KR100339935B1 - 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100339935B1
KR100339935B1 KR1019980708867A KR19980708867A KR100339935B1 KR 100339935 B1 KR100339935 B1 KR 100339935B1 KR 1019980708867 A KR1019980708867 A KR 1019980708867A KR 19980708867 A KR19980708867 A KR 19980708867A KR 100339935 B1 KR100339935 B1 KR 100339935B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
ethyl
indazol
compound
mmol
Prior art date
Application number
KR1019980708867A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000010751A (ko
Inventor
안토니 마페트
Original Assignee
디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
Publication of KR20000010751A publication Critical patent/KR20000010751A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100339935B1 publication Critical patent/KR100339935B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 R 및 R1이 본원에서 정의한 바와 같고, R2가 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id로 구성된 그룹에서 선택된 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물 및 포유동물에서 포스포디에스테라제 (phosphodiesterase; PDE) IV형을 억제하거나 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF) 형성을 억제하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id

Description

치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도{SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS PHOSPHODIESTER ASE(PDE) TYPE IV AND THE PRODUCTION OF TUMOR NECROSIS FACTOR(TNF)}
사이클릭 아데노신 포스페이트(AMP)가 세포내 제 2 전령으로 인정된 후에(슈더랜드(E.W.Sutherland) 및 랄(T.W.Rall)의 문헌[Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960)] 참고), 포스포디에스테라제를 억제하는 것이 일련의 질환 진행을 조절하기위한, 따라서 치료하기 위한 목표가 되어 왔다. 보다 최근에는, 구별되는 부류의 PDE가 발견되었고(비이보(J.A.Beavo) 등의 문헌[TiPS, 11, 150(1990)] 참고), 이들을 선택적으로 억제함으로써 약제 치료법을 개선시켰다(니콜슨(C.D.Nicholson) 및 하히드(M.S.Hahid)의 문헌[TiPS, 12, 19(1991)] 참고). 보다 구체적으로는, PDE IV형의 억제는 염증 매개자가 배출되는 것을 억제할 수 있고(베르헤스(M.W.Verghese) 등의 문헌[J. Mol. Cell. Cardiol., 12(Suppl.II), S 61, (1989)] 참고), 기도 평활근을 완화시킬 수 있다(토피(T.J.Torpy)의 문헌["Directions for New Anti-Asthma Drugs", 오도넬(S.R.O'Donnell) 및 퍼슨(C.G.A.Persson) 편집, 1988, 37, Birkhauser-Verlag] 참고). PDE IV형을 억제하지만 그외의 PDE 유형에 대해서는 억제 활성이 좋지않은 화합물은, 심혈관에 영향을 미치거나 항혈소판 영향을 미치지 않고도 염증 매개자의 배출을 억제하고 기도 평활근을 이완시킨다.
TNF는 다수의 감염성 및 자가면역 질환에 포함되어 있는 것으로 알려져 있다(프리어스(W.Friers)의 문헌[FEBS Letters, 285, 199, (1991)] 참고). 추가로, TNF는 패혈증 및 패혈증성 쇼크에서 나타나는 염증 반응의 제 1 매개자임이 알려졌다(스푸너(C.E.Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11(1992)] 참고).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n(C3-C7사이클로알킬)(이때, n은 0 내지 2임), (C1-C6알콕시) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, -(CH2)n(C3-C9헤테로사이클릴)(이때, n은 0 내지 2이고, 헤테로사이클릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐임) 또는 -(Z')b(Z")c(페닐)(이때, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이고, Z"은 O, S, SO2또는 NR9임)이고, 이때 이러한 R기의 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐 잔기는 할로, 하이드록시, C1-C5알킬, C2-C5알케닐, C1-C5알콕시, C3-C6사이클로알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, CO2R9, C(O)NR9R10, NR9R10및 SO2NR9R10중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R1은 수소, C1-C7알킬, C2-C3알케닐, 페닐, C3-C7사이클로알킬 또는 (C3-C7사이클로알킬) C1-C2알킬이고, 이때 이러한 R1기의 알킬, 알케닐 및 페닐은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id로 구성된 그룹에서 선택되고, 이때 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
m은 0 내지 4이고;
R3은 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 할로기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, R11로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로필, R17, CH2OR9, NR9R10, CH2NR9R10, CO2R9, C(O)NR9R10, C≡CR11, C(Z)H 또는 CH=CR11R11이고;
R4는 H, C(Y)R14, CO2R14, C(Y)NR17R14, CN, C(NR17)NR17R14, C(NOR9)R14, C(O)NR9NR9C(O)R9, C(O)NR9NR17R14, C(NOR14)R9, C(NR9)NR17R14, C(NR14)NR9R10, C(NCN)NR17R14, C(NCN)S(C1-C4알킬), CR9C10OR14, CR9R10SR14, CR9R10S(O)nR15(이때, n은 0 내지 2임), CR9R10NR14R17, CR9R10NR17SO2R15, CR9R10NR17C(Y)R14, CR9R10NR17CO2R15, CR9R10NR17C(Y)NR17R14, CR9R10NR17C(NCN)NR17R14, CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4알킬), CR9R10CO2R15, CR9R10C(Y)NR17R14, CR9R10C(NR17)NR17R14, CR9R10CN, CR9R10C(NOR10)R14, CR9R10C(NOR14)R10, CR9R10NR17C(NR17)S(C1-C4알킬), CR9R10NR17C(NR17)NR17R14, CR9R10NR17C(O)C(O)NR17R14, CR9R10NR17C(O)C(O)OR14, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴이미다졸리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, CR9R10(테트라졸릴), CR9R10(티아졸릴), CR9R10(이미다졸릴), CR9R10(이미다졸리디닐), CR9R10(피라졸릴), CR9R10(티아졸리디닐), CR9R10(옥사졸릴), CR9R10(옥사졸리디닐), CR9R10(트리아졸릴), CR9R10(이속사졸릴), CR9R10(옥사디아졸릴), CR9R10(티아디아졸릴), CR9R10(모르폴리닐), CR9R10(피페리디닐), CR9R10(피페라지닐) 또는 CR9R10(피롤릴)이고, 이때 R4치환기의 헤테로사이클릭기 및 잔기는 1 내지 3개의 R14치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 R9, OR9, CH2OR9, 시아노, C(O)R9, CO2R9, C(O)NR9R10또는 NR9R10이거나(단, 화학식 Ia의 점선이 이중 결합을 의미하는 경우 R5는 존재하지 않음),
R4와 R5가 함께 =O 또는 =R8을 형성하거나,
R5가 수소이고 R4가 OR14, SR14, S(O)nR15(이때, n은 0 내지 2임), SO2NR17R14, NR17R14, NR14C(O)R9, NR17C(Y)R14, NR17C(O)OR15, NR17C(Y)NR17R14, NR17SO2NR17R14, NR17C(NCN)NR17R14, NR17SO2R15, NR17C(CR9NO2)NR17R14, NR17C(NCN)S(C1-C4알킬), NR17C(CR9NO2)S(C1-C4알킬), NR17C(NR17)NR17R14, NR17C(O)C(O)NR17R14또는 NR17C(O)C(O)OR14이고;
R6은 각각 1 내지 3개의 할로기로 치환되거나 치환되지 않은 메틸 및 에틸중에서 독립적으로 선택되고;
R7은 OR14, SR14, SO2NR17R14, NR17R14, NR14C(O)R9, NR17C(Y)R14, NR17C(O)OR15, S(O)nR12(이때, n은 0 내지 2임), OS(O)2R12, OR12, OC(O)NR13R12, OC(O)R13, OCO2R13, O(CR12R13)mOR12(이때, m은 0 내지 2임), CR9R10OR14, CR9R10NR17R14, C(Y)R14, CO2R14, C(Y)NR17R14, CN, C(NR17)NR17R14, C(NOR9)R14, C(O)NR9NR9C(O)R9, C(O)NR9NR17R14, C(NOR14)R9, C(NR9)NR17R14, C(NR14)NR9R10, C(NCN)NR17R14, C(NCN)S(C1-C4알킬), 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이때 이러한 R7의 헤테로사이클릭기는 1 내지 3개의 R14치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R8은 =NR15, =NCR9R10(C2-C6알케닐), =NOR14, =NOR19, =NOCR9R10(C2-C6알케닐), =NNR9R14, =NNR9R19, =NCN, =NNR9C(Y)NR9R14, =C(CN)2, =CR14CN, CR14CO2R9, =CR14C(O)NR9R14, =C(CN)NO2, =C(CN)CO2(C1-C4알킬), =C(CN)OCO2(C1-C4알킬), =C(CN)(C1-C4알킬), =C(CN)C(O)NR9R14, 2-(1,3-디티안), 2-(1,3-디티올란), 디메틸티오 케탈, 디에틸티오 케탈, 2-(1,3-디옥솔란), 2-(1,3-디옥산), 2-(1,3-옥사티올란), 디메틸 케탈 또는 디에틸 케탈이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 3개 이하의 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬이고;
R11은 각각 독립적으로 플루오로 또는 R10이고;
R12는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C3알케닐, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬) C1-C2알킬, 페닐, 또는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐인 C3-C9헤테로사이클릴이고, 이때 R12기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R13은 각각 독립적으로 수소 또는 R12이고;
R14는 각각 독립적으로 수소 또는 R15이거나, 또는 R14와 R17이 NR17R14일 경우, R17과 R14가 질소와 함께 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
R15는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 -(CR9R10)nR16(이때, n은 0 내지 2임)이고, 이때 R16및 C1-C6알킬은 할로, 니트로, 시아노, NR10R17, C(O)R9, OR9, C(O)NR10R17,OC(O)NR10R17, NR17C(O)NR17R10, NR17C(O)R10, NR17C(O)O(C1-C4알킬), C(NR17)NR17R10, C(NCN)NR17R10, C(NCN)S(C1-C4알킬), NR17C(NCN)S(C1-C4알킬), NR17C(NCN)NR17R10, NR17SO2(C1-C4알킬), S(O)n(C1-C4알킬)(이때, n은 0 내지 2임), NR17C(O)C(O)NR17R10, NR17C(O)C(O)R17, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R16은 각각 독립적으로 C3-C7사이클로알킬, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고;
R17은 각각 독립적으로 OR9또는 R10이고;
R18은 H, C(Y)R14, CO2R14, C(Y)NR17R14, CN, C(NR17)NR17R14, C(NOR9)R14, C(O)NR9NR9C(O)R9, C(O)NR9NR17R14, C(NOR14)R9, C(NR9)NR17R14, C(NR14)NR9R10, C(NCN)NR17R14, C(NCN)S(C1-C4알킬), CR9R10OR14, CR9R10SR14, CR9R10S(O)nR15(이때, n은 0 내지 2임), CR9R10NR14R17, CR9R10NR17SO2R15, CR9R10NR17C(Y)R14, CR9R10NR17CO2R15, CR9R10NR17C(Y)NR17R14, CR9R10NR17C(NCN)NR17R14, CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4알킬), 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 옥사졸릴,옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이때 헤테로사이클릭기는 1 내지 3개의 R14치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R19는 -C(0)R14, -C(O)NR9R14, -S(O)2R15또는 -S(O)2NR9R14이고;
Y는 각각 독립적으로 =O 또는 =S이고,
Z는 =O, =NR17, =NCN, =C(CN)2, =CR9CN, =CR9NO2, =CR9CO2R9, =CR9C(O)NR9R10, =C(CN)CO2(C1-C4알킬) 또는 =C(CN)C(O)NR9R10이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XXXX 및 화학식 XIX의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다:
상기 식들에서,
X는 브로모, -C(O)O(C1-C6알킬), -CH2CN, 카복시, -CH2OH 또는 -C(O)H이고,
R 및 R1은 상기 화학식 I에서 전술한 바와 같이 정의된다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "할로"라는 용어는 다른 언급이 없으면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 다른 언급이 없으면 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "알콕시"라는 용어는 다른 언급이 없으면 알킬이 상기와 같이 정의된 -O-알킬기를 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "알케닐"이라는 용어는 다른 언급이 없으면 "알킬"이 상기와 같이 정의되고 1개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "사이클로알킬"이라는 용어는 다른 언급이 없으면 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸을 포함하는 포화 1가 사이클로 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 다른 언급이 없으면 페닐 또는 나프틸과 같이 방향족 탄화수소로부터 1개의 수소가 제거되어 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 다른 언급이 없으면 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족헤테로사이클릭기 및 비방향족 헤테로사이클릭기를 의미한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-접합된 고리 시스템 및 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 화학식 Ia의 R4치환기에 있어서, C3-C9헤테로사이클릭기는 C1-C6알킬기에 질소 또는 바람직하게는 탄소 원자를 통해 연결될 수 있다. C3헤테로사이클릭기의 예로는 티아졸릴을 들 수 있고, C9헤테로사이클릭기의 예로는 퀴놀리닐을 들 수 있다. 비방향족 헤테로사이클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴을 들 수 있다. 접합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로사이클릭기로는 벤즈이미다졸릴을 들 수 있다.
헤테로사이클릭기가 화학식 I의 화합물에 대한 치환기로 구체적으로 언급되거나 포함되는 경우, 이러한 헤테로사이클릭기의 모든 적합한 이성질체도 의미한다는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들면 치환기 R4의 정의에서, "티아졸릴"이라는 용어는, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴을 포함하고, "이미다졸릴"이라는 용어는 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴을 포함하며; "피라졸릴"이라는 용어는 3-, 4- 또는 5-피라졸릴을 포함하고; "옥사졸릴"이라는 용어는 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴을 포함하며; "이속사졸릴"이라는 용어는 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴을 포함하고, 그외에도 이와 같다. 이와 같이 R16의 정의에서도 "피리딜"이라는 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가, 화학식 Ia에서 R3및 R5가 시스형인 하기 화학식 Iaa의 기인 화합물이다:
상기 화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2가, 점선이 단일 결합을 나타내고 R3및 R4가 시스형인 화학식 Ia의 기인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 메틸렌사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로-페닐인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R1이 3개 이하의 불소로 선택적으로 치환된 C1-C2알킬을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 R1이 에틸인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2가, 점선이 단일 결합을 나타내는 화학식 Ia의 기인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2가, 점선이 단일 결합을 나타내고R3이 시아노인 화학식 Ia의 기인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2가, 점선이 단일 결합을 나타내고 m이 0이고 R5가 수소인 화학식 Ia의 기인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R2가, 점선이 단일 결합을 나타내고 R4가 카복시, -CH2OH 또는 -CH2C(O)NH2인 화학식 Ia의 기인 화합물을 들 수 있다.
이하에 기술된 일반식 X 및 일반식 XIV, 및 상기 화학식 XIX의 바람직한 화합물은 R1이 에틸인 화합물이다.
이하에 기술된 일반식 X 및 상기 화학식 XIX의 그밖의 바람직한 화합물로는 R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 메틸렌사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로-페닐인 화합물을 들 수 있다.
바람직한 화합물의 구체적인 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴;
트란스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
시스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴;
시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산메틸 에스테르;
트란스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산;
트란스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산;
1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-시스-4-하이드록시메틸사이클로헥산 카보니트릴;
시스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드; 및
트란스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드.
본원에서 사용하는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 어구는 다른 언급이 없으면 화학식 I의 화합물에 존재할 수도 있는 산성기 또는 염기성기의 염을 의미한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 카복실산기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 및 아미노기의 염산염을 들 수 있다. 아미노기의 그밖의 약학적으로 허용가능한 염으로는 브롬화수소산염, 황산염, 수소황산염, 인산염, 수소인산염, 이수소인산염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염, 만델산염, 메탄설폰산염(메실레이트) 및 p-톨루엔설폰산염(토실레이트)을 들 수 있다.
화학식 I의 임의의 화합물은 비대칭 중심을 가지기 때문에 상이한 거울상이성질체 형태를 가질 수도 있다. 화학식 I의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 생각된다. 화학식 I의 화합물에 있어서, 본 발명은 라세미체, 단일 거울상이성질체, 단일 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 토토머(tautomer)로 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 토토머 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 약학적으로 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 포스포디에스테라제(PDE) IV형을 억제하거나 종양 괴사 인자(TNF)의 형성을 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함으로써 포스포디에스테라제(PDE) IV형을 억제하거나 종양 괴사 인자(TNF) 형성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 천식, 관절 염증, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절증 및 그밖의 관절염 질환; 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 페 염증 질환, 규폐증, 폐 사코이드증, 골 흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동족이식 거부반응, 감기와 같은 감염(예: 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염)으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 부차적인 악액질, 인간 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 부차적인 악액질, AIDS, HIV, ARC(AIDS에 관련된 복합증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn)병, 괴양성 대장염, 파이레시스(pyresis), 다발경화증, 제 1 형 진성 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 전신성 루프스 홍반증, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환, 건선, 베체트(Bechet)병, 아나필락토이드 자반성 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질환, 백혈병, 알러지성 비염 또는 피부염을 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 전술한 구체적인 질환 및 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 범주에서의 "아미날" 또는 "아세탈"과 같은 특정 화학 구조는 불안정할 수도 있다. 2개의 헤테로원자가 동일한 탄소원자에 결합되어 있는 구조가 형성될 수도 있다. 예를 들어, R이 하이드록시로 치환된 C1-C6알킬인 경우, 하이드록시는 R이 연장되어 있는 질소 원자에 결합되어 있는 동일한 탄소에 결합되는 것이 가능하다. 이러한 불안정한 화합물이 본 발명의 범주에는 포함되지 않는다는 것은 이해될 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제(phosphodiesterase; PDE) 4(IV)형 및 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF) 형성의 선택적 억제제이며, 천식, 관절염, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 그밖의 염증성 질환, AIDS, 패혈증성 쇼크 및 TNF의 형성을 포함하는 그밖의 질환을 치료하는데 유용한 신규한 일련의 인다졸 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 전술한 질환을 치료하는데 있어서의 이러한 화합물의 사용 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식 1 내지 4는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 다른 언급이 없으면, 반응식의 R 및 R1는 상기와 같이 정의된다.
상기 반응식 1 내지 4에 설명된 1종 이상의 합성 방법 및 이하에 기술된 실시예에 따라 당분야의 숙련자라면 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 1의 제 1 단계에서, 공지된 시판중인 공급원으로부터 구할 수 있거나 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 일반식 II의 카복실산은 니트로화의 표준 조건(HNO3/H2SO4, 0℃)하에서 니트로화되고, 생성된 일반식 III의 니트로 유도체는 수시간 동안(2 내지 10 시간) 주위 온도(20 내지 25℃)에서 표준 수소화 방법(가압하에서 H2-Pd/C)을 사용하여 반응식 1의 제 2 단계에서 수소화되어, 일반식 IV의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 제 3 단계에서, 일반식 IV의 아미노 벤조산은 수성 조건하에서 탄산 나트륨과 같은 염기와 반응시켜 거의 용해될 때까지 서서히 가열한다. 반응 혼합물을 저온(약 0℃)으로 냉각시키고 물내 질산 나트륨으로 처리한다. 약 15분 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음 및 염산과 같은 강산을 함유하는 적당한 용기로 서서히 옮긴다. 반응 혼합물을 10분 내지 20분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 에탄올과 같은 비양성자성 용매내 과량의 t-부틸 티올의 용액에 첨가한다. 무기 염기, 바람직하게는 Na2CO3포화 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 반응 혼합물을 1 내지 3시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 여과하여 일반식 V의 설파이드를 수득한다.
반응식 1의 제 4 단계에서, 주위 온도에서 디메틸 설폭사이드(DMSO)내 강염기, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드와 일반식 V의 설파이드를 반응시킴으로써 일반식 V의 설파이드를 일반식 VI의 상응하는 인다졸 카복실산으로 전환시킨다. 수시간(1 내지 4 시간)동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염산 또는 황산과 같은 강산으로 산성화시키고, 그 다음 종래의 방법으로 추출한다. 반응식 1의 제 5 단계에서, 당분야의 숙련자에게 공지된 종래의 방법에 따라 일반식 VI의 인다졸 카복실산은 일반식 VII의 상응하는 에스테르로 전환된다. 반응식 1의 제 6 단계에서, 주위 온도 또는 그 이상의 온도(25 내지 200℃)에서 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸피롤리돈또는 디메틸포름아미드(DMF))에서 일반식 VII의 에스테르를 종래의 알킬화 조건(강염기/다양한 알킬화제 및 선택적으로는 CuBr2와 같은 구리 촉매)에 적용시킴으로써 일반식 VII의 에스테르를 알킬화하여 일반식 VIII의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 제 7 단계에서, 에스테르를 알콜로 환원시키는 것에 대한 당분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 방법에 따라 일반식 VIII의 화합물을 일반식 IX의 상응하는 알콜로 전환시킨다. 바람직하게는, 환원은 저온(약 0℃)에서 극성 비양성자성 용매내 금속 수소화물 환원제(예: 수소화 리튬 알루미늄)를 사용함으로써 수행된다. 반응식 1의 제 8 단계에서, 당분야의 숙련자에게 공지되어 있는 종래의 방법에 따라 일반식 IX의 알콜은 반응식 X의 상응하는 알데하이드로 산화된다. 예를 들면, 무수물 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드에서 문헌(J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625(1987))에서 기술하는 바와 같이 촉매작용량의 테트라프로필암모늄 퍼루티네이트 및 과량의 N-메틸모폴린-N-옥사이드를 사용하여 산화시킬 수 있다.
반응식 2는 일반식 X의 알데하이드를 제조하는 선택적인 방법을 제공한다. 반응식 2의 제 1 단계에서, 종래의 니트로화 조건(질산 및 황산 용액)을 사용하여 일반식 XI의 화합물을 니트로화시켜 일반식 XII의 화합물을 수득한다. 반응식 2의 제 2 단계에서, 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 종래의 방법에 따라 일반식 XII의 니트로 유도체를 일반식 XIII의 상응하는 아민으로 환원시킨다. 바람직하게는, 에탄올과 같은 무수 비양성자성 용매내 무수 염화주석을 사용하여 일반식 XII의 화합물을 일반식 XIII의 아민으로 환원시킨다. 반응식 2의 제 3 단계에서,로(A.Roe)의 문헌[Organic Reactions, Vol. 5, Wiley, 뉴욕, 1949, pp.198-206]에서 설명하는 바와 같이 상응하는 디아조늄 플루오로포레이트를 제조하고, 바르츠(R.A.Bartsh) 및 양(I.W.Yang)의 문헌[J. Het. Chem. 21, 1063(1984)]에서 설명하는 바와 같이 상 이동 촉매화된 고리화로 일반식 XIII의 아민을 일반식 XIV의 상응하는 인다졸로 전환시킨다. 반응식 2의 제 4 단계에서, 당분야의 숙련자들에게 공지된 표준 방법(즉, 강염기, 극성 비양성자성 용매 및 알킬 수소화물)을 사용하여 일반식 XIV의 화합물을 알킬화하여 일반식 XV의 N-알킬화 화합물을 수득한다. 반응식 2의 제 5 단계에서, 낮은 온도에서(-50℃ 내지 100℃(바람직하게는 -78℃)) THF와 같은 극성 비양성자성 용매에서 일반식 XV의 화합물을 알킬 리튬(예: n- 부틸 리튬)을 사용하는 금속 할로겐 교환 반응에 적용시킨 다음, 저온에서 DMF로 반응을 중지시키고 주위 온도로 가온시켜 일반식 X의 알데하이드 화합물을 수득한다.
반응식 3a 내지 3c는 R2가 화학식 Ia의 고리 잔기인 화학식 I의 화합물인 일반식 XXII의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 반응식 3a의 제 1 단계에서, 일반식 X의 화합물의 알데하이드 잔기를 할로겐, 메실레이트 또는 당분야의 숙련자들에게 익숙한 그밖의 이탈기와 같은 적당한 이탈기로 전환시키고, 생성된 화합물을 극성 용매내(예: DMF) 시안산 나트륨과 반응시킴으로써 일반식 XVI의 화합물을 수득한다. 반응식 3a의 제 2 단계에서, 일반식 XVI의 화합물을 염기성 조건하에서 고온에서 바람직하게는 환류하면서 비양성자성 용매(예: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME))내 메틸 아크릴레이트(또는 첨가될 R2에 따라 관련된 유도체)와 반응시켜 일반식 XVII의 화합물을 수득한다. 반응식 3a의 제 3 단계에서, 승온에서, 바람직하게는 환류하면서 강염기(예: 수소화 나트륨) 및 극성 비양성자성 용매(예: DMF 또는 THF)를 사용하여 일반식 XVII의 화합물을 일반식 XVIII의 화합물로 전환시킨다.
반응식 3b의 제 4 단계에서, 약 140℃의 온도에서 DMSO내 염화 나트륨을 사용하는 것과 같이 종래의 방법을 사용하여 일반식 XVIII의 화합물을 탈카복실화하여 화학식 XIX의 화합물을 수득한다. 반응식 3b의 제 5 단계에서, 2-리티오-1,3-디티안과 반응시킴으로써 화학식 XIX의 화합물을 일반식 XX의 상응하는 디티안-2-일리딘 사이클로헥산 카보니트릴로 유도한다. 반응식 3b의 제 6 단계에서, 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매내 염화 제 2 수은 및 과염소산을 사용하여 일반식 XX의 화합물을 일반식 XXI의 상응하는 에스테르로 전환시킨다. 반응식 3c의 제 7 단계에서, 표준 가수분해 방법(예를 들어, 극성 용매내 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 방법) 또는 그린(T.Green) 및 웨츠(P.G.M.Wets)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 2판(John Wiley and Sons, 뉴욕 (1991))]에 기술되어 있는 바와 같이 당분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다수의 가수분해 방법중 임의의 방법을 사용하여 일반식 XXI의 화합물을 가수분해시켜 일반식 XXII의 상응하는 카복실산으로 전환시킨다. 반응식 3a 내지 3c에서 서술한 합성 방법은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19751 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/17949 호의 상응하는 카테콜 함유 화합물의 제조법의 합성 방법과 유사하다.
R2가 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id중에서 선택된 화학식 I의 다른 화합물은 상기 반응식 1 내지 반응식 3에서 기술하는 1종 이상의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 특히, 일반식 X의 알데하이드 또는 화학식 XIX의 케토 화합물을 다양한 일반식 I의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 다양한 R2잔기중 임의의 잔기는 PCT 국제특허 공개공보 제 93/19748 호, PCT 국제특허 공개공보 제 93/19749 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/09751 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19720 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19750 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/03794 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09623 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09624 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09627 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09836 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09837 호의 상응하는 비인다졸 유사체를 제공하기 위한 합성 방법을 사용하여 상기에서 언급된 1종 이상의 중간체 화합물에 도입할 수 있다. 예를 들면, 반응식 4의 제 1 단계에서, 하기에서 언급한 실시예 9 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19747 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19749 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09836 호에서 상응하는 비인다졸 유사체에 대해 제공된 합성 방법에서 기술하는 바와 같이 극성 용매내 다양한 금속 수소화물로 반응시킴으로써 일반식 XXII의 카복실산은 일반식 XXIII의 알콜로 전환될 수 있다. 추가로, 반응식 4의 제 2 단계에서, 종래의 합성방법을 사용하여 일반식 XXII의 카복실산을 중간체 산 클로라이드로 전환시킨 후 그 다음 비양성자성 용매내 암모니아와 상기 산 클로라이드를 반응시켜 상응하는 일반식 XXIV의 카복스아미드로 전환시킬 수 있다. 일반식 XXIV의 그밖의 카복스아미드 유사체는 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있고 전술한 PCT 국제특허 공개공보에서 기술하는 바와 같이 다양한 1급 또는 2급 아민과 산 클로라이드 중간체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
그밖의 화학식 I의 화합물은 전술한 PCT 국제특허 공개공보내의 상응하는 비인다졸 유사체를 제공하기 위한 합성 방법에 따라 화학식 XIX의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. R2가, R4또는 R5가 수소인 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 화학식 XIX의 케토 중간체로부터 극성 비양성자성 용매(예: THF)내 염기(예: 리튬 디이소프로필아민) 및 상응하는 비인다졸 유사체에 대한 PCT 국제특허 공개공보 제 93/19749 호에 기술되어 있는 바와 같은 과량의 N-페닐트리플루오로메틸설폰아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R2가, R4가 수소이고 R5가 -CO2CH3또는 -C02H인 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 화학식 XIX의 케토 중간체로부터 3급 아민 염기의 존재하에서 트리플릭 무수물과 반응시키고 그 다음 생성된 프리플레이트를 알콜 또는 아민의 존재하에 (트리페닐포스핀)팔라듐 및 일산화탄소로 반응시킴으로써 R5가 CO2CH3인 화학식 I의 메틸 에스테르 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 가수분해를 위한 표준 방법(예: 수성 메탄올/테트라하이드로푸란내 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 사용하여 메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 상응하는 카복실산 화합물을 수득할 수 있다. 이와 같은 합성 방법은 상응하는 비인다졸 유사체에 대해 PCT 국제 특허출원 제 WO 93/19749 호에 추가로 기술되어 있다.
화학식 I의 그밖의 화합물은 전술한 PCT 국제특허 공개공보에서의 상응하는 비인다졸 유사체에 대해 기술하고 있는 방법에 따라 화학식 XIX의 중간체 화합물로부터 제조할 수 있다. R2가, R5가 수소이고 R4가 수소인 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 적합한 비반응성 용매(예: 1,2-디메톡시 에탄, THF 또는 알콜)내 적당한 환원제(예: 리튬 보로하이드라이드, 디아밀 보란, 리튬 알루미늄 트리스(t-부톡사이드) 또는 나트륨 보로하이드라이드)와 화학식 XIX의 중간체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R2가, R5가 수소이고 R4가 -NH2, -NHCH3또는 -N(CH3)2인 화학식 Ia인 잔기인 화학식 I의 화합물은 알콜과 같은 적당한 용매에서 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 화학식 XIX의 중간체 화합물을 암모늄 염(예: 암모늄 포름에이트, 메틸아민 염산염 또는 디메틸아민 염산염)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
선택적으로, R2가, R4가 아미노이고 R5가 수소인 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 화학식 I(R4=OH, R5=H)의 상응하는 알콜을 이미드 또는 프탈이미드의 존재하에서 아자디카복실레이트 에스테르의 착체와 반응시키고 에탄올과 같은 알콜계 용매에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R2가, R5가 H이고 R4가 -SR14인 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은, R4가 메실레이트, 토실레이트, 브롬 또는 염소와 같은 이탈기인 상응하는 화합물을 적당한 비양성자성 용매에서 메캅탄의 금속염(예: NaSR14)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R4가 -SH인 일반식 I의 상응하는 화합물은, 상응하는 알콜(R4=OH)을 티올아세트산의 존재하에서 포스핀의 착체(예: 트리페닐 포스핀) 및 아지도카복실산 에스테르와 반응시키고 생성된 티올아세테이트를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 추가로, R4가 하이드록시인 화합물은 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 표준 알콜 반전 방법을 사용하여 상호전환시킬 수 있다. R2가, R5가 수소이고 R4가 하이드록시, -SH 또는 -NH2인 화학식 Ia의 잔기인 전술한 일반식 I의 화합물은 상응하는 비인다졸 유사체에 대한 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19751 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 93/19749 호에서 기술하고 있는 1종 이상의 합성 방법을 통해 다양한 그밖의 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가, 점선이 이중 결합을 나타내는 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19720 호의 상응하는 비인다졸 유사체를 제조하기 위해 제공된 1종 이상의 합성 방법으로 화학식 XIX의 중간체로부터 제조될 수 있다. R2가, R4및 R5가 서로 함께 =O 또는 =R8(이때, R8은 전술한 바와 같이 정의됨)을 형성하는 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19750 호의 상응하는 비인다졸 유사체에 대한 1종 이상의 합성 방법에 따라 화학식 XIX의 상응하는 케톤 중간체로부터 제조할 수 있다. R2가, R4및 R5가 서로 함께 =R8을 형성하는 화학식 Ia의 잔기인 화학식 I의 그밖의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 93/19748 호에서의 상응하는 비인다졸 유사체의 제조를 위해 제공된 1종 이상의 합성 방법에 따라 화학식 XIX의 중간체로부터 제조할 수 있다.
R2가 화학식 Ib의 잔기인 화학식 I의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09627 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09624 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09623 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09836 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/03794 호에서의 상응하는 비인다졸 유사체의 제조법을 제공하는 1종 이상의 합성 방법에 따라 일반식 XV의 브로모인다졸 중간체와 같은 전술한 바와 같은 1종 이상의 중간체로부터 제조할 수 있다. R2가 화학식 Ic의 잔기인 화학식 I의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09624 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09837 호에서의 상응하는 비인다졸 유사체의 제조법을 제공하는 1종 이상의 합성법에 따라 일반식 XV의 중간체로부터 제조할 수 있다. R2가 화학식 Id의 잔기인 화학식 I의 화합물은 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09627 호, PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09623 호 및 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 95/09624 호에서의 상응하는 카테콜 함유 유도체를 제조하는 1종 이상의 합성 방법을 따라 일반식 XV의 브로모인다졸 중간체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 이로써 한정하는 것은 아니지만, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, 글루콘산, 타르타르산, 말레산 및 숙신산으로 형성된 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, R3이 CO2R9이고 R9가 수소인 화학식 I의 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온성 염으로는 이로써 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트리메타민 및 디에타놀아민의 염을 들 수 있다.
염증성 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간에게 경구 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(활성 화합물)의 경구 투여량은 일반적으로 평균 성인 환자(70㎏)에 대해 매일 0.1 내지 1000㎎이다. 개별적인 정제 또는 캡슐에는 적합한 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체내 0.1 내지 100㎎의 활성 화합물이 일반적으로 함유되어 있다. 정맥 투여를 위한 투여량은 요구되는 경우에 따라 1회 투여당 전형적으로 0.1 내지 10㎎이다. 비강내 투여 또는 흡입기 투여에 있어서는 일반적으로 0.1 내지 1%(w/v) 용액으로 제형화된다. 수행하는데 있어서, 의사는 개별적인 환자에 적합한 실제 사용량을 결정할 수 있고, 이것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기의 투여량은 평균 경우의 예이지만, 물론 보다 높거나 낮은 투여량을 사용할 수 있는 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이러한 모든 투여량은 본 발명의 범주에 속한다.
TNF를 억제하기 위해 인간에게 투여하는 경우, 경구, 비경구, 국소 및 직장(좌제)을 포함하는 종래의 다양한 경로를 사용할 수도 있다. 일반적으로 경구 또는비경구 투여되는 경우 활성 화합물은 치료할 대상의 체중(㎏)당 매일 약 0.1 내지 25㎎/kg, 바람직하게는 약 0.3 내지 5㎎/㎏으로 투여될 것이다. 그러나, 치료될 대상의 상태에 따라 필수적으로 투여량의 일부 변동이 있을 수 있다. 투여에 대한 책임자는 임의의 경우에 개별적인 대상에 대한 적당한 투여량을 결정할 것이다.
인간에게 사용하는 경우, 본 발명의 활성 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학적인 수행에 따라 선택된 약학적인 희석제 또는 담체와 함께 투여될 것이다. 예를 들어, 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태; 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐 형태; 또는 풍미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액의 형태로 투여될 수도 있다. 이 화합물은 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하에 비경구적으로 주입될 수도 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 그밖의 물질, 예를 들어 용액을 등장성으로 만들 수 있는 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 그밖의 물질을 함유할 수도 있는 살균 수용액의 형태로 사용된다.
추가로, 활성 화합물은 염증 상태의 피부를 치료하는 경우, 국소적으로 투여될 수도 있고 표준 약학 수행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트 및 연고의 형태로 수행될 수도 있다.
또한, 활성 화합물은 인간 외의 포유동물에 투여될 수도 있다. 포유동물에 투여되는 투여량은 동물 종 및 치료할 질환 또는 질병에 좌우될 것이다. 활성 화합물은 캡슐, 환약, 정제 또는 액체 드렌치의 형태로 동물에게 투여될 수도 있다. 또한, 활성 화합물은 주사 또는 이식편으로 동물에게 투여될 수도 있다. 이러한제형은 표준 수의학적 수행에 따르는 종래의 방법으로 제조된다. 선택적으로, 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수도 있고, 이러한 목적을 위해 농축된 사료 부가물 또는 혼합물이 일반적인 동물 사료와 함께 혼합되어 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 PDE IV형에 대한 억제능은 하기의 분석으로 결정될 수도 있다.
30 내지 40 그램의 인간 폐 조직을 pH 7.4 트리스/페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)/슈크로즈 완충액 50㎖에 넣고, 30초 동안 최고 속도로 테크마 티슈마이저(Tekmar Tissumizer, 등록 상표)(미국 오하이오주 45249 신시네티 켐퍼 로드 7143 소재의 테크마 캄파니(Tekmar Co.))를 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 70분 동안 48,000×g에서 원심분리하였다. 상청액을 0.22㎛ 필터로 2회 여과하고 pH 7.4 트리스/PMSF 완충액으로 미리-평형화시킨 모노-QFPLC 컬럼(미국 뉴저지주 08854 피스카타웨이 센테니알 에비뉴 800 소재의 파마시아 LKB 바이오텍크놀로지(Pharmacia LKB Biotechnology))에 적용시켰다. 샘플을 컬럼에 적용시키기 위해서 1㎖/분의 유속을 사용하고, 후속적으로 세척하고 용리시키기 위해 2㎖/분의 유속을 사용하였다. pH 7.4 트리스/PMSF 완충액내 단계적으로 NaCl의 농도가 증가하는 구배를 사용하여 샘플을 용리시켰다. 8㎖ 분획을 수집하였다. 이들 분획에서 [3H] cAMP 가수분해 및 공지된 PDEIV억제제의 가수분해 억제능에 의해 결정되는 특이적 PDEIV활성을 분석하였다. 적당한 분획을 모아, 에틸렌 글리콜(2㎖의 에틸렌 글리콜/준비된 효소 5㎖)로 희석하고 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
화합물을 10mM의 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 물로 1:25가 되도록 희석하였다(즉, 400μM 화합물, 4% DMSO). 추가로, 목적하는 농도를 만들기 위해서 4% DMSO로 계속적으로 희석하였다. 분석 샘플내 최종 DMSO의 농도는 1%이다. 2회씩, 순서대로 12×75㎜ 유리관에 하기와 같이 첨가하였다(모든 농도는 분석 시험관내 최종 농도임):
i) 25㎕ 화합물 또는 DMSO(1%, 대조용 및 바탕 용액)
ii) 25㎕ pH 7.5 트리스 완충액
iii) [3H]cAMP(1μM)
iv) 25㎕ PDE IV형 효소(바탕 용액의 경우, 효소는 5분 동안 끓는 물에서 미리 항온처리됨).
반응 시험관을 20분 동안 수욕(37℃)에서 진탕시키고, 이때 4분 동안 비등수욕에 넣어 반응을 중지시켰다. 빙욕내의 각각의 시험관에 세척용 완충액(0.5㎖, 0.1M 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산(HEPES)/0.1M naci, pH 8.5)을 첨가하였다. 각각의 시험관의 내용물은 세척용 완충액으로 미리 평형화된 AFF-Gel 601 컬럼(미국 뉴욕주 11747 멜빌 마큐스 드라이드 85A 피 오 박스 1229 소재의 바이오래드 레버러토리즈(Biorad Laboratories))에 적용시켰다. [3H]cAMP를 세척용 완충액 2×6㎖로 세척하고 그다음 [3H]5'AMP를 0.25M 아세트산 용액 4㎖로 용리하였다. 와동시킨 후, 1㎖의 용리액을 적합한 바이알내에 3㎖ 섬광 유체에 첨가하고,와동시킨 후, [3H]에 대해 계수하였다.
IC50은 [3H]cAMP로부터의 [3H]5'AMP로의 특정 가수분해를 50% 억제하는 화합물의 농도로 정의된다.
TNF의 생산을 억제하고, 결과적으로 TNF의 생산을 포함하는 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 효력을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 능력은 하기 시험관내 분석을 통해 제시된다.
자원자로부터의 말초부분의 혈액(100㎖)을 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)에 수집하였다. 단핵세포를 FICOLL/하이파크(Hypaque)로 단리하고 불완전한 HBSS에서 3회 세척하였다. 세포를 미리 가온시킨 RPMI(5% FCS, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 및 니스타틴을 함유함)내 최종 농도가 1×106세포/㎖가 되도록 재분산시켰다. 24개의 웰 플레이트내에 단핵세포를 1.0㎖내 1×106세포로 도말되었다. 세포를 37℃(5% 이산화탄소)에서 배양시켜 2시간 동안 플레이트에 부착시키고, 그다음 가볍게 세척하여 비부착 세포를 제거하였다. 그다음, 시험 화합물(10㎕)을 각각 3 내지 4의 농도로 세포에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. 적당한 웰에 LPS(10㎕)를 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새(18 시간) 배양시켰다.배양시킨 다음, TNP를 샌드위치(Sandwich) ELISA(R&D 퀀티카인 키트(Quantikine Kit))로 분석하였다. IC50의 결정은 선형 회귀 분석법에 준하여 각각의 화합물에 대해 수행하였다.
하기 실시예는 추가로 본 발명을 설명한다. 하기 실시예에서 "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하고 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고 "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하며 "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다.
실시예 1
A. 3-니트로-4-프로필-벤조산
4-프로필벤조산 9.44g(57.5 mmol, 1.0 당량)을 진한 H2SO450㎖에 나누어 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 H2SO410㎖내 진한 HNO34.7㎖(74.7 mmol, 1.3 당량)를 1 내지 2분동안 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음으로 반이 채워져 있는 1ℓ들이의 비이커에 부었다. 10분간 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과하고, H2O로 1회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 12.01g(100%)을 수득하였다.
C10H11NO4·¼H2O에 대한 계산치: C, 56, 20; H, 5.42; N, 6.55. 측정치: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81.
B. 3-아미노-4-프로필-벤조산
CH3OH 250㎖내 3-니트로-4-프로필-벤조산 11.96g(57.2 mmol) 및 50% 물로 젖은 10% Pd/C 1.5g의 혼합물을 파르(Parr) 수소화 기기상에 놓고 주위 온도에서 25psi의 H2하에서 진탕시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 연한 황색의 결정성 고체 9.80g(96%)을 수득하였다.
C. 3-카복시-6-프로필-벤젠디아조-t-부틸 설파이드
물 55㎖내 3-아미노-4-프로필-벤조산 8.80g(49.1 mmol, 1.0 당량) 및 탄산 나트륨 2.34g(22.1 mmol, 0.45 당량)의 혼합물을 거의 용해될 때까지 가열총(heat gun)으로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에서 냉각시키고, H2O 27㎖내질산 나트륨 3.73g(54.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 적하 깔때기에 옮기고 분쇄된 얼음 55g 및 농축된 HCl 10.6㎖를 포함하는 비이커에 10분 동안 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 비이커의 내용물을 적하 깔때기로 옮기고 5분 동안 에탄올 130㎖내 t-부틸 티올 5.31㎖(47.1 mmol, 0.96 당량)의 실온의 용액에 첨가하였다. 포화 Na2CO3수용액을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조절하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 염수 200㎖를 첨가하고 혼합물을 여거하였다. 고체를 H2O로 1회 세척하고 밤새 건조시켜 갈색/녹과 같은 색상의 분말(악취 주의) 12.25g(89%)을 수득하였다.
D. 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산
DMSO 150㎖내 3-카복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 설파이드 12.0g(42.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 15분 동안 DMSO 200㎖내 칼륨 t-부톡사이드 44.6g(398 mmol, 9.3 당량)의 실온 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃의 1N HCl 1.5ℓ에 부어서 5분 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 2×350㎖로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물(악취 주의)을 모아 H2O 2×250㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축한 후 건조시켜 황갈색 고체를 수득하고, 이것을 1:3의 Et2O/헥산 1ℓ와 함께 분쇄한 후 건조시켜 화갈색 결정성 분말 7.08g(87%)을 수득하였다.
E. 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 8.78g(45.8 mmol, 1.1 당량)을 CH2Cl2250㎖내 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 7.92g(41.6 mmol, 1.0 당량), 메탄올 16.9㎖(416 mmol, 10 당량) 및 DMAP 5.59g(45.8 mmol, 1.1 당량)의 실온 용액에 한번에 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 150㎖까지 농축시키고 에틸 아세테이트 500㎖로 희석한 후, 1N HCl 2×100㎖로 세척하고, H2O로 1×100㎖로 세척하고 염수로 1×100㎖ 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 갈색 고체 7.8g을 수득하고 이 고체를 실리카겔 컬럼으로 정제(에틸 아세테이트/헥산 30%에서 50%로 구배를 제공함)하여 황갈색 고체 6.41g(75%)을 수득하였다.
F. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르
수소화 나트륨 1.17g(29.4 mmol, 1.05 당량), 60% 오일 분산액을 무수 DMF 125㎖내 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르 5.7g(27.9 mmol, 1.0 당량)의 실온의 용액에 한번에 첨가하였다. 20분 후, 사이클로펜틸 브로마이드 3.89 ㎖(36.6 mmol, 1.3 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그다음 혼합물을 1ℓ의 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트 3×450㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, H2O 3×400㎖, 염수 1×200㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 모아 건조시켜 호박색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼(용리액: 10% 에틸 아세테이트/헥산 사용, 중력)으로 정제하여 깨끗한 오일 5.48g(72%)을 수득하였다.
G. (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올
THF내 수소화 리튬 알루미늄 7㎖(7.0 mmol, 1.0 당량), 즉 1.0 M 용액을 무수 THF 50㎖내 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르 1.02g(7.05 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 20분 후, 메탄올 1㎖를 조심스럽게 첨가하고, 그 다음 혼합물을 5% H2SO4500㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 3×50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, H2O 2×40㎖, 염수 1×40㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 모으고 건조시켜 깨끗한 오일 1.58g을 수득하고, 이것을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 깨끗한 오일 1.53g(89%)을 수득하였다.
H. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(VII) 106㎎(0.301 mmol, 0.05 당량)을 무수 CH2Cl212㎖내 (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올 1.47g(6.02 mmol, 1.0 당량), N-에틸모폴린-N-옥사이드 1.06g(9.03 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체 3.01g의 실온의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 짧은 실리카겔 컬럼(CH2Cl2로 용리함)을 통해 여과하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼(용리액 : 15% 에틸 아세테이트/헥산, 플래쉬)에서 크로마토그래피하여 연한 황색 고체 924㎎(63%)을 수득하였다.
실시예 2
A. 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠
1-브로모-4-프로필-벤젠 125g(628 mmol, 1.0 당량)을 진한 H2SO4600㎖ 및 H2O 200㎖의 10℃ 용액에 한번에 첨가하였다. 기계적으로 격렬하게 교반하면서, 진한 H2SO4150㎖ 및 H2O 50㎖내 진한 HNO3(69-71%, 16M) 43.2㎖(691 mmol, 1.1 당량)를 30분 동안 적가하였다. 빙욕을 실온까지 가온시키고 68시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 느슨하게 가득 채워진 4ℓ들이의 비이커에 부었다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4ℓ 들이의 분별 깔때기에 옮겨 이소프로필 에테르로 4×800㎖로 세척하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 3×800㎖, 염수 1×500㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 모으고 건조시켜 황색 오일 150㎖를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼(2개의 컬럼 사용하였으며 각각의 컬럼에서 3㎏ 실리카겔을 사용함, 용리액: 2% 에틸 아세테이트/헥산 사용)으로 정제하여 황색 액체 63.9g(42%)을 수득하였다. 목적하는위치 이성질체는 둘중에 덜 극성인 것으로 1:1의 비로 형성되었다.
B. 5-브로모-2-프로필-페닐아민
염화주석(무수물) 121g(639 mmol, 3.0 당량)을 무수 에탄올 1200㎖내 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠 51.9g(213 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액 및 H2O 12㎖(6 당량)에 한번에 첨가하였다. 실온에서 24시간 후에, 회전식 증발기에서 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 분쇄된 얼음 및 H2O로 ¾이 채워진 4ℓ 들이의 비이커에 부었다. pH가 10이 될 때까지 150g의 NaOH 펠레트를 나누어 첨가하면서 교반하여 대부분의 수산화 주석을 용해시켰다. 혼합물을 절반으로 나누고, 각각의 ½을 에틸 아세테이트 2×750㎖로 추출하였다. 모두 4개의 에틸 아세테이트 추출물을 모아, 1N NaOH, H2O 및 염수 각각 1×500㎖로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 황색 액체를 수득하고, 이것을 1.2㎏의 실리카겔 컬럼(1:12 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 연한 황색 액체 41.83g(92%)을 수득하였다.
C. 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸
5-브로모-2-프로필-페닐아민 49.22g(230 mmol, 1.0 당량)을 3ℓ 들이의 플라스크에 넣고 빙욕으로 냉각시켰다. H2O 165㎖내 진한 HCl 57.5㎖(690 mmol, 3.0 당량)의 0℃ 용액을 첨가하고, 형성된 생성 고체 물질을 미세한 백색 현탁액이 형성될 때까지 분쇄한 후, 100㎖ 이상의 H2O를 첨가하고, 그다음 H2O 75㎖내 질산 나트륨 15.9g(230 mmol, 1.0 당량)의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 30분 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그다음, 0℃까지 미리 냉각시킨 소결 유리 깔때기를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 빙욕하에서 냉각시키고, 기계적으로 교반하면서 10분 동안 H2O 110㎖내 암모늄 테트라플루오로보레이트 32.8g(313 mmol, 1.36 당량)의 0℃ 용액/현탁액을 적가하였다. 형성된 진한 백색 현탁액(아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염)을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그다음, 혼합물을 여과하고, 고체를 5%의 NH4BF4수용액(0℃까지 냉각함) 1×200㎖, CH3OH 1×150㎖(0℃까지 냉각함)로 세척하고, 그다음 Et2O 1×200㎖로 세척하였다. 고진공에서 건조시키고, 1시간 동안 실온에서 건조시켜 회백색 분말로 디아조늄 염 54.47g(76%)을 수득하였다.
클로로포름이 없는 에탄올 1500㎖를 3ℓ들이의 플라스크에 넣고, 그다음 아세트산 칼륨 34.16g(348 mmol, 2.0 당량, 분말화하여 건조시킴) 및 18 크라운-6 2.3g(8.7 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 디아조늄 염을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 그다음 혼합물을 여과하고 고체를 CHCl2로 2회 세척한 후, 여액을 농축하여 조질의 생성물 47g(갈색 결정)을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(1.23㎏ 실리카겔 사용함, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산 구배 15%, 20%, 40%)로 황갈색 결정 21.6g(제 2 단계에 있어서는 55%임, 전체 수율은 42%임)을 수득하였다.
D. 6-브로모-1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸
수소화 나트륨 2.46g(61.4 mmol, 1.05 당량), 60% 오일 분산액을 0.5g씩 무수 DMF내 500㎖내 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸 13.17g(58.5 mmol, 1.0 당량)의 10℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 무수 DMF 10㎖내 사이클로펜틸 브로마이드 8.8㎖(81.9 mmol, 1.4 당량)의 용액을 적가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 2ℓ H2O에 붓고, 에틸 아세테이트 2×1ℓ로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 H2O 2×750㎖, 염수 1×500㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다.여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 조질의 생성물 20.7g을 수득하고 이것을 실리카겔 컬럼(1.1㎏ 실리카겔, 3%의 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 호박색 액체 10.6g(62%)을 수득하였다.
E. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
헥산내 n-BuLi 2.45M 11.6㎖(28.4 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF 200㎖내 6-브로모-1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸 8.32g(28.4 mmol, 1.0 당량)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 30분 후에, -78℃에서 무수 DMF 8.8㎖(114 mmol, 4.0 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온까지 가온시킨 다음, 125㎖의 1N HCl를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 대부분의 THF를 회전식 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 H2O 500㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 2×250㎖로 추출하였다. 유기층을 모아 H2O 1×100㎖, 염수 1×100㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 컬럼(15%의 에틸 아세테이트/헥산, 중력으로 인해)으로 정제하여 황색 결정성 고체 4.70g(68%)을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)는 하기 실시예 8로부터의 화합물의 스펙트럼과 동일하였다.
F. (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-아세토니트릴
트리메틸실릴 클로라이드 4.44㎖(35.0 mmol, 1.5 당량)를 무수 아세토니트릴 115㎖내 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드 5.65g(23.3 mmol, 1.0 당량) 및 리튬 브로마이드 3.84g(44.3 mmol, 1.9 당량)의 실온의 용액에 적가하였다. 15분 후, 빙욕하에서 반응 혼합물을 냉각시키고 1,1,3,3-데트라메틸디실록산 6.84㎖(38.7 mmol, 1.66 당량)를 적가하고, 2시간 동안 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2300㎖로 희석한 후 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축시키고 고진공하의 실온에서 건조시켜 황갈색 오일성 고체 13.08g을 수득하였다.
무수 DMF 200㎖에 이 고체를 용해시키고, 나트륨 시아나이드 259g(52.9 mmol, 2.27 당량)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 H2O 500㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 3×200㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 3×200㎖, 염수 1×200㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 컬럼(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배)으로 정제하여 순수하지 않은 생성물 2.98g을 수득하고 출발 물질 2.05g을 회수하였다.
1,1,3,3-테트라메틸디실록산 50㎖를 사용하고, 그다음 DMF 50㎖ 및 나트륨 시아나이드 940㎎을 사용하여 회수된 출발 물질을 전술한 반응 조건에 재적용시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 순수하지 않은 생성물 0.62g을 수득하고, 그다음 이것을 순수하지 않은 생성물 2.98g과 합하고, 재크로마토그래피하여(10%의 에틸 아세테이트/헥산) 황색 오일 3.27g(55%)을 수득하였다.
G. 4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-헵탄이산 디메틸 에스테르
메탄올내 트리톤 B, 40% 530㎕(1.26 mmol, 1.0 당량)를 무수 아세토니트릴 100㎖내 (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-아세토니트릴 3.19g(12.6 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고, 메틸 아크릴레이트 11.3㎖(126 mmol, 10.0 당량)를 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기로 농축하였다. 잔류물을 에테르 300㎖로 희석하고, 1N HCl 1×50㎖, 염수 1×50㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 컬럼(20% 에틸 아세테이트/헥산, 플레쉬)으로 정제하여 황색 오일 4.00g(75%)을 수득하였다.
H. (±)-5-시아노-5-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르
수소화 나트륨 924㎎(23.1 mmol, 2.5 당량), 60% 오일 분산액을 무수 1,2-디메톡시에탄 100㎖내 4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-헵탄이산 디메틸 에스테르 3.93g(9.24 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하여 환류하고 그다음 실온으로 냉각시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 H2O 50㎖로 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트 200㎖에 붓고, 1N HCl 1×100㎖로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 1×50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수 1×50㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 황색의 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 컬럼(10% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 비정질 고체 2.78g(76%)을 수득하였다.
I. 1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴
디메틸 설폭사이드 50㎖ 및 H2O 4㎖내 (±)-5-시아노-5-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 2.72g(6.91mmol, 1.0 당량) 및 염화 나트륨 2.58g(44.2 mmol, 6.4 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 140℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 250㎖에 붓고 에틸 아세테이트 2×150㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 H2O 2×100㎖, 염수 1×100㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼(20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 결정성 고체 1.82g(78%)을 수득하였다.
실시예 3
A. 1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-[1,3]디티안-2-일리덴-사이클로헥산-카보니트릴
헥산내 n-BuLi 2.5M 용액 3.94 ㎖(9.84 mmol, 2.09 당량)를 무수 THF 80㎖내 2-트리메틸실릴-1,3-디티안 1.88㎖(9.89 mmol, 2.1 당량)의 0℃ 용액에 적가하였다. 0℃에서 25분 후에, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 무수 THF 40㎖내 1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 1.58g (4.71 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응 혼합물에 50㎖의 염수를 첨가하여 반응을 중지시키고, 그다음 실온으로 가온시키고, H2O 100㎖로 희석하고, CH2Cl21×100㎖ 및 염수 1×50㎖로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축하고 건조시켜 깨끗한 오일을 수득하였고, 이것을 실리카겔 컬럼(10%의 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 비결정질 고체 1.51g(73%)을 수득하였다.
B. 트란스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 및 시스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르
메탄올 60㎖내 1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-[1,3]-디티안-2-일리덴-사이클로헥산-카보니트릴 1.45g(3.31 mmol, 1.0 당량), 염화 제 2 수은 3.59g(13.2 mmol, 4.0 당량) 및 70% 과염소산 1.48㎖(16.9 mmol, 5.1 당량)의 혼합물을 가열하여 질소 분위기하에서 환류하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2250㎖로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO31×100㎖, 10% 황산 나트륨 수용액 1×75㎖, H2O 1×100㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켜 깨끗한 오일을 수득하였고, 이 오일을 실리카겔 컬럼(15% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체의 트란스 이성질체(덜 극성임) 340㎎(27%)을 수득하고, 백색 고체 시스 이성질체(보다 극성임) 794㎎(63%)을 수득하였다.
실시예 4
트란스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산
메탄올 10㎖내 트란스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 337mg(0.888mmol, 1.0당량), 2㎖ THF 및 1N NaOH 2.7㎖(2.66 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하고, H2O 100㎖로 희석하고, pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 2×70㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 1×50㎖, 염수 1×50㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 농축하고 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이것을 실리카 겔 컬럼(5% CH3OH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색비결정질 고체 197㎎(61%)을 수득하였다.
실시예 5
시스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산
메탄올 20㎖내 시스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 831㎎(2.19 mmol, 1.0 당량), THF 4㎖ 및 1N NaOH 6.6㎖(6.57 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하고, H2O 100㎖로 희석하고, pH 1까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 2×70㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 1×50㎖, 염수 1×50㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고 건조시켜 백색 분말 0.80g을 수득하고, 이것을 실리카 겔 컬럼(5% CH3OH/CH2Cl2)으로 정제하여 백색 결정성 고체 730㎎(91%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정 538㎎을 수득하였다.
실시예 6
A. 6-브로모-1-사이클로헥스-2-에닐-3-에틸-1H-인다졸
수소화 나트륨 2.12g(52.9 mmol, 1.05 당량), 60%의 오일 분산액을 10 분동안 무수 DMF 300㎖내 6-브로모-에틸-1H-인다졸 11.35g(50.4 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 4회로 나누어서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 3-브로모-사이클로헥센 9.0㎖(70.6 mmol, 1.4 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 농축하고 고진공에서 실온에서 건조시켜 주황색/황색 고체 7.52g을 수득하였다.
이 고체를 무수 DMF에 용해시키고, 나트륨 시아나이드 1.56g(31.8 mmol, 2.27 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 H2O 400㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 3×200㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 3×150㎖, 염수 1×150㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼(5% 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산 구배)으로 정제하여 황색/녹색 오일 1.40g(38%)을 수득하였다:
질량 분석(Cl, NH3) 268(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C17H21N3에 대한 계산치: C, 76.38; H, 7.92; N, 15.72. 측정치; C, 76.43; H, 7.53; N, 15.39.
B. 6-브로모-1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸
사이클로헥산 1ℓ내 6-브로모-1-사이클로헥스-2-에닐-3-에틸-1H-인다졸 10.22g(33.5 mmol, 1.0 당량) 및 10% Pt/C 1.5g의 혼합물을 파르 수소화 기구에 넣고, 실온에서 2 내지 5 psi H2로 진탕하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 회전식 증발기에서 농축하고 크로마토그래피하여(5% 에틸 아세테이트/헥산, 플레쉬) 연한 황색 오일 9.70g(94%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) m/z 309/307(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C15H19N2Br에 대한 계산치: C, 58.64; H, 6.23; N, 9.12. 측정치; C, 58.56; H, 6.29; N, 8.77.
C. 1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
이 화합물은 출발 물질로 6-브로모-1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸 5.02g(16.3 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 실시예 2.E의 방법에 따라 제조하여 연한 황색 오일 3.65g(87%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) m/z 257 (M+H+, 바탕점); 원소 분석 C16H20N2O에 대한 계산치: C, 74.97; H, 7.87; N, 10.93. 측정치; C, 75.00; H, 7.70; N, 10.74.
D. 1-(사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-아세토니트릴
트리메틸실릴 클로라이드 2.7㎖(21.0 mmol, 1.5 당량)를 무수 아세토니트릴 100㎖내 1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드 3.58g(14.0 mmol, 1.0 당량) 및 리튬 브로마이드 2.31g(26.6 mmol, 1.9 당량)의 실온 현탁액에 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 1,1,3,3-테트라메틸디실록산 4.1㎖(23.2 mmol, 1.66 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2300㎖로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하고 고진공의 실온에서 건조시켜 주황색/황색 고체 7.52g을 수득하였다.
이 고체를 무수 DMF 100㎖에 용해시키고 나트륨 시아나이드 1.56g(31.8 mmol, 2.27 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 H2O 400㎖에 붓고 에틸 아세테이트 3×200㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, H2O 3×150㎖, H2O 1×150㎖로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 이 황색 오일을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산 5%부터 10%로의 구배)으로 정제하여 황색/녹색 오일 1.40g(38%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) 268(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C17H21N3에 대한 계산치: C, 76.38; H, 7.92; N, 15.72. 측정치; C, 76.43; H, 7.53; N, 15.39.
E. 4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-헵탄이산 디메틸 에스테르
이 화합물은, 출발 물질로 (1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-아세토니트릴 1.33g(4.98 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 실시예 2.G의 방법에 따라 제조하여 황색 오일 1.38g(63%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) m/z 440(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C25H33N3O4에 대한 계산치: C, 68.32; H, 7.57; N, 9.56. 측정치; C, 68.18; H, 7.52; N, 9.28.
F. 5-시아노-5-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르
이 화합물은 출발 물질로 4-시아노-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6- 일)-헵탄이산 디메틸 에스테르 1.33g(3.03 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 실시예 2.H의 방법에 따라 제조하여 백색 비결정질 고체 983㎎(80%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) m/z 408(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C24H29N3O3에 대한 계산치: C, 70.75; H, 7.18; N, 10.31. 측정치; C, 70.75; H, 7.33; N, 10.19.
G. 1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴
이 화합물은 출발 물질로 5-시아노-5-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 933㎎(2.29 mmol, 1.0 당량)을 사용하여 실시예 2.I의 방법에 따라 제조하여 백색 비결정질 고체 588㎎(74%)을 수득하였다.
질량 분석(Cl, NH3) m/z 350(M+H+, 바탕점); 원소 분석 C22H27N3O에 대한 계산치: C,75.62; H, 7.79; N, 12.03. 측정치; C, 75.57; H, 7.90; N, 12.15.
실시예 7
시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 및 트란스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르
이 화합물은, 출발 물질로 1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-[1,3]디티안-2-일리덴-사이클로헥산-카보니트릴 540㎎(1.20mmol, 1.0 당량)을 사용하여 실시예 3.B의 방법에 따라 제조하여, 백색의 오일성 고체로서 트란스 이성질체 117mg(25%) 및 백색의 결정질 고체로서 시스 이성질체 233㎎(50%)을 수득하였다.
실시예 8
시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산
이 화합물은, 출발 물질로서 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 201㎎(0.511 mmol, 1.0 당량)을사용하여 실시예 5의 방법에 따라 제조하여 백색 결정성 고체 178㎎(92%)을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 결정성 분말 153㎎을 수득하였다.
융점 192-194℃; 원소분석 C23H29N3O2에 대한 계산치: C, 72.79; H, 7.70; N, 11.07. 측정치: C, 72.25; H, 7.99; N, 10.97.
실시예 9
1-(사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-시스-4-하이드록시메틸사이클로헥산 카보니트릴
테트라하이드로푸란내 보란 용액(1M, 1.3㎖, 1.3 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)내 실시예 8로부터의 생성물(220㎎, 0.58 mmol) 교반 용액에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 혼합물을 교반한 후, 메탄올(1㎖)을 서서히 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, 물(1×20㎖) 및 염수(1×20㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 오일을 수득하였다. 실시예 8로부터의 생성물(100㎎, 0.26 mmol) 및 테트라하이드로푸란내 보란(1M, 0.6㎖, 0.58 mmol)을 사용하여 개별적인 동일한 실험을 수행하였다. 양쪽 실험으로부터의 조질의 생성물을 모아 메틸렌 클로라이드내 메탄올 2.5%(v/v)으로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 214㎎(67%)을 수득하였다.
융점: 117-119℃, 질량 분석(m/e) 367(M+1, 20), 366(M+, 100).
실시예 10
시스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드
무수 메틸렌 클로라이드(3㎖)내 실시예 8로부터의 생성물(150㎎, 0.4 mmol), 티오닐 클로라이드(36㎕, 0.49 mmol) 및 디메틸포름아미드(5㎕)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 무수 암모니아 기체를 클로로포름(200㎖)에 폭기시킨 후, 물(1×40㎖)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 125㎎(83%)을 수득하였다.
융점: 180-182℃, 질량 분석(m/e) (M+1, 20), 379(M+, 100).
실시예 11
트란스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 4에서 제공한 합성법에 유사한 방법으로 제조하였다. 단리된 생성물의 융점은 140 내지 143℃였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소, C4-C6사이클로알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 하기 화학식 Ie의 기이고:
    R3은 수소 또는 시아노이고;
    R4는 -C(=O)OC1-C4알킬, -C(=O)OH, -C(=O)NH2또는 -CH2OH이고;
    R5는 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 =O 또는 2-(1,3-디티올란)을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐 또는 4-플루오로-페닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-C2알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 에틸인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R3이 시아노인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R4가 카복시 또는 -CH2OH인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가, 화학식 Ie에서 R3과 R5가 시스형인 하기 화학식 Iea의 기인 화합물:
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가, 화학식 Ie에서 R3과 R4가 시스형인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    1-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴;
    트란스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
    시스-4-시아노-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
    1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴;
    시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
    트란스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르;
    시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산;
    트란스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산;
    1-(사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-시스-4-하이드록시메틸사이클로헥산 카보니트릴;
    시스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드; 및
    트란스-4-시아노-4-(1-(사이클로헥실-3-에틸)-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 아미드
    로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  11. 하기 화학식 XXXX의 화합물:
    화학식 XXXX
    상기 식에서,
    R은 수소, C4-C6사이클로알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    X는 브로모, -C(O)0(C1-C6알킬),-CH2CN, 카복시, -CH2OH 또는 -C(O)H이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐 또는 4-플루오로-페닐이고, R1이 에틸인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    X가 브로모인 화합물.
  14. 하기 화학식 XIX의 화합물:
    화학식 XIX
    상기 식에서,
    R은 수소, C4-C6사이클로알킬, 또는 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐 또는 4-플루오로-페닐이고, R1이 에틸인 화합물.
KR1019980708867A 1996-05-03 1997-04-01 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도 KR100339935B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1686196P 1996-05-03 1996-05-03
US60/016,861 1996-05-03
PCT/IB1997/000323 WO1997042174A1 (en) 1996-05-03 1997-04-01 Substituted indazole derivatives and their use as inhibitors phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000010751A KR20000010751A (ko) 2000-02-25
KR100339935B1 true KR100339935B1 (ko) 2002-07-18

Family

ID=21779401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980708867A KR100339935B1 (ko) 1996-05-03 1997-04-01 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6211222B1 (ko)
EP (1) EP0912521B1 (ko)
JP (1) JP3148254B2 (ko)
KR (1) KR100339935B1 (ko)
CN (2) CN1112359C (ko)
AP (4) AP1147A (ko)
AR (1) AR006906A1 (ko)
AT (1) ATE292626T1 (ko)
AU (1) AU725576B2 (ko)
BG (1) BG64211B1 (ko)
BR (1) BR9709051A (ko)
CA (2) CA2252982C (ko)
CO (1) CO4650038A1 (ko)
CZ (1) CZ292825B6 (ko)
DE (1) DE69732966T2 (ko)
DZ (1) DZ2217A1 (ko)
EA (1) EA002272B1 (ko)
ES (1) ES2238079T3 (ko)
GT (1) GT199700043A (ko)
HK (1) HK1019443A1 (ko)
HN (1) HN1997000046A (ko)
HR (1) HRP970227B1 (ko)
HU (1) HUP9902459A3 (ko)
ID (1) ID16856A (ko)
IL (2) IL126547A (ko)
IS (1) IS4871A (ko)
MA (1) MA24158A1 (ko)
MY (1) MY132499A (ko)
NO (1) NO312959B1 (ko)
NZ (1) NZ332240A (ko)
OA (1) OA10904A (ko)
PE (1) PE64598A1 (ko)
PL (1) PL329836A1 (ko)
SK (1) SK148298A3 (ko)
TN (1) TNSN97070A1 (ko)
TR (1) TR199802202T2 (ko)
TW (1) TW449585B (ko)
UA (1) UA65536C2 (ko)
UY (1) UY24532A1 (ko)
WO (1) WO1997042174A1 (ko)
YU (1) YU16397A (ko)
ZA (1) ZA973804B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
US6005118A (en) * 1996-05-03 1999-12-21 Caron; Stephane Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
DK0983249T3 (da) * 1997-05-08 2002-07-08 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af substituerede indazolderivater
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
JP2001521926A (ja) * 1997-11-04 2001-11-13 ファイザー・プロダクツ・インク 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
IL132407A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Method for treating congestive heart failure
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
JP2003519139A (ja) * 1999-12-23 2003-06-17 アイコス コーポレイション 環状ａｍｐ−特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
ATE526013T1 (de) 2001-12-14 2011-10-15 Merck Serono Sa Verfahren zur herbeiführung einer ovulation über einen nicht-polypeptid-camp-spiegel-modulator
US20040034084A1 (en) * 2002-05-24 2004-02-19 Celgene Corporation Methods for using JNK inhibitors for treating or preventing disease-related wasting
US7196082B2 (en) * 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US20070004777A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-04 Bhagwat Shripad S Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
BRPI0710636A2 (pt) * 2006-04-21 2011-08-23 Centocor Inc antagonistas de cxcl 31 e o uso dos mesmos para o tratamento de doenças inflamatórias
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR20200104291A (ko) 2017-11-06 2020-09-03 랩트 테라퓨틱스, 인크. 항암제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0544218A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-02 Sumitomo Chemical Company Limited Arylindazole derivatives and their use

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
JPS5654437A (en) * 1979-10-09 1981-05-14 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Direct positive image forming method
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
JP2525286B2 (ja) * 1990-11-26 1996-08-14 日本原子力研究所 超耐熱性炭化ケイ素繊維の製造方法
US5444038A (en) * 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
PT630367E (pt) * 1992-03-09 2000-10-31 Zeneca Ltd Novos arilindazoles e sua utilizacao como herbicidas
US5552438A (en) * 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5554620A (en) * 1993-09-14 1996-09-10 Sterling Winthrop Inc. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
US5440038A (en) * 1993-12-07 1995-08-08 Miles Inc. Process for the purification of substituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones
PL319758A1 (en) * 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
KR970707243A (ko) * 1994-10-21 1997-12-01 헤이만, 로버트 엘 금속제품에 대한 내식성 완충 시스템(corrosion resistant buffer system for metal products)
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
DK0983249T3 (da) * 1997-05-08 2002-07-08 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af substituerede indazolderivater

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0544218A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-02 Sumitomo Chemical Company Limited Arylindazole derivatives and their use

Also Published As

Publication number Publication date
OA10904A (en) 2001-10-11
HN1997000046A (es) 1997-06-26
SK148298A3 (en) 2000-02-14
NO312959B1 (no) 2002-07-22
MY132499A (en) 2007-10-31
AP0102304A0 (en) 1997-11-03
NO985095D0 (no) 1998-11-02
AP1146A (en) 2003-02-25
HRP970227A2 (en) 2000-12-31
EA199800882A1 (ru) 1999-06-24
AP2001002294A0 (en) 2001-12-31
CA2252982A1 (en) 1997-11-13
AR006906A1 (es) 1999-09-29
ZA973804B (en) 1998-11-02
HK1019443A1 (en) 2000-02-11
ID16856A (id) 1997-11-13
KR20000010751A (ko) 2000-02-25
IL152083A0 (en) 2003-05-29
IL126547A0 (en) 1999-08-17
PE64598A1 (es) 1998-10-26
WO1997042174A1 (en) 1997-11-13
HUP9902459A3 (en) 2001-10-29
TW449585B (en) 2001-08-11
CN1422849A (zh) 2003-06-11
DZ2217A1 (fr) 2002-12-03
JP3148254B2 (ja) 2001-03-19
PL329836A1 (en) 1999-04-12
US6127398A (en) 2000-10-03
EA002272B1 (ru) 2002-02-28
AP1147A (en) 2003-02-25
IL126547A (en) 2003-03-12
HUP9902459A2 (hu) 1999-11-29
AU725576B2 (en) 2000-10-12
NZ332240A (en) 2000-07-28
EP0912521B1 (en) 2005-04-06
JPH11508284A (ja) 1999-07-21
DE69732966T2 (de) 2005-09-08
CN1112359C (zh) 2003-06-25
BR9709051A (pt) 1999-08-03
BG64211B1 (bg) 2004-05-31
TNSN97070A1 (fr) 2005-03-15
ATE292626T1 (de) 2005-04-15
HRP970227B1 (en) 2002-06-30
CA2252982C (en) 2002-10-08
MA24158A1 (fr) 1997-12-31
GT199700043A (es) 1998-10-02
TR199802202T2 (xx) 1999-02-22
ES2238079T3 (es) 2005-08-16
BG102946A (en) 1999-11-30
CZ292825B6 (cs) 2003-12-17
AP9700975A0 (en) 1997-07-31
DE69732966D1 (de) 2005-05-12
AU1937397A (en) 1997-11-26
AP2001002304A0 (en) 2001-12-31
UY24532A1 (es) 2000-09-29
CN1217714A (zh) 1999-05-26
NO985095L (no) 1998-12-29
EP0912521A1 (en) 1999-05-06
CZ349298A3 (cs) 1999-09-15
CO4650038A1 (es) 1998-09-03
US6211222B1 (en) 2001-04-03
YU16397A (sh) 1999-12-27
CA2389918A1 (en) 1997-11-13
IS4871A (is) 1998-10-16
UA65536C2 (en) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100339935B1 (ko) 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도
EP0912558B1 (en) Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (pde) type iv and tumor necrosis factor (tnf) inhibitors
AU754184B2 (en) Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
JP3554337B2 (ja) インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）タイプ４と腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用
RU2131876C1 (ru) Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
AU3531795A (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments
RU2181722C2 (ru) Способ получения и промежуточные соединения для получения ингибиторов 5-липоксигеназы
KR20040047217A (ko) 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee