SK148298A3 - Substituted indazole derivatives and their use as inhibitors phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných derivátov indazolu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) a ako také sú užitočné pri liečbe astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštruktívnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných zápalových chorôb, ako aj AIDS, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF. Vynález sa taktiež týka spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečbe vyššie uvedených chorôb u cicavcov, obzvlášť ludí, a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Vynález sa taktiež týka medziproduktov na výrobu vyššie uvedených zlúčenín.

Doteraiší stav techniky

Od vtedy, ako bolo zistené, že cyklický adenozinofosfát (AMP) je intracelulárnym druhým mediátorom (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 12, 265, 1960), sa stala inhibícia fosfodiestráz cielom pre moduláciu a v dôsledku toho pre terapeutickú intervenciu u mnohých chorobných procesov. Neskôr boli zistené určité triedy PDE (J. A. Beavo et al., TiPS, 11, 150, 1990) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. Nicholson a M. S. Hahid, TiPS, 12, 19, 1991). Zvlášť bolo zistené, že inhibícia PDE typu IV môže viest k inhibícii uvoľňovania mediátora zápalu (M. W. Verghese et al._z J. Mol. Celí Cardiol., 12 (suppl. II) s 61, 1989) a relaxácii hladkého svalu dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú zlú účinnosť voči iným typom PDE, budú teda inhibovať uvolňovanie mediátorov zápalu a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, aby mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky voči krvným doštičkám.

O TNF je známe, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199, 1991). Ďalej sa ukázalo, že TNF je hlavným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology 62 Sll, 1992).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty indazolu so všeobecným vzorcom I

kde

R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n~cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2 alebo skupinu ~(Z')_b(Z'’)_c-aryl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavujú každé nezávisle číslo 0 alebo 1, Z' predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z'' predstavuje kyslík, síru, skupinu SO₂ alebo NR_g, pričom uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky v R sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s l až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO₂R₉, C(O)NR_gR₁₀, NRgR₁₀ a SO₂NR_gR^Qí

Rj predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R-l sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, Ib,

Ic alebo Id kde

(la) < Ib>

R-

0S0₂CF₃ (lc )

prerušovaná čiara vo všeobecných vzorcoch predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

m predstavuje číslo 0 až 4;

R₃ predstavuje vodík, halogén, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 halogénskupinami; skupinu CH₂NHC(O)C(O)NH₂, cyklopropylskupinu prípadne substituovanú zvyškom Ru · ^17' CH₂OR₉, nr^Rjlq , ch₂nr₉r₁₀, co₂r₉ ,

C(O)NR₉Rjq, C⁼CR11, C(Z)H alebo CH⁼CR33Rj.2.;

R₄ predstavuje vodík, skupinu C(Y)R₁₄, CO₂R₁₄, c(y)-nr₁₇r₁₄, cn, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, c(nor₉)r₁₄, c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, c(nr₁₄)nr₉r₁₀, c(ncn)nr₁₇r₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, CRg ^10θ^14' CR₉R₁₀SR_14/ CRgR-^gS (0) j^R]_5 / kde n predstavuje číslo 0 až 2, CR_gR₁₀NR₁₄R₁₇, CR₉RjqNR^₇SO2R^5, CR_gR₁₀NR₁₇C(Y)R₁₄,

CR₉R^qNR]_₇CO2Rjg, CR₉RjqNR-^₇C (Y) NR^₇R2.₄ ,

CR_gR₁₀NR₁₇C(NCN)NR₁₇R₁₄, CRgR₁₀NR₁₇C(CR_gNO₂)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, CR₉RjqC02R^5 , CRgR^gCÍ Y)NR-^₇Rj₄ ,

CR_gRyqC(NR^₇)NR₁₇R₁₄, CRgR^gCN, CR_gR^QC(NOR^Q)Rj₄, CR_gR^gC(NOR2₄)R^q, CR₉R^qNR^₇C(NR^₇)S—alkyl s 1 az 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, CR_gR^gNR^₇C(NRy₇)NR17R14 »

CR_gRj_gNR2_₇C ( O ) C ( O)NR^₇R2.₄ t CR_gR^gNR^₇C (O) C ( O) OR^₄ , tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, CR_gR₁₀(tetrazolyl), CR_gR₁₀(tiazolyl), CR_gR₁₀(imidazolyl), CR_gR₁₀(imidazolidinyl), CR_gR₁₀(pyrazolyl), CR_gR₁₀(tiazolidinyl), CR_gR₁₀(oxazolyl), CR_gR₁₀(oxazolidinyl), CRgRíg(triazolyl), CR_gR₁₀(izoxazolyl), CR_gR₁₀(oxadiazolyl), CRgRjQÍtiadiazolyl), CR_gR^₀(morfolinyl), CR_gR₁₀(piperidinyl), CR_gR₁₀(piperazinyl) alebo CR_gR₁₀(pyrrolyl), pričom uvedené heterocyklické skupiny a zvyšky v R₄ sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R₁₄;

R₅ predstavuje skupinu R_g, 0R_g, CH₂OR_g, kyanoskupinu,

C(O)R_g, CO₂Rg, C(O)NR_gR₁₀ alebo NR_gR₁₀, pričom však R₅ chýba, kedf prerušovaná čiara v zvyšku všeobecného vzorca la predstavuje dvojnú väzbu; alebo

R₄ a R₅ brány tvoria spolu skupinu =0 alebo =R₈; alebo

R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje skupinu 0R₁₄,

SR₁₄, S(O)_nR₁₅, kde n predstavuje číslo O až 2,

SO₂NR^₇Rj₄, ^RR17^R14/ NR2₄C(0)Rg, NRj₇C( Y)R^₄ , nr₁₇c(o)or₁₅, nr₁₇c(y)nr₁₇r₁₄, nr₁₇so₂nr₁₇r₁₄, nr₁₇c(ncn)nr₁₇r₁₄, nr₁₇so₂r₁₅,

NR₁₇C(CR₉NO₂)NR₁₇R₁₄, NR₁₇C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NR₁₇C(CR_gNO₂)Salkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ₇C (h .K j. ₇ ) NRj₇R j ₄ , NR^ ₇C (O) C (O) NR q. 7^Rq_ 4 alebo NR₁₇C(O)C(O)OR₁₄;

Rg pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 atómami halogénu;

R₇ predstavuje skupinu ORj₄, ^SR14' ^s°2^NRi7^Ri4» nr₁₇r₁₄, nr₁₄c(o)r₉, nr₁₇c(y)r₁₄, nr₁₇c(o)or₁₅,

S(O)_nR₁₂, kde n predstavuje číslo O až 2, os(o)₂r^₂, or^₂, OC(O)NRj₃R^₂, OC(O)Rj₃, oco₂r₁₃,

O(CR₁₂R₁₃)_m0R₁₂, kde m predstavuje číslo O až 2, cr₉RjqOR-^₄ , cr₉r^qNRj₇r^₄ , c(y)r^₄, co₂r₁₄ , c(y)nr₁₇r₁₄, CN, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, c(nor₉)r₁₄, c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, c(nr₁₄)nr₉r₁₀, c(ncn)nr₁₇r₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu alebo tiadiazolylskupinu, pričom každá z heterocyklických skupín v R₇ je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami R₁₄;

Rg predstavuje skupinu =NR₁₅, =NCR_gR₁₀-alkenyl s 2 až atómami uhlíka v alkenylovej časti, =NOR₁₄, =NOR_ig, =NOCR_gR₁₀-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, =NNR_gR₁₄, =NNR_gR_ig, =NCN, =NNR_gC(Y)NR_gR₁₄, =C(CN)₂, =CR₁₄CN, =CR₁₄CO₂R_g, =CR₁₄C(O)NR_gR₁₄, =C(CN)NO₂, =C(CN)CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)OCO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)C(O)NR_gR₁₄, alebo zvyšok 2-(l,3-ditiánu), 2-(l,3-ditiolánu), dimetyltioketálu, dietyltioketálu, 2-(1,3-dioxolánu),

2-(l,3-dioxánu), 2-(1,3-oxatiolánu), dimetylketálu alebo dietylketálu;

R_g a R₁₀ predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru;

^Rll predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle fluór alebo R^q?

R₁₂ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, (cykloalkyl)alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo heterocyklylskupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho metylskupinu, etylskupinu, trifluórmetylskupinu a halogén;

R₁₃ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík alebo R₁₂;

R₁₄ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík alebo R₁₅ alebo ak sú skupiny R₁₄ a R₁₇ obsiahnuté v skupine NR₁₇R₁₄, potom R₁₇ a R₁₄ spolu s atómom dusíka tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje aspoň jeden prídavný heteroatóm zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, dusíka a síry;

R₁₅ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CR_gR₁₀)_nR₁₆, kde n predstavuje číslo 0 až 2 a Rjg a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny ^10^17' O(O)Rg, ORg, C(O)NR₁₀R₁₇, OC(O)NR^qR^₇,

NR₁₇C(O)NR₁₇R₁₀, NR₁₇C(O)R₁₀, NR₁₇C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, C(NR₁₇)NR₁₇R₁₀, C(NCN)NR₁₇R_1o, C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NR₁₇C(NCN)Salkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NRj₇C(NCN)NR₁₇R₁₀, NR₁₇SO₂~alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₀, NR₁₇C(O)C(O)R₁₇, tiazolylskupiny, imidazolylskupiny, oxazolylskupiny, pyrazolylskupiny, triazolylskupiny, tetrazolylskupiny a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka prípadne substituované 1 až 3 atómami fluóru;

r₁₆ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle cykloalky1skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pyridylskupinu pyrimidinylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrrolylskupinu, piperazinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, chinolinylskupinu, naftylskupinu alebo fenylskupinu;

R₁₇ predstavuje pri každom svojom výskyte nazávisle skupinu 0R_g alebo R₁₀;

R₁₈ predstavuje vodík, skupinu C(Y)R₁₄, CO₂R₁₄, c(y)-nr₁₇r₁₄, CN, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, c(nor₉)r₁₄, c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, C(NR₁₄)NR₉R_1o, C(NCN)NR₁₇R₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CR₉R^qORj₄ , CR₉RjqSRj₄, CRgRjgS(0)j^R^5, kde n redstavuje číslo 0 až 2, CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇,

CR_gR-^QNR^₇SO₂R^5 , cr₉r₁₀nr₁₇c ( Y )Rj_₄ , CRgRjLoNRj^CC^Rjg, CR₉RjqNR^₇C( Y)NRi₇Rj₄ ,

CR₉R^qNR^₇C (NCN) NR^₇R^₄ * CR₉R^qNR^ ₇C (CR_gNO₂) S-a lky 1 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu alebo tiadiazolylskupinu, pričom každá z týchto heterocyklyckých skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami R₁₄;

R_ig predstavuje skupinu -C(O)R₁₄, -C(O)NR_gR₁₄, ^—S(O)₂R]_5 alebo ~S(0)₂NR_gR^₄f

Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje skupinu =0 alebo =s? a

Z predstavuje skupinu =0, =NR₁₇, =NCN, =C(CN)₂, =CRgCN, =CR₉NO₂, =CRgCO₂Rg, =CRgC(O)NRgR₁₀, =C(CN)CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo =C(CN)C(O)NRgR₁₀;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Predmetom vynálezu sú taktiež medziprodukty užitočné pri výrobe zlúčenín so všeobecným vzorcom I, ktoré zahŕňajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXXX a XIX

Rj

(XXXX)

kde

X predstavuje bróm, skupinu -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CH₂CN, karboxyskupinu, -CH₂OH alebo -C(O)H; a

R a R-l majú význam uvedený vyššie vo všeobecnom vzorci I.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom halogén fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostným halogénom je fluór, chlór a bróm.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkyl, ako je použitý v tomto texte, nasýtený jednomocný uhlovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkoxy, ako je použitý v tomto texte, skupina so vzorcom O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkenyl, ako je použitý v tomto texte, nenasýtený jednomocný uhlovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu alebo viac dvojných väzieb.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom cykloalkyl, ako je použitý v tomto texte, nasýtený jednoväzný uhlovodíkový zvyšok s cyklickým reťazcom, akým je cyklobutyl, cyklopentyl alebo cykloheptyl.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom aryl, ako je použitý v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, akým je fenyl alebo naftyl.

Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom heterocykly1, ako je použitý v tomto texte, aromatická a nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry a dusíka. Do rozsahu heterocyklických skupín patria taktiež kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované oxoskupinou. V prípade skupiny R₄ v zvyšku so všeobecným vzorcom la, môže byt heterocyklická skupina s 3 až 9 atómami uhlíka pripojená k alkylskupine s 1 až 6 atómami uhlíka prostredníctvom atómu dusíka alebo prednostne atómu uhlíka. Ako príklad heterocyklickej skupiny s 3 atómami uhlíka je možné uviesť tiazolylskupinu a ako príklad heterocyklickej skupiny s 9 atómami uhlíka je možné uviesť chinolinylskupinu. Ako nearomatické heterocyklické skupiny je možné uviesť pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, tio- morfolino- a piperazinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyridinyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl- a tiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzénovým kruhom je napríklad benzimidazolylskupina.

Do rozsahu heterocyklických skupín, ktoré sú konkrétne uvedené ako významy substituentov v zlúčeninách so všeobecným vzorcom I alebo v ich častiach, patria všetky ich vhodné izoméry. Tak napríklad v definícii substituentu R₄ sa pod pojmom tiazolyl rozumie 2-, 4- alebo 5-tiazolyl; pod pojmom imidazolyl 2-, 4- alebo 5-imidazolyl; pod pojmom pyrazolyl 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl; pod pojmom oxazolyl 2-, 4- alebo 5-oxazolyl a pod pojmom izoxazolyl 3-, 4alebo 5-izoxazolyl atď. Podobne sa v definícii substituentu R_lg pod pojmom pyridyl rozumie 2-, 3- alebo 4-pyridyl.

Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, kde substituenty R₃ a R₅ sú vo vzájomnej polohe cis:

Inými všeobecným všeobecným j ednoduchú prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so vzorcom la, kde prerušovaná čiara predstavuje väzbu a R₃ a R₄ sú vo vzájomnej polohe cis.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R predstavuje cyklohexyloskupinu, cyklopentylskupinu, metyléncyklopropylskupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu alebo 4-fluórfenylskupinu.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R^ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru, výhodnejšie etylskupinu.

Inými všeobecným všeobecným jednoduchú prednostnými vzorcom I, vzorcom la, väzbu.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so kde R₂ predstavuje skupinu so kde prerušovaná čiara predstavuje zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu a R₃ predstavuje kyanoskupinu.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, m predstavuje číslo 0 a R₅ predstavuje vodík.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom

I, kde R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu a R₄ predstavuje karboxyskupinu, skupinu -CH₂OH alebo -CH₂C(O)NH₂.

Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecnými vzorcami X, XIV a XIX, kde Rj predstavuje etylskupinu.

Inými prednostnými zlúčeninami so všeobecnými vzorcami X a XIX sú zlúčeniny, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, metyléncyklopropylskupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu alebo 4-fluórfenylskupinu.

Ako príklady konkrétnych zlúčenín, ktorým sa dáva prednosť je možné uviesť l-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril;

metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril;

metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

l-(cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cis-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitril;

amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

amid trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)-cyklohexán karboxylovej kyseliny.

Pokiaľ nie je uvedené inak, pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa v tomto texte rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách so všeobecným vzorcom I. Ako príklady farmaceutický vhodných solí je možné uviesť sodné, vápenaté alebo draselné soli skupín karboxylovej kyseliny a hydrochloridovej soli aminoskupín. Inými farmaceutický vhodnými sólami, ktoré tvoria aminoskupiny, sú hydrobromidy, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, dihydrogénfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, metánsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Určité zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu obsahovať centrá asymetrie a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich zmesi. S ohladom na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I patrí do rozsahu vynálezu použitie raceraátu, jednotlivej enantiomérnej formy, jednotlivej diastereomérnej formy alebo ich zmesí. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa taktiež môžu vyskytovať vo forme tautomérií. Predmetom vynálezu je taktiež použitie všetkých týchto tautomérií a ich zmesí.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na inhibíciu fosfodiestrázy (PDE) typu IV alebo produkcia faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, ktorá zahŕňa účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob inhibície fosfodiestrázy (PDE) typu IV a produkcia faktora nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodné soli.

sepsy vyvolanej tox i ckého šoku,

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalu kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnovej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnymi baktériami, syndrómu syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronického zápalového ochorenia plúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietanie alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou (napríklad bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou) akou je chrípka, sekundárna kachexia vyvolaná infekciou alebo malígnym procesom, sekundárna kachexia vyvolaná syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby cheloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyrexie, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, systematického lupus erythrematosus, bronchtídy, chronického obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritis, chronickej glomerulonefritis, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitxdy alebo dermatitídy u cicavcov, ktorý zahŕňa farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie vyššie uvedených chorôb, pri ktorom sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodné soli.

Prítomnosť určitých štruktúr podobných aminálu alebo acetálu v zlúčenine so všeobecným vzorcom I môže mať za následok vznik nestabilných zlúčenín. Tieto štruktúry sa môžu vyskytovať v prípade, kečť k rovnakému atómu uhlíka sú pripojené dva heteroatómy. Tak napríklad, ak R predstavuje alkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, je možné, aby hydroxyskupina bola pripojená k rovnakému atómu uhlíka, ktorý je pripojený k dusíkovému atómu, ku ktorému je viazaný zvyšok R. Takéto nestabilné zlúčeniny samozrejme nespadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

vyššie,

Na nasledujúcich reakčných ilustrovaná príprava zlúčenín podlá uvedené inak, R a R·^ majú v týchto Schéma l schémach 1 až 4 je vynálezu. Pokial nie je schémach význam uvedený

vil (pokračovanie)

Schéma

XVII

XVIII

XXII

Schéma 3 (pokračovanie)

l⁶

XXI

-XXII

XXII I

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore s použitím jedného alebo viacerých postupov znázornených v predchádzajúcich schémach 1 až 4a nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Pri postupe podlá schémy 1 sa v prvom stupni nitruje karboxylová kyselina so všeobecným vzorcom II, ktorá je dostupná zo známych obchodných zdrojov alebo je ju možné pripravil: spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore pri štandardných podmienkach nitrácie (HNO.3/H2SO4/ 0° C). V druhom stupni postupu podlá schémy 1 sa výsledný nitrovaný derivát so všeobecným vzorcom III hydrogénuje s použitím štandardných postupov hydrogenácie (H₂-Pd/C pri tlaku) pri teplote okolia (20 až 25° C) počas niekolkých (2 až 10 hodín), čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom IV. V tretom stupni postupu podlá schémy 1 sa aminobenzoová kyselina so všeobecným vzorcom IV nechá reagovat s bázou, ako uhličitanom sodným pri vhodných podmienkach. Reakčná zahrieva, až kým sa nerozpustí väčšina potom sa ochladí na nižšiu teplotu (okolo zmes sa mierne východzej látky,

0° C) a nechá sa reagovat s dusičnanom sodným vo vode. Po asi 15 minútach sa reakčná zmes pomaly premiestni do vhodnej nádoby obsahujúcej drvený lad a silnú kyselinu, akou je kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa 10 až 20 minút mieša, a potom sa pri teplote okolia pridá k roztoku prebytku terc. butyltiolu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, akým je etanol. Hodnota pH reakčnej zmesi s prídavkom anorganickej bázy, prednostne nasýteného vodného uhličitanu sodného, sa upraví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 až 3 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej roztok vodného chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí sulfid so všeobecným vzorcom V.

V štvrtom stupni postupu podlá schémy 1 sa sulfid so všeobecným vzorcom V premiestni na zodpovedajúcu indazolkarboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom VI tak, že sa sulfid so všeobecným vzorcom V pri teplote reagovat so silnou bázou, prednostne draselným, v dimetylsulfoxide (DMSO).

miestnosti nechá terc. butoxidom

Reakčná zmes sa niekolko hodín (1 až 4 hodiny) mieša, a potom sa okyslí silnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a potom extrahuje zvyčajnými postupmi. V piatom stupni postupu podlá schémy 1 sa indazolkarboxylová kyselina so všeobecným vzorcom VI zvyčajnými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore premiestni na zodpovedajúci ester so všeobecným vzorcom VII. V šiestom stupni postupu podlá schémy 1 sa alkyluje ester so všeobecným vzorcom VII tak, že sa podrobí zvyčajným alkylačným podmienkam (silná báza/rôzne alkylačné činidlá a prípadne katalyzátor na báze medi, akým je bromid meďnatý) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrrolidinon alebo dimetylformamid (DFM) pri teplote okolia alebo vyššej (25 až 200° C) počas 6 až 24, prednostne asi 12 hodín za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII. V siedmom stupni postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII zvyčajnými postupmi redukcie esterov na alkoholy známymi odborníkom v tomto odbore premiestni na zodpovedajúci alkohol so všeobecným vzorcom IX. Redukcia sa prednostne vykonáva s použitím redukčného činidla na báze hydridu kovu, akým je lítiumalumíniumhydrid, v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (asi 0° C). V ôsmom stupni postupu podlá schémy 1 sa alkohol so všeobecným vzorcom IX zvyčajnými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore oxiduje na zodpovedajúci aldehyd so všeobecným vzorcom X. Tak je napríklad oxidáciu možné uskutočniť s použitím katalytického množstva rutenistanu tetrapropylamónného a nadbytku N-metylmorfolin-N-oxidu, ako je to opísané v

J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), v bezvodom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride.

Schéma 2 znázorňuje alternatívny spôsob výroby aldehydu so všeobecným vzorcom X. V prvom stupni postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XI nitruje pri zvyčajných nitračných podmienkach (kyselina dusičná a sírová) pri vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom XII. Nitroderivát so všeobecným vzorcom XII sa v druhom stupni postupu podlá schémy 2 redukuje zvyčajnými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore na zodpovedajúci amín so všeobecným vzorcom XIII. V prednostnom vyhotovení sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XII redukuje na amín so všeobecným vzorcom XIII s použitím bezvodého chloridu cínatého v bezvodom aprotickom rozpúšťadle, akým je etanol. V treťom stupni postupu podlá schémy 2 sa amín so všeobecným vzorcom XIII premiestni na zodpovedajúci indazol so všeobecným vzorcom XIV tak, že sa pripravia zodpovedajúce diazoniumfluórforáty spôsobom opísaným v A. Roe, Organic Reactions, zv. 5, Wiley, New York, 1949, str. 198 až 206 a následnou cyklizáciou v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu spôsobom opísaným v R. A. Bartsch a I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). V štvrtom stupni postupu podlá schémy 2 sa alkyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom XIV s použitím štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore (t. z. silná báza, polárne aprotické rozpúšťadlo a alkylhalogenid) pri vzniku N-alkylovanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom XV. V piatom stupni postupu podlá schémy 2 sa v zlúčenine so všeobecným vzorcom XV vymení halogén za kov s použitím alkyllítia, akým je n-butyllítium, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri nízkej teplote (pri -50 až -100, prednostne -78° C). Po následnom rozložení dimetylformamidom pri nízkej teplote a zahriatí na teplotu okolia sa získa aldehyd so všeobecným vzorcom X.

Schéma 3 znázorňuje prípravu zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXII, ktorá je zlúčeninou so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje kruhový zvyšok so všeobecným vzorcom la. V prvom stupni postupu podľa schémy 3 sa aldehydový zvyšok v zlúčenine so všeobecným vzorcom X premiestni na vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je halogén alebo metánsulfonyloxy alebo inú odstupujúcu skupinu známu odborníkom v tomto odbore. Výsledná zlúčenina sa potom nechá reagovať s kyanatanom sodným v polárnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, pri vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI. V druhom stupni postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVI nechá počas bázických podmienok reagovať s metylakrylátom (alebo podobným derivátom, v závislosti od toho, aká skupina R₂ sa má zaviesť) v aprotickom rozpúšťadle, akým je dimetyléter etylénglykol (DME) pri vysokej teplote, prednostne pri teplote spätného toku pri vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVII. V treťom stupni postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVII premiestni na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XVIII s použitím silnej bázy, akou je hydrid sodný, a polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

derivatizuje zodpovedajúci

V štvrtom stupni postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVIII zvyčajným postupom dekarboxyluje, napríklad s použitím chloridu sodného v dimetylsulfoxide pri teplote asi 140° C pri vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom XIX. V piatom stupni postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XIX na ditian-2-ylidincyklohexánkarbonitril so všeobecným vzorcom XX tak, že sa nechá reagovať s 2-lítio-l,3ditiánom. V šiestom stupni postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XX premiestni na zodpovedajúci ester so všeobecným vzorcom XXI s použitím chloridu ortuťnatého a kyseliny chloristej v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je metanol. V siedmom stupni postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XXI hydrolyticky premiestni na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom XXII. Pritom sa využijú zvyčajné hydrolytické postupy, ako je použitie hydroxidu sodného v polárnom rozpúšťadle, alebo akýkolvek z mnohých existujúcich spôsobov hydrolýzy známy odborníkom v tomto odbore. Takéto postupy sú napríklad opísané v T. Green a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie (John Wiley and Sons, New York, 1991). Syntetické stupne znázornené v schéme 3 sú podobné syntetickým postupom opísaným v PCT publikácii WO 93/19751 a WO 93/17949 na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich katechol.

Iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, lb, Ic a Id, je možné pripravovať z jedného alebo viacerých medziproduktov znázornených schémami 1 až 3. Na výrobu rôznych zlúčenín so všeobecným vzorcom I je konkrétne možné použiť aldehyd so všeobecným vzorcom X alebo ketozlúčeninu so všeobecným vzorcom XIX. Do jedného alebo viacerých medzi produktov uvedených vyššie je možné zaviesť ktorýkolvek zo zvyškov všeobecného vzorca R₂ la, lb, Ic alebo Id, a to s použitím postupov syntézy opísaných pre zodpovedajúce neindazolové analógie v uverejnených PCT prihláškach WO 93/19748, WO 93/19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/9627, WO 95/09836 a WO 95/09837. Tak je napríklad v prvom stupni postupu podlá schémy 4 karboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom XXII možné premiestniť na alkohol so všeobecným vzorcom XXIII redukciou pôsobením rôznych hydridov kovov v polárnom rozpúšťadle, ako je to opísané v príklade 9 ďalej, s využitím spôsobov syntézy zodpovedajúcich neindazolových analógií opísaných v uverejnených PCT prihláškach WO 93/19747, WO 93/19749 a WO 95/09836. V druhom stupni postupu podlá schémy 4 je ďalej možné karboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom XXII premiestniť na zodpovedajúci karboamid so všeobecným vzorcom XXIV konverziou na intermediárny chlorid kyseliny s použitím zvyčajných syntetických postupov a následnou reakciou chloridu kyseliny s amoniakom v aprotickom rozpúšťadle. Iné karboxamidové analógie so všeobecným vzorcom XXIV je možné pripraviť reakciou intermediárneho chloridu kyseliny s rôznymi primárnymi alebo sekundárnymi amxnmi s použitím zvyčajných postupov známych odborníkom v tomto odbore a opísaných v uverejnených PCT prihláškach uvedených vyššie.

Iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné pripravovať z medziproduktov so všeobecným vzorcom XIX postupmi opísanými pri príprave zodpovedajúcich neindazolových analógií vo vyššie menovaných uverejnených PCT prihláškach. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok vzorca la a jeden zo zvyškov R₄ a R₅ predstavuje vodík, je možné pripravovať z ketomedziproduktu so všeobecným vzorcom XIX reakciou s bázou, akou je lítiumdiizopropylamín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, a prebytkom N-fenyltrifluórmetylsulfónamidu, ako je to opísané v uverejnenej PCT prihláške WO 93/19749 pre zodpovedajúce neindazolové analógie. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₄ predstavuje vodík a R₅ predstavuje skupinu -CO₂CH₃ alebo -CO₂H, je možné pripraviť tak, že sa ketomedziprodukt so všeobecným vzorcom XIX nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny pri prítomnosti terciárnej amínovej bázy a na výsledný trifluórmetánsulfonát je pôsobené (trifenylfosfin)paládiom a oxidom uholnatým pri prítomnosti alkoholu alebo amínu za vzniku metylesteru zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₅ predstavuje skupinu -COgCH-j. Tento metylester je možné štandardnými hydrolytickými postupmi, ako s použitím hydroxidu sodného alebo draselného vo vodnom metanole/tetrahydrofuráne, hydrolyzovat na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu. Tieto postupy syntézy sú ďalej opísané v uverejnenej PCT prihláške WO 93/19749 na prípravu zodpovedajúcich neindazolových analógií.

Iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné pripraviť z medziproduktov so všeobecným vzorcom XIX s využitím postupov opísaných pre zodpovedajúce neindazolové analógie v uverejnenej PCT prihláške uvedenej vyššie. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje hydroxyskupinu, je možné pripraviť tak, že sa medziprodukt so všeobecným vzorcom XIX nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, akým je tetrahydroboritan lítny, diamylborán, lítiumalumíniumtris(terc.butoxid) sodný, vo vhodnom inertnom

1,2-dimetoxymetán, tetrahydrofurán so všeobecným vzorcom I, kde I alebo tetrahydroboritan rozpúšťadle, akým je alebo alkohol. Zlúčeniny > predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje skupinu -NH₂, -NHCH₃ alebo -N(CH₃)₂, je možné pripraviť tak, že sa medziprodukt so všeobecným vzorcom XIX nechá reagovať s amónnou solou, akou je mravčan amónny, hydrochlorid metylamín alebo hydrochlorid dimetylamín, v prítomnosti natriumkyánbórhydridu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol.

Alternatívne je možné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₄ predstavuje aminoskupinu a R₅ predstavuje atóm vodíka, pripraviť tak, že sa zodpovedajúci alkohol so všeobecným vzorcom I, kde R₄ predstavuje hydroxyskupinu a R₅ predstavuje vodík, nechá reagovať s komplexnou zlúčeninou esteru azadikarboxylovej kyseliny s prítomnosťou imidu alebo ftalimidu a vzniknutý produkt sa potom nechá reagovať v alkoholickom rozpúšťadle, akým je etanol. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje skupinu -SR₁₄, je možné pripraviť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina, kde R₄ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako metánsulfonyloxy, toluénsulfonyloxy, bróm alebo chlór, nechá reagovať s kovovou solou merkaptánu, ako NaSR₁₄, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle. Zodpovedajúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₄ predstavuje skupinu -SH, je možné pripraviť tak, že sa zodpovedajúci alkohol (kde R₄ predstavuje hydroxyskupinu) nechá reagovať s komplexom fosfínu, akým je trifenylfosfín, a esteru azodikarboxylovej kyseliny, v prítomnosti tioloctovej kyseliny a výsledný tiolacetát sa podrobí hydrolýze. Okrem toho je zlúčeniny s touto štruktúrou, kde R₄ predstavuje hydroxyskupinu, možné uskutočňovať navzájom medzi sebou s použitím štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore. Vyššie uvedené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la, R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje hydroxyskupinu, je možné s použitím jedného alebo viacerých postupov opísaných v uverejnenej PCT prihláške WO 93/19751 a WO 93/19749 pre zodpovedajúce neindazolové analógie premiestniť na iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje a prerušovaná čiara možné pripraviť z

XIX s použitím jedného postupov opísaných v na prípravu Zlúčeniny so zvyšok so všeobecným vzorcom la predstavuje dvojnú väzbu, je medziproduktov so všeobecným vzorcom alebo viacerých syntetických uverejnenej PCT prihláške WO 93/19720 zodpovedajúcich neindazolových analógií.

všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la a R₄ a R₅, brány spolu, tvoria skupinu =0 alebo =Rg, kde R_g má vyššie uvedený význam, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich ketónových medziproduktov so všeobecným vzorcom XIX s použitím jedného alebo viacerých syntetických postupov opísaných v uverejnenej PCT prihláške WO 93/19750 na prípravu zodpovedajúcich neindazolových analógií. Iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom la a R₄ a R₅ tvoria spolu brány ako R_g, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich medziproduktov so všeobecným vzorcom XIX s použitím jedného alebo viacerých syntetických postupov opísaných v uverejnenej PCT prihláške WO 93/19748 na prípravu zodpovedajúcich neindazolových analógií.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom Ib je možné pripraviť z jedného alebo viacerých vyššie uvedených medziproduktov, ako je brómindazolový medziprodukt so všeobecným vzorcom XV s použitím jedného alebo viacerých syntetických postupov opísaných v uverejnených PCT prihláškach WO 95/09627, WO 95/09624, WO 95/09623, WO 95/09836 a WO 95/03794 na prípravu zodpovedajúcich neindazolových analógií. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom Ic, je možné pripravit z medziproduktov so všeobecným vzorcom XV s použitím jedného alebo viacerých syntetických postupov opísaných v uverejnených PCT prihláškach WO 95/09624 a WO 95/09837 na výrobu neindazolových analógií. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom Id, je možné pripraviť z brómindazolových medziproduktov so všeobecným vzorcom XV s použitím jedného alebo viacerých syntetických postupov opísaných v uverejnených PCT prihláškach WO 95/09627, WO 95/09623 a WO 95/09624 na výrobu zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich katechol.

Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných solí zlúčenín podlá vynálezu je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou glukónovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou a kyselinou jantárovou. V prípade zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde R³ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom COOR⁹, kde R⁹ predstavuje atóm vodíka, sú možné aj soli s kationtami, ako sú soli so sodíkom, draslíkom, vápnikom, horčíkom, amóniom, N,N'-dibenzyletyléndiamínom, N-metylglukamínom (meglumínom), etanolamínom, trometamínom a dietanolamínom.

Na podanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe zápalových chorôb prichádzajú zvyčajne do úvahy orálne dávky zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodné soli podlá vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom účinné zlúčeniny podlá vynálezu) nachádzajúce sa v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg denne vzťahujúce sa na priemerného dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg. Pre typického dospelého pacienta sú teda vhodné tablety a kapsule, z ktorých každá obsahuje 0,1 až 100 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózného podania sú zvyčajne v rozmedzí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pre intranazálne alebo inhalačné podanie prichádza do úvahy farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodit pre každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetrujúci lekár. Táto dávka sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a reakcie liečeného pacienta. Vyššie uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných na priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch je samozrejme možné použiť tak vyššie, ako aj nižšie dávkovanie. Do rozsahu vynálezu patrí aj použitie zlúčeniny podlá vynálezu v lubovolnom dávkovaní.

Na podanie človeku s cielom inhibície TNF je možné použiť rôzne konvenčné spôsoby. Tak je možné použiť orálne, parenterálne, topické alebo rektálne podanie (čipky). Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podlá vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke asi od 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu denne. Prednostná dávka bude od 0,3 do 5 mg/kg. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám v dávkovaní v závislosti od stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade stanoví optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.

Na aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený v závislosti od zamýšľaného spôsobu podania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Napríklad, ak má byt použité orálne dávkovanie, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tablety, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo kapsule obsahujúce účinnú látku buď samú alebo v zmesi s excipientami. Na orálne podávanie sa môžu použiť elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa taktiež môžu podávať formou parenteráIných injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne, alebo subkutánne. Na parenterálne podanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže taktiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonáciu roztoku.

Účinnú zlúčeninu je taktiež možné podávať topicky pri liečení zápalových stavov kože, a to napríklad formou krémov, gélov, pást a mastí v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Účinné zlúčeniny je možné podávať taktiež iným cicavcom ako človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť od druhu cicavca a chorobe alebo stave, ktoré majú byt liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možno podávať formou kapsulí alebo tabliet, a ďalej taktiež injekčné alebo formou implantátov. Takéto prostriedky sa pripravujú zvyčajne postupom v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je možné zlúčeniny podávať spolu s krmivom. Na tento účel je možné pripraviť koncentrovanú krmivovú prísadu alebo premix, ktoré sa mieša s normálnym krmivom pre zvieratá.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDEj_V) je možné stanoviť nasledujúcou skúškou.

až 40 g píúcneho tkaniva človeka sa umiestni do 50 ml pufru Tris/fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharóza s pH 7,4 a homogenizuje sa s použitím zariadenia Tekmar Tissumizer^R (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) počas 30 sekúnd pri najvyššej rýchlosti. Homogenát sa odstred'uje 70 minút pri 48 000 x g pri teplote 4° C. Supernatant sa 2x prefiltruje cez filter s priemermi pórov 0,22 gm a nanesie sa na stĺpec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), ktorý je vopred ekvilibrovaný v pufri Tris/PMSF s pH 7,4. Na nanášanie vzorky na stĺpec sa používa prietok 1 ml/min a nasledujúce premývanie a elúcia sa vykonávajú prietokovou rýchlosťou 2 ml/min. Vzorka sa eluuje zo stĺpca s použitím vzostupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v pufri Tris/PMSF s pH 7,4. Pozbierajú sa frakcie s objemom 8 ml. Skúša sa špecifická aktivita PDEIV frakcií, čo sa uskutočňuje hydrolýzou [³H]cAMP, pričom sa využíva schopnosť známeho inhibítora PDEIIV (napríklad roliprámu) inhibovať túto hydrolýzu. Vhodné frakcie sa spoja, zriedia sa etylénglykolora (2 ml etylénglykolu/5 ml enzymatického prípravku) a zriedený roztok sa skladuje až do použitia pri teplote -20° C.

Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10 mM a roztoky sa zriedia v pomere 1:25 vodou (400μΜ koncentrácia zlúčeniny, 4% koncetrácia dimetylsulfoxidu). Požadované koncentrácie sa nastavia nasledujúcim sériovým riedením v 4% roztoku dimetylsulfoxidu. Výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v skúmavke je 1%. Pokus sa zopakuje s použitím dtalej uvedených látok, ktoré sa v uvedenom poradí pridajú do sklenenej skúmavky s rozmermi 12 x 75 mm (všetky uvedené koncentrácie sú výsledné koncentrácie v skúmavke ):

i) 25 μΐ zlúčeniny alebo dimetylsulfoxidu (1% v prípade kontrolného a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris pufra s pH 7,5 iii) [³H]cAMP (1 μΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzýmu PDE_IV (v prípade slepého pokusu sa enzým predbežne inkubuje 5 minút vo vriacej vode).

Obsah skúmaviek sa pretrepe, a potom sa skúmavky umiestnia na 20 minút do vodného kúpeía s teplotou 37° C, pričom sa reakcia zastaví prenesením skúmaviek do kúpeía s vriacou vodou na 4 minúty. Do každej skúmavky umiestnenej v íadovom kúpeli sa pridá premývací pufer (0,5 ml, O,1M roztok

4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetán sulfónovej kyseliny (HEPES)/ 0,IM roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každej skúmavky sa nanesie na stĺpec Aff-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A Marcus Drive, New York, 11 747) (boronátový afinitný gél, objem lôžka 1 ml), ktorý bol predbežne ekvilibrovaný v premývacom pufri. [³H]cAMP sa vymyje 2x 6 ml premývacieho pufra, a potom sa eluuje [³H]5'AMP pomocou 4 ml 0,25M kyseliny octovej. Po vírivom premiešaní sa 1 ml eluátu pridá k 3 ml scintilačnej kvapaliny umiestnenej vo vhodnej nádobe, zmes sa premieša vírením a potom sa spočíta [³H].

Percentuálna inhibícia sa vypočíta nasledujúcim vzorcom:

priemer cpm - priemer cpm (skús. zlúč.) (slepý pokus) inhibícia (%) = 1 - priemer cpm - priemer cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus) cpm = počet rádioaktívnych impulzov/min

Hodnota IC₅₀ je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje z 50 % špecifickú hydrolýzu [³H]cAMP na [³H]5AMP.

Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinky týchto látok pri liečbe chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, je demonštrovaná na nasledujúcom teste in vitro.

Periférna ludská krv (100 ml) od dobrovolného darcu sa zachytí do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jednojadrové bunky (s použitím Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu lx 10⁶ buniek/ml v predhriatom RPMI (obsahujúcom 5% FCS, glutamín, pen/step a nystatín). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami s koncentráciou lx 10⁶ buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37° C (v atmosfére 5% oxidu uhličitého) počas 2 hodín sa nechajú prilnút k povrchu jamiek, a potom sa neprilnuté odstránia jemným opláchnutím. Potom sa k bunkám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá LPS (10 μΐ). Misky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri teplote 37° C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy určí hodnota IC_5Q.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu nie je v žiadnom prípade obmedzujúci.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

A. 3-nitro-4-propylbenzoová kyselina

9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa čiastočne rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutá zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol,

1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0° C a naleje sa do litrovej kadičky do polovice naplnenej ladom. Po 10 minútovom miešaní sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa 1 krát premyje vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109° C. IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706,

1618, 1537, 1299, 921 cm^-1; ^ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ

0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7. 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); ¹³C NMR (75,5 MHZ, DMSO-dg): δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5,

165,9; Analýza pre CH₁₀H_l;LNO₄.1/4H₂O: vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C 56,12, H 5,31, N 6,81

B. 3-amino-4-propylbenzoová kyselina

Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanola sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe sa pri tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až 142,5° C.

IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm”¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H),

6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH₃) m/z 180 (M + H⁺, báza);

Analýza pre Ο₁₀Η₁₃ΝΟ₂.1/3H₂O: vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86

C. 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc. butylsulfid

Zmes	8,80 g	(49
benzoovej	kyseliny	a
uhličitanu	sodného	v
teplometom,	až kým	sa

(49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propyl2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) 55 ml vody sa mierne zahrieva sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes premiestni do kvapkacieho lievika a počas 10 minút sa prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ladu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 10 minútovom miešaní sa obsah kadičky premiestni do kvapkacieho lievika a počas 5 minút pri teplote miestnosti sa prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa lx premyje vodou a počas noci suší. Získa sa prachu (pozor, zapácha) s rozklade)

12,25 g (89 %) hrdzavo hnedého teplotou topenia 102° C (pri

IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298,1171 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej, NH₄OAc) m/z (M + H⁺, báza);

Analýza pre ^ci4^H20^N2°2^S: vypočítané: C 59,96, H 7,19, N 9,99, nájdené: C 59,71, H 7,32, N 10,02

D. 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina

Roztok 122,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká do roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu s teplotou miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litra IM kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0° C. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša, a potom sa extrahuje 2x 350 ml etylacetátu.

Etylacetátové extrakty (pozor, zápach) sa spoja, premyjú 2x 250 ml vody, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s dietyléteru a hexánov v pomere 1 : 3a

7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu s teplotou topenia 248 až 251° C.

IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401,

1219 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,31, (t, 3H, J =

7,6 Hz), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1,

8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH₃) m/z 191 (M + H⁺, báza);

litrom zmesi vysuší. Získa sa

Analýza pre ^cio^Hlo^N2°2^: vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené: C 62,66, H 5,42, N 14,80

E. Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny

8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá do roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, lx 100 ml vody a lx 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108° C.

IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm”¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): S 8,19 (m, 1H) , 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz), MS (Cl, NH₃) m/z 205 (M + H⁺, báza);

Analýza pre CjjH₁₂N₂O₂: vypočítané: C 64,70, H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64,88, H 6,01, N 13,96

F. Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny

1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá do roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do 1 litra vody. Vodná zmes sa extrahuje 3x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3x 400 ml vody a lx 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo sa sa prečistí na stĺpci silikagélu etylacetátu v hexánoch (samospád) ako Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleja.

¹H NMR (300 MHZ, CDCl-j): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz) , 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, 7,6 Hz), HRMS pre ^ci6^H20^N2°2^: vypočítané:

272,1526, nájdené: 272,15078 zafarbený olej s použitím 10% elučného činidla,

G. (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanol

K roztoku 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyselinyv 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou 0° C sa pridá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv.) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi opatrne pridá 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml 5% kyseliny sírovej a extrahuje sa 3x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2x 40 ml vody a lx 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej (1,58 g) sa sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 1,53 g (89 %) číreho oleja.

IR (CHC1₃) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm¹; ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J =

7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,38 (t, 3H, 7,6 Hz); MS (termosprej, NH₄Ac) m/z 245 (M + H⁺, báza); HRMS pre ^c15^H20^N2° ^{+ H:} vypočítané; 245,1654, nájdené; 245,1675

H. l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

106 g (0,301 mmol, 0,05 ekv.) rutenistanu tetrapropy1amónneho sa pridá k suspenzii 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanolu, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-metylmorfolinu a 3,01 g molekulového sita 0,4 nm v 12 ml bezvodého dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobí chvííkovej chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím 15% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 924 mg (63 %) svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 41° C.

IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 243 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₁₅H₁₈N₂O: vypočítané; c 74,35, H 7,49, N 11,56, nájdené: C 74,17, H 7,58, N 11,79

Príklad 2

A. 4-bróm-2-nitro-l-propylbenzén

125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) l-bróm-4-propylbenzénu sa v jednej dávke pridá k roztoku 600 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 200 ml vody s teplotou 10° C. K vzniknutej zmesi sa počas intenzívneho mechanického miešania počas 30 minút prikvapká zmes 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej (69 až 71%, 16M) v 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 50 ml vody s teplotou miestnosti. Ľadový kúpe! sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa 68 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do 4 litrovej kadičky, ktorá je naplnená voíne sypaným drveným íadom. Po hodinovom miešaní sa reakčná zmes premiestni do 4 litrového deliaceho lievika a extrahuje sa 4x 800 ml izopropyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3x 800 ml vody a lx 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, síranom sodným a a zvyšok sa vysuší.

vysusia sa skoncentruje (150 ml) sa stĺpce, vždy prefiltrujú. Filtrát sa Výsledná žltá kvapalina sa prečistí chromatografiou na silikagéle (2 s náplňou 3 kg silikagélu) s použitím 2% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 63,9 g (42 %) žltej kvapaliny. Požadovaný regioizomér je menej polárnym z dvoch izomérov, ktoré vznikli v pomere 1:1. Teplota varu: 108° C, 267 Pa

IR (CHC1₃) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC13): 6 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,4 Hz); ¹³C NMR (75,5 Hz, CDC13): δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M⁺), 147 (báza); HRMS pre C₉H₁₀NO₂Br + H: 243,9973, nájdené: 243,9954

B. 5-bróm-2-propylfenylamín

121 g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodého) sa v jednej dávke pridá k roztoku 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekv.) 4-bróm-2-nitro-l-propylbenzénu v 1200 ml absolútneho etanolu a 12 ml (6 ekv.) vody s teplotou miestnosti. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina etanolu. Zvyšok sa naleje do 4 litrovej kadičky do troch štvrtín naplnenej drveným ľadom a vodou. K reakčnej zmesi sa počas miešania po častiach pridá 150 g peliet hydroxidu sodného, až kým sa pH vyrovná 10, pokiaľ sa väčšina hydroxidu cíničitého nerozpustí. Reakčná zmes sa rozdelí na polovice, z ktorých každá sa extrahuje 2x 750 ml etylacetátu. Všetky štyri etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú lx 500 ml vždy IM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, vysuší a žltý kvapalný zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,2 kg) s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 12 ako elučného činidla. Získa sa 41,83 g (92 %) svetlo žltej kvapaliny.

IR (CHC1₃) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : S 6,8 - 6,9 (m, 3H) , 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 HZ); GCMS (EI) m/z 215/213 (M⁺), 186/184 (báza);

Analýza pre C_gH₁₂NBr: vypočítané: C 50,49, H 5,65, N 6,54, nájdené: C 50,77, H 5,70, N 6,50

C. 6-bróm-3-etyl-lH-indazol

49,22 g (230 mmol, 1,0 ekv.) 5-bróm-2-propylfenylamínu sa umiestni do 3 litrovej nádoby, chladí sa v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 165 ml vody ochladený na 0° C. Vylúčená pevná látka sa melie, až kým nevznikne jemná biela suspenzia. K tejto suspenzii sa pridá ešte 100 ml vody, a potom sa počas 10 minút prikvapká roztok 15,9 g (230 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 75 ml vody. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje cez lievik so sklenenou fritou vopred ochladenú na 0° C. Filtrát sa ochladí a v ľadovom kúpeli sa k nemu počas mechanického miešania počas 10 minút prikvapká roztok/suspenzia 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetraf luórboritánu amónneho v 110 ml vody s teplotou 0° C. Vzniknutá hustá biela suspenzia (aryldiazoniumtetrafluórborát) sa 1,5 hodiny mieša pri 0° C. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje lx 200 ml 5% vodného tetrafluórboritánu amónneho (ochladeného na 0° C), lx 150 ml metanolu (ochladeného na 0° C), a potom lx 200 ml dietyléteru a suší sa pri vysokom vákuu, a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti, získa sa 54,47 g (76 %) diazoniovej soli vo forme špinavo bielej pevnej látky.

Do 3 litrovej banky sa umiestni 1500 ml chloroformu neobsahujúceho etanol, a potom 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovítého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá v jednej dávke diazoniová sol. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti, a potom sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 2x chloroformom a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 47 g surového produktu (hnedé kryštály), ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéle (1,23 kg) s použitím elučného gradientu 15%, 20% a 40% etylacetát v hexánoch. Získa sa

21,6 g (55% výťažok v druhom stupni, celkový výťažok 42 %) zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 112 až 114° C.

IR (KBr) 3205, 3008, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm^-1; NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,86 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J =

1,5, 8,6 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 227/225 (M + H⁺, báza);

Analýza pre CgHgN₂Br: vypočítané: C 48,02, H 4,03, N 12,45, nájdené: C 48,08, H 3,87, N 12,45

D. 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol

2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa po 0,5 g dávkach pridá k roztoku 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-3-etyl-lH-indazolu v 500 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou 10° C. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej prikvapká roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vodná zmes sa extrahuje 2x 1 litrom etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2x 750 ml vody, lx 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,1 kg) s použitím 3% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 10,6 g (62 %) jantárovej kvapaliny.

IR (CHC1₃) 2875, 1606, 1501, 1048 cm”¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,56 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH₄OAc) m/z 295/293 (M + H⁺, báza);

Analýza pre ^ci4^Hi7^N2^Br: vypočítané: C 57,35, H 5,84, N 9,55, nájdené: C 57,48, H 5,83, N 9,90

E. (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekv.) N-butyllítia (2,45M v hexánoch) sa pridá k roztoku 8,3 2 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenom na -78° C. Po 30 minútach pri -78° C sa k vzniknutej zmesi prikvapká 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri

Zvyšok sa 2x 250 ml

-78° C ďalších 30 minút, potom sa počas 1 hodiny zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 125 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Po 10 minútovom miešaní sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina tetrahydrofuránu.

zriedi 500 ml vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú lx 100 ml vody a lx 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 15% etylacetátu v hexánoch (samospád) ako elučného činidla. Získa sa 4,70 g (68 %) žltej kryštalickej pevnej látky, ktorej 'H NMR (300 MHz, CDCl-j) je identické so spektrom zlúčeniny z príkladu 8.

F. (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril

4,44 ml (35,0 mmol, 1,5 ekv.) trimetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 3,84 g (44,3 mmol,

1,9 ekv.) bromidu lítnatého v 115 ml bezvodého acetonitrilu s teplotou miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v íadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 6,84 ml (38,7 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa 300 ml dichlórmetánu. Zriedená zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší pri vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 13,08 g zlatohnedej olejovitej pevnej látky.

Táto pevná látka sa rozpustí v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá 259 g (52,9 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do 500 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3x 200 ml vody a lx 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá olejovitá látka sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím gradientu 10% až 20% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 2,98 g nečistého produktu a 2,05 g regenerovanej (nečistej) východiskovej látky.

Regenerovaná východisková látka sa opäť podrobí vyššie opísaným reakčným podmienkam, pričom sa použije 50 ml 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu, potom 50 ml dimetylformamidu a 940 mg kyanidu sodného. Po chromatografii na silikagéle sa získa 0,62 g nečistého produktu, ktorý sa potom spojí s 2,98 g nečistého produktu. Po opätovnej chromatografii na silikagéle s použitím 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla sa získa 3,27 g (55 %) žltého oleja.

IR (CHC1₃) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 4,90 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,89 (S, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 254 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₁₆H₁₉N₃: vypočítané: C 75,86, H 7,56, N 16,59, nájdené: C 75,84, H 7,94, N 16,60

G. Dimetylester 4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-yl)hepandiovej kyseliny

530 μΐ (1,26 mmol, 0,1 ekv.) činidla Triton B (40% v metanole) sa pridá k roztoku 1,39 g (12,6 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitrilu v 100 ml bezvodého acetonitrilu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa zahreje na spätný tok a prikvapká sa k nej 11,3 ml (126 mmol, 10,0 ekv.) metylakrylátu. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí sa na teplotu miestnosti a skoncentruje sa v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zriedi 300 ml éteru, premyje lx 50 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, lx 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný hnedý olej sa prečistí chvííkovou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím 20% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 4,00 g (75 %) žltého oleja. IR (CHC1₃) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (s, 1H),

6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,58 (s, 6H), 2,97 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,45 (m, 6H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 426 (M + H⁺, báza);

Analýza pre ^C24^H3i^N3°4^: vypočítané; C 67,74, H 7,34, N 9,88, nájdené: C 67,76, H 7,40, N 10,08

H. Metylester (±)-5-kyano-5-(l-cyklopentyl“3-etyl-lHindazol-6-yl)-2-oxocyklohexán karboxylovej kyseliny

924 mg (23,1 mmol, 2,5 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia sa v jednej dávke pridá k roztoku 3,93 g (9,24 mmol, 1,0 ekv.) dimetylesteru 4-kyano-4-(l-cyklopentyl

3-etyl-lH-indazol-6-yl)hepandiovej kyseliny v 100 ml bezvodého 1,2-dimetoxyetánu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok, ochladí sa na teplotu miestnosti a po 18 hodinách rozloží 50 ml vody. Vzniknutá zmes sa naleje do 200 ml etylacetátu a etylacetátová zmes sa premyje lx 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje lx 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú lx 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 2,78 g (76 %) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 12,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 394 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₂₇H₂N₃O₃: vypočítané: C 70,22, H 6,92, N 10,68, nájdené: C 70,07, H 7,01, N 10,70

I. 1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril

Zmes 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 ekv. ) metylesteru (±)-5kyano-5-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexán karboxylovej kyseliny a 2,58 g (44,2 mmol, 6,4 ekv.) chloridu sodného v 50 ml dimetylsulfoxidu a 4 ml vody sa pod atmosférou dusíka zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 140° C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, 72 hodín sa mieša a naleje do 250 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 2x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2x 100 ml vody a lx 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Surový produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 20% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 1,82 g (78 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 89° C.

IR (KBr) 2969, 2961, 2872, 2236, 1716 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): S 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,0 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,45 (m, 2H); MS (NH₄OAc) m/z 336 (Μ + Η⁺, báza);

Analýza pre C₂₁H₂₅N₃O: vypočítané: C 75,20, H 7,51, N 12,63, nájdené: C 74,06, H 7,59, N 12,41? HRMS pre C₂₁H₂₅N₃O + H: vypočítané: 336,20778, nájdené: 336,2088

Príklad 3

A. 1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-[l,3 ]ditian-2-ylidencyklohexánkarbonitril

3,94 ml (9,84 mmol, 2,09 ekv.) n-butyllítia (2,5M v hexánoch) sa prikvapká k roztoku 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 ekv.)2-trimetylsilyl-l,3-ditiánu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou 0° C. Po 25 minútach pri teplote 0° C sa reakčná zmes ochladí na -78° C a pridá sa k nej roztok 1,58 g (4,71 mmol,1,0 ekv.) l-(l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 1 hodine pri -78° C sa reakčná zmes rozloží pridaním 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje lx 100 ml dichlórmetánu a lx 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 1,51 g (73 %) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 108, 1434, 1217 cm

1H NMR (s, 1H)	(300 MHZ, CDC13): δ	7,67 (d, 1H, 1,5, 8,6 Hz),	J = 8,5 Hz), 7,53
, 7,15	(dd,	1H, J =	4,92	(kvintet, 1H,
J = 7,6	HZ) ,	3,36	(m, 2H),	3,0 (m, 6H),	2,42	(m, 2H), 2,34
(m, 2H)	, 2,2	(m,	6H), 2,0	(m, 4H), 1,78	(m,	2H), 1,37 (t,

3Η, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 438 (M + H⁺, báza);

Analýza pre ^c25^H3i^N3^s2^: vypočítané: C 68,60, H 7,14, N 9,60, nájdené: C 68,26, H 7,29, N 9,58

B. Metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-ylJcyklohexán karboxylovej kyseliny a metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny

Zmes 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 ekv.) l-(l-cyklopentyl-3etyl-lH-indazol-6-yl) -4- [ 1,3 ]ditian-2-ylidencyklohexánkarbonitrilu, 3,59 g (13,2 mmol, 4,0 ekv.) chloridu ortuťnatého a

1,48 ml (16,9 mmol, 5,1 ekv.) 70% kyseliny chloristej v 60 ml metanolu sa pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 250 ml dichlórmetánu a prefiltruje sa cez celit. Filtrát sa premyje lx 100 hydrogénuhličitanu sodného, lx 75 sodného a lx 100 ml vody, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 15% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 340 mg (27 %) trans-izoméru (menej polárneho) vo forme bielej pevnej látky a 794 mg (63 %) cis-izoméru (polárnejšieho) vo forme bielej pevnej látky.

ml nasýteného vodného ml 10% vodného síričitanu

82° C; IR (KBr) 2973, trans-izomér: teplota topenia 79 až 2949, 2890, 2871, 2235, 1618, 1484,

*Η	NMR (300 ]	MHZ, CDC1	3): δ
(s,	1H), 7,14	(dd, 1H,	J =
J =	7,6 Hz),	3,74 (s,	3H),
(m,	1H), 2,3	(m, 2H),	2,2
2H)	, 1,37 (t	, 3H, J	= 7,6
H+,	báza);

1453, 1217, 1170 cm

-1.

7,67 (d, 1H,	J =	8,4 Hz),	7,52
1,4, 8,5 Hz),	4,93	(kvintet,	1H,
2,97 (q, 2H,	J =	7,6 Hz),	2,85
(m, 10H), 2,0	(m,	2H), 1,75	(m,
Hz); MS (Cl,	nh3)	m/z 380	(M +

Analýza pre C₂₃H₂₉N₃O₂: vypočítané: C 72,79, H 7,70, N 11,07 nájdené: C 73,05, H 7,80, N 11,03 ci-izomér: teplota topenia 112 až 114° C; IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm¹; ^XH NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55

(s,	1H), 7,14	(dd, 1H, J = 1,3, 8,4	Hz),	4,93 (kvintet, 1H,
J =	7,6 Hz),	3,73 (S, 3H), 2,98 (q	, 2H,	J = 7,6 Hz), 2,42
(m,	1H), 2,36	(m, 1H), 1,9 - 2,3 (m,	13H)	, 1,8 (m, 2H), 1,37
(t,	3H, J =7	,5 Hz); MS (Cl, NH3)	m/z	380 (M + H+, báza);

Analýza pre ^C23^H29^N3°2^: vypočítané: C 72,79, H 7,70, N 11,07 nájdené: C 72,93, H 7,56, N 10,92

Príklad 4

Trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina

Zmes 337 mg (0,888 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru trans-4kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny v 10 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuránu a 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa okyslí na pH 1 a extrahuje lx 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú lx 50 ml vody a lx 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná biela pevná látka sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 197 mg (61 %) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702,

1621, 1453, 1219 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,4 (brs, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz), 5,17 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 2,90 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 16H), 1,7 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 366 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C22H27N3O2: vypočítané: C 72,29, H 7,45, N 11,50 nájdené: C 71,98, H 7,75, N 11,21

Príklad 5

Cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina

Zmes 831 mg (2,19 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny v 20 ml metanolu, 4 ml tetrahydrofuránu a 6,6 ml (6,57 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po 1,5 hodiny sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa okyslí na pH 1 a extrahuje 2x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú lx 50 ml vody a lx 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná biela pevná látka (0,80 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 730 mg (91 %) bielej kryštalickej pevnej látky a po prekryštálovaní zo zmesi etylacetátu a hexánov 538 mg bielych kryštálov s teplotou topenia 197 až 199° C.

IR (KBr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1285, 1169 cm“¹; ^ΣΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,5 (brs, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 5,13 (kvintet, 1H,

J = 7,5 Hz), 2,90 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,7 - 2,1 (m, 14H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 366 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₂₂H₂₇N₃O₂: vypočítané: C 72,29, H 7,45, N 11,50 nájdené: C 72,01, H 7,60, N 11,29

Príklad 6

A. 6-bróm-l-cyklohex-2-enyl-3-etyl-lH-indazol

2,12 g (52,9 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa počas 10 minút v štyroch dávkach pridá k roztoku 11,35 g (50,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-brómetyl-lH-indazolu v 300 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútovom miešaní sa k vzniknutej zmesi prikvapká 9,0 ml (70,6 mmol, 1,4 ekv.) 3-brómcyklohexánu. Reakčná zmes sa skoncentruje a vysuší vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 7,52 g oranžovožltej pevnej látky.

Táto pevná látka sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide a k vzniknutému roztoku sa pridá 1,56 g (31,8 mmol,2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3x 150 ml vody a lx chloridu sodného, vysušia sa síranom Filtrát sa skoncentruje a vysuší, sa prečistí na stĺpci silikagélu

150 ml vodného roztoku sodným a prefiltrujú. Výsledný žltý olej s použitím 5 až 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 1,40 mg (38 %) žltozeleného oleja.

MS (Cl, NH₃) m/z 268 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₁₇H₂₁N₃: vypočítané: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nájdené: C 76,43, H 7,53, N 15,39

B. 6-bróm-l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol

Zmes 10,22 g (33,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklohex-2enyl-3-etyl-lH-indazolu a 1,5 g 10% platiny na uhlíku v 1 litre cyklohexánu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe sa pri tlaku vodíka 13,74 až 34,35 kPa pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa podrobí chvílkovej chromatografii s použitím 5% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 9,70 g (94 %) svetložltého oleja.

MS (Cl, NH₃) m/z 309/307 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₁₅H_igN₂Br: vypočítané; C 58,64, H 6,23, N 9,12, nájdené: C 58,56, H 6,29, N 8,77

C. l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

Spôsobom opísaným v príklade 2E sa s použitím 5,02 g (16,3 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazolu ako východiskovej látky vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (3,65 g, 87 %) vo forme žltého oleja.

MS (Cl, NH₃) m/z 257 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₁₆H₂₀N₂O: vypočítané: C 74,97, H 7,87, N 10,93, nájdené: C 75,00, H 7,70, N 10,74

D. (l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril

2,7 ml (21,0 mmol, 1,5 ekv.) trimetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 3,58 g (14,0 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 2,31 g (26,6 mmol,

1,9 ekv.) bromidu lítnatého v 100 ml bezvodého acetonitrilu s teplotou miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v iadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 4,1 ml (23,2 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 15 minút nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi 300 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 7,52 g oranžovožltej pevnej látky.

Táto látka sa rozpustí v 100 ml bezvodého dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1,56 g (31,8 mmol,2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3x 150 ml vody a lx 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím gradientu 5 až 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 1,40 g (38 %) žltozeleného oleja. MS (Cl, NH₃) m/z 268 (M + H⁺, báza);

Analýza pre ^ci7^H2i^N3^: vypočítané: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nájdené: C 76,43, H 7,53, N 15,39

E. Dimetylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)heptándiovej kyseliny

Spôsobom opísaným v príklade 2G sa s použitím 1,33 g (4,98 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitrilu ako východiskovej látky vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (1,38 g, 63 %) vo forme žltého oleja.

MS (Cl, NH₃) m/z 440 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₂₅H₃₃N₃O₄: vypočítané: C 68,32, H 7,57, N 9,56 nájdené: C 68,18, H 7,52, N 9,28

F. Metylester 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol

6-yl)-2-oxocyklohexán karboxylovej kyseliny

Spôsobom opísaným v príklade 2H sa s použitím dimetylesteru 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yljhepatándiovej kyseliny (1,33 g, 3,03 mmol, 1,0 ekv.) ako východiskovej látky vyrobí 983 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme amorfnej bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) m/z 408 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₂₄H_2gN₃O₃: vypočítané: C 70,75, H 7,18, N 10,31, nájdené: C 70,75, H 7,33, N 10,19

G. l-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbon itri1

Spôsobom opísaným v príklade 21 sa s použitím 933 mg (2,29 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexán karboxylovej kyseliny ako východiskovej látky vyrobí 588 mg (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme amorfnej bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) m/z 350 (M + H⁺, báza);

Analýza pre C₂₂H₂₇N₃O: vypočítané: C 75,62, H 7,79, N 12,03, nájdené: C 75,57, H 7,90, N 12,15

Príklad 7

Metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny a metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny

Spôsobom opísaným v príklade 3B sa s použitím 540 mg (1,20 mmol, 1,0 ekv.) l-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)-4-[l,3]ditian-2-ylidéncyklohexánkarbonitrilu ako výcho61 diskovej látky vyrobí 117 mg (25 %) trans-izoméru uvedeného v nadpise vo forme bielej olejovitej pevnej látky a 233 mg (50 %) cis-izoméru uvedeného v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

Trans-izomér:

ΧΗ	NMR	(300 MHz,	CDC13): δ 7,68 (d, 1H,	J =	8,4	Hz), 7	,50
(d,	1H,	J = 0,8	Hz), 7,13 (dd, 1H, J =	1,6, 8	;,5	HZ), 4	,34
(m,	1H)	, 3,74 (s	, 3H), 2,98 (q, 2H, J =	7,6	Hz) (	, 2,85	(m,
1H)	, 2,	35 (m, 2H)	, 1,9 - 2,2 (m, 12H), 1,	8 (m,	2H) ,	, 1,37	(t,
3H,	J =	7,6 Hz);
Ana	lýza	pre C24H3	-lN-jC^: vypočítané: C 73,	25, H	7,95, N 10	,68
náj	dené	: C 73,07,	H 8,12, N 10,89
Cis	-izo:	mér:
ΧΗ	NMR	(300 MHz,	CDC13): δ 7,68 (d, 1H,	J =	8,4	Hz), 7	,53

(d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,43 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 15H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 394 (M + ⁺, báza);

Analýza pre C₂4H₃₁N₃O₂: vypočítané: C 73,25, H 7,95, N 10,68 nájdené: C 73,17, H 7,89, N 10,43

Príklad 8

Cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina

Spôsobom opísaným v príklade 5 sa s použitím 201 mg (0,511 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny ako východiskovej látky vyrobí 178 mg (92 %) bielej kryštalickej pevnej látky. Z tejto látky sa po prekryštálovaní z etylacetátu a hexánov získa 153 mg zlúčeniny uvedenej v nedpise vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 192 až 194° C.

Analýza pre C₂₃H₂9N₃O₂: vypočítané: c 72,79, H 7,70, N 11,07 62 nájdené: C 72,25, H 7,99, N 10,97

Príklad 9

1-(cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-cis-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitril

K miešanému produktu z príkladu 8 (220 mg, 0,58 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote 0° C prikvapká roztok boránu s tetrahydrofuránom (IM, 1,3 ml, 1,3 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0° C, rozloží sa pomalým pridaním metanolu (1 ml) a naleje sa do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (lx 20 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (lx 20 ml), vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa na olejovitý zvyšok. Oddelene sa vykoná rovnaký postup s použitím produktu z príkladu 8 (100 mg, 0,26 mmol) a boránu v tetrahydrofuráne (IM, 0,6 ml, 0,58 mmol). Surový produkt z obidvoch postupov sa spojí a chromatografuje na silikagéle s použitím 2,5% (objemovo) metanolu v metylénchloride. Olejovitý produkt sa prekyštáluje z etylacetátu v hexánoch, čím sa získa 214 mg bielej pevnej látky (67 %) s teplotou topenia 117 až 119° C. MS (m/e) 367 (M + 1, 20) 366 (M +, 100)

Príklad 10

Amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny

Zmes produktu z príkladu 8 (150 mg, 0,4 mmol) a dimetylformamidu (5 μΐ) v suchom metylénchloride (3 ml) sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok, potom sa ochladí na 0° C a nechá sa ňou prebublávat plynný amoniak. Pridá sa 200 ml chloroformu a zmes sa premyje vodou (lx 40 ml), vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa na pevnú látku. Táto látka sa prekryštáluje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 125 mg bielej pevnej látky (83 %) s teplotou topenia 180 až 182° C.

Hmotnostné spektrum (m/e) (M + 1, 20), 379 (M +, 100)

Príklad 11

Amid trans-4-kyano-4- (1-(cyklohexyl-3-etyl) -lH-indazol-6 yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom aký je opísaný v príklade 4. Teplota topenia izolovaného produktu je 140 až 143° C.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Deriváty indazolu so všeobecným vzorcom I (I) kde

   R kde

   R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až· 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-cykloalkýl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2 alebo skupinu -(Z*)b(Z*')_c-aryl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavujú každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z* predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z' * predstavuje kyslík, síru, skupinu S0₂ alebo NR_g, pričom uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky v R sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s l až 5 atómami uhlíka, cykloa lkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO₂R_g, C(O)NRgR₁₀, NRqRjq a SO₂NR_gRjQ,

   Rj predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R^ sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

   kde predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, lb, Ic alebo Id (Ic >

   prerušovaná čiara vo všeobecných vzorcoch predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu;

   m predstavuje číslo 0 až 4;

   R₃ predstavuje vodík, halogén, kyánoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 halogénmi; skupinu CH₂NHC(O)C(O)NH₂, cyklopropylskupinu prípadne substituovanú zvyškom R_n, ^Ri7^r ch₂or₉, nr₉r₁₀, ch₂nr₉r₁₀, co₂r₉,

   C(0)NR₉R₁₀, C=cr_i;l, C(Z)H alebo CH=CR₁₁R₁₁;

   R₄ predstavuje vodík, skupinu C(Y)R₁₄, ^CO2^R14' c(y)-nr₁₇r₁₄, cn, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, c(nor₉)r₁₄, c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, c(nr₁₄)nr₉r₁₀, c(ncn)nr₁₇r₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, CR₉R^qOR^₄, CR₉R_1oSR₁₄, CRgRjgS(0)jjRi5/ kde n predstavuje číslo 0 až 2, CR_gR₁₀NR₁₄R₁₇, CR₉RjqNR^₇SO₂Rj5, cr₉r₁₀nr₁₇c(Y)R₁₄,

   CR₉R2qNR^₇CO₂Rj5, cr₉r₁₀nr₁₇c(Y)NR₁₇R₁₄, ^CR9^R10^NR17^Cí^NCN)^NR17^R14 ' CRgR10NR17C(CR9NO2)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, C^Rg^RioC02^Ri5, CR9RjqC( Y)NR-^₇Rj₄ ,

   CR₉R₁₀C(NR₁₇ )NR₁₇R₁₄ , CRgR^gCN, CR₉R^qC(NORjq )R]_₄ , CRgR^gC(NORj₄)R₁₀, CR₉R^qNRj₇C(NR^₇)S-alkyl s 1 az 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cr₉r^qNR^₇c ( nr₁₇ ) nr₁₇r₁₄ ,

   CR₉R_1oNR]_₇C (0) C (0) NRi₇R^₄ , cr₉r₁₀nr₁₇c (0) C (0) ORj₄ » tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, CR_gR₁₀(tetrazolyl), CR_gR₁₀(tiazolyl), CR_gR₁₀(imidazolyl), CR_gR₁₀67 (imidazolidinyl), CR₉R₁₀(pyrazolyl), CR_gR₁₀(tiazolidinyl), CR_gR₁₀(oxazolyl), CR₉ ^R10(oxazolidinyl), CR_gR₁₀(triazolyl), CR_gR₁₀(izoxazolyl), CR_gR₁₀(oxadiazolyl), CR_gR₁₀(tiadiazolyl), CR_g ^R10(morfolinyl), CR9R10(piperidinyl), CR_gR₁₀(piperazinyl) alebo CR_gR₁₀(pyrrolyl), pričom uvedené heterocyklické skupiny a zvyšky v R₄ sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R₁₄;

   R₅ predstavuje skupinu R_g, 0R_g, CH₂OR_g, kyanoskupinu,

   C(O)R_g, CO₂R_g, C(O)NR_gR₁₀ alebo NR_gR₁₀, pričom však Rg chýba, kedf prerušovaná čiara v zvyšku všeobecného vzorca la predstavuje dvojnú väzbu; alebo

   R₄ a Rg brány tvoria spolu skupinu =0 alebo =R₈; alebo

   R₅ predstavuje vodík a R₄ predstavuje skupinu 0R₁₄,

   SR₁₄, S(O)_nR₁₅, kde n predstavuje číslo 0 až 2,

   SO₂NR^₇Rj4 , NR^₇R^₄ , NR^₄C(0)R_g, N^R37C( Y)^R]_4 , nr₁₇c(o)or₁₅, nr₁₇c(y)nr₁₇r₁₄, nr₁₇so₂nr₁₇r₁₄, nr₁₇c(ncn)nr₁₇r₁₄, nr₁₇so₂r₁₅,

   NR₁₇C(CR₉NO₂)NR₁₇R₁₄, NR₁₇C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N^R17C(CR_gNO₂)Salkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N₁₇C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄, NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₄ alebo NR₁₇C(O)C(O)OR₁₄;

   r₆ pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 atómami halogénu;

   R₇ predstavuje skupinu 0R₁₄, SR₁₄, SO₂NR₁₇R₁₄, ^nr17^r1₄, NR₁₄C(0)R_g, NR₁₇C(Y)R₁₄, N^R17C(O)O^R15,

   S(O)_n ^Rj_2# kde n predstavuje číslo 0 až 2, ^R8

   Rg a R₁₀

   OS(O)₂R^₂, ^0R12 f OC ( O) NR^ ₃Rq_ ₂ , OC(O)R₃₃, OCO₂R^₃,

   O(CR₁₂R₁₃)_mOR₁₂, kde m predstavuje číslo 0 až 2, CR_gR₁₀OR₁₄ , CRgR^QNR-^yRj4 , C(Y)Rj₄, CO₂Rj₄ , c(y)nr₁₇r₁₄, cn, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, c(nor₉)r₁₄, c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, C(NR₁₄)NR₉R_1o, c(ncn)nr₁₇r₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu alebo tiadiazolylskupinu, pričom každá z heterocyklických skupín v R_? je prípadne substituovaná 1 až

   3 skupinami R₁₄;

   predstavuje skupinu =NR₁₅, =NCR_gR₁₀-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, =NOR₁₄, =NOR₁₉, =NOCR_gR₁₀-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, =NNR_gR₁₄, =NNR_gR_ig, =NCN, =nnr₉c(y)nr₉r₁₄, =c(cn)₂, =cr₁₄cn, =cr₁₄co₂r₉, =CR₁₄C(O)NR₉R₁₄, =C(CN)NO₂, =C(CN)CO₂-alkyl s l až

   4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)OCO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, =C(CN)C(O)NR_gR₁₄, alebo zvyšok 2-(l,3-ditiánu), 2-(1,3-ditiolánu), dimetyltioketálu, dietyltioketálu, 2-(1,3-dioxolánu),
2. 2-(l,3-dioxánu), 2-(l,3-oxatiolánu), dimetylketálu alebo dietylketálu;

   predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru;

   R_1]L predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle fluór alebo R₁₀;

   R₁₂ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, (cykloalkyl)alkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo heterocyklylskupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho metylskupinu, etylskupinu, trifluórmetylskupinu a halogén;

   R₁₃ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík alebo Rj^»

   R₁₄ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík alebo R₁₅ alebo ak sú skupiny R₁₄ a R₁₇ obsiahnuté v skupine NR₁₇R₁₄, potom R₁₇ a R₁₄ spolu s atómom dusíka tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje aspoň jeden prídavný heteroatóm zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, dusíka a síry;

   R₁₅ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CRgR^Qjj^Rjg, kde n predstavuje číslo 0 až 2 a R₁₆ a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny NRiqRi?, C(O)Rg, ORg, C(O)NRjqRi₇, oc(o)nr₁₀r₁₇,

   NR₁₇C(O)NR₁₇R₁₀, NR₁₇C(O)R₁₀, NR₁₇C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, C(NR₁₇)NR₁₇R₁₀, C(NCN)NR₁₇R_1o, C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NR₁₇C(NCN)Salkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NR^₇C(NCN)NR₁₇R^q, NRj₇SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, S(O)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₀, NR₁₇C(O)C(O)R_1?, tiazolylskupiny, imidazolylskupiny, oxazolylskupi' ny, pyrazolylskupiny, triazolylskupiny, tetrazolylskupiny a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka * prípadne substituované 1 až 3 atómami fluóru;

   Rjg predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle cykloalky1skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pyridylskupinu pyrimidinylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrrolylskupinu, piperazinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, chinolinylskupinu, naftylskupinu alebo fenylskupinu;

   R₁₇ predstavuje pri každom svojom výskyte nazávisle skupinu 0R₉ alebo R₁₀;

   R_lg predstavuje vodík, skupinu C(Y)R₁₄, CO₂R₁₄,

   C(Y)-NR₁₇R₁₄, CN, c(nr₁₇)nr₁₇r₁₄, C(NOR₉)R₁₄, • c(o)nr₉nr₉c(o)r₉, c(o)nr₉nr₁₇r₁₄, c(nor₁₄)r₉, c(nr₉)nr₁₇r₁₄, c(nr₁₄)nr₉r₁₀, c(ncn)nr₁₇r₁₄, (CNCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CR₉R^qOR^₄, CR₉Rj_lqSRj₄, CR₉R₁₀S(O)_nR₁₅, kde n redstavuje číslo 0 až 2, CR_gR₁₀NR₁₄R₁₇, cr₉r₁₀nr₁₇so₂r₁₅, cr₉r₁₀nr₁₇c(y)r₁₄,

   CRqRjqNR^-^002^5' CRg Rl₀NRi₇C(Y)NRi₇Ri₄, ^CR9^R10^NR17^{C (NCN}> ^NR17^R14 · CR₉R₁₀NR₁₇C(CR_gN0₂ ) S-alky 1 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolidinylskupinu, oxazolylskupinu, oxazolidinylskupinu, triazolylskupinu, izoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu alebo tiadiazolylskupinu, pričom každá z týchto heterocyklyckých skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami R₁₄;

   R_ig predstavuje skupinu -C(O)R₁₄, -C(0)NR_gR₁₄,

   -S(O)₂R₁₅ alebo -S(O)₂NR_gR₁₄;

   Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje skupinu =0 alebo =S; a

   Z predstavuje skupinu =0, =NR₁₇, =NCN, =C(CN)₂, =CR_gCN, =CR_gN0₂ , =CR_gC0₂R_g , ⁼CR_gC (O) NR_gRj_Q , =C(CN)CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo =C(CN)C(0)NR_gR₁₀;

   a ich farmaceutický vhodné soli.

   2. Deriváty indazolu podía nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, metyléncyklopropylskupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu alebo 4-fluórfenylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
3. 3. Deriváty indazolu podía nároku 2 so všeobecným vzorcom I, kde Rj predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a ich farmaceutický vhodné soli.
4. 4. Deriváty indazolu podía nároku 3 so všeobecným vzorcom I, kde Rj predstavuje etylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
5. 5. Deriváty indazolu podía nároku 3 so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom la, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu a ich farmaceutický vhodné soli.
6. 6. Deriváty indazolu podía nároku 5 so všeobecným vzorcom I, kde R₃ predstavuje kyanoskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
7. 7. Deriváty indazolu podía nároku 6 so všeobecným vzorcom I, kde m predstavuje číslo 0 a Rj predstavuje vodík a ich farmaceutický vhodné soli.
8. 8. Deriváty indazolu podía nároku 6 so všeobecným vzorcom I, kde R₄ predstavuje karboxyskupinu, skupinu -CH₂OH alebo -CH₂C(O)NH₂ a ich farmaceutický vhodné soli.
9. 9. Deriváty indazolu podía nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so vzorcom la, v ktorej sa nachádzajú substituenty R₃ a R₅ v polohe cis a ich farmaceutický vhodné soli.
10. 10. Deriváty indazolu podía nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R₂ predstavuje skupinu so vzorcom la, v ktorej prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu a substituenty R₃ a R₄ sú v polohe cis a ich farmaceutický vhodné soli.
11. 11. Deriváty indazolu podía nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z

    1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu;

    metylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

    metylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

    1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu;

    metylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-ylJcyklohexán karboxylovej kyseliny;

    metylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny;

    cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánu karboxylovej kyseliny;

    trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánu karboxylovej kyseliny;

    l-(cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cis-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitrilu;

    amidu cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)-cyklohexán karboxylovej kyseliny;

    amidu trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)-cyklohexán karboxylovej kyseliny.

    Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXXX (XXXX) kde

    R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylové j časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predsta* vuje číslo 0 až 2 alebo skupinu -(Z')_b(Z *')_c-aryl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde • b a c predstavujú každé nezávisle číslo 0 alebo 1, Z' predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z'* predstavuje kyslík, síru, skupinu SO₂ alebo NR_g, pričom uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky v R sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO₂R₉, C(O)NR₉R₁₀, NR₉R₁₀ a SO₂NR₉Rjq;

    Rj predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 2 atómami uhlíka v alkylovéj časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R^ sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

    R₉ a R_lo predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru;

    X predstavuje bróm, skupinu -c(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, -CH₂CN, karboxyskupinu, -CH₂OH alebo -C(O)H.
12. 13. Zlúčeniny podlá nároku 12, cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, skupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu skupinu a R·^ predstavuje etylskupinu.

    kde R predstavuje metyléncyklopropylalebo 4-fluórfenyl14. Zlúčeniny podlá nároku 13, kde X predstavuje bróm.

    predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2 alebo skupinu -(Z‘J^ÍZ'')_c-aryl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavujú každé nezávisle číslo 0 alebo 1, Z' predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z predstavuje kyslík, síru, skupinu SO₂ alebo NR_g, pričom uvedené alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky v R sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny C0₂R_g, C(O)NR_gR₁₀, NR_gR^Q a SO₂NRgR^Q;

    Rj predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R^ sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

    R₉ a R₁₀ predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru.
13. 16. Zlúčeniny podía nároku 15, cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, skupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu skupinu a Rj predstavuje etylskupinu.

    kde R predstavuje metyléncyklopropylalebo 4-fluórfenyl
14. 17. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu so všeobecným vzorcom I alebo jeho farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodný nosič.
15. 18. Spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov vyznačujúci sa tým, že je cicavcom podané terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu so všeobecným vzorcom I alebo jeho farmaceutický vhodné soli.
16. 19. Farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalu kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnovej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, sepsy vyvolanej gramnegatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronického zápalového ochorenia píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietanie alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby cheloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyrexie, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, systematického lupus erythrematosus, bronchtídy, chronického obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritis, chronickej glomerulonefritis, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy alebo dermatitídy u cicavcov vyznačujúca sa tým, že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
17. 20. Spôsob liečenia astmy, zápalu kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnovej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, sepsy vyvolanej gramnegatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronického zápalového ochorenia píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietanie alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby cheloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitidy, pyrexie, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, systematického lupus erythrematosus, bronchtídy, chronického obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritis, chronickej glomerulonefritis, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy alebo dermatitídy u cicavcov vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcu podá terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.