JP3148254B2 - 置換インダゾール誘導体、並びにホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型及び腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産性の阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV型及び腫
瘍壊死因子（TNF）産生の選択的阻害剤であり、従っ
て、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、幹
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及び他の炎症性疾患、
エイズ、敗血症性ショック、並びにTNFの産生に関連す
る他の疾患の治療に有用な一連の新規インダゾール類似
体に関する。また、本発明は、哺乳動物（特にヒト）に
おける前記疾患の治療において前記化合物を使用する方
法、及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。

環状アデノシンリン酸（AMP）が、細胞内の第二メッ
センジャーであることが認識され〔E.W.Sutherland,及
びT.W.Rall,Pharmacol.Rev.,12,265,（1960）〕てか
ら、ホスホジエステラーゼの阻害が調節の標的になり、
従って疾患の経過の範囲内における治療的介入の標的に
なっている。ごく最近になって、別々のクラスに属する
PDEが認識され〔J.A.Beavoら,TiPS,11,150,（199
0）〕、そしてそれらの選択的阻害が薬剤治療の改善を
導き出している〔C.D.Nicholson,M.S.Hahid,TiPS,12,1
9,（1991）〕。より具体的には、PDE−IV型の阻害によ
り炎症性メディエータ放出の阻害を導くことができるこ
と〔M.W.Vergheseら,J.Mol.Cell Cardiol.,12（Suppl.
II）,S61,（1989）〕、及び気道平滑筋の弛緩を導くこ
とができること（T.J.Torphy,“Directions for New
Anti−Asthma Drugs,"eds S.R.O'Donnell and C.
G.A.Persson,1988,37 Birkhauser−Verlag）が認識さ
れている。従って、PDE−IV型を阻害するが他の型のPDE
に対して活性の乏しい化合物は、心臓血管作用又は抗血
小板作用を起こすことなく、炎症性メディエータの放出
を阻害したり、気道平滑筋を弛緩することができるであ
ろう。

TNFは、多くの感染症及び自己免疫疾患に関連がある
ことが判っている〔W.Friers,FEBS Letters,285,199,
（1991）〕。更に、TNFは、敗血症及び敗血症性ショッ
クにおいて観察される炎症性反応の主要なメディエータ
であることが示されている〔C.E.Spoonerら,Clinical
Immunology and Immunopathology,62,S11,（199
2）〕。

発明の概要 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
−（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜７のシクロアルキル）基
（ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６のアル
コキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜
６のアルケニル基、−（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜９の複
素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である）、又は−
（Ｚ′）_ｂ（Ｚ″）_ｃ（炭素数６〜10のアリール）基
（ここで、ｂ及びｃは、それぞれ独立して０又は１であ
り、Ｚ′は、炭素数１〜６のアルキレン基又は炭素数２
〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ″は、酸素原
子、硫黄原子、SO₂基、又はNR₉基である）であり、ここ
で、前記Ｒ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルコ
キシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分
は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１
〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素
数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO₂R₉基、
Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、NR₉R₁₀基、及びSO₂NR₉R₁₀基から独
立して選択した置換基１〜３個で置換されていることが
あり； R₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２
〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜７のシク
ロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
−（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記
のアルキル基、アルケニル基、及びフェニル基であるR₁
基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロメ
チル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択
した置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₂は、式（I a）： で表される基、式（I b）： で表される基、式（I c）： で表される基、及び式（I d）： で表される基からなる群から選択した基であり、ここ
で、式（I a）及び式（I b）中の破線を併記した直線
は、単結合又は二重結合を意味し； ｍは、０〜４であり； R₃は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、場合により
ハロゲン基１〜３個で置換されていることのある炭素数
１〜４のアルキル基、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH₂基、場
合によりR₁₁基で置換されていることのあるシクロプロ
ピル基、R₁₇基、CH₂OR₉基、NR₉R₁₀基、CH₂NR₉R₁₀基、CO
₂R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、Ｃ≡CR₁₁基、Ｃ（Ｚ）Ｈ
基、又はCH＝CR₁₁R₁₁基であり； R₄は、水素原子、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）N
R₁₇R₁₄基、CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R₁₄
基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R₁₄
基、Ｃ（NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（N
R₁₄）NR₉R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭
素数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀OR₁₄基、CR₉R₁₀SR₁₄
基、CR₉R₁₀S（Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２であ
る）、CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇基、CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅基、CR₉R₁₀N
R₁₇C（Ｙ）R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀NR₁₇C
（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、CR₉R
₁₀NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、C
R₉R₁₀CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀C（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀C（NR
₁₇）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀CN基、CR₉R₁₀C（NOR₁₀）R₁₄基、
CR₉R₁₀C（NOR₁₄）R₁₀基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NR₁₇）Ｓ（炭素
数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NR₁₇）NR₁₇R₁₄
基、CR₉R₁₀NR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇
C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₄基、テトラゾリル基、チアゾリル
基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル
基、チアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジ
ニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、チアジアゾリル基、CR₉R₁₀（テトラゾリ
ル）基、CR₉R₁₀（チアゾリル）基、CR₉R₁₀（イミダゾリ
ル）基、CR₉R₁₀（イミダゾリジニル）基、CR₉R₁₀（ピラ
ゾリル）基、CR₉R₁₀（チアゾリジニル）基、CR₉R₁₀（オ
キサゾリル）基、CR₉R₁₀（オキサゾリジニル）基、CR₉R
₁₀（トリアゾリル）基、CR₉R₁₀（イソオキサゾリル）
基、CR₉R₁₀（オキサジアゾリル）基、CR₉R₁₀（チアジア
ゾリル）基、CR₉R₁₀（モルホリニル）基、CR₉R₁₀（ピペ
リジニル）基、CR₉R₁₀（ピペラジニル）基、又はCR₉R₁₀
（ピロリル）基であり、ここで、前記R₄置換基に関する
前記複素環式環基及び部分は、場合によりR₁₄置換基１
〜３個で置換されていることがあり； R₅は、R₉基、OR₉基、CH₂OR₉基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）R₉
基、CO₂R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、又はNR₉R₁₀基である
が、但し式（I a）中の破線を併記した直線が二重結合
を意味する場合には、R₅は存在しないものとするか；又
は R₄とR₅とが一緒になり、＝Ｏ基又は＝R₈基を形成する
か；又は R₅は水素原子であり、そしてR₄はOR₁₄基、SR₁₄基、Ｓ
（Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、SO₂NR₁₇R
₁₄基、NR₁₇R₁₄基、NR₁₄C（Ｏ）R₉基、NR₁₇C（Ｙ）R
₁₄基、NR₁₇C（Ｏ）OR₁₅基、NR₁₇C（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、NR
₁₇SO₂NR₁₇R₁₄基、NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇SO₂R₁₅
基、NR₁₇C（CR₉NO₂）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇C（NCN）Ｓ（炭素
数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数
１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇
C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₄基、又はNR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）O
R₁₄基であり； R₆は、場合によりハロゲン基１〜３個で置換されている
ことのあるメチル基及びエチル基からそれぞれ独立して
選択した基であり； R₇は、OR₁₄基、SR₁₄基、SO₂NR₁₇R₁₄基、NR₁₇R₁₄基、NR
₁₄C（Ｏ）R₉基、NR₁₇C（Ｙ）R₁₄基、NR₁₇C（Ｏ）OR
₁₅基、Ｓ（Ｏ）_nR₁₂基（ここで、ｎは０〜２である）、
OS（Ｏ）₂R₁₂基、OR₁₂基、OC（Ｏ）NR₁₃R₁₂基、OC
（Ｏ）R₁₃基、OCO₂R₁₃基、Ｏ（CR₁₂R₁₃）_mOR₁₂基（ここ
で、ｍは０〜２である）、CR₉R₁₀OR₁₄基、OR₉R₁₀NR₁₇R
₁₄基、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、
CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R₁₄基、Ｃ
（Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R₁₄基、Ｃ
（NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NR₁₄）NR₉R
₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭素数１〜
４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イ
ミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チ
アゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル
基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジア
ゾリル基、又はチアジアゾリル基であり、ここで、前記
R₇複素環式環基は、場合によりR₁₄置換基１〜３個で置
換されていることがあり； R₈は、＝NR₁₅基、＝NCR₉R₁₀（炭素数２〜６のアルケニ
ル）基、＝NOR₁₄基、＝NOR₁₉基、＝NOCR₉R₁₀（炭素数２
〜６のアルケニル）基、＝NNR₉R₁₄基、＝NNR₉R₁₉基、＝
NCN基、＝NNR₉C（Ｙ）NR₉R₁₄基、＝Ｃ（CN）_２基、＝CR
₁₄CN基、＝CR₁₄CO₂R₉基、＝CR₁₄C（Ｏ）NR₉R₁₄基、＝Ｃ
（CN）NO₂基、＝Ｃ（CN）CO₂−（炭素数１〜４のアルキ
ル）基、＝Ｃ（CN）OCO₂−（炭素数１〜４のアルキル）
基、＝Ｃ（CN）−（炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ
（CN）Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₄基、２−（1,3−ジチアン）基、
２−（1,3−ジチオラン）基、ジメチルチオケタール
基、ジエチルチオケタール基、２−（1,3−ジオキソラ
ン）基、２−（1,3−ジオキサン）基、２−（1,3−オキ
サチオラン）基、ジメチルケタール基、又はジエチルケ
タール基であり； R₉及びR₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合
によりフッ素原子３個以下で置換されていることのある
炭素数１〜４のアルキル基であり； R₁₁は、それぞれ独立してフッ素原子又はR₁₀基であり； R₁₂は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数２〜３のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロア
ルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭素
数１〜２のアルキル）基、炭素数６〜10のアリール基、
又は炭素数３〜９の複素環式環基であり、ここで前記R
₁₂基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロ
メチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選
択した置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₁₃は、それぞれ独立して水素原子又はR₁₂基であり； R₁₄は、それぞれ独立して水素原子又はR₁₅基であるか、
あるいはR₁₄とR₁₇とがNR₁₇R₁₄基である場合には、R₁₇と
R₁₄とが窒素原子と一緒になって、場合により酸素原
子、窒素原子、及び硫黄原子から選択したヘテロ原子１
個以上を更に含むことがある５〜７員の環基を形成し； R₁₅は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、
又は−（CR₉R₁₀）_nR₁₆基であり、ここでｎは０〜２であ
り、そしてR₁₆及び前記炭素数１〜６のアルキル基は、
場合によりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、NR₁₀R
₁₇基、Ｃ（Ｏ）R₉基、OR₉基、Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₇基、OC
（Ｏ）NR₁₀R₁₇基、NR₁₇C（Ｏ）NR₁₇R₁₀基、NR₁₇C（Ｏ）
R₁₀基、NR₁₇C（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜４のアルキル）
基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₀基、Ｃ（N
CN）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NCN）Ｓ
（炭素数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₀
基、NR₁₇SO₂（炭素数１〜４のアルキル）基、Ｓ（Ｏ）
_ｎ−（炭素数１〜４のアルキル）基（ここで、ｎは０〜
２である）、NR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₀基、NR₁₇C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R₁₇基、チアゾリル基、イミダゾリル
基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で
置換されていることがある炭素数１又は２のアルキル基
から独立して選択した置換基１〜３個で置換されている
ことがあり； R₁₆は、それぞれ独立して炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、イミ
ダゾリル基、トリアゾリル基、ピロリル基、ピペラジニ
ル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フラニル基、
チエニル基、チアゾリル基、キノリニル基、ナフチル
基、又はフェニル基であり； R₁₇は、それぞれ独立してOR₉基又はR₁₀基であり； R₁₈は、水素原子、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）
NR₁₇R₁₄基、CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R
₁₄基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R
₁₄基、Ｃ（NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NR
₁₄）NR₉R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭
素数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀OR₁₄基、CR₉R₁₀SR₁₄
基、CR₉R₁₀S（Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２であ
る）、CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇基、CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅基、CR₉R₁₀N
R₁₇C（Ｙ）R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀NR₁₇C
（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、CR₉R
₁₀NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、
テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミ
ダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オ
キサゾリル基、オキサゾリジニル基、トリアゾリル基、
イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾ
リル基であり、ここで前記複素環式環基は、場合により
R₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₁₉は、−Ｃ（Ｏ）R₁₄基、−Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₄基、−Ｓ
（Ｏ）₂R₁₅基、又は−Ｓ（Ｏ）₂NR₉R₁₄基であり； Ｙは、それぞれ独立して、＝Ｏ基、又は＝Ｓ基であり、
そして Ｚは、＝Ｏ基、＝NR₁₇基、＝NCN基、＝Ｃ（CN）_２基、
＝CR₉CN基、＝CR₉NO₂基、＝CR₉CO₂R₉基、＝CR₉C（Ｏ）N
R₉R₁₀基、＝Ｃ（CN）CO₂−（炭素数１〜４のアルキル）
基、又は＝Ｃ（CN）Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基である］で表され
る化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩
に関する。

また、本発明は、式（XXXX）： 、及び式（XIX）： ［ここで、Ｘは、臭素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜
６のアルキル）基、−CH₂CN基、カルボキシ基、−CH₂OH
基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基でり、そしてＲ及びR₁は、式
（Ｉ）において示した定義と同じ意味である］で表され
る化合物をはじめとする、式（Ｉ）で表される化合物調
製用の中間体にも関する。

本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断ら
ない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素原
子、塩素原子、及び臭素原子である。

本明細書において、「アルキル基」は、特に断らない
限り、直線状部分又は分枝状部分を有する１価の飽和炭
化水素基を含む。

本明細書において、「アルコキシ基」は、特に断らな
い限り、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル基」は前
記の意味である）を含む。

本明細書において、「アルケニル基」は、特に断らな
い限り、二重結合を１個以上有する不飽和アルキル基
（ここで、「アルキル基」は前記の意味である）を含
む。

本明細書において、「シクロアルキル基」は、特に断
らない限り、１価の飽和環状（cyclo）炭化水素基、例
えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロ
ヘプチル基を含む。

本明細書において、「アリール基」は、特に断らない
限り、芳香族炭素水素から水素原子１個を除去すること
により誘導される有機基、例えばフェニル基又はナフチ
ル基を含む。

本明細書において、「複素環式環基」は、特に断らな
い限り、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からそれぞ
れ選択したヘテロ原子１個以上を含有する芳香族複素環
式環基及び非芳香族複素環式環基を含む。前記複素環式
環基は、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分で置換されて
いる環系を含む。式（I a）のR₄置換基を参照すると、
炭素数３〜９の複素環式環基は、窒素原子、又は（好ま
しくは）炭素原子で炭素数１〜６のアルキル基と結合す
ることができる。炭素数３の複素環式環基は、例えばチ
アゾリル基であり、そして炭素数９の複素環式環基は、
例えばキノリニル基である。非芳香族複素環式環基は、
例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
チオモルホリノ基、及びピペラジニル基である。芳香族
複素環式環基は、例えばピリジニル基、イミダゾリル
基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル
基、イソオキサゾリル基、及びチアゾリル基である。縮
合ベンゼン環を有する複素環式環基は、例えばベンゾイ
ミダゾリル基である。

複素環式環基を具体的に列挙する場合、又は式（Ｉ）
で表される化合物の置換基として記載する場合には、前
記複素環式環基の全ての適当な異性体を意図しているも
のと理解されたい。従って、例えば置換基R₄の定義にお
いて、「チアゾリル基」は、２−、４−、又は５−チア
ゾリル基を含み；「イミダゾリル基」は、２−、４−、
又は５−イミダゾリル基を含み；「ピラゾリル基」は、
３−、４−、又は５−ピラゾリル基を含み；「オキサゾ
リル基」は、２−、４−、又は５−オキサゾリル基を含
み；そして「イソオキサゾリル基」は、３−、４−、又
は５−チアゾリル基を含む（以下同様）。同様に、置換
基R₁₆の定義において、「ピリジル基」は、２−、３
−、又は４−ピリジル基を含む。

好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂が式
（I a）〔ここで、R₃及びR₅は、以下の式： で表されるシスである〕で表される基である、式（Ｉ）
で表される化合物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂
が式（I a）〔ここで、破線を併記した直線は単結合で
あり、そしてR₃及びR₄はシスである〕で表される基であ
る、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ
がシクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチレンシク
ロプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、又は４−
フルオロ−フェニル基である、式（Ｉ）で表される化合
物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₁
が場合によりフッ素原子３個以下で置換されていること
のある炭素数１又は２のアルキル基である式（Ｉ）で表
される化合物、より好ましくはR₁がエチル基である式
（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂
が式（I a）〔ここで、破線を併記した直線は単結合で
ある〕で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物
を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂
が式（I a）〔ここで、破線を併記した直線は単結合で
あり、R₃がシアノ基である〕で表される基である、式
（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂
が式（I a）〔ここで、破線を併記した直線は単結合で
あり、ｍが０であり、R₅が水素原子である〕で表される
基である、式（Ｉ）で表される化合物を挙げることがで
きる。

他の好ましい式（Ｉ）で表される化合物としては、R₂
が式（I a）〔ここで、破線を併記した直線は単結合で
あり、R₄がカルボキシ基，−CH₂OH基、又は−CH₂C
（Ｏ）NH₂基である〕で表される基である、式（Ｉ）で
表される化合物を挙げることができる。

好ましい式（Ｘ）で表される化合物、式（XIV）で表
される化合物、及び式（XIX）で表される化合物として
は、R₁がエチル基である、式（Ｘ）で表される化合物、
式（XIV）で表される化合物、及び式（XIX）で表される
化合物を挙げることができる。

他の好ましい式（Ｘ）で表される化合物、及び式（XI
X）で表される化合物としては、Ｒがシクロヘキシル
基、シクロペンチル基、メチレンシクロプロピル基、イ
ソプロピル基、フェニル基、又は４−フルオロ−フェニ
ル基である、式（Ｘ）で表される化合物、及び式（XI
X）で表される化合物を挙げることができる。

好ましい化合物の具体例としては： １−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボ
ニトリル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル； １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボ
ニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸； １−（シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−イル）−シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−
エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸アミド；及び トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−
３−エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロ
ヘキサンカルボン酸アミドを挙げることができる。

本明細書において、「薬剤学的に許容することのでき
る塩」とは、特に断らない限り、式（Ｉ）で表される化
合物中に存在することのできる酸基又は塩基性基の塩を
含む。薬剤学的に許容することのできる塩としては、例
えばカルボン酸基のナトリウム塩、カルシウム塩、及び
カリウム塩、並びにアミノ基の塩酸塩を挙げることがで
きる。他の薬剤学的に許容することのできるアミノ基の
塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、
リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタン
スルホン酸塩（メシレート）、及びｐ−トルエンスルホ
ン酸（トシレート）を挙げることができる。

或る式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有し、
従って種々のエナンチオマー形態で存在することができ
る。式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び
立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内
に含まれるものとする。式（Ｉ）で表される化合物に関
して、本発明は、ラセミ体、単一エナンチオマー形態、
単一ジアステレオマー形態、又はそれらの混合物の使用
を含む。式（Ｉ）で表される化合物は、互変異性体とし
て存在することもできる。本発明は、それらの全ての互
変異性体及びそれらの混合物の使用にも関する。

更に、本発明は、医薬的有効量の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動
物におけるホスホジエステラーゼ（PDE）IV型の阻害
用、又は腫瘍壊死因子（TNF）産生阻害用の医薬組成物
に関する。

更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩を患者に投
与することによる、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV
型、又は腫瘍壊死因子（TNF）産生の阻害方法に関す
る。

更に、本発明は、医薬的有効量の式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、
薬剤学的に許容することのできる担体とを含む、哺乳動
物における喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、通風性関
節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、及びその他の
関節炎状態；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショ
ック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、
急性呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪
肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、再潅流傷害、対
宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、感染（例えば、細
菌、ウイルス、又は真菌の感染）による発熱及び筋肉痛
（例えば、インフルエンザ）、感染症又は悪性疾患に副
次的な悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ:AID
S）に副次的な悪液質、エイズ、HIV、ARC（エイズ関連
症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クーロン病、
潰瘍性大腸炎、ピレシス（pyresis）、多発性硬化症、
１型真性糖尿病、自己免疫糖尿病、全身性エリトマトー
デス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、幹癬、ベーチェ
ット病、アナフィラキシー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎
炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、又は皮
膚炎の治療又は予防用の医薬組成物に関する。

更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩を患者に投
与することによる、前記の特定の疾患及び状態の治療又
は予防方法に関する。

「アミナール」又は「アセタール」様の化学構造を有
する本発明の式（Ｉ）で表される或る種の化合物は、不
安定な場合がある。前記の構造は、２個のヘテロ原子が
同一の炭素原子に結合する場合に発生することがある。
例えば、Ｒがヒドロキシ基で置換されている炭素数１〜
６のアルキル基である場合には、Ｒが結合している窒素
原子が延び出している炭素原子と同一の炭素原子に、前
記ヒドロキシ基が結合する可能性がある。前記の不安定
な化合物は、本発明の範囲外であると理解されたい。

発明の詳細な説明 以下の反応工程式１〜４によって、本発明の化合物の
調製方法を示す。特に断らない限り、Ｒ及びR₁は、前記
と同じ意味である。

式（Ｉ）で表される化合物は、前記反応工程式１〜４
及び後述する実施例に概説した合成方法の一つ又はそれ
以上に従って、当業者によって実施することができる。
反応工程式１の工程１では、式（II）で表されるカルボ
ン酸（前記カルボン酸は、市販されているか、又は当業
者に公知の方法に従って調製することができる）を、ニ
トロ化の標準的条件（HNO₃/H₂SO₄、０℃）でニトロ化
し、そして得られた式（III）で表されるニトロ誘導体
を、反応工程式１の工程２で、周囲温度（20〜25℃）で
数時間（２〜10時間）標準的水素化方法（H₂−Pd/C、加
圧条件下）を用いて水素化し、式（IV）で表される化合
物を得る。反応工程式１の工程３では、式（IV）で表さ
れるアミノ安息香酸を、水性条件下で塩基（例えば、炭
酸ナトリウム）と反応させ、そして殆どが溶解するまで
ゆっくりと加熱する。その反応混合物を低温（約０℃）
まで冷却し、そして水中の硝酸ナトリウムで処理する。
約15分後、その反応混合物を、砕いた氷及び強酸（例え
ば、塩酸）を収容している適当な容器にゆっくりと移
す。その反応混合物を10〜20分間撹拌し、次に非プロト
ン性溶媒（例えば、エタノール）中の過剰のｔ−ブチル
チオールの溶液に周囲温度で加える。その反応混合物
を、無機塩基（好ましくは、水性飽和Na₂CO₃）の添加に
よりpH4〜５に酸性化し、反応混合物を１〜３時間周囲
温度で撹拌下に放置する。その反応混合物にブラインを
加え、続いてろ過して、式（Ｖ）で表されるスルフィド
を得る。

反応工程式１の工程４では、式（Ｖ）で表されるスル
フィドを、ジメチルスルホキシド（DMSO）中で、強塩基
（好ましくは、カリウムｔ−ブトキシド）と周囲温度に
て反応させることによって、式（VI）で表される相当す
るインダゾールカルボン酸に変換する。数時間（１〜４
時間）攪拌した後に、強酸（例えば、塩酸又は硫酸）で
反応混合物を酸性化し、次に通常の方法を用いて抽出す
る。反応工程式１の工程５では、当業者に公知の通常の
方法によって、式（VI）で表されるインダゾールカルボ
ン酸を、相当する式（VII）で表されるエステルに変換
する。反応工程式１の工程６では、式（VII）で表され
るエステルを、周囲温度から高温（25〜200℃）で約６
〜24時間、好ましくは約12時間、極性非プロトン性溶媒
〔例えば、テトラヒドロフラン（THF）、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、又はジメチルホルムアミド（DMF）〕中で
通常のアルキル化条件〔強塩基／種々のアルキル化剤、
及び場合により銅触媒（例えばCuBr₂）〕に置くことに
よって、式（VII）で表される前記エステルのアルキル
化を行い、式（VIII）で表される化合物を得る。反応工
程式１の工程７では、エステルをアルコールに還元する
際の当業者に公知の通常の方法に従って、式（VIII）で
表される化合物を、式（IX）で表される相当するアルコ
ールに変換する。好ましくは、前記の還元は、金属水素
化物還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を
用いて、極性非プロトン性溶媒中で、低温（約０℃）で
実施する。反応工程式１の工程８では、当業者に公知の
通常の方法に従って、式（IX）で表されるアルコールを
式（Ｘ）で表される相当するアルデヒドに酸化する。例
えば、前記の酸化は、触媒量のテトラプロピルアンモニ
ウムペルルテネート、及び過剰量のＮ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシドを用いて、「J.Chem.Soc.,Chem.Commu
n.,1625（1987）」に記載の通りに、無水溶媒（好まし
くは、塩化メチレン）中で実施することができる。

反応工程式２は、式（Ｘ）で表されるアルデヒドの他
の製造方法を示す。反応工程式２の工程１では、式（X
I）で表される化合物を、通常のニトロ化条件（硝酸及
び硫酸）を用いてニトロ化して、式（XII）で表される
化合物を得る。反応工程式２の工程２では、当業者に公
知の通常の方法に従って、式（XIII）で表されるニトロ
誘導体を式（XIII）で表される相当するアミンに還元す
る。好ましくは、無水非プロトン性溶媒（例えば、エタ
ノール）中で、無水塩化スズを用いて、式（XII）で表
される化合物を式（XIII）で表されるアミンに還元す
る。反応工程式２の工程３では、「A.Roe,Organic Rea
ction,Vol.5,Wiley,New York,1949,pp.198−206」に記
載のとおりに相当するジアゾニウムフルオロホレートを
製造し、続いて「R.A.Bartsch and I.W.Yang,J.Het.C
hem.21,1063（1984）」に記載のとおりに相転移触媒環
化して、式（XIII）で表されるアミンを式（XIV）で表
される相当するインダゾールに変換する。反応工程式２
の工程４では、当業者に公知の標準的方法（すなわち、
強塩基、極性非プロトン性溶媒、及びハロゲン化アルキ
ル）を用いて、式（XIV）で表される化合物のアルキル
化を実施して、式（XV）で表されるＮ−アルキル化化合
物を得る。反応工程式２の工程５では、式（XV）で表さ
れる化合物に対して、アルキルリチウム（例えば、ｎ−
ブチルリチウム）を用いて、極性非プロトン性溶媒（例
えば、THF）中で、低温（−50℃〜100℃、好ましくは−
78℃）で金属ハロゲン交換を行い、続いて低温のDMFで
急冷し、そして周囲温度まで暖めて、式（Ｘ）で表され
るアルデヒド化合物を得る。

反応工程式３は、式（XXII）で表される化合物〔すな
わち、R₂が式（I a）で表される環部分である、式
（Ｉ）で表される化合物〕の製造方法を示す。反応工程
式３の工程１では、式（Ｘ）で表される化合物のアルデ
ヒド部分を、適当な離脱基（例えば、ハロゲン原子、メ
シレート、又は当業者に周知の他の離脱基）に変換し、
続いて得られた化合物を極性溶媒（例えば、DMF）中で
シアン酸ナトリウムと反応させて、式（XVI）で表され
る化合物を得る。反応工程式３の工程２では、式（XV
I）で表される化合物を、塩基性条件下で、非プロトン
性溶媒〔例えば、エチレングリコールジメチルエーテル
（DME）〕中のアクリル酸メチル（又は加えるべきR₂基
に依存する関連誘導体）と、高温（好ましくは、還流温
度）下で反応させて、式（XVII）で表される化合物を得
る。反応工程式３の工程３では、強塩基（例えば、水素
化ナトリウム）、及び極性非プロトン性溶媒（例えば、
DMF又はTHF）を用いて、高温（例えば、還流温度）で、
式（XVII）で表される化合物を式（XVIII）で表される
化合物に変換する。

反応工程式３の工程４では、式（XVIII）で表される
化合物を、通常の方法を用いて（例えば、DMSO中の塩化
ナトリウムを約140℃で使用して）脱カルボキシル化し
て、式（XIX）で表される化合物を得る。反応工程式３
の工程５では、２−リチオ−1,3−ジチアンと反応させ
ることによって、式（XIX）で表される化合物から式（X
X）で表される相当するジチアン−２−イリジンシクロ
ヘキサンカルボニトリルへの誘導を実施する。反応工程
式３の工程６では、極性プロトン性溶媒（例えば、メタ
ノール）中で塩化水銀（II）及び過塩素酸を用いて、式
（XX）で表される化合物を、式（XXI）で表される相当
するエステルに変換する。反応工程式３の工程７では、
標準的な加水分解方法〔例えば、極性溶媒中で水性水酸
化ナトリウムを用いる方法、又は任意の当業者に公知の
現存する多数の加水分解方法［例えば、T.Green P.G.
M.Wets,Protecting Groups in Organic Synthesis,
2nd Edition（John Wiley and Sons,New York（19
91）に記載の方法］〕を用いて、式（XXI）で表される
化合物を加水分解して、式（XXII）で表される相当する
カルボン酸に変換する。反応工程式３に記載の前記の合
成工程は、PCT国際公開WO93/19751及びWO93/17949号各
公報中の相当するカテコール含有化合物を調製するため
の合成方法と類似している。

R₂が式（I a）で表される部分、式（I b）で表される
部分、式（I c）で表される部分、及び式（I d）で表さ
れる部分から選択した部分である、式（Ｉ）で表される
他の化合物は、反応工程式Ｉ〜III中に記載の中間体化
合物の一つ又はそれ以上から調製することができる。特
に、式（Ｘ）で表されるアルデヒド、又は式（XIX）で
表されるケト化合物は、多様な式（Ｉ）で表される化合
物を調製するのに用いることができる。式（I a）で表
される部分、式（I b）で表される部分、式（I c）で表
される部分、又は式（I d）で表される部分である任意
のR₂は、PCT国際公開WO93/17948、WO93/17949、WO93/09
751、WO93/19720、WO93/19750、WO95/03794、WO95/0962
3、WO95/09624、WO95/09627、WO95/09836、及びWO95/09
837号各公報中の相当する非インダゾール類似化合物に
関する合成方法を用いて、前記の中間体化合物１種又は
それ以上に導入することができる。例えば、反応工程式
１の工程１を参照すると、公開番号WO93/19747、WO93/1
9749、及びWO95/09836号の各PCT国際公開公報中の相当
する非インダゾール類似化合物に関する合成方法に従っ
て、後述する実施例９に示すように極性溶媒中で種々の
金属水素化物で還元することによって、式（XXII）で表
されるカルボン酸を、式（XXIII）で表されるアルコー
ルに変換することができる。更に、反応工程式４の工程
２を参照すると、通常の合成方法を用いて酸塩化物中間
体に変換し、次にその酸塩化物とアンモニアとを非プロ
トン性溶媒中で反応させることによって、式（XXII）で
表されるカルボン酸を、式（XXIV）で表される相当する
カルボキサミドに変換することができる。式（XXIV）で
表される他のカルボキサミド類似化合物は、前記の酸塩
化物中間体と種々の第一又は第二アミンとを、前記PCT
国際公開公報中に記載の当業者に公知の通常の方法に従
って反応させることによって調製することができる。

式（Ｉ）で表される他の非インダゾール化合物は、前
記PCT国際公開公報中に記載の相当する非インダゾール
類似化合物用の合成方法に従って、式（XIX）で表され
る中間体化合物から調製することができる。R₂が式（I
a）で表される部分であり、R₄又はR₅が水素原子である
式（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表されるケ
ト中間体から、極性非プロトン性溶媒（例えば、THF）
及び過剰のＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンア
ミド中で、PCT国際公開WO93/19749号公報中の相当する
非インダゾール類似化合物に関する記載のとおりに塩基
と反応させることによって調製することができる。R₂が
式（I a）で表される部分であり、R₄が水素原子であ
り、そしてR₅が−CO₂CH₃基、又は−CO₂H基である式
（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表されるケト
中間体から調製することができ、第三アミン塩基の存在
下で無水トリフリック（triflic）と反応させ、続いて
得られたトリフレート（triflate）と（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムと一酸化炭素とをアルコール又は
アミンの存在下で反応させることによって、R₅が−CO₂C
H₃基である式（Ｉ）で表されるメチルエステル化合物を
得る。前記メチルエステル化合物を、標準的加水分解方
法（例えば、水性メタノール／テトラヒドロフラン中の
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を用いることに
よって加水分解して、相当するカルボン酸化合物を得る
ことができる。前記合成方法は、更に、相当する類似非
インダゾール化合物に関するPCT国際公開WO93/19749号
公報中に記載されている。

式（Ｉ）で表される他の化合物は、式（XIX）で表さ
れる中間体化合物から、前出のPCT国際公報中に記載の
相当する非インダゾール類似化合物に関する合成方法に
従って、調製することができる。R₂が式（I a）で表さ
れる部分であり、R₅が水素原子であり、そしてR₄がヒド
ロキシ基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（XI
X）で表される中間体と適当な還元剤（例えば、リチウ
ムボロハイドライド、ジアミルボラン、リチウムアルミ
ニウムトリス（ｔ−ブトキシド）、又はナトリウムボロ
ハイドライド）とを適当な不反応性溶媒（例えば、1,2
−ジメトキシエタン、THF、又はアルコール）中で反応
させることによって調製することができる。R₂が式（I
a）で表される部分であり、R₅が水素原子であり、そし
てR₄が−NH₂基、−NHCH₃基、又は−Ｎ（CH₃）_２基であ
る式（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表される
中間体とアンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム、
塩酸メチルアミン、又は塩酸ジメチルアミン）とを、ナ
トリウムシアノボロハイドライドの存在下で適当な溶媒
（例えば、アルコール）中で反応させることによって調
製することができる。

あるいは、R₂が式（I a）で表される部分であり、R₄
がアミノ基であり、そしてR₅が水素原子である式（Ｉ）
で表される化合物は、R₄がヒドロキシ基でありR₅が水素
原子である相当する式（Ｉ）で表されるアルコールとア
ザジカルボキシレートエステルの錯体とを、イミド又は
フタルイミドの存在下で反応させ、続いてアルコール性
溶媒（例えば、エタノール）中で反応させることによっ
て調製することができる。R₂が式（I a）で表される部
分であり、R₅が水素原子であり、そしてR₄が−SR₁₄基で
ある式（Ｉ）で表される化合物は、R₄が離脱基（例え
ば、メシレート、トシレート、臭素原子、又は塩素原
子）である相当する化合物とメルカプタンの金属塩（例
えば、NaSR₁₄）とを、適当な非プロトン性溶媒中で反応
させることによって調製することができる。R₄が−SH基
である式（Ｉ）で表される相当する化合物は、R₄がヒド
ロキシ基である相当するアルコールと、ホスフィン（例
えば、トリフェニルホスフィン）及びアジドカルボキシ
レートエステルの錯体とを、チオール酢酸の存在下で反
応させ、続いて得られたチオールアセテートを加水分解
することによって調製することができる。更に、R₄がヒ
ドロキシ基である前記の構造の化合物は、当業者に公知
の標準的アルコール転化手順を用いて相互変換すること
ができる。R₂が式（I a）で表される部分であり、R₅が
水素原子であり、そしてR₄がヒドロキシ基、−SH基、又
は−NH₂基である前記の式（Ｉ）で表される化合物は、
相当する非インダゾール類似化合物に関するPCT国際公
開WO93/19751及びWO93/13749号各公報中に記載の合成方
法１種又はそれ以上によって、多様な式（Ｉ）で表され
る他の化合物に変換することができる。

R₂が式（I a）で表される部分であり、破線を併記し
た直線が二重結合を意味する式（Ｉ）で表される化合物
は、式（XIX）で表される中間体から、相当する非イン
ダゾール類似化合物の調製に関するPCT国際公開WO93/19
720号公報中に記載の合成方法１種又はそれ以上によっ
て調製することができる。R₂が式（I a）で表される部
分であり、R₄とR₅とが一緒になって＝Ｏ基又は＝R₈基
（ここで、R₈は前記と同じ意味である）を形成する式
（Ｉ）で表される化合物は、式（XIX）で表される相当
するケトン中間体から、相当する非インダゾール類似化
合物に関するPCT国際公開WO93/19750号公報中に記載の
合成方法１種又はそれ以上に従って調製することができ
る。R₂が式（I a）で表される部分であり、R₄とR₅とが
＝R₈基として一緒になる式（Ｉ）で表される化合物は、
式（XIX）で表される中間体から、相当する非インダゾ
ール類似化合物の調製に関するPCT国際公開WO93/19748
号公報中に記載の合成方法１種又はそれ以上に従って調
製することができる。

R₂が式（I b）で表される部分である式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、前出の中間体の一つ又はそれ以上〔例え
ば、式（XV）で表されるブロモインダゾール中間体〕か
ら、PCT国際公開WO95/09627、WO95/09624、WO95/0962
3、WO95/09836及びWO95/03794号各公報中の相当する非
インダゾール類似化合物の調製に関する合成方法１種又
はそれ以上に従って調製することができる。R₂が式（I
c）で表される部分である式（Ｉ）で表される化合物
は、式（XV）で表される中間体から、PCT国際公開WO95/
09624、及びWO95/09837号各公報中の相当する非インダ
ゾール類似化合物の調製に関する合成方法１種又はそれ
以上に従って調製することができる。R₂が式（I d）で
表される部分である式（Ｉ）で表される化合物は、式
（XV）で表されるブロモインダゾール中間体から、PCT
国際公開WO95/09627、WO95/09623及びWO95/09624号各公
報中の相当する非インダゾール類似化合物の調製に関す
る合成方法１種又はそれ以上を用いて調製することがで
きる。

本発明の化合物の薬剤学的に許容することのできる酸
付加塩には、以下に限定するものではないが、HCl、HB
r、HNO₃、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、ｐ−CH₃C₆H₄SO₃H、C
H₃CO₂H、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、及びコハク
酸によって形成した塩が含まれる。例えば、R₃がCO₂R₉
基であり、そしてR₉が水素原子である式（Ｉ）で表され
る本発明化合物の薬剤学的に許容することのできるカチ
オン性塩には、以下に限定するものではないが、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ウム、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロ
メタミン、及びジエタノールアミンの塩が含まれる。

炎症性疾患の治療的又は予防的処置におけるヒトへの
投与においては、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学
的に許容することのできるその塩（すなわち活性化合
物）の経口投与量は、平均的成人患者（70kg）に対し
て、一般的に、１日当たり0.1〜1000mgである。個々の
錠剤又はカプセルは、適当な薬剤学的に許容することの
できるベヒクル又は担体中に、一般的に、活性化合物0.
1〜100mgを含有する。静脈投与用の投与量は、典型的に
は、要求される１回の投与量当たり0.1〜10mgの範囲で
ある。鼻腔内投与又は吸入器投与において、投薬型は、
一般的に、0.1〜１％（w/v）溶液として製剤化される。
実際には、医師は、個々の患者に対して最も適当な実際
の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体重、及
び応答によって変化するであろう。前記の投与量は、平
均的な場合の典型例であって、当然のことながら、より
高い又はより低い投与量範囲が相応である個々の場合が
あり得るし、これらの全ての投与量が本発明の範囲内に
含まれる。

TNFを阻害する目的でのヒトへの投与には、多様な通
常の経路〔例えば、経口経路、非経口経路、局所経路、
及び直腸経路（座薬）〕を用いることができる。一般的
に、活性化合物は、一日当たり約0.1〜25mg/kg（治療す
べき患者の体重）、好ましくは約0.3〜5mg/kgの投与量
で、経口又は非経口経路で投与されるであろう。しかし
ながら、治療すべき患者の状態によって、投与量におい
て、いくつかの変化が必然的に発生する。いずれにして
も、投与に対するその人の応答性が、個々の患者に対す
る適当な投与量を決定するであろう。

ヒトへの使用のために、本発明の活性化合物を単独で
投与することができるが、しかし一般的には、意図した
投与経路及び標準的薬剤学的プラクティスに沿って選択
した薬剤学的希釈剤又は担体との混合物の状態で投与さ
れる。例えば、賦形剤（例えばデンプン又はラクトー
ス）を含む錠剤の形態、単独又は賦形剤との混合物の状
態のカプセル、あるいは香料又は着色料を含むエリキシ
ル又は懸濁液の形態で、経口的に本発明の活性化合物を
投与することができる。本発明の活性化合物を非経口
的、例えば経静脈的、経筋肉内的、又は経皮下的に注射
することができる。非経口投与用に、本発明の活性化合
物は、滅菌水溶液の形態で用いるのが最も良好である。
前記の滅菌水溶液は、他の基質（例えば、溶液を等張と
するのに十分な塩又はグルコース）を含有していること
ができる。

更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には、前記活性
化合物を局所的に投与することができ、これは、標準的
薬剤学的プラクティスに従って、クリーム、ゼリー、ゲ
ル、ペースト、及び軟膏の方法で実施することができ
る。

また、前記活性化合物は、ヒト以外の哺乳動物にも投
与することができる。哺乳動物への投与量は、動物種及
び治療される疾患又は障害に依存するであろう。前記活
性化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤、又は液体飲薬
（drench）の形態で動物に投与することができる。前記
の活性化合物を、注射により又はインプラントとして動
物に投与することもできる。前記の製剤は、標準的獣医
学的プラクティスに従って、通常の方法で調製すること
ができる。あるいは、前記の化合物は、動物飼料と一緒
に投与することができ、この目的用に、普通の動物飼料
に混ぜるための濃縮した飼料添加物又はプレミックスを
調製することができる。

式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩がPDE−IVを阻害する能力は、以下の
アッセイによって決定することができる。

ヒト肺組織30g〜40gを、トリス／フェニルメチルスル
ホニルフルオライド（PMSF）／スクロース緩衝液（pH7.
4,50ml）中に入れ、そしてTek ^marTissumizer（商品
名）（Tekmar社.,7143 Kemper Road,Cincinnati,オハ
イオ州45249）を最高速で30秒間使用してホモジェナイ
ズする。ホモジェネートを、４℃で、48,000×ｇで70分
間遠心する。その上清を、0.22μｍフィルターを２回通
してろ過し、そしてトリス/PMSF緩衝液（pH7.4）で予め
平衡にしたモノ−Ｑ・FRLCカラム（Pharmacia LKB Bi
otechnology,800 Centennial Avenue,Piscataway,ニ
ュージャージー州08854）に適用する。前記サンプルを
カラムに適用する流速を1ml/分とし、そしてその後の洗
浄及び溶出のための流速を2ml/分とする。トリス/PMSF
緩衝液（pH7.4）中のNaCl勾配を階段様に増加させなが
ら、サンプルを溶出する。8ml分画を収集する。［³H］c
AMP加水分解、及び公知のPDE_IV阻害剤〔例えば、ロリプ
ラム（rolipram）〕が前記加水分解を阻害する能力によ
って決定するPDF_IV比活性に関して各分画をアッセイす
る。適当な分画をプールし、エチレングリコール〔エチ
レングリコール（2ml）／酵素調製液（5ml）〕で希釈
し、そして使用まで−20℃で保存する。

化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）中の溶解（濃
度＝10mM）し、そして水で1:25〔化合物（400μＭ）,4
％DMSO〕に希釈する。更に、４％DMSOで、所望の濃度を
達成する希釈物シリーズを製造する。アッセイ管中の最
終DMSO濃度は、１％である。以下の物を順番に、２回、
12×75mmガラス管中に加える（線ての濃度は、アッセイ
管中の最終濃度を示す）。

ｉ）25μｌの化合物又はDMSO（１％，対照及びブランク
用） ii）トリス緩衝液（pH7.5,25μｌ） iii）［³H］cAMP（１μＭ） iv）PDE−IV酵素（25μｌ）（ブランク用には、酵素を
沸湯水中で５分間プレインキュベートする） 反応管を振盪し、そして水浴（37℃）中に20分間入れ
ておき、その時点で、沸騰水浴中に４分間入れることに
よって反応を停止させる。氷浴上で、それぞれの管に洗
浄用緩衝液〔0.5ml,4−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジン−エタンスルホン酸（HEPES,0.1M）/naci
（0.1M）,pH8.5〕を加える。それぞれの管の内容物を、
前もって洗浄緩衝液で平衡にしたAFFゲル601カラム（Bi
orad Laboratories,P.O.Box1229,85A Marcus Drive,
Melvile,ニューヨーク州11747）（ボロネート親和性ゲ
ル，床容量＝1ml）に適用する。［³H］cAMPを、洗浄緩
衝液（２×6ml）で洗浄し、次に［³H］５′AMPを0.25M
酢酸（4ml）で溶出する。撹拌させた後に、溶離物（1m
l）を適当なバイアル中のシンチレーション液（3ml）に
加え、撹拌させ、そして［³H］を計数する。

IC₅₀は、［³H］cAMPから［³H］５′AMPの特定の加水
分解を50％阻害する化合物の濃度を意味する。

式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩が、TNF産生を阻害する能力、及び従
って、TNF産生に関連する疾患の治療有効性は、以下の
イン・ビボアッセイによって示される。

ボランティアの人から末梢血液をエチレンジアミンテ
トラ酢酸（EDTA）中に収集する。FICOLL/Hypaqueにより
単核細胞を単離し、そして不完全HBSS中で３回洗浄す
る。予備加温したRPMI（５％FCS、グルタミン、pen/ste
p、及びナイスタチンを含有する）中での最終濃度が１
×10⁵細胞/mlとなるように、細胞を再懸濁する。1.0ml
中１×10⁵細胞で、24ウェルプレート中に単核細胞を入
れた。その細胞を37℃（二酸化炭素＝５％）でインキュ
ベートし、２時間放置してプレートに接着させる。その
後、穏やかに洗浄することによって、接着していない細
胞を除去する。次に、前記の細胞に、それぞれ３〜４種
の濃度で供試化合物（10μｌ）を加え、１時間インキュ
ベートする。適当なウェルにLPS（10μｌ）を加える。3
7℃で一晩（18時間）プレートをインキュベートする。
インキュベーション時間の最後に、サンドウィッチELIS
A（Ｒ＆Ｄ Quantikine Kit）によってTNFを分析す
る。直線回帰分析に基づいて、各化合物に対してIC₅₀を
決定する。

以下の実施例で、本発明を更に説明する。以下の実施
例において「DMF」は、ジメチルホルムアミドを意味
し、「THF」は、テトラヒドロフランを意味し、「DMS
O」は、ジメチルスルホキシドを意味し、そして「DMA
P」は、４−ジメチルアミノピリジンを意味する。

実施例１ A.3−ニトロ−４−プロピル−安息香酸 ４−プロピル安息香酸9.44g（57.5mmol,1.0当量）
を、濃硫酸（50ml）中に部分的に溶解し、そして氷浴中
で冷却した。濃硫酸10ml中の濃硝酸4.7ml（74.7mmol,1.
3当量）を、１〜２分間かけて滴下した。０℃で１時間
撹拌した後に、その反応混合物を、氷を半分充填した１
リットルビーカー中に注いだ。10分間撹拌した後に、形
成した白色固体をろ過し、洗浄（１×H₂O）し、そして
乾燥して、標記化合物12.01g（100％）を得た。

融点＝106−109℃； IR（Kbr）3200−3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,
1537,1299,921cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ0.90（t,3H,J＝7.4Hz）,
1.59（m,2H）,2.82（m,2H）,7.63（d,1H,J＝8.0Hz）,8.
12（dd,1H,J＝1.7,8.0Hz）,8.33（d,1H,J＝1.7Hz）；¹³ C NMR（75.5MHz,DMSO−d₆）δ14.2,23.7,34.2,125.
4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5。165.9; C₁₀H₁₁NO₄・1/4H₂Oに対する 分析理論値:C,56.20;H,5.42;N,6.55 実測値:C,56.12;H,5.31;N,6.81 B.3−アミノ−４−プロピル−安息香酸 CH₃OH（250ml）中の３−ニトロ−４−プロピル−安息
香酸11.96g（57.2mmol）と10％Pd/C（50％含水湿潤）1.
5gとの混合物を、パー（parr）水素化装置上に置き、そ
してH₂（25psi）下で、周囲温度を振った。１時間後、
その反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を濃
縮し、そして乾燥して、単黄色結晶性固形物9.80g（96
％）を得た。

融点＝139.5−142.5℃； IR（KBr）3200−2400,3369,3298,2969,2874,2588,1690,
1426,916,864cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ0.90（t,3H,J＝7.2Hz）,
1.52（m,2H）,2.42（m,2H）,5.08（br s,2H）,6.96
（d,1H,J＝7.8Hz）,7.05（dd,1H,J＝1.7,7.8Hz）,7.20
（d,1H,J＝1.7Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z180（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₀H₁₃NO₂・1/3H₂Oに対する 分析理論値:C,64.85;N,7.89;N,7.56 実測値:C,64.69;H,7.49;N,7.86 C.3−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−
ブチルスルフィド H₂O（55ml）中の３−アミノ−４−プロピル−安息香
酸8.80g（49.1mmol,1.0当量）と炭酸ナトリウム2.34g
（22.1mmol,0.45当量）との混合物を、大部分が溶解す
るまでヒートガンでゆっくりと加熱した。その反応混合
物を氷浴中で冷却し、そしてH₂O（27ml）中の亜硝酸ナ
トリウム3.73g（54.0mmol,1.0当量）の溶液を滴下し
た。15分後に、その反応混合物を滴下漏斗に移し、そし
て砕いた氷（55g）及び濃塩酸（10.6ml）が入っている
ビーカーに、10分間かけて加えた。10分間撹拌した後
に、ビーカーの内容物を滴下漏斗に移し、そしてエタノ
ール（130ml）中のｔ−ブチルチオール5.31ml（47.1mmo
l,0.96当量）の室温の溶液に、５分間かけて加えた。飽
和炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってpHを４〜
５に調整し、そしてその反応混合物を周囲温度で１時間
撹拌下に放置した。ブライン200mlを加え、そしてその
混合物をろ過した。固形物をH₂Oで１回洗浄し、そして
一晩乾燥して、褐色／さび色粉末12.25g（89％）を得た
（悪臭に注意）。

融点＝102℃（分解）； IR（KBr）3200−2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,
1298,1171cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ0.84（t,3H,J＝7.3Hz）,
1.48（m,2H）,1.55（s,9H）,2.42（m,2H）,7.29（d,1H,
J＝1.6Hz）,7.50（d,1H,J＝8.0Hz）,7.86（dd,1H,J＝1.
7,7.9Hz）,13.18（br s,1H）； MS（サーモスプレー,NH₄OAc）m/z281（Ｍ＋Ｈ＋,bas
e）； C₁₄H₂₀N₂O₂Sに対する 分析理論値:C,59.96;H,7.19;N,9.99 実測値:C,59.71;H,7.32;N,10.02 D.3−エチル−1H−インダゾール−６−カルボン酸 DMSO（200ml）中のカリウムｔ−ブトキシド44.6g（39
8mmol,9.3当量）の室温の溶液に、DMSO（150ml）中の３
−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチ
ルスルフィド12.0g（42.8mmol,1.0当量）の溶液を15分
間かけて滴下した。周囲温度で２時間攪拌した後に、そ
の反応混合物を、０℃の1N−HCl（1.5リットル）中に注
ぎ、５分間攪拌し、次に酢酸エチル（２×350ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物（悪臭に注意）を一緒にし、
H₂O（２×250ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、
黄褐色固形物を得て、これをEt₂O/ヘキサン（1:3）１リ
ットルでトリチュレートし、そして乾燥して黄褐色結晶
性粉末7.08g（87％）を得た。

融点＝248−251℃； IR（KBr）3301,3300−2400,2973,2504,1702,1455,1401,
1219cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ1.31（t,3H,J＝7.6Hz）,
2.94（q,2H,J＝7.6Hz）,7.63（dd,1H,J＝1.1,8.4Hz）,
7.81（d,1H,J＝8.4Hz）,8.06（d,1H,J＝1.1Hz）,12.95
（br s,1H）； MS（Cl,NH₃）m/z191（Ｍ＋Ｈ＋,base）； C₁₀H₁₀N₂O₂に対する 分析理論値:C,63.14;H,5.30;N,14.73 実測値:C,62.66;H,5.42;N,14.80 E.3−エチル−1H−インダゾール−６−カルボン酸メチ
ルエステル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドヒドロクロライド8.78g（45,8mmol,1.1当
量）を、ジクロロメタン（250ml）中の３−エチル−1H
−インダゾール６−カルボン酸7.92g（41.6mmol,1.0当
量）、メタノール16.9ml（416mmol,10当量）、及びDMAP
5.59g（45.8mmol,1.1当量）の室温の溶液に一度に加え
た。室温での18時間後に、その反応混合物を150mlに濃
縮し、酢酸エチル（500ml）で希釈し、1N−HCl（２×10
0ml）、H₂O（１×100ml）、ブライン（１×100ml）で洗
浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ
液を濃縮し、そして乾燥して、褐色固形物7.8gを得て、
これをシリカゲルカラム上で精製（30％から50％酢酸エ
チル／ヘキサン勾配）して、黄褐色固形物6.41g（75
％）を得た。

融点＝107−108℃； IR（KBr）3100−2950,1723,1222cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ8.19（m,1H）,7.7−7.8（m,
2H）,3.96（s,3H）,3.05（q,2H,J＝7.7Hz）,1.43（t,3
H,7.7Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z205（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₁H₁₂N₂O₂に対する 分析理論値:C,64.70;H,5.92;N,13.72 実測値:C,64.88;H,6.01;N,13.96 F.1−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−カルボン酸メチルエステル 水素化ナトリウム（60％油分散液）1.17g（29.4mmol,
1.05当量）を、無水DMF（125ml）中の３−エチル−1H−
インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル5.7g（2
7.9mmol,1.0当量）の室温の溶液に、一回で加えた。20
分後、シクロペンチルブロマイド3.89ml（36.6mmol,1.3
当量）を滴下し、そしてその反応物を室温で一晩攪拌下
におくことにより混合した。次に、その混合物をH₂O
（１リットル）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×450m
l）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（３×400m
l）及びブライン（１×200ml）で洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして
乾燥してコハク色油状体を得て、これをシリカゲルカラ
ム上で精製（10％酢酸エチル／ヘキサン，重力）して、
透明油状体5.48g（72％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ8.16（d,1H,J＝1.0Hz）,7.7
（m,2H）,5.00（５重線,1H,J＝7.5Hz）,3.97（s,3H）,
3.01（q,2H,J＝7.6Hz）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.8
（m,2H）,1.39（t,3H,J＝7.6Hz）； C₁₆H₂₀N₂O₂に対するHRMS計算値;272.1526 実測値:272.15078 G.（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−イル）−メタノール THF中のリチウムアルミニウムハイドライド7ml（7.0m
mol,1.0当量）の1.0M溶液を、無水THF（50ml）中の１−
シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−６−
カルボン酸メチルエステル1.02g（7.05mmol,1.0当量）
の０℃の溶液に加えた。20分後、慎重にメタノール（1m
l）を加え、次にその反応混合物を５％硫酸（500ml）中
に注ぎ、そして酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有
機抽出物を一緒にし、H₂O（２×40ml）及びブライン
（１×40ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、透明油
状体（1.58g）を得て、これを、シリカゲルカラム上で
精製して、透明油状体1.53g（89％）を得た。

IR（CHCl₃）3606,3411,3009,2972,2875,1621,1490cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.65（d,1H,J＝8.0Hz）,7.4
2（s,1H）,7.06（dd,1H,J＝1.0,8.2Hz）,4.92（５重線,
1H,J＝7.7Hz）,4.84（s,2H）,2.98（q,2H,J＝7.6Hz）,
2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,3H）,1.38（t,3H,J＝
7.6Hz）； MS（サーモスプレー,NH₄OAc）m/z245（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₅H₂₀N₂O＋Ｈに対するHRMS計算値:245.1654 実測値:245.1675 H.1−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−カルボアルデヒド テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（VII）1
06mg（0.301mmol,0.05当量）を、無水ジクロロメタン
（12ml）中の（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
インダゾール−６−イル）−メタノール1.47g（6.02mmo
l,1.0当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド1.06g
（9.03mmol,1.5当量）、及び4A分子ふるい3.01gの室温
の懸濁液に加えた。30分後、その反応混合物をシリカゲ
ルの短いカラムに通してろ過（ジクロロメタンで溶出）
した。生成物を含有する分画を濃縮し、そしてその残さ
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（15％酢酸
エチル／ヘキサン，フラッシュ）処理して、淡黄色固形
物924mg（63％）を得た。

融点＝41℃； IR（KBr）3053,2966,2872,2819,1695cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ10.13（s,1H）,7.93（d,1H,
J＝0.9Hz）,7.77（d,1H,J＝8.4Hz）,7.60（dd,1H,J＝1.
2,8.4Hz）,5.00（５重線,1H,J＝7.5Hz）,3.01（q,2H,J
＝7.6Hz）,2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,2H）,1.39
（t,3H,J＝7.5Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z243（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₅H₁₈N₂Oに対する 分析理論値:C,74.35;H,7.49;N,11.56 実測値:C,74.17;H,7.58;N,11.79 実施例２ A.4−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼン １−ブロモ−４−プロピル−ベンゼン125g（628mmol,
1.0当量）を、濃硫酸（600ml）及びH₂O（200ml）の10℃
の溶液に一回で加えた。激しく機械的に撹拌しながら、
濃硫酸（150ml）中の濃硝酸（69−71％,16M）43.2ml（6
91mmol,1.1当量）とH₂O（50ml）と室温の混合物を、30
分間かけて滴下した。氷浴を放置して室温まで温め、そ
して反応物を室温で68時間撹拌した。その反応混合物を
４リットルビーカー中に注ぎ、砕いた氷を粗く充填し
た。１時間撹拌した後に、その混合物を４リットル分割
漏斗に移し、そしてイソプロピルエーテル（４×800m
l）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（３×800m
l）及びブライン（１×500ml）で洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして
乾燥して、黄色液体（150ml）を得て、これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（２カラム，それぞれにシリカゲ
ル3kg,2％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、
黄色液体63.9g（42％）を得た。所望のレギオ異性体
は、1:1の割合で形成される２者のうちの極性の少ない
方である。

沸点＝108℃,2.0mm; IR（CHCl₃）3031,2966,2935,2875,1531,1352cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ8.01（d,1H,J＝2.1Hz）,7.6
2（dd,1H,J＝2.1,8.3Hz）,7.23（d,1H,J＝8.3Hz）,2.81
（m,2H）,1.67（m,2H）,0.98（t,3H,J＝7.4Hz）；¹³ C NMR（75.5MHz,CDCl₃）δ13.94,23.74,34.43,119.
6,127.4,133.3,135.7,136.4,149.8; GCMS（EI）m/s245/243（M⁺.）,147（base）； C₉H₁₀NO₂BR＋Ｈに対する HRMS計算値:243.9973 実測値:243.9954 B.5−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン 塩化スタンニル（無水）121g（639mmol,3.0当量）
を、無水エタノール1200ml及びH₂O12ml（６当量）中の
４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼン51.9
g（213mmol,1.0当量）の室温の溶液に、一回で加えた。
室温での24時間後、回転蒸発器上でエタノールのほとん
どを除去した。残留物を４リットルビーカーに注ぎ、砕
いた氷とH₂Oとで全体の3/4まで充填した。ペレット状の
NaOH（150g）を、撹拌しながら分けて加えてpHを10と
し、そして大部分の水酸化スズを溶解させた。その混合
物を半分に分け、半分のそれぞれを酢酸エチル（２×75
0ml）で抽出した。全部で４つの酢酸エチル抽出物を一
緒にし、1N−NaOH、H₂O、及びブライン（それぞれ１×5
00ml）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ
過、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色液体を得て、
これをシリカゲルカラム（1.2kg）〔酢酸エチル／ヘキ
サン（1:12）〕上で精製して、淡黄色液体41.83g（92
％）を得た。

IR（CHCl₃）3490,3404,3008,2962,2933,2873,1620,1491
cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ6.8−6.9（m,3H）,3.90（br
s,2H）,2.42（m,H20,1.62（m,2H）,0.99（t,3H,J＝7.
3Hz）； GCMS（EI）m/z215/213（M⁺.）,186/184（base）； C₉H₁₂NBrに対する 分析理論値;C,50.49;H,5.65;N,6.54 実測値:C,50.77;H,5.70;N,6.50 C.6−ブロモ−３−エチル−1H−インダゾール ５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン49.22g
（230mmol,1.0当量）を、３リットルフラスコ中に入
れ、そして氷浴中で冷却した。H₂O（165ml）中の濃塩酸
57.5ml（690mmol,3.0当量）の０℃の溶液を加え、形成
される得られた固形物塊を、微細な白色懸濁液となるま
で砕いた。更にH₂O（100ml）を加え、次にH₂O（75ml）
中の亜硝酸ナトリウム15.9g（230mmol,1.0当量）の溶液
を10分間かけて滴下した。氷浴を除去し、そしてその反
応物を室温で30分間撹拌下に放置した。次に、その反応
混合物を、前もって０℃に冷却した焼結ガラス漏斗に通
してろ過した。氷浴中でろ液を冷却し、そして機械的に
撹拌しながらH₂O（110ml）中のアンモニウムテトラフル
オロボレート32.8g（313mmol,1.36当量）の０℃の溶液
／懸濁液を10分間かけて滴下した。形成した濃厚な白色
懸濁液（アリールジアゾニウムテトラフルオロボレート
塩）を、０℃で1.5時間撹拌下に放置した。次にその混
合物をろ過し、そして固形物を、５％水性NH₄BF₄（０℃
に冷却したもの、１×200ml）、CH₃OH（０℃に冷却した
もの、１×150ml）、次にEt₂O（１×200ml）で洗浄し
た。高真空度下で、室温で１時間乾燥して、前記ジアゾ
ニウム塩54.47g（76％，灰白色固形物）を得た。

エタノール不含クロロホルム（1500ml）を、３リット
ルフラスコ中に入れ、次に酢酸カリウム（粉末、乾燥）
34.16g（348mmol,2.0当量）及び18−クラウン−６（2.3
g,8.7mmol,0.05当量）を加えた。10分後に、前記ジアゾ
ニウム塩を一回で加え、そしてその反応混合物を、室温
で、窒素雰囲気下で18時間撹拌下に放置した。次に、そ
の混合物をろ過し、固形物をトリクロロメタンで２回洗
浄し、そしてろ液を濃縮して粗生成物（47g,褐色結晶）
を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル1.
23kg,酢酸エチル／ヘキサン，勾配15％,20％,40％）処
理により、黄褐色結晶21.6g（第２工程で55％，全体で4
2％）を得た。

融点＝112−114℃； IR（KBr）3205,3008,2969,2925,1616,1340,1037cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ9.86（br s,1H）,7.61（d,
1H,J＝1.3Hz）,7.57（d,1H,J＝8.4Hz）,7.24（dd,1H,J
＝1.5,8.6Hz）,2.99（q,2H,J＝7.6Hz）,1.41（t,3H,J＝
7.6Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z227/225（Ｍ＋H⁺,base）； C₉H₉N₂Brに対する 分析理論値:C,48.02;H,4.03;N,12.45 実測値:C,48.08;H,3.87;N,12.45 D.6−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−1H−
インダゾール 水素化ナトリウム（60％油状体懸濁物）2.46g（61.4m
mol,1.05当量）を、0.5gずつに分けて、無水DMF（500m
l）中の６−ブロモ−３−エチル−1H−インダゾール13.
17g（58.5mmol,1.0当量）の10℃の溶液に加えた。その
混合物を室温で20分間攪拌し、次に無水DMF（10ml）中
のシクロペンチルブロマイド8.8ml（81.9mmol,1.4当
量）の溶液を滴下した。18時間後に、その反応混合物を
H₂O（２リットル）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×
１リットル）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O
（２×750ml）及びブライン（１×500ml）で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮
し、そして乾燥して、粗生成物20.7gを得て、これをシ
リカゲルカラム上で精製（シリカゲル1.1kg,3％酢酸エ
チル／ヘキサン）して、コハク色液体10.6g（62％）を
得た。

IR（CHCl₃）2972,2875,1606,1501,1048cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.56（d,1H,J＝1.3Hz）,7.5
2（d,1H,J＝8.7Hz）,7.17（dd,1H,J＝1.5,8.5Hz）,4.83
（５重線,1H,J＝7.6Hz）,2.96（q,2H,J＝7.6Hz）,2.15
（m,4H）,2.0（m,2H）,1.65（m,2H）,1.36（t,3H,J＝7.
7Hz）； MS（サーモスプレー,NF₄OAc）m/z295/293（Ｍ＋H⁺,bas
e）； C₁₄H₁₇N₂Brに対する 分析理論値:C,57.35;H,5.84;N,9.55 実測値:C,57.48;H,5.83;N,9.90 E.（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−カルボアルデヒド ｎ−BuLi（ヘキサン中2.45M）11.6ml（28.4mmol,1.0
当量）を、無水THF（200ml）中の６−ブロモ−１−シク
ロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール8.32g（28.
4mmol,1.0当量）の−78℃の溶液に加えた。−78℃での3
0分後に、無水DMF8.8ml（114mmol,4.0当量）を滴下し、
そしてその反応混合物を−78℃で更に30分間撹拌下に放
置した。その混合物を１時間かけて室温まで暖め、次に
1N−HCl（125ml）を加えた。10分間攪拌した後に、THF
の殆どを回転蒸発器上で除去した。残さをH₂O（500ml）
で希釈し、そして酢酸エチル（２×250ml）で抽出し
た。有機抽出物を一緒にし、H₂O（１×100ml）及びブラ
イン（１×100ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して黄
色油状体を得て、これをシリカゲルカラム（15％酢酸エ
チル／ヘキサン，重力）上で精製して、黄色結晶性固形
物4.70g（68％）を得た。¹H NMR（300MHz,CDCl₃）は、
実施例８で製造する化合物のスペクトルと同じである。

F.（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾー
ル−６−イル）−アセトニトリル トリメチルシリルクロライド4.44ml（35.0mmol,1.5当
量）を、無水アセトニトリル（115ml）中の１−シクロ
ペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−６−カルボ
アルデヒド5.65g（23.3mmol,1.0当量）及び臭化リチウ
ム3.84g（44.3mmol,1.9当量）の室温の懸濁液に滴下し
た。15分後に、氷浴中でその反応混合物を冷却し、1,1,
3,3−テトラメチルジシロキサン6.84ml（38.7mmol,1.66
当量）を滴下し、そして反応物を放置して２時間かけて
室温まで暖めた。その反応混合物を還流温度で６時間加
熱し、次に室温まで冷却し、ジクロロメタン（300ml）
で希釈し、そしてセライト（商品名）に通してろ過し
た。ろ液を濃縮し、そして高真空度下で室温で乾燥し
て、黄褐色油状固形物13.08gを得た。

この固形物を無水DMF（200ml）中に溶解し、シアン化
ナトリウム259g（52.9mmol,2.27当量）を加え、そして
その混合物を室温で２時間攪拌した。次に、その反応混
合物をH₂O（500ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×
200ml）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（３×
200ml）及びブライン（１×200ml）で洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そ
して乾燥して、褐色油状体を得て、これをシリカゲルカ
ラム上で精製（10％−20％、酢酸エチル／ヘキサン，勾
配）して、不純な生成物2.98gと回収（不純）出発材料
2.05gとを得た。

前記の回収出発材料に対して、1,1,3,3−テトラメチ
ルジシロキサン（50ml）、続いてDMF（50ml）及びシア
ン化ナトリウム（940mg）を用いて前記の反応条件を再
び実施した。シリカゲルクロマトグラフィーにより不純
な生成物0.62gを得て、続いてこれを前記の2.98gロット
の不純な生成物と一緒にし、そして再びクロマトグラフ
処理（10％酢酸エチル／ヘキサン）して、黄色油状体3.
27g（55％）を得た。

IR（CHCl₃）3062,2972,2874,2255,1623cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.66（d,1H,J＝8.3Hz）,7.3
9（s,1H）,6.97（dd,1H,J＝1.1,8.4Hz）,4.90（５重線,
1H,J＝7.6Hz）,3.89（s,2H）,2.98（q,2H,J＝7.6Hz）,
2.2（m,4H）,2.0（m,2H）,1.7（m,2H）,1.37 9t,3H,J
＝7.4Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z254（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₆H₁₉N₃に対する 分析理論値;C,75.86;H,7.56;N,16.59 実測値:75.84;H,7.94;N,16.60 G.4−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル
−1H−インダゾール−６−イル）−ヘプタン二酸ジメチ
ルエステル トライトンＢ（メタノール中40％）530μｌ（1.26mmo
l,0.1当量）を、無水アセトニトリル（100ml）中の（１
−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−６
−イル）−アセトニトリル3.19g（12.6mmol,1.0当量）
の室温の溶液に加えた。その反応混合物を還流温度に加
熱し、そしてアクリル酸メチル11.3ml（126mmol,10.0当
量）を滴下した。15分後に、その反応混合物を室温まで
冷却し、そして回転蒸発器上で濃縮した。残さを、エー
テル（300ml）で希釈し、1N−HCl（１×50ml）及びブラ
イン（１×50ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で
乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、褐
色油状体を得て、これをシリカゲルカラム上で精製（20
％酢酸エチル／ヘキサン，フラッシュ）して、黄色油状
体4.00g（75％）を得た。

IR（CHCl₃）3031,2972,2955,2874,2250,1735cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.68（d,1H,J＝8.5Hz）,7.4
9（s,1H）,6.97（d,1H,J＝8.5Hz）;4.93（５重線,1H,J
＝7.6Hz）,3.58（s,6H）,2.97（q,2H）,J＝7.7Hz）,2.4
5（m,6H）,2.2（m,6H）,2.0（m,2H）,1.8（m,2H）,1.37
（t,3H,J＝7.7Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z426（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₄H₃₁N₃O₄に対する 分析理論値:C,67.74;H,7.34;N,9.88 実測値:C,67.76;H,7.40;N,10.08 H.（±）−５−シアノ−５−（１−シクロペンチル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−２−オキソ
−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステル 水素化ナトリウム（60％油状体懸濁物）924mg（23.1m
mol,2.5当量）を、無水1,2−ジメトキシエタン（100m
l）中の４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−
エチル−1H−インダゾール−６−イル）−ヘプタン二酸
ジメチルエステル3.93g（9.24mmol,1.0当量）の室温の
溶液に一回で加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下
で、還流温度で1.5時間加熱し、次に室温まで冷却し
た。18時間後に、その反応混合物を、H₂O（50ml）で急
冷し、酢酸エチル（200ml）中に注ぎ、そして1N−HCl
（１×100ml）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１×5
0ml）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン
（１×50ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、黄色油
状体を得て、これをシリカゲルカラム上で精製（10％酢
酸エチル／ヘキサン）して、白色非結晶性固形物2.78g
（76％）を得た。

IR（KBr）2954,2871,2240,1663,1619cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ12.27（s,1H）,7.70（d,1H,
J＝8.5Hz）,7.57（s,1H）,7.15（dd,1H,J＝1.6,8.5H
z）,4.93（５重線,1H,J＝7.6Hz）,3.78（s,3H）,3.05
（m,1H）,2.98（q,2H,J＝7.6Hz）,2.9（m,1H）,2.75
（m,1H）,2.6（m,1H）,2.35（m,2H）,2.2（m,4H）,2.0
（m,2H）,1.75（m,2H）,1.38（t,3H,J＝7.6Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z394（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₃H₂₇N₃O₃に対する 分析理論値:C,70.22;H,6.92;N,10.68 実測値:C,70.07;H,7.01;N,10.70 I.1−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカル
ボニトリル ジメチルスルホキシド（50ml）及びH₂O（4ml）中の
（±）−５−シアノ−５−（１−シクロペンチル−３−
エチル−1H−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−
シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.72g（6.91m
mol,1.0当量）及び塩化ナトリウム2.58g（44.2mmol,6.4
当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、140℃の油浴中で
加熱した。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、
そして72時間撹拌下に放置した。その反応混合物をH₂O
（250ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×150ml）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（２×100ml）及
びブライン（１×100ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で
精製（20％酢酸エチル／ヘキサン）して、白色結晶性固
形物1.82g（78％）を得た。

融点＝81−89℃； IR（KBr）2969,2951,2872,2236,1716cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.71（d,1H,J＝8.5Hz）,7.5
8（s,1H）,7.16（dd,1H,J＝1.5,8.5Hz）,4.93（５重
線、1H,J＝7.6Hz）,3.0（m,4H）,2.7（m,4H）,2.45（m,
2H）， NH₄OAc）m/z336（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₁H₂₅N₃Oに対する 分析理論値:C,75.20;H,7.51;N,12.53 実測値:C,74.06;H,7.59;N,12.41; C₂₁H₂₅N₃O＋Ｈに対する HRMS計算値:336.20778 実測値:336.2088 実施例３ A.1−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−イル）−４−［1,3］ジチアン−２−イリ
デン−シクロヘキサン−カルボニトリル ｎ−BuLi（ヘキサン中2.5M）3.94ml（9.84mmol,2.09
当量）を、無水THF（80ml）中の２−トリメチルシリル
−1,3−ジチアン1.88ml（9.89mmol,2.1当量）の０℃の
溶液に滴下した。０℃で25分後、その反応混合物を−78
℃に冷却し、そして無水THF（40ml）中の１−（１−シ
クロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−６−イ
ル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル1.58
g（4.71mmol,1.0当量）の溶液を加えた。−78℃での１
時間後に、その反応混合物をブライン（50ml）の添加に
より急冷し、次に室温まで暖め、H₂O（100ml）で希釈
し、そしてジクロロメタン（１×100ml）及びブライン
（１×50ml）で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾燥して、透明油
状体を得て、これをシリカゲルカラム上で精製（10％酢
酸エチル／ヘキサン）して、白色非結晶性固形物1.51g
（73％）を得た。

IR（KBr）2962,2870,2232,1620,1569,1508,1434,1217cm
^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.67（d,1H,J＝8.5Hz）,7.5
3（s,1H）,7.15（dd,1H,J＝1.5,8.6Hz）,4.92（５重線,
1H,J＝7.6Hz）,3.36（m,2H）,3.0（m,6H）,2.42（m,2
H）,2.34（m,2H）,2.2（m,6H）,2.0（m,4H）,1.8（m,2
H）,1.37（t,3H,J＝7.5Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z438（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₅H₃₁N₃S₂に対する 分析理論値:C,68.60;H,7.14;N,9.60 実測値:C,68.26;H,7.29;N,9.58 B.トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−
３−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘ
キサンカルボン酸メチルエステル、及びシス−４−シア
ノ−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−イン
ダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル １−（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−イル）−４−［1,3］ジチアン−２−イリ
デン−シクロヘキサン−カルボニトリル1.45g（3.31mmo
l,1.0当量）と塩化水銀（II）3.59g（13.2mmol,4.0当
量）とメタノール（60ml）中の70％過塩素酸1.48ml（1
6.9mmol,5.1当量）との混合物を、窒素雰囲気下で還流
温度に加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷
却し、ジクロロメタン（250ml）で希釈し、そしてセラ
イト（商品名）に通してろ過した。ろ液を、水性飽和炭
酸水素ナトリウム（１×100ml）、水性10％亜硫酸ナト
リウム（１×75ml）、及びH₂O（１×100ml）で洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃
縮し、そして乾燥して、透明油状体を得て、これをシリ
カゲルカラム上で精製（15％酢酸エチル／ヘキサン）し
て、白色固形物としてトランス異性体（極性が小さい
方）340mg（27％）を、そして白色固形物としてシス異
性体（極性が大きい方）794mg（63％）を得た。

トランス異性体のデータ 融点＝79−82℃； IR（KBr）2973,2949,2890,2871,2235,1721,1618,1484,1
453,1217,1170cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.67（d,1H,J＝8.4Hz）,7.5
2（s,1Y）,7.14（dd,1H,J＝1.4,8.5Hz）,4.93（５重線,
1H,J＝7.6Hz）,3.74（s,3H）,2.97（q,2H,J＝7.6Hz）,
2.85（ｍ 1H0,2.3（m,2H）,2.2（m,10H）,2.0（m,2
H）,1.75（m,2H）,1.37（t,3H,J＝7.6Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z380（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₃H₂₉N₃O₂に対する 分析理論値:C,72.79;H,7.70;N,11.07 実測値:C,73.05;H,7.80;N,11.03 シス異性体のデータ 融点＝112−114℃； IR（KBr）3065,2952,2866,2234,1731,1622,1487,1445,1
220,1204cm^-1;¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.68（d,1H,J＝8.5Hz）,7.5
5（s,1H）,7.14（dd,1H,J＝1.3,8.4Hz）,4.93（５重
線、1H,J＝7.6Hz）,3.73（s,3H）,2.98（q,2H,J＝7.6H
z）,2.42（m,1H）,2.36（m,1H）,1.9−2.3（m,13H）,1.
8（m,2H）,1.37（t,3H,J＝7.5Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z380（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₃H₂₉N₃O₂に対する 分析理論値:C,72.79;H,7.70;N,11.07 実測値:C,72.93;H,7.56;N,10.92 実施例４ トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸 メタノール（10ml）中のトランス−４−シアノ−４−
（１−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステ
ル337mg（0.888mmol,1.0当量）と、THF（2ml）と、1N−
NaOH2.7ml（2.66mmol,3.0当量）との混合物を室温で撹
拌下に放置した。３時間後に、その反応混合物を回転蒸
発器上で濃縮し、H₂O（100ml）で希釈し、pH1に酸性化
し、そして酢酸エチル（２×70ml）で抽出した。有機層
を一緒にし、H₂O（１×50ml）及びブライン（１×50m
l）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ
過し、濃縮し、そして乾燥して、白色固体を得て、これ
を、シリカゲルカラム上で精製（５％CH₃OH/ジクロロメ
タン）して、白色非結晶性固形物197mg（61％）を得
た。

IR（KBr）3200−2500,3060,2963,2871,2245,1729,1702,
1621,1453,1219cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ12.4（br s,1H）,7.77
（d,1H,J＝8.5Hz）,7.69（s,1H）,7.20（dd,1H,J＝1.3,
8.5Hz）;5.17（５重線,1H,J＝7.6Hz）,2.90（q,2H,J＝
7.6Hz）,2.75（m,1H）,1.9−2.3（m,16H）,1.7（m,2
H）,1.28（t,3H,J＝7.6Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z366（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₂H₂₇N₃O₂に対する 分析理論値:C,72.29;H,7.45;N,11.50 実測値:C,71.98;H,7.75;N,11.21 実施例５ シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸 メタノール（20ml）中のシス−４−シアノ−４−（１
−シクロペンチル−３−エチル−1H−インダゾール−６
−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル83
1mg（2.19mmol,1.0当量）と、THF（4ml）と、1N−NaOH
6.6ml（6.57mmol,3.0当量）との混合物を室温で撹拌下
に放置した。1.5時間後に、回転蒸発器上でその反応混
合物を濃縮し、H₂O（100ml）で希釈し、pH1に酸性化
し、そして酢酸エチル（２×70ml）で抽出した。有機抽
出物を一緒にし、H₂O（１×50ml）及びブライン（１×5
0ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、白色固形物（0.80
g）を得て、これを、シリカゲルカラム上で精製（５％C
H₃OH/ジクロロメタン）して、白色結晶性固形物730mg
（91％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し
て、白色結晶（538mg）を得た。

融点＝197−199℃； IR（KBr）3200−2600,3061,2961,2948,2939,2871,2245,
1732,1625,1451,1255,1185,1169cm^-1;¹ H NMR（300MHz,DMSO−d₆）δ12.35（br,s,1H）,7.77
（d,1H,J＝8.6Hz）,7.73（s,1H0,7.27（dd,1H,J＝1.5,
8.5Hz）,5.15（５重線,1H,J＝7.5Hz）,2.90（q,2H,J＝
7.6Hz）,2.42（m,1H）,2.30（m,2H）,1.7−2.1（m,14
H）,1.29（t,3H,J＝7.5Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z366（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₂H₂₇N₃O₂に対する 分析理論値:C,72.29;H,7.45;N,11.50 実測値:C,72.01;H,7.60;N,11.29 実施例６ A.6−ブロモ−１−シクロヘキ−２−セニル−３−エチ
ル−1H−インダゾール 水素化ナトリウム（60％油状体懸濁物）2.12g（52.9m
mol,1.05当量）を、10分間かけて、無水DMF（300ml）中
の６−ブロモ−エチル−1H−インダゾール11.35g（50.4
mmol,1.0当量）の室温の溶液に４つに分けて加えた。20
分間攪拌した後に、３−ブロモ−シクロヘキセン9.0ml
（70.6mmol,1.4当量）を滴下し、そしてその反応物を、
高真空度下で、室温で濃縮乾燥して、オレンジ色／黄色
固形物7.52gを得た。

この固形物を無水DMF中に溶解し、シアン化ナトリウ
ム1.56（31.8mmol,2.27当量）を加え、そしてその混合
物を室温で2.5時間攪拌した。次に、その反応混合物をH
₂O（400ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×200ml）
で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（３×150ml）
及びブライン（１×150ml）で洗浄し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そして乾
燥して、黄色油状体を得て、これをシリカゲルカラム上
で精製（５％−10％酢酸エチル／ヘキサン勾配）して、
黄色／緑色油状体1.40g（38％）を得た。

MS（Cl,NH₃）268（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₇H₂₁N₃に対する 分析理論値:C,76.38;H,7.92;N,15.72 実測値:C,76.43;H,7.53;N,15.39 B.6−ブロモー１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−
インダゾール シクロヘキサン（１リットル）中の６−ブロモ−１−
シクロヘキ−２−セニル−３−エチル−1H−インダゾー
ル10.22g（33.5mmol,1.0当量）及び10％Pt/C（1.5g）の
混合物を、パー（商品名）の水素化装置上に置き、H
₂（２−5psi）条件下で、室温で振った。１時間後に、
その反応混合物をセライト（商品名）に通してろ過し、
回転蒸発器上でろ液を濃縮し、そしてクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル／ヘキサン，フラッシュ）処理し
て、淡黄色油状体9.70g（94％）を得た。

MS（Cl,NH₃）m/z309/307（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₅H₁₉N₂Brに対する 分析理論値:C,58.64;H,6.23;N,9.12 実測値:C,58.56;H,6.29;N,8.77 C.1−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−カルボアルデヒド この化合物は、実施例2Eの方法に従って、出発物質と
して６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−1H
−インダゾール5.02g（16.3mmol,1.0当量）を用いて製
造し、淡黄色油状体3.65g（87％）として得た。

MS（Cl,NH₃）m/z257（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₆H₂₀N₂Oに対する 分析理論値:C,74.97;H,7.87;N,10.93 実測値:C,75.00;H,7.70;N,10.74 D.（１−（シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−イル）−アセトニトリル トリメチルシリルクロライド2.7ml（21.0mmol,1.5当
量）を、無水アセトニトリル（100ml）中の１−シクロ
ヘキシル−３−エチル−1H−インダゾール−６−カルボ
アルデヒド3.58g（14.0mmol,1.0当量）及び臭化リチウ
ム2.31g（26.6mmol,1.9当量）の室温の懸濁液に滴下し
た。15分後に、氷浴中でその反応混合物を冷却し、そし
て1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン4.1ml（23.2mmo
l,1.6当量）を滴下し、そしてその反応物を放置して30
分間かけて室温まで暖めた。その反応混合物を還流温度
で３時間加熱し、次に室温まで冷却し、ジクロロメタン
（300ml）で希釈し、そしてセライト（商品名）に通し
てろ過した。ろ液を、高真空度下で、室温で濃縮乾燥し
て、オレンジ色／黄色固形物7.52gを得た。

この固形物を無水DMF（100ml）中に溶解し、シアン化
ナトリウム1.56g（31.8mmol,2.27当量）を加え、そして
その混合物を室温で2.5時間攪拌した。次に、その反応
混合物をH₂O（400ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３
×200ml）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、H₂O（３
×150ml）及びブライン（１×150ml）で洗浄し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、
そして乾燥して、黄色油状体を得て、これをシリカゲル
カラム上で精製（５％−10％酢酸エチル／ヘキサン勾
配）して、黄色／緑色油状体1.40g（38％）を得た。

MS（Cl,NH₃）268（Ｍ＋H⁺,base）； C₁₇H₂₁N₃に対する 分析理論値:C,76.38;H,7.92;N,15.72 実測値:C,76.43;H,7.53;N,15.39 E.4−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル
−1H−インダゾール−６−イル）−ヘプタン二酸ジメチ
ルエステル この化合物は、実施例2Gの方法に従って、出発材料と
して（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾ
ール−６−イル）−アセトニトリル1.33g（4.98mmol,1.
0当量）を用いて製造し、黄色油状体1.38g（63％）とし
て得た。

MS（Cl,NH₃）m/z440（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₅H₃₃N₃O₄に対する 分析理論値:C,68.32;H,7.57;N,9.56 実測値:C,68.18;H,7.52;N,9.28 F.5−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−３−エチル
−1H−インダゾール−ｔ−イル）−２−オキソ−シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル この化合物は、実施例2Hの方法に従って、出発材料と
して４−シアノ−（１−シクロヘキシル−３−エチル−
1H−インダゾール−６−イル）−ヘプタン二酸ジメチル
エステル1.33g（3.03mmol,1.0当量）を用いて製造し、
白色非結晶性固形物983mg（80％）として得た。

MS（Cl,NH₃）m/z408（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₄H₂₉N₃O₃に対する 分析理論値:C,70.75;H,7.18;N,10.31 実測値:C,70.75;H,7.33;N,10.19 G.1−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカル
ボニトリル この化合物は、実施例2I.の方法に従って、出発材料
として５−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−２−オキソシク
ロヘキサンカルボン酸メチルエステル933mg（2.29mmol,
1.0当量）を用いて製造し、白色非結晶性固形物588mg
（74％）として得た。

MS（Cl,NH₃）m/z350（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₂H₂₇N₃Oに対する 分析理論値:C,75.62;H,7.79;N,12.03 実測値:C,75.57;H,7.90;N,12.15 実施例７ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル、及びトランス−４−シアノ
−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダ
ゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル
エステル これらの化合物は、実施例3Bの方法に従って、出発材
料として１−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−
インダゾール−６−イル）−４−［1,3］ジチアン−２
−イリデン−シクロヘキサン−カルボニトリル540mg
（1.20mmol,1.0当量）を用いて製造し、トランス異性体
117mg（25％）を白色油状固形物として、及びシス異性
体233mg（50％）を白色結晶性固形物として得た。

トランス異性体のデータ：¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.68（d,1H,J＝8.4Hz）,7.5
0（d,1H,J＝0.8Hz）,7.13（dd,1H,J＝1.6,8.5Hz）,4.34
（m,1H）,3.74（s,3H）,2.98（q,2H,J＋7.6Hz）,2.85
（m,1H）,2.35（m,2H）,1.9−2.2（m,12H）,1.8（m,2
H）,1.55（m,2H）,1.37（t,3H,J＝7.6Hz）； MS（Cl,NH₃）m/z394（Ｍ＋H⁺,base）； C₂₄H₃₁N₃O₂に対する 分析理論値:C,73.25;H,7.95;N,10.68 実測値:C,73.07;H,8.12;N,10.89 シス異性体のデータ：¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ7.68（d,1H,J＝8.4Hz）,7.5
3（d,1H,J＝0.9Hz）,7.14（dd,1H,J＝1.6,8.5Hz）,4.34
（m,1H）,3.74（s,3H）,2.98（,2H,J＝7.6Hz）,2.43
（m,1H）,1.9−2.3（m,15H）,1.8（m,1H）,1.5（m,2
H）,1.37（t,3H,JJ＝7.6Hz）； MX（Cl,NH₃）m/z394（Ｍ＋⁺,base）； C₂₄H₃₁N₃O₂に対する 分析理論値:C,73.25;H,7.95;N,10.68 実測値:C,73.17;H,7.89;N,10.43 実施例８ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
カルボン酸 この化合物は、実施例５の方法に従って、出発材料と
してシス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３
−エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル201mg（0.511mmol,1.0当
量）を用いて、白色結晶性固形物178mg（92％）として
得て、これを酢酸エチルヘキサンから再結晶化して、白
色結晶性粉末153mgとして得た。

融点＝192−194℃； C₂₃H₂₉N₃O₂に対する 分析理論値:C,72.79;H,7.70;N,11.07 実測値:C,72.25;H,7.99;N,10.97 実施例９ １−（シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾール
−６−イル）−シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サンカルボニトリル ０℃の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の実施例８
の生成物（220mg,0.58mmol）の攪拌した溶液に、テトラ
ヒドロフラン中のボランの溶液（1M,1.3ml,1.3mmol）を
滴下した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次にメタ
ノール（1ml）をゆっくりと加えることにより冷却し
た。その混合物を水（100ml）中に注ぎ、そして酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出した。有機抽出物を一緒に
し、水（１×20ml）及びブライン（１×20ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して油状
体を得た。実施例８の生成物（100mg,0.26mmol）及びテ
トラヒドロフラン中のボラン（1M,0.6mL,0.58mmol）を
用いて、別途に同一の操作を実施した。それぞれの操作
からの粗生成物を一緒にし、そして塩化メチレン中の2.
5％メタノール（v/v）で溶出するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーを実施して、油状体を得た。酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶化により白色固形物214mg
（67％）を生成した。

融点＝117−９℃ マススペクトル（m/e）367（Ｍ＋1,20）,366（Ｍ＋,10
0） 実施例10 シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−
エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
サンカルボン酸アミド 乾燥塩化メチレン（3ml）中の実施例８の生成物（150
mg,0.4mmol）、塩化チオニル（36ul,0.49mmol）、及び
ジメチルホルムアミド（５μｌ）の混合物を、４時間還
流した。その混合物を０℃に冷却し、そしてクロロホル
ム（200ml）と一緒に乾燥アンモニアガスを通気し、水
（１×40ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮して固形物を得た。酢酸エチル／ヘキサンか
らの再結晶化により白色固形物125mg（83％）を生成し
た。

融点＝180−２℃ マススペクトル（m/e）（Ｍ＋1,20）,379（Ｍ＋,100） 実施例11 トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−
３−エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロ
ヘキサンカルボン酸アミド 標記化合物は、実施例４に記載の合成方法と同様の方
法で調製した。単離した生成物の融点は140−143℃であ
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 29/00 29/00 31/12 31/12 35/02 35/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 昭56−54437（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−179462（ＪＰ，Ａ) Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ ｔｒｏｍｅｔｒｙ，26（４），ｐ．293 −297（1991) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 231/56 A61K 31/416 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
   −（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜７のシクロアルキル）基
   （ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６のアル
   コキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜
   ６のアルケニル基、−（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜９の複
   素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である）、又は−
   （Ｚ′）_ｂ（Ｚ″）_ｃ（炭素数６〜10のアリール）基
   （ここで、ｂ及びｃは、それぞれ独立して０又は１であ
   り、Ｚ′は、炭素数１〜６のアルキレン基又は炭素数２
   〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ″は、酸素原
   子、硫黄原子、SO₂基、又はNR₉基である）であり、ここ
   で、前記Ｒ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルコ
   キシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分
   は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１
   〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素
   数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコ
   キシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO₂R₉基、
   Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、NR₉R₁₀基、及びSO₂NR₉R₁₀基から独
   立して選択した置換基１〜３個で置換されていることが
   あり； R₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２
   〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜７のシク
   ロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
   −（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記
   のアルキル基、フェニル基、及びアルケニル基であるR₁
   基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロメ
   チル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択
   した置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₂は、式（I a）： で表される基、式（I b）： で表される基、式（I c）： で表される基、及び式（I d）： で表される基からなる群から選択した基であり、ここ
   で、式（I a）及び式（I b）中の破線を併記した直線
   は、単結合又は二重結合を意味し； ｍは、０〜４であり； R₃は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、場合により
   ハロゲン基１〜３個で置換されていることのある炭素数
   １〜４のアルキル基、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH₂基、場
   合によりR₁₁基で置換されていることのあるシクロプロ
   ピル基、R₁₇基、CH₂OR₉基、NR₉R₁₀基、CH₂NR₉R₁₀基、CO
   ₂R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、Ｃ≡CR₁₁基、Ｃ（Ｚ）Ｈ
   基、又はCH＝CR₁₁R₁₁基であり； R₄は、水素原子、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）N
   R₁₇R₁₄基、CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R₁₄
   基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R₁₄
   基、Ｃ（NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（N
   R₁₄）NR₉R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭
   素数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀OR₁₄基、CR₉R₁₀SR₁₄
   基、CR₉R₁₀S（Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２であ
   る）、CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇基、CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅基、CR₉R₁₀N
   R₁₇C（Ｙ）R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀NR₁₇C
   （Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、CR₉R
   ₁₀NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、C
   R₉R₁₀CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀C（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀C（NR
   ₁₇）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀CN基、CR₉R₁₀C（NOR₁₀）R₁₄基、
   CR₉R₁₀C（NOR₁₄）R₁₀基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NR₁₇）Ｓ（炭素
   数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NR₁₇）NR₁₇R₁₄
   基、CR₉R₁₀NR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇
   C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₄基、テトラゾリル基、チアゾリル
   基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル
   基、チアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジ
   ニル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサ
   ジアゾリル基、チアジアゾリル基、CR₉R₁₀（テトラゾリ
   ル）基、CR₉R₁₀（チアゾリル）基、CR₉R₁₀（イミダゾリ
   ル）基、CR₉R₁₀（イミダゾリジニル）基、CR₉R₁₀（ピラ
   ゾリル）基、CR₉R₁₀（チアゾリジニル）基、CR₉R₁₀（オ
   キサゾリル）基、CR₉R₁₀（オキサゾリジニル）基、CR₉R
   ₁₀（トリアゾリル）基、CR₉R₁₀（イソオキサゾリル）
   基、CR₉R₁₀（オキサジアゾリル）基、CR₉R₁₀（チアジア
   ゾリル）基、CR₉R₁₀（モルホリニル）基、CR₉R₁₀（ピペ
   リジニル）基、CR₉R₁₀（ピペラジニル）基、又はCR₉R₁₀
   （ピロリル）基であり、ここで、前記R₄置換基に関する
   前記複素環式環基及び部分は、場合によりR₁₄置換基１
   〜３個で置換されていることがあり； R₅は、R₉基、OR₉基、CH₂OR₉基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）R₉
   基、CO₂R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、又はNR₉R₁₀基である
   が、但し式（I a）中の破線を併記した直線が二重結合
   を意味する場合には、R₅は存在しないものとするか；又
   は R₄とR₅とが一緒になり、＝Ｏ基又は＝R₈基を形成する
   か；又は R₅は水素原子であり、そしてR₄はOR₁₄基、SR₁₄基、Ｓ
   （Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２である）、SO₂NR₁₇R
   ₁₄基、NR₁₇R₁₄基、NR₁₄C（Ｏ）R₉基、NR₁₇C（Ｙ）R
   ₁₄基、NR₁₇C（Ｏ）OR₁₅基、NR₁₇C（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、NR
   ₁₇SO₂NR₁₇R₁₄基、NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇SO₂R₁₅
   基、NR₁₇C（CR₉NO₂）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇C（NCN）Ｓ（炭素
   数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数
   １〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、NR₁₇
   C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₄基、又はNR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）O
   R₁₄基であり； R₆は、場合によりハロゲン基１〜３個で置換されている
   ことのあるメチル基及びエチル基からそれぞれ独立して
   選択した基であり； R₇は、OR₁₄基、SR₁₄基、SO₂NR₁₇R₁₄基、NR₁₇R₁₄基、NR
   ₁₄C（Ｏ）R₉基、NR₁₇C（Ｙ）R₁₄基、NR₁₇C（Ｏ）OR
   ₁₅基、Ｓ（Ｏ）_nR₁₂基（ここで、ｎは０〜２である）、
   OS（Ｏ）₂R₁₂基、OR₁₂基、OC（Ｏ）NR₁₃R₁₂基、OC
   （Ｏ）R₁₃基、OCO₂R₁₃基、Ｏ（CR₁₂R₁₃）_mOR₁₂基（ここ
   で、ｍは０〜２である）、CR₉R₁₀OR₁₄基、OR₉R₁₀NR₁₇R
   ₁₄基、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）NR₁₇R₁₄基、
   CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R₁₄基、Ｃ
   （Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R₁₄基、Ｃ
   （NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NR₁₄）NR₉R
   ₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭素数１〜
   ４のアルキル）基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イ
   ミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、チ
   アゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル
   基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジア
   ゾリル基、又はチアジアゾリル基であり、ここで、前記
   R₇複素環式環基は、場合によりR₁₄置換基１〜３個で置
   換されていることがあり； R₈は、＝NR₁₅基、＝NCR₉R₁₀（炭素数２〜６のアルケニ
   ル）基、＝NOR₁₄基、＝NOR₁₉基、＝NOCR₉R₁₀（炭素数２
   〜６のアルケニル）基、＝NNR₉R₁₄基、＝NNR₉R₁₉基、＝
   NCN基、＝NNR₉C（Ｙ）NR₉R₁₄基、＝Ｃ（CN）_２基、＝CR
   ₁₄CN基、＝CR₁₄CO₂R₉基、＝CR₁₄C（Ｏ）NR₉R₁₄基、＝Ｃ
   （CN）NO₂基、＝Ｃ（CN）CO₂−（炭素数１〜４のアルキ
   ル）基、＝Ｃ（CN）OCO₂−（炭素数１〜４のアルキル）
   基、＝Ｃ（CN）−（炭素数１〜４のアルキル）基、＝Ｃ
   （CN）Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₄基、２−（1,3−ジチアン）基、
   ２−（1,3−ジチオラン）基、ジメチルチオケタール
   基、ジエチルチオケタール基、２−（1,3−ジオキソラ
   ン）基、２−（1,3−ジオキサン）基、２−（1,3−オキ
   サチオラン）基、ジメチルケタール基、又はジエチルケ
   タール基であり； R₉及びR₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合
   によりフッ素原子３個以下で置換されていることのある
   炭素数１〜４のアルキル基であり； R₁₁は、それぞれ独立してフッ素原子又はR₁₀基であり； R₁₂は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、
   炭素数２〜３のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロア
   ルキル基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−（炭素
   数１〜２のアルキル）基、炭素数６〜10のアリール基、
   又は炭素数３〜９の複素環式環基であり、ここで前記R
   ₁₂基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロ
   メチル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選
   択した置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₁₃は、それぞれ独立して水素原子又はR₁₂基であり； R₁₄は、それぞれ独立して水素原子又はR₁₅基であるか、
   あるいはR₁₄とR₁₇とがNR₁₇R₁₄基である場合には、R₁₇と
   R₁₄とが窒素原子と一緒になって、場合により酸素原
   子、窒素原子、及び硫黄原子から選択したヘテロ原子１
   個以上を更に含むことがある５〜７員の環基を形成し； R₁₅は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基、
   又は−（CR₉R₁₀）_nR₁₆基であり、ここでｎは０〜２であ
   り、そしてR₁₆及び前記炭素数１〜６のアルキル基は、
   場合によりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、NR₁₀R
   ₁₇基、Ｃ（Ｏ）R₉基、OR₉基、Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₇基、OC
   （Ｏ）NR₁₀R₁₇基、NR₁₇C（Ｏ）NR₁₇R₁₀基、NR₁₇C（Ｏ）
   R₁₀基、NR₁₇C（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜４のアルキル）
   基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₀基、Ｃ（N
   CN）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NCN）Ｓ
   （炭素数１〜４のアルキル）基、NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₀
   基、NR₁₇SO₂（炭素数１〜４のアルキル）基、Ｓ（Ｏ）
   _ｎ−（炭素数１〜４のアルキル）基（ここで、ｎは０〜
   ２である）、NR₁₇C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₁₇R₁₀基、NR₁₇C
   （Ｏ）Ｃ（Ｏ）R₁₇基、チアゾリル基、イミダゾリル
   基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
   テトラゾリル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で
   置換されていることがある炭素数１又は２のアルキル基
   から独立して選択した置換基１〜３個で置換されている
   ことがあり； R₁₆は、それぞれ独立して炭素数３〜７のシクロアルキ
   ル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、イミ
   ダゾリル基、トリアゾリル基、ピロリル基、ピペラジニ
   ル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、フラニル基、
   チエニル基、チアゾリル基、キノリニル基、ナフチル
   基、又はフェニル基であり； R₁₇は、それぞれ独立してOR₉基又はR₁₀基であり； R₁₈は、水素原子、Ｃ（Ｙ）R₁₄基、CO₂R₁₄基、Ｃ（Ｙ）
   NR₁₇R₁₄基、CN基、Ｃ（NR₁₇）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NOR₉）R
   ₁₄基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₉C（Ｏ）R₉基、Ｃ（Ｏ）NR₉NR₁₇R
   ₁₄基、Ｃ（NOR₁₄）R₉基、Ｃ（NR₉）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NR
   ₁₄）NR₉R₁₀基、Ｃ（NCN）NR₁₇R₁₄基、Ｃ（NCN）Ｓ（炭
   素数１〜４のアルキル）基、CR₉R₁₀OR₁₄基、CR₉R₁₀SR₁₄
   基、CR₉R₁₀S（Ｏ）_nR₁₅基（ここで、ｎは０〜２であ
   る）、CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇基、CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅基、CR₉R₁₀N
   R₁₇C（Ｙ）R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅基、CR₉R₁₀NR₁₇C
   （Ｙ）NR₁₇R₁₄基、CR₉R₁₀NR₁₇C（NCN）NR₁₇R₁₄基、CR₉R
   ₁₀NR₁₇C（CR₉NO₂）Ｓ（炭素数１〜４のアルキル）基、
   テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミ
   ダゾリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリジニル基、オ
   キサゾリル基、オキサゾリジニル基、トリアゾリル基、
   イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾ
   リル基であり、ここで前記複素環式環基は、場合により
   R₁₄置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₁₉は、−Ｃ（Ｏ）R₁₄基、−Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₄基、−Ｓ
   （Ｏ）₂R₁₅基、又は−Ｓ（Ｏ）₂NR₉R₁₄基であり； Ｙは、それぞれ独立して、＝Ｏ基、又は＝Ｓ基であり、
   そして Ｚは、＝Ｏ基、＝NR₁₇基、＝NCN基、＝Ｃ（CN）_２基、
   ＝CR₉CN基、＝CR₉NO₂基、＝CR₉CO₂R₉基、＝CR₉C（Ｏ）N
   R₉R₁₀基、＝Ｃ（CN）CO₂−（炭素数１〜４のアルキル）
   基、又は＝Ｃ（CN）Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基である］で表され
   る化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその
   塩。
2. 【請求項２】Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル
   基、メチレンシクロプロピル基、イソプロピル基、フェ
   ニル基、又は４−フルオロ−フェニル基である、請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁が場合によりフッ素原子３個以下で置換
   されていることのある炭素数１又は２のアルキル基であ
   る、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁がエチル基である、請求項３に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】R₂が式（I a）（ここで、破線を併記した
   直線は単結合である）で表される基である、請求項３に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】R₃がシアノ基である、請求項５に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】ｍが０であり、R₅が水素原子である、請求
   項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】R₄がカルボキシ基，−CH₂OH基、又は−CH₂
   C（Ｏ）NH₂基である、請求項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】R₂が式（I a）〔ここで、R₃及びR₅は、以
   下の式： で表されるシスである〕で表される基である、請求項１
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】R₂が式（I a）〔ここで、破線を併記し
    た直線は単結合であり、そしてR₃及びR₄はシスである〕
    で表される基である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】１−（１−シクロペンチル−３−エチル
    −1H−インダゾール−６−イル）−４−オキソ−シクロ
    ヘキサンカルボニトリル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３
    −エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
    サンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロペンチル−３−エ
    チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
    カルボン酸メチルエステル； １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾ
    ール−６−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボ
    ニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
    チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
    カルボン酸メチルエステル； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３
    −エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
    サンカルボン酸メチルエステル； シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
    チル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサン
    カルボン酸； トランス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３
    −エチル−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
    サンカルボン酸； １−（シクロヘキシル−３−エチル−1H−インダゾール
    −６−イル）−シス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキ
    サンカルボニトリル； シス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−３−
    エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロヘキ
    サンカルボン酸アミド；及び トランス−４−シアノ−４−（１−（シクロヘキシル−
    ３−エチル）−1H−インダゾール−６−イル）−シクロ
    ヘキサンカルボン酸アミドからなる群から選択した、請
    求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】式（XXXX）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
    −（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜７のシクロアルキル）基
    （ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６のアル
    コキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜
    ６のアルケニル基、−（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜９の複
    素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である）、又は−
    （Ｚ′）_ｂ（Ｚ″）_ｃ（炭素数６〜10のアリール）基
    （ここで、ｂ及びｃは、それぞれ独立して０又は１であ
    り、Ｚ′は、炭素数１〜６のアルキレン基又は炭素数２
    〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ″は、酸素原
    子、硫黄原子、SO₂基、又はNR₉基である）であり、ここ
    で、前記Ｒ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルコ
    キシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分
    は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１
    〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素
    数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコ
    キシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO₂R₉基、
    Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、NR₉R₁₀基、及びSO₂NR₉R₁₀基から独
    立して選択した置換基１〜３個で置換されていることが
    あり； R₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２
    〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜７のシク
    ロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
    −（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記
    のアルキル基、フェニル基、及びアルケニル基であるR₁
    基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロメ
    チル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択
    した置換基１〜３個で置換されていることがあり； R₉及びR₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合
    によりフッ素原子３個以下で置換されていることのある
    炭素数１〜４のアルキル基であり；そしてＸは、臭素原
    子、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基、−CH
    ₂CN基、カルボキシ基、−CH₂OH基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基
    であり、ただしＸが臭素原子、カルボキシ基または−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）基のときは、Ｒは
    水素原子およびパラ位がアミノ基で置換されたフェニル
    基ではない］で表される化合物。
13. 【請求項１３】Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル
    基、メチレンシクロプロピル基、イソプロピル基、フェ
    ニル基、又は４−フルオロ−フェニル基であり、そして
    R₁がエチル基である、請求項12に記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｘが臭素原子である、請求項13に記載の
    化合物。
15. 【請求項１５】式（XIX）： ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
    −（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜７のシクロアルキル）基
    （ここで、ｎは０〜２である）、（炭素数１〜６のアル
    コキシ）−（炭素数１〜６のアルキル）基、炭素数２〜
    ６のアルケニル基、−（CH₂）_ｎ−（炭素数３〜９の複
    素環式環）基（ここで、ｎは０〜２である）、又は−
    （Ｚ′）_ｂ（Ｚ″）_ｃ（炭素数６〜10のアリール）基
    （ここで、ｂ及びｃは、それぞれ独立して０又は１であ
    り、Ｚ′は、炭素数１〜６のアルキレン基又は炭素数２
    〜６のアルケニレン基であり、そしてＺ″は、酸素原
    子、硫黄原子、SO₂基、又はNR₉基である）であり、ここ
    で、前記Ｒ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルコ
    キシアルキル部分、複素環式環部分、及びアリール部分
    は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１
    〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素
    数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコ
    キシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、CO₂R₉基、
    Ｃ（Ｏ）NR₉R₁₀基、NR₉R₁₀基、及びSO₂NR₉R₁₀基から独
    立して選択した置換基１〜３個で置換されていることが
    あり； R₁は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２
    〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜７のシク
    ロアルキル基、又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
    −（炭素数１〜２のアルキル）基であり、ここで、前記
    のアルキル基、フェニル基、及びアルケニル基であるR₁
    基は、場合によりメチル基、エチル基、トリフルオロメ
    チル基、及びハロゲン原子からなる群から独立して選択
    した置換基１〜３個で置換されていることがあり；そし
    て R₉及びR₁₀は、それぞれ独立して、水素原子、又は場合
    によりフッ素原子３個以下で置換されていることのある
    炭素数１〜４のアルキル基である］で表される化合物。
16. 【請求項１６】Ｒがシクロヘキシル基、シクロペンチル
    基、メチレンシクロプロピル基、イソプロピル基、フェ
    ニル基、又は４−フルオロ−フェニル基であり、そして
    R₁がエチル基である、請求項15に記載の化合物。