CZ349298A3 - Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice, meziprodukty a způsoby léčení - Google Patents
Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice, meziprodukty a způsoby léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ349298A3 CZ349298A3 CZ983492A CZ349298A CZ349298A3 CZ 349298 A3 CZ349298 A3 CZ 349298A3 CZ 983492 A CZ983492 A CZ 983492A CZ 349298 A CZ349298 A CZ 349298A CZ 349298 A3 CZ349298 A3 CZ 349298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- ethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice, meziprodukty a způsoby léčení
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů indazolu, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných zánětlivých chorob, jakož i AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF. Vynález se také týká způsobu používání těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují. Vynález se také týká meziproduktů pro výrobu výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od té doby, co se zjistilo, že cyklický adenosinfosfát (AMP) je intracelulárním druhým mediátorem (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 12, 265, 1960), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci, a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE (J. A. Beavo et al., TiPS, 11, 150, 1990) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (C. D. Nicholson a M. S. Hahid, TiPS, 12, 19, 1991). Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňování mediátoru zánětu (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., (suppl. II) S 61, 1989) a relaxaci hladkého svalu dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma • · • · · · • ·
Drugs, ed. S. R. 0'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Sloučeniny, které inhibují PDE typu IV, ale které mají špatnou účinnost proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvolňování mediátorů zánětů a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.
TNF je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199, 1991). Dále se ukázalo, že TNF je hlavním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C.
E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 Sil, 1992) .
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty indazolu obecného vzorce I
kde
R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-heterocyklyl) se 3 až 9 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje číslo 0 až 2, nebo skupinu -(Z')b(Z)c-aryl se 6 až » · · » · fr • · · 4 • · · · · ·· · ·
- 3· atomy uhlíku v arylové části, kde bac představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1, Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z představuje kyslík, síru, skupinu SO2 nebo NRg, přičemž uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zbytky v R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, skupiny C02Rg, C(O)NRgR10, NRgR10 a SO2NRgR10;
Rn představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové, alkenylové a fenylové zbytky v Rj_ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;
Rpředstavuje skupinu obecného vzorce Ia, Ib, Ic nebo
(Ra) ' m ( I a>
(Ib) kde
- 4’-
přerušovaná čára v obecných vzorcích la a lb představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
m představuje číslo 0 až 4;
R3 představuje vodík, halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 halogenskupinami; skupinu CH2NHC(O)C(O)NH2, cyklopropylskupinu popřípadě substituovanou zbytkem ^11' ^17' CH2OR9, NR9R1o, CH2NRgRjQ, CO2R9, C(O)NRgR10,, C=CR11; C(Z)H nebo CH=CR1:1R·^;
představuje vodík, skupinu C(Y)R14, CO2R14, c(y)-nr17r14, cn, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14, c(o)nr9nr9c(o)r9, c(o)nr9nr17r14, c(nor14)r9, c(nr9)nr17r14, c(nr14)nr9r10, c(ncn)nr17r14, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CR9RjqOR-^4, CR9R^qSR^4 , CR9R-^qS (0) , kde n představuje číslo 0 až 2, CRgR10NR14R17,
CRgR^qNRj.7SO2^2.5 , CR9R-^qNR^7C(Y)R^4 / ^*^9^10^^17^θ2^151 CRgRj qNRj 7 C (Y) NR^ 7R^ 4 , CRgR^ qNR^. 7 C(NCN) NR^_ 7Rj_ 4 / CRgR10NR17C(CRgNO2)S- -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CRgR10CO2R15, CRgR10C(Y)NR17R14, CRgR1QC(NR17 )NR^7R]_4 , CRgR^gCN, CRgR-^gC (NORjq )R^4 / CRgR^gC (NORj_4 )R10 , CRgR^NR-^C (NR^7) S-alkyl s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části, CRgR10NR17C(NR17)- 3·Ν^17^14 r CRgR-^oNR-^yC (Ο) C (Ο) NR-^7R^4 , ČRgR-^QNR^-yC (Ο)C(O)OR14, tetrazolylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, CRgR10(tetrazolyl), CRgR10(thiazolyl), CRgR10(imidazolyl), CRgR10(imidazolidinyl), CRgR10(pyrazolyl), CRgR10(thiazolidinyl), CRgR10(oxazolyl), CRgR10(oxazolidiny 1 ), CRgR10(triazolyl), CRgR10(isoxazolyl), CRgR10(oxadiazolyl), CRgR10(thiadiazolyl), CRgR10(morfolinyl), CRgR10(piperidinyl), CRgR10(piperazinyl) nebo CRgR10(pyrrolyl), přičemž uvedené heterocyklické skupiny a zbytky v R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R14;
R5 představuje skupinu Rg, 0Rg, CH2ORg, kyanoskupinu,
C(O)Rg, CO2Rg, C(O)NRgR10 nebo NRgR10, přičemž však R5 chybí, když přerušovaná čára ve zbytku obecného vzorce Ia představuje dvojnou vazbu; nebo
R4 a R5 brány dohromady tvoří skupinu =0 nebo =Rg; nebo
R5 představuje vodík a R4 představuje skupinu 0R14,
SR14, S(O)nR15, kde n představuje číslo 0 až 2, SO2NRjyR^4, NRjyRj^, NR^4C(0)Rg, NRjyC(Y)Rj4,
NR3.7C (0) °R]_5 , NR^7C (Y) NR-£yRj_4 , ^^17^θ2^^17^14 ,
NR-^-yC(NCN)NR-^yR-^4 , NRj^7SO2R^g , NR^7C(CRgNO2 )NR-^7R-|_4 , NR17C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(CRgNO2)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(NR17)NR17R14,
NR17C(O)C(O)NR17R14 nebo NR17C(0)C(0)0R14;
R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje • · · • · · • · · · • · · • · · »·· 99 · • ·· ·
6·’methylskupinu nebo ethylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu;
R7 představuje skupinu OR14, SR14, SO2NR17R14, NR17R14, nr14c(o)r9, nr17c(y)r14, nr17c(o)or15, s(o)nR12, kde n představuje číslo 0 až 2, OS(O)2R12, 0R12,
OC(O)NR^3R3.2 f OC(O) R^_ g , OCO2RQ_g, O(CR-^2R-^g)ΐπθ^Ι2 9 kde m představuje číslo 0 až 2, CR9R1QOR14, cr9r10nr17r14, c(y)r14, co2r14, c(y)nr17r14, CN, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14, c(o)nr9nr9c(o)r9, c(o)nr9nr17r14, c(nor14)r9, c(nr9)nr17r14, C(NR14)NR9R1o, C(NCN)NR17R14, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu nebo thiadiazolylskupinu, přičemž každá z heterocyklických skupin v R7 je popřípadě substituována 1 až skupinami R14;
Rg představuje skupinu =NR15, =NCR9R10-alkenyl se 2 až atomy uhlíku v alkenylové části, =NOR14, =NORig, =NOCR9R10-alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, =NNR9R14, =NNR9R19, =NCN, =NNRgC(Y)NRgR14, =C(CN)2, =cr14cn, =cr14co2r9, =cr14c(o)nr9r14, =C(CN)NO2, =C(CN)CO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)OCO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)C(O)NR9R14, nebo zbytek 2-(l,3-dithianu), 2-(l,3-dithiolanu), dimethylthioketalu, diethylthioketalu, 2-(l,3-dioxolanu), 2-(l,3-dioxanu), 2-(1,3-oxathiolanu), dimethylketalu nebo diethylketalu;
4*
4 4 4
4 4 4 • 444 444
4
4 4 4 •4 4444
4 44 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444444 44
Rg a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru;
R11 představuje při každém svém výskytu nezávisle fluor nebo R10;
R12 představuje při každém svém výskytu nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhíku, (cykloalkyl)alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu se 3 až 9 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, ethylskupinu, trifluormethylskupinu a halogen;
R13 nezávisle při každém svém výskytu představuje vodík nebo R12;
R14 nezávisle při každém svém výskytu představuje vodík nebo nebo když jsou skupiny R^4 a R^7 obsaženy ve skupině NR17R14, potom R17 a R14 dohromady s atomem dusíku tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden přídavný heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry;
R15 nezávisle při každém svém výskytu představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CRgR10)nR16, kde n představuje číslo 0 až 2 a R16 a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího
99 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9
9 9 9 9
- #·- ··
9999 ·· *· • · · · • 9 · · ··· 999
9
99 z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny ^10^17' C(O)Rg, ORg, C(O)NR10R17, OC(O)NR-^qR-^7 , NR17C(0)NR17R10, NR17C(O)R1q, NR1?C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, C(NR17)NR17R10 C(NCN)NR17R10, C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku i v alkylové části, NR17C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(NCN)NR17R10, « NR17SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0 až 2, NR17C(O)C(O)NR17R10, NR17C(O)C(O)R17, thiazolylskupiny, imidazolylskupiny, oxazolylskupiny, pyrazolylskupiny, triazolylskupiny, tetrazolylskupiny a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy fluoru;
R16 představuje při každém svém výskytu nezávisle cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyrazolylskupinu, imi dazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrrolylskupinu, piperazinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, chinolinylskupinu, naftylskupinu nebo fenylskupinu;
R17 představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu ORg nebo R10;
R18 představuje vodík, skupinu C(Y)R14, CO2R14, c(y)-nr17r14, cn, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14,
C(O)NRgNRgC(0)Rg, C(O)NR9NR17R14, C(N0R14)Rg,
C(NRg)NR17R14, C(NR14)NRgR10, C(NCN)NR17R14, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CRg R10OR14, CRgRjQSR^4, CRgRjgS(0)nRj5/ n představuje číslo 0 až 2, CRgR1QNR14R17, kde ·· ·· • ···* • ···· • « ··· ··· fc *· • ·< ·* ♦ · fcfc ·· • · · · fcfc • fcfcfc · · • · fcfcfc fcfc fc • · fcfcfc _ g··— ·· ·· ····
CRqRjqNR^^ SC>2R;l5 , CRgR10NR17C (Y) R^4 / CR9RjqNR^7CO2R^5, CRgR10NR17C(Y)NR^7R^4, CRgR10NR17C(NCN)NR17R14, CRgR10NR17C(CRgNO2)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylskupinu, thiazolylskupinu imidazolylt skupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu nebo thiadiazolylskupinu, přičemž každá z těchto heterocyklických skupin je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R14;
Rig představuje skupinu -C(O)R14, -C(O)NRgR14,
-S(O)2Ri5 nebo -S(0)2NRgR14;
Y při každém svém výskytu nezávisle představuje skupinu =0 nebo =S; a
Z představuje skupinu =0, =NR17, =NCN, =C(CN)2, =CRgCN, =CRgN02, =CRgC02Rg, =CRgC(O)NRgR^Q, =C(CN)CO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo =C(CN)C(O)NRgR10;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty užitečné ” pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, které zahrnují sloučeniny obecného vzorce XXXX a XIX
R • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 44«
4
4« 4 4 (χιχ)
4« • 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4
4 444 44 44
4 4 4 4 4 _ _· ♦ 4 4 4
4444
kde
X představuje brom, skupinu -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CH2CN; karboxyskupinu, -CH2OH nebo -C(O)H; a
R a Rj mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem halogen fluor, chlor, brom nebo jod. Přednostním halogenem je fluor, chlor a brom.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem alkenyl, jak se ho používá v tomto textu, nenasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující jednu nebo více dvojných vazeb.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem cykloalkyl, jak se ho používá v tomto textu, nasycený ·· *· • · · · • · · · • «·· ·· · • · ·· ·♦ ·· ···· ♦ · · · · · · • · · · · · · t · ··· ·« · · • · · ♦ · · ~ 1*1 “·* * * · · jednovazný uhlovodíkový zbytek s cyklickým řetězcem, jako cyklobutyl, cyklopentyl nebo cykloheptyl.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíkového atomu, jako je fenyl nebo naftyl.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem heterocyklyl, jak se ho používá v tomto textu, aromatická a nearomatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry a dusíku. Do rozsahu heterocyklických skupin spadají také kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované oxoskupinou. V případě skupiny R4 ve zbytku obecného vzorce la, může být heterocyklická skupina se 3 až 9 atomy uhlíku připojena k alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku prostřednictvím atomu dusíku nebo, přednostně, atomu uhlíku. Jako příklad heterocyklické skupiny se 3 atomy uhlíku je možno uvést thiazolylskupinu a jako příklad heterocyklické skupiny s 9 atomy uhlíku je možno uvést chinolinylskupinu. Jako nearomatické heterocyklické skupiny lze uvést pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, thio- morfolino- a piperazinylskupinu. Jako příklady aromatických heterocyklických skupin lze uvést pyridinyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl- a thiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzenovým kruhem je například benzimidazolylskupina.
Do rozsahu heterocyklických skupin, které jsou konkrétně uvedeny jako významy substituentů u sloučenin obecného vzorce I nebo jejich částí, spadají všechny jejich vhodné isomery. Tak například v definici substituentu R4 se ·· 99 ► · · · ► · · « ·« · ·«· • 9
99 ·· ·· * · · · · φ • · · * · · • 9 ·»« 9 9 9
9 9 9 9
- pod pojmem thiazolyl rozumí 2-, 4- nebo 5-thiazolyl; pod pojmem imidazolyl 2-, 4- nebo 5-imidazolyl; pod pojmem pyrazolyl 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl; pof pojmem oxazolyl
2-, 4- nebo 5-oxazolyl a pod pojmem isoxazolyl 3-, 4nebo 5-isoxazolyl atd. Podobně se v definici substituentu R16 pod pojmem pyridyl rozumí 2-, 3- nebo 4-pyridyl.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce Ia, kde substituenty R3 a R5 jsou ve vzájemné poloze cis:
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce Ia, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu a R3 a R4 jsou ve vzájemné poloze cis.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru, výhodněji ethylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného ·· ·· to ·· · • ·· · ··« · · · • · ·· ·· to ·· · to ·· vzorce la, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
• · to · · • ·· • · • ·
to « • •tor
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce la, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu a R3 představuje kyanoskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce la, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, m představuje číslo 0 a R5 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce la, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu a R4 představuje karboxyskupinu, skupinu -CH2OH nebo -ch2c(o)nh2.
Přednost se dává sloučeninám obecných vzorců X, XIV a XIX, kde Rj představuje ethylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami obecných vzorců X a XIX jsou sloučeniny, kde R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu.
Jako příklady konkrétních sloučenin, jimž se dává přednost je možno uvést
1-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitril;
methylester trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;
flfl flfl fl flfl fl • flfl fl • flfl flflfl • · flfl • 9 9 >
• flfl · • · 9 99 9
9 fc flfl flfl
- 14 • · « « « fl • « ·· 9999 fl fl fl* methylester cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;
1-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitril;
methylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;
methylester trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;
cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylovou kyselinu;
trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylovou kyselinu;
1-(cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cis-4-hydroxymethylcyklohexankarbonitril;
amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny; a amid trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.
Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se v tomto textu rozumí soli, které tvoří kyselé nebé bazické skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I. Jako příklady farmaceuticky vhodných solí je možno uvést sodné, vápenaté nebo draselné soli skupin karboxylové kyseliny a hydrochloridové soli aminoskupin. Jinými farmaceuticky vhodnými solemi, které tvoří aminoskupiny, jsou hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogen0» 00 • 0 0 · • · · · • · 000 0
0 0
0« ·· 0000
0 0 0 0
0 0 0 0
0 000 000 0 0 0 < 00 00 fosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. S ohledem na sloučeniny obecného vzorce I do rozsahu vynálezu spadá použití racemátu, jednotlivé enantiomerní ..formy, jednotlivé diastereomerní formy nebo jejich směsi. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Předmětem vynálezu je také použití všech těchto tautomerů a jejich směsí.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, která zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro prevenci nebo léčbu asthma, zánětů kloubů, rheumatoidní arthritis, dnavé arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis a jiných arthritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolané gram negativními bakteriemi, syndromu toxického šoku, syndromu akutního respiračního distresu, cerebrální malárie, chronické zánětlivé choroby plic, silikosy, pulmonární • · · · • ·
- 16 • · · · ·· · ···· • · · · ·· · · · · · sarkoidosy, resorpce kosti, reperfušního poranění, reakce graft-versus-host, odmítání alloštěpu, horečky a myalgie vyvolané infekcí (například bakteriální, virovou nebo fungální infekcí), jako je chřipka, sekundární kachexie vyvolané infekcí nebo maligním procesem, sekundární kachexie vyvolané syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidů, tvorby jizvové tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitis, pyresis, roztroušené sklerosy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitní diabetes, systemického lupus erythrematosus, bronchitis, chronické obstrukční choroby dýchacích dest, psoriasis, Bechetovy choroby, anafylaktoidní purpury, nefritis, chronické glomerulonefritis, zánětlivé choroby střev, leukémie, alergické rhinitis nebo dermatitis, u savců, který zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby nebo prevence výše uvedených chorob, při němž se pacientu podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Přítomnost určitých struktur podobných aminalu nebo acetalu ve sloučenině obecného vzorce I může mít za následek vznik nestabilních sloučenin. Tyto struktury se mohou vyskytovat v případě, kdy ke stejnému atomu uhlíku jsou připojeny dva heteroatomy. Tak například, když R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, je možné, aby hydroxyskupina byla připojena ke stejnému atomu uhlíku, který je připojen k dusíkovému atomu, k němuž je vázán zbytek R. Takové nestabilní sloučeniny samozřejmě nespadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
·· ··
V následujících reakčních schématech 1 až 4 je ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, R a R1 mají v těchto schématech význam uvedený výše.
Schéma 1
Vil • · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · • · ··· ··· • · · • · · · ·
Schéma 1 (pokračování)
X
IX • ·
X flfl·· • fl ·· ···· ·· · ···· ···· flfl · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· • fl ···· · · • fl flfl flfl · fl* flfl
Schéma 3
XVIII • · · · • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·« ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · • »· · ·
Schéma 3 (pokračování)
i6
XX
XXI · · · · • · • · • ·
XXI I • 4 4 · • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • · · ·· 44
4· 444 4 • 4 · • 4 4 • · · • 4 4
4 ·· • 4 4 ·
4 4 4 • ··4 444
4
44
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru za použití jednoho nebo více postupů znázorněných v předcházejících schématech 1 až 4 a následujících příkladech provedení. Při postupu podle schématu 1 se ve stupni 1 nitruje karboxylová kyselina • fr frfr · · • ••fr frfr · frfrfrfr • frfrfr frfr · frfrfrfr • · frfrfr frfrfrfr · frfrfr frfrfr ······ fr*
- 24 - ......* ·* obecného vzorce II, která je dostupná ze známých obchodních zdrojů nebo je ji možno připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru, za standardních podmínek nitrace (HNO3/H2SO4/ 0°C). Ve stupni 2 postupu podle schématu 1 se výsledný nitrovaný derivát obecného vzorce III hydrogenuje za použití standardních postupů hydrogenace (H2-Pd/C za tlaku) při teplotě okolí (20 až 25°C) po dobu několika (2 až 10) hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV. Ve stupni 3 postupu podle schématu 1 se aminobenzoová kyselina obecného vzorce IV nechá reagovat s bází, jako uhličitanem sodným za vodných podmínek. Reakčni směs se mírně zahřívá, dokud se nerozpustí většina výchozí látky, poté ochladí na nižší teplotu (okolo 0°C) a nechá reagovat s dusičnanem sodným ve vodě. Po asi 15 minutách se reakčni směs pomalu převede do vhodné nádoby obsahující drcený led a silnou kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou. Reakčni směs se 10 až 20 minut míchá a poté při teplotě okolí přidá k roztoku přebytku terč.butylthiolu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako ethanolu. Hodnota pH reakčni směsi se přídavkem anorganické báze, přednostně nasyceného vodného uhličitanu sodného, upraví na 4 až 5. Reakčni směs se 1 až 3 hodiny míchá při teplotě okolí a přidá se k ní roztok vodného chloridu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje, čímž se oddělí sulfid obecného vzorce V.
Ve stupni 4 postupu podle schématu 1 se sulfid obecného vzorce V převede na odpovídající indazolkarboxylovou kyselinu obecného vzorce VI tak, že se sulfid obecného vzorce V při teplotě místnosti nechá reagovat se silnou bází, přednostně terc.butoxidem draselným, v dimethylsulfoxidu (DMSO). Reakčni směs se několik hodin (1 až 4 hodiny) míchá a poté okyselí silnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, a poté extrahuje obvyklými postupy. Ve stupni 5 postupu podle schématu 1 se indazolkarboxylová kyselina obecného vzorce VI obvyklými postupy • · známými odborníkům v tomto oboru převede na odpovídající ester obecného vzorce VII. Ve stupni 6 postupu podle schématu 1 se alkyluje ester obecného vzorce VII, tak, že se podrobí obvyklým alkylačním podmínkám (silná báze/různá alkylační činidla a popřípadě katalyzátor na bázi mědi, jako bromid měďný) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylformamidu (DMF) při teplotě okolí nebo vyšší (25 až 200°C) po dobu 6 až 24, přednostně asi 12 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Ve stupni 7 postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VIII obvyklými postupy redukce esterů na alkoholy známými odborníkům v tomto oboru převede na odpovídající alkohol obecného vzorce IX. Redukce se přednostně provádí za použití redukčního činidla na bázi hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, v polárním aprotickém rozpouštědle při nízké teplotě (asi 0’C). Ve stupni 8 postupu podle schématu 1 se alkohol obecného vzorce IX obvyklými postupy známými odborníkům v tomto oboru oxiduje na odpovídající aldehyd obecného vzorce X. Tak je například oxidaci možno provést za použití katalytického množství rutenistanu tetrapropylamonného a nadbytku N-methylmorfolin-N-oxidu, jak je to popsáno v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), v bezvodém rozpouštědle, přednostně methylenchloridu.
Ve schématu 2 je znázorněn alternativní způsob výroby aldehydu obecného vzorce X. Ve stupni 1 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XI nitruje za obvyklých nitračních podmínek (kyselina dusičná a sírová) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Nitroderivát obecného vzorce XII se ve stupni 2 postupu podle schématu 2 redukuje obvyklými postupy známými odborníkům v tomto oboru na odpovídající amin obecného vzorce XIII. V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce XII redukuje na amin obecného vzorce XIII za použití bezvodého chloridu cínatého v bezvo00 0000
00 • •00 * *
0 0 0 0 0
0 000 0 0 0
0 0 0 0 «0 00 0«
0 · · • 0 0 0 *
0 0 0 * · 000*00 0 0 0 * ** 0* dém aprotickém rozpouštědle, jako ethanolu. Ve stupni 3 postupu podle schématu 2 se amin obecného vzorce XIII převede na odpovídající indazol obecného vzorce XIV tak, že se připraví odpovídající diazoniumfluorforáty způsobem popsaným v A. Roe, Organic Reactions, sv. 5, Wiley, New York, 1949, str. 198 až 206 a následnou cyklizací za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, způsobem popsaným v R. A. Bartsch a I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). Ve stupni 4 postupu podle schématu 2 se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIV za použití standardních postupů znáňiých odborníkům v tomto oboru (tj. silná báze, polární aprotické rozpouštědlo a alkylhalogenid) za vzniku N-alkylované sloučeniny obecného vzorce XV. Ve stupni 5 postupu podle schématu 2 se ve sloučenině obecného vzorce XV vymění halogen za kov za použití alkyllithia, jako n-butyllithia, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při nízké teplotě (při -50 až -100, přednostně při -78°C). Po následném rozložení dimethylformamidem při nízké teplotě a zahřátí na teplotu okolí se získá aldehyd obecného vzorce X.
Ve schématu 3 je ilustrována příprava sloučeniny obecného vzorce XXII, která je sloučeninou obecného vzorce I, kde R2 představuje kruhový zbytek obecného vzorce Ia. Ve stupni 1 postupu podle schématu 3 se aldehydový zbytek ve sloučenině obecného vzorce X převede na vhodnou odstupující skupinu, jako halogen nebo methansulfonyloxy nebo jinou odstupující skupinu známou odborníkům v tomto oboru.
Výsledná sloučenina se poté nechá reagovat s kyanatanem sodným v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI. Ve stupni 2 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVI nechá za bázických podmínek reagovat s methylakrylátem (nebo podobným derivátem, v závislosti na tom, jaká skupina R2 se má zavést) v aprotickém rozpouštědle, jako dimethyletheru ethylenglykolu (DME) při vysoké teplotě, přednostně při
444 4 ·· 44 44 • 4 4 * 4 4 • · * 4 4 4 · 444 4 4 4
4 4 4 4
44 44
44
4 4 4 4
4 4 4 4
4 444 444
4 4
44 44 teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII. Ve stupni 3 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na sloučeninu obecného vzorce XVIII za použití silné báze, jako hydridu sodného, a polárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku.
Ve stupni 4 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVIII obvyklým postupem dekarbOxyluje, například za použití chloridu sodného v dimethylsulfoxidu při teplotě asi 140°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX. Ve stupni 5 postupu podle schématu 3 se derivatizuje sloučenina obecného vzorce XIX na odpovídající dithian-2-ylidincyklohexankarbonitril obecného vzorce XX tak, že se nechá reagovat s 2-lithio-l,3-dithianem. Ve stupni 6 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající ester obecného vzorce XXI za použití chloridu rtutnatého a kyseliny chloristé v polárním protickém rozpouštědle, jako methanolu. Ve stupni 7 postupu podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XXI hydrolyticky převede na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXII. Přitom se využívá obvyklých hydrolytických postupů, jako je použití vodného hydroxidu sodného v polárním rozpouštědle, nebo kteréhokoliv z mnoha existujících způsobů hydrolýzy známých odborníkům v tomto oboru. Takové postupy jsou například popsány v T. Green a P. G. M. Wuts, Protécting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (John Wiley and Sons, New York, 1991). Syntetické stupně znázorněné ve schématu 3 jsou podobné syntetickým postupům popsaným v PCT publikaci WO 93/19751 a WO 93/17949 pro přípravu odpovídajících sloučenin obsahujících katechol.
Jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce la, Ib, lc a Id, je možno při·« ····
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9
9 9 9 9
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 999 99 9
9 9 β ·* 99 pravovat z jednoho nebo více meziproduktů znázorněných ve schématech 1 až 3. Pro výrobu různých sloučenin obecného vzorce I je konkrétně možno použít aldehyd obecného vzorce X nebo ketosloučeninu obecného vzorce XIX. Do jednoho nebo více meziproduků uvedených výše je možno zavést kterýkoliv ze zbytků obecného vzorce R2 Ia, Ib, Ic nebo Id, a to za použití postupů syntézy popsaných pro odpovídající neindazolové analogy ve zveřejněných PCT přihláškách WO 93/19748, WO 93/19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/9627, WO 95/09836 a WO 95/09837. Tak například je ve stupni 1 postupu podle schématu 4 karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXII možno převést na alkohol obecného vzorce XXIII redukcí působením různých hydridů kovů v polárním rozpouštědle, jak je to popsáno v příkladu 9 dále, za využití způsobů syntézy odpovídajících neindazolových analogů popsaných ve zveřejněných PCT přihláškách WO 93/19747, WO 93/19749 a WO 95/09836. Ve stupni 2 postupu podle schématu 4 je dále možno karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXII převést na odpovídající karboxamid obecného vzorce XXIV konverzí na intermediární chlorid kyseliny za použití obvyklých syntetických postupů a následnou reakcí chloridu kyseliny s amoniakem v aprotickém rozpouštědle. Jiné karboxamidové analogy obecného vzorce XXIV je možno připravit reakcí intermediárního chloridu kyseliny s různými primárními nebo sekundárními aminy za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru a popsaných ve zveřejněných PCT přihláškých uvedených výše.
Jiné sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce XIX postupy popsanými pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů ve výše jmenovaných zveřejněných PCT přihláškách. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek vzorce Ia a jeden ze zbytků R4 a R5 představuje vodík, je možno připravovat
0999
9 9
9 9
9 «9
9 9
9 »9 90 • · 9 ·
9 9 9 • 9 9··
9 0
9« 99 «9 • 9 0 9
9 9 9 • 999 999 ♦ 0
99 z ketomeziproduktu obecného vzorce XIX, reakcí s bází, jako lithiumdiisopropylaminein v polárním aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, a přebytkem N-fenyltrifluormethylsulfonamidu, jak je to popsáno ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/19749 pro odpovídající neindazolové analogy. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R4 představuje vodík a R5 představuje skupinu -CO2CH3 nebo -CO2H, je možno připravovat tak, že se ketomeziprodukt obecného vzorce XIX nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonová kyseliny za přítomnosti terciární aminové báze a na výsledný trífluormethansuifonát se působí (trifenylfosfin)palladiem a oxidem uhelnatým za přítomnosti alkoholu nebo aminu za vzniku methylesteru sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -CO2CH3. Tento methylester je možno standardními hydrolytickými postupy, jako za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném methanolu/tetrahydrofuranu, hydrolyzovat na odpovídající karboxylovou kyselinu. Tyto postupy syntézy jsou dále popsány ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/19749 pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů.
Jiné sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce XIX za použití postupů popsaných pro odpovídající neindazolové analogy ve zveřejněné PCT přihlášce uvedené výše. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R$ představuje vodík a R4 představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat tak, že se meziprodukt obecného vzorce XIX nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem lithným, diamylboranem, lithiumaluminiumtris(terč.butoxidem) nebo tetrahydroboritanem sodným ve vhodném inertním rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo alkoholu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R5 představuje vodík a R4 představuje skupinu -NH2, -NHCH3 nebo -N(CH3)2, je
- 3 O *· · ’ možno připravovat tak, že se meziprodukt obecného vzorce XIX nechá reagovat s amonnou solí, jako mravenčanem amonným, hydrochloridem methylaminu nebo hydrochloridem dimethylaminu, za přítomnosti natriumkyanborhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako alkoholu.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R4 představuje aminoskupinu a R5 představuje atom vodíku, možno připravovat tak, že se odpovídající alkohol obecného vzorce I, kde R4 představuje hydroxyskupinu a R5 představuje vodík, nechá reagovat s komplexní sloučeninou esteru azadikarboxylové kyseliny za přítomnosti imidu nebo ftalimidu a vzniklý produkt se poté nechá reagovat v alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R5 představuje vodík a R4 představuje skupinu -SR14, je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina, kde R4 představuje odstupující skupinu, jako methansulfonyloxy, toluensulfonyloxy, brom nebo chlor, nechá reagovat s kovovou solí merkaptanu, jako NaSR14, ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu -SH, je možno připravovat tak, že se odpovídající alkohol (kde R4 představuje hydroxyskupinu) nechá reagovat s komplexem fosfinu, jako trifenylfosfinu, a esteru azodikarboxylové kyseliny, za přítomnosti thioloctové kyseliny a výsledný thiolacetát se podrobí hydrolýze. Kromě toho je sloučeniny s touto strukturou, kde R4 představuje hydroxyskupinu, možno převádět vzájemně mezi sebou za použití standardních postupů známých odborníkům v tomto oboru. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ia, R5 představuje vodík a R4 představuje hydroxyskupinu, je možno za použití jednoho nebo více postupů popsaných ve zveřejněné PCT přihlášce WO • · ·
93/19751 a WO 93/19749 pro odpovídající neindazolové analogy převádět na různé jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce la a přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce XIX za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/19720 pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce la a R4 a R5, brány dohromady, tvoří skupinu =0 nebo =Rg, kde Rg má výše uvedený význam, je možno připravovat z odpovídající ketonových meziproduktů obecného vzorce XIX za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/19750 pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů. Jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce la a R4 a R5 jsou brány dohromady jako Rg, je možno připravovat z odpovídající meziproduktů obecného vzorce XIX za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/19748 pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce lb, je možno připravovat z jednoho nebo více výše uvedených meziproduktů, jako je bromindazolový meziprodukt obecného vzorce XV, za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněných PCT přihláškách WO 95/09627, WO 95/09624, WO 95/09623, WO 95/09836 a WO 95/03794 pro přípravu odpovídajících neindazolových analogů. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Ic, je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce XV za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněných PCT přihláškách WO 95/09624 a WO 95/09837 pro výrobu neinda• · zolových analogů. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje zbytek obecného vzorce Id, je možno připravovat z bromindazolových meziproduktů obecného vzorce XV za použití jednoho nebo většího počtu syntetických postupů popsaných ve zveřejněných PCT přihláškách WO 95/09627, WO 95/09623 a WO 95/09624 pro výrobu odpovídajících sloučenin obsahujících katechol.
Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu je možno uvést sóli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. V případě sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce COOR9, kde R9 představuje atom vodíku, jsou možné i soli s kationty, jako jsou soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolaminem, tromethaminem a diethanolaminem.
Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě zánětlivých chorob přicházejí obvykle v úvahu orální dávky sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle vynálezu (tyto sloučeniny jsou dále označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) ležící v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den, vztaženo na průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Pro typického dospělého pacienta se tedy hodí tablety a kapsle, z nichž každá obsahuje 0,1 až 100 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky v případě intravenosního podávání obvykle leží v rozmezí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutický prostředek v podobě roztoku
• · · · · · obsahujícího účinnou sloučeninu v množství 1 až 10 g/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař.
Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta. Výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyššího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování.
Pro podávání člověku za účelem inhibice TNF se může použít různých konvenčních cest. Tak se může použít orálního, parenterálního, topického nebo rektálního podávání (čípky). Obvykle se bude účinná sloučenina podle vynálezu podávat orálně nebo parenterálně v dávce ležící v rozmezí od asi 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den. Přednostní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Přirozeně však bude docházet k určitým změnám dávkování v závislosti na stavu léčeného subjektu. Ošetřující lékař v každém jednotlivém případě stanoví optimální dávku pro konkrétního pacienta.
Pro aplikaci člověku se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tak například, když se má použít orálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktosu, nebo tobolky, obsahující účinnou látku buď samotnou nebo ve směsi s excipienty. Pro orální podávání se může použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí činidla. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo sub34 « kutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceutické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku.
Účinné sloučeniny je rovněž možno podávat topicky při léčení zánětlivých stavů kůže, a to například ve formě krémů, gelů, past a mastí v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Účinné sloučeniny lze podávat také jiným savcům než člověku. V tomto případě bude dávkování záviset na druhu savce a chorobě nebo stavu, které mají být léčeny. Živočichům je účinné sloučeniny možno podávat ve formě tobolek, bolů, tablet nebo kapalných drenčů a dále také injekčně nebo ve formě implantátů. Takové prostředky se připravují obvyklým postupem v souladu se standardní veterinární praxí. Alternativně je sloučeniny možno podávat spolu s krmivém.
Pro tento účel lze připravit koncentrovanou krmivovou přísadu nebo premix, které se mísí s normálním krmivém pro zvířata
Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat fosfodiesterasu IV (PDE^V) je možno stanovit následující zkouškou.
až 40 g plicní tkáně člověka se umístí do 50 ml pufru Tris/fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharosa o pH
7,4 a homogenizuje za použití zařízení Tekmar Tissumizer (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) po dobu 30 sekund při nejvyšší rychlosti. Homogenát se odstředil je 70 minut při 48 000 x g při teplotě 4°C. Supernatant se 2 x přefiltruje přes filtr s průměry pórů 0,22 μπι a nanese na sloupec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), který je předem ekvilibrován v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Pro nanášení • · · ·
9 9 ·
9 · · · • · 9
- 35 ·· ····
99
9 9 · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 · 9 9·· 9··
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 vzorku na sloupec se používá průtoku 1 ml/min a následující promývání a eluce se provádí průtokovou rychlostí 2 ml/min. Vzorek se eluuje ze sloupce za použití vzestupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Sbírají se frakce o objemu 8 ml. Frakce se zkoušejí na specifickou aktivitu PDEIV, což se provádí hydrolýzou [3H]cAMP, přičemž se využívá schopnosti známého inhibitoru PDEIV (například rolipramu) inhibovat tuto hydrolýzu. Vhodné frakce se spojí, zředí ethylenglykolem (2 ml ethylenglykolu/5 ml enzymatického přípravku) a zředěný roztok se skladuje až do použití při teplotě -20°C.
Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci lOmM a roztoky se zředí v poměru 1 : 25 vodou (400μΜ koncentrace sloučeniny, 4% koncentrace dimethylsulfoxidu). Požadované koncentrace se nastaví následujícím sériovým ředěním ve 4% roztoku dimethylsulfoxidu. Výsledná kon centrace dimethylsulfoxidu ve zkumavce je 1%. Pokus se zopakuje za použití dále uvedených látek, které se v uvedeném pořadí přidají do skleněné zkumavky o rozměrech 12 x 75 mm (všechny uváděné koncentrace jsou výsledné koncentrace ve zkumavce):
i) 25 μΐ sloučeniny nebo dimethylsulfoxidu (1% v případě kontrolního a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris pufru o pH 7,5 iii) [3H]cAMP (ΙμΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzymu PDEIV (v případě slepého pokusu se enzym předběžně inkubuje 5 minut ve vroucí vodě).
Obsah zkumavek se protřepe a potom se zkumavky umístí na 20 minut do vodní lázně o teplotě 37°C, načež se reakce zastaví přenesením zkumavek do lázně s vroucí vodou na dobu 4 minut. Do každé zkumavky umístěné v ledové lázni
9 9 9
9 9 9
9 9 · « 9 9 9
9999
9 se přidá promývácí pufr (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonové kyseliny (HEPES)/0,lM roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každé zkumavky se nanese na sloupec Aff-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O.
Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitní gel, objem lože 1 ml), který byl předo běžně ekvilibrován v promývacim pufru. [ H]cAMP se vymyje 2
O x 6 ml promyvaciho pufru a potom se eluuje [JH]5'AMP pomocí 4 ml 0,25M kyseliny octové. Po vířivém promíchání se 1 ml eluátu přidá ke 3 ml scintilační kapaliny umístěné ve vhodné nádobě, směs se promíchá vířením a potom se spočítá [3H]
Procentická inhibice se vypočítá z následujícího vzorce:
průměr cpm - průměr cpm (zkouš. slouč.) (slepý pokus) inhibice (%) = 1 - průměr cpm - průměr cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus) cpm = počet radioaktivních impulsů/min
Hodnota IC50 je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje z 50 % specifickou hydrolýzu [JH]cAMP na [3H|5’ΑΜΡ.
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy účinnost těchto látek při léčbě chorob zahrnujících produkci TNF, je demonstrována v následujícím testu in vitro.
Periferní lidská krev (100 ml) od dobrovolného dár ce se zachytí do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA).
Izolují se jednojaderné buňky (za použití Ficoll/Hypaque) ·· ♦··· ·· ·· • · · · • 9 9 · • · · · 9
9 9 _·· ·9 a promyjí se třikrát neúplným HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10® buněk/ml v předehřátém RPMI (obsahujícím 5% FCS, glutamin, pen/step a nystatin). Monocyty se navzorkují do misek s 24 jamkami při koncentraci 1 x 10® buněk/1,0 ml. Buňky se inkubují při 37°C (v atmosféře 5% oxidu uhličitého) v průběhu 2 hodin se nechají přilnout k povrchu jamek a potom se nepřilnuté buňky odstraní jemným opláchnutím. Potom se k buňkám přidá zkušební sloučenina (objem roztoku 10 μΐ, zkoušejí se vždy 3 až 4 koncentrace) a následuje jednohodinová inkubace. Do příslušných jamek-se přidá LPS (10 μΐ). Misky se inkubují přes noc (18 hodin) při 37°C. Na konci inkubace se analyzuje TNF pomocí metody sandwich ELISA (souprava R & D Quantikine Kit). Pro každou sloučeninu se metodou lineární regresní analýzy stanoví hodnota IC5Q.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. 3-Nitro-4-propylbenzoová kyselina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoové kyseliny se zčásti rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá směs se ochladí v ledové lázni a během 1 až 2 minut se k ní přikape roztok 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekv.) koncentrované kyseliny dusičné v 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a nalije do llitrové kádinky zpola naplněné ledem. Po lOminutovém míchání se filtrací oddělí vyloučená bílé pevná látka, která se promyje 1 x vodou a vysuší. Získá se 12,01 g (100 • to··· • ···· • · >·· ··· to ♦· • ·· ·· ·· totototo ·· toto «toto· toto • to to · · to > to ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
- 38 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 106 až 109°C. IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618,
1537, 1299, 921 cm-1; ^H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, IH, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, IH, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, IH, J = 1,7 Hz); 13C NMR (75,5 MHz, DMSO-dg): δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pro C10H11NO4.l/4H20: vypočteno: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nalezeno: C 56,12, H 5,31, N 6,81
B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina
Směs 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoové kyseliny a 1,5 g 10% palladia na uhlíku (50% vodná vlhkost) ve 250 ml methanolu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe za tlaku vodíku 171,75 kPa při teplotě okolí. Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 9,80 g (96 %) světle žluté krystalické pevné látky o teplotě tání
139,5 až 142,5°C.
IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690,
1426, 916, 864 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, IH, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, IH, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH3) m/z 180 (M+H+, báze); Analýza pro C10H13NO2.1/3H2O: vypočteno: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nalezeno: C 64,69, H 7,49, N 7,86
C. 3-Karboxy-6-propylbenzendiazoterc.butylsulfid
Směs 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoové kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody se mírně zahřívá teplometem, dokud se nerozpustí většina výchozí látky. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) * 0 0
0 0
0*0
0 00 *0 • · • ·
0
0 ··· dusitanu sodného ve 27 ml vody. Po 15 minutách se reakční směs převede do kapací nálevky a během 10 minut přikape do kádinky obsahující 55 g drceného ledu a 10,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po lOminutovém míchání se obsah kádinky převede do kapací nálevky a během 5 minut při teplotě místnosti přikape k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol,
0,96 ekv.) terc.butylthiolu ve 130 ml ethanolu. Hodnota pH vzniklé směsi se přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 1 x vodou a přes noc suší. Získá se 12,25 g (89 %) rezavě hnědého prachu (pozor zapáchá) o teplotě tání 102°C (za rozkladu).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428,
1298, 1171 cm-1; XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, IH, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, IH, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, IH); MS (termosprej,NH4OAc) m/z (M+H+, báze); Analýza pro Ci4H20N2O2S: vypočteno: C 59,96, H 7,19, N 9,99, nalezeno: C 59,71, H 7,32, N 10,02
D. 3-Ethyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzendiazoterc.butylsulfidu ve 150 ml dimethylsulfoxidu se během 15 minut přikape k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.butoxidu draselného ve 200 ml dimethylsulfoxidu o teplotě místnosti. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 1,5 litru 1M kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0°C. Vzniklá směs se 5 minut míchá a poté extrahuje 2 x 350 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty (pozor - zápach) se spojí, promyjí 2 x 250 ml vody, vysuší síranem hořčenatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získaná zlatohnědá pevná látka
4 44 4 4 • 4 • 4
4
4 se trituruje s 1 litrem směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1:3a vysuší. Získá se 7,08 g (87 %) zlatohnědého krystalického prachu o teplotě tání 248 až 251°C.
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm“1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg)? δ 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, IH, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,81 (d, IH, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, IH, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, IH); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, báze); Analýza pro C10H10N2°2: vypočteno: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nalezeno 62,66, H 5,42, N 14,80.
E. Methylester 3-ethyl-lH-indazol-6-karboxylové kyseliny
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu se v jedné dávce přidá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-ethyl-lH-indazol-6-karboxylové kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) methanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimethylaminopyridinu ve 250 ml dichlormethanu o teplotě místnosti. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje na 150 ml a zředí 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkové, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledná hnědá pevná látka (7,8 g) se přečistí na sloupci silikagelu za použití gradientu 30 až 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 6,41 g (75 %) zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 107 až 108°C.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm“1; 1H NMR (300 MHz,
CDC13): δ 8,19 (m, IH), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, báze); Analýza pro C11 Hi2N2°2: vypočteno: C 64,70, H 5,92, N 13,72, nalezeno: C 64,88, H 6,01, N 13,96 • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 • 4 44
4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 444 4 4
4 4 4
- 41 ·*
4« 4444
F. Methylester l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karboxylové kyseliny
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperze) se v jedné dávce přidá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru 3-ethyl-lH-indazol-6-karboxylové kyseliny ve 125 ml bezvodého dimethylformamidu o teplotě místnosti. Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přikape 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 1 litru vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 450 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledný jantarově zbarvený olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech (samospád), jako elučního činidla. Získá se 5,48 g (72 %) čirého oleje. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,16 (d, IH,
J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, IH, J = 7,5 Hz),
3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS pro c16h20n2°2: vypočteno: 272,1526, nalezeno: 272,15078
G. (l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)methanol
K roztoku 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karboxylové kyseliny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě 0°C se přidá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv) IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 20 minutách se ke vzniklé směsi opatrně přidá 1 ml methanolu. Reakční směs se nalije do 500 ml 5% kyseliny sírové a extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 2 x 40 ml vody a 1 x 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší.
·»»· » ·» ·» « · fr « · 4 frfrfr ·· · • «frfrfrfr · · fr fr
Výsledný čirý olej (1,58 g) se přečistí na sloupci silikagelu. Získá se 1,53 g (89 %) čirého oleje. IR (CHC13)
-1,
3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm lH NMR (300
MHz, CDC13): δ 7,65 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, IH), 7,06 (dd, IH, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (kvintet, IH, J = 7,7 Hz), 4,84 (S, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 )m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (termosprej, NH4AC) m/z 245 (M+H+, báze); HRMS pro C15H20N2O + H: vypočteno: 245,1654, nalezeno: 245,1675
H. l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
106 mg (0,301 mmol, 0,05 ekv.) ruthenistanu tetrapropylamonného se přidá k suspenzi 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)methanolu, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-methylmorfolinu a 3,01 g molekulového síta 0,4 nm ve 12 ml bezvodého dichlormethanu o teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakčni směs nechá projít přes krátký sloupec silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se zkoncentrují a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 924 mg (63 %) světle žluté pevné látky o teplotě tání 41°C.
IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 10,13 (S, IH), 7,93 (d, IH, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, IH, J = 8,4 Mz), 7,60 (dd, IH, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (kvintet, IH, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 243 (M+H+, báze); Analýza pro C15HlgN2O: vypočteno: C 74,35, H 7,49, N 11,56, nalezeno: C 74,17, H 7,58, N 11,79
99
9 9 9
9 9 9
99 9 9 9
9
9 9 9 *
» 9 9
9 9
9 • · ·< 9 9 9· ♦ ·» • 4 » « » • « · • C · » • · ·
9 9
Příklad 2
A. 4-Brom-2-nitro-l-propylbenzen
125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) l-brom-4-propylbenzenu se v jedné dávce přidá k roztoku 600 ml koncentrované kyseliny sírové a 200 ml vody o teplotě 10°C. Ke vzniklé směsi se za intenzivního mechanického míchání během 30 minut přikape směs 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrované kyseliny dusičné (69 až 71%, 16M) ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové a.50 ml vody o teplotě místnosti. Ledová lázeň se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se 68 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do 41itrové kádinky, která je naplněna volně sypaným drceným ledem. Po lhodinovém míchání se reakční směs převede do 41itrové dělicí nálevky a extrahuje 4 x 800 ml isopropyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí 3 x 800 ml vody a 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledná žlutá kapalina (150 ml) se přečistí chromatografíí na silikagelu (2 sloupce, vždy s náplní 3 kg silikagelu) za použití 2% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 63,9 g (42 %) žluté kapaliny. Požadovaný regioisomer je méně polárním ze dvou isomerů, které vznikly v poměru 1:1. Teplota varu: 108°C, 267 Pa IR (CHC13) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm-1; ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H,
J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 13C NMR (75,5 Hz, CDC13): δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (El) m/z 245/243 (M+), 147 (báze); HRMS pro C9H10NO2Br + H: 243,9973, nalezeno: 243,9954 ·· • 9 9 9 9
9 9 9 9 • · 999 999
9 9
99 99 ·· ♦· • · < · • · · · • · ···
9 ·
99 • · • · • · • ·
9999
B. 5-Brom-2-propylfenylamin
121 g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodého) se v jedné dávce přidá k roztoku 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekv.) 4-brom-2-nitro-l-propylbenzenu ve 1200 ml absolutního ethanolu a 12 ml (6 ekv.) vody o teplotě místnosti. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se v rotačním odpařováku odstraní většina ethanolu. Zbytek se nalije do 41itrové kádinky ze tří čtvrtin naplněné drceným ledema vodou. K reakční směsi se za míchání po částech přidá 150 g pelet hydroxidu sodného až do pH = 10, dokud se většina hydroxidu cíničitého nerozpustí. Reakční směs se rozdělí na poloviny, z nichž každá se extrahuje 2 x 750 ml ethylacetátu. Všechny čtyři ethylacetátové extrakty se spojí, promyjί 1 x 500 ml vždy ÍM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, vysuší a žlutý kapalný zbytek se přečistí na sloupci silikagelu (1,2 kg) za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 12, jako elučního činidla. Získá se 41,83 g (92 %) světle žluté kapaliny.
IR (CHC13) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm-1; NMR (300 MHz, CDClg): δ 6,8 - 6,9 (m, 3H) , 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H,), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (El) m/z 215/213 (M+), 186/184 (báze); Analýza pro CgH12 NBr: vypočteno: C 50,49, H 5,65, N 6,54, nalezeno: C 50,77, H 5,70, N 6,50
C. 6-Brom-3-ethyl-lH-indazol
49,22 g (230 mmol, 1,0 ekv.) 5-brom-2-propylfenylaminu se umístí do 3litrové nádoby, chladí v ledové lázni a přidá se k němu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 165 ml vody ochlazený na 0°C. Vyloučená pevná látka se mele, dokud nevznikne jemná bílá suspenze. K této suspenzi se přidá ještě 100 ml vody a poté během 10 minut přikape roztok 15,9 g (230 mmol, 1,0 • · • · ekv.) dusitanu sodného v 75 ml vody. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přefiltruje přes nálevku se skleněnou fritou předem ochlazenou na 0’C. Filtrát se ochladí a v ledové lázni se k němu za mechanického míchání během 10 minut přikape roztok/suspenze
32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetrafluorboritanu amonného v 110 ml vody o teplotě 0°C. Vzniklá hustá bílá suspenze (aryldiazoniumtetrafluorborát) se 1,5 hodiny míchá při 0°C. Reakční směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje 1 x 200 ml 5% vodného tetrafluorboritanu amonného (ochlazeného na 0°C), 1 x 150 ml methanolu (ochlazeného na 0°C) a poté 1 x 200 ml diethyletheru a suší za vysokého vakua a poté 1 hodinu při teplotě místnosti. Získá se 54,47 g (76 %) diazoniové soli ve formě špinavě bílé pevné látky.
Do 31itrové baňky se umístí 1500 ml chloroformu neobsahujícího ethanol a poté 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovítého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minutách se ke vniklé směsi přidá v jedné dávce diazoniová sůl. Reakční směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 2x chloroformem a filtrát se zkoncentruje. Získá se 47 g surového produktu (hnědé krystaly), který se podrobí chromatografií na silikagelu (1,23 kg) za použití elučního gradientu 15%,
20% a 40% ethylacetát v hexanech. Získá se 21,6 g (55% výtěžek ve druhém stupni, celkový výtěžek 42 %) zlatohnědých krystalů o teplotě tání 112 až 114°C.
IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm-1;
NMR (300 | MHz, | CDC13): | 5 9,86 | (bs, IH), 7,61 | (d, | IH, J = 1,3 | |
Hz), 7,57 | (d, | IH, J = | 8,4 Hz) | , 7,24 | (dd, IH | , J = | = 1,5, 8,6 |
Hz), 2,99 | (q, | 2H, J = | 7,6 Hz) | , 1,41 | (t, 3H, | J = | 7,6 Hz); MS |
(ci, nh3) | m/z | 227/225 | (M+H+, | báze); | Analýza | pro | CgHgN2Br: |
vypočteno: C 48,02, H 4,03, N 12,45, nalezeno: C 48,08, H 3,87, N 12,45 ·· ··· · • · • ·
D. 6-Brom-l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol
2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperze) se po 0,5g dávkách přidá k roztoku 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-brom-3-ethyl-lH-indazolu v 500 ml bezvodého dimethylfOrmamidu o teplotě 10°C. Vzniklá směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodého dimethylfOrmamidu. Po 18 hodinách se reakční směs nalije do 2 litrů vody a vodná směs se extrahuje 2x1 litrem ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 2 x 750 ml vody, 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) se přečistí na sloupci silikagelu (1,1 kg) za použití 3% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 10,6 g (62 %) jantarové kapaliny.
IR (CHC13) 2875, 1606, 1501, 1048 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,56 )d, IH, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, IH, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, IH, J =
7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m,
2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH40Ac) m/z 295/293 (M+H+, báze); Analýza pro C14H17N2Br: vypočteno: C 57,35, H 5,84, N 9,55, nalezeno: C 57,48, H 5,83, N 9,90
E. (l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekv.) n-butyllithia (2,45M v hexanech) se přidá k roztoku 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-brom-l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazolu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -78°C. Po 30 minutách při -78°C se ke vzniklé směsi přikape 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodého dimethylfOrmamidu. Reakční směs se míchá při -78°C dalších 30 minut, poté během 1 hodiny zahřeje na •9 9999
9999 99 9 9999
9999 99 9 9999
9 999 9999 9 999 999 99 9999 9 9 — 4 / “ ·· ·· ·· · ·· ·· teplotu místnosti a přidá se k ní 125 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Po lOminutovém míchání se v rotačním odpařováku odstraní většina tetrahydrofuranu. Zbytek se zředí 500 ml vody a vodná směs se extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a vysuší. Výsledný žlutý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech (samospád), jako elučního činidla. Získá se 4,70 g (68 %) žluté-krystalické pevné látky, jejíž ·*·Η NMR (300 MHz, CDC13) je identické se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
F. (l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril
4,44 ml (35,0 mmol, 1,5 ekv.) trimethylsilylchloridu se přikape k suspenzi 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 3,84 g (44,3 mmol, 1,9 ekv.) bromidu lithného ve 115 ml bezvodého acetonitrilu o teplotě místnosti. Po 15 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 6,84 ml (38,7 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetramethyldisiloxanu. Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, poté 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí 300 ml dichlormethanu. Zředěná směs se přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší za vysokého vakua při teplotě místnosti. Získá se 13,08 g zlatohnědé olejovité pevné látky.
Tato pevná látka se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 259 g (52,9 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 500 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 3 x 200 ml vody a 1 x 200 ml
• · • · • · · · vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledná hnědá olejovitá látka se přečistí na sloupci silikagelu za použití gradientu 10% až 20% ethylacetát v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,98 g nečistého produktu a 2,05 g regenerované (nečisté) výchozí látky.
Regenerovaná výchozí látka se znovu podrobí výše popsaným reakčním podmínkám, přičemž se použije 50 ml
1,1,3,3-tetramethyldisiloxanu, poté 50 ml dimethylformamidu a 940 mg kyanidu sodného. Po chromatografií na silikagelu se získá 0,62 g nečistého produktu, který se poté spojí s 2,98 g nečitého produktu. Po opětovné chromatografií na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá 3,27 g (55 %) žlutého oleje.
IR (CHC13) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,66 (d, 1H), J = 8,3 Hz),7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 4,90 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,89 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m,2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 254 (M+H+, báze); Analýza pro C16HigN3: vypočteno: C 75,86,
H 7,56, N 16,59, nalezeno: C 75,84, H 7,94, N 16,60
G. Dimethylester 4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol -6-yl)heptandiové kyseliny
530 μΐ (1,26 mmol, 0,1 ekv.) činidla Triton B (40% v methanolu) se přidá k roztoku 1,39 g (12,6 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)acetonitrilu ve 100 ml bezvodého acetonitrilu o teplotě místnosti. Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku a přikape se k ní 11,3 ml (126 mmol, 10,0 ekv.) methylakrylátu. Po 15 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje v rotačním odpařováku. Zbytek se zředí 300 ml etheru, promyje 1 x 50 ml IM kyseliny chlorovodíkové, 1 x 50 ml vodného roztoku chlo• · ···· ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 ridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledný hnědý olej se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.
Získá se 4,00 g (75 %) žlutého oleje.
IR (CHC13) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,58 (s, 6H), 2,97 (q, 2H), J = 7,7 Hz), 2,45 (m, 6H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3Hy J = 7,7 Hz); MS (Cl, NH3),m/z 426 (M+H+, báze); Analýza pro C24H31N3°4: vypočteno: C 67,74, H 7,34, N 9,88, nalezeno: C 67,76, H 7,40, N 10,08
H. Methylester (±)-5-kyano-5-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexankarboxylové kyseliny
924 mg (23,1 mmol, 2,5 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperze) se v jedné dávce přidá k roztoku 3,93 g (9,24 mmol, 1,0 ekv.) dimethylesteru 4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)heptandiové kyseliny ve 100 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu o teplotě místnosti. Reakční směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a po 18 hodinách rozloží 50 ml vody. Vzniklá směs se nalije do 200 ml ethylacetátu a ethylacetátová směs se promyje 1 x 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje 1 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledný žlutý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,78 g (76 %) bílé amorfní pevné látky.
IR (KBr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm-1; 1H NMR (300 MHz,
CDC13): δ 12,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (s, ·« ··· · • · • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
IH), 7,15 (dd, IH, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, IH, J =
7,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,05 (m, IH), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 HZ), 2,9 (m, IH), 2,75 (m, 2H), 2,6 (m, IH), 2,35 (m, 2H),
2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 394 (M+H+, báze); Analýza pro C27H2N3O3: vypočteno: C 70,22, H 6,92, N 10,68, nalezeno: C 70,07, H 7,01, N 10,70
I. 1-(l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitril
Směs 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru (±)-5-kyano-5-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexankarboxylové kyseliny a 2,58 g (44,2 mmol, 6,4 ekv.) chloridu sodného v 50 ml dimethylsulfoxidu a 4 ml vody se pod atmosférou dusíku zahřívá v olejové lázni o teplotě 140°C. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, 72 hodin míchá a nalije do 250 ml vody. Vodná směs se extrahuje 2 x 150 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 2 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (78 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 81 až 89°C.
IR (KBr) 2969, 2961, 2872, 2236, 1716 cm1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,71 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, IH), 7,16 (dd, IH, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, IH, J = 7,6 Hz), 3,0 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), MS (NH4OAc) m/z 336 (M+H+, báze); Analýza pro c2iH25N3O: vypočteno: C 75,20, H 7,51, N 12,63, nalezeno: C 74,06, H 7,59, N 12,41; HRMS pro c21h25n3° + H: vypočteno: 336,20778, nalezeno: 336,2088
0000
0 00
0 0 0 · 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0··· 0 · 000 0000 0 000 000
Příklad 3
A. l-(l-Cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-[1,3 ]dithian-2-y1idencyklohexankarbonitri1
3,94 ml (9,84 mmol, 2,09 ekv.) n-butyllithia (2,5M v hexanech) se přikape k roztoku 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 ekv.) 2-trimethylsilyl-l,3-dithianu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě 0°C. Po 25 minutách při 0°C se reakční směs ochladí na -78°C a přidá se k ní roztok 1-,58 g (4,71 mmol, 1,0 ekv.) l-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitrilu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -78°C se reakční směs rozloží přídavkem 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, poté zahřeje na teplotu místnosti a zředí 100 ml vody. Vodná směs se extrahuje 1 x 100 ml dichlormethanu a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledný čirý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1,51 g (73 %) bílé amorfní pevné látky.
IR (KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 108, 1434, 1217 cm1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, IH), 7,15 (dd, IH, J = 1,5, 8,6 Hz), 4,92 (kvintet, IH,
J = 7,6 Hz), 3,36 (m, 2H), 3,0 (m, 6H), 2,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,37 (t,
3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 438 (M+H+, báze); Analýza pro C25H31N3S2: vypočteno: C 68,60, H 7,14, N 9,60, nalezeno: C 68,26, H 7,29, N 9,58
B. Methylester trans-4-kyano-4-( l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny a methylester cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny
00
0 0 0
0 0 0
0 *00
0 0
- *0 0*
0« *···
00 • * 0 *
0 0 0
0 * 0*0 * 0 *0 0*
Směs 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 ekv.) 1-(1-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-[1,3]dithian-2-ylidencyklohexankarbonitrilu, 3,59 g (13,2 mmol, 4,0 ekv.) chloridu rtubnatého a 1,48 ml (16,9 mmol, 5,1 ekv.) 70% kyseliny chloristé v 60 ml methanolu se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 250 ml dichlormethanu a přefiltruje přes celit. Filtrát se promyje 1 x 100 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 1 x 75 ml 10% vodného siřičitanu sodného a 1 x 100 ml vody, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledný čirý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá s 340 mg (27 %) trans isomeru (méně polárního) ve formě bílé pevné látky a 794 mg (63 %) cis isomeru (polárnějšího) ve formě bílé pevné látky.
trans isomer: teplota tání 79 až 82°C; IR (KBr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 cm1;
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,67 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, IH), 7,14 (dd, IH, J = 1,4, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, IH,
J = 7,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (m, IH), 2,3 (m, 2H), 2,2 (m, 10H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m,
2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 380 (M+H+, báze); Analýza pro C23H29N3°2: vypočteno: C 72,79, H 7,70, N 11,07, nalezeno: C 73,05, H 7,80, N 11,03 cis isomer: teplota tání 112 až 114°C; IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm'1;
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,55 (s, IH), 7,14 (dd, IH, J = 1,3, 8,4 Hz), 4,93 (kvintet, IH,
J = 7,6 Hz), 3,73 (s, 3H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m, IH), 2,36 (m, IH), 1,9 - 2,3 (m, 13H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 380 (M+H+, báze); Analýza pro C23H29N3°2: vypočteno: C 72,79, H 7,70, N 11,07, nalezeno: C 72,93, H 7,56, N 10,92
4···
4
4
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
- 53 - ·· ♦·
Příklad 4
Trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylová kyselina
Směs 337 mg (0,888 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylová kyseliny v 10 ml methanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentruje v rotačním odpařováku a zbytek se zředí vodou (100 ml). Vodná směs se okyselí na pH 1 a extrahuje 2 x 70 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledná bílá pevná látka se přečistí na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 197 mg (61 %) bílé amorfní pevné látky.
IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702,
1621, 1453, 1219 cm1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,4 (brs, IH), 7,77 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,69 (s, IH), 7,20 )dd, IH, J = 1,3, 8,5 Hz), 5,17 (kvintet, IH, J = 7,6 Hz), 2,90 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m, IH), 1,9 - 2,3 (m, 16H), 1,7 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 366 (M+H+, báze); Analýza pro C22H27N3°2: vypočteno: C 72,29, H 7,45, N 11,50, nalezeno: C 71,98, H 7,75, N 11,21
Příklad 5
Cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylová kyselina
Směs 831 mg (2,19 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ ·
- 54 -·· ♦· φφ φφφφ φφ φφ φ
φ φ
φ
Φ Φ φ • φ φ φφφ φφφ φφ φφ cyklohexankarboxylové kyseliny ve 20 ml methanolu, 4 ml tetrahydrofuranu a 6,6 ml (6,57 mmol, 3,0 ekv.) 1M hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se reakční směs zkoncentruje v rotačním odpařováku a zbytek se zředí 100 ml vody. Vodná směs se okyselí na pH 1 a extrahuje 2 x 70 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší. Výsledná bílá pevná látka (0,80 g) se přečistí na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu,,jako elučního činidla. Získá se 730 mg (91 %) bílé krystalické pevné látky a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanů 538 mg bílých krystalů o teplotě tání 197 až 199°C.
IR (KBr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245,
1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,5 (brs, IH), 7,77 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,73 (s, IH), 7,27 (dd, IH, J = 1,5, 8,5 Hz), 5,13 (kvintet, IH,
J = 7,5 Hz), 2,90 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,42 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 1,7 - 2,1 (m, 14H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 366 (M+H+, báze); Analýza pro C22H27N3°2: vypočteno: C 72,29, H 7,45, N 11,50, nalezeno: C 72,01 H 7,60, N 11,29
Příklad 6
A. 6-Brom-l-cyklohex-2-enyl-3-ethyl-lH-indazol
2,12 g (52,9 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperze) se během 10 minut ve čtyřech dávkách přidá k roztoku 11,35 g (50,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-bromethyl-lH-indazolu ve 300 ml bezvodého dimethylformamidu o teplotě místnosti. Po 20minutovém míchání se ke vzniklé směsi přikape 9,0 ml (70,6 mmol, 1,4 ekv.) 3-bromcyklohexanu. Reakční směs
·· ·«· ·
se zkoncentruje a vysuší za vysokého vakua při teplotě místnosti. Získá se 7,52 g oranžovožluté pevné látky.
Tato pevná látka se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu a ke vznilému roztoku se přidá 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 400 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a vysuší. Výsledný žlutý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití gradientu 5 až 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1,40 g (38 %) žlutozeleného oleje.
MS (Cl, NHg) m/z 268 (M+H+, báze); Analýza pro C17H21N3: vypočteno: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nalezeno: C 76,43, H 7,53, N 15,39
B. 6-Brom-l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol
Směs 10,22 g (33,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-brom-l-cyklohex-2-enyl-3-ethyl-lH-indazolu a 1,5 g 10% platiny na uhlíku v 1 litru cyklohexanu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe za tlaku vodíku 13,74 až 34,35 kPa při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje v rotačním odpařováku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíí za použití 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 9,70 g (94 %) světle žlutého oleje.
MS (Cl, NH3) m/z 309/307 (M+H+, báze); Analýza pro c15H19N2Br: vypočteno: C 58,64, H 6,23, N 9,12, nalezeno: C 58,56, H 6,29, N 8,77
9β *999
9
9 ·»
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 999 · 9 9
9 « 9 9
99 99 «999
9 9 9 9
9 999 999 «9 « 9 9 · 9
C. l-Cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
Způsobem popsaným v příkladu 2E se za použití 5,02 g (16,3 mmol, 1,0 ekv.) 6-brom-l-cyklohexyl-3-ethyl-lHindazolu, jako výchozí látky, vyrobí sloučenina uvedená v nadpise (3,65 g, 87 %) ve formě světle žlutého oleje.
MS (Cl, NH3) m/z 257 (M+H+, báze); Analýza pro C16H20N2O: vypočteno: 74,97, H 7,87, N 10,93, nalezeno: C 75,00, H 7,70, N 10,74
D. (l-Cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril
2,7 ml (21,0 mmol, 1,5 ekv.) trimethylsilylchloridu se přikape k suspenzi 3,58 g (14,0 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 2,31 g (26,6 mmol, 1,9 ekv.) bromidu lithného ve 100 ml bezvodého acetonitrilu o teplotě místnosti. Po 15 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 4,1 ml (23,2 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetramethyldisiloxanu. Reakční směs se během 30 minut nechá zahřát na teplotu místnosti, poté 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí 300 ml dichlormethanu. Dichlormethanová směs se přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se vysuší za vysokého vakua při teplotě místnosti. Získá se 7,52 g oranžovožluté pevné látky.
Tato látka se rozpustí ve 100 ml bezvodého dimethyl formamidu a ke vznilému roztoku se přidá 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 400 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a vysuší. Výsledný žlutý olej se přečistí na sloupci silikagelu za použití gradientu 5 až
4444 • 4
4 4
4 4 • 4 • 4 • ·
444
4 • 4
4 • 4 • 4
4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 ι> 4 4*4 444
4 4 * *4*4
10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se
1,40 g (38 %) žlutozeleného oleje.
MS (Cl, NH3) m/z 268 (M+H+, báze); Analýza pro C17H21N3;
vypočteno: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nalezeno: C 76,43, H
7,53, N 15,39
E. Dimethylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)heptandiové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2G se za.použití 1,33 g (4,98 mmol, 1,0,ekv.) (l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)acetonitrilu, jako výchozí látky, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (1,38 g, 63 %) ve formě žlutého oleje.
MS (Cl, NH3) m/z 440 (M+H+, báze); Analýza pro C25H33N3°4: vypočteno: C 68,32, H 7,57, N 9,56, nalezeno: C 68,18, H 7,52, N 9,28
F. Methylester 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexankarboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 2H se za použití dimethylesteru 4-kyano-4-(l-cykloehexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)heptandiové kyseliny (1,33 g, 3,03 mmol, 1,0 ekv.), jako výchozí látky, vyrobí 983 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní bílé pevné látky.
MS (Cl, NH3) m/z 408 (M+H+, báze); Analýza pro C24H29N3°3: vypočteno: C 70,75, H 7,18, N 10,31, nalezeno: C 70,75, H 7,33, N 10,19
G. 1-(l-Cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitril
Způsobem popsaným v příkladu 21 se za použití 933 mg (2,29 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru 5-kyano-5-(1-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexankarboxylové ···· ·· · ···· ♦ · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· ······ ·· _ ·· ·· ·· « ·· ·· - 58 kyseliny, jako výchozí látky, vyrobí 588 mg (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky.
MS (Cl, NHg) m/z 350 (M+H+, báze); Analýza pro C22H27N3O: vypočteno: C 75,62, H 7,79, N 12,03, nalezeno: C 75,57, H 7,90, N 12,15
Příklad 7
Methylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny a methylester trans-4kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3B se za použití 540 mg (1,20 mmol, 1,0 ekv.) l-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol6-yl)-4-[1,3]dithian-2-ylidencyklohexankarbonitrilu, jako výchozí látky, vyrobí 117 mg (25 %) titulního trans isomeru ve formě bílé olejovité pevné látky a 233 mg (50 %) titulního cis isomeru ve formě bílé krystalické pevné látky.
Trans isomer: 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, IH, J =
8.4 Hz), 7,50 (d, IH, J = 0,8 Hz), 7,13 (dd, IH, J = 1,6,
8.5 Hz), 4,34 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 2,98 (q, 2H, J + 7,6 Hz), 2,85 (m, IH), 2,35 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 12H), 1,8 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J= 7,6 Hz); Analýza pro C24H31N3°2: vypočteno: C 73,25, H 7,95, N 10,68, nalezeno: C 73,07, H 8,12, N 10,89
Cis isomer: 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,68 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, IH, J = 0,9 Hz),7,14 (dd, IH, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,34 (m, IH), 3,74 (s, 3H), 2,98 (2H, J = 7,6 Hz), 2,43 (m, IH), 1,9 - 2,3 (m, 15H), 1,8 (m, IH), 1,5 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 394 (M++, báze); Analýza pro c24H3iN3°2: vypočteno: C 73,25, H 7,95, N 10,68, nalezeno: C 73,17, H 7,89, N 10,43
4 ·
444 444
Příklad 8
Cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití 201 mg (0,511 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru cis-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, vyrobí 178 mg (92 %) bílé krystalické pevné látky. Z této látky se po překrystalování z ethylacetátu a hexanů získá 153 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého krystalického prášku o teplotě tání 192 až 194°C.
Analýza pro C23H29N3°2: vypočteno: C 72,79, H 7,70, N 11,07, nalezeno: C 72,25, H 7,99, N 10,97
Příklad 9
1-(Cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-cis-4-hydroxymethylcyklohexankarbonitril
K míchanému produktu z příkladu 8 (220 mg, 0,58 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přikape roztok boranu v tetrahydrofuranu (IM, 1,3 ml, 1,3 mmol).
Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, rozloží pomalým přídavkem methanolu (1 ml) a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou (1 x 20 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na olejovitý zbytek. Odděleně se provede stejná postup za použití produktu z příkladu 8 (100 mg, 0,26 mmol) a boranu v tetrahydrofuranu (IM, 0,6 ml, 0,58 mmol). Surový produkt z obou postupů se spojí a ehromatografuje na silikagelu za použití 2,5% (objemově) methanolu v methylenchloridu. Olejovitý produkt se překrystaluje z ethylace·· · · · · ···· ·· · ···· • · · · ·· · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· ······ · · ·· ·· ·· 4 ·· ·· tátu v hexanech, čímž se získá 214 mg bílé pevné látky (67 %) o teplotě tání 117 až 119°C.
MS (m/e) 367 (M+1, 20) 366 (M+, 100)
Příklad 10
Amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny
Směs produktu z příkladu 8 (150 mg, 0A4 mmol), thionylchloridu (36 μΐ, 0,49 mmol) a dimethylformamidu (5 μΐ) v suchém methylenchloridu (3 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C a nechá se jí probublávat plynný amoniak. Přidá se 200 ml chloroformu a směs se promyje vodou (1 x 40 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Tato látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se 125 mg bílé pevné látky (83 %) o teplotě tání 180 až 182°C.
Hmotnostní spektrum (m/e) (M+1, 20), 379 (M+,100)
Příklad 11
Amid trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl) cyklohexankarboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4. Teplota tání izolovaného produktu je 140 až 143°C.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty indazolu obecného vzorce IIR kdeR představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-heterocyklyl) se 3 až 9 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje číslo 0 až 2, nebo skupinu -(Z')^( Z)c-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde bac představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1, Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z představuje kyslík, síru, skupinu SO2 nebo NRg, přičemž uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zbytky v R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2Rg, C(O)NRgR10, NRgR10 a SO2NRgR10;• · • · ·· ···· • · · · · · • * · · · · · • ····«· · · • · · · · · • · · · · · · • · · • · 4 · · · • · • · · ·R^ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové, alkenylové a fenylové zbytky v R-j_ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;R.představuje skupinu obecného vzorce Ia, Ib, Ic nebo Id ( Ib) (Ic) 2cf3 kde přerušovaná čára v obecných vzorcích Ia a Ib představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;• ·9 9 · · frfr frfr • · · · frfr • · · · · · • ····»· frfr • · · · · · «· · · frfr fr > frfr · • · · • frfr frfrfr m představuje číslo 0 až 4;R3 představuje vodík, halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 halogeny; skupinu CH2NHC(O)C(O)NH2, cyklopropylskupinu popřípadě substituovanou zbytkem z Βχ7, CH2OR9, NRgR10, CH2NR9R1o, CO2Rg, C(O)NR9R10,, OCRllř C(Z)H nebo CH=CR11R11;R4 představuje vodík, skupinu C(Y)R14, CQ2R14, c(y)-nr17r14, cn, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14, c(0)nr9nr9c(0)r9, c(0)nr9nr17r14, c(nor14)r9, c(nr9)nr17r14, c(nr14)nr9r10, c(ncn)nr17r14, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CR9R^qOR-^4 , CR9R-£qSR24, CRgR^gS (Oj^Rjtj, kde n představuje číslo 0 až 2, CRgR10NR14R17, CR9R-^qNR^7SO2R25 , CRgRiQNR-^-yC (Y)R^4 , CRgRiQNR^-yCC^R^g , CR9R10NR17C(Y)NR17R14, CRgR10NR17C(NCN)NR17R14, CR9R10NR17C(CRgNO2)S- -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CRgR10CO2R15, CRgR10C(Y)NR17R14, CRgRjqC(NR17 )NRj7R-^4 , CRgR-^gCN, CR9RjqC(NORjq )R^4 , CRgR^QC (NOR^4 )R^θ , CRgR4qNR^_7C (NRj_7 ) S—a 1 ky 1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CRgR10NR17C(NR17)NB^7Rj4, CRgRj_qNRj^7C (0) C (O)NRj_-yR-^4 , CRgR^QNR^-y— C(O)-C(O)OR14, tetrazolylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, CRgR10(tetrazolyl), CRgR10(thiazolyl), CRgR10(imidazolyl), CRgR10(imidazolidinyl), CRgR10(pyrazolyl), CRgR10(thiazolidinyl), CRgR10(oxazolyl), CRgR1Q(oxazolidinyi), CRgR10(triazolyl), CRgR10(isoxazolyl), CRgR10(oxadiazolyl), CRgR10(thiadiazolyl),CRgR10(morfolinyl), CRgR10(piperidinyl), fc · · ♦ • · « · • fcfc • fcfcfc · · • ······ · • · · · · • · · · · · fcfc ·· » fcfc · » · · · • fcfc fcfcfc • · • · · ·CRgR10(piperazinyl) nebo CRgR10(pyrrolyl), přičemž uvedené heterocyklické skupiny a zbytky v R4 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R^;R5 představuje skupinu Rg, 0Rg, CH2ORg, kyanoskupinu,C(O)Rgz CO2Rg, C(O)NRgR10 nebo NRgR10, přičemž však R5 chybí, když přerušovaná čára ve zbytku obecného vzorce la představuje dvojnou vazbu; neboR4 a R5 brány dohromady tvoří skupinu =0 nebo\=R8; neboR5 představuje vodík a R4 představuje skupinu 0R14,SR14, S(O)nR15, kde n představuje číslo 0 až 2, so2nr17r14, nr17r14, nr14c(o)r9, nr17c(y)r14, nr17c(o)or15, nr17c(y)nr17r14, nr17so2nr17r14, nr17c(ncn)nr17r14, nr17so2r15, nr17c(cr9no2)nr17r14, NR17C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(CRgNO2)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(NR17)NR17R14,NR17C(O)C(O)NR17R14 nebo NR1?C(0)C(0)0R14;R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje methylskupinu nebo ethylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu;R7 představuje skupinu 0R14, SR14, SO2NR17R14, NR17R14'NR14C(0)Rg, NR17C(Y)R14, NR17C(O)OR15, S(O)nR12, kde n představuje číslo 0 až 2, OS(O)2R12, 0R12,OC (O) NR^ gR^ 2 , OC (0) Rj_β , OCO2Rj3 , 0 (CR^ 2R13 ιπθ^Ι 2 ' kde m představuje číslo 0 až 2, CRgR10OR14, cr9r10nr17r14, c(y)r14, co2r14, c(y)nr17r14, CN, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14, C(0)NRgNRgC(0)Rg, c(o)nr9nr17r14, c(nor14)r9, c(nr9)nr17r14, C(NR14)NRgR10, C(NCN)NR17R14, (CNCN)S-alkyl S 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylskupinu, fl* 99· fl99 99 • flflfl 9 9 flflflfl 9 9 • · 999 99 99 9 9 9 999 99 9999 9 · • · fl 9 99 9 9 9 99 · flflfl flflfl • · · fl fl · ·· thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu nebo thiadiazolylskupinu, přičemž každá z heterocyklických skupin v R? je popřípadě substituována 1 až3 skupinami R14;Rg představuje skupinu =NR15, =NCRgR10-alkenyl se 2 až6 atomy uhlíku v alkenylové části, =NOR14, =NORig, =NOCRgR10-alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylo vé části, =NNRgR14, =NNRgRig, =NCN, =NNRgC(Y)NRgR14 =c(cn)2, =cr14cn, =cr14co2r9, =cr14c(o)nr9r14, =C(CN)NO2, =C(CN)CO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)OCO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, =C(CN)C(O)NRgR14, nebo zbytek 2-(1,3-dithianu), 2-(1,3-dithiolanu), dimethylthioketalu, diethylthioketalu, 2-(l,3-dioxo lanu), 2-(1,3-dioxanu), 2-(1,3-oxathiolanu), dimethylketalu nebo diethylketalu;Rg a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru;R31 představuje při každém svém výskytu nezávisle fluor nebo R10;R12 představuje při každém svém výskytu nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhíku, (cykloalkyl)alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy ····99 99 999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 · ··· · 9 99 9 9 9 999 99 9999 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 · 999 9999 9 99 99 99 uhlíku nebo heterocyklylskupinu se 3 až 9 atomy uhlíku, přičemž každá ze skupin R12 je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, ethylskupinu, trifluormethylskupinu a halogen;R13 nezávisle při každém svém výskytu představuje vodík nebo R12;R14 nezávisle při každém svém výskytu představuje vodík nebo R15.nebo, když jsou skupiny R14 a R17 obsaženy ve skupině NR17R14, potom R17 a R14 dohromady s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden přídavný heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry;R15 nezávisle při každém svém výskytu představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CRgR10)nR16, kde n představuje číslo 0 až 2 a Rig a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny NR10R17 , C(O)Rg , ORg , C(O)NR^qRj_7 , OC(O)NRj_qRj_7 , NR17C(O)NR17R1q, NR17C(O)R1q, NR17C(O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, C(NR17)NR17R1Q, C(NCN)NR17R10, C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NR17C(NCN)NR17R10, NR17SO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, S(O)n-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0 až 2, NR17C(O)C(O)NR17R10, NR17C(O)C(0)R17, thiazolylskupiny, imidazolylskupiny, oxazolylskupiny, pyrazolylskupiny, triazolylskupiny, tetrazolylskupiny a alkylskupiny •fe ···· • fe »· • · · · 9 49 9 4 9 4 49 · ··· 9 9 4 • 4 9 9 444 44 4444 949 4 9 9 4 • 4 4 9 94 9 994 9994 4 44 44 94 s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy fluoru;R16 představuje při každém svém výskytu nezávisle cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyrazolylskupinu, imi dazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrrolylskupinu, piperazinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, chinolinylskupinu, naftylskupinu nebo fenylskupinu;R17 představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu ORg nebo R10;Rlg představuje vodík, skupinu C(Y)R14, CO2R14, c(y)-nr17r14, cn, c(nr17)nr17r14, c(nor9)r14, c(o)nr9nr9c(o)r9, c(o)nr9nr17r14, c(nor14)r9, c(nr9)nr17r14, c(nr14)nr9r10, c(ncn)nr17r14, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CR9R2qOR^4, CR9RjqSR24 , CRgR-^gS (0 , kde n představuje číslo 0 až 2, CRgR10NR14R17, CRgR-^QNR^-ySC^R^^ , CRgR^gNR^yC (Y)R^4 , CR9R^qNR]-7CO2R35 , CRgR^NR-^C (Y) NR^7R-l4 , CR9R1oNR17C(NCN)NR17R14, CR9R10NR1?C(CRgNO2)S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylskupinu, thiazolylskupinu imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu nebo thiadiazolylskupinu, přičemž každá z těchto heterocyklických skupin je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami R14;·· >«·· • to ·· • · · · to· • to·· · · • · · ·· · to to ·« · · « ·· ·· to· to· ·· • totototo to totototo • « «toto to·* to toto • *· ··R19 představuje skupinu -C(O)R14, -C(O)NRgR14, —S (O) 2R35 nebo S (O) 2NR9R2_4>Y při každém svém výskytu nezávisle představuje skupinu =0 nebo =S; aZ představuje skupinu =0, =NR17, =NCN, =C(CN)2, =cr9cn, =cr9no2, =cr9co2r9, =cr9c(o)nr9r10, =C(CN)CO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo =C(CN)C(O)NR9R10;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Deriváty indazolu podle nároku 1 obecného vzorceI, kde R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli
- 3. Deriváty indazolu podle nároku 2 obecného vzorceI, kde R^ představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Deriváty indazolu podle nároku 3 obecného vzorceI, kde R-^ představuje ethylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Deriváty indazolu podle nároku 3 obecného vzorceI, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce la, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Deriváty indazolu podle nároku 5 obecného vzorceI, kde R3 představuje kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.·· ···· ·· ·· • · · · » » • · 9 · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ♦ · 99 • 9 9 9 99 9 9 9 99 9 999 9999 9 9 • ·* 99
- 7. Deriváty indazolu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0 a R5 představuje vodík, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 8. Deriváty indazolu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R4 představuje karboxyskupinu, skupinu -CH2OH nebo -CH2C(O)NH2, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 9. Deriváty indazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce Ia, v níž .jsou substituenty R3 a R5 v poloze cis a jejich farmaceuticky vhodné soli
- 10. Deriváty indazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce Ia, v níž přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu a substituenty R3 a R4 jsou v poloze cis, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 11. Deriváty indazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z1-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitrilu;methylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;·· flflflfl • fl flfl • flflfl flfl • · · · · · • · flflflfl· · • · flflfl • fl flfl flfl • fl flfl • flflflfl • flflflfl • · flflfl flflfl • flfl fl ·· flfl methylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;1-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexankarbonitrilu;methylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;methylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny;1-(cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cis-4-hydroxymethylcyklohexankarbonitrilu;amidu cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny; a amidu trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce XXXXIR »9 99999 » » 9 99 9 9*9*9999 99 9 99999 999999 99 9 99999999 9999 9 999 99 99 9 ·9 99 kdeR představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~heterocyklyl) se 3 až 9 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje číslo 0 až 2, nebo skupinu -(Z')^(Ζ)c~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde bac představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1, Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z představuje kyslík, síru, skupinu SO2 nebo NRg, přičemž uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zbytky v R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2Rg, C(0)NRgR10, NRgR10 a SO2NRgR1Q;R^ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové, alkenylové a fenylové zbytky v Rj jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru44 ···· • 4 44 • · 4 · 4 44 4 4 4 4 49 4 444 44 49 4 9 4 444 44 4444 4«4 4 4 4 9 • 4 4 4 44 9 9449994 9 44 49 49 sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;Rg a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru; aX představuje brom, skupinu -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CH2CN, karboxyskupinu, -CH2OH nebo -C(O)H.
- 13. Sloučeniny podle nároku 12, kde R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu a R^ představuje ethylskupinu.
- 14. Sloučeniny podle nároku 13, kde X představuje brom.(XIX)R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, kde n představuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-heterocyklyl) se 3 až 9 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje • Φ «φφφ «Φ φφ φφφφ φ φ • ΦΦΦ « φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ φ« φ φφφφ φ φφφφ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ «φ φφ číslo 0 až 2, nebo skupinu -(Z')b(Z)c-aryl se 6 až10 atomy uhlíku v arylové části, kde bac představuje každý nezávisle číslo 0 nebo 1, Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Z představuje kyslík, síru, skupinu SO2 nebo NRg, přičemž uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zbytky v R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2Rg, C(O)NRgR10, NRgR10 a SO2NRgR10;Rj^ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové, alkenylové a fenylové zbytky v Rj jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;Rg a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru.
- 16. Sloučeniny podle nároku 15, kde R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu a představuje ethylskupinu.·· »·· »0 0 0 0 0 · • tet • ·»·«·« 00 0 0 0» »« 0» 00 *· * 0 0 » » • «»00 • « ··» »00 0 0 » » 0» «0
- 17. Farmaceutická kompozice pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství derivátu indazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
- 18. Způsob inhibice fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, vyznačující se tím, že se savci podá terapeuticky účinné množství derivátu indazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 19. Farmaceutická kompozice pro prevenci nebo léčbu asthma, zánětů kloubů, rheumatoidní arthritis, dnavé arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis a jiných arthritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolané gram negativními bakteriemi, syndromu toxického šoku, syndromu akutního respiračního distresu, cerebrální malárie, chronické zánětlivé choroby plic, silikosy, pulmonární sarkoidosy, resorpce kosti, reperfušního poranění, reakce graft-versus-host, odmítání alloštěpu, horečky a myalgie vyvolané infekcí sekundární kachexie vyvolané infekcí nebo maligním procesem, sekundární kachexie vyvolané syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidů, tvorby jizvové tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitis, pyresis, roztroušené sklerosy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitní diabetes, systemického lupus erythrematosus, bronchitis, chronické obstrukční choroby dýchacích dest, psoriasis, Bechetovy choroby, anafylaktoidní purpury, nefritis, chronické glomerulonefritis, zánětlivé choroby střev, leukémie, alergické rhinitis nebo dermatitis, u savců, vyznačující se tím, že že zahrnuje terapeuticky účinné množství derivátu indazolu obecného • 4 4· * * « · a farmaceuticky0» • 9 9 94 4 4 4999 99 9 vzorce vhodnýI nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nosič.
- 20. Způsob léčení asthma, zánětů kloubů, rheumatoidní arthritis, dnavé arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis a jiných arthritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolané gram negativními bakteriemi, syndromu toxického šoku, syndromu akutního respiračního distresu, cerebrální malárie, chronické zánětlivé choroby plic, silikosy, pulmonární sarkoidosy, resorpce kosti, reperfušního poranění, reakce graft-versus-host, odmítání alloštěpu, horečky a myalgie vyvolané infekcí sekundární kachexie vyvolané infekcí nebo maligním procesem, sekundární kachexie vyvolané syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidů, tvorby jizvové tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitis, pyresis, roztroušené sklerosy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitní diabetes, systemického lupus erythrematosus, bronchitis, chronické obstrukční choroby dýchacích dest, psoriasis, Bechetovy choroby, anafylaktoidní purpury, nefritis, chronické glomerulonefritis, zánětlivé choroby střev, leukémie, alergické rhinitis nebo dermatítis, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá terapeuticky účinné množství derivátu indazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1686196P | 1996-05-03 | 1996-05-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ349298A3 true CZ349298A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ292825B6 CZ292825B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=21779401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983492A CZ292825B6 (cs) | 1996-05-03 | 1997-04-01 | Deriváty indazolu, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6211222B1 (cs) |
EP (1) | EP0912521B1 (cs) |
JP (1) | JP3148254B2 (cs) |
KR (1) | KR100339935B1 (cs) |
CN (2) | CN1112359C (cs) |
AP (4) | AP1147A (cs) |
AR (1) | AR006906A1 (cs) |
AT (1) | ATE292626T1 (cs) |
AU (1) | AU725576B2 (cs) |
BG (1) | BG64211B1 (cs) |
BR (1) | BR9709051A (cs) |
CA (2) | CA2389918A1 (cs) |
CO (1) | CO4650038A1 (cs) |
CZ (1) | CZ292825B6 (cs) |
DE (1) | DE69732966T2 (cs) |
DZ (1) | DZ2217A1 (cs) |
EA (1) | EA002272B1 (cs) |
ES (1) | ES2238079T3 (cs) |
GT (1) | GT199700043A (cs) |
HK (1) | HK1019443A1 (cs) |
HN (1) | HN1997000046A (cs) |
HR (1) | HRP970227B1 (cs) |
HU (1) | HUP9902459A3 (cs) |
ID (1) | ID16856A (cs) |
IL (2) | IL126547A (cs) |
IS (1) | IS4871A (cs) |
MA (1) | MA24158A1 (cs) |
MY (1) | MY132499A (cs) |
NO (1) | NO312959B1 (cs) |
NZ (1) | NZ332240A (cs) |
OA (1) | OA10904A (cs) |
PE (1) | PE64598A1 (cs) |
PL (1) | PL329836A1 (cs) |
SK (1) | SK148298A3 (cs) |
TN (1) | TNSN97070A1 (cs) |
TR (1) | TR199802202T2 (cs) |
TW (1) | TW449585B (cs) |
UA (1) | UA65536C2 (cs) |
UY (1) | UY24532A1 (cs) |
WO (1) | WO1997042174A1 (cs) |
YU (1) | YU16397A (cs) |
ZA (1) | ZA973804B (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6005118A (en) * | 1996-05-03 | 1999-12-21 | Caron; Stephane | Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors |
AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
WO1997048697A1 (en) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
DK0983249T3 (da) * | 1997-05-08 | 2002-07-08 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af substituerede indazolderivater |
EA200000488A1 (ru) * | 1997-11-04 | 2000-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Замена катехина на биоизостеру индазола в терапевтически активных соединениях |
CA2309175A1 (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-14 | Pfizer Products Inc. | Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors |
IL126745A (en) * | 1997-11-04 | 2003-09-17 | Pfizer Prod Inc | Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors |
IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
JP2000198734A (ja) * | 1998-12-30 | 2000-07-18 | Pfizer Inc | 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬 |
ATE290002T1 (de) * | 1999-12-23 | 2005-03-15 | Icos Corp | Cyclische amp spezifische phosphodiesterase inhibitoren |
US6362213B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-03-26 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
US7211594B2 (en) * | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
US6897231B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US6953774B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
PT1908463E (pt) | 2001-12-14 | 2011-12-19 | Merck Serono Sa | Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico |
US20040034084A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-02-19 | Celgene Corporation | Methods for using JNK inhibitors for treating or preventing disease-related wasting |
US7196082B2 (en) * | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US20050019366A1 (en) * | 2002-12-31 | 2005-01-27 | Zeldis Jerome B. | Drug-coated stents and methods of use therefor |
DE10318610A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
US7601847B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-10-13 | Wyeth | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols |
US20070004777A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-04 | Bhagwat Shripad S | Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
BRPI0710636A2 (pt) * | 2006-04-21 | 2011-08-23 | Centocor Inc | antagonistas de cxcl 31 e o uso dos mesmos para o tratamento de doenças inflamatórias |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
AU2018360766A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-05-21 | Rapt Therapeutics, Inc. | Anticancer agents |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
JPS5654437A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-14 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Direct positive image forming method |
GB8707051D0 (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-29 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
JP2525286B2 (ja) * | 1990-11-26 | 1996-08-14 | 日本原子力研究所 | 超耐熱性炭化ケイ素繊維の製造方法 |
TW223004B (cs) * | 1991-11-25 | 1994-05-01 | Sumitomo Chemical Co | |
US5444038A (en) * | 1992-03-09 | 1995-08-22 | Zeneca Limited | Arylindazoles and their use as herbicides |
AU665818B2 (en) * | 1992-03-09 | 1996-01-18 | Zeneca Limited | Novel arylindazoles and their use as herbicides |
AU677776B2 (en) * | 1992-04-02 | 1997-05-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
US5554620A (en) * | 1993-09-14 | 1996-09-10 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof |
US5440038A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Miles Inc. | Process for the purification of substituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones |
WO1996012720A1 (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Pfizer Inc. | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments |
KR970707243A (ko) * | 1994-10-21 | 1997-12-01 | 헤이만, 로버트 엘 | 금속제품에 대한 내식성 완충 시스템(corrosion resistant buffer system for metal products) |
AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
DK0983249T3 (da) * | 1997-05-08 | 2002-07-08 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af substituerede indazolderivater |
-
1996
- 1996-05-03 AP APAP/P/2001/002294A patent/AP1147A/en active
- 1996-05-03 AP AP2001002304A patent/AP2001002304A0/xx unknown
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105434A patent/UA65536C2/uk unknown
- 1997-04-01 EP EP97907247A patent/EP0912521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 BR BR9709051A patent/BR9709051A/pt active Search and Examination
- 1997-04-01 JP JP53967097A patent/JP3148254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 IL IL12654797A patent/IL126547A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AU AU19373/97A patent/AU725576B2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 SK SK1482-98A patent/SK148298A3/sk unknown
- 1997-04-01 CN CN97194356A patent/CN1112359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 TW TW086104176A patent/TW449585B/zh active
- 1997-04-01 AP APAP/P/2001/002304A patent/AP0102304A0/en unknown
- 1997-04-01 PL PL97329836A patent/PL329836A1/xx unknown
- 1997-04-01 HU HU9902459A patent/HUP9902459A3/hu unknown
- 1997-04-01 ES ES97907247T patent/ES2238079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907247T patent/ATE292626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 TR TR1998/02202T patent/TR199802202T2/xx unknown
- 1997-04-01 KR KR1019980708867A patent/KR100339935B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 IL IL15208397A patent/IL152083A0/xx unknown
- 1997-04-01 NZ NZ332240A patent/NZ332240A/xx unknown
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000323 patent/WO1997042174A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 CA CA002389918A patent/CA2389918A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 DE DE69732966T patent/DE69732966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 CA CA002252982A patent/CA2252982C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 EA EA199800882A patent/EA002272B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CZ CZ19983492A patent/CZ292825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 HN HN1997000046A patent/HN1997000046A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700043A patent/GT199700043A/es unknown
- 1997-04-28 UY UY24532A patent/UY24532A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 YU YU16397A patent/YU16397A/sh unknown
- 1997-04-29 AR ARP970101769A patent/AR006906A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-30 DZ DZ970064A patent/DZ2217A1/fr active
- 1997-04-30 MA MA24577A patent/MA24158A1/fr unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000975A patent/AP1146A/en active
- 1997-04-30 PE PE1997000330A patent/PE64598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-30 TN TNTNSN97070A patent/TNSN97070A1/fr unknown
- 1997-05-02 HR HR970227A patent/HRP970227B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 MY MYPI97001923A patent/MY132499A/en unknown
- 1997-05-02 ID IDP971466A patent/ID16856A/id unknown
- 1997-05-02 ZA ZA973804A patent/ZA973804B/xx unknown
- 1997-05-05 CO CO97023872A patent/CO4650038A1/es unknown
- 1997-11-04 US US08/963,904 patent/US6211222B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-16 IS IS4871A patent/IS4871A/is unknown
- 1998-10-23 OA OA9800201A patent/OA10904A/en unknown
- 1998-11-02 NO NO19985095A patent/NO312959B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 BG BG102946A patent/BG64211B1/bg unknown
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,220 patent/US6127398A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 HK HK99104439A patent/HK1019443A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-08 CN CN02149950A patent/CN1422849A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ349298A3 (cs) | Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice, meziprodukty a způsoby léčení | |
AU716376B2 (en) | Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (PDE) type IV and tumor necrosis factor (TNF) inhibitors | |
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
CZ20001623A3 (cs) | Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4 | |
JP3032840B2 (ja) | 置換インダゾール誘導体 | |
SK27299A3 (en) | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) | |
ZA200602448B (en) | Thrombin receptor antagonists | |
US20060142319A1 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process | |
JP2008523155A (ja) | ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用 | |
CZ71099A3 (cs) | Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050401 |