-09-17 | Pfizer Prod Inc | Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors |
| ID23921A (id) * | 1997-11-04 | 2000-05-25 | Pfizer Prod Inc | Penggantian indazola bioisostere katekol pada senyawa-senyawa aktif untuk terapi |
| ID24942A (id) * | 1997-11-04 | 2000-08-31 | Pfizer Prod Inc | Senyawa terapi aktif yang berdasarkan penggantian bioisoster katekol dengan indazole pada inhibitor pde4 |
| IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
| JP2000198734A (ja) * | 1998-12-30 | 2000-07-18 | Pfizer Inc | 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬 |
| US6362213B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-03-26 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| AU770918B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-03-11 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US6897231B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7211594B2 (en) * | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
| US6953774B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
| BRPI0117198B1 (pt) | 2001-12-14 | 2018-03-13 | Merck Serono S.A. | Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase |
| US20040034084A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-02-19 | Celgene Corporation | Methods for using JNK inhibitors for treating or preventing disease-related wasting |
| US7196082B2 (en) * | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| US20050019366A1 (en) * | 2002-12-31 | 2005-01-27 | Zeldis Jerome B. | Drug-coated stents and methods of use therefor |
| DE10318610A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
| US7601847B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-10-13 | Wyeth | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols |
| US20070004777A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-04 | Bhagwat Shripad S | Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2021016B1 (en) * | 2006-04-21 | 2016-01-06 | Janssen Biotech, Inc. | Cxcl-13 antagonists and tnf-alpha antagonists for use in a combination therapy |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| JP2021502345A (ja) | 2017-11-06 | 2021-01-28 | ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 抗がん剤 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
| JPS5654437A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-14 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Direct positive image forming method |
| GB8707051D0 (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-29 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
| JP2525286B2 (ja) * | 1990-11-26 | 1996-08-14 | 日本原子力研究所 | 超耐熱性炭化ケイ素繊維の製造方法 |
| TW223004B (uk) * | 1991-11-25 | 1994-05-01 | Sumitomo Chemical Co | |
| AU665818B2 (en) * | 1992-03-09 | 1996-01-18 | Zeneca Limited | Novel arylindazoles and their use as herbicides |
| US5444038A (en) * | 1992-03-09 | 1995-08-22 | Zeneca Limited | Arylindazoles and their use as herbicides |
| NZ251092A (en) * | 1992-04-02 | 1996-12-20 | Smithkline Beecham Corp | 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma |
| AU702105B2 (en) * | 1994-10-20 | 1999-02-11 | Pfizer Inc. | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments |
| US5554620A (en) * | 1993-09-14 | 1996-09-10 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof |
| US5440038A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Miles Inc. | Process for the purification of substituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones |
| AU709965B2 (en) * | 1994-10-21 | 1999-09-09 | Elisha Holding Llc | Corrosion preventing buffersystem for metal products |
| AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
| WO1998050367A1 (en) * | 1997-05-08 | 1998-11-12 | Pfizer Products Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives |
-
1996
- 1996-05-03 AP APAP/P/2001/002294A patent/AP1147A/en active
- 1996-05-03 AP AP2001002304A patent/AP2001002304A0/xx unknown
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105434A patent/UA65536C2/uk unknown
- 1997-04-01 DE DE69732966T patent/DE69732966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 ES ES97907247T patent/ES2238079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 BR BR9709051A patent/BR9709051A/pt active Search and Examination
- 1997-04-01 CZ CZ19983492A patent/CZ292825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902459A patent/HUP9902459A3/hu unknown
- 1997-04-01 AU AU19373/97A patent/AU725576B2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 AT AT97907247T patent/ATE292626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 IL IL12654797A patent/IL126547A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 TR TR1998/02202T patent/TR199802202T2/xx unknown
- 1997-04-01 SK SK1482-98A patent/SK148298A3/sk unknown
- 1997-04-01 JP JP53967097A patent/JP3148254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 CA CA002389918A patent/CA2389918A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 AP APAP/P/2001/002304A patent/AP0102304A0/en unknown
- 1997-04-01 PL PL97329836A patent/PL329836A1/xx unknown
- 1997-04-01 EP EP97907247A patent/EP0912521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 EA EA199800882A patent/EA002272B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 IL IL15208397A patent/IL152083A0/xx unknown
- 1997-04-01 TW TW086104176A patent/TW449585B/zh active
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000323 patent/WO1997042174A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 CN CN97194356A patent/CN1112359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 KR KR1019980708867A patent/KR100339935B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CA CA002252982A patent/CA2252982C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 NZ NZ332240A patent/NZ332240A/xx unknown
- 1997-04-04 HN HN1997000046A patent/HN1997000046A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700043A patent/GT199700043A/es unknown
- 1997-04-28 UY UY24532A patent/UY24532A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AR ARP970101769A patent/AR006906A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-29 YU YU16397A patent/YU16397A/sh unknown
- 1997-04-30 MA MA24577A patent/MA24158A1/fr unknown
- 1997-04-30 TN TNTNSN97070A patent/TNSN97070A1/fr unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000975A patent/AP1146A/en active
- 1997-04-30 PE PE1997000330A patent/PE64598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-30 DZ DZ970064A patent/DZ2217A1/fr active
- 1997-05-02 MY MYPI97001923A patent/MY132499A/en unknown
- 1997-05-02 HR HR970227A patent/HRP970227B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 ZA ZA973804A patent/ZA973804B/xx unknown
- 1997-05-02 ID IDP971466A patent/ID16856A/id unknown
- 1997-05-05 CO CO97023872A patent/CO4650038A1/es unknown
- 1997-11-04 US US08/963,904 patent/US6211222B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-16 IS IS4871A patent/IS4871A/is unknown
- 1998-10-23 OA OA9800201A patent/OA10904A/en unknown
- 1998-11-02 NO NO19985095A patent/NO312959B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 BG BG102946A patent/BG64211B1/bg unknown
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,220 patent/US6127398A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 HK HK99104439A patent/HK1019443A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-08 CN CN02149950A patent/CN1422849A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA65536C2 (en) | Substituted indazole derivatives, a pharmaceutical composition for the inhibition of phosphodiesterase type iv or the production of tumor necrosis factor, intermediate compounds | |
| EP0546388B1 (de) | Azaheterocyclylmethyl-chromane als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| DE60312998T2 (de) | 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten | |
| CN101006074B (zh) | 作为nk1拮抗剂的哌啶衍生物 | |
| EA002113B1 (ru) | Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) | |
| DE60004504T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und deren verwendung als therapeutische mittel | |
| EP0768302B1 (de) | Hydroxypyridinone | |
| JP2001521925A (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤におけるカテコールのインダゾールバイオイソステル置換に基づく治療学的に活性な化合物 | |
| JPH08504435A (ja) | タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン | |
| EA002274B1 (ru) | Призводные замещенного индазола и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и фактора некроза опухоли (фно) | |
| KR20080042098A (ko) | 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산: 제조 방법 및신경 정신 질환 치료를 위한 용도 | |
| JPH04211662A (ja) | スピロ環状抗精神病薬 | |
| JPH08506823A (ja) | アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用 | |
| EA010598B1 (ru) | Гидроизоиндолиновые антагонисты рецептора тахикинина | |
| DE19730989A1 (de) | Piperazin-Derivate | |
| JP2007507504A (ja) | フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬 | |
| JP2001505198A (ja) | Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
| AU2006261930A1 (en) | Hydroisoindoline tachykinin receptor antagonists | |
| US20020035132A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents | |
| JP2018531253A6 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| JP2018531253A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| JPH02275851A (ja) | 炭化水素置換ピロリジノン類 | |
| EP0993458B1 (de) | 3-benzylpiperidine | |
| TW201206910A (en) | Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JPH05502235A (ja) | イミダゾール類 |