CN1422849A - 吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

式XXXX所示化合物,其中R为氢,C1－C6烷基等；R1为氢、C1－C7烷基等；X为溴或－C(O)H等。

Description

吲唑衍生物
本申请是97194356.7号专利申请的分案申请，母案国际申请号PCT/IB97/00323。
发明背景
本发明涉及一系列新颖的吲唑类似物，它们是选择性的IV型磷酸二酯酶(PDE)和产生肿瘤坏死因子(TNF)的抑制剂，因此可用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性梗阻性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其他炎症、AIDS、脓毒性休克及其他涉及TNF产生的疾病。本发明也涉及在治疗哺乳动物、尤其是人的上述疾病中使用该化合物的方法，还涉及含有该化合物的药物组合物。
自从环磷酸腺苷(AMP)被确认为一种细胞内第二信使，见E.W.Sutherland和T.W.Rall《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》12，265，(1960)，抑制磷酸二酯酶就已成为在治疗许多疾病方法中的调节目标和治疗措施。近来，独特种类的PDE已得到确认，见J.A.Beavo等《TiPS》11，150，(1990)，它们的选择性抑制作用导致了药物疗法的改进，见C.D.Nicholson，M.S.Hahid《TiPS》12，19，(1991)。具体来说，人们已认识到，通过抑制IV型PDE，能够抑制炎性递质的释放，见M.W.Verghese等《分子与细胞心脏病学杂志》12(增刊II)，S61，(1989)，还能够松弛气道平滑肌(T.J.Torphy，“新抗哮喘药物指导(Directions for New Anti-Asthma Drugs)”S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson，编辑1988，37 Birkhauser-Verlag)。于是，抑制IV型PDE、但对其他PDE类型仅有微小活性的化合物会抑制炎性递质的释放和松弛气道平滑肌，而不会导致心血管作用或抗血小板作用。
TNF被确认与多种感染性及自体免疫性疾病有关，见W.Friers《欧洲生化学会联合会通讯(FEBS Letters)》285，199，(1991)。而且，已表明TNF是见于脓毒病及脓毒性休克的炎性反应的主要递质，见C.E.Spooner等《临床免疫学与免疫病理学(Clinical lmmunology andlmmunopathology)》62，S11，(1992)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R为氢，C1-C6烷基，-(CH2)n(C3-C7环烷基)、其中n为0至2，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)n(C3-C9杂环基)、其中n为0至2，或-(Z’)b(Z”)c(C6-C10芳基)、其中b和c独立地为0或1、Z’为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基、Z”为O、S、SO2或NR9，其中所述基团R的所述烷基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基和芳基部分可被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基、三氟甲基、硝基、CO2R9、C(O)NR9R10、NR9R10和SO2NR9R10；
R1为氢、C1-C7烷基、C2-C3链烯基、苯基、C3-C7环烷基或(C3-C7环烷基)C1-C2烷基，其中基团R1的所述烷基、链烯基和苯基可被1至3个取代基取代，取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R2选自
Figure A0214995000052
和
Figure A0214995000062
其中式(Ia)和(Ib)中的虚线代表单键或双键；
m为0至4；
R3为H，卤素，氰基，可被1至3个卤素基团取代的C1-C4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，可被R11、R17、CH2OR9、NR9R10、CH2NR9R10、CO2R9、C(O)NR9R10、C≡CR11、C(Z)H或CH＝CR11R11取代的环丙基；
R4为H，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，CR9R10OR14，CR9R10SR14，CR9R10S(O)nR15、其中n为0至2，CR9R10NR14R17，CR9R10NR17SO2R15，CR9R10NR17C(Y)R14，CR9R10NR17CO2R15，CR9R10NR17C(Y)NR17R14，CR9R10NR17C(NCN)NR17R14，CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，CR9R10CO2R15，CR9R10C(Y)NR17R14，CR9R10C(NR17)NR17R14，CR9R10CN，CR9R10C(NOR10)R14，CR9R10C(NOR14)R10，CR9R10NR17C(NR17)S(C1-C4烷基)，CR9R10NR17C(NR17)NR17R14，CR9R10NR17C(O)C(O)NR17R14，CR9R10NR17C(O)C(O)OR14，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，CR9R10(四唑基)，CR9R10(噻唑基)，CR9R10(咪唑基)，CR9R10(咪唑烷基)，CR9R10(吡唑基)，CR9R10(噻唑烷基)，CR9R10(噁唑基)，CR9R10(噁唑烷基)，CR9R10(三唑基)，CR9R10(异噁唑基)，CR9R10(噁二唑基)，CR9R10(噻二唑基)，CR9R10(吗啉基)，CR9R10(哌啶基)，CR9R10(哌嗪基)或CR9R10(吡咯基)，其中所述R4取代基的所述杂环基和杂环部分可被1至3个R14取代基取代；
R5为R9、OR9、CH2OR9、氰基、C(O)R9、CO2R9、C(O)NR9R10或NR9R10，其条件是若式(Ia)中的虚线代表双键则R5不存在；
或R4与R5共同构成＝O或＝R8；
或R5为氢且R4为OR14，SR14，S(O)nR15、其中n为0至2，SO2NR17R14，NR17R14，NR14C(O)R9，NR17C(Y)R14，NR17C(O)OR15，NR17C(Y)NR17R14，NR17SO2NR17R14，NR17C(NCN)NR17R14，NR17SO2R15，NR17C(CR9NO2)NR17R14，NR17C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，NR17C(NR17)NR17R14，NR17C(O)C(O)NR17R14或NR17C(O)C(O)OR14；
每个R6独立地选自可被1至3个卤素基团取代的甲基和乙基；
R7为OR14，SR14，SO2NR17R14，NR17R14，NR14C(O)R9，NR17C(Y)R14，NR17C(O)OR15，S(O)nR12、其中n为0至2，OS(O)2R12，OR12，OC(O)NR13R12，OC(O)R13，OCO2R13，O(CR12R13)mOR12、其中m为0至2，CR9R10OR14，CR9R10NR17R14，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，其中所述R7的杂环基可被1至3个R14取代基取代；
R8为＝NR15、＝NCR9R10(C2-C6链烯基)、＝NOR14、＝NOR19、＝NOCR9R10(C2-C6链烯基)、＝NNR9R14、＝NNR9R19、＝NCN、＝NNR9C(Y)NR9R14、＝C(CN)2、＝CR14CN、＝CR14CO2R9、＝CR14C(O)NR9R14、＝C(CN)NO2、＝C(CN)CO2(C1-C4烷基)、＝C(CN)OCO2(C1-C4烷基)、＝C(CN)(C1-C4烷基)、＝C(CN)C(O)NR9R14、2-(1，3-二噻烷)、2-(1，3-二硫戊环)、二甲硫基缩酮、二乙硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)、2-(1，3-氧硫戊环)、二甲缩酮或二乙缩酮；
每个R9和R10独立地为氢或可被至多三个氟原子取代的C1-C4烷基；
每个R11独立地为氟或R10；
每个R12独立地为C1-C6烷基、C2-C3链烯基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C6-C10芳基或C3-C9杂环基，其中所述基团R12可被1至3个取代基取代，取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；
每个R13独立地为氢或R12；
每个R14独立地为氢或R15，或者若R14与R17作为NR17R14出现时，则R17与R14可与氮共同构成一个5至7元环，该环可另外含有至少一个选自O、N与S的杂原子；
每个R15独立地为C1-C6烷基或-(CR9R10)nR16、其中n为0至2，R16和所述C1-C6烷基可被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤素，硝基，氰基，NR10R17，C(O)R9，OR9，C(O)NR10R17，OC(O)NR10R17，NR17C(O)NR17R10，NR17C(O)R10，NR17C(O)O(C1-C4烷基)，C(NR17)NR17R10，C(NCN)NR17R10，C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(NCN)NR17R10，NR17SO2(C1-C4烷基)，S(O)n(C1-C4烷基)、其中n为0至2，NR17C(O)C(O)NR17R10，NR17C(O)C(O)R17，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基和可被一至三个氟原子取代的C1-C2烷基；
每个R16独立地为C3-C7环烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、萘基或苯基；
每个R17独立地为OR9或R10；
R18为H，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，CR9R10OR14，CR9R10SR14，CR9R10S(O)nR15、其中n为0至2，CR9R10NR14R17，CR9R10NR17SO2R15，CR9R10NR17C(Y)R14，CR9R10NR17CO2R15，CR9R10NR17C(Y)NR17R14，CR9R10NR17C(NCN)NR17R14，CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，其中所述杂环基可被1至3个R14取代基取代；
R19为-C(O)R14、-C(O)NR9R14、-S(O)2R15或-S(O)2NR9R14；
每个Y独立地为＝O或＝S；和
Z为＝O、＝NR17、＝NCN、＝C(CN)2、＝CR9CN、＝CR9NO2、＝CR9CO2R9、＝CR9C(O)NR9R10、＝C(CN)CO2(C1-C4烷基)或＝C(CN)C(O)NR9R10。
本发明也涉及用于制备式I化合物的中间体，包括下式化合物：和
其中X为溴、-C(O)O(C1-C6烷基)、-CH2CN、羧基、-CH2OH或-C(O)H，R与R1定义如上式I化合物中所述。
这里所用的“卤素”一词除非另有说明，指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯和溴。
这里所用的“烷基”一词除非另有说明，包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基。
这里所用的“烷氧基”一词除非另有说明，包括O-烷基，其中“烷基”定义同上。
这里所用的“链烯基”一词除非另有说明，包括具有一个或多个双键的不饱和烷基，其中“烷基”定义同上。
这里所用的“环烷基”一词除非另有说明，包括饱和的一价环烃基，包括环丁基、环戊基和环庚基。
这里所用的“芳基”一词除非另有说明，包括来源于芳烃除去一个氢的有机官能团，如苯基或萘基。
这里所用的“杂环基”一词除非另有说明，包括含有一个或多个选自O、S与N的杂原子的芳族和非芳族杂环基。该杂环基包括苯并-稠合环系和被氧取代的环系。就式Ia的R4取代基而言，C3-C9杂环基可以通过一个氮原子、或者优选通过一个碳原子，连接在C1-C6烷基上。C3杂环基的一个例子是噻唑基，C9杂环基的一个例子是喹啉基。非芳族杂环基的例子为吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪基。芳族杂环基的例子为吡啶基(pyridinyl)、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。具有一个稠合苯环的杂环基包括苯并咪唑基。
在对式I化合物的取代基具体列举或涵盖一些杂环基时，应当理解为这些杂环基的所有适当的异构体也包括其中。例如在取代基R4的定义中，“噻唑基”一词包括2-、4-或5-噻唑基；“咪唑基”一词包括2-、4-或5-咪唑基；“吡唑基”一词包括3-、4-或5-吡唑基；“噁唑基”一词包括2-、4-或5-噁唑基；“异噁唑基”一词包括3-、4-或5-异噁唑基，等等。同样，在取代基R16的定义中，“吡啶基”一词包括2-、3-或4-吡啶基。
优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中R3与R5为如下顺式结构：
其他优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中虚线代表单键，R3与R4为顺式。
其他优选的式I化合物包括那些其中R为环己基、环戊基、亚甲基环丙基、异丙基、苯基或4-氟苯基的化合物。
其他优选的式I化合物包括那些其中R1为可被至多三个氟原子取代的C1-C2烷基的化合物，更优选地，R1为乙基。
其他优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中虚线代表单键。
其他优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中虚线代表单键，R3为氰基。
其他优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中虚线代表单键，m为0，R5为氢。
其他优选的式I化合物包括那些其中R2为式(Ia)基团者，其中在式(Ia)中虚线代表单键，R4为羧基、-CH2OH或-CH2C(O)NH2。
优选的式X、XIV和XIX化合物包括那些其中R1为乙基者。
其他优选的式X和XIX化合物包括那些其中R为环己基、环戊基、亚甲基环丙基、异丙基、苯基或4-氟苯基的化合物。特别优选的化合物包括：
1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-环己烷腈；
反式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸甲酯；
顺式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸甲酯；
1-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-环己烷腈；
顺式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸甲酯；
反式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸甲酯；
顺式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸；
反式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酸；
1-(环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-顺式-4-羟甲基环己烷腈；
顺式-4-氰基-4-(1-(环己基-3-乙基)-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酰胺；和
反式-4-氰基-4-(1-(环己基-3-乙基)-1H-吲唑-6-基)-环己烷羧酰胺。
这里所用的“药学上可接受的盐”一词除非另有说明，包括可以存在于式I化合物中的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐包括羧酸根的钠盐、钙盐和钾盐，以及氨基的氢氯酸盐。其他药学上可接受的氨基的盐为氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
某些式I化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体构型。式I化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物被认为是在本发明范围之内的。就式I化合物而言，本发明包括外消旋物、单一对映体构型、单一非对映体构型或其混合物的用途。式I化合物也可以以互变异构体的形式存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的用途。
本发明进一步涉及一种用于哺乳动物抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)或产生肿瘤坏死因子(TNF)的药物组合物，该组合物含有药学上有效量的按照式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及一种用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)或产生肿瘤坏死因子(TNF)的方法，该方法是通过给患者服用有效量的按照式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该组合物用于预防或治疗哺乳动物哮喘，关节炎，类风湿性关节炎，痛风性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎及其他关节炎症；脓毒病，脓毒性休克，内毒素休克，革兰氏阴性脓毒病，中毒性休克综合征，急性呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺病，肺肉瘤，骨吸收病，再灌注损伤，移植物对宿主的反应，同种移植排斥，感染(例如细菌、病毒或真菌感染)引起的发热与肌痛、如流感，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，人体获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS，HIV，ARC(与AIDS有关的复征)，瘢痕瘤生成，疤组织生成，Crohn病(节段性回肠炎)，溃疡性结肠炎，pyresis，多发性硬化，I型糖尿病，自体免疫性糖尿病，系统性红斑狼疮，支气管炎，慢性梗阻性气道疾病，牛皮癣，Bechet病，过敏性紫癜性肾炎，慢性肾小球性肾炎，肠部炎症，白血病，过敏性鼻炎或皮炎，该组合物含有药学上有效量的按照式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及一种治疗或预防上述疾病或病症的方法，该方法是通过给患者服用有效量的按照式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在式I范围内，某些“缩胺(aminal)样”或“缩醛样”化学结构可能是不稳定的。当两个杂原子连接在同一个碳原子上时可能会产生这样的结构。例如，若R是被羟基取代的C1-C6烷基，则该羟基可能会与R延伸出来的氮原子连接在同一个碳原子上。应当认为，象这样不稳定的化合物是不在本发明范围之内的。
发明的详细说明
下列反应流程1-4说明了本发明化合物的制备方法。除非另有说明，这些反应流程中的R与R1定义同上。
流程1 流程1(续)
Figure A0214995000151
流程2
Figure A0214995000161
流程3 流程3(续) 流程3(续) 流程4
本领域的技术人员按照上述流程1-4概括的一种或几种合成方法，并参考下列实施例，可以进行式I化合物的制备。在流程1的步骤1中，式II羧酸可从已知商业来源获得或可按照本领域技术人员所公知的方法制得，使其在标准硝化条件(HNO3/H2SO4，0℃)下进行硝化反应，所得式III硝基衍生物在流程1的步骤2中，在室温下(20-25℃)用标准氢化方法(压力下H2-Pd/C)进行氢化反应若干小时(2-10小时)，得到式IV化合物。在流程1的步骤3中，使式IV的氨基苯甲酸在含水条件下与碱、如碳酸钠反应，并轻微加热，直至大部分溶解。将反应混合物冷却至较低温度(约0℃)，再用硝酸钠水溶液处理。约15分钟后，将反应混合物缓慢移至适当容器中，该容器含有碎冰和强酸、如氢氯酸。将反应混合物搅拌10-20分钟，然后在室温下加入到过量叔丁基硫醇在非质子传递溶剂、如乙醇中的溶液中。通过加入无机碱，优选为饱和Na2CO3水溶液，将反应混合物酸化至pH4-5，将反应混合物再在室温下搅拌1-3小时。向反应混合物中加入盐水，然后过滤，得到式V的硫醚。
在流程1的步骤4中，在室温下将式V的硫醚与强碱、优选为叔丁醇钾在二甲基亚砜(DMSO)中反应，使式V的硫醚转化为相应的式VI的吲唑羧酸。搅拌若干小时(1-4小时)后，将反应混合物用强酸、如氢氯酸或硫酸酸化，然后用常规方法萃取。在流程1的步骤5中，按照本领域技术人员公知的常规方法将式VI的吲唑羧酸转化为相应的式VII的酯。在流程1的步骤6中，在室温或高温(25-200℃)下，在极性非质子传递溶剂、如四氢呋喃(TNF)、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)中，将式VII的酯在常规烷基化条件(强碱/各种烷基化试剂和可选的铜催化剂、如CuBr2)下烷基化约6-24小时、优选约为12小时，通过该酯的烷基化反应，得到式VIII化合物。在流程1的步骤7中，按照下列本领域技术人员公知的还原酯为醇的常规方法，将式VIII化合物转化为相应的式IX的醇。优选地，在低温(约0℃)下在极性非质子传递溶剂中，用金属氢化物还原剂、如氢化锂铝进行还原反应。在流程1的步骤8中，按照本领域技术人员公知的常规方法将式IX的醇氧化为相应的式X的醛。例如，可在无水溶剂、优选为二氯甲烷中用催化量的过钌酸四丙基铵和过量的N-甲基吗啉-N-氧化物进行该氧化反应，如《英国化学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)》1625(1987)所述。
流程2提供了制备式X醛的替代方法。在流程2的步骤1中，用常规硝化条件(硝酸和硫酸)硝化式XI化合物，得到式XII化合物。在流程2的步骤2中，按照本领域技术人员公知的常规方法将式XII的硝基衍生物还原为相应的式XIII的胺。优选地，在无水非质子传递溶剂、如乙醇中，用无水氯化亚锡将式XII化合物还原为式XIII的胺。在流程2的步骤3中，如A.Roe《有机反应(Organic reactions)》卷5，纽约Wiley出版公司1949，pp.198-206所述制得相应的氟代酸(fluoroforates)重氮盐，然后如R.A.Bartsch和I.W.Yang《杂环化学杂志(J.Het.Chem.)》21，1063(1984)所述进行相转移催化的成环反应，使式XIII的胺转化为相应的式XIV的吲唑。在流程2的步骤4中，用本领域技术人员公知的标准方法(即强碱、极性非质子传递溶剂和烷基卤)进行式XIV化合物的烷基化反应，得到式XV的N-烷基化的化合物。在流程2的步骤5中，在低温(-50℃至-100℃(优选-78℃))下在极性非质子传递溶剂、如THF中，用烷基锂、如正丁基锂进行式XV化合物的金属卤素置换反应，然后用DMF在低温下结束反应、再升至室温，得到式X的醛化合物。
流程3说明了式XXII化合物的制备方法，该化合物即其中R2为式(Ia)的环部分的式I化合物。在流程3的步骤1中，将式X化合物的醛部分转化为适当的离去基团，如卤素、甲磺酸酯或其它本领域技术人员所熟悉的离去基团，然后在极性溶剂、如DMF中使所得化合物与氰酸钠反应，得到式XVI化合物。在流程3的步骤2中，在高温下、优选在回流温度下，在非质子传递溶剂、如乙二醇二甲醚(DME)中，使式XVI化合物与丙烯酸甲酯(或有关衍生物，因所加入的R2基团而异)在碱性条件下反应，得到式XVII化合物。在流程3的步骤3中，在升温下、优选在回流温度下，用强碱、如氢化钠和极性非质子传递溶剂、如DMF或THF，将式XVII化合物转化为式XVIII化合物。
在流程3的步骤4中，用常规方法、例如在约140℃温度下在DMSO中用氯化钠脱去式XVIII化合物的羧基，得到式XIX化合物。在流程3的步骤5中，通过与2-锂-1，3-二噻烷的反应，式XIX化合物衍生为相应的式XX的二噻烷-2-亚基环己烷腈。在流程3的步骤6中，在极性非质子传递溶剂、如甲醇中用氯化汞(II)和高氯酸将式XX化合物转化为相应的式XXI的酯。在流程3的步骤7中，用标准水解方法、如在极性溶剂中用氢氧化钠水溶液，或如T.Green和P.G.M.Wets《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic synthesis)》第2版(纽约John Wiley and Sons出版公司(1991))所述，用任一种本领域技术人员公知的大量已知水解方法，使式XXI化合物通过水解反应转化为相应的式XXII的羧酸。流程3所述的合成步骤类似于PCT公开的申请WO 93/19751和WO 93/17949中在制备相应的含儿茶酚化合物时所提供的合成方法。
其中R2选自(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)部分的其它式I化合物可以从流程I-III中所述的一种或几种中间体化合物制得。特别是式X的醛或式XIX的酮化合物可用于制备各种式I化合物。采用PCT公开的申请WO 93/19748、WO 93/19749、WO 93/09751、WO 93/19720、WO 93/19750、WO 95/03794、WO 95/09623、WO 95/09624、WO 95/09627、WO 95/09836和WO 95/09837中提供的相应非吲唑类似物的合成方法，可将任意不同的式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的R2部分引入到上述一种或几种中间体化合物上。例如，就流程4的步骤1而言，按照PCT公开的申请WO 93/19747、WO 93/19749和WO 95/09836中提供的相应非吲唑类似物的合成方法，参考下列实施例9所述，在极性溶剂中用各种金属氢化物还原式XXII的羧酸，可将其转化为式XXIII的醇。进一步地，就流程4的步骤2而言，通过用常规的合成方法将式XXII的羧酸转化为酰氯中间体，再在非质子传递溶剂中使该酰氯与氨反应，可将式XXII羧酸转化为相应的式XXIV的羧酰胺。按照本领域技术人员公知的常规方法，如上述PCT公开的申请中所述，通过酰氯中间体与不同伯胺或仲胺的反应可制得其他的式XXIV的羧酰胺类似物。
按照上述PCT公开的申请中提供的相应非吲唑类似物的合成方法，可从式XIX的中间体化合物制得其他式I化合物。如PCT公开的申请WO 93/19749中相应的非吲唑类似物的制备方法，在极性非质子传递溶剂、如THF和过量的N-苯基三氟甲磺酰胺中通过与碱、如二异丙氨基锂的反应，可从式XIX的酮中间体制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R4与R5之一为H。可如下所述从式XIX的酮中间体制得式I化合物，其中R2为式Ia部分，R4为氢，R5为-CO2CH3或-CO2H：通过在叔胺碱的存在下与triflic酐的反应，然后通过所得triflate在醇或胺的存在下与(三苯膦)钯及一氧化碳反应得到式I的甲基酯化合物、其中R5为-CO2CH3；利用标准水解方法、如在含水甲醇/四氢呋喃中用氢氧化钠或氢氧化钾，水解该甲基酯化合物可得到相应的羧酸化合物。PCT公开的申请WO 93/19749中相应的非吲唑类似物的合成方法进一步描述了这类合成方法。
按照上述公开的PCT申请中相应的非吲唑类似物的合成方法，可从式XIX的中间体化合物制得其他式I化合物。通过将式XIX中间体在适用的非反应性溶剂、如1，2-二甲氧基乙烷、THF或乙醇中，与适当还原剂、如硼氢化锂、二戊基甲硼烷、三(叔丁氧基)锂铝或硼氢化钠的反应，可制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R5为氢，R4为羟基。在适当溶剂、如乙醇中，在氰基硼氢化钠的存在下，使式XIX中间体与铵盐、如甲酸铵、盐酸甲胺或盐酸二甲胺反应，可制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R5为氢，R4为-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2。
另一种选择是，在酰亚胺或苯邻二甲酰亚胺的存在下使式I相应的醇(R4＝OH，R5＝H)与氮杂二羧酸酯配合物反应，然后在醇性溶剂、如乙醇中反应，可制得式I化合物，其中R2为式Ia部分，R4为氨基，R5为氢。在适当的非质子传递溶剂中，使其中R4为离去基团、如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴或氯的相应化合物与硫醇的金属盐、如NaSR14反应，可制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R5为H，R4为-SR14。在硫羟乙酸的存在下，使相应的醇(R4＝OH)与膦、如三苯膦与次氮羧酸酯的配合物反应，然后水解所得的硫羟乙酸酯，可制得相应的式I化合物，其中R4为-SH。而且，用本领域技术人员公知的标准醇转变方法，可对R4为羟基这样一种结构的化合物进行互变。通过一种或几种PCT公开的申请WO 93/19751和WO 93/19749中相应的非吲唑类似物的合成方法，其中R2为式(Ia)部分、R5为氢并且R4为羟基、-SH或-NH2的上述式I化合物，可转化为其他各种式I化合物。
按照PCT公开的申请WO 93/19720中提供的相应非吲唑类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从式XIX中间体制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，虚线代表双键。按照PCT公开的申请WO93/19750中提供的相应非吲唑类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从相应的式XIX的酮中间体制得式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R4与R5共同构成＝O或＝R8，其中R8定义同上。按照PCT公开的申请WO 93/19748中提供的相应非吲唑类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从式XIX中间体制得其他式I化合物，其中R2为式(Ia)部分，R4与R5共同构成＝R8。
按照PCT公开的申请WO 95/09627、WO 95/09624、WO95/09623、WO 95/09836和WO 95/03794中提供的相应非吲唑类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从一种或几种上述的中间体、如式XV的溴代吲唑中间体制得式I化合物，其中R2为式(Ib)部分。按照PCT公开的申请WO 95/09624和WO 95/09837中提供的相应非吲唑类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从式XV中间体制得式I化合物，其中R2为式(Ic)部分。按照PCT公开的申请WO 95/09627、WO95/09623和WO 95/09624中提供的相应含儿茶酚类似物制备方法的一种或几种合成方法，可从式XV的溴代吲唑中间体制得式I化合物，其中R2为式(Id)部分。
本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于那些与HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸所形成的盐。本发明其中例如R3为CO2R9、R9为氢的式I化合物的药学上可接受的阳离子盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁、铵、N，N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、乙醇胺、三甲胺和二乙醇胺的盐。
在对人体给药进行治疗或预防炎症时，式I化合物或其药学上可接受的盐(活性化合物)的口服剂量对普通成年患者(70kg)来说，一般在每日0.1-1000mg范围内。每粒药片或胶囊一般应在一种适当的药学上可接受的赋型剂或载体中含有0.1至100mg活性化合物。静脉内给药剂量根据需要，一般在0.1至10mg每单剂范围内。对鼻内或吸入给药来说，一般将剂量配制为0.1至1％(w/v)溶液。按惯例，医生会决定最适合于各个患者的实际剂量，该剂量因具体患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的举例说明，当然在实际情况中，稍高或稍低的剂量范围应都是可以接受的，所有这些剂量均在本发明范围内。
在对人体给药抑制TNF时，可以使用各种常规的给药途径，包括口服、胃肠外给药、局部给药和直肠给药(栓剂)。一般来说，活性化合物的每日口服或胃肠外给药剂量在约0.1与25mg/kg受治疗者体重之间，优选约为0.3至5mg/kg。不过，根据受治疗者的身体状况，有必要对该剂量进行适当调整。不管怎样，负责给药的人员将决定具体受治疗者的恰当剂量。
在用于人体时，本发明化活性合物可以单独给药，不过一般是与药物稀释剂或载体混合给药的，稀释剂或载体的选择考虑到所要给药的途径和标准的药学惯例。例如，它们可以以片剂的形式口服给药，该片剂含有淀粉或乳糖等赋型剂，或者单独或与赋型剂混合以胶囊给药，或者以酏剂或悬液的形式给药，该酏剂或悬液含有矫味剂或着色剂。它们可以进行胃肠外注射；例如，静脉内、肌内或皮下注射。对胃肠外给药来说，它们最好以无菌水溶液的形式使用，该水溶液可含有其他物质；例如含有足够的盐或葡萄糖，以使该溶液是等渗的。
另外，在治疗皮肤炎症时，活性化合物可以局部给药，按照标准的药学惯例，给药可以借助于膏霜、胶冻、凝胶、糊剂和软膏进行。
活性化合物也可以对除了人以外的哺乳动物给药。哺乳动物给药剂量将取决于动物种类和所治疗的疾病或病症。活性化合物可以以胶囊、药团、片剂或液体兽用顿服药的形式对动物给药。活性化合物也可以通过注射或作为植入剂对动物给药。这些制剂均按照标准的兽医惯例用常规方法制备。作为一种替代选择，该化合物可以随动物饲料给药，为此，可以制成浓缩的饲料添加剂或预混合物，与正常的动物饲料混合。
式I化合物或其药学上可接受的盐抑制PDE IV的能力可按下列试验方法测定。
将三十至四十克人肺组织置于50ml pH为7.4的Tris/苯基甲基磺酰氯(PMSF)/蔗糖缓冲液中，用Tekmar Tissumizer(Tekmar公司，Kemper路7143号，辛辛那提，俄亥俄45249)全速均化处理30秒钟。均化产物在4℃以48000xg离心70分钟。上清液用0.22μm滤器过滤两次，加入单-Q FPLC柱(Pharmacia LKB生物技术，中央大道800号，Piscataway，新泽西08854)中，该柱预先用pH为7.4的Tris/PMSF缓冲液平衡。先使样品以1ml/分钟的流速流经柱子，随后再以2ml/分钟的流速洗涤和洗脱。使用在pH为7.4的Tris/PMSF缓冲液中逐步递增的NaCl梯度洗脱样品。收集8ml级分。化验这些级分的特异性PDEIV活性，方法是测定[3H]cAMP的水解反应和已知的PDEIV抑制剂(例如环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)抑制该水解反应的能力。汇集适当的级分，用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶制剂)，使用前贮存在-20℃下。
将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，浓度为10mM，以1∶25的比例用水稀释(400μM化合物，4％DMSO)。在4％DMSO中进一步进行一系列稀释，得到所需浓度。试管中最终DMSO浓度为1％。向12×75mm玻璃管中按顺序加入下列试剂，一式两份(所有浓度均以试管中的最终浓度给出)。
i)25μl化合物或DMSO(1％，用于对照和空白)
ii)25μl pH为7.5 Tris缓冲液
iii)[3H]cAMP(1μM)
iv)25μl PDE IV酶(用于空白，预先将酶在沸水中恒温5分钟)
振摇反应试管，然后置于水浴(37℃)中30分钟，终止反应时将试管置于沸水浴中4分钟即可。在冰浴上向每支试管中加入洗涤缓冲液(0.5ml，0.1M 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸(HEPES)/0.1M nacl，pH为8.5)。将每支试管的内容物加入到AFF-Gel 601柱(Biorad实验室，1229号邮政信箱，85A Marcus Drive，Melvile，纽约11741)(硼酸盐亲和凝胶，柱床体积为1ml)中，该柱子预先用洗涤缓冲液平衡。[3H]cAMP用2×6ml洗涤缓冲液洗涤，[3H]5’AMP再用4ml 0.25M乙酸洗脱。涡流后，向在适当小瓶中的3ml闪烁流体中加入1ml洗脱液，涡流并计数[3H]。IC50定义为抑制50％[3H]cAMP特异性水解为[3H]5’AMP的化合物浓度。
化合物I或其药学上可接受的盐抑制产生TNF、进而证明它们对涉及TNF产生的疾病治疗有效的能力通过下列体外试验得以表现出来：
将来自志愿者人体的外周血(100ml)收集在乙二胺四乙酸(EDTA)中。用FICOLL/3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸钠(FICOLL/Hypaque)分离单核细胞，在不完全HBSS中洗涤三次。将细胞再次悬浮在预加热的RPMI(含5％FCS、谷氨酰胺、pen/step和制菌霉素)中，使最终浓度为1×106个细胞每ml。将单核细胞以1.0ml中1×106个细胞置于24池的盘子中。细胞在37℃下恒温(5％二氧化碳)，使其附着在盘上2小时，这之后轻轻洗涤除去没有附着的细胞。然后向细胞中加入供试化合物(10μl)，每种均为3-4种浓度，再恒温1小时。向适当的池中加入LPS(10μl)。将盘子在37℃下恒温过夜(18小时)。在恒温阶段结束时，用一种夹层ELISA(R&D Quantikine试剂盒)分析TNF。以线性回归分析为基础，对每种化合物进行IC50测定。
下列实施例进一步说明本发明。下列实施例中，“DMF”指二甲基甲酰胺，“THF”指四氢呋喃，“DMSO”指二甲基亚砜，“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
实施例1
A.3-硝基-4-丙基苯甲酸
将9.44g(57.5mmol，1.0当量)4-丙基苯甲酸部分溶解在50ml浓H2SO4中并在冰浴中冷却。历时1-2分钟滴加4.7ml(74.7mmol，1.3当量)浓HNO3在10ml浓H2SO4中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倾入半充满冰的1L烧杯中。搅拌10分钟后，过滤所生成的白色固体，用H2O洗涤1次，干燥得到12.01g(100％)目标化合物：mp 106-109℃；IR(KBr)3200-3400，2966，2875，2667，2554，1706，1618，1537，1299，921 cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d5)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.59(m，2H)，2.82(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，8.33(d，1H，J＝1.7Hz)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d5)δ14.2，23.7，34.2，125.4，130.5，132.9，133.6，141.4，149.5，165.9；C10H11NO4·1/4H2O计算值：C，56.20；H，5.42；N，6.55.实测值：C，56.12；H，5.31；N，6.81.
B.3-氨基-4-丙基苯甲酸
在室温下，将11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基苯甲酸与用50％水湿润的1.5g 10％Pd/C在250ml CH3OH中的混合物置于Parr氢化反应设备上，在25psi H2下振摇。1小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩、干燥，得到9.80g(96％)浅黄色晶状固体：mp 139.5-1425℃；IR(Kbr)3200-2400，3369，3298，2969，2874，2588，1690，1426，916，864 cm-1；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.52(m，2H)，2.42(m，2H)，5.08(br s，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝17Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 180(M+H+，基峰)；C10H13NO2·1/3H2O计算值：C，64：85；N，7.89；N，7.56.实测值：C，64.69；H，7.49；N，7.86
C.3-羧基-6-丙基苯重氮基叔丁基硫醚
用空气加热枪缓慢加热8.80g(49.1mmol，1.0当量)3-氨基-4-丙基苯甲酸与2.34g(22.1mmol，0.45当量)碳酸钠在55ml H2O中的混合物，直至大部分溶解。将反应混合物在冰浴中冷却，滴加3.73g(54.0mmol，1.0当量)亚硝酸钠在27ml H2O中的溶液。15分钟后，将反应混合物移至滴液漏斗中，历时10分钟加到含有55g碎冰和10.6ml浓HCl的烧杯中。搅拌10分钟后，将烧杯中的内容物移至滴液漏斗中，历时5分钟加到5.31ml(47.1mmol，0.96当量)叔丁基硫醇在130ml乙醇中的室温溶液中。加入饱和Na2CO3水溶液调节pH至4-5，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入200ml盐水，混合物过滤。固体用1×H2O洗涤，干燥过夜，得到12.25g(89％)棕色/铁锈色粉末(注意-恶臭)：mp 102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400，2962，2872，2550，1678，1484，1428，1298，1171cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，3H，J＝7.3Hz)，1.48(m，2H)，1.55(s，9H)，2.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝17，7.9Hz)，13.18(br s，1H)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z 281(M+H+，基峰)；C14H2cN2O2S计算值：C，59.96；H，7.19；N，9.99.实测值：C，59.71；H，7.32；N，10.02.
D.3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸
历时15分钟向44.6g(398mmol，9.3当量)叔丁醇钾在200ml DMSO的室温溶液中滴加12.0g(42.8mmol，1.0当量)3-羧基-6-丙基苯重氮基叔丁基硫醚在150ml DMSO中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入1.5L的0℃1N HCl中，搅拌5分钟，然后用2×350ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液(注意-恶臭)合并，用2×250mlH2O洗涤，经MgSO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一褐色固体，用1L的1∶3 Et2O/己烷研制、干燥，得到7.08g(87％)褐色晶状粉末：mp 248-251℃；IR(KBr)3301，3300-2400，2973，2504，1702，1455，1401，1219cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H，J＝7.6Hz)，2.94(q，2H，J＝7.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.1，8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(d，1H，J＝1.1Hz)12.95(br s，1H)；MS(Cl，NH3)m/z 191(M+H+，基峰)；C10H10N2O2计算值：C，63.14；H，5.30；N，14.73.实测值：C，62.66；H，5.42；N，14.80.
E.3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向7.92g(41.6mmol，1.0当量)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9ml(416mmol，10当量)甲醇和5.59g(45.8mmol，1.1当量)DMAP在250mlCH2Cl2中的室温溶液中一次性加入8.78g(45.8mmol，1.1当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在室温下反应18小时后，将反应混合物浓缩至150ml，用500ml乙酸乙酯稀释，用2×100ml 1NHCl、1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到7.8g棕色固体，用硅胶柱提纯(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到6.41g(75％)褐色固体：mp 107-108℃；IR(KBr)3100-2950，1723，1222cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)，3.96(s，3H)，3.05(q，2H，J＝7.7Hz)，1.43(t，3H，7.7Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 205(M+H+，基峰)；C11H12N2O2计算值：C，64.70：H，5.92；N，13.72.实测值：C，64.88；H，6.01；N，13.96.
F.1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向5.7g(27.9mmol，1.0当量)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在125ml无水DMF中的室温溶液中一次性加入1.17g(29.4mmol，1.05当量)氢化钠的60％油分散系。20分钟后，滴加3.89ml(36.6mmol，1.3当量)环戊基溴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倾入1L H2O中，用3×450ml乙酸乙酯萃取。有机萃取液合并，用3×400ml H2O、1×200ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一琥珀色油，用硅胶柱提纯(10％乙酸乙酯/己烷，重量比)，得到5.48g(72％)透明油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝1.0Hz)，7.7(m，2H)，5.00(五重峰，1H，J＝7.5Hz)，3.97(s，3H)，3.01(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.6Hz)；C16H20N2O2的HRMS计算值：272.1526.实测值：272.15078.
G.(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)甲醇
向1.02g(7.05mmol，1.0当量)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在50ml THF中的0℃溶液中加入7ml(7.0mmol，1.0当量)氢化锂铝在THF中的1.0M溶液。20分钟后，小心地加入1ml甲醇，然后将反应混合物倾入500ml的5％H2SO4中，用3×50ml乙酸乙酯萃取。有机萃取液合并，用2×40ml H2O、1×40ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到1.58g透明油状物，在硅胶柱上提纯，得到1.53g(89％)透明油状物：IR(CHCl3)3606，3411，3009，2972，2875，1621，1490cm-1；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(s，1H)，7.06(dd，1H，J＝1.0，8.2Hz)，4.92(五重峰，1H，J＝7.7Hz)，4.84(s，2H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，3H)，1.38(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(热喷雾，NH4OAc)m/z 245(M+H+，基峰)；C15H20N2O+H的HRMS计算值：245.1654.实测值：245.1675.
H.1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-醛(carbaldehyde)
向1.47g(6.02mmol，1.0当量)(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)甲醇、1.06g(9.03mmol，1.5当量)N-甲基吗啉N-氧化物和3.01g 4A分子筛在12ml无水CH2Cl2中的室温悬浮液中加入106mg(0.301mmol，0.05当量)过钌酸(VII)四丙基铵。30分钟后，将反应混合物通过短柱硅胶过滤(用CH2Cl2洗脱)。将含有产物的级分浓缩，残余物在硅胶柱上进行色谱提纯(15％乙酸乙酯/己烷，快速)，得到924mg(63％)浅黄色固体：mp41℃；IR(KBr)3053，2966，2872，2819，1695cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.93(d，1H，J＝0.9Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，5.00(五重峰，1H，J＝7.5Hz)，3.01(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 243(M+H+，基峰)C15H18N2O计算值：C，74.35；H，7.49；N，11.56.实测值：C，74.17；H，7.58；N，11.79.
实施例2
A.4-溴-2-硝基-1-丙基苯
向600ml浓H2SO4与200ml H2O的10℃溶液中一次性加入125g(628mmol，1.0当量)1-溴-4-丙基苯。在剧烈的机械搅拌下，历时30分钟滴加43.2ml(691mmol，1.1当量)浓HNO3(69-71％，16M)在150ml浓H2SO4与50ml H2O中的室温混合物。使冰浴升温至室温，将反应物在室温下搅拌68小时。将反应混合物倾入用碎冰稀松地完全包裹的4L烧杯中。搅拌1小时后，将混合物移至一4L分液漏斗中，用4×800ml异丙醚萃取。有机萃取液合并，用3×800ml H2O、1×500ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到150ml黄色液体，用硅胶色谱法提纯(2根柱，每根3kg硅胶，2％乙酸乙酯/己烷)，得到63.9g(42％)黄色液体。所需的异构体是两者中极性低的那一种，二者生成的比例为1∶1。bp108℃，2.0mm；IR(CHCl3)3031，2966，2935，2875，1531，1352cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝2.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，2.81(m，2H)，1.67(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ13.94，23.74，34.43，119.6，127.4，133.3，135.7，136.4，149.8；GCMS(EI)m/z 245/243(M+.)，147(基峰)：C9H10NO2BR+H的HRMS计算值：243.9973.实测值：243.9954.
B.5-溴-2-丙基苯胺
向51.9g(213mmol，1.0当量)4-溴-2-硝基-1-丙基苯在1200ml绝对乙醇与12ml(6当量)H2O中的室温溶液中一次性加入121g(639mmol，3.0当量)氯化亚锡(无水)。在室温下反应24小时后，在旋转蒸发器中除去大部分乙醇。将残余物倾入一4L烧杯中，该烧杯容积的四分之三充满了碎冰和H2O。在搅拌下分次加入150g的NaOH颗粒，直至pH＝10，且大部分氢氧化锡已被溶解。混合物分成两半，每一半用2×750ml乙酸乙酯萃取。合并所有四份乙酸乙酯萃取液，用1×500ml 1N NaOH、H2O和盐水洗涤，然后经H2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一黄色液体，在1.2kg硅胶柱上提纯(1∶12乙酸乙酯/己烷)，得到41.83g(92％)浅黄色液体：
IR(CHCl3)3490，3404，3008，2962，2933，2873，1620，1491cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.8-6.9(m，3H)，3.90 br s，2H)，2.42(m，2HO，1.62(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.3Hz)；GCMS(El)m/z 215/213(M+.)，186/184(基峰)；C9H12NBr计算值：C，50.49；H，5.65；N，6.54.实测值：C，50.77；H，5.70；N，6.50.
C.6-溴-3-乙基-1H-吲唑
将49.22g(230mmol，1.0当量)5-溴-2-丙基苯胺置于一3L烧瓶中，并在冰浴中冷却。加入57.5ml(690mmol，3.0当量)浓HCl在165ml H2O中的0℃溶液，研磨所生成的固体物质，直至得到细微的白色悬浮液。再加入100ml H2O，然后历时10分钟滴加15.9g(230mmol，1.0当量)亚硝酸钠在75ml H2O中的溶液。除去冰浴，将反应物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物通过预冷却至0℃的烧结玻璃漏斗过滤。滤液在冰浴中冷却，在机械搅拌下，历时10分钟滴加32.8g(313mmol，1.36当量)四氟硼酸铵在110ml H2O中的0℃溶液/悬浮液。将所生成的稠白色悬浮液(四氟硼酸芳基重氮盐)在0℃下搅拌1.5小时。然后将混合物过滤，固体用1×200ml5％ NH4BF4水溶液(冷却至0℃)、1×150ml CH3OH(冷却至0℃)、再用1×200ml Et2O洗涤。在高真空度、室温下干燥1小时，得到54.47g(76％)重氮盐，为近白色固体。
将1500ml不含乙醇的氯仿置于一3L烧瓶中，然后加入34.16g(348mmol，2.0当量)乙酸钾(粉碎和干燥过的)和2.3g(8.7mmol，0.05当量)18-冠醚-6。10分钟后一次性加入重氮盐，在氮气氛下将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，将混合物过滤，固体用CHCl3洗涤2次，滤液浓缩，得到47g粗产物(棕色结晶)。硅胶色谱(1.23kg硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱15％、20％、40％)纯化，得到21.6g(第二步55％，总计42％)褐色结晶：mp 112-114℃；IR(KBr)3205，3008，2969，2925，1616，1340，1037cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(br s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，2.99(q，2H，J＝7.6Hz)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 227/225(M+H+，基峰)；C9H9N2Br计算值：C，48.02；H，4.03；N.12.45.实测值：C，48.08；H，3.87；N，12.45.
D.6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑
向13.17g(58.5mmol，1.0当量)6-溴-3-乙基-1H-吲唑在500ml无水DMF中的10℃溶液中以每次0.5g加入2.46g(61.4mmol，1.05当量)氢化钠的60％油分散系。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后滴加8.8ml(81.9mmol，1.4当量)环戊基溴在10ml无水DMF中的溶液。18小时后，将反应混合物倾入2L H2O中，用2×1L乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用2×750ml H2O、1×500ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到20.7g粗产物，在硅胶柱(1.1kg硅胶，3％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到10.6g(62％)琥珀色液体：IR(CHCl3)2972，2875，1606，1501，1048cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝1.3Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，4.83(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，2.96(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.7Hz)；MS(thermospray，NH4OAc)m/z 295/293(M+H+，基峰)；C14H17N2Br计算值：C，57：35；H，5.84；N，9.55.实测值：C，57.48；H，5.83；N，9.90.
E.1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-醛
向8.32g(28.4mmol，1.0当量)6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑在200ml无水THF中的-78℃溶液中加入11.6ml(28.4mmol，1.0当量)n-BuLi的2.45M己烷溶液。30分钟后，在-78℃下，滴加8.8ml(114mmol，4.0当量)无水DMF，将反应混合物再在-78℃下搅拌30分钟。历时1小时将混合物温度升至室温，然后加入125ml 1N HCl。搅拌10分钟后，在旋转蒸发器上除去大部分THF。残余物用500ml H2O稀释，用2×250ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用1×100mlH2O、1×100ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一黄色油状物，在硅胶柱(15％乙酸乙酯/己烷，重量比)上纯化，得到4.70g(68％)黄色晶状固体：1H NMR(300Hz，CDCl3)等同于来自实施例8的化合物的谱图。
F.(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈
向5.65g(23.3mmol，1.0当量)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-醛和3.84g(44.3mmol，1.9当量)溴化锂在115ml无水乙腈中的室温悬浮液中滴加4.44ml(35.0mmol，1.5当量)三甲基甲硅烷基氯。15分钟后，将反应混合物在冰浴中冷却，滴加6.84ml(38.7mmol，1.66当量)1，1，3，3-四甲基二硅氧烷，历时2小时使反应物温度升至室温。将反应混合物加热回流6小时，然后冷却至室温，用300ml CH2Cl2稀释，通过硅藻土(Celite)过滤。滤液浓缩，在高真空度、室温下干燥，得到13.08g褐色油状固体。
将该固体溶于200ml无水DMF中，加入259g(52.9mmol，2.27当量)氰化钠，混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倾入500mlH2O中，用3×200ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用3×200mlH2O、1×200ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一棕色油状物，在硅胶柱(10％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)上提纯，得到2.98g不纯产物和2.05g回收(不纯)原料。
使回收产物再次经过上述反应条件，不过使用的是50ml 1，1，3，3-四甲基二硅氧烷，然后是50ml DMF和940mg氰化钠。硅胶色谱提纯得到0.62g不纯产物，然后将其与上述2.98g不纯产物合并，再次用色谱法提纯(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3.27g(55％)黄色油状物：IR(CHCl3)3062，2972，2874，2255，1623cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝1.1，8.4Hz)，4.90(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.89(s，2H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.37 9t，3H，J＝7.4Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 254(M+H+，基峰)；C16H19N3计算值：C，75.86；H，7.56；N，16.59.实测值：C，75.84；H，7.94；N，16.60.
G.4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)庚二酸二甲酯
向3.19g(12.6mmol，1.0当量)(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈在100ml无水乙腈中的室温溶液中加入530μl(1.26mmol，0.1当量)三硝基甲苯B(triton B)的40％甲醇溶液。将反应混合物加热回流，并滴加11.3ml(126mmol，10.0当量)丙烯酸甲酯。15分钟后，将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器上浓缩。残余物用300ml乙醚稀释，用1×50ml 1N HCl、1×50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一棕色油状物，在硅胶柱(20％乙酸乙酯/己烷，快速)上提纯，得到4.00g(75％)黄色油状物：IR(CHCl3)3031，2972，2955，2874，2250，1735cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.49(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；4.93(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.58(s，6H)，2.97(q，2H)，J＝7.7Hz)，2.45(m，6H)，2.2(m，6H)，2.0(m，2H)，1.8m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.7Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 426(M+H+，基峰)；C24H31N3O4计算值：C，67.74；H，7.34；N，9.88.实测值：C，67.76；H，7.40；N，10.08.
H.(±)-5-氰基-5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-环己烷羧酸甲酯
向3.93g(9.24mmol，1.0当量)4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)庚二酸二甲酯在100ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的室温溶液中一次性加入924mg(23.1mmol，2.5当量)氢化钠的60％油分散系。将反应混合物在氮气氛下加热回流1.5小时，然后冷却至室温。18小时后，将反应混合物用50ml H2O结束反应，倾入200ml乙酸乙酯中，并用1×100ml 1N HCl洗涤。含水层用1×50ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用1×50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一黄色油状物，在硅胶柱(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯，得到2.78g(76％)白色无定形固体：IR(KRr)2954，2871，2240，1663，1619cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.27(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，4.93(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.78(s，3H)，3.05(m，1H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，2.9(m，1H)，2.75(m，1H)，2.6(m，1H)，2.35(m，2H)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.38(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 394(M+H+，基峰)；C23H27N3O3计算值：C，70.22；H，6.92；N，10.68.实测值：C，70.07；H，7.01；N，10.70.
I.1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-环己烷腈
在氮气氛下，将2.72g(6.91mmol，1.0当量)(±)-5-氰基-5-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-环己烷羧酸甲酯与2.58g(44.2mmol，6.4当量)氯化钠在50ml二甲基亚砜与4ml H2O中的混合物在140℃油浴中加热。3小时后，将反应混合物冷却至室温，搅拌72小时。将反应混合物倾入250ml H2O中，用2×150ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用2×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物在硅胶柱(20％乙酸乙酯/己烷)上提纯，得到1.82g(78％)白色晶状固体：(mp 81-89℃；IR(KBr)2969，2951，2872，2286，1716cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝8.5Hz)，7.58(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，4.93(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.0(m，4H)，2.7(m，4H)，2.45(m，2H)，NH4OAc)m/z 336(M+H+，基峰)；C21H25N3O计算值：C，75.20；H，7.51；N，12.53.实测值：C，74.06；H，7.59；N，12.41；C21H25N3O+H的HRMS计算值：336.20778.实测值336.2088.
实施例3
A.1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-[1，3]二噻烷-2-亚基-环己烷腈
向1.88ml(9.89mmol，2.1当量)2-三甲基甲硅烷基-1，3-二噻烷在80ml无水THF中的0℃溶液中滴加3.94ml(9.84mmol，2.09当量)n-BuLi的2.5M己烷溶液。在0℃反应25分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，加入1.58g(4.71mmol，1.0当量)1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-环己烷腈在40ml无水THF中的溶液。在-78℃反应1小时后，加入50ml盐水结束反应混合物的反应，然后将温度升至室温，用100ml H2O稀释，用1×100ml CH2Cl2和1×50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一透明油状物，在硅胶柱(10％乙酸乙酯/己烷)上提纯，得到1.51g(73％)白色无定形固体：IR(KBr)2962，2870，2232，1620，1569，1508，1434，1217cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.53(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，4.92(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.36(m，2H)，3.0(m，6H)，2.42(m，2H)，2.34(m，2H)，2.2(m，6H)，2.0(m，4H)，1.8(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 438(M+H+，基峰)；C25H31N3S2计算值：C，68.60；H，7.14；N，9.60实测值：C，68.26；H，7.29；N，9.58.
B.反式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯和顺式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯
在氮气氛下，将1.45g(3.31mmol，1.0当量)1-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-[1，3]二噻烷-2-亚基-环己烷腈、3.59g(13.2mmol，4.0当量)氯化汞(II)和1.48ml(16.9mmol，5.1当量)70％高氯酸在60ml甲醇中的混合物加热回流。2小时后，将反应混合物冷却至室温，用250mlCH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤。滤液用1×100ml饱和NaHCO3水溶液、1×75ml 10％亚硫酸钠水溶液、1×100ml H2O洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一透明油状物，在硅胶柱(15％乙酸乙酯/己烷)上提纯，得到340mg(27％)反式异构体(弱极性)，为白色固体，和794mg(63％)顺式异构体(强极性)，为白色固体：反式异构体数据：mp 79-82℃；IR(KBr)2973，2949，2890，2871，2235，1721，1618，1484，1453，1217，1170cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(s，1Y)，7.14(dd，1H，J＝1.4，8.5Hz)，4.93(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.74(s，3H)，2.97(q，2H，J＝7.6Hz)，2.85(m 1HO，2.3(m，2H)，2.2(m，10H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 380(M+H+，基峰)；C23H29N3O2for计算值：C，72.79；H，7.70；N，11.07.实测值：C，73.05；H，7.80；N，11.03.顺式异构体数据：mp 112-114℃；IR(KBr)3065，2952，2866，2234，1731，1622，1487，1445，1220，1204cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.55(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，4.93(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.73(s，3H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，1.9-2.3(m，13H)，1.8(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 380(M+H+，基峰)；C23H29N3O2计算值：C，72.79；H，7.70；N，11.07实测值：C，72.93；H，7.56；N，10.92.
实施例4
反式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸
将337mg(0.888mmol，1.0当量)反式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯在10ml甲醇、2ml THF和2.7ml(2.66mmol，3.0当量)1N NaOH中的混合物在室温下搅拌。3小时后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用100ml H2O稀释，酸化至pH为1，并用2×70ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用1×50ml H2O、1×50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一白色固体，在硅胶柱(5％CH3OH/CH2Cl2)上提纯，得到197mg(61％)白色无定形固体：IR(KBr)3200-2500，3060，2963，2871， 2245，1729，1702，1621，1453，1219cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)；5.17(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，2.90(q，2H，J＝7.6Hz)，2.75(m，1H)，1.9-2.3(m，16H)，1.7(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 366(M+H+，基峰)；C22H27N3O2计算值：C，72.29；H，7.45；N，11.50.实测值：C，71.98；H，7.75；N，11.21.
实施例5
顺式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸
将831mg(2.19mmol，1.0当量)顺式-4-氰基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯在20ml甲醇、4ml THF和6.6ml(6.57mmol，3.0当量)1N NaOH中的混合物在室温下搅拌。1.5小时后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用100ml H2O稀释，酸化至pH为1，并用2×70ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用1×50ml H2O、1×50ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到0.80g白色固体，在硅胶柱(5％CH3OH/CH2Cl2)上提纯，得到730mg(91％)白色结晶状固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到538mg白色晶体：
mp 197-199℃；IR(KBr)3200-2600，3061，2961，2948，2939，2871，2245，1732，1625，1451，1255，1185，1169cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(s，1HO，7.27(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，5.13(五重峰，1H，J＝7.5Hz)，2.90(q，2H，J＝7.6Hz)，2.42(m，1H)，2.30(m，2H)，1.7-2.1(m，14H)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 366(M+H+，基峰)；C22H27N3O2计算值：C，72.29；H，7.45；N，11.50.计算值：C，72.01；H，7.60；N，11.29.
实施例6
A.6-溴-1-环己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑
历时10分钟向11.35g(50.4mmol，1.0当量)6-溴-乙基-1H-吲唑在300ml无水DMF中的室温溶液中分四次加入2.12g(52.9mmol，1.05当量)氢化钠的60％油分散系。搅拌20分钟后，滴加9.0ml(70.6mmol，1.4当量)3-溴环己烯，将反应物在高真空度和室温下浓缩并干燥，得到7.52g橙黄色固体。
将该固体溶于无水DMF中，加入1.56g(31.8mmol，2.27当量)氰化钠，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倾入400ml H2O中，用3×200ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用3×150mlH2O、1×150ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一黄色油状物，在硅胶柱(5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)上提纯，得到1.40g(38％)黄绿色油状物：MS(Cl，NH3)268(M+H+，基峰)；C17H21N3分析计算值：C，76.38；H，7.92；N，15.72。实测值：C，76.43；H，7.53；N，15.39。
B.6-溴-1-环己基-3-乙基-1H-吲唑
将10.22g(33.5mmol，1.0当量)6-溴-1-环己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑和1.5g 10％Pt/C在1L环己烷中的混合物置于Parr氢化设备上，在室温下、在2-5psi H2下振摇。1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在旋转蒸发器上浓缩，用色谱法提纯(5％乙酸乙酯/己烷，快速)，得到9.70g(94％)浅黄色油状物：MS(Cl，NH3)m/z309/307(M+H+，基峰)；C15H19N3Br分析计算值：C，58.64；H，6.23；N，9.12。实测值：C，58.56；H，6.29；N，8.77。
C.1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-醛
使用5.02g(16.3mmol，1.0当量)6-溴-1-环己基-3-乙基-1H-吲唑作为原料，按照实施例2.E.的方法制得该化合物，得到3.65g(87％)浅黄色油状物：MS(Cl，NH3)m/z 257(M+H+，基峰)；C16H20N2O分析计算值：C，74.97；H，7.87；N，10.93。实测值：C，75.00；H，7.70；N，10.74。
D.(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈
向3.58g(14.0mmol，1.0当量)1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-醛和2.31g(26.6mmol，1.9当量)溴化锂在100ml无水乙腈中的室温悬浮液中滴加2.7ml(21.0mmol，1.5当量)三甲基甲硅烷基氯。15分钟后，将反应混合物在冰浴中冷却，滴加4.1ml(23.2mmol，1.66当量)1，1，3，3-四甲基二硅氧烷，历时30分钟使反应物温度升至室温。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却至室温，用300ml CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤。将滤液在高真空度和室温下浓缩、干燥，得到7.52g橙黄色固体。
将该固体溶于100ml无水DMF中，加入1.56g(31.8mmol，2.27当量)氰化钠，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倾入400ml H2O中，用3×200ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用3×150ml H2O、1×150ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩、干燥，得到一黄色油状物，在硅胶柱(5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)上提纯，得到1.40g(38％)黄绿色油状物：MS(Cl，NH3)268(M+H+，基峰)；C17H21N3分析计算值：C，76.38；H，7.92；N，15.72。实测值：C，76.43；H，7.53；N，15.39。
E.4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)庚二酸二甲酯
使用1.33g(4.98mmol，1.0当量)(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈作为原料，按照实施例2.G.的方法制得该化合物，得到1.38g(63％)黄色油状物；MS(Cl，NH3)m/z 440(M+H+，基峰)；C25H33N3O4分析计算值：C，68.32；H，7.57；N，9.56。实测值：C，68.18；H，7.52；N，9.28。
F.5-氰基-5-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-环己烷羧酸甲酯
使用1.33g(3.03mmol，1.0当量)4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)庚二酸二甲酯作为原料，按照实施例2.H.的方法制得该化合物，得到983mg(80％)白色无定形固体：MS(Cl，NH3)m/z 408(M+H+，基峰)；C24H29N3O3分析计算值：C，70.75；H，7.18；N，10.31。实测值：C，70.75；H，7.33；N，10.19。
G.1-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-环己烷腈
使用933mg(2.29mmol，1.0当量)5-氰基-5-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-环己烷羧酸甲酯作为原料，按照实施例2.I.的方法制得该化合物，得到588mg(74％)白色无定形固体：MS(Cl，NH3)m/z350(M+H+，基峰)；C22H27N3O分析计算值：C，75.62；H，7.79；N，12.03。实测值：C，75.57；H，7.90；N，12.15。
实施例7
顺式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯和反式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯
使用540mg(1.20mmol，1.0当量)1-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-4-[1，3]二噻烷-2-亚基-环己烷腈作为原料，按照实施例3.B.的方法制得这些化合物，得到117mg(25％)反式异构体和233mg(50％)顺式异构体，前者为白色油状固体，后者为白色结晶状固体：反式异构体数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50(d，1H，J＝0.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，4.34(m，1H)，3.74(s，3H)，2.98(q，2H，J+7.6Hz)，2.85(m，1H)，2.35(m，2H)，1.9-2.2(m，12H)，1.8(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl，NH3)m/z 394(M+H+，基峰)；C24H31N3O2计算值：C.73.25；H，7.95；N，10.68.实测值C，73.07；H，8.12；N，10.89.顺式异构体数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d.1H.J＝8.4Hz)，753(d，1H，J＝0.9Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，4.34(m，1H)，3.74(s，3H)，2.98(，2H，J＝7.6Hz)，2.43(m，1H)，1.9-2.3(m，15H)，1.8(m，1H)，1.5(m，2H)，1.37(t.3H，JJ＝7.6Hz)；MX(Cl，NH3)m/z 394(M++，基峰)；C24H31N3O2计算值：C，73.25；H，7.95；N，10.68实测值：C，73.17；H，7.89；N，10.43.
实施例8
顺式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸
使用201mg(0.511mmol，1.0当量)顺式-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯作为原料，按照实施例5的方法制得该化合物，得到178mg(92％)白色结晶状固体，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到153mg白色结晶状粉末：mp192-194℃；C23H29N3O2分析计算值：C，72.79；H，7.70；N，11.07。实测值：C，72.25；H，7.99；N，10.97。
实施例9
1-(环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-顺式-4-羟甲基环己烷腈
在搅拌下向来自实施例8的产物(220mg，0.58mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中滴加硼烷在四氢呋喃中的溶液(1M，1.3ml，1.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时，然后缓慢加入甲醇(1ml)结束反应。将混合物倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机萃取液合并，用水(1×20ml)、盐水(1×20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到一油状物。使用来自实施例8的产物(100mg，0.26mmol)和硼烷的四氢呋喃溶液(1M，0.6ml，0.58mmol)进行另一次相同的试验。将两次试验后的粗产物合并，进行硅胶色谱提纯，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液(v/v)洗脱，得到一油状物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到214mg白色固体(67％)，mp117-9℃。质谱(m/e)：367(M+1，20)，366(M+，100)。
实施例10
顺式4-氰基-4-(1-(环己基-3-乙基)-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酰胺
将来自实施例8的产物(150mg，0.4mmol)、亚硫酰氯(36μl，0.49mmol)和二甲基甲酰胺(5μl)在无水二氯甲烷(3ml)中的混合物回流四小时。将混合物冷却至0℃，通入无水氨气，同时加入氯仿(200ml)，用水(1×40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到一固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到125mg白色固体(83％)，mp180-2℃。质谱(m/e)：(M+1，20)，379(M+，100)。
实施例11
反式-4-氰基-4-(1-(环己基-3-乙基)-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酰胺
按照类似于实施例4所提供的合成方法制得目标化合物。分离的产物的熔点为140-143℃。

Claims (5)

1.下式所示化合物
Figure A0214995000021
其中
R为氢，C1-C6烷基，-(CH2)n(C3-C7环烷基)、其中n为0至2，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)n(C3-C9杂环基)、其中n为0至2，或-(Z’)b(Z”)c(C6-C10芳基)、其中b和c独立地为0或1、Z’为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基、Z”为O、S、SO2或NR9，其中所述基团R的所述烷基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基和芳基部分可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基、三氟甲基、硝基、CO2R9、C(O)NR9R10、NR9R10和SO2NR9R10；
R1为氢、C1-C7烷基、C2-C3链烯基、苯基、C3-C7环烷基或(C3-C7环烷基)C1-C2烷基，其中基团R1的所述烷基、链烯基和苯基可被1至3个取代基取代，取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；
每个R9和R10独立地为氢或可被至多三个氟原子取代的C1-C4烷基；和
X为溴、-C(O)O(C1-C6烷基)、-CH2CN、羧基、-CH2OH或-C(O)H条件是，
(1)当R1是氢时，R不是在对位上被三氟甲基取代的苯基或吡啶基，
(2)当R1是甲基、X是Br时，R不是氢，在对位上被NO2、NH2取代的苯基，被OCH3、COONa取代的苯基，
(3)当R1是氢、R是氢或叔丁基时，X不是羧基、CO2CH3或CO2CH3CH3。
2.权利要求1的化合物，其中R为环己烷、环戊基、亚甲基环丙基、异丙基、苯基或4-氟苯基，R1为乙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为溴或-C(O)H。
4.权利要求1的化合物，其中R是氢或环戊基、R1是乙基、X是溴或-C(O)H。
5.权利要求1的式(XXXX)化合物，选自：
3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸，
3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯，
1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯，
(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇，
1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛，
6-溴-3-乙基-1H-吲唑，
6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，
1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛，
(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈，
6-溴-1-环己基-3-乙基-1H-吲唑，
1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛，和
(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)乙腈。
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