JP7085686B2 - ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7085686B2 JP7085686B2 JP2021503874A JP2021503874A JP7085686B2 JP 7085686 B2 JP7085686 B2 JP 7085686B2 JP 2021503874 A JP2021503874 A JP 2021503874A JP 2021503874 A JP2021503874 A JP 2021503874A JP 7085686 B2 JP7085686 B2 JP 7085686B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- mmol
- mixture
- oxadiazole
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
している。ベンズアミドの場合は、アニリン(aniline)を含んでいるため、生体内で毒性代謝体(toxic metabolites)を生成するという問題がある(Woster et al.、Med.Chem.Commun.2015、online publication)。
上記目的により、本発明では、下記化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
前記化学式Iにおいて、
X、YおよびZは各々独立にCR3またはNであり、
Lは-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-の一つ以上のHはアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよい。}、
R1は水素、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR4R5であり{ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アミノアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、-CF2H、-CF3、-NR6R7、-C(=O)-R8または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、
R4~R7は各々独立にHまたは-C1-C6アルキルであり、
R8およびR9は各々独立にH、OHまたは-C1-C6アルキルである。
本発明の一実施様態によれば、前記化学式Iで表される化合物は、
X、YおよびZは各々独立にCR3またはNであり、
Lは-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は水素、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR4R5であり{ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロ、-CF3または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素またはハロであり、
R4~R5は各々独立に-C1-C6アルキルであり、
R9は各々独立に-C1-C6アルキルである。
また、本発明の具体的な実施様態によれば、前記化学式Iで表される化合物は、
X、YおよびZは各々独立にCR3であり、
Lは-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、
ベンジル、フェニル、ナフチル、
または-NR4R5であり{ここで、フェニル、ナフチル、
の一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロ、-CF3または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素であり、
R4~R5は各々独立に-C1-C4アルキルであり、
R9は各々独立に-C1-C4アルキルである。
X、YおよびZは各々独立にCR3であり、
Lは-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、
フェニル、ナフチル、
であり{ここで、フェニル、ナフチル、
の一つ以上のHは-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロまたは-CF3で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hであり、
R3は水素である。
挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。本発明において、好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸を含む。
およびヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、
などを含む。前記アリール基およびヘテロアリール基は、付着が原子価要求条件を違反しないのであれば任意の環原子において親グループまたは基材に付着できる。同様に、アリール基およびヘテロアリール基は、置換が原子価要求条件を違反しないのであれば一つ以上の非水素置換基を含んでも良い。また、アリール基およびヘテロアリール基の非水素置換基は、さらに非水素置換基で置換されても良い。
本発明は、化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明は、下記化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の医薬使用を提供する。
剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法またはRemington’s Pharmaceutical Science(最近版)、Mack Publishing Company、Easton PAに開示されている方法により製造することができ、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化することができる。
また、本発明は、前記化学式Iで表される化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して、選択的にHDAC6を阻害する方法を提供する。
乗作用を有することができる。
6.94 (s, 0.5H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H)。;
LRMS (ES) m/z 354.3 (M+ + 1)。
、6.530mmol)とヒドラジン一水和物(6.347mL、130.599mmol)を80℃でエタノール(20mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の表題化合物(1.000g、100.0%)を白色固体として得た。
7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.30 (m, 6H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 304.3 (M+
+ 1)。
m/z 332.4 (M+ + 1)。
物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~50%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.070g、65.7%)を無色オイルとして得た。
7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s,
0.5H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 2H)。; LRMS (ES) m/z 330.4 (M+ + 1)。
ン-2(1H)-オン(0.100g、0.469mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした溶液に水素化ナトリウム(60.00%、0.028g、0.704mmol)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物に1-(2-ブロモエチル)-1H-ピラゾール(0.123g、0.704mmol)を添加し、室温で2時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~50%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.070g、48.6%)を白色固体として得た。
1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.80
(s, 0.25H), 6.62 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.2, 2.0 Hz, 1H), 4.58 ~ 4.54 (m, 2H), 4.51 ~ 4.47 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1)。
8.05 - 6.61 (m, 6H), 7.48 (dd, J = 7.1,
0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz,
1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.79 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.60 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 382.4 (M+ + 1)。
7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.82 ~ 6.79 (m, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (t, J = 108.0 Hz, 1H), 4.12 ~ 4.06 (m, 4H), 3.75 ~ 3.69 (m, 2H), 2.10 ~
1.99 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1)。
g、0.704mmol)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモ-N,N-ジエチルエタン-1-アミンヒドロブロミド(0.184g、0.704mmol)を添加し、室温で2時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~50%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.110g、75.1%)を白色固体として得た。
= 5.9 Hz, 2H), 2.78 ~ 2.74 (m, 2H), 2.56 ~ 2.50 (m, 4H), 0.96 ~ 0.90 (m, 6H)。; LRMS (ES) m/z 313.4 (M+ + 1)。
7.30 (m, 1H), 7.29 ~ 7.24 (m, 3H), 7.06
(s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J
= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1)。
7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.03 ~ 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J
= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.14 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1)。
実施例14:化合物14の合成、4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.38 ~ 7.32 (m, 2H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 ~ 7.03 (m, 2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.90 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.
25H), 5.19 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 322.3
(M+ + 1)。
実施例15:化合物15の合成、ベンジル2-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート
(s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1)。
5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 ~ 8.05 (m, 2H), 7.60 ~ 7.56 (m, 2H), 7.48 ~ 7.43 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.78 ~ 4.68 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1)。
8g、0.704mmol)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オン(0.189g、0.704mmol)を添加し、室温で3時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~50%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.080g、42.6%)を白色固体として得た。
(m, 1H), 7.45 ~ 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd,
J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1)。
7.08 (s, 0.25H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.8
Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 366.3 (M+ + 1)。
して得た。
7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.91 ~ 6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 5.36 (s, 2H), 4.47 ~ 4.43 (m, 2H), 4.14 ~ 4.10 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 390.3 (M+
+ 1)。
1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。; LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ + 1)。
。
7.09 (s, 0.25H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.9
Hz, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 377.3 (M+ + 1)。
(m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.94 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z
349.3 (M+ + 1)。
7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81
(s, 0.25H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 ~ 1.85 (m, 1H), 1.40 ~ 1.33 (m, 4H),
0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。; LRMS (ES) m/z 298.4 (M+ + 1)。
5.40 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 364.3 (M+ + 1)。
= 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz,
2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 ~ 1.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 415.5 (M+ + 1)。
7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.40 (m, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 6.98 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 376.4 (M+ + 1)。
ムアミド(2.5mL)に溶かし、0℃で水素化ナトリウム(60.00%、0.026g、0.649mmol)を添加して同じ温度で10分間攪拌した。反応混合物に1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(0.106g、0.562mmol)を添加し、室温で18時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;ヘキサン/エチルアセテート=0%~100%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.041g、27.9%)を白色固体として得た。
7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.36 ~ 7.30 (m, 2H), 7.11 ~ 7.09 (m, 1H), 7.02 ~ 7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 340.4 (M+ + 1)。
7.17 (m, 1H), 7.09 ~ 6.87 (m, 2H), 6.86
(dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J =
0.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ + 1)。
+ 1)。
m/z 428.3 (M+ + 1)。
ムアミド(2.5mL)に溶かし、0℃で水素化ナトリウム(60.00%、0.026g、0.649mmol)を添加して同じ温度で10分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモ-1-(チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(0.115g、0.562mmol)を添加し、室温で18時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;ヘキサン/エチルアセテート=0%~100%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.118g、76.8%)を褐色固体として得た。
3.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 ~ 7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.9, 3.9
Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.3 (M+ + 1)。
+ 1)。
8.16 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.36 (m, 2H), 7.31 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9
Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.4 (M+ + 1)。
(m, 4H), 7.30 ~ 7.28 (m, 1H), 6.87 (dd,
J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.72 ~ 4.70 (m, 2H), 4.41 ~ 4.39 (m, 2H)。; LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1)。
7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.32 (m, 5H),
7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1)。
8.08 ~ 7.85 (m, 4H), 7.70 ~ 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)。; LRMS (ES) m/z 400.4 (M+ + 1)。
ートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~50%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.100g、66.2%)を白色固体として得た。
(m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。;
LRMS (ES) m/z 350.3 (M+ + 1)。
7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.62 (s, 2H), 1.51 (s, 9H)。 ; LRMS (ES) m/z 328.4 (M+ + 1)。
ジアゾール-2-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フェニルプロパン酸(0.290g、0.803mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.163g、1.204mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール(HOBt、0.217g、1.605mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC-HCl、0.308g、1.605mmol)そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.559mL、3.211mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かした溶液を同じ温度で12時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~70%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.200g、52.1%)を白色固体として得た。
0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.67 ~ 4.64 (m, 1H), 4.56 ~ 4.47 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.80 (m, 1H), 3.70 ~ 3.61 (m, 2H), 2.96 ~ 2.87 (m, 2H), 2.64 ~ 2.59 (m, 1H), 2.01 ~ 1.93 (m, 1H)。; LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ + 1)。
7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.39 ~ 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (s,
0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.70 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 ~
4.48 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.80 ~ 3.75 (m, 1H), 3.62 ~ 3.61
(m, 1H), 3.54 ~ 3.42 (m, 3H), 3.40 ~ 3.30 (m, 1H), 3.22 ~ 3.20 (m, 1H), 3.06 ~ 3.03 (m, 1H)。; LRMS (ES) m/z 431.4 (M+ +
1)。
トリウムで水分を除去した後に濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~70%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.100g、49.8%)を無色オイルとして得た。
7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.91 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 4.80 (s, 2H), 3.78 ~ 3.70 (m, 4H), 3.66 ~ 3.62 (m, 4H)。; LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ + 1)。
7.1, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 ~ 5.28 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 300.3 (M+ + 1)。
.86 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 260.2 (M+ + 1)。
3.8, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 338.3 (M+ + 1)。
mmol)を添加し、室温で2時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~100%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.085g、48.8%)を白色固体として得た。
8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J
= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.4 (M+ + 1)。
1H), 4.53 (s, 2H), 1.72 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 268.4 (M+ + 1)。
Hz, 2H), 1.67 ~ 1.63 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 284.4(M+ + 1)。
7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 ~ 5.18 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 282.4 (M+ + 1)。
10mmol)を添加し、室温で1.5時間さらに攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルタを通して濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=0%~100%)で精製および濃縮して、所望の表題化合物(0.035g、20.1%)を黄色固体として得た。
ン-2(1H)-オン(0.484g、2.272mmol)と水素化ナトリウム(60.00%、0.091g、2.272mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液にステップ1で製造されたtert-ブチル(R)-(2-ブロモ-1-フェニルエチル)カルバメート(0.620g、2.065mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、12gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=50%~100%、メタノール/ジクロロメタン水溶液=5%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.170g、19.0%)を白色固体として得た。
を除去した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;エチルアセテート/ヘキサン=60%~100%)で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法(SiO2、4gカートリッジ;メタノール/ジクロロメタン=0%~2.5%)で精製および濃縮して、表題化合物(0.033g、49.2%)を白色固体として得た。
6.80 (m, 3H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.48
- 4.43 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 13.8,
3.2 Hz), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 446.5 (M+ + 1)。
6.82 (m, 2H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.46
- 4.40 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H, J = 13.8,
3.4 Hz), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ + 1)。
<実験例1>HDAC酵素活性阻害の確認(in vitro)
選択的HDAC6阻害剤が副作用の原因になるHDAC1阻害の選択性のために重要であるところ、それを確認するために、HDAC1/6酵素選択性と細胞選択性(HDAC1:Histone acetylation/HDAC6:Tubulin acetylation)を確認した。
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay
Kit(Enzolifesciences:BML-AK511)とHDAC6 human recombinant (Calbiochem:382180)を用いて、試験物質のHDAC酵素阻害能を測定した。HDAC1 assayの場合、100、1000、10000nM濃度で処理し、HDAC6 assayの場合、0.1、1、10、100、1000nM濃度で処理した。試料処理後、37℃で60分間反応を進行させ、Developerを処理して37℃で30分間反応させた後、FlexStation3(Molecular device)を用いてfluorescence intensity(Ex390、Em460)を測定した。
その結果を表2に示す。
表2のHDAC酵素活性阻害の検索結果に示すように、本発明の1,3,4-オキサジアゾール誘導体は、優れたHDAC1/6酵素選択性を示した。
1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたHDAC6阻害活性だけでなく、HDAC1に対するHDAC6の優れた選択的阻害活性を示すことを確認した。
Claims (9)
- 下記化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式Iにおいて、
X、YおよびZは各々独立にCR 3 であり、
Lは-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-の一つ以上のHはアリールまたはヘテロアリールで置換されてもよい。}、
R1は水素、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR4R5であり{ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アミノアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、-CF2H、-CF3、-NR6R7、-C(=O)-R8または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素であり、
R4~R7は各々独立にHまたは-C1-C6アルキルであり、
R8およびR9は各々独立にH、OHまたは-C1-C6アルキルである。 - X、YおよびZは各々独立にCR 3 であり、
Lは-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C6アルキレン)-、-(C2-C6アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C4アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C4アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C4アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は水素、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたは-NR4R5であり{ここで、アリールまたはヘテロアリールの一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロ、-CF3または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素であり、
R4~R5は各々独立に-C1-C6アルキルであり、
R9は各々独立に-C1-C6アルキルである、請求項1に記載の化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - X、YおよびZは各々独立にCR3であり、
Lは-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)O-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、
ベンジル、フェニル、ナフチル、
または-NR4R5であり{ここで、フェニル、ナフチル、
の一つ以上のHは-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロ、-CF3または-S(=O)2-R9で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hまたは-CF3であり、
R3は水素であり、
R4~R5は各々独立に-C1-C4アルキルであり、
R9は各々独立に-C1-C4アルキルである、請求項1に記載の化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - X、YおよびZは各々独立にCR3であり、
Lは-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-、-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-または単結合であり{ここで、-(C1-C4アルキレン)-、-(C2-C4アルケニレン)-、-(C=O)-(C1-C2アルキレン)-、-(C=O)NH-(C1-C2アルキレン)-または-O(C=O)-(C1-C2アルキレン)-の一つ以上のHはアリールで置換されてもよい。}、
R1は-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、
フェニル、ナフチル、
であり{ここで、フェニル、ナフチル、
の一つ以上のHは-C1-C6アルコキシ、ハロ、ニトロまたは-CF3で置換されてもよい。}、
R2は-CF2Hであり、
R3は水素である、請求項1に記載の化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Iで表される化合物は、化合物1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、15、20、21、24、25、26、28、29、43、44、45、50、51、52、53、55、56、57および58からなる群より選択された化合物である、請求項5に記載の化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の化学式Iで表される1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase 6)活性関連疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素6活性関連疾患は、感染性疾患;新生物(neoplasm);内分泌;栄養および代謝疾患;精神および行動障害;神経疾患;眼および付属器の疾患;循環器疾患;呼吸器疾患;消化器疾患;皮膚および皮下組織疾患;筋骨格系および結合組織疾患;先天奇形または変形、および染色体異常からなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項7に記載の薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素6活性関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、その光学異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0087455 | 2018-07-26 | ||
KR1020180087455A KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2018-07-26 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
PCT/KR2019/009228 WO2020022794A1 (en) | 2018-07-26 | 2019-07-25 | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021532130A JP2021532130A (ja) | 2021-11-25 |
JP7085686B2 true JP7085686B2 (ja) | 2022-06-16 |
Family
ID=69180975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503874A Active JP7085686B2 (ja) | 2018-07-26 | 2019-07-25 | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11958844B2 (ja) |
EP (1) | EP3827004B1 (ja) |
JP (1) | JP7085686B2 (ja) |
KR (1) | KR102316234B1 (ja) |
CN (1) | CN112839942B (ja) |
AU (1) | AU2019310508B2 (ja) |
BR (1) | BR112021000953A2 (ja) |
CA (1) | CA3105662C (ja) |
DK (1) | DK3827004T3 (ja) |
ES (1) | ES2963111T3 (ja) |
FI (1) | FI3827004T3 (ja) |
HR (1) | HRP20231347T1 (ja) |
HU (1) | HUE063879T2 (ja) |
MX (1) | MX2021000737A (ja) |
PH (1) | PH12021550039A1 (ja) |
PL (1) | PL3827004T3 (ja) |
PT (1) | PT3827004T (ja) |
RU (1) | RU2763936C1 (ja) |
TW (1) | TWI729443B (ja) |
WO (1) | WO2020022794A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US20230079386A1 (en) * | 2019-05-31 | 2023-03-16 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
KR20220070465A (ko) | 2019-09-27 | 2022-05-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체 |
WO2023196601A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eikonizo Therapeutics, Inc. | Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof |
WO2024180464A1 (en) * | 2023-02-28 | 2024-09-06 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole derivative compounds, and the pharmaceutical composition comprising the same |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517278A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物および方法 |
JP2013517281A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
JP2014533721A (ja) | 2011-11-28 | 2014-12-15 | ノバルティス アーゲー | 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
WO2017014170A1 (ja) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2017222951A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors |
WO2021127643A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0276432A3 (de) | 1986-12-12 | 1988-10-26 | Ciba-Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9613423D0 (en) | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR100265385B1 (ko) | 1998-02-27 | 2000-11-01 | 윤여표 | 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물 |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2005509606A (ja) | 2001-10-03 | 2005-04-14 | ファルマシア・コーポレーション | 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ |
ES2325205T3 (es) | 2001-12-20 | 2009-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores beta-amiloides. |
JP2009501236A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-15 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
JP2009503117A (ja) | 2005-08-04 | 2009-01-29 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サーチュインモジュレーターとしてのベンゾイミダゾール誘導体 |
WO2007032445A1 (ja) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
MY148430A (en) | 2006-03-23 | 2013-04-30 | Biota Scient Management | Antibacterial agents |
WO2007143822A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Methylgene Inc. | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP1878730A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same |
ZA200903489B (en) | 2006-12-11 | 2010-08-25 | Genentech Inc | Compositions and methods for treating a neoplasm |
WO2009010479A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use |
KR100903743B1 (ko) | 2007-08-28 | 2009-06-19 | 전병태 | 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물 |
JP2011502133A (ja) | 2007-11-02 | 2011-01-20 | メシルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
CA2703848C (en) | 2007-11-02 | 2016-10-11 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Non-anticoagulant polysaccharide compositions |
EP2321264B1 (en) | 2008-07-23 | 2016-05-04 | President and Fellows of Harvard College | Deacetylase inhibitors and uses thereof |
FR2943673B1 (fr) | 2009-03-27 | 2013-03-29 | Sanofi Aventis | Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione |
WO2010123933A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives |
WO2010126002A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬 |
JP2011008205A (ja) | 2009-05-27 | 2011-01-13 | Fujifilm Corp | 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物 |
JP5838157B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-12-24 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイThe Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac阻害剤およびそれを用いる治療法 |
CN105753739A (zh) | 2010-01-22 | 2016-07-13 | 埃斯泰隆制药公司 | 作为蛋白质去乙酰化酶抑制剂的反向酰胺化合物及其使用方法 |
EP2539327A1 (en) | 2010-02-25 | 2013-01-02 | Piramal Enterprises Limited | Oxadiazole compounds, their preparation and use |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US9630956B2 (en) | 2010-05-12 | 2017-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2012011592A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
PL2673285T3 (pl) | 2010-12-09 | 2017-12-29 | Wockhardt Limited | Związki ketolidowe |
KR101262870B1 (ko) | 2011-01-28 | 2013-05-09 | 환인제약 주식회사 | 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
US20140005164A1 (en) | 2011-04-04 | 2014-01-02 | Siena Biotech S.P.A. | Wnt pathway antagonists |
KR20140048235A (ko) | 2011-07-08 | 2014-04-23 | 노파르티스 아게 | 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 |
EP2734500A4 (en) | 2011-07-20 | 2015-04-08 | Gen Hospital Corp | SELECTIVE HISTONDEACETYLASE-6 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BONE DISORDERS |
WO2013041407A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Cellzome Ag | Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors |
EP2763531A4 (en) | 2011-10-03 | 2015-11-18 | Univ Columbia | NOVEL MOLECULES THAT INHIBIT HISTONE-DEACETYLASE 6 WITHIN HISTONE-DEACETYLASE 1 |
WO2013066838A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
WO2013066839A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
WO2013066833A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes |
WO2013066835A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
WO2013078544A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Beta Pharma Canada Inc. | Heterocyclic amides compounds which are hdac6 inhibitors and used as anti-tumoral agents |
AU2013230881A1 (en) | 2012-03-07 | 2014-10-30 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
JP6211530B2 (ja) | 2012-11-19 | 2017-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
EA029661B1 (ru) | 2013-09-06 | 2018-04-30 | Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед | Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов |
PT3080125T (pt) | 2013-12-12 | 2018-12-14 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Novos derivados de azaindole como inibidores seletivos da histona-desacetilase (hdac) e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos |
CN104744446B (zh) | 2013-12-30 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
KR101909092B1 (ko) | 2014-11-24 | 2018-10-17 | (주) 메디프론디비티 | 바닐로이드 수용체 리간드 ii로서의 치환된 옥사졸계 및 싸이아졸계 카복스아미드 및 우레아 유도체 |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
CN106349451B (zh) | 2015-07-14 | 2020-11-13 | 罗门哈斯公司 | 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法 |
WO2017014321A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Oxadiazole derivatives useful as hdac inhibitors |
RU2697665C1 (ru) | 2015-07-27 | 2019-08-16 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные 1,3,4-оксадиазолсульфонамида в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их |
EP3328844B1 (en) * | 2015-07-27 | 2019-11-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivatives as histone deacetylase 6 inhibitor and pharmaceutical composition comprising the same |
JP6559325B2 (ja) | 2015-07-27 | 2019-08-14 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4−オキサジアゾールアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物, |
WO2017023133A2 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
WO2017065473A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
EP3696181A1 (en) | 2015-11-20 | 2020-08-19 | Forma Therapeutics, Inc. | Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors |
WO2017222952A1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors |
AU2018269348B2 (en) | 2017-05-16 | 2020-12-24 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Histone deacetylases (HDACs) inhibitors |
KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR20220012243A (ko) | 2019-04-17 | 2022-02-03 | 퀴마트리스 에스.엘. | 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체 |
US20230079386A1 (en) | 2019-05-31 | 2023-03-16 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
TWI748492B (zh) | 2019-05-31 | 2021-12-01 | 韓商鐘根堂股份有限公司 | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物 |
-
2018
- 2018-07-26 KR KR1020180087455A patent/KR102316234B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-25 RU RU2021104625A patent/RU2763936C1/ru active
- 2019-07-25 HR HRP20231347TT patent/HRP20231347T1/hr unknown
- 2019-07-25 TW TW108126316A patent/TWI729443B/zh active
- 2019-07-25 MX MX2021000737A patent/MX2021000737A/es unknown
- 2019-07-25 DK DK19841767.7T patent/DK3827004T3/da active
- 2019-07-25 PL PL19841767.7T patent/PL3827004T3/pl unknown
- 2019-07-25 FI FIEP19841767.7T patent/FI3827004T3/fi active
- 2019-07-25 AU AU2019310508A patent/AU2019310508B2/en active Active
- 2019-07-25 CN CN201980049375.8A patent/CN112839942B/zh active Active
- 2019-07-25 US US17/263,333 patent/US11958844B2/en active Active
- 2019-07-25 BR BR112021000953-1A patent/BR112021000953A2/pt active Search and Examination
- 2019-07-25 CA CA3105662A patent/CA3105662C/en active Active
- 2019-07-25 ES ES19841767T patent/ES2963111T3/es active Active
- 2019-07-25 WO PCT/KR2019/009228 patent/WO2020022794A1/en unknown
- 2019-07-25 HU HUE19841767A patent/HUE063879T2/hu unknown
- 2019-07-25 JP JP2021503874A patent/JP7085686B2/ja active Active
- 2019-07-25 PT PT198417677T patent/PT3827004T/pt unknown
- 2019-07-25 EP EP19841767.7A patent/EP3827004B1/en active Active
-
2021
- 2021-01-07 PH PH12021550039A patent/PH12021550039A1/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517278A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物および方法 |
JP2013517281A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
JP2014533721A (ja) | 2011-11-28 | 2014-12-15 | ノバルティス アーゲー | 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
WO2017014170A1 (ja) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2017222951A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors |
WO2021127643A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020022794A1 (en) | 2020-01-30 |
AU2019310508A1 (en) | 2021-02-04 |
RU2763936C1 (ru) | 2022-01-11 |
FI3827004T3 (fi) | 2023-11-02 |
EP3827004B1 (en) | 2023-10-11 |
TWI729443B (zh) | 2021-06-01 |
ES2963111T3 (es) | 2024-03-25 |
PL3827004T3 (pl) | 2024-01-29 |
CN112839942B (zh) | 2024-08-23 |
HUE063879T2 (hu) | 2024-02-28 |
CN112839942A (zh) | 2021-05-25 |
HRP20231347T1 (hr) | 2024-02-16 |
EP3827004A1 (en) | 2021-06-02 |
US20210188831A1 (en) | 2021-06-24 |
KR102316234B1 (ko) | 2021-10-22 |
KR20200012316A (ko) | 2020-02-05 |
TW202019917A (zh) | 2020-06-01 |
DK3827004T3 (da) | 2023-10-30 |
CA3105662C (en) | 2023-08-01 |
PH12021550039A1 (en) | 2021-09-20 |
CA3105662A1 (en) | 2020-01-30 |
BR112021000953A2 (pt) | 2021-04-20 |
EP3827004A4 (en) | 2022-06-08 |
US11958844B2 (en) | 2024-04-16 |
JP2021532130A (ja) | 2021-11-25 |
AU2019310508B2 (en) | 2021-12-23 |
MX2021000737A (es) | 2021-03-26 |
PT3827004T (pt) | 2023-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7085686B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物およびそれを含む薬剤学的組成物 | |
US20080081825A1 (en) | Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds and Medicinal Use Thereof | |
JPS61134379A (ja) | アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 | |
EP1753725B1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
JPH08134073A (ja) | 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法 | |
JP2012502946A (ja) | 細菌感染症処置に適用するための有機化合物 | |
JPH06507151A (ja) | 抗アテローム硬化性アリール化合物 | |
EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
TW200521108A (en) | Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use | |
FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
CA2668196A1 (fr) | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR20210031703A (ko) | 히스톤 데아세틸라제의 이환식 저해제 | |
CA2528619A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR20210031704A (ko) | 히스톤 데아세틸라제의 저해제 | |
FR2865205A1 (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH03218367A (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JP2005514455A (ja) | 芳香族チオエーテル肝臓x受容体モジュレータ | |
TW202239756A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 | |
TW202308986A (zh) | Dp拮抗劑 | |
CA2663080A1 (fr) | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
FR2467840A1 (fr) | Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation | |
CA1265803A (fr) | Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
FR2911136A1 (fr) | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. | |
JPWO2017183723A1 (ja) | Kcnq2〜5チャネル活性化剤 | |
FR2970966A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,5-dihydropyrrol-2-one, utiles pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7085686 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |