TWI748492B - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備藥劑之用途；包含彼之醫藥組合物；使用該組合物之治療方法；及其製備方法，且該等1,3,4-㗁二唑衍生物由以下化學式I表示。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體、其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備藥劑之用途；包含彼之醫藥組合物；使用該組合物之治療方法；及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之中心充當極重要的調節模組，且亦由多種酶類嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白以軸形式起作用，DNA捲繞在其周圍，且因此有助於DNA凝結。同樣，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表達中起到非常重要的作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因沉默相關聯且誘發細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫性調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。另外，據報導，HDAC酶功能之抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
就人類而言，已知18種HDAC且根據其與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子的十一種HDAC可分成三類：第I類(HDAC1、2、3、8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV類(HDAC11)。此外，七種第III類HDAC (SIRT 1至7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑當前處於臨床前或臨床開發階段，但僅知曉非選擇性HDAC抑制劑為抗癌劑。伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)已獲核准作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已獲核准作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用係由對第I類HDAC之抑制引起。歸因於該等副作用等，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌劑以外的其他領域中受到藥物開發之限制(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不展現出在抑制第I類HDAC時出現的毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的副作用，諸如毒性等。因此，有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (一種第IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白基質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩種催化結構域，其中C末端之鋅指結構域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為基質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人, Blood 2012 119: 2579-2589；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵由封端基團、連接基團及鋅結合基團(ZBG)組成，如以下伏立諾他(vorinostat)之結構中所示。許多研究人員已藉由封端基團及連接子之結構修飾來進行關於酶之抑制活性及選擇性的研究。在該等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image005
大部分該鋅結合基團由羥肟酸或苯甲醯胺組成，在該鋅結合基團之外，羥肟酸衍生物展現出較強的HDAC抑制作用，但具有較低生物可用性及嚴重的脫靶活性問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有可能在活體內產生有毒代謝物之問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，為了治療癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似者，需要研發一種選擇性HDAC6抑制劑，其具有經改良生物可用性之鋅結合基團而不產生副作用，該抑制劑不同於具有副作用之非選擇性抑制劑。
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技術難題 本發明的一個目標為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明的另一目標為提供一種醫藥組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明的又一目標為提供一種用於製備彼之方法。
本發明的又一目標為提供一種包含該等化合物之醫藥組合物，該醫藥組合物用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，包括癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病或神經退化病症。
本發明的又一目標為提供其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的用途。
本發明的又一目標為提供其在製備用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的藥劑中的用途。
本發明的又一目標為提供一種用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，該方法包含投與包含該等化合物之治療有效量的醫藥組合物。
技術解決方案 本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之1,3,4-㗁二唑衍生物且已將其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，藉此完成本發明。
1,3,4- 㗁二唑衍生物 本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽由以下化學式I表示： [化學式I]
Figure 02_image007
其中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H、X、C1 -C4 烷基或O-(C1 -C4 烷基)，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； K為O或S； R1 為CX3 或CX2 H；
Figure 02_image009
為C6 -C12 伸芳基或C2 -C10 伸雜芳基； R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )、NH-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )、NH-O-(C1 -C4 烷基)或NHC(=O)-R5 ， 其中C1 -C4 烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-N(Rb )(Rc )、C(=O)-R6 、-N(Rb )(Rc )、(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )、O-(C1 -C4 烷基)、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C(=O)O-(C2 -C10 雜環烷基)、(C1 -C4 烷基)-C(=O)-R7 或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或C(=O)-R9 ， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或C(=O)-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、O-(C1 -C4 烷基)、C3 -C7 環烷基或(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )， 其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、X或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)NH(C1 -C4 烷基)、(C1 -C4 烷基)N(C1 -C4 烷基)2 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-(C2 -C10 雜芳基)、C(=O)-(C2 -C10 雜環烷基)或C(=O)-(C3 -C10 環烷基)； X為鹵素原子；及 n為選自0、1、2及3之任一整數。
在一個實施例中，在以上化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H、X、C1 -C4 烷基或O-(C1 -C4 烷基)，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； K為O或S； R1 為CX3 或CX2 H；
Figure 02_image011
為C6 -C12 伸芳基或C2 -C10 伸雜芳基， 其中C2 -C10 伸雜芳基可包含至少一個N； R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )或C2 -C10 雜芳基， 其中C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R6 、O-(C1 -C4 烷基)或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜芳基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)； R6 、R8 、R10 及R11 各自獨立地為C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或O-(C1 -C4 烷基)， 其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基或C(=O)-(C1 -C4 烷基)； X為鹵素原子；及 n為選自0、1、2及3之一個整數。
在一個實施例中，在以上化學式I中，C2 -C10 雜環烷基為
Figure 02_image013
Figure 02_image015
， 其中W1 至W6 各自獨立地為N、NH、O、S或SO2 ，及 a至d各自獨立地為1、2或3之整數。
在一個實施例中，由以上化學式I表示之化合物可包含由以下化學式II表示之化合物： [化學式II]
Figure 02_image017
其中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H、X、C1 -C4 烷基或O-(C1 -C4 烷基)，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； Z5 至Z8 各自獨立地為CR2 、CR3 、CH或N，其中Z5 至Z8 包含CR2 、CR3 、CH及N，包含CR2 、CR3 及兩個N，或包含CR2 、CR3 及兩個CH； K為O或S； R1 為CX3 或CX2 H； R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )、NH-(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )、NH-O-(C1 -C4 烷基)或NHC(=O)-R5 ， 其中C1 -C4 烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-N(Rb )(Rc )、C(=O)-R6 、-N(Rb )(Rc )、(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )、O-(C1 -C4 烷基)、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C(=O)O-(C2 -C10 雜環烷基)、(C1 -C4 烷基)-C(=O)-R7 或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或C(=O)-R9 ， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或C(=O)-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)； R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、O-(C1 -C4 烷基)、C3 -C7 環烷基或(C1 -C4 烷基)-N(Rb )(Rc )， 其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、X或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)NH(C1 -C4 烷基)、(C1 -C4 烷基)N(C1 -C4 烷基)2 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-C1 -C4 烷基、C(=O)-C2 -C10 雜芳基、C(=O)-(C2 -C10 雜環烷基)或C(=O)-(C3 -C10 環烷基)； X為鹵素原子；及 n為選自0、1、2及3之任一整數。
在一個實施例中，在以上化學式II中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H、X、C1 -C4 烷基或O-(C1 -C4 烷基)，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； Z5 至Z8 各自獨立地為CR2 、CR3 、CH或N，其中Z5 至Z8 包含CR2 、CR3 、CH及N，或包含CR2 、CR3 及兩個CH (然而，當Z5 至Z8 包含CR2 、CR3 、CH及N時，Z6 為N)； K為O或S； R1 為CX3 或CX2 H； R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )或C2 -C10 雜芳基， 其中C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R6 、O-(C1 -C4 烷基)或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜芳基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)； R6 、R8 、R10 及R11 各自獨立地為C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或O-(C1 -C4 烷基)， 其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基或C(=O)-(C1 -C4 烷基)； X為鹵素原子；及 n為選自0、1、2及3之任一整數。
在一個實施例中，在以上化學式II中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H、X、C1 -C4 烷基或O-(C1 -C4 烷基)，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； Z5 至Z8 各自獨立地為CR2 、CR3 、CH或N，其中Z5 至Z8 包含CR2 、CR3 、CH及N，或包含CR2 、CR3 及兩個CH (然而，當Z5 至Z8 包含CR2 、CR3 、CH及N時，Z6 為N)； K為O或S； R1 為CX3 或CX2 H； R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )或C2 -C10 雜芳基， 其中C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R6 、O-(C1 -C4 烷基)或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為N、O或S {其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜芳基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)； R6 、R8 、R10 及R11 各自獨立地為C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或O-(C1 -C4 烷基)， 其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基或C(=O)-(C1 -C4 烷基)； X為鹵素原子；及 n為選自0、1、2及3之任一整數。
在一個實施例中，在以上化學式I中， Z1 至Z4 各自獨立地為N或CRa ，其中Ra 為H或X，且當CRa 為2或更多個時，Ra 可彼此不同； K為O； R1 為CF3 或CF2 H；
Figure 02_image019
為伸苯基或伸吡啶基， R2 及R3 各自獨立地為H、X、C1 -C4 鹵基烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜環烯基、N(Rb )(Rc )或C2 -C5 雜芳基， 其中C6 -C12 芳基、C2 -C5 雜芳基、C2 -C10 雜環烯基或C2 -C10 雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)、(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 鹵基烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C3 -C10 環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)、(C2 -C10 雜環烷基)-(C1 -C4 烷基)-(C3 -C10 鹵基環烷基)、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R6 、O-(C1 -C4 烷基)或(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R8 ； Y為N、O或S {其中當Y為O或S時，R4 不存在}； R4 為C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基、C2 -C10 雜芳基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)， 其中C1 -C4 烷基、C2 -C10 雜環烷基或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵基烷基、O-(C1 -C4 烷基)、-N(Rb )(Rc )、C3 -C10 環烷基、C2 -C10 雜環烷基、(C2 -C10 雜環烷基)-C(=O)-R10 、S(O2 )-(C1 -C4 烷基)、C(=O)-R11 、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C6 -C12 芳基、(C2 -C10 雜環烷基)-(C2 -C10 雜環烷基)或(C1 -C4 烷基)-(C2 -C10 雜芳基)； R6 為C1 -C4 烷基、O-(C1 -C4 烷基)或(C1 -C4 烷基)-OH； R8 為O-(C1 -C4 烷基)； R10 為C1 -C4 烷基； R11 為C1 -C4 烷基、(C1 -C4 烷基)-OH、(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、C2 -C10 雜環烷基、C6 -C12 芳基、C2 -C10 雜芳基或O-(C1 -C4 烷基)，其中C6 -C12 芳基或C2 -C10 雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵基烷基； Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C4 烷基或C(=O)-(C1 -C4 烷基)； X為F、Cl或Br；及 n為0或1。
有利作用 根據本發明，由以上化學式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽不僅具有HDAC6抑制活性，且亦具有藉由選擇性抑制HDAC6來預防或治療HDAC6活性相關疾病的明顯極佳作用。
另外，具有選擇性HDAC6抑制活性之本發明1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，諸如癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病或神經退化病症等。
本發明之最佳模式 本申請案所用之術語僅用於描述某一例示性實施例，且並不意欲限制本發明。除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式包括複數形式。在本申請案中，諸如「包含」、「具有」或類似者的術語應意欲指示本文所述之特徵、步驟、結構或其組合的存在，且不應被認作事先排除可能存在或添加的一或多個其他特徵、步驟、結構或其組合。
除非另外定義，否則本文所用之所有術語(包括技術或科學術語)具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。如通常使用的詞典中所定義之術語的此等術語應解譯為具有等於相關技術中的內容相關含義的含義，且不應解譯為具有理想或過度形式化含義，除非在本申請案中清楚地定義。
在本發明中，術語「經取代」表示具有取代基的部分，該取代基取代主鏈之碳上的至少一個氫。「取代」、「可經……取代」或「經……取代的」經界定為包括取代遵循經取代原子及取代基之准許價數且誘導藉由取代穩定之化合物，例如未藉由重排、環化、移除等天然修飾之化合物的隱含條件。
在本發明中，「Cx-y 」意謂具有在x至y範圍內之碳原子。
在本發明中，「烷基」意味直鏈(或直鏈)飽和烴基或分支鏈(或側鏈)飽和烴基，且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
在本發明中，「鹵基烷基」意謂上文所定義之烷基的至少一個氫經F、Cl、Br或I之鹵素原子取代的官能基。
在本發明中，「伸烷基」意謂由上文所定義之烷基誘導的二價官能基。
在本發明中，「芳基」包括單環芳族結構或多環芳族結構，以及飽和烴環融合至單環芳族或多環芳族基團中的結構。芳基包括苯基、聯苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、菲基、芘基等。
在本發明中，「雜芳基」意指單環或多環雜環，其中上文所定義之芳基的至少一個碳原子經氮(N)、氧(O)或硫(S)取代。雜芳基包括吡啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、異喹啉基、咔唑基、苯并㗁唑基、苯并二㗁唑基、苯并二氧雜環己烯基、苯并咪唑基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、嘌呤基、吲哚嗪基、𠳭烷基、𠳭烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基等，但不限於此。
在本發明中，「環烷基」意謂一般具有指定數目個碳原子之飽和烴環，且該飽和烴環共同地係指單環及多環結構，及至少兩個環共用至少一個碳原子之環結構(例如螺環、橋接環等)。環烷基包括環己基、環庚基、環辛基、四氫萘基等，但不限於此。
在本發明中，「鹵基環烷基」意謂上文所定義之環烷基的至少一個氫經F、Cl、Br或I之鹵素原子取代的官能基。
在本發明中，「雜環烷基」包括飽和單環及多環雜環，其含有獨立地選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之一至四個雜原子，及至少兩個環共用至少一個碳原子之環結構(例如螺環、橋接環等)。
在本發明中，雜環烷基可包含
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。在此情況下，W1 至W6 各自獨立地為N、NH、O、S或SO2 且a至d各自獨立地為1、2或3之整數。
在本發明中，雜環烷基之特定實例可包括環氧乙烷基、環氧丙烷基、嗎啉基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃1,1-二氧化物、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基等，但不特別限於此。
在本發明中，「雜環烯基」意味包括至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵之結構，其來自含有一至四個獨立地選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子的單環及多環雜環。雜環烯基包括四氫吡啶基、二氫哌喃基、二氫硫代哌喃基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基等，但不限於此。
在本發明中，
Figure 02_image027
表示藉由與另一環共用兩個碳原子而稠合之結構，且該等兩個共用/稠合的碳原子意謂以列排列之兩個共用/稠合碳原子。關於
Figure 02_image029
，「伸芳基」意謂伸苯基、伸萘基等且「伸雜芳基」意謂在該伸芳基中含有至少一個雜原子，例如N、O或S之伸嘧啶基、伸吡啶基等。在此情況下，該伸芳基及該伸雜芳基藉由與另一環(含有該化學式I之Y的環，其具有由
Figure 02_image031
表示之結構)共用兩個碳原子而稠合。在此情況下，藉由共用伸芳基或伸雜芳基而稠合之兩個碳原子在構成另一環(含有化學式I之Y的環)之碳原子中兩個排成一列。作為一個實例，若
Figure 02_image033
為伸苯基，化學式I可含有結構
Figure 02_image035
。
在本發明中，「立體異構體」包括非對映異構體及光學異構體，其中光學異構體不僅包括對映異構體，且亦包括對映異構體之混合物及甚至外消旋體。
在本發明中，「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥工業中習知地使用之鹽。舉例而言，存在由鈣、鉀、鈉、鎂等製備之無機離子鹽；由氫氯酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸、氫碘酸等製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；及其類似者，但本發明中意謂之鹽的類型不限於所列之彼等鹽。
在本發明中，較佳鹽可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、溴酸鹽、順丁烯二酸鹽或酒石酸鹽。
包含 1,3,4- 㗁二唑衍生物 之組合物 、 其用途及使用彼之治療方法 本發明提供一種醫藥組合物，其包含由以上化學式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病的醫藥組合物，其包含由以上化學式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。較佳地，本發明提供一種醫藥組合物，其用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)活性相關疾病。以上化學式I與上文所定義相同。
本發明之醫藥組合物選擇性抑制HDAC6，藉此在預防或治療HDAC6活性相關疾病方面展現出顯著作用。
HDAC6活性相關疾病包括選自由以下組成之至少一者：諸如朊病毒疾病之傳染病；諸如良性腫瘤(例如骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(舉例而言，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)之腫瘤；內分泌病變、營養及代謝疾病，諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病；諸如抑鬱或雷特氏症候群(rett syndrome)之精神及行為障礙；諸如中樞神經系統萎縮(例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦失調(SCA)之神經疾病，神經退化疾病(例如阿茲海默氏症)、運動病症(例如帕金森氏病)、神經病變(例如遺傳性神經病變(恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病變、發炎性神經病變、藥物誘導之神經病變、運動神經病變(例如肌肉萎縮性側索硬化(ALS))、中樞神經系統脫髓鞘疾病(例如多發性硬化(MS))或其類似疾病；眼睛及眼附屬器疾病，諸如葡萄膜炎；循環系統疾病，諸如心房微顫、中風或其類似疾病；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化系統疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性腸病或其類似疾病；皮膚及皮下組織疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)或其類似疾病；或畸形、變形及染色體畸變，諸如常染色體顯性多囊性腎病，且亦包括與組蛋白去乙醯酶之異常功能相關的其他症狀或疾病。
該等醫藥學上可接受之鹽與本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物的醫藥學上可接受之鹽所述相同。
對於投與，本發明之醫藥組合物可進一步包含至少一類醫藥學上可接受之載劑，以及該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。所用醫藥學上可接受之載劑可包括生理食鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、丙三醇、乙醇及其至少一種組分之混合物，且可視需要向其中添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等。此外，此類醫藥組合物可以使得另外向其中添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑之方式調配成可注射劑型，諸如水溶液、懸浮液、乳液等，丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體及溶液、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等。此類製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或揭示於雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science)(最新版本)，Mack Publishing Company, Easton PA中之方法製備，且此類組合物可視每種疾病或組分調配成多種製劑。
本發明之組合物可根據靶向方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中其劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況、膳食、投藥時間、投藥方法、排泄率、疾病之嚴重程度及其類似因素而在其範圍內變化。本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量可為約1至1000 mg/kg，較佳為5至100 mg/kg，且可藉由劃分化合物的日劑量一天一次或一天數次來投與。
除該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以外，該本發明之醫藥組合物可進一步包含至少一種有效組分，其展現出與其相同或類似的藥物作用。
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量之該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「治療有效量」係指該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在預防或治療HDAC6活性相關疾病方面有效的量。
此外，本發明提供一種選擇性抑制HDAC6之方法，該方法藉由將該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽投與至包括人類之哺乳動物中。
根據本發明之用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的方法不僅包括在其症狀表現之前處理該等疾病自身，且亦包括藉由投與該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽抑制或避免此類症狀。在管理疾病方面，某一活性組分之預防性或治療性劑量可視疾病或病狀之性質及嚴重程度及投與活性組分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合的劑量及用法可易於由熟習此項技術者自然地考慮此類因素而選擇。另外，根據本發明之用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的方法可進一步包含投與治療有效量之額外活性劑(其有助於治療該等疾病)，以及由以上化學式I表示之化合物，且額外活性劑可與該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽一起展現出協同作用或累加作用。
本發明亦提供一種由以上化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)活性相關疾病。為了預防或治療HDAC6活性相關疾病，該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複合製劑，且因此具有活性組分之協同作用。
本發明亦提供一種由以上化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)活性相關疾病之藥劑。為了製備藥劑，該等1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可與可接受佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複合製劑，且因此具有活性組分之協同作用。
若不彼此矛盾，則本發明之用途、組合物及治療性方法中所提及之事項同樣適用。
在一個實施例中，由本發明之化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽包括如以下表1中所示之化合物。 [表1]
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用於製備 1,3,4- 㗁二唑衍生物 之方法 本發明提供一種製備由化學式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
用於製備由化學式I表示之1,3,4-㗁二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法與以下反應式1至17中所示相同，且甚至其中亦包括在熟習此項技術者顯而易知之水準下修改的製備方法。
在[反應式1]至[反應式17]中之每一者中，「A」可為伸苯基作為伸芳基，但不特定限於此。「A」可為伸雜芳基。另外，在[反應式1]至[反應式17]中，R1 至R5 、Z1 至Z4 、a、b及X各自與化學式I中所定義實質上相同，且L3 表示C1-4 伸烷基。在[反應式1]至[反應式17]中，「鹵基」意謂F、Cl、Br或I之鹵素原子。此外，在[反應式1]至[反應式17]中，「PG」意謂「保護基」且可包括第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)或類似基團。此外，在[反應式1]至[反應式17]中，「X1 」意謂O或S。 [反應式1]
Figure 02_image107
以上[反應式1]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-1-1之化合物與化學式1-1-2之化合物反應以便製備化學式1-1-3之化合物。隨後，所得化合物用於製備化學式1-1-4之化合物。此後，使化學式1-1-4之化合物進行環化反應以便製備化學式1-1-5之化合物。此後，使所得化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-1-7之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式1所示之方法製備之化合物的實例包括化合物2 、 3 、 11 至 13 、 24 至 26 、 34 至 37 、 142 至 144 、 147 、 148 及其類似者。 [反應式2]
Figure 02_image109
以上[反應式2]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-1-1之化合物與化學式1-2-1之化合物進行取代反應以便製備化學式1-2-2之化合物，且隨後進行還原反應以便製備化學式1-2-3之化合物。此後，使化學式1-2-3之化合物進行環化反應以便製備化學式1-2-4之化合物，且隨後與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-2-5之化合物。自化學式1-2-5之化合物移除保護基以便製備化學式1-2-6之化合物，且隨後進行取代反應、還原胺化反應及醯化反應以製備化學式1-2-7之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式2所示之方法製備之化合物的實例包括化合物40 至 77 、 79 至 108 、 113 、 125 、 132 、 141 、 149 、 172 至 176 、 180 至 186 、 191 至 196 、 200 至 206 、 213 至 216 、 232 至 236 、 243 、 271 、 301 、 302 及其類似者。 [反應式3]
Figure 02_image111
以上[反應式3]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-3-1之化合物與化學式1-3-2之化合物進行還原胺化反應以便製備化學式1-3-3之化合物，且隨後進行環化反應以便製備化學式1-3-4之化合物。此後，使化學式1-3-4之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-3-5之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式3所示之方法製備之化合物的實例包括化合物27 、 28 、 29 、 109 、 188 、 189 、190 及其類似者。 [反應式4]
Figure 02_image113
以上[反應式4]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-3-1之化合物與化學式1-4-1之化合物進行還原胺化反應以便製備化學式1-4-2之化合物，且隨後進行環化反應以便製備化學式1-4-3之化合物。此後，使化學式1-4-3之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-4-4之化合物。自化學式1-4-4之化合物移除保護基以便製備化學式1-4-5之化合物，且隨後進行取代反應、還原胺化反應及醯化反應以製備化學式1-4-6之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式4所示之方法製備之化合物的實例包括化合物1 、 4 至 7 、 14 至 23 、 78 、187 及其類似者。 [反應式5]
Figure 02_image115
以上[反應式5]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-3-1之化合物與化學式1-5-1之化合物進行還原胺化反應以便製備化學式1-5-2之化合物，且隨後進行環化反應以便製備化學式1-5-3之化合物。此後，使化學式1-5-3之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-5-4之化合物。自化學式1-5-4之化合物移除保護基以便製備化學式1-5-5之化合物，且隨後進行取代反應、還原胺化反應及醯化反應以製備化學式1-5-6之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式5所示之方法製備之化合物的實例包括化合物10 、 38 、 39 及其類似者。 [反應式6]
Figure 02_image117
以上[反應式6]表示具有3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-6-1之化合物與化學式1-6-2之化合物進行還原胺化反應以便製備化學式1-6-3之化合物，且隨後進行還原反應以便製備化學式1-6-4之化合物。此後，進行環化反應以製備化學式1-6-5之化合物，其後使化學式1-6-5之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-6-6之化合物。自化學式1-6-6之化合物移除保護基以便製備化學式1-6-7之化合物，且隨後進行取代反應、還原胺化反應及醯化反應以製備化學式1-6-8之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式6所示之方法製備之化合物的實例包括化合物8 、 9 、32 、 33 及其類似者。 [反應式7]
Figure 02_image119
以上[反應式7]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-7-1之化合物與化學式1-7-2之化合物進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-7-3之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式7所示之方法製備之化合物的實例包括化合物110 至 124 、 126 至 131 、 133 至 140 、 145 、 146 、 150 至 155 、 159 至 170 、 177 、 178 、 208 至 212 、 217 至 227 、 239 至 244 、 247 至 259 、 267 至 270 、 272 至 283 、 286 至 300 、 304 至 306 、 310 至 312 、 326 、 327 、 332 、 333 、 340 、 341 及其類似者。 [反應式8]
Figure 02_image121
以上[反應式8]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-7-1之化合物與化學式1-8-1之化合物進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-8-2之化合物，其後進行還原反應以便製備化學式1-8-3之化合物。此後，自化學式1-8-3之化合物移除保護基以便製備化學式1-8-4之化合物，且隨後進行取代反應、還原胺化反應及醯化反應以製備化學式1-8-5之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式8所示之方法製備之化合物的實例包括化合物156 、 157 、 158 、 179 、 197 、 198 、 199 、 307 至 309 、 313 至 315 、 331 、 334 至 336 及其類似者。 [反應式9]
Figure 02_image123
以上[反應式9]表示具有3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-9-1之化合物與化學式1-1-2之化合物反應以便製備化學式1-9-2之化合物，且隨後進行還原反應以便製備化學式1-9-3之化合物。此後，使化學式1-9-3之化合物進行環化反應以便製備化學式1-9-4之化合物，且隨後與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-9-5之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式9所示之方法製備之化合物的實例包括化合物30 、 31 及其類似者。 [反應式10]
Figure 02_image125
以上[反應式10]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-10-1之化合物與化學式1-10-2之化合物反應以便製備化學式1-10-3之化合物，且隨後與化學式1-1-2之化合物進行取代反應以便製備化學式1-10-4之化合物。隨後，使化學式1-10-4之化合物進行還原反應以便製備化學式1-10-5之化合物，且隨後進行環化反應以製備化學式1-10-6之化合物。此後，使化學式1-10-6之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-10-7之化合物。自化學式1-10-7之化合物移除保護基以便製備化學式1-10-8之化合物，且隨後進行還原胺化反應、烷基化反應及醯化反應以製備化學式1-10-9之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式10所示之方法製備之化合物的實例包括化合物260 至 264 、 266 、 284 、 285 、 303 、 319 至 325 、 328 、 329 、 330 及其類似者。 [反應式11]
Figure 02_image127
以上[反應式11]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-7-1之化合物與化學式1-11-1之化合物進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-11-2之化合物。自化學式1-11-2之化合物移除保護基以便製備化學式1-11-3之化合物，且隨後進行還原胺化反應、烷基化反應及醯化反應以製備化學式1-11-4之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式11所示之方法製備之化合物的實例包括化合物337 至 339 、 342 至 344 、358 至 368 等。 [反應式12]
Figure 02_image129
以上[反應式12]表示具有苯并咪唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-12-1之化合物與化學式1-12-2之化合物反應以便製備化學式1-12-3之化合物。隨後，使所得化合物與化學式1-12-4之化合物進行反應，以便製備化學式1-12-5之環化化合物。此後，使化學式1-12-5之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-12-6之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式12所示之方法製備之化合物的實例包括化合物207 及其類似者。 [反應式13]
Figure 02_image131
以上[反應式13]表示具有苯并㗁唑酮或苯并噻唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-13-1之化合物與化學式1-1-6之化合物反應以便製備化學式1-13-2之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式13所示之方法製備之化合物的實例包括化合物228 、 230 、 245 、246 、 265 及其類似者。 [反應式14]
Figure 02_image133
以上[反應式14]表示具有苯并㗁唑酮或苯并噻唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-14-1之化合物與化學式1-14-2之化合物進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-14-3之化合物。此後，使化學式1-14-3之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-14-4之化合物。自化學式1-14-4之化合物移除保護基以便製備化學式1-14-5之化合物，且隨後進行還原胺化反應、烷基化反應及醯化反應以製備化學式1-14-6之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式14所示之方法製備之化合物的實例包括化合物345 至 351 及其類似者。 [反應式15]
Figure 02_image135
以上[反應式15]表示具有苯并㗁唑酮或苯并噻唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-15-1之化合物與化學式1-7-2之化合物進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-15-2之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式15所示之方法製備之化合物的實例包括化合物229 、 231 、 237 、238 及其類似者。 [反應式16]
Figure 02_image137
以上[反應式16]表示具有苯并㗁唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-16-1之化合物進行硝化反應以便製備化學式1-16-2之化合物，且隨後與化學式1-10-2之化合物進行反應以便製備化學式1-16-3之化合物。此後，使所得化合物與化學式1-16-3之化合物進行還原反應以便製備化學式1-16-4之化合物，且隨後進行環化反應以製備化學式1-16-5之化合物。此後，使化學式1-16-5之化合物與化學式1-1-6之化合物進行取代反應以便製備化學式1-16-6之化合物。自化學式1-16-6之化合物移除保護基以便製備化學式1-16-7之化合物，且隨後進行還原胺化反應、烷基化反應及醯化反應以製備化學式1-16-8之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式16所示之方法製備之化合物的實例包括化合物316 至 318 及其類似者。 [反應式17]
Figure 02_image139
以上[反應式17]表示具有苯并㗁唑酮或苯并噻唑酮結構之1,3,4-㗁二唑化合物的合成方法，且使化學式1-17-1之化合物與化學式1-17-2之化合物(其中添加有保護基)進行C-C偶合(鈴木反應)以便製備化學式1-17-3之化合物，隨後與肼進行反應以便製備化學式1-17-4之化合物，且隨後與二氟乙酸酐進行反應以便製備化學式1-17-5之化合物。此後，自化學式1-17-5之化合物移除保護基以便製備化學式1-17-6之化合物，且隨後進行還原胺化反應、烷基化反應及醯化反應以製備化學式1-17-7之化合物。
在本發明中，根據如上文反應式17所示之方法製備之化合物的實例包括化合物352 至 357 及其類似者。
在下文中，將經由以下實例及實驗實例更詳細地描述本發明。然而，僅出於說明本發明之目的而提供以下實例及其類似者，且因此本發明之範疇不限於此。
製備 1,3,4- 㗁二唑衍生物 用於製備由化學式I表示之化合物的特定方法與以下相同。
實例 1 ： 合成化合物 1 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成4-((2-胺基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image141
在室溫下將4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，15.056 mmol)、苯-1,2-二胺(4.885 g，45.169 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(6.382 g，30.113 mmol)及乙酸(1.724 mL，30.113 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(3.500 g，79.8%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image143
將步驟1中製備的4-((2-胺基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.500 g，12.011 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在0℃下向其中添加三甲胺(1.674 mL，12.011 mmol)及三光氣(14.257 g，48.044 mmol)，隨後在相同溫度下攪拌30分鐘，且隨後在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.000 g，26.2%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image145
在0℃下將步驟2中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.000 g，3.151 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.189 g，4.726 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.778 g，3.151 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.670 g，44.0%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image147
在90℃下將步驟3中製備的4-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.670 g，1.386 mmol)及單水合肼(1.347 mL，27.712 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.670 g，100.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 5] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image149
在45℃下將步驟4中製備的4-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.670 g，1.386 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.517 mL，4.157 mmol)及咪唑(0.283 g，4.157 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.600 g，79.7%)。
[ 步驟 6] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image151
在室溫下將步驟5中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.552 mmol)及三氟乙酸(0.845 mL，11.039 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.290 g，94.3%，棕色油狀物)。
[ 步驟 7] 合成化合物 1
Figure 02_image153
在室溫下將步驟6中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.289 g，0.518 mmol)、甲醛(0.031 g，1.037 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.090 mL，0.518 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.220 g，1.037 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至12%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.220 g，92.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87- 7.82 (m, 2H), 7.47- 7.39 (m, 2H), 7.12- 7.04 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.98- 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 3.22 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.66- 2.60 (m, 2H), 2.40- 2.34 (m, 2H), 1.91- 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 458.0 (M+ + 1)。
實例 2 ：合成化合物 2 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N-(2-嗎啉基乙基)-2-硝基苯胺
Figure 02_image155
在室溫下將1-氟-2-硝基苯(6.000 g，42.523 mmol)、2-嗎啉基乙烷-1-胺(6.090 g，46.775 mmol)及碳酸鉀(11.754 g，85.046 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(5.500 g，51.5%)。
[ 步驟 2] 合成 N1 -(2-嗎啉基乙基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image157
在室溫下將步驟1中製備的N-(2-嗎啉基乙基)-2-硝基苯胺(4.500 g，17.908 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (450 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.500 g，88.3%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image159
在室溫下將步驟2中製備的N1 -(2-嗎啉基乙基)苯-1,2-二胺(2.770 g，12.517 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.030 g，12.517 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(2.240 g，72.4%)。
[ 步驟 4] 合成 3-氟-4-((3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image161
在0℃下將步驟3中製備的1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.000 g，12.131 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.728 g，18.197 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.997 g，12.131 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈無色油狀形式之標題化合物(2.200 g，43.9%)。
[ 步驟 5] 合成 3-氟-4-((3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并醯肼
Figure 02_image163
在90℃下將步驟4中製備的3-氟-4-((3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2.200 g，5.321 mmol)及單水合肼(5.172 mL，106.422 mmol)溶解於乙醇(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.200 g，100.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 6] 合成化合物 2
Figure 02_image165
在45℃下將步驟5中製備的3-氟-4-((3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯并醯肼(2.150 g，5.200 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(1.939 mL，15.600 mmol)及三乙胺(2.174 mL，15.600 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(1.550 g，63.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90- 7.85 (m, 2H), 7.52 (dd,J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.19- 7.13 (m, 2H), 7.12- 7.09 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.36 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.51- 3.24 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 474.3 (M+ + 1)。
實例 3 ：合成化合物 3 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N1 ,N1 -二甲基-N2 -(2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image167
在70℃下將1-氟-2-硝基苯(2.000 g，14.174 mmol)、N1 ,N1 -二甲基乙烷-1,2-二胺(1.548 mL，14.174 mmol)及碳酸鉀(3.918 g，28.349 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈紅色油狀形式之標題化合物(2.500 g，84.3%)。
[ 步驟 2] 合成 N1 -(2-(二甲胺基)乙基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image169
在室溫下將步驟1中製備的N1 ,N1 -二甲基-N2 -(2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(2.500 g，11.947 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (250 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.100 g，98.0%，黑色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(2-(二甲胺基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image171
在室溫下將步驟2中製備的N1 -(2-(二甲胺基)乙基)苯-1,2-二胺(2.100 g，11.714 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.089 g，12.886 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈黑色油狀形式之標題化合物(1.700 g，70.7%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 3
Figure 02_image173
在0℃下將步驟3中製備的1-(2-(二甲胺基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.300 g，1.462 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.088 g，2.192 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.466 g，1.608 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.300 g，49.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 7.11- 7.02 (m, 3H), 7.06 (s, 0.25H), 6.95- 6.93 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 415.4 (M+ + 1)。
實例 4 ：合成化合物 4 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image175
在0℃下將4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.630 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.038 g，0.945 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.201 g，0.693 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.210 g，63.3%)。
[ 步驟 2] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image177
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.250 g，0.475 mmol)及三氟乙酸(0.727 mL，9.496 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.250 g，97.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4
Figure 02_image179
將步驟2中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.141 g，0.261 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045 mL，0.261 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.039 mL，0.522 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.111 g，0.522 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，69.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44- 7.39 (m, 2H), 7.13- 7.03 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.97 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.68- 4.62 (m, 1H), 3.48- 3.43 (m, 2H), 2.85- 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.00- 1.96 (m, 2H), 1.45- 1.41 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ + 1)。
實例 5 ：合成化合物 5 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image181
在0℃下將4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.630 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.038 g，0.945 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，0.693 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，45.3%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image183
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.285 mmol)及三氟乙酸(0.437 mL，5.708 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.150 g，97.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 5
Figure 02_image185
將步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.150 g，0.278 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.048 mL，0.278 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.041 mL，0.556 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.118 g，0.556 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.090 g，73.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (dd,J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.47- 7.40 (m, 3H), 7.10- 6.99 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.86 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 4.68- 4.62 (m, 1H), 3.48- 3.44 (m, 2H), 2.83- 2.68 (m, 5H), 1.97 (dd,J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.44- 1.39 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 440.3 (M+ + 1)。
實例 6 ：合成化合物 6 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-((2-胺基苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image187
在室溫下將3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(2.000 g，9.122 mmol)、苯-1,2-二胺(2.959 g，27.367 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.867 g，18.245 mmol)及乙酸(1.044 mL，18.245 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.620 g，57.0%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image189
在室溫下將步驟1中製備的3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.620 g，7.389 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.198 g，7.389 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色泡沫固體形式之標題化合物(0.900 g，36.1%)。
[ 步驟 3] 合成 3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image191
在0℃下將步驟2中製備的3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.200 g，0.593 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.036 g，0.889 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.189 g，0.652 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.180 g，55.6%)。
[ 步驟 4] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image193
在室溫下將步驟3中製備的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.180 g，0.329 mmol)溶解於甲醇(10 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (18 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.070 g，51.5%，白色固體)。
[ 步驟 5] 合成化合物 6
Figure 02_image195
在室溫下將步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.070 g，0.170 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.072 g，0.339 mmol)及甲醛(37.00%溶液，0.025 mL，0.339 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液30分鐘。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.040 g，55.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55- 7.53 (m, 1H), 7.43- 7.41 (m, 1H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 7.08- 7.02 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 6.97- 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.31- 5.23 (m, 3H), 3.23- 3.21 (m, 2H), 3.12- 3.07 (m, 1H), 2.86- 2.84 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.45- 2.34 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 427.4 (M+ + 1)。
實例 7 ：合成化合物 7 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-((2-胺基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image197
在室溫下將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，11.682 mmol)、苯-1,2-二胺(3.790 g，35.047 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(4.952 g，23.364 mmol)及乙酸(1.337 mL，23.364 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.900 g，61.8%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image199
將步驟1中製備的3-((2-胺基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.900 g，7.215 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.170 g，7.215 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)在室溫下，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色泡沫固體形式之標題化合物(0.900 g，43.1%)。
[ 步驟 3] 合成 3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image201
在0℃下將步驟2中製備的3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.691 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.041 g，1.037 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.221 g，0.760 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，29.0%)。
[ 步驟 4] 合成 1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image203
在室溫下將步驟3中製備的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.201 mmol)及三氟乙酸(0.307 mL，4.012 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.100 g，97.3%，黃色油狀物)。
[ 步驟 5] 合成化合物 7
Figure 02_image205
將步驟4中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.100 g，0.195 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.034 mL，0.195 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.029 mL，0.390 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.390 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，62.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.21- 7.01 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.97 (d,J = 19.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.40- 5.36 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.79- 4.65 (m, 4H), 3.10 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 413.4 (M+ + 1)。
實例 8 ：合成化合物 8 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-硝基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image207
在室溫下將2-硝基苯甲醛(3.000 g，19.852 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.976 g，19.852 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.415 g，39.704 mmol)及乙酸(2.273 mL，39.704 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(2.500 g，37.5%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image209
在室溫下將步驟1中製備的4-((2-硝基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.500 g，7.454 mmol)溶解於甲醇(30 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (250 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.000 g，87.9%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 4-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image211
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基苯甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，6.548 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.168 g，7.203 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.900 g，41.5%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image213
在0℃下將步驟3中製備的4-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.603 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.036 g，0.905 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.193 g，0.664 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.160 g，49.0%)。
[ 步驟 5] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image215
在室溫下將步驟4中製備的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.160 g，0.296 mmol)及三氟乙酸(0.453 mL，5.920 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.160 g，97.5%，黃色油狀物)。
[ 步驟 6] 合成化合物 8
Figure 02_image217
將步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.160 g，0.289 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.050 mL，0.289 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.043 mL，0.577 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.122 g，0.577 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，83.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31- 9.30 (m, 1H), 8.30 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.16- 7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 7.02- 7.01 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.64- 4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.49- 3.39 (m, 2H), 2.64- 2.58 (m, 5H), 2.35- 2.26 (m, 2H), 1.91- 1.88 (m, 2H), 1.47- 1.44 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ + 1)。
實例 9 ：合成化合物 9 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 3-((2-硝基苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image219
在室溫下將2-硝基苯甲醛(3.000 g，19.852 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.419 g，19.852 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.415 g，39.704 mmol)及乙酸(2.273 mL，39.704 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(3.600 g，59.0%)。
[ 步驟 2] 合成 3-((2-胺基苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image221
在室溫下將步驟1中製備的3-((2-硝基苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.600 g，11.713 mmol)溶解於甲醇(30 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (360 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.000 g，92.3%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 3-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image223
在室溫下將步驟2中製備的3-((2-胺基苯甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，10.816 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.929 g，11.897 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.300 g，39.6%)。
[ 步驟 4] 合成 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image225
在0℃下將步驟3中製備的3-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.659 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.040 g，0.989 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.210 g，0.725 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，44.4%)。
[ 步驟 5] 合成 3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image227
在室溫下將步驟4中製備的3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.293 mmol)及三氟乙酸(0.448 mL，5.853 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.150 g，97.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 6] 合成化合物 9
Figure 02_image229
將步驟5中製備的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.150 g，0.285 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.050 mL，0.285 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.042 mL，0.570 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.121 g，0.570 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，82.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.19- 7.12 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 7.08- 7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.25H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71- 4.67 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32- 4.28 (m, 2H), 4.19- 4.15 (m, 2H), 2.83 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 427.3 (M+ + 1)。
實例 10 ：合成化合物 10 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(((2-胺基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image231
在室溫下將苯-1,2-二胺(1.700 g，15.720 mmol)、4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.059 g，47.161 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(6.664 g，31.441 mmol)及乙酸(1.800 mL，31.441 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.350 g，28.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image233
在室溫下將步驟1中製備的4-(((2-胺基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.350 g，4.420 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.788 g，4.862 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1 g，68.3%)。
[ 步驟 3] 合成 4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image235
在0℃下將步驟2中製備的4-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.603 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.036 g，0.905 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.193 g，0.664 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，46.0%)。
[ 步驟 4] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image237
在室溫下將步驟3中製備的4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.277 mmol)及三氟乙酸(0.425 mL，5.550 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.150 g，97.5%，黃色油狀物)。
[ 步驟 5] 合成化合物 10
Figure 02_image239
將步驟4中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.150 g，0.271 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.047 mL，0.271 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(37.00%溶液，0.040 mL，0.542 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.115 g，0.542 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，65.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15- 6.69 (m, 4H), 7.07 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 3.88 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.42- 3.39 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55- 2.50 (m, 2H), 2.05- 2.04 (m, 1H), 1.93- 1.84 (m, 2H), 1.47- 1.42 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ + 1)。
實例 11 ：合成化合物 11 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N-(2-硝基苯基)氧雜環丁-3-胺
Figure 02_image241
在70℃下將1-氟-2-硝基苯(2.000 g，14.174 mmol)、氧雜環丁-3-胺(1.140 g，15.592 mmol)及碳酸鉀(3.918 g，28.349 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(1.750 g，63.6%)。
[ 步驟 2] 合成 N1 -(氧雜環丁-3-基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image243
在室溫下將步驟1中製備的N-(2-硝基苯基)氧雜環丁-3-胺(1.750 g，9.012 mmol)溶解於甲醇(30 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (170 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.000 g，67.6%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image245
在室溫下將步驟2中製備的N1 -(氧雜環丁-3-基)苯-1,2-二胺(1.000 g，6.090 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.086 g，6.699 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.400 g，34.5%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 11
Figure 02_image247
在0℃下將步驟3中製備的1-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.526 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.032 g，0.789 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.168 g，0.578 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，52.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31- 9.30 (m, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75- 7.73 (m, 1H), 7.45 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06- 7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.77- 5.70 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.26- 5.23 (m, 2H), 5.18- 5.15 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 400.3 (M+ + 1)。
實例 12 ：合成化合物 12 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N-(2-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺
Figure 02_image249
在70℃下將1-氟-2-硝基苯(2.000 g，14.174 mmol)、四氫-2H-哌喃-4-胺(1.577 g，15.592 mmol)及碳酸鉀(3.918 g，28.349 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(1.800 g，57.1%)。
[ 步驟 2] 合成 N1 -(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image251
在室溫下將步驟1中製備的N-(2-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺(1.800 g，8.099 mmol)溶解於甲醇(30 mL)，其後向其中緩慢添加0.1%-Pd/C (180 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.710 g，109.8%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image253
在室溫下將步驟2中製備的N1 -(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺(1.710 g，8.894 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.586 g，9.784 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黑色固體形式之標題化合物(0.900 g，46.4%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 12
Figure 02_image255
在0℃下將步驟3中製備的1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.458 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.027 g，0.687 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.146 g，0.504 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，40.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.28- 7.26 (m, 1H), 7.11- 7.00 (m, 3H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.68- 4.61 (m, 1H), 4.17- 4.13 (m, 2H), 3.61- 3.54 (m, 2H), 2.59- 2.48 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 428.3 (M+ + 1)。
實例 13 ：合成化合物 13 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-硝基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 02_image257
在90℃下將1-氟-2-硝基苯(1.710 g，12.119 mmol)、4-胺基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(1.808 g，12.119 mmol)及三乙胺(3.378 mL，24.238 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液24小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.730 g，52.8%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 02_image259
在室溫下將步驟1中製備的4-((2-硝基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(1.730 g，8.268 mmol)溶解於甲醇(30 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (170 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.310 g，15.6%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成 1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image261
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(0.310 g，1.290 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.230 g，1.419 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.220 g，64.0%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 13
Figure 02_image263
在0℃下將步驟3中製備的1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.375 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.023 g，0.563 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.120 g，0.413 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，56.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.29- 7.27 (m, 1H), 7.12- 7.01 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.32- 3.08 (m, 6H), 2.28- 2.24 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
實例 14 ：合成化合物 14 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 14
Figure 02_image265
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.323 g，0.579 mmol)、乙醛(0.051 g，1.159 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.101 mL，0.579 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.246 g，1.159 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.180 g，65.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.82 (m, 2H), 7.48- 7.42 (m, 1H), 7.36- 7.32 (m, 1H), 7.10- 7.07 (m, 2H), 7.05- 7.02 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.51- 4.46 (m, 1H), 3.17- 3.14 (m, 2H), 2.52- 2.49 (m, 4H), 2.19- 2.13 (m, 2H), 1.90- 1.87 (m, 2H), 1.17- 1.14 (m, 3H)。
實例 15 ：合成化合物 15 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 15
Figure 02_image267
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.538 mmol)、丙酮(0.080 mL，1.076 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.094 mL，0.538 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.228 g，1.076 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.200 g，76.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88- 7.83 (m, 2H), 7.50- 7.43 (m, 2H), 7.13- 7.05 (m, 2H), 6.98- 6.95 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.60- 4.58 (m, 1H), 3.32- 3.29 (m, 3H), 2.70- 2.62 (m, 4H), 1.96- 1.93 (m, 2H), 1.29- 1.23 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ + 1)。
實例 16 ：合成化合物 16 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 16
Figure 02_image269
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.538 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.078 g，1.076 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.094 mL，0.538 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.228 g，1.076 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.180 g，67.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.81 (m, 2H), 7.46- 7.42 (m, 1H), 7.36- 7.31 (m, 1H), 7.20- 7.05 (m, 2H), 6.98- 6.90 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.71- 4.64 (m, 4H), 4.50- 4.46 (m, 1H), 3.57- 3.54 (m, 1H), 2.95- 2.92 (m, 2H), 2.54- 2.49 (m, 2H), 2.05- 2.02 (m, 2H), 1.89- 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ + 1)。
實例 17 ：合成化合物 17 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 17
Figure 02_image271
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.538 mmol)、乙醯氯(0.077 mL，1.076 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.187 mL，1.076 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，42.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90- 7.83 (m, 2H), 7.48- 7.44 (m, 1H), 7.16- 7.11 (m, 3H), 7.09- 7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.91- 4.87 (m, 1H), 4.65- 4.60 (m, 1H), 4.15- 4.11 (m, 1H), 3.30- 3.26 (m, 1H), 2.73- 2.69 (m, 1H), 2.40- 2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98- 1.94 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ + 1)。
實例 18 ：合成化合物 18 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 18
Figure 02_image273
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.538 mmol)、甲磺醯氯(0.083 mL，1.076 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.187 mL，1.076 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.150 g，53.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90- 7.84 (m, 2H), 7.48- 7.44 (m, 1H), 7.26- 7.24 (m, 1H), 7.15- 7.06 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06- 7.01 (m, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.22 (s, 2H), 4.60- 4.56 (m, 1H), 4.07- 4.04 (m, 2H), 2.94- 2.87 (m, 5H), 2.61- 2.56 (m, 2H), 2.06- 1.98 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 507.2 (M+ + 1)。
實例 19 ：合成化合物 19 ：1-(1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 19
Figure 02_image275
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.359 mmol)、1H-吲哚-7-甲醛(0.078 g，0.538 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.062 mL，0.359 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.152 g，0.718 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液8小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，53.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.80 (br s, 1H), 7.88- 7.83 (m, 2H), 7.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49- 7.46 (m, 1H), 7.33- 7.32 (m, 1H), 7.26- 7.23 (m, 1H), 7.16- 6.98 (m, 5H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.59- 6.57 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.39- 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.19- 3.17 (m, 2H), 2.64- 2.60 (m, 2H), 2.07- 2.02 (m, 2H), 1.91- 1.88 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 574.4 (M+ + 1)。
實例 20 ：合成化合物 20 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image277
在0℃下將3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.580 g，1.719 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.103 g，2.579 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425 g，1.719 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.780 g，90.1%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image279
在80℃下將步驟1中製備的3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.780 g，1.549 mmol)及單水合肼(1.506 mL，30.981 mmol)溶解於乙醇(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.780 g，100.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image281
在45℃下將步驟2中製備的3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.780 g，1.549 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.578 mL，4.647 mmol)及咪唑(0.316 g，4.647 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.700 g，80.2%)。
[ 步驟 4] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image283
在室溫下將步驟3中製備的3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.700 g，1.242 mmol)溶解於甲醇(20 mL)，其後向其中緩慢添加10%-Pd/C (70 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.500 g，93.7%，白色固體)。
[ 步驟 5] 合成化合物 20
Figure 02_image285
在室溫下將步驟4中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.190 g，0.442 mmol)、甲醛(0.027 g，0.885 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.188 g，0.885 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，56.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87- 7.83 (m, 2H), 7.60- 7.58 (m, 1H), 7.46 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14- 7.05 (m, 2H), 6.97- 6.92 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.26- 5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.17- 3.13 (m, 2H), 2.98- 2.93 (m, 1H), 2.73- 2.68 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38- 2.31 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 444.4 (M+ + 1)。
實例 21 ：合成化合物 21 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 21
Figure 02_image287
在室溫下將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.210 g，0.489 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.070 g，0.978 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.207 g，0.978 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，42.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88- 7.77 (m, 3H), 7.49- 7.45 (m, 1H), 7.18- 7.05 (m, 2H), 6.99- 6.97 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.30- 5.28 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.78- 4.65 (m, 4H), 3.73- 3.70 (m, 1H), 3.12- 3.08 (m, 2H), 2.71- 2.66 (m, 1H), 2.42- 2.28 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 486.4 (M+ + 1)。
實例 22 ：合成化合物 22 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image289
在0℃下將3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.570 g，1.970 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.118 g，2.955 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.487 g，1.970 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.610 g，68.0%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image291
在80℃下將步驟1中製備的3-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.610 g，1.339 mmol)及單水合肼(1.302 mL，26.784 mmol)溶解於乙醇(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.610 g，100.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image293
在45℃下將步驟2中製備的3-(3-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.610 g，1.339 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.499 mL，4.018 mmol)及咪唑(0.274 g，4.018 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.600 g，86.9%)。
[ 步驟 4] 合成 1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image295
在室溫下將步驟3中製備的3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.600 g，1.164 mmol)及三氟乙酸(1.783 mL，23.279 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.600 g，97.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 5] 合成化合物 22
Figure 02_image297
將步驟4中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.567 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.099 mL，0.567 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(0.034 g，1.133 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.240 g，1.133 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.160 g，65.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87- 7.84 (m, 2H), 7.50- 7.42 (m, 2H), 7.17- 7.05 (m, 2H), 7.00- 6.98 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 5.21- 5.15 (m, 3H), 4.24- 4.16 (m, 4H), 2.75 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 430.4 (M+ + 1)。
實例 23 ：合成化合物 23 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 23
Figure 02_image299
將1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.300 g，0.567 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.099 mL，0.567 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加氧雜環丁-3-酮(0.082 g，1.133 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.240 g，1.133 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，37.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87- 7.83 (m, 2H), 7.63- 7.61 (m, 1H), 7.48- 7.45 (m, 1H), 7.18- 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.00- 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.19 (s, 2H), 5.15- 5.10 (m, 1H), 4.80- 4.77 (m, 2H), 4.65- 4.62 (m, 2H), 3.99- 3.96 (m, 3H), 3.87- 3.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 472.3 (M+ + 1)。
實例 24 ：合成化合物 24 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-2-硝基苯胺
Figure 02_image301
在室溫下將1-氟-2-硝基苯(0.400 g，2.835 mmol)、2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙烷-1-胺(0.403 g，2.835 mmol)及碳酸鉀(0.784 g，5.670 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)，其後在回流下加熱所得溶液2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.388 g，52.0%)。
[ 步驟 2] 合成 N1 -(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image303
將步驟1中製備的N-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-2-硝基苯胺(0.388 g，1.474 mmol)溶解於乙醇(15 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下向其中緩慢添加10%-Pd/C (40 mg)且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.366 g，106.5%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image305
在室溫下將步驟2中製備的N1 -(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)苯-1,2-二胺(0.366 g，1.569 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.254 g，1.569 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.330 g，81.1%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 24
Figure 02_image307
在0℃下將步驟3中製備的1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.386 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.017 g，0.424 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.130 g，0.424 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌1小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.027 g，14.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 MHz- 7.82 (m, 2H), 7.46 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15- 6.79 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 3.91 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.77 (t,J = 6.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 486.4 (M+ + H)。
實例 25 ：合成化合物 25 ：1-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 25
Figure 02_image309
在0℃下將化合物24之步驟3中製備的1-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.115 g，0.443 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.020 g，0.488 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.142 g，0.488 mmol)添加至所得溶液中，且隨後在室溫下攪拌1小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.083 g，40.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.10- 7.09 (m, 1H), 7.08- 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.76 (t,J = 6.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 469.4 (M+ + H)。
實例 26 ：合成化合物 26 ：1-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 26
Figure 02_image311
在0℃下將化合物24之步驟3中製備的1-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.115 g，0.443 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.020 g，0.488 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.142 g，0.488 mmol)添加至所得溶液中，且隨後在室溫下攪拌1小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.083 g，40.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.10- 7.09 (m, 1H), 7.08- 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.76 (t,J = 6.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 469.4 (M+ + H)。
實例 27 ：合成化合物 27 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 N1 -(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image313
在室溫下將2-氧螺[3.3]庚烷-6-酮(1.000 g，9.247 mmol)及1,2-苯二胺(2.074 g，18.495 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.352 g，11.097 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(1.120 g，59.3%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image315
在室溫下將步驟1中製備的N1 -(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)苯-1,2-二胺(1.120 g，5.483 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.889 g，5.483 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙酸乙酯洗滌，且隨後乾燥，得到呈粉紅色固體形式之標題化合物(0.556 g，44.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 27
Figure 02_image317
在0℃下將步驟2中製備的1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.434 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.019 g，0.478 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.147 g，0.478 mmol)添加至所得溶液中，且隨後在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.136 g，68.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88- 7.84 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14- 6.79 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.74- 4.68 (m, 1H), 3.19- 3.14 (m, 2H), 2.85- 2.79 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 457.4 (M+ + H)。
實例 28 ：合成化合物 28 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 28
Figure 02_image319
在0℃下將化合物27之步驟2中製備的1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.434 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.019 g，0.478 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.139 g，0.478 mmol)添加至所得溶液中，且隨後在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈淺橙色固體形式之標題化合物(0.118 g，61.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.10- 6.81 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.74- 4.70 (m, 1H), 3.19- 3.16 (m, 2H), 2.84- 2.78 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + H)。
實例 29 ：合成化合物 29 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 29
Figure 02_image321
在0℃下將化合物27之步驟2中製備的1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.434 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.019 g，0.478 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.138 g，0.478 mmol)添加至所得溶液中，且隨後在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.137 g，72.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.12- 6.79 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.75- 4.71 (m, 1H), 3.17 (t,J = 10.3 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 9.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 439.4 (M+ + H)。
實例 30 ：合成化合物 30 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 2-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image323
在80℃下將2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1H)-二酮(10.000 g，61.301 mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(4.604 g，61.301 mmol)及三乙胺(8.544 mL，61.301 mmol)溶解於乙醇(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(9.800 g，82.3%)。
[ 步驟 2] 合成 2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯胺
Figure 02_image325
將步驟1中製備的2-胺基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(3.670 g，18.895 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在0℃下向其中添加氫化鋰鋁(2.00 M/THF溶液，25.508 mL，51.017 mmol)，隨後在相同溫度下攪拌30小時，隨後在60℃下再攪拌12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.300 g，96.9%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
Figure 02_image327
在室溫下將步驟2中製備的2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)苯胺(2.700 g，14.979 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.429 g，14.979 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(2.000 g，64.7%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 30
Figure 02_image329
在0℃下將步驟3中製備的3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(0.100 g，0.485 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.029 g，0.727 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.140 g，0.485 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.060 g，29.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07- 8.05 (m, 2H), 7.46- 7.44 (m, 2H), 7.10- 7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.98- 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.62- 6.59 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.71- 3.70 (m, 4H), 3.41 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 415.3 (M+ + 1)。
實例 31 ：合成化合物 31 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
Figure 02_image331
在0℃下將3-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(0.100 g，0.485 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.029 g，0.727 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.141 g，0.485 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.080 g，39.7%)。
[ 步驟 2] 合成 6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image333
在80℃下將步驟1中製備的6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300 g，0.844 mmol)及單水合肼(0.821 mL，16.883 mmol)溶解於乙醇(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.300 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 31
Figure 02_image335
在45℃下將步驟2中製備的6-((3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)甲基)菸鹼醯肼(0.240 g，0.675 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.252 mL，2.026 mmol)及咪唑(0.138 g，2.026 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，53.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44- 7.42 (m, 1H), 7.10- 7.07 (m, 2H), 7.07 (s, 0.25H), 6.99- 6.96 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.69- 6.67 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.72- 3.69 (m, 4H), 3.40 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 416.4 (M+ + 1)。
實例 32 ：合成化合物 32 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image337
在0℃下將3-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.469 g，1.546 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.093 g，2.319 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.475 g，1.546 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.410 g，50.1%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image339
在室溫下將步驟1中製備的3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.420 g，0.793 mmol)及三氟乙酸(0.607 mL，7.932 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液三小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.420 g，97.4%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 32
Figure 02_image341
在室溫下將步驟2中製備的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.368 mmol)、甲醛(0.022 g，0.736 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.064 mL，0.368 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.156 g，0.736 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，67.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.30- 7.28 (m, 1H), 7.15- 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.05- 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.70- 4.60 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00- 3.93 (m, 2H), 2.87- 2.85 (m, 1H), 2.78- 2.76 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
實例 33 ：合成化合物 33 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮[ 步驟 1] 合成 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image343
在0℃下將4-(2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.685 g，2.067 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.124 g，3.100 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.635 g，2.067 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.530 g，46.0%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image345
在室溫下將步驟1中製備的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.530 g，0.951 mmol)及三氟乙酸(0.728 mL，9.506 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.530 g，97.6%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 33
Figure 02_image347
在室溫下將步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.350 mmol)、甲醛(0.021 g，0.700 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.061 mL，0.350 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.148 g，0.700 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，60.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86- 7.78 (m, 2H), 7.28- 7.24 (m, 1H), 7.18- 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.05- 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.63 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.68- 4.61 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56- 3.53 (m, 2H), 2.81- 2.74 (m, 5H), 2.43- 2.34 (m, 2H), 1.95- 1.91 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 472.4 (M+ + 1)。
實例 34 ：合成化合物 34 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 34
Figure 02_image349
在0℃下將1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.458 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.027 g，0.687 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.141 g，0.458 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.070 g，34.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89- 7.84 (m, 2H), 7.48 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30- 7.25 (m, 1H), 7.14- 7.05 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.02- 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.22 (s, 2H), 4.69- 4.63 (m, 1H), 4.19- 4.13 (m, 2H), 3.63- 3.57 (m, 2H), 2.60- 2.50 (m, 2H), 1.85- 1.81 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 445.3 (M+ + 1)。
實例 35 ：合成化合物 35 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 35
Figure 02_image351
在0℃下將1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.563 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.034 g，0.845 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.173 g，0.563 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，28.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89- 7.85 (m, 2H), 7.50- 7.46 (m, 1H), 7.31- 7.28 (m, 1H), 7.17- 7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.03- 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.80- 4.73 (m, 1H), 3.30- 2.97 (m, 6H), 2.29- 2.24 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 493.3 (M+ + 1)。
實例 36 ：合成化合物 36 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 36
Figure 02_image353
在0℃下將1-(2-(二甲胺基)乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.731 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.044 g，1.096 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.224 g，0.731 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.110 g，34.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 ~ 7.82 (m, 2H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1H), 7.13 ~ 7.06 (m, 3H), 7.05 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H)。
實例 37 ：合成化合物 37 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 37
Figure 02_image355
在0℃下將1-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，1.052 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.063 g，1.577 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.646 g，2.103 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.160 g，36.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.81 (m, 2H), 7.72- 7.70 (m, 1H), 7.48- 7.45 (m, 1H), 7.21- 7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 7.04- 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.72- 5.66 (m, 1H), 5.21- 5.11 (m, 6H)。
實例 38 ：合成化合物 38 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image357
在0℃下將4-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.437 g，1.319 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.079 g，1.978 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.810 g，2.637 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.550 g，74.8%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image359
在室溫下將步驟1中製備的4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.550 g，0.986 mmol)及三氟乙酸(1.511 mL，19.728 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.570 g，101.1%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 38
Figure 02_image361
將步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.350 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.061 mL，0.350 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(0.021 g，0.700 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.558 g，7.349 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.150 g，90.9%)。LRMS (ES) m/z 558.4 (M+ + 1)。
實例 39 ：合成化合物 39 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 39
Figure 02_image363
將1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.350 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.061 mL，0.350 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加氧雜環丁-3-酮(0.050 g，0.700 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.558 g，7.349 mmol)且在相同溫度下再攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.100 g，55.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 ~ 7.81 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.13 ~ 7.01 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 ~ 6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.65 ~ 4.58 (m, 4H), 3.83 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 ~ 3.43 (m, 1H), 2.77 ~ 2.74 (m, 2H), 2.00 ~ 1.90 (m, 1H), 1.84 ~ 1.72 (m, 4H), 1.51 ~ 1.47 (m, 2H)。
實例 40 ：合成化合物 40 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((5-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image365
在80℃下將2,4-二氟-1-硝基苯(2.000 g，12.572 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.518 g，12.572 mmol)、碳酸鉀(2.085 g，15.086 mmol)及碘化鉀(0.021 g，0.126 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(3.550 g，83.2%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-5-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image367
在室溫下將步驟1中製備的4-((5-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.550 g，10.461 mmol)及Pd/C (45.00%，0.247 g，1.046 mmol)溶解於甲醇(45 mL)，其後在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(2.460 g，76.0%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image369
在0℃下將步驟2中製備的4-((2-胺基-5-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.520 g，21.074 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(210 mL)，其後將二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.101 g，25.288 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物。
[ 步驟 4] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image371
在0℃下將步驟3中製備的4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.200 g，3.578 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.215 g，5.367 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌20分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.557 g，5.367 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.400 g，71.9%)。
[ 步驟 5] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image373
將步驟4中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.400 g，2.571 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三氟乙酸(3.937 mL，51.420 mmol)在0℃下添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.100 g，96.3%，棕色固體)。
[ 步驟 6] 合成化合物 40
Figure 02_image375
在室溫下將步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、乙醛(0.020 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.071 g，66.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.71 (td,J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.51- 4.42 (m, 1H), 3.21 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.60- 2.46 (m, 4H), 2.21 (td,J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 1.86 (dd,J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 473.3 (M+ + 1)。
實例 41 ：合成化合物 41 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 41
Figure 02_image377
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.032 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.084 g，74.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.66 (dt,J = 10.6, 5.2 Hz, 4H), 4.46- 4.38 (m, 1H), 3.58- 3.52 (m, 1H), 2.94- 2.92 (m, 2H), 2.50- 2.40 (m, 2H), 2.07- 2.04 (m, 2H), 1.86 (dd,J = 12.1, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1)。
實例 42 ：合成化合物 42 ：3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 42
Figure 02_image379
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、乙醯氯(0.032 mL，0.450 mmol)及三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.030 g，27.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06- 6.73 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.88 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.53 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.67 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.36- 2.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (t,J = 13.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 487.4 (M+ + 1)。
實例 43 ：合成化合物 43 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 43
Figure 02_image381
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)及甲醛(0.014 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至15%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.051 g，49.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.51- 4.42 (m, 1H), 3.13 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.58- 2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (td,J = 12.1, 1.9 Hz, 2H), 1.84 (dd,J = 12.3, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1)。
實例 44 ：合成化合物 44 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 44
Figure 02_image383
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(0.045 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.076 g，63.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (td,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46- 4.39 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.42- 3.37 (m, 2H), 3.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.70- 2.65 (m, 1H), 2.50- 2.39 (m, 4H), 1.90- 1.80 (m, 4H), 1.72- 1.61 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 539.6 (M+ + 1)。
實例 45 ：合成化合物 45 ：3-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 45
Figure 02_image385
在室溫下將化合物40之合成步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、環丁酮(0.032 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.097 g，86.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.22- 7.19 (m, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.74 (td,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51- 4.43 (m, 1H), 3.17 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.92- 2.84 (m, 1H), 2.55- 2.46 (m, 2H), 2.11- 2.01 (m, 6H), 1.86 (dd,J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 1.79- 1.66 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 499.4 (M+ + 1)。
實例 46 ：合成化合物 46 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 46
Figure 02_image387
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、丙烷-2-酮(0.026 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.076 g，69.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (td,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56- 4.48 (m, 1H), 3.26 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 3.18- 3.11 (m, 1H), 2.70- 2.52 (m, 4H), 1.90 (dd,J = 12.2, 2.8 Hz, 2H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ + 1)。
實例 47 ：合成化合物 47 ：3-(1-環己基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 47
Figure 02_image389
在室溫下將化合物40之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、環己酮(0.044 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.094 g，79.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39- 7.35 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (td,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.61- 4.54 (m, 1H), 3.40 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 2.90- 2.68 (m, 5H), 2.06- 2.04 (m, 2H), 1.94- 1.86 (m, 4H), 1.70- 1.67 (m, 1H), 1.41- 1.26 (m, 4H), 1.18- 1.08 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 527.5 (M+ + 1)。
實例 48 ：合成化合物 48 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image391
在80℃下將1,4-二氟-2-硝基苯(2.000 g，12.572 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.518 g，12.572 mmol)、碳酸鉀(2.085 g，15.086 mmol)及碘化鉀(0.021 g，0.126 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(4.230 g，99.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image393
在室溫下將步驟1中製備的4-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.230 g，12.464 mmol)及Pd/C (10%，0.295 g，1.246 mmol)混合於甲醇(50 mL)中，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得懸浮溶液18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(3.260 g，84.5%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image395
在0℃下將步驟2中製備的4-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.300 g，23.595 mmol)及二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.017 g，24.775 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(6.950 g，87.8%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image397
在0℃下將步驟3中製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(4.000 g，13.790 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(140 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.717 g，17.927 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.012 g，17.927 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至40%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(4.680 g，62.3%)。
[ 步驟 5] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image399
在0℃下將步驟4中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.680 g，8.594 mmol)溶解於二氯甲烷(80 mL)，其後將三氟乙酸(13.162 mL，171.888 mmol) 添加至所得溶液中且在室溫下攪拌4.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(3.710 g，97.1%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 48
Figure 02_image401
在室溫下將步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、甲醛(0.014 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.065 g，63.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26- 7.24 (m, 1H), 7.05- 6.74 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.45- 4.39 (m, 1H), 3.04 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 2.50- 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 10.6 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1)。
實例 49 ：合成化合物 49 ：1-(1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 49
Figure 02_image403
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、2-氧螺[3.3]庚烷-6-酮(0.050 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.070 g，57.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05- 6.74 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.45- 4.30 (m, 1H), 3.15- 2.95 (m, 2H), 2.90- 2.50 (m, 1H), 2.50- 2.25 (m, 4H), 2.20- 1.85 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 541.6 (M+ + 1)。
實例 50 ：合成化合物 50 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 50
Figure 02_image405
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、乙醛(0.020 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.063 g，59.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.28- 7.23 (m, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.77- 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45- 4.39 (m, 1H), 3.12 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.50- 2.40 (m, 4H), 2.12 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 1.85 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.12 (t,J = 7.1 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 473.6 (M+ + 1)。
實例 51 ：合成化合物 51 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 51
Figure 02_image407
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、丙烷-2-酮(0.026 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.068 g，62.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.31- 7.28 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.78- 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42- 4.35 (m, 1H), 3.04 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 2.87- 2.80 (m, 1H), 2.49- 2.34 (m, 4H), 1.87- 1.84 (m, 2H), 1.09 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 487.6 (M+ + 1)。
實例 52 ：合成化合物 52 ：1-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 52
Figure 02_image409
在室溫下將化合物45之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、環丁酮(0.032 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈透明液體形式之標題化合物(0.096 g，85.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29- 7.26 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.79- 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45- 4.37 (m, 1H), 3.06 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.82- 2.74 (m, 1H), 2.46- 2.37 (m, 2H), 2.09- 2.03 (m, 2H), 1.96- 1.85 (m, 6H), 1.76- 1.64 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 499.6 (M+ + 1)。
實例 53 ：合成化合物 53 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 53
Figure 02_image411
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.032 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.110 g，97.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.79- 6.74 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68- 4.60 (m, 4H), 4.46- 4.37 (m, 1H), 3.56- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.50- 2.40 (m, 2H), 2.05- 1.99 (m, 2H), 1.87- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 501.5 (M+ + 1)。
實例 54 ：合成化合物 54 ：1-(1-環己基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 54
Figure 02_image413
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、環己酮(0.044 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.077 g，64.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29- 7.26 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.78- 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.40- 4.35 (m, 1H), 3.06- 3.05 (m, 2H), 2.46- 2.37 (m, 5H), 1.88- 1.79 (m, 6H), 1.63 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.30- 1.19 (m, 4H), 1.14- 1.07 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 527.6 (M+ + 1)。
實例 55 ：合成化合物 55 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 55
Figure 02_image415
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(0.045 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.070 g，58.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.30- 7.20 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.79- 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42- 4.35 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 3.41- 3.35 (m, 2H), 3.13 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 2.65- 2.50 (m, 1H), 2.44- 2.34 (m, 4H), 1.89- 1.85 (m, 2H), 1.80- 1.77 (m, 2H), 1.68- 1.67 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 529.4 (M+ + 1)。
實例 56 ：合成化合物 56 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(1-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 56
Figure 02_image417
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、1-甲氧基丙烷-2-酮(0.040 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.039 g，33.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36- 7.20 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.79- 6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.46- 4.35 (m, 1H), 3.49 (dd,J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.35- 3.28 (m, 4H), 3.10- 2.95 (m, 2H), 2.94- 2.86 (m, 1H), 2.50- 2.40 (m, 4H), 1.84- 1.82 (m, 2H), 1.07 (d,J = 6.6 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 517.4 (M+ + 1)。
實例 57 ：合成化合物 57 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 57
Figure 02_image419
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、四氫-4H-硫代哌喃-4-酮(0.052 g，0.450 mmol)、乙酸(0.014 mL，0.248 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.025 g，20.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35- 7.15 (m, 1H), 7.05- 6.73 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.50- 4.30 (m, 1H), 3.20- 2.85 (m, 2H), 2.73- 2.70 (m, 4H), 2.70- 2.35 (m, 4H), 2.25- 2.15 (m, 2H), 1.19- 1.85 (m, 3H), 1.78- 1.69 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 545.6 (M+ + 1)。
實例 58 ：合成化合物 58 ：1-(1-(1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 58
Figure 02_image421
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-酮(0.070 g，0.450 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.050 g，38.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.27- 7.24 (m, 1H), 7.05- 6.72 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.40- 4.35 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.06- 3.04 (m, 2H), 2.51- 2.42 (m, 4H), 1.85- 1.81 (m, 6H), 1.67- 1.52 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 585.6 (M+ + 1)。
實例 59 ：合成化合物 59 ：1-(1'-乙醯基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 59
Figure 02_image423
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、1-乙醯基哌啶-4-酮(0.064 g，0.450 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.063 g，48.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23- 7.19 (m, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.77- 6.72 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.67- 4.63 (m, 1H), 4.36- 4.35 (m, 1H), 3.88- 3.85 (m, 1H), 3.07- 3.06 (m, 3H), 2.63- 2.56 (m, 2H), 2.56- 2.39 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.91- 1.84 (m, 4H), 1.52- 1.38 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 570.6 (M+ + 1)。
實例 60 ：合成化合物 60 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 60
Figure 02_image425
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)及乙醯氯(0.032 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.085 g，77.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 10.9, 9.5 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05- 6.73 (m, 4H), 5.22 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.84 (dt,J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 4.59- 4.50 (m, 1H), 4.01- 3.98 (m, 1H), 3.23 (td,J = 13.3, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (td,J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 2.37- 2.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96- 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 487.6 (M+ + 1)。
實例 61 ：合成化合物 61 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 61
Figure 02_image427
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將嗎啉-4-羰基氯(0.067 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈透明液體形式之標題化合物(0.057 g，45.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06- 6.75 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.51- 4.43 (m, 1H), 3.88 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.70 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.31 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.95 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.44- 2.33 (m, 2H), 1.87 (dd,J = 12.2, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 558.6 (M+ + 1)。
實例 62 ：合成化合物 62 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 62
Figure 02_image429
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將4-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.094 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.106 g，76.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.68, 7.57 (ABq,J = 42.1, 8.3 Hz, 4H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05- 6.76 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.10- 4.80 (m, 1H), 4.58- 4.50 (m, 1H), 4.00- 3.68 (m, 1H), 3.35- 3.05 (m, 1H), 3.05- 2.75 (m, 1H), 2.60- 2.25 (m, 2H), 2.15- 1.65 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 617.6 (M+ + 1)。
實例 63 ：合成化合物 63 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-異菸鹼醯基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 63
Figure 02_image431
將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.094 mL，0.675 mmol)及異菸鹼醯基氯鹽酸鹽(0.080 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在室溫下攪拌所得溶液10分鐘且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈透明液體形式之標題化合物(0.074 g，59.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34- 7.32 (m, 2H), 7.05- 6.76 (m, 4H), 5.20 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 4.93 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.56- 4.48 (m, 1H), 3.80 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.49- 2.34 (m, 2H), 2.01 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.86 (d,J = 10.9 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 2)。
實例 64 ：合成化合物 64 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 64
Figure 02_image433
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將嘧啶-5-羰基氯(0.064 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(0.065 g，52.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (s, 1H), 9.24 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.04- 6.75 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.08- 4.75 (m, 1H), 4.59- 4.51 (m, 1H), 4.00- 3.75 (m, 1H), 3.50- 3.15 (m, 1H), 3.10- 2.85 (m, 1H), 2.60- 2.33 (m, 2H), 2.20- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 1)。
實例 65 ：合成化合物 65 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(5-甲基異㗁唑-4-羰基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 65
Figure 02_image435
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將5-甲基異㗁唑-4-羰基氯(0.065 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.036 g，28.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05- 6.76 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 4.64- 4.56 (m, 1H), 3.06 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 2.48- 2.36 (m, 5H), 2.01 (dd,J = 12.8, 2.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 554.6 (M+ + 1)。
實例 66 ：合成化合物 66 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(5-甲基呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 66
Figure 02_image437
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將5-甲基呋喃-2-羰基氯 (0.065 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.089 g，71.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05- 6.72 (m, 5H), 6.08 (dd,J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.79 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.67- 4.58 (m, 1H), 3.20- 2.95 (m, 2H), 2.43- 2.34 (m, 5H), 1.95 (dd,J = 12.1, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 553.6 (M+ + 1)。
實例 67 ：合成化合物 67 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 67
Figure 02_image439
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將3-甲氧基丙醯基氯 (0.055 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.065 g，54.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04- 6.69 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.84 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 4.58- 4.51 (m, 1H), 4.08 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 3.76- 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 2.74- 2.54 (m, 3H), 2.35- 2.19 (m, 2H), 1.88 (t,J = 11.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 531.6 (M+ + 1)。
實例 68 ：合成化合物 68 ：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯[ 步驟 1] 合成化合物 68
Figure 02_image441
在室溫下將化合物48之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後將三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌10分鐘。將氯甲酸甲酯(0.043 g，0.450 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.034 g，30.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05- 6.74 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.54- 4.20 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.05- 2.80 (m, 2H), 2.35- 2.25 (m, 2H), 1.87 (d,J = 11.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 503.6 (M+ + 1)。
實例 69 ：合成化合物 69 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image443
在0℃下將化合物48之步驟3中製備的4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.300 g，3.876 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.202 g，5.039 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.547 g，5.039 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(1.420 g，65.2%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image445
在0℃下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.420 g，2.529 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後將三氟乙酸(1.936 mL，25.288 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，得到產物，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.940 g，80.6%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 69
Figure 02_image447
在室溫下將步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及甲醛(0.013 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.037 g，35.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.82 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.03- 6.68 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.44- 4.36 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.51- 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (td,J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ + 1)。
實例 70 ：合成化合物 70 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 70
Figure 02_image449
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及丙烷-2-酮(0.025 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.070 g，63.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.82 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.90- 6.68 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.40- 4.33 (m, 1H), 3.02 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 2.84- 2.78 (m, 1H), 2.46- 2.31 (m, 4H), 1.84 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.07 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 504.6 (M+ + 1)。
實例 71 ：合成化合物 71 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 71
Figure 02_image451
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.031 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)在室溫下，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.077 g，68.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84- 7.82 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.02- 6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 20.7, 6.4 Hz, 4H), 4.45- 4.36 (m, 1H), 3.56- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.50- 2.39 (m, 2H), 2.02 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 1.85 (dd,J = 12.1, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 518.6 (M+ + 1)。
實例 72 ：合成化合物 72 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 72
Figure 02_image453
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.043 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.048 g，40.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84- 7.82 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.02- 6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 20.7, 6.4 Hz, 4H), 4.45- 4.36 (m, 1H), 3.56- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.50- 2.39 (m, 2H), 2.02 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 1.85 (dd,J = 12.1, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 546.6 (M+ + 1)。
實例 73 ：合成化合物 73 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 73
Figure 02_image455
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及四氫-4H-硫代哌喃-4-酮(0.050 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.054 g，44.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.82 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.03- 6.68 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.38- 4.30 (m, 1H), 2.97 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.71- 2.69 (m, 4H), 2.53- 2.33 (m, 5H), 2.16- 2.13 (m, 2H), 1.83 (dd,J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.77- 1.67 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 562.6 (M+ + 1)。
實例 74 ：合成化合物 74 ：1-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 74
Figure 02_image457
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及環丁酮(0.030 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，70.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.47- 7.40 (m, 2H), 7.03- 6.77 (m, 2H), 6.68 (dd,J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56- 4.48 (m, 1H), 3.29 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.06- 2.98 (m, 1H), 2.76- 2.67 (m, 2H), 2.28- 2.20 (m, 4H), 2.15- 2.08 (m, 2H), 1.89- 1.63 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ + 1)。
實例 75 ：合成化合物 75 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(1-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 75
Figure 02_image459
在室溫下將化合物69之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.433 mmol)及乙醯氯(0.023 mL，0.325 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.101 g，92.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82- 7.79 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 6.99- 6.69 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.55- 4.47 (m, 1H), 3.99 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.24- 3.18 (m, 1H), 2.67- 2.61 (m, 1H), 2.36- 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t,J = 11.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 504.6 (M+ + 1)。
實例 76 ：合成化合物 76 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((3-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image461
在室溫下將1,3-二氟-2-硝基苯(3.000 g，18.857 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.777 g，18.857 mmol)、碳酸鉀(3.127 g，22.629 mmol)及碘化鉀(0.031 g，0.189 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至40%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(4.300 g，67.2%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image463
在室溫下將步驟1中製備的4-((3-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.300 g，12.671 mmol)溶解於甲醇(120 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。反應混合物經由矽藻土過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(3.260 g，83.2%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(4-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image465
在0℃下將步驟2中製備的4-((2-胺基-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.260 g，10.537 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.879 g，11.591 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(2.320 g，65.7%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(4-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image467
在0℃下將步驟3中製備的4-((2-胺基-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.260 g，10.537 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.879 g，11.591 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(2.320 g，65.7%)。
[ 步驟 5] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image469
在0℃下將步驟4中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.650 g，4.866 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後將三氟乙酸(7.453 mL，97.330 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.800 g，83.2%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 76
Figure 02_image471
在室溫下將步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)、乙酸(0.013 mL，0.225 mmol)及甲醛(0.014 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.040 g，39.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04- 6.72 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.47- 4.38 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.54- 2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19- 2.13 (m, 2H), 1.87- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1)。
實例 77 ：合成化合物 77 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 77
Figure 02_image473
在室溫下將化合物76之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)、乙酸(0.013 mL，0.225 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.032 g，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.047 g，41.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04- 6.72 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 22.3, 6.4 Hz, 4H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.55- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.53- 2.43 (m, 2H), 2.01 (td,J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.89- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 501.6 (M+ + 1)。
實例 78 ：合成化合物 78 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 78
Figure 02_image475
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.469 mmol)、乙酸(0.013 mL，0.235 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.034 g，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.053 g，46.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 7.09- 6.78 (m, 4H), 5.26 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.64 (dt,J = 19.7, 6.4 Hz, 4H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.55- 3.49 (m, 1H), 2.89 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.54- 2.44 (m, 2H), 2.01 (td,J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.88- 1.84 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 483.0 (M+ + 1)。
實例 79 ：合成化合物 79 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image477
在0℃下將4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.300 g，3.876 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.202 g，5.039 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.457 g，5.039 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(1.880 g，89.2%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image479
在0℃下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.880 g，3.459 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後將三氟乙酸(2.649 mL，34.587 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，得到產物，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至40%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.230 g，80.2%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 79
Figure 02_image481
在室溫下將步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.226 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.096 g，0.451 mmol)、乙酸(0.013 mL，0.226 mmol)及甲醛(0.014 g，0.451 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.067 g，65.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (dd,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.73 (td,J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.44- 4.36 (m, 1H), 3.02- 2.99 (m, 2H), 2.50- 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18- 2.12 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 458.3 (M+ + 1)。
實例 80 ：合成化合物 80 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 80
Figure 02_image483
在室溫下將化合物79之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.226 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.096 g，0.451 mmol)、乙酸(0.013 mL，0.226 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.033 g，0.451 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.086 g，76.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.76 (td,J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.63 (dt,J = 22.9, 6.4 Hz, 4H), 4.45- 4.37 (m, 1H), 3.55- 3.48 (m, 1H), 2.89 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.49- 2.39 (m, 2H), 2.01 (td,J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.87- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 500.6 (M+ + 1)。
實例 81 ：合成化合物 81 ：5,6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-胺基-4,5-二氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image485
在室溫下將4,5-二氯苯-1,2-二胺(5.000 g，28.244 mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.753 g，33.893 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(11.972 g，56.488 mmol)及乙酸(1.617 mL，28.244 mmol)溶解於二氯甲烷(280 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(4.380 g，43.0%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(5,6-二氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image487
將步驟1中製備的4-((2-胺基-4,5-二氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.380 g，12.157 mmol)溶解於四氫呋喃(120 mL)，其後將1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.760 g，17.020 mmol)在0℃下添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用水洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，隨後過濾，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈灰色固體形式之標題化合物(4.110 g，87.5%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(5,6-二氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image489
在室溫下將步驟2中製備的4-(5,6-二氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.800 g，7.249 mmol)、氫化鈉(60.00%，0.377 g，9.423 mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.733 g，9.423 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(70 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(3.240 g，75.1%)。
[ 步驟 4] 合成 5,6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image491
在0℃下將步驟3中製備的4-(5,6-二氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.240 g，5.441 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後將三氟乙酸(8.334 mL，108.829 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，80 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.316 g，85.9%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 81
Figure 02_image493
在室溫下將步驟4中製備的5,6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.404 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及甲醛(0.012 g，0.404 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.051 g，49.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74- 7.40 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.41- 4.32 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.45- 2.34 (m, 5H), 2.18- 2.11 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 511.5 (M+ + 2)。
實例 82 ：合成化合物 82 ：5,6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 82
Figure 02_image495
在室溫下將化合物81之步驟2中製備的5,6-二氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.404 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.029 g，0.404 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.091 g，82.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (dt,J = 19.9, 6.4 Hz, 4H), 4.41- 4.33 (m, 1H), 3.56- 3.50 (m, 1H), 2.93- 2.90 (m, 2H), 2.45- 2.35 (m, 2H), 2.04- 1.98 (m, 2H), 1.87- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 553.5 (M+ + 2)。
實例 83 ：合成化合物 83 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-胺基-4,5-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image497
在室溫將4,5-二氟苯-1,2-二胺(4.000 g，27.755 mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.807 g，29.142 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(11.765 g，55.509 mmol)溶解於二氯甲烷(270 mL)中，其後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至40%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(5.970 g，65.7%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image499
在0℃將步驟1中製備的4-((2-胺基-4,5-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.970 g，18.236 mmol)溶解於四氫呋喃(180 mL)中，其後將1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.548 g，21.883 mmol)添加至所得溶液中且在室溫攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(5.060 g，78.5%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image501
在0℃下將步驟2中製備的4-(5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.600 g，4.528 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.272 g，6.792 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.707 g，5.886 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.580 g，62.0%)。
[ 步驟 4] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image503
在0℃下將步驟3中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.580 g，2.809 mmol)溶解於二氯甲烷(19 mL)，其後將三氟乙酸(2.151 mL，28.087 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.513 g，39.5%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 83
Figure 02_image505
在室溫下將步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.216 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.216 mmol)及甲醛(0.013 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.070 g，67.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41- 4.32 (m, 1H), 3.01 (dd,J = 9.8, 1.9 Hz, 2H), 2.44- 2.33 (m, 5H), 2.14 (td,J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 477.6 (M+ + 1)。
實例 84 ：合成化合物 84 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 84
Figure 02_image507
在室溫下將化合物83之步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.216 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.216 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.031 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.071 g，63.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (dt,J = 21.5, 200.2 Hz, 4H), 4.41- 4.33 (m, 1H), 3.55- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.43- 2.33 (m, 2H), 2.01 (td,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 1.86- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 519.6 (M+ + 1)。
實例 85 ：合成化合物 85 ：5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(5,6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image509
在0℃下將化合物81之步驟2中製備的4-(5,6-二氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.050 g，5.307 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.318 g，7.961 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.994 g，6.899 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.120 g，67.2%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(5,6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image511
在室溫下將步驟1中製備的4-(5,6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.120 g，3.566 mmol)及三氟乙酸(2.731 mL，35.664 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.195 g，9.2%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 85
Figure 02_image513
在室溫下將步驟2中製備的5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.405 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及甲醛(0.012 g，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.065 g，63.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44- 7.41 (m, 3H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43- 4.35 (m, 1H), 3.05- 3.02 (m, 2H), 2.46- 2.35 (m, 5H), 2.16 (td,J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.85- 1.81 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 510.5 (M+ + 2)。
實例 86 ：合成化合物 86 ：5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 86
Figure 02_image515
在室溫下將化合物85之步驟2中製備的5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.405 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.029 g，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.056 g，50.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08- 8.06 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (dt,J = 19.4, 6.4 Hz, 4H), 4.43- 4.35 (m, 1H), 3.57- 3.51 (m, 1H), 2.92 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.45- 2.35 (m, 2H), 2.05- 1.99 (m, 2H), 1.88- 1.84 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 552.5 (M+ + 2)。
實例 87 ：合成化合物 87 ：5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(5,6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image517
在0℃下將化合物81之步驟2中製備的4-(5,6-二氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.050 g，5.307 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.318 g，7.961 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.119 g，6.899 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(2.157 g，66.4%)。
[ 步驟 2] 合成 5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image519
在室溫下將步驟1中製備的4-(5,6-二氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.157 g，3.522 mmol)及三氟乙酸(2.697 mL，35.219 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.268 g，70.3%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 87
Figure 02_image521
在室溫下將步驟2中製備的5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.195 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.390 mmol)、乙酸(0.011 mL，0.195 mmol)及甲醛(0.012 g，0.390 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.061 g，58.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84- 7.82 (m, 2H), 7.43- 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40- 4.32 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.44- 2.31 (m, 5H), 2.17- 2.11 (m, 2H), 1.81 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 526.5 (M+ )。
實例 88 ：合成化合物 88 ：5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 88
Figure 02_image523
在室溫下將化合物87之步驟2中製備的5,6-二氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.195 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.390 mmol)、乙酸(0.011 mL，0.195 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.028 g，0.390 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.067 g，60.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86- 7.83 (m, 2H), 7.44 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (dt,J = 19.6, 6.4 Hz, 4H), 4.41- 4.33 (m, 1H), 3.56- 3.50 (m, 1H), 2.92 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.45- 2.34 (m, 2H), 2.04- 1.99 (m, 2H), 1.85 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 568.5 (M+ )。
實例 89 ：合成化合物 89 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image525
在室溫下將1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(5.000 g，23.912 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.029 g，25.108 mmol)、碳酸鉀(6.609 g，47.824 mmol)及碘化鉀(0.397 g，2.391 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(240 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(7.920 g，85.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image527
在室溫下將步驟1中製備的4-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.920 g，20.340 mmol)及Pd/C (10%，0.481 g，2.034 mmol)溶解於甲醇(200 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(7.130 g，97.5%，紫色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image529
將步驟2中製備的4-((2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.130 g，19.839 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)，其後將1,1'-羰基二咪唑(CDI，4.504 g，27.775 mmol)在0℃下添加至所得溶液中且在室溫下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈灰色固體形式之標題化合物(7.610 g，99.5%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image531
在0℃下將步驟3中製備的4-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.500 g，6.487 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(65 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.389 g，9.730 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.446 g，8.433 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.516 g，65.2%)。
[ 步驟 5] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image533
在室溫下將步驟4中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.510 g，4.222 mmol)及三氟乙酸(3.233 mL，42.218 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.573 g，75.4%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 89
Figure 02_image535
在室溫下將步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.405 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及甲醛(0.012 g，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.061 g，59.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44- 7.25 (m, 4H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.48- 4.39 (m, 1H), 3.03 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.55- 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 1.86- 1.82 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 509.3 (M+ + 1)。
實例 90 ：合成化合物 90 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 90
Figure 02_image537
在室溫下將化合物89之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g，0.405 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.202 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.029 g，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.083 g，74.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26- 9.25 (m, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44- 7.34 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 22.9, 6.4 Hz, 4H), 4.49- 4.40 (m, 1H), 3.56- 3.50 (m, 1H), 2.91 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.52- 2.42 (m, 2H), 2.05- 2.00 (m, 2H), 1.89- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 551.6 (M+ + 1)。
實例 91 ：合成化合物 91 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image539
在0℃下將化合物89之步驟3中製備的4-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.500 g，6.487 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(65 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.389 g，9.730 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.590 g，8.433 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(2.821 g，71.1%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image541
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.500 g，5.723 mmol)及三氟乙酸(4.383 mL，57.232 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(4.770 g，133.3%，淡黃色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 91
Figure 02_image543
在室溫下將步驟2中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.391 mmol)、乙酸(0.011 mL，0.196 mmol)及甲醛(0.012 g，0.391 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，77.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85- 7.83 (m, 2H), 7.46- 7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.51- 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19- 2.12 (m, 2H), 1.85- 1.81 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 526.1 (M+ + 1)。
實例 92 ：合成化合物 92 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 92
Figure 02_image545
在室溫下將化合物91之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.391 mmol)、乙酸(0.011 mL，0.196 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.028 g，0.391 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.093 g，83.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47- 7.34 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 23.1, 6.4 Hz, 4H), 4.48- 4.40 (m, 1H), 3.56- 3.50 (m, 1H), 2.91 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.51- 2.41 (m, 2H), 2.05- 2.00 (m, 2H), 1.88- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 568.2 (M+ + 1)。
實例 93 ：合成化合物 93 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image547
在0℃下將化合物83之步驟2中製備的4-(5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.600 g，4.528 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.272 g，6.792 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.807 g，5.886 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.270 g，48.4%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image549
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.270 g，2.191 mmol)及三氟乙酸(1.678 mL，21.914 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.401 g，38.1%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 93
Figure 02_image551
在室溫下將步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.417 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.209 mmol)及甲醛(0.013 g，0.417 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.051 g，49.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 7.03- 6.76 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.41- 4.32 (m, 1H), 3.01 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.43- 2.33 (m, 5H), 2.17- 2.11 (m, 2H), 1.83- 1.79 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 494.4 (M+ + 1)。
實例 94 ：合成化合物 94 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 94
Figure 02_image553
在室溫下將化合物93之步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.088 g，0.417 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.209 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.030 g，0.417 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.083 g，74.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84- 7.81 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 7.03- 6.77 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (dt,J = 21.2, 36.2 Hz, 4H), 4.41- 4.32 (m, 1H), 3.55- 3.49 (m, 1H), 2.90 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.43- 2.33 (m, 2H), 2.03- 1.98 (m, 2H), 1.85- 1.82 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 536.2 (M+ + 1)。
實例 95 ：合成化合物 95 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image555
在0℃下將化合物83之步驟2中製備的4-(5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.600 g，4.528 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(45 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.272 g，6.792 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.702 g，5.886 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.869 g，73.5%)。
[ 步驟 2] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image557
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.869 g，3.328 mmol)及三氟乙酸(2.549 mL，33.283 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；二氯甲烷/1%-甲醇水溶液= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.152 g，75.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 95
Figure 02_image559
在室溫下將步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及甲醛(0.013 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.061 g，59.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d, CDCJ = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd,J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.42- 4.34 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.45- 2.33 (m, 5H), 2.18- 2.13 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1)。
實例 96 ：合成化合物 96 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 96
Figure 02_image561
在室溫下將化合物95之步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.433 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.031 g，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.099 g，88.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (dd,J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd,J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (dt,J = 20.8, 6.4 Hz, 4H), 4.45- 4.37 (m, 1H), 3.58- 3.53 (m, 1H), 2.92 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.45- 2.35 (m, 2H), 2.04 (td,J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 1.89- 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 518.5 (M+ + 1)。
實例 97 ：合成化合物 97 ：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((5-氯-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image563
在室溫下將4-氯-2-氟-1-硝基苯(5.000 g，28.484 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.990 g，29.908 mmol)、碳酸鉀(7.873 g，56.967 mmol)及碘化鉀(0.473 g，2.848 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由濾紙過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈橙色液體形式之標題化合物(9.450 g，93.2%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image565
在室溫下將步驟1中製備的4-((5-氯-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.450 g，26.558 mmol)及阮尼鎳10 wt%溶解於甲醇(200 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，將水倒入所得濃縮物中且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(8.270 g，95.6%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image567
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.270 g，25.381 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，5.762 g，35.533 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(6.720 g，75.3%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image569
在0℃下將步驟3中製備的4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.200 g，6.253 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.375 g，9.380 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.358 g，8.129 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2.5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.124 g，60.5%)。
[ 步驟 5] 合成 5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image571
在室溫下將步驟4中製備的4-(6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.124 g，3.786 mmol)及三氟乙酸(2.899 mL，37.862 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.210 g，69.3%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 97
Figure 02_image573
在室溫下將步驟5中製備的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.434 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及甲醛(0.020 g，0.651 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(0.065 g，62.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (dd,J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.04- 6.78 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.42- 4.34 (m, 1H), 3.01 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.48- 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (td,J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.83- 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 475.5 (M+ + 1)。
實例 98 ：合成化合物 98 ：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 98
Figure 02_image575
在室溫下將化合物97之步驟5中製備的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.434 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.047 g，0.651 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.072 g，64.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.04- 6.78 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (dt,J = 16.8, 6.4 Hz, 4H), 4.43- 4.34 (m, 1H), 3.56- 3.49 (m, 1H), 2.91 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.48- 2.37 (m, 2H), 2.04- 1.98 (m, 2H), 1.86- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 517.4 (M+ + 1)。
實例 99 ：合成化合物 99 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image577
在0℃下將化合物97之步驟3中製備的4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.200 g，6.253 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.375 g，9.380 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.350 g，8.129 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.251 g，64.3%)。
[ 步驟 2] 合成 5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image579
在室溫下將步驟1中製備的4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.251 g，4.020 mmol)及三氟乙酸(3.078 mL，40.196 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.746 g，94.5%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 99
Figure 02_image581
在室溫下將步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及甲醛(0.020 g，0.652 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.051 g，49.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.44- 4.36 (m, 1H), 3.03- 3.01 (m, 2H), 2.49- 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td,J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.89- 1.79 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 474.4 (M+ + 1)。
實例 100 ：合成化合物 100 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 100
Figure 02_image583
在室溫下將化合物99之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.217 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.047 g，0.652 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.052 g，46.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (dd,J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (dt,J = 16.8, 6.4 Hz, 4H), 4.45- 4.36 (m, 1H), 3.57- 3.51 (m, 1H), 2.92 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.49- 2.39 (m, 2H), 2.06- 2.00 (m, 2H), 1.88- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ + 1)。
實例 101 ：合成化合物 101 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image585
在0℃下將化合物97之步驟3中製備的4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.200 g，6.253 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.375 g，9.380 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.496 g，8.129 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.693 g，74.5%)。
[ 步驟 2] 合成 5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image587
在室溫下將步驟1中製備的4-(6-氯-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.693 g，4.659 mmol)及三氟乙酸(3.568 mL，46.593 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(2.155 g，96.8%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 101
Figure 02_image589
在室溫下將步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.419 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.209 mmol)及甲醛(0.019 g，0.628 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.058 g，56.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84- 7.80 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43- 4.35 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.48- 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td,J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 1.82 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 492.3 (M+ + 1)。
實例 102 ：合成化合物 102 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 102
Figure 02_image591
在室溫下將化合物101之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.419 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.209 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.045 g，0.628 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.083 g，74.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.83- 7.80 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.02- 6.77 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (dt,J = 17.0, 5.9 Hz, 4H), 4.43- 4.34 (m, 1H), 3.56- 3.50 (m, 1H), 2.91 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.47- 2.38 (m, 2H), 2.04- 1.99 (m, 2H), 1.85 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1)。
實例 103 ：合成化合物 103 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((2-硝基吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image593
在室溫下將3-氟-2-硝基吡啶(5.000 g，35.189 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.400 g，36.948 mmol)、碳酸鉀(9.727 g，70.378 mmol)及碘化鉀(0.584 g，3.519 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由濾紙過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，將水倒入所得濃縮物中且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(11.450 g，100.9%，橙色液體)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image595
在室溫下將步驟1中製備的4-((2-硝基吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.450 g，35.518 mmol)及Pd/C (10%，0.840 g，3.552 mmol)溶解於甲醇(250 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(9.820 g，94.6%，黑色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image597
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.820 g，33.586 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，8.169 g，50.380 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(5.770 g，54.0%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image599
在0℃下將步驟3中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.900 g，5.968 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.358 g，8.952 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.382 g，7.758 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.940 g，28.9%)。
[ 步驟 5] 合成 3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure 02_image601
在室溫下將步驟4中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.940 g，1.727 mmol)及三氟乙酸(1.322 mL，17.266 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.587 g，76.4%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 103
Figure 02_image603
在室溫下將步驟5中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)及甲醛(0.020 g，0.675 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.048 g，46.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.46- 4.40 (m, 1H), 3.00 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.41- 2.30 (m, 5H), 2.14 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 1.86- 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 459.4 (M+ + 1)。
實例 104 ：合成化合物 104 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 104
Figure 02_image605
在室溫下將化合物103之步驟5中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.450 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.049 g，0.675 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.066 g，58.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79- 7.77 (m, 2H), 7.52 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.62 (dt,J = 26.4, 6.4 Hz, 4H), 4.48- 4.40 (m, 1H), 3.54- 3.48 (m, 1H), 2.88 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.41- 2.30 (m, 2H), 2.02- 1.97 (m, 2H), 1.87 (dd,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1)。
實例 105 ：合成化合物 105 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image607
在0℃下將化合物103之步驟3中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.900 g，5.968 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.358 g，8.952 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.243 g，7.758 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.125 g，35.8%)。
[ 步驟 2] 合成 3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure 02_image609
在室溫下將步驟1中製備的4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.125 g，2.136 mmol)及三氟乙酸(1.636 mL，21.362 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.830 g，91.1%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 105
Figure 02_image611
在室溫下將步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.469 mmol)及甲醛(0.021 g，0.704 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.024 g，23.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05- 8.01 (m, 3H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 51.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.00 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.40- 2.30 (m, 5H), 2.17- 2.11 (m, 2H), 1.83 (dd,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ + 1)。
實例 106 ：合成化合物 106 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 106
Figure 02_image613
在室溫下將化合物105之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.469 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.051 g，0.704 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，70.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02- 8.00 (m, 3H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.61 (dt,J = 26.4, 6.4 Hz, 4H), 4.46- 4.38 (m, 1H), 3.53- 3.46 (m, 1H), 2.87 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.38- 2.28 (m, 2H), 2.01- 1.95 (m, 2H), 1.85 (dd,J = 11.9, 2.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 483.3 (M+ + 1)。
實例 107 ：合成化合物 107 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image615
在0℃下將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.900 g，6.550 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.393 g，9.825 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.711 g，8.515 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.814 g，52.5%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image617
在室溫下將步驟1中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.814 g，4.244 mmol)及三氟乙酸(0.325 mL，4.244 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.029 g，46.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 107
Figure 02_image619
在室溫下將步驟2中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.234 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.468 mmol)及甲醛(0.021 g，0.702 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.031 g，30.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54- 4.45 (m, 1H), 3.10 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.51- 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27- 2.21 (m, 2H), 1.88 (dd,J = 12.3, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 442.5 (M+ + 1)。
實例 108 ：合成化合物 108 ：3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 108
Figure 02_image621
在室溫下將化合物107之步驟2中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、乙醯氯(0.032 mL，0.450 mmol)及三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色液體形式之標題化合物(0.030 g，27.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (dt,J = 23.8, 6.3 Hz, 4H), 4.48- 4.40 (m, 1H), 3.53- 3.42 (m, 1H), 2.88 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.41- 2.31 (m, 2H), 2.02- 1.97 (m, 2H), 1.89- 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 484.4 (M+ + 1)。
實例 109 ：合成化合物 109 ：1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-3-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 109
Figure 02_image623
在0℃下將化合物27之步驟2中製備的1-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.050 g，0.217 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.010 g，0.239 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.074 g，0.239 mmol)添加到所得溶液中且隨後在相同溫度下攪拌2小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 60至100%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.011 g，11.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.14- 7.04 (m, 4H), 6.98- 6.97 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.75- 4.69 (m, 1H), 3.20- 3.15 (m, 2H), 2.85- 2.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 458.3 (M+ + H)。
實例 110 ：合成化合物 110 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 02_image625
在室溫下將1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(5.000 g，22.727 mmol)、甲胺(2.00 M溶液，13.636 mL，27.273 mmol)、碳酸鉀(6.282 g，45.455 mmol)及碘化鉀(0.377 g，2.273 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(230 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(4.750 g，90.5%)。
[ 步驟 2] 4-溴-N1 -甲基苯-1,2-二胺
Figure 02_image627
在室溫下將步驟1中製備的4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(4.750 g，20.558 mmol)及阮尼鎳(0.48 g，10 wt%)溶解於甲醇(200 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，將水倒入所得濃縮物中且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.980 g，96.3%，黑色液體)。
[ 步驟 3] 合成 5-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image629
在室溫下將步驟2中製備的4-溴-N1 -甲基苯-1,2-二胺(3.980 g，19.794 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，4.814 g，29.691 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(0.530 g，11.8%)。
[ 步驟 4] 合成 5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image631
在0℃下將步驟3中製備的5-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.530 g，2.334 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.140 g，3.501 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.932 g，3.034 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.485 g，45.8%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 110
Figure 02_image633
在室溫下將步驟4中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.441 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.108 g，0.883 mmol)、碳酸鈉(0.234 g，2.206 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物(0.018 g，0.022 mmol)混合於1,2-二甲氧基乙烷(2.3 mL)/水(0.7 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.067 g，33.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84- 7.76 (m, 3H), 7.49 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33- 7.30 (m, 2H), 7.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.49 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 451.9 (M+ + 1)。
實例 111 ：合成化合物 111 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 111
Figure 02_image635
在室溫下將化合物110之步驟4中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.441 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.108 g，0.883 mmol)、碳酸鈉(0.234 g，2.206 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物(0.018 g，0.022 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.019 g，9.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (s, 2H), 7.88- 7.83 (m, 2H), 7.52 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45- 7.41 (m, 3H), 7.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 452.0 (M+ + 1)。
實例 112 ：合成化合物 112 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(3-氟苯基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 112
Figure 02_image637
在室溫下將化合物110之步驟4中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.441 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.074 g，0.530 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.288 g，0.883 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.25 mL)/水(0.75 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.035 g，16.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (s, 2H), 7.88- 7.83 (m, 2H), 7.52 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45- 7.41 (m, 3H), 7.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 469.2 (M+ + 1)。
實例 113 ：合成化合物 113 ：5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image639
在80℃下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.000 g，21.009 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.049 g，25.211 mmol)及碳酸鉀(5.807 g，42.019 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(6.000 g，68.3%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image641
在室溫下將步驟1中製備的4-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.000 g，14.345 mmol)溶解於甲醇(50 mL)，其後將阮尼鎳(30 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(5.560 g，99.8%，黑色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image643
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.560 g，14.320 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.483 g，21.479 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.800 g，64.1%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image645
在0℃下將步驟3中製備的4-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，4.828 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.290 g，7.241 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.482 g，4.828 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(1.800 g，58.2%)。
[ 步驟 5] 合成 5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image647
在室溫下將步驟4中製備的4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.700 g，2.654 mmol)及三氟乙酸(2.033 mL，26.545 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.000 g，69.7%，棕色油狀物)。
[ 步驟 6] 合成化合物 113
Figure 02_image649
在室溫下將步驟5中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000 g，1.851 mmol)、甲醛(0.111 g，3.702 mmol)、乙酸(0.212 mL，3.702 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.784 g，3.702 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(30 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.830 g，80.9%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (s, 0.25H), 7.56 (s, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 2.25H), 5.22 (s, 2H), 4.59 - 4.58 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 5H), 1.95 - 1.91 (m, 2H)。
實例 114 ：合成化合物 114 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 114
Figure 02_image651
將5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.271 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.061 g，0.541 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.132 g，0.406 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.120 g，81.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.41 - 6.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 542.3 (M+ + 1)。
實例 115 ：合成化合物 115 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 115
Figure 02_image653
將5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.271 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.061 g，0.541 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.132 g，0.406 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.130 g，88.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.79 - 6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 542.3 (M+ + 1)。
實例 116 ：合成化合物 116 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 116
Figure 02_image655
將5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.271 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.076 g，0.541 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.132 g，0.406 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.110 g，71.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.83 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 570.3 (M+ + 1)。
實例 117 ：合成化合物 117 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 117
Figure 02_image657
將5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.271 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.067 g，0.541 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.132 g，0.406 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.090 g，60.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.82 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.85 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1)。
實例 118 ：合成化合物 118 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 118
Figure 02_image659
將5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.271 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.067 g，0.541 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.132 g，0.406 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.100 g，66.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.66 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.85 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 553.3 (M+ + 1)。
實例 119 ：合成化合物 119 ：5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image661
在室溫下將4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.000 g，22.727 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.007 g，25.000 mmol)、碳酸鉀(6.282 g，45.455 mmol)及碘化鉀(0.377 g，2.273 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由玻璃過濾器過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(9.000 g，98.9%，橙色固體)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image663
在室溫下將步驟1中製備的4-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.000 g，27.481 mmol)及雷尼鎳(1.1 g，10 wt%)溶解於甲醇(250 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(9.580 g，94.1%，紅色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image665
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.580 g，25.872 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，5.873 g，36.220 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)，其後將所得溶液在65℃下攪拌3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈粉紅色固體形式之標題化合物(7.090 g，69.2%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image667
在0℃下將步驟3中製備的4-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.300 g，5.804 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.348 g，8.706 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.317 g，7.545 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(3.415 g，94.5%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 119
Figure 02_image669
步驟4中製備的4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯用於以與實例113之步驟5中所示實質上相同之方式進行脫除保護基反應，以便得到5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
隨後，在室溫下將5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.072 g，3.966 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.681 g，7.932 mmol)及甲醛(0.357 g，11.898 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.362 g，17.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (td,J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1)。
實例 120 ：合成化合物 120 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 120
Figure 02_image671
在室溫下將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.280 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.047 g，0.336 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.074 g，48.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.48 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dt,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.06 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 1.87 (dd,J = 11.9, 2.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 551.9 (M+ + 1)。
實例 121 ：合成化合物 121 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 121
Figure 02_image673
在室溫下將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.224 mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(0.042 g，0.268 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.146 g，0.447 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.032 g，24.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.05 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.87 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 570.0 (M+ + 1)。
實例 122 ：合成化合物 122 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 122
Figure 02_image675
在室溫下將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.224 mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.051 g，0.268 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.146 g，0.447 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.033 g，24.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.50 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.12 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.20 (m, 5H), 1.89 (d,J = 10.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 602.1 (M+ + 1)。
實例 123 ：合成化合物 123 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 123
Figure 02_image677
在室溫下將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.224 mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(0.042 g，0.268 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.146 g，0.447 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.032 g，24.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.55 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.05 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 5H), 1.87 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 2)。
實例 124 ：合成化合物 124 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 124
Figure 02_image679
在室溫將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.224 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)(0.056 g，0.268 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.146 g，0.447 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其中移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.030 g，25.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.01 - 6.00 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.86 (dd,J = 12.1, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 538.0 (M+ + 1)。
實例 125 ：合成化合物 125 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 125
Figure 02_image681
在室溫下將化合物119之步驟5中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.280 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.041 g，0.336 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.077 g，51.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 - 8.74 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (dt,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd,J = 7.9, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.86 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1)。
實例 126 ：合成化合物 126 ：5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image683
在0℃下將化合物119之步驟3中製備的4-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.300 g，5.804 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.348 g，8.706 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.181 g，7.545 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(3.390 g，96.6%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image685
在室溫下將步驟1中製備的4-(5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.390 g，5.608 mmol)及三氟乙酸(4.295 mL，56.084 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.154 g，76.2%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 126
Figure 02_image687
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.320 g，2.616 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.109 g，5.233 mmol)及甲醛(0.236 g，7.849 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.760 g，56.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.84 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 518.2 (M+ + 1)。
實例 127 ：合成化合物 127 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 127
Figure 02_image689
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.060 g，50.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (dd,J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (t,J = 51.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.05 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1)。
實例 128 ：合成化合物 128 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 128
Figure 02_image691
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.039 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.081 g，65.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (dd,J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dt,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.03 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 552.1 (M+ + 1)。
實例 129 ：合成化合物 129 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-(2,5-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 129
Figure 02_image693
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(0.044 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.096 g，75.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.07 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 584.0 (M+ + 1)。
實例 130 ：合成化合物 130 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 130
Figure 02_image695
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.053 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.081 g，60.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.98 (dd,J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 519.9 (M+ + 1)。
實例 131 ：合成化合物 131 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 131
Figure 02_image697
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸(0.039 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.067 g，54.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 2H), 6.66 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1)。
實例 132 ：合成化合物 132 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 132
Figure 02_image699
在室溫下將化合物126之步驟3中製備的5-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034 g，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.463 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.060 g，50.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.88 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 517.3(M+ + 1)。
實例 133 ：合成化合物 133 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image701
在室溫下將4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.000 g，22.727 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.552 g，22.727 mmol)及碳酸鉀(6.282 g，45.455 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌4小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至20%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(8.800 g，96.7%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image703
將步驟1中製備的4-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.800 g，21.985 mmol)溶解於乙醇(200 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將雷尼鎳(800 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(7.440 g，91.4%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image705
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.440 g，20.092 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.584 g，22.102 mmol)混合於二氯甲烷(200 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至40%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(5.460 g，68.6%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image707
在0℃下將步驟3中製備的4-(6-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，7.570 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.333 g，8.327 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.415 g，8.327 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌2小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.450 g，75.3%)。
[ 步驟 5] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image709
在室溫下將步驟4中製備的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.450 g，5.698 mmol)及三氟乙酸(2.618 mL，34.190 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液7小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.300 g，79.9%，淡黃色固體)。
[ 步驟 6] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image711
在室溫下將步驟5中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.300 g，4.552 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.929 g，9.103 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後將甲醛(37.00%溶液，0.513 mL，6.827 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(2.000 g，84.6%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 133
Figure 02_image713
在室溫下將步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.048 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.018 g，11.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.82 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.10 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 10.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H)。
實例 134 ：合成化合物 134 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 134
Figure 02_image715
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.048 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.026 g，16.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.07 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.91 (d,J = 10.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.4 (M+ + H)。
實例 135 ：合成化合物 135 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 135
Figure 02_image717
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.043 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.011 g，7.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.82 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 3.13 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 2H), 1.94 (d,J = 10.6 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 518.3 (M+ + H)。
實例 136 ：合成化合物 136 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 136
Figure 02_image719
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.043 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.010 g，6.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 3.12 - 3.11 (m, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 - 2.28 (m, 2H), 1.94 (d,J = 10.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 518.4 (M+ + H)。
實例 137 ：合成化合物 137 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 137
Figure 02_image721
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.039 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.016 g，10.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.17 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.10 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.91 (d,J = 10.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 507.3 (M+ + H)。
實例 138 ：合成化合物 138 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 138
Figure 02_image723
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.289 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.039 g，0.347 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.282 g，0.866 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.008 g，5.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 79.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.46 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.64 (brs, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.50 - 4.49 (m, 1H), 3.12 - 3.11 (m, 2H), 2.61 (brs, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d,J = 11.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 507.2 (M+ + H)。
實例 139 ：合成化合物 139 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image725
在0℃下將化合物133之步驟3中製備的4-(6-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.460 g，6.208 mmol)及氫化鈉(60.00%，0.273 g，6.828 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.097 g，6.828 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌2小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.900 g，100.9%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image727
在室溫下將步驟1中製備的4-(6-溴-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.900 g，6.266 mmol)及三氟乙酸(2.399 mL，31.328 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.080 g，94.1%，淡黃色固體)。
[ 步驟 3] 合成 5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image729
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.080 g，5.897 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.499 g，11.793 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後將甲醛(37.00%溶液，0.665 mL，8.845 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(2.840 g，89.8%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 139
Figure 02_image731
在室溫下將步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.280 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.047 g，0.336 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.273 g，0.839 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.091 g，60.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 3H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.08 - 6.80 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.09 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (d,J = 12.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H)。
實例 140 ：合成化合物 140 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 140
Figure 02_image733
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.280 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.038 g，0.336 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.273 g，0.839 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.106 g，72.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.08 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 10.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 524.2 (M+ + H)。
實例 141 ：合成化合物 141 ：5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 6-((6-溴-3-(1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image735
在0℃下將化合物119之步驟3中製備的4-(5-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.300 g，5.804 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.348 g，8.706 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.736 g，7.545 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.568 g，81.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(5-溴-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image737
在室溫下將步驟1中製備的6-((6-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(2.568 g，4.708 mmol)及單水合肼(6.364 g，127.122 mmol)混合於乙醇(25 mL)，其後將所得懸浮液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用乙醇洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.680 g，65.4%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image739
在室溫下將步驟2中製備的4-(5-溴-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.680 g，3.080 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(2.489 mL，20.021 mmol)及咪唑(0.629 g，9.240 mmol)溶解於二氯甲烷(17 mL)，其後將所得溶液在60℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.600 g，85.8%)。
[ 步驟 4] 合成 5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image741
在室溫下將步驟3中製備的4-(5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.600 g，2.643 mmol)及三氟乙酸(2.024 mL，26.427 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至80%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.166 g，87.3%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 141
Figure 02_image743
在室溫下將步驟4中製備的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.166 g，2.307 mmol)、甲醛(37.00%，0.562 g，6.922 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.978 g，4.615 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.018 g，85.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ + 1)。
實例 142 ：合成化合物 142 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 02_image745
在室溫下將1,4-二氟-2-硝基苯(3.000 g，18.857 mmol)、甲胺(33.00%溶液，3.915 mL，56.572 mmol)、碳酸鉀(5.212 g，37.715 mmol)及碘化鉀(0.313 g，1.886 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(90 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌6小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(2.690 g，83.8%)。
[ 步驟 2] 合成 4-氟-N1 -甲基苯-1,2-二胺
Figure 02_image747
在室溫下將步驟1中製備的4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(2.690 g，15.811 mmol)及Pd/C (45.00%，0.374 g，1.581 mmol)溶解於甲醇(100 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.070 g，93.4%，棕色液體)。
[ 步驟 3] 合成 5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image749
在室溫下將步驟2中製備的4-氟-N1 -甲基苯-1,2-二胺(2.070 g，14.769 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.874 g，17.723 mmol)溶解於四氫呋喃(70 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。過濾沈澱固體，隨後用二氯甲烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.600 g，24.4%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 142
Figure 02_image751
在0℃下將步驟3中製備的5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，1.204 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.072 g，1.805 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌20分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.454 g，1.565 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.195 g，43.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.72 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.45 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 376.0 (M+ + 1)。
實例 143 ：合成化合物 143 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 143
Figure 02_image753
在0℃下將化合物142之步驟3中製備的5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，1.204 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.072 g，1.805 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌20分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.480 g，1.565 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.302 g，63.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 3.45 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 393.2 (M+ + 1)。
實例 144 ：合成化合物 144 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 144
Figure 02_image755
在0℃下將化合物142之步驟3中製備的5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，1.204 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.072 g，1.805 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌20分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.452 g，1.565 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.362 g，80.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.72 (m, 3H), 6.55 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 374.9 (M+ + 1)。
實例 145 ：合成化合物 145 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 145
Figure 02_image757
在室溫下將化合物141之步驟5中製備的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034 g，0.277 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.462 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.018 g，15.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.06 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.89 (dd,J = 12.1, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 518.3 (M+ + 1)。
實例 146 ：合成化合物 146 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 146
Figure 02_image759
在室溫下將化合物141之步驟5中製備的5-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.231 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.058 g，0.277 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.151 g，0.462 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.022 g，18.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 3.1, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 1.87 (dd,J = 12.1, 2.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 520.9 (M+ + 1)。
實例 147 ：合成化合物 147 ：5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 02_image761
在室溫下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(10.000 g，42.019 mmol)、甲胺(33.00%溶液，5.754 mL，46.220 mmol)、碳酸鉀(11.614 g，84.037 mmol)及碘化鉀(0.698 g，4.202 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(250 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌3小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水(250 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用水洗滌，且隨後乾燥，得到呈紅色固體形式之標題化合物(10.130 g，96.8%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-4-氟-N1 -甲基苯-1,2-二胺
Figure 02_image763
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(12.480 g，50.112 mmol)及雷尼鎳(1.2g, 10 wt%)溶解於甲醇(250 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(10.110 g，92.1%，棕色液體)。
[ 步驟 3] 合成 6-溴-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image765
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-4-氟-N1 -甲基苯-1,2-二胺(10.110 g，46.152 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(CDI，9.729 g，59.997 mmol)及三乙胺(7.076 mL，50.767 mmol)溶解於四氫呋喃(200 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體且乾燥，得到呈紫色固體形式之標題化合物(8.486 g，75.0%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 147
Figure 02_image767
在0℃下將步驟3中製備的6-溴-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.489 g，6.076 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.365 g，9.114 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.939 g，6.684 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至70%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.145 g，41.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.45 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 454.1 (M+ + 1)。
實例 148 ：合成化合物 148 ：5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 148
Figure 02_image769
在0℃下將化合物147之步驟3中製備的6-溴-5-氟-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.300 g，1.224 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.073 g，1.836 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.414 g，1.347 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.384 g，66.6%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (dd,J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.35 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 473.2 (M+ + 1)。
實例 149 ：合成化合物 149 ：5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[ 步驟 1] 合成 4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image771
在0℃下將4-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.500 g，3.621 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.174 g，4.345 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.050 g，3.621 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(1.500 g，66.5%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image773
在室溫下將步驟1中製備的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.500 g，2.406 mmol)及三氟乙酸(1.842 mL，24.060 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.400 g，91.3%，黃色固體)。
[ 步驟 3] 合成化合物 149
Figure 02_image775
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(1.400 g，2.197 mmol)、甲醛(0.132 g，4.393 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.383 mL，2.197 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.931 g，4.393 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(1.300 g，110.1%)。LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + 1)。
實例 150 ：合成化合物 150 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 150
Figure 02_image777
5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.047 g，0.419 mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.110 g，75.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.52 - 4.51 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.60 - 2.10 (m, 4H), 1.91 - 1.88 (m, 2H)。
實例 151 ：合成化合物 151 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 151
Figure 02_image779
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.047 g，0.419 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.080 g，54.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.0.5H), 6.84 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 0.25H), 6.76 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H)。
實例 152 ：合成化合物 152 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 152
Figure 02_image781
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.059 g，0.419 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.030 g，19.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 400 MHz, CDJ = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H)。
實例 153 ：合成化合物 153 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 153
Figure 02_image783
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051 g，0.419 mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.060 g，40.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (m, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H)。
實例 154 ：合成化合物 154 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 154
Figure 02_image785
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.059 g，0.419 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.040 g，25.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.29 (s, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 0.20 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H)。
實例 155 ：合成化合物 155 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 155
Figure 02_image787
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051 g，0.419 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.136 g，0.419 mmol)混合於1,4-二㗁烷(6 mL)/水(2 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.030 g，20.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 - 9.32 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H)。
實例 156 ：合成化合物 156 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,5-雙(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image789
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000 g，1.864 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)- 甲酸第三丁酯(0.692 g，2.237 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.061 g，0.093 mmol)及碳酸銫(1.822 g，5.593 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(1.120 g，94.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image791
將步驟1中製備的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.120 g，1.754 mmol)溶解於甲醇(30 mL，0.058 M)中且藉由使用H-cube (10%-Pd/C，40℃，2巴H2 ，0.5 mL/min流速)進行反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.886 g，78.9%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image793
在室溫下將步驟2中製備的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.886 g，1.383 mmol)及三氟乙酸(0.794 mL，10.371 mmol)溶解於二氯甲烷(7 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.668 g，89.4%，棕色油狀物)。
[ 步驟 4] 合成化合物 156
Figure 02_image795
在室溫下將步驟3中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.185 mmol)、甲醛(38.00%，0.022 g，0.277 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.078 g，0.370 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至15%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.042 g，40.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.05 (d,J = 11.2 Hz, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.39 (m, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.85 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 555.3 (M+ + H)。
實例 157 ：合成化合物 157 ：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 157
Figure 02_image797
在室溫下將化合物156之步驟3中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.185 mmol)及三乙胺(0.052 mL，0.370 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將乙醯氯(0.020 mL，0.277 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.053 g，49.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 583.3 (M+ + H)。
實例 158 ：合成化合物 158 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 158
Figure 02_image799
在室溫下將化合物156之步驟3中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.185 mmol)及三乙胺(0.052 mL，0.370 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將甲磺醯氯(0.021 mL，0.277 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.039 g，34.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 3.02 (brs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.96 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 619.3 (M+ + H)。
實例 159 ：合成化合物 159 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 159
Figure 02_image801
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.031 g，0.224 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.047 g，4.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.08 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (q,J = 11.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 1.91 (d,J = 10.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 552.3 (M+ + H)。
實例 160 ：合成化合物 160 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(2-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 160
Figure 02_image803
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.031 g，0.224 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.054 g，52.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (td,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.06 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 10.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 552.2 (M+ + H)。
實例 161 ：合成化合物 161 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 161
Figure 02_image805
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.280 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.041 g，0.336 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.273 g，0.839 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.034 g，22.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.33 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.08 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.91 (d,J = 10.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + H)。
實例 162 ：合成化合物 162 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(呋喃-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 162
Figure 02_image807
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.025 g，0.224 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.042 g，43.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.69 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 3H), 6.90 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.10 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (td,J = 12.2, 2.1 Hz, 2H), 1.86 (dd,J = 12.5, 2.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 524.2 (M+ + H)。
實例 163 ：合成化合物 163 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 163
Figure 02_image809
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.047 g，0.224 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.043 g，42.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 6.05 - 6.04 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.10 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 6H), 2.25 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 10.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 538.2 (M+ + H)。
實例 164 ：合成化合物 164 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 164
Figure 02_image811
在室溫下將化合物139之步驟3中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.034 g，0.224 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.559 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.013 g，12.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 11.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 565.2 (M+ + H)。
實例 165 ：合成化合物 165 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 165
Figure 02_image813
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.220 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.032 g，0.264 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.143 g，0.440 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.007 g，7.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 453.3 (M+ + 1)。
實例 166 ：合成化合物 166 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 166
Figure 02_image815
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.220 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.037 g，0.264 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.143 g，0.440 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.018 g，17.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 3.49 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.1 (M+ + 1)。
實例 167 ：合成化合物 167 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 167
Figure 02_image817
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.220 mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.050 g，0.264 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.143 g，0.440 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.019 g，16.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.80 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.50 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 520.1 (M+ + 1)。
實例 168 ：合成化合物 168 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(呋喃-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 168
Figure 02_image819
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.220 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.030 g，0.264 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.143 g，0.440 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；己烷/乙酸乙酯= 50至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.033 g，33.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 3.50 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 442.0 (M+ + 1)。
實例 169 ：合成化合物 169 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 169
Figure 02_image821
在室溫下將化合物148之步驟1中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.318 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.047 g，0.382 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.207 g，0.637 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.107 g，71.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.52 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.99 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.49 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 469.8 (M+ + 1)。
實例 170 ：合成化合物 170 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 170
Figure 02_image823
在室溫下將化合物148之步驟1中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.318 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.079 g，0.382 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.010 g，0.016 mmol)及碳酸銫(0.207 g，0.637 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.7 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至100%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.098 g，65.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 2H), 6.64 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.09 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.39 (d,J = 0.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 473.2 (M+ + 1)。
實例 171 ：合成化合物 171 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 171
Figure 02_image825
在室溫下將化合物76之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)及乙醯氯(0.032 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.060 g，54.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ + 1)。
實例 172 ：合成化合物 172 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 172
Figure 02_image827
在室溫下將化合物79之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.226 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.451 mmol)及乙醯氯(0.032 mL，0.451 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.097 g，88.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (dd,J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.72 (m, 3H), 6.59 (dd,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.00 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 486.1 (M+ + 1)。
實例 173 ：合成化合物 173 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 173
Figure 02_image829
在室溫下將化合物83之步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.216 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.433 mmol)及乙醯氯(0.031 mL，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.052 g，48.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.01 (dd,J = 13.8, 2.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 505.0 (M+ + 1)。
實例 174 ：合成化合物 174 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 174
Figure 02_image831
在室溫下將化合物93之步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙胺(0.058 mL，0.417 mmol)及乙醯氯(0.030 mL，0.417 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.099 g，91.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 521.9 (M+ + 1)。
實例 175 ：合成化合物 175 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 175
Figure 02_image833
在室溫下將化合物95之步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.433 mmol)及乙醯氯(0.031 mL，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，72.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (dd,J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 9.5, 6.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.87 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.01 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 504.1 (M+ + 1)。
實例 176 ：合成化合物 176 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 176
Figure 02_image835
在室溫下將化合物89之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙胺(0.056 mL，0.405 mmol)及乙醯氯(0.029 mL，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.083 g，76.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 6.0, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.89 (dd,J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.68 (td,J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 537.1 (M+ + 1)。
實例 177 ：合成化合物 177 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 177
Figure 02_image837
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.264 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.066 g，0.317 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.013 mmol)及碳酸銫(0.172 g，0.528 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至100%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.055 g，45.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.61 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 6.08 - 6.07 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 457.1 (M+ + 1)。
實例 178 ：合成化合物 178 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 178
Figure 02_image839
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.264 mmol)、(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸(0.045 g，0.317 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.013 mmol)及碳酸銫(0.172 g，0.528 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至100%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.044 g，35.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 471.2 (M+ + 1)。
實例 179 ：合成化合物 179 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 179
Figure 02_image841
在室溫下將化合物156之步驟3中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.370 mmol)、2-羥基乙酸(0.034 g，0.444 mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU，0.281 g，0.740 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.322 mL，1.850 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到產物。隨後，經由層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.034 g，15.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.76 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.22 (q,J = 14.2 Hz, 2H), 3.63 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 599.3 (M+ + H)。
實例 180 ：合成化合物 180 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 180
Figure 02_image843
在室溫下將化合物91之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三乙胺(0.055 mL，0.391 mmol)及乙醯氯(0.028 mL，0.391 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.093 g，85.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.67 (td,J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (t,J = 14.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 1)。
實例 181 ：合成化合物 181 ：3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 181
Figure 02_image845
在室溫下將化合物97之步驟5中製備的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.434 mmol)及乙醯氯(0.031 mL，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.081 g，73.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.22 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 4.86 (dd,J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1)。
實例 182 ：合成化合物 182 ：3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 182
Figure 02_image847
在室溫下將化合物101之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙胺(0.058 mL，0.419 mmol)及乙醯氯(0.030 mL，0.419 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.049 g，44.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.23 (td,J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 520.1 (M+ + 1)。
實例 183 ：合成化合物 183 ：3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 183
Figure 02_image849
在室溫下將化合物99之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.061 mL，0.435 mmol)及乙醯氯(0.031 mL，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；methaol/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.084 g，76.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.23 (td,J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 502.2 (M+ + 1)。
實例 184 ：合成化合物 184 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 184
Figure 02_image851
在室溫下將化合物107之步驟2中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.234 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.468 mmol)及乙醯氯(0.033 mL，0.468 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.089 g，81.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (td,J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 471.4 (M+ + 2)。
實例 185 ：合成化合物 185 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 185
Figure 02_image853
在室溫下將化合物101之步驟5中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)及乙醯氯(0.032 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.082 g，75.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (dd,J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.99 (dd,J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (td,J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m,  2H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ + 1)。
實例 186 ：合成化合物 186 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 186
Figure 02_image855
在室溫下將化合物105之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.469 mmol)及乙醯氯(0.033 mL，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.093 g，85.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 - 7.98 (m, 3H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.81 (dd,J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.62 (td,J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 469.2 (M+ + 1)。
實例 187 ：合成化合物 187 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 187
Figure 02_image857
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.469 mmol)及乙醯氯(0.033 mL，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.085 g，77.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.78 (m, 5H), 5.24 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.83 (dd,J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.99 (dd,J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.22 (td,J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.65 (td,J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 468.9 (M+ + 1)。
實例 188 ：合成化合物 188 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 02_image859
在室溫下將1,4-二氟-2-硝基苯(0.500 g，3.143 mmol)、4-胺基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(0.563 g，3.771 mmol)、碳酸鉀(0.869 g，6.286 mmol)及碘化鉀(0.052 g，0.314 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至100%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.536 g，59.2%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 02_image861
在室溫下將步驟1中製備的4-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(0.536 g，1.859 mmol)及碳化鈀(45.00%，0.044 g，0.186 mmol)溶解於乙醇(15 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.477 g，99.3%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image863
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(0.500 g，1.936 mmol)、1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.408 g，2.516 mmol)及三乙胺(0.270 mL，1.936 mmol)溶解於四氫呋喃(12 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體且乾燥，得到呈灰色固體形式之標題化合物(0.383 g，69.6%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 188
Figure 02_image865
在0℃下將步驟3中製備的1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126 g，0.443 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.023 g，0.576 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.141 g，0.487 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.120 g，54.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 493.2 (M+ + 1)。
實例 189 ：合成化合物 189 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 189
Figure 02_image867
在0℃下將化合物188之步驟3中製備的1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126 g，0.443 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.023 g，0.576 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.150 g，0.487 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.132 g，58.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1)。
實例 190 ：合成化合物 190 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 190
Figure 02_image869
在0℃下將化合物188之步驟3中製備的1-(1,1-二氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.126 g，0.443 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.023 g，0.576 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.141 g，0.487 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，59.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd,J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 494.1 (M+ + 1)。
實例 191 ：合成化合物 191 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 191
Figure 02_image871
在室溫下將化合物76之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)及甲磺醯氯(0.035 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，67.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.99 (dd,J = 12.3, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 523.0 (M+ + 1)。
實例 192 ：合成化合物 192 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 192
Figure 02_image873
在室溫下將化合物79之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.226 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.451 mmol)及甲磺醯氯(0.035 mL，0.451 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.087 g，74.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.05 (m, 3H), 7.34 (dd,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 5H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.86 (d,J = 10.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 522.2 (M+ + 1)。
實例 193 ：合成化合物 193 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 193
Figure 02_image875
在室溫下將化合物83之步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.216 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.433 mmol)及甲磺醯氯(0.033 mL，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.073 g，62.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 10.2, 2.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 1.97 (dd,J = 12.2, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 541.2 (M+ + 1)。
實例 194 ：合成化合物 194 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 194
Figure 02_image877
在室溫下將化合物95之步驟2中製備的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-5,6-二氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.433 mmol)及甲磺醯氯(0.034 mL，0.433 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.087 g，74.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (dd,J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 5H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.98 (dd,J = 12.2, 2.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 540.3 (M+ + 1)。
實例 195 ：合成化合物 195 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 195
Figure 02_image879
在室溫下將化合物89之步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.202 mmol)、三乙胺(0.056 mL，0.405 mmol)及甲磺醯氯(0.031 mL，0.405 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.074 g，63.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 5H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.98 (dd,J = 12.3, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 573.3 (M+ + 1)。
實例 196 ：合成化合物 196 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 196
Figure 02_image881
在室溫下將化合物91之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三乙胺(0.055 mL，0.391 mmol)及甲磺醯氯(0.030 mL，0.391 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.091 g，78.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 5H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 554.2 (M+ + 1)。
實例 197 ：合成化合物 197 ：5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image883
在室溫下將化合物133之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.000 g，1.925 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.714 g，2.311 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.063 g，0.096 mmol)及碳酸銫(1.882 g，5.776 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(0.552 g，46.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image885
將步驟1中製備的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.621 g，0.972 mmol)溶解於甲醇(20 mL)且藉由使用H-cube (10%-Pd/C，2 atm，40℃，0.5 mL/min)進行反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.476 g，76.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image887
在室溫下將步驟2中製備的4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.476 g，0.743 mmol)及三氟乙酸(0.284 mL，3.715 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.374 g，93.1%，橙色油狀物)。
[ 步驟 4] 合成化合物 197
Figure 02_image889
在室溫下將步驟3中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)及三乙胺(0.053 mL，0.382 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後將乙醯氯(0.022 g，0.286 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.056 g，51.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 ~ 7.83 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.05 ~ 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.83 ~ 4.78 (m, 1H), 4.47 ~ 4.46 (m, 1H), 3.97 ~ 3.93 (m, 1H), 3.21 ~ 3.07 (m, 3H), 2.80 ~ 2.74 (m, 1H), 2.65 ~ 2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 ~ 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 ~ 1.86 (m, 4H), 1.70 ~ 1.59 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 583.3 (M+ + H)。
實例 198 ：合成化合物 198 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 198
Figure 02_image891
在室溫下將化合物197之步驟3中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)及三乙胺(0.053 mL，0.382 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後將甲磺醯氯(0.022 mL，0.286 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.039 g，33.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 ~ 7.83 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.05 ~ 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.50 ~ 4.44 (m, 1H), 3.96 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 3.02 (brs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 ~ 2.74 (m, 2H), 2.70 ~ 2.66 (m, 1H), 2.65 ~ 2.61 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.96 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 ~ 1.84 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 619.3 (M+ + H)。
實例 199 ：合成化合物 199 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-雙(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 199
Figure 02_image893
在室溫下將化合物197之步驟3中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)及甲醛(37.00%，0.023 g，0.286 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.382 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色油狀形式之標題化合物(0.025 g，24.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 - 9.29 (m, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.03 (t,J = 11.3 Hz, 4H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + H)。
實例 200 ：合成化合物 200 ：5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 200
Figure 02_image895
在室溫下將化合物97之步驟5中製備的5-氯-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.060 mL，0.434 mmol)及甲磺醯氯(0.034 mL，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.086 g，73.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.06- 6.80 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.52- 4.43 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.91- 2.85 (m, 5H), 2.58- 2.47 (m, 2H), 1.98 (dd,J = 12.3, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 539.2 (M+ + 1)。
實例 201 ：合成化合物 201 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 201
Figure 02_image897
在室溫下將化合物101之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.209 mmol)、三乙胺(0.058 mL，0.419 mmol)及甲磺醯氯(0.032 mL，0.419 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.086 g，73.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.03- 6.78 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.50- 4.42 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 2H), 2.90- 2.84 (m, 5H), 2.56- 2.46 (m, 2H), 1.96 (dd,J = 12.3, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 556.2 (M+ + 1)。
實例 202 ：合成化合物 202 ：5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 202
Figure 02_image899
在室溫下將化合物99之步驟2中製備的5-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、三乙胺(0.061 mL，0.435 mmol)及甲磺醯氯(0.034 mL，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，85.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (dd,J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.03- 6.74 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.51- 4.43 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 2H), 2.88- 2.85 (m, 5H), 2.57- 2.46 (m, 2H), 1.96 (dd,J = 12.3, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1)。
實例 203 ：合成化合物 203 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 203
Figure 02_image901
在室溫下將化合物107之步驟2中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.234 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.468 mmol)及甲磺醯氯(0.036 mL，0.468 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.041 g，34.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.48- 7.42 (m, 2H), 7.05- 6.78 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.63- 4.54 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 2.91- 2.85 (m, 5H), 2.50- 2.40 (m, 2H), 2.02 (dd,J = 12.4, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1)。
實例 204 ：合成化合物 204 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 204
Figure 02_image903
在室溫下將化合物103之步驟5中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.225 mmol)、三乙胺(0.063 mL，0.450 mmol)及甲磺醯氯(0.035 mL，0.450 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.103 g，87.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (dd,J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.80- 7.77 (m, 2H), 7.45- 7.41 (m, 2H), 7.03- 6.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.59- 4.50 (m, 1H), 4.00 (dd,J = 10.4, 1.9 Hz, 2H), 2.89- 2.83 (m, 5H), 2.47- 2.37 (m, 2H), 1.98 (dd,J = 12.3, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 523.1 (M+ + 1)。
實例 205 ：合成化合物 205 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 205
Figure 02_image905
在室溫下將化合物105之步驟2中製備的3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.469 mmol)及甲磺醯氯(0.036 mL，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.066 g，55.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06- 8.03 (m, 3H), 7.63 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03- 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59- 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd,J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 2.89- 2.83 (m, 5H), 2.46- 2.36 (m, 2H), 1.97 (dd,J = 12.3, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 505.1 (M+ + 1)。
實例 206 ：合成化合物 206 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 206
Figure 02_image907
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.235 mmol)、三乙胺(0.065 mL，0.469 mmol)及甲磺醯氯(0.036 mL，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.048 g，40.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 23.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12- 6.79 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.59- 4.51 (m, 1H), 4.03 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 2H), 2.92- 2.85 (m, 5H), 2.62- 2.52 (m, 2H), 1.98 (dd,J = 12.3, 2.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 505.0 (M+ + 1)。
實例 207 ：合成化合物 207 ：N-(3-苯甲基-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊醯胺[ 步驟 1] 合成 N-(4-溴-3-氯苯基)特戊醯胺
Figure 02_image909
在室溫下將4-溴-3-氯苯胺(0.500 g，2.422 mmol)、三乙胺(0.405 mL，2.906 mmol)及三甲基乙醯氯(0.328 mL，2.664 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.684 g，97.2%)。
[ 步驟 2] 合成 N-(3-苯甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊醯胺
Figure 02_image911
在室溫下將步驟1中製備的N-(4-溴-3-氯苯基)特戊醯胺(0.150 g，0.516 mmol)、1-苯甲基脲(0.310 g，2.065 mmol)、BrettPhos鈀G3 (0.023 g，0.026 mmol)及磷酸鉀(0.263 g，1.239 mmol) 溶解於第三丁醇(2 mL)，其後將所得溶液在110℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.110 g，65.9%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 207
Figure 02_image913
在0℃下將步驟2中製備的N-(3-苯甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)特戊醯胺(0.110 g，0.340 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.020 g，0.510 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.109 g，0.374 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.065 g，35.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34- 7.20 (m, 6H), 6.91- 6.78 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.25 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 533.1 (M+ + 1)。
實例 208 ：合成化合物 208 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 02_image915
在室溫下將4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.000 g，22.727 mmol)、甲胺(0.777 g，25.000 mmol)、碳酸鉀(6.282 g，45.455 mmol)及碘化鉀(0.377 g，2.273 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將己烷置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體且乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(4.760 g，90.6%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-N1 -甲基苯-1,2-二胺
Figure 02_image917
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(4.760 g，20.602 mmol)及雷尼鎳(400 mg，10 wt%)溶解於甲醇(100 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(4.000 g，96.6%，黑色液體)。
[ 步驟 3] 合成 6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image919
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-N1 -甲基苯-1,2-二胺(4.000 g，19.894 mmol)、三乙胺(2.773 mL，19.894 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.871 g，23.872 mmol)溶解於二氯甲烷(60 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈棕色固體形式之標題化合物(3.935 g，87.1%)。
[ 步驟 4] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image921
在0℃下將步驟3中製備的6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.930 g，8.500 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.510 g，12.750 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.712 g，9.350 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至50%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(2.060 g，55.6%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 208
Figure 02_image923
在室溫下將步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.051 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.081 g，54.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.04- 6.78 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.50 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 533.1 (M+ + 1)。
實例 209 ：合成化合物 209 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 209
Figure 02_image925
在室溫下將化合物208之步驟4製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.051 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.034 g，22.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49- 7.44 (m, 3H), 7.33 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.07- 6.79 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 436.1 (M+ + 1)。
實例 210 ：合成化合物 210 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 210
Figure 02_image927
在室溫下將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.385 mmol)、(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸(0.065 g，0.462 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.013 g，0.019 mmol)及碳酸銫(0.376 g，1.155 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.100 g，48.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.50- 4.51 (m, 1H), 3.08- 3.09 (m, 2H), 2.55- 2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.25- 2.26 (m, 5H), 1.92 (d,J = 11.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 536.3 (M+ + 1)。
實例 211 ：合成化合物 211 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(異㗁唑-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 211
Figure 02_image929
在室溫下將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.385 mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0.057 g，0.462 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.013 g，0.019 mmol)及碳酸銫(0.376 g，1.155 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.008 g，4.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.54- 4.55 (m, 1H), 3.16- 3.17 (m, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39- 2.35 (m, 2H), 1.94 (d,J = 10.6 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 508.4 (M+ + 1)。
實例 212 ：合成化合物 212 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 212
Figure 02_image931
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.066 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.049 g，30.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44- 7.34 (m, 4H), 7.24- 7.22 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 52.0 Hz, 1H), 6.68 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.52 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 473.3 (M+ + 1)。
實例 213 ：合成化合物 213 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image933
在室溫下將4-氯-1-氟-2-硝基苯(5.000 g，28.484 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.275 g，31.332 mmol)、碳酸鉀(7.873 g，56.967 mmol)及碘化鉀(0.473 g，2.848 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(140 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水(200 mL)置於反應混合物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈橙色固體形式之標題化合物(10.100 g，99.7%)。
[ 步驟 2] 合成 4-((2-胺基-4-氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image935
在室溫下將步驟1中製備的4-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.100 g，28.385 mmol)及雷尼鎳(1 g，10 wt%)溶解於甲醇(140 mL)，其後在相同溫度下在氫氣球存在下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(9.190 g，99.4%，黑色液體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(5-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image937
在室溫下將步驟2中製備的4-((2-胺基-4-氯苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.190 g，28.204 mmol)、三乙胺(3.931 mL，28.204 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，5.488 g，33.845 mmol)溶解於二氯甲烷(80 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至70%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(5.660 g，57.0%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image939
在0℃下將步驟3中製備的4-(5-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，8.527 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(45 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.512 g，12.790 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.721 g，9.380 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至60%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(3.270 g，68.4%)。
[ 步驟 5] 合成 5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image941
在室溫下將步驟4中製備的4-(5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.270 g，5.829 mmol)及三氟乙酸(4.464 mL，58.290 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(2.100 g，78.2%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 213
Figure 02_image943
在室溫下將步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、甲醛(0.020 g，0.651 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，77.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04- 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.42- 4.35 (m, 1H), 3.00 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.47- 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 11.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 477.2 (M+ + 1)。
實例 214 ：合成化合物 214 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 214
Figure 02_image945
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、丙烷-2-酮(0.038 g，0.651 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.075 g，68.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.41- 4.35 (m, 1H), 3.03 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 2.85- 2.79 (m, 1H), 2.43- 2.31 (m, 4H), 1.86 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 1.07 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1)。
實例 215 ：合成化合物 215 ：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 215
Figure 02_image947
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、乙醯氯(0.031 mL，0.434 mmol)及三乙胺(0.060 mL，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.096 g，88.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05- 7.00 (m, 3H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.87 (dd,J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.58- 4.50 (m, 1H), 4.01 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.26- 3.20 (m, 1H), 2.70- 2.63 (m, 1H), 2.40- 2.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (t,J = 14.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1)。
實例 216 ：合成化合物 216 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 216
Figure 02_image949
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、甲磺醯氯(0.034 mL，0.434 mmol)及三乙胺(0.060 mL，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，67.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13- 6.79 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.56- 4.47 (m, 1H), 4.03 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.90- 2.85 (m, 5H), 2.56- 2.45 (m, 2H), 1.97 (d,J = 10.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 539.3 (M+ + 1)。
實例 217 ：合成化合物 217 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 217
Figure 02_image951
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.054 g，0.335 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.026 g，16.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42- 7.39 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 146.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 2.99 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.52- 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.87 (d,J = 10.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 574.2 (M+ + 1)。
實例 218 ：合成化合物 218 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 218
Figure 02_image953
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.086 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.073 g，48.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 2H), 6.44 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.03- 6.02 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.36 (d,J = 0.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 437.9 (M+ + 1)。
實例 219 ：合成化合物 219 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(噻吩-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 219
Figure 02_image955
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.053 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.065 g，43.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.28- 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 440.1 (M+ + 1)。
實例 220 ：合成化合物 220 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 220
Figure 02_image957
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(0.083 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.096 g，54.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.06 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ + 1)。
實例 221 ：合成化合物 221 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 221
Figure 02_image959
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.080 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.022 g，15.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.46- 7.39 (m, 3H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.47 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 424.3 (M+ + 1)。
實例 222 ：合成化合物 222 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 222
Figure 02_image961
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.052 g，0.413 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.018 g，11.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09- 6.79 (m, 4H), 6.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 438.0 (M+ + 1)。
實例 223 ：合成化合物 223 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 223
Figure 02_image963
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(0.053 g，0.335 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.042 g，26.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32- 7.26 (m, 1H), 7.21 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.01 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.49- 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.86 (dd,J = 11.9, 2.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 571.1 (M+ + 1)。
實例 224 ：合成化合物 224 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 224
Figure 02_image965
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.330 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.064 g，0.396 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.215 g，0.660 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.054 g，33.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.46 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 491.3 (M+ + 1)。
實例 225 ：合成化合物 225 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 225
Figure 02_image967
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.330 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(0.079 g，0.396 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.215 g，0.660 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.073 g，41.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 110.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.07 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 530.3 (M+ + 1)。
實例 226 ：合成化合物 226 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 226
Figure 02_image969
在室溫將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.330 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.050 g，0.396 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.215 g，0.660 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.014 g，9.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06- 6.80 (m, 3H), 6.29 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.78 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 456.22 (M+ + 1)。
實例 227 ：合成化合物 227 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 227
Figure 02_image971
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.330 mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(0.069 g，0.396 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.011 g，0.017 mmol)及碳酸銫(0.215 g，0.660 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.047 g，28.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.09- 6.80 (m, 4H), 6.52 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 505.4 (M+ + 1)。
實例 228 ：合成化合物 228 ：5-溴-6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-6-氯苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image973
在室溫下將2-胺基-4-溴-5-氯苯酚(0.200 g，0.899 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.219 g，1.348 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.190 g，85.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 228
Figure 02_image975
在0℃下將步驟1中製備的5-溴-6-氯苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.190 g，0.765 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.046 g，1.147 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.244 g，0.841 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.253 g，72.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.20 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 459.1 (M+ + 1)。
實例 229 ：合成化合物 229 ：6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 229
Figure 02_image977
將5-溴-6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.437 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.054 g，0.437 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.028 g，0.044 mmol)及碳酸銫(0.214 g，0.656 mmol)混合於1,4-二㗁烷(10 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，50.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 ~ 7.74 (m, 1H), 7.59 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 ~ 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.23 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 456.3 (M+ + 1)。
實例 230 ：合成化合物 230 ：6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 230
Figure 02_image979
在0℃下將6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.300 g，1.304 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.078 g，1.956 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.378 g，1.304 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.309 g，54.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.02 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.34 (s, 2H)。
實例 231 ：合成化合物 231 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 231
Figure 02_image981
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.170 g，0.387 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.062 g，0.503 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.025 g，0.039 mmol)及碳酸銫(0.189 g，0.581 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱25小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且接著用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，65.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ d 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 ~ 8.60 (m, 1H), 8.39 (dd,J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 ~ 7.80 (m, 1H), 7.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.46 (m, 2H), 7.45 ~ 7.40 (m, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.42 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 438.2 (M+ + 1)。
實例 232 ：合成化合物 232 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 232
Figure 02_image983
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.434 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酯(0.079 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.051 g，36.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16- 6.79 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.42- 4.34 (m, 1H), 3.15- 3.07 (m, 4H), 2.61 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.50- 2.40 (m, 2H), 1.82 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 644.9 (M+ + 1)。
實例 233 ：合成化合物 233 ：5-氯-1-(1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 233
Figure 02_image985
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.434 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟丁酯(0.058 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.079 g，65.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15- 6.79 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.35- 4.29 (m, 1H), 3.14- 3.09 (m, 2H), 2.73 (t,J = 13.8 Hz, 2H), 2.49- 2.39 (m, 4H), 2.05- 1.91 (m, 2H), 1.81- 1.80 (m, 2H), 1.03 (t,J = 7.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 552.9 (M+ + 1)。
實例 234 ：合成化合物 234 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 234
Figure 02_image987
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.434 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.054 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.082 g，70.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 3.13- 3.07 (m, 2H), 2.73 (t,J = 13.5 Hz, 2H), 2.49- 2.38 (m, 4H), 1.82- 1.78 (m, 2H), 1.67 (t,J = 18.7 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 540.9 (M+ + 1)。
實例 235 ：合成化合物 235 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 235
Figure 02_image989
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.434 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.063 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.101 g，80.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.12- 6.92 (m, 4H), 6.20- 5.90 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37- 4.29 (m, 1H), 3.11 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 2.55- 2.39 (m, 4H), 1.82 (dd,J = 11.1, 3.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 576.9 (M+ + 1)。
實例 236 ：合成化合物 236 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 236
Figure 02_image991
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.434 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.055 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.087 g，73.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.42- 4.34 (m, 1H), 3.12 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 (q,J = 9.6 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 2.50- 2.40 (m, 2H), 1.82 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 545.2 (M+ + 1)。
實例 237 ：合成化合物 237 ：5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 237
Figure 02_image993
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.150 g，0.342 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.141 g，0.410 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.022 g，0.034 mmol)及碳酸銫(0.167 g，0.512 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.013 g，6.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 ~ 7.71 (m, 2H), 7.65 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.48 (m, 3H), 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.62 (dd,J = 3.7, 0.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.70 (s, 9H)。
實例 238 ：合成化合物 238 ：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 238
Figure 02_image995
將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.700 g，1.594 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.591 g，1.912 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.104 g，0.159 mmol)及碳酸銫(0.779 g，2.391 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.442 g，51.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.44 (m, 2H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 7.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.05 ~ 4.00 (m, 2H), 3.64 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.50 ~ 2.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
實例 239 ：合成化合物 239 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image997
在室溫下將化合物149之步驟1中製備的4-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.750 g，4.411 mmol)及三氟乙酸(3.378 mL，44.111 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.100 g，91.0%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image999
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.400 g，0.764 mmol)、碳酸鉀(0.211 g，1.529 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.177 g，0.764 mmol)溶解於乙腈(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.380 g，82.1%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 239
Figure 02_image1001
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.248 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.048 g，0.297 mmol)、碳酸銫(0.161 g，0.496 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.045 g，28.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.30- 7.23 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44- 4.36 (m, 1H), 3.09 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 (q,J = 9.6 Hz, 2H), 2.61- 2.43 (m, 4H), 1.86 (dd,J = 11.7, 2.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 642.0 (M+ + 1)。
實例 240 ：合成化合物 240 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 240
Figure 02_image1003
在室溫下將化合物239之步驟2中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.248 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.037 g，0.297 mmol)、碳酸銫(0.161 g，0.496 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.123 g，82.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43- 4.35 (m, 1H), 3.13 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 (q,J = 9.6 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.52- 2.24 (m, 2H), 1.86 (dd,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 604.1 (M+ + 1)。
實例 241 ：合成化合物 241 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1005
在室溫下將化合物239之步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.400 g，0.764 mmol)、碳酸鉀(0.211 g，1.529 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.202 g，0.764 mmol)溶解於乙腈(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.350 g，71.8%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 241
Figure 02_image1007
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.235 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.045 g，0.282 mmol)、碳酸銫(0.153 g，0.471 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.112 g，70.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26- 7.24 (m, 1H), 7.17 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.05- 6.80 (m, 2H), 6.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.13- 5.84 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.09- 3.07 (m, 2H), 2.92 (t,J = 13.9 Hz, 2H), 2.52- 2.41 (m, 4H), 1.86- 1.85 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 673.9 (M+ + 1)。
實例 242 ：合成化合物 242 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-3-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 242
Figure 02_image1009
在室溫下將化合物241之步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.235 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035 g，0.282 mmol)、碳酸銫(0.153 g，0.471 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.012 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.095 g，63.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.16- 5.86 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.34- 4.27 (m, 1H), 3.10 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.94 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 2.54- 2.41 (m, 4H), 1.84 (d,J = 9.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 636.2 (M+ + 1)。
實例 243 ：合成化合物 243 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 243
Figure 02_image1011
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、2-羥基乙酸(0.018 g，0.239 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC，0.067 g，0.434 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.059 g，0.434 mmol)及三乙胺(0.091 mL，0.651 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.084 g，74.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.03- 6.98 (m, 3H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.83- 4.82 (m, 1H), 4.58- 4.50 (m, 1H), 4.21 (q,J = 13.9 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.19- 3.12 (m, 1H), 2.81 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.37- 2.26 (m, 2H), 1.95 (d,J = 12.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 519.4 (M+ + 1)。
實例 244 ：合成化合物 244 ：6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯[ 步驟 1] 合成 6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯
Figure 02_image1013
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.458 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯(0.221 g，0.550 mmol)、碳酸銫(0.299 g，0.917 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.015 g，0.023 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.150 g，50.4%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 244
Figure 02_image1015
在室溫下將步驟1中製備的6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯(0.150 g，0.238 mmol)及三氟乙酸(0.182 mL，2.379 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。將二氯甲烷(10 mL)置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用二氯甲烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.075 g，59.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.26- 7.22 (m, 2H), 7.01 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 531.4 (M+ + 1)。
實例 245 ：合成化合物 245 ：3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 245
Figure 02_image1017
在室溫下將苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.740 mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.250 g，0.814 mmol)、碳酸鉀(0.153 g，1.110 mmol)及碘化鉀(0.012 g，0.074 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙酸乙酯洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.191 g，71.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93- 7.89 (m, 2H), 7.67 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.64- 7.43 (m, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.23- 7.14 (m, 3H), 5.23 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ + 1)。
實例 246 ：合成化合物 246 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 246
Figure 02_image1019
在室溫下將苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.115 g，0.851 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.247 g，0.851 mmol)、碳酸鉀(0.176 g，1.277 mmol)及碘化鉀(0.014 g，0.085 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙酸乙酯洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.160 g，54.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.70- 7.45 (m, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.19- 7.14 (m, 3H), 5.32 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 345.3 (M+ + 1)。
實例 247 ：合成化合物 247 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 247
Figure 02_image1021
在室溫下將化合物208之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.344 mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.050 g，0.447 mmol)、碳酸銫(0.224 g，0.688 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.022 g，0.034 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.064 g，43.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.90- 7.75 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.17- 7.10 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 424.0 (M+ + 1)。
實例 248 ：合成化合物 248 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 248
Figure 02_image1023
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.037 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.041 g，28.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60- 4.52 (m, 1H), 3.18 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.82- 2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 10.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 525.6 (M+ + 1)。
實例 249 ：合成化合物 249 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 249
Figure 02_image1025
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.070 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.041 g，27.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50- 7.47 (m, 2H), 7.19 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44- 4.35 (m, 1H), 3.74 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 3.00 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.47- 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.84 (dd,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
實例 250 ：合成化合物 250 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 250
Figure 02_image1027
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(0.059 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.3 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.101 g，61.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.06- 6.79 (m, 3H), 6.50 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.57- 2.47 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.87 (d,J = 10.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 588.5 (M+ + 1)。
實例 251 ：合成化合物 251 ：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 251
Figure 02_image1029
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.115 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(0.124 g，65.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64- 7.62 (m, 2H), 7.45- 7.40 (m, 2H), 7.34 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.48- 4.40 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.55- 2.45 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20- 2.15 (m, 2H), 1.89- 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 674.19 (M+ + 1)。
實例 252 ：合成化合物 252 ：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 252
Figure 02_image1031
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.120 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.112 g，58.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 17.7, 11.7 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.47- 4.39 (m, 1H), 3.03- 3.01 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55- 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20- 2.14 (m, 2H), 1.88- 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 688.48 (M+ + 1)。
實例 253 ：合成化合物 253 ：2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 253
Figure 02_image1033
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.087 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.139 g，73.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (td,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44- 4.36 (m, 1H), 3.00- 2.98 (m, 2H), 2.53- 2.43 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17- 2.11 (m, 2H), 1.87- 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 674.19 (M+ + 1)。
實例 254 ：合成化合物 254 ：2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 254
Figure 02_image1035
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.127 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.134 g，68.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46- 7.42 (m, 2H), 7.33 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47- 4.38 (m, 1H), 3.02- 2.99 (m, 2H), 2.52- 2.43 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19- 2.13 (m, 2H), 1.88- 1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 708.40 (M+ + 1)。
實例 255 ：合成化合物 255 ：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 255
Figure 02_image1037
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(0.115 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.067 g，35.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.20- 8.18 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47- 4.41 (m, 1H), 3.02 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.53- 2.45 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.72 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 675.04 (M+ + 1)。
實例 256 ：合成化合物 256 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 256
Figure 02_image1039
在室溫下將化合物149之步驟3中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(0.115 g，0.335 mmol)、碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.036 g，22.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.37 (s, 1H), 9.29 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49- 7.41 (m, 5H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61- 4.55 (m, 1H), 3.17 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 2.81- 2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 10.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 575.02 (M+ + 1)。
實例 257 ：合成化合物 257 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1041
在室溫下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.000 g，21.009 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(4.704 g，27.312 mmol)、碳酸鉀(5.807 g，42.019 mmol)及碘化鉀(0.349 g，2.101 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌5小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(7.450 g，90.9%)。
[ 步驟 2] 合成 3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1043
將步驟1中製備的3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.450 g，19.092 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將雷尼鎳(750 mg)緩慢添加至所得溶液中且在60℃下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(6.830 g，99.3%，黑色固體)。
[ 步驟 3] 合成 3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1045
在室溫下將步驟2中製備的3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(7.450 g，20.681 mmol)、三乙胺(2.883 mL，20.681 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，4.360 g，26.886 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.820 g，35.3%)。
[ 步驟 4] 合成 3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1047
在0℃下將步驟3中製備的3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.810 g，7.276 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.436 g，10.913 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.321 g，8.003 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.950 g，68.1%)。
[ 步驟 5] 合成 1-(氮雜環丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1049
在室溫下將步驟4中製備的3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.900 g，4.871 mmol)及三氟乙酸(3.730 mL，48.708 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 80至100%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.290 g，94.9%)。
[ 步驟 6] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1051
在室溫下將步驟5中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.540 g，3.109 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.318 g，6.219 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.701 mL，9.328 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.570 g，36.0%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 257
Figure 02_image1053
在室溫下將步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140 g，0.275 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.053 g，0.330 mmol)、碳酸銫(0.179 g，0.550 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.036 g，23.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.29- 7.24 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.07- 5.00 (m, 1H), 3.84- 3.78 (m, 4H), 2.43 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 545.98 (M+ + 1)。
實例 258 ：合成化合物 258 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 258
Figure 02_image1055
在室溫下將化合物257之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140 g，0.275 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.041 g，0.330 mmol)、碳酸銫(0.179 g，0.550 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.051 g，36.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.12- 5.05 (m, 1H), 3.91- 5.05 (m, 4H), 2.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 508.20 (M+ + 1)。
實例 259 ：合成化合物 259 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 259
Figure 02_image1057
在室溫下將化合物257之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.140 g，0.275 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.068 g，0.330 mmol)、碳酸銫(0.179 g，0.550 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.021 g，14.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.14- 5.07 (m, 1H), 3.94- 3.87 (m, 4H), 2.55 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 508.6 (M+ + 1)。
實例 260 ：合成化合物 260 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1059
在室溫下將1,2,4-三氟-5-硝基苯(3.660 g，20.669 mmol)、碳酸鉀(2.999 g，21.702 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.042 g，21.702 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至20%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(5.660 g，79.8%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(2-氟-5-(甲基胺基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1061
在室溫下將4-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.660 g，16.486 mmol)步驟1中製備的、甲胺(33.00%於EtOH中之溶液，1.368 mL，19.783 mmol)、碳酸鉀(4.557 g，32.971 mmol)及碘化鉀(0.274 g，1.649 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(3.470 g，59.4%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(4-胺基-2-氟-5-(甲基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1063
將步驟2中製備的4-(2-氟-5-(甲基胺基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.460 g，9.764 mmol)溶解於甲醇(40 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (350 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(3.020 g，95.3%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1065
在室溫下將步驟3中製備的4-(4-胺基-2-氟-5-(甲基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.020 g，9.309 mmol)、三乙胺(1.298 mL，9.309 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.811 g，11.171 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(3.000 g，92.0%)。
[ 步驟 5] 合成 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1067
在0℃下將步驟4中製備的4-(6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，8.562 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.514 g，12.843 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(2.732 g，9.418 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 40至80%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(2.950 g，61.6%)。
[ 步驟 6] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1069
在室溫下將步驟5中製備的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.000 g，5.361 mmol)及三氟乙酸(4.106 mL，53.615 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至100%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(2.150 g，87.3%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 260
Figure 02_image1071
在室溫下將步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)及甲醛(0.020 g，0.653 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.071 g，68.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.03 (t,J = 4.2 Hz, 4H), 2.26- 2.26 (m, 4H), 2.31 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 474.27 (M+ + 1)。
實例 261 ：合成化合物 261 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 261
Figure 02_image1073
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)及丙烷-2-酮(0.038 g，0.653 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.107 g，97.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05- 3.03 (m, 4H), 2.74- 2.67 (m, 5H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 502.05 (M+ + 1)。
實例 262 ：合成化合物 262 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 262
Figure 02_image1075
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.435 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.063 g，0.239 mmol)溶解於乙腈(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.095 g，75.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.16- 5.86 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 4.6 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 573.96 (M+ + 1)。
實例 263 ：合成化合物 263 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 263
Figure 02_image1077
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、碳酸鉀(0.060 g，0.435 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.056 g，0.239 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.092 g，78.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.06- 2.98 (m, 6H), 2.84 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 541.94 (M+ + 1)。
實例 264 ：合成化合物 264 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 264
Figure 02_image1079
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.047 g，0.653 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.055 g，48.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (td,J = 12.4, 6.1 Hz, 4H), 3.59- 3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10- 3.00 (m, 4H), 2.60- 2.45 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 516.08 (M+ + 1)。
實例 265 ：合成化合物 265 ：6-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 265
Figure 02_image1081
在室溫下將6-氯苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.113 g，0.666 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.213 g，0.733 mmol)、碳酸鉀(0.138 g，1.000 mmol)及碘化鉀(0.011 g，0.067 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將二氯甲烷置於所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用二氯甲烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.124 g，49.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70- 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 379.3 (M+ + 1)。
實例 266 ：合成化合物 266 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 266
Figure 02_image1083
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、2-羥基乙酸(0.018 g，0.239 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC，0.068 g，0.435 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.059 g，0.435 mmol)及三乙胺(0.061 mL，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.061 g，54.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.45- 3.35 (m, 5H), 3.05- 2.95 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 518.00 (M+ + 1)。
實例 267 ：合成化合物 267 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-4-氟-N-(2-嗎啉基乙基)-2-硝基苯胺
Figure 02_image1085
將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.000 g，8.404 mmol)、2-嗎啉基乙烷-1-胺(1.313 g，10.084 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.196 mL，12.606 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL) at 65℃，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(2.500 g，85.4%)。
[ 步驟 2] 合成 5-溴-4-氟-N1 -(2-嗎啉基乙基)苯-1,2-二胺
Figure 02_image1087
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-4-氟-N-(2-嗎啉基乙基)-2-硝基苯胺(2.500 g，7.180 mmol)溶解於乙醇(50 mL)，其後向其中緩慢添加雷尼鎳且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.800 g，78.8%，黑色固體)。
[ 步驟 3] 合成 6-溴-5-氟-1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1089
在室溫下將步驟2中製備的5-溴-4-氟-N1 -(2-嗎啉基乙基)苯-1,2-二胺(1.800 g，5.657 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.376 g，8.485 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(1.230 g，63.2%)。
[ 步驟 4] 合成 6-((5-溴-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1091
在0℃下將步驟3中製備的6-溴-5-氟-1-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.000 g，5.811 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.349 g，8.716 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.337 g，5.811 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(1.160 g，40.5%)。
[ 步驟 5] 合成 6-((5-溴-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image1093
在80℃下將步驟4中製備的6-((5-溴-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.160 g，2.351 mmol)及單水合肼(2.286 mL，47.027 mmol)溶解於乙醇(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.652 g，56.2%)。
[ 步驟 6] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1095
在45℃下將步驟5中製備的6-((5-溴-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼(0.652 g，1.322 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.493 mL，3.965 mmol)及咪唑(0.270 g，3.965 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.600 g，82.0%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 267
Figure 02_image1097
將步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.181 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.033 g，0.271 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.012 g，0.018 mmol)及碳酸銫(0.118 g，0.361 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.060 g，60.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 ~ 8.61 (m, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.07 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 0.25H), 4.70 (s, 2H), 4.16 ~ 4.09 (m, 2H), 3.69 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.76 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 4.5 Hz, 4H)。
實例 268 ：合成化合物 268 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1099
將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.000 g，8.404 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.878 g，10.084 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.196 mL，12.606 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL) at 65℃，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.450 g，42.7%)。
[ 步驟 2] 合成 (S)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1101
在室溫下將步驟1中製備的(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.45 g，3.587 mmol) 溶解於乙醇(50 mL)，其後將雷尼鎳緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.23 g，91.6%，黑色固體)。
[ 步驟 3] 合成 (S)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1103
在室溫下將步驟2中製備的(S)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.230 g，3.287 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.799 g，4.930 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.830 g，63.1%)。
[ 步驟 4] 合成 (S)-6-((5-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1105
在0℃下將步驟3中製備的(S)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.830 g，2.074 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.124 g，3.111 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.525 g，2.281 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.634 g，55.6%)。
[ 步驟 5] 合成 (S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1107
在80℃下將步驟4中製備的(S)-6-((5-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.634 g，1.154 mmol)及單水合肼(1.122 mL，23.080 mmol)溶解於乙醇(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.634 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 6] 合成 (S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1109
在45℃下將步驟5中製備的(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.634 g，1.154 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.430 mL，3.462 mmol)及咪唑(0.236 g，3.462 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.500 g，71.1%)。
[ 步驟 7] 合成 (S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1111
在室溫下將步驟6中製備的(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，0.820 mmol)及三氟乙酸(0.628 mL，8.205 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.349 g，83.5%，黃色油狀物)。
[ 步驟 8] 合成 (S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1113
在室溫下將步驟7中製備的(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.349 g，0.685 mmol)、甲醛(0.041 g，1.371 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.290 g，1.371 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.300 g，83.7%)。
[ 步驟 9] 合成化合物 268
Figure 02_image1115
將(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035 g，0.287 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.012 g，0.019 mmol)及碳酸銫(0.125 g，0.382 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.010 g，10.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 3.17 ~ 3.15 (m, 2H), 1.70 ~ 1.60 (m, 1H), 2.45 ~ 2.38 (m, 5H), 2.35 ~ 2.20 (m, 2H)。
實例 269 ：合成化合物 269 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 269
Figure 02_image1117
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(2-嗎啉基乙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.361 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.087 g，0.542 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.024 g，0.036 mmol)及碳酸銫(0.236 g，0.723 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，46.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 ~ 8.38 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.26 (m, 3H), 7.22 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 6.48 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17 ~ 4.08 (m, 2H), 3.70 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.76 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 ~ 2.58 (m, 4H)。
實例 270 ：合成化合物 270 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 270
Figure 02_image1119
將(S)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.046 g，0.287 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.012 g，0.019 mmol)及碳酸銫(0.125 g，0.382 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.030 g，28.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 ~ 9.34 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.21 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 6.53 ~ 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.10 ~ 2.95 (m, 2H), 1.85 ~ 1.70 (m, 1H), 2.50 ~ 2.40 (m, 6H), 2.15 ~ 2.10 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 560.6  (M+ + 1)。
實例 271 ：合成化合物 271 ：5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 271
Figure 02_image1121
在室溫下將化合物213之步驟5中製備的5-氯-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.217 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.047 g，0.651 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.071 g，63.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 135.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (td,J = 14.4, 7.5 Hz, 4H), 4.45- 4.36 (m, 1H), 3.55- 3.49 (m, 1H), 2.89 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.49- 2.38 (m, 2H), 2.04- 1.98 (m, 2H), 1.85 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ + 1)。
實例 272 ：合成化合物 272 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1123
在室溫下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.000 g，8.404 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.722 g，9.244 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.196 mL，12.606 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)，其後將所得溶液在60℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.370 g，99.2%，橙色固體)。
[ 步驟 2] 合成 (R)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1125
將步驟1中製備的(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.370 g，8.337 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將雷尼鎳(350 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.110 g，99.7%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 (R)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1127
在室溫下將步驟2中製備的(R)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.110 g，8.310 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.347 g，8.310 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，隨後用二氯甲烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈紫色固體形式之標題化合物(2.050 g，61.6%)。
[ 步驟 4] 合成 (R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1129
在室溫下將步驟3中製備的(R)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.050 g，5.122 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.634 g，5.634 mmol)、碳酸鉀(1.062 g，7.683 mmol)及碘化鉀(0.085 g，0.512 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.400 g，44.9%)。
[ 步驟 5] 合成 (R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1131
在室溫下將步驟4中製備的(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.400 g，2.297 mmol)及三氟乙酸(1.056 mL，13.784 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.030 g，88.0%，橙色固體)。
[ 步驟 6] 合成 (R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1133
在室溫下將步驟5中製備的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.500 g，0.982 mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.108 mL，1.473 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.416 g，1.964 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.440 g，85.6%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 272
Figure 02_image1135
在室溫下將步驟6中製備的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.028 g，0.229 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.187 g，0.573 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.005 g，5.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.52- 7.48 (m, 3H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.33- 5.24 (m, 3H), 3.19- 3.13 (m, 2H), 2.65 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43- 2.35 (m, 2H), 2.19- 2.16 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 522.5 (M+ + 1)。
實例 273 ：合成化合物 273 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 273
Figure 02_image1137
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.191 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.037 g，0.229 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.010 mmol)及碳酸銫(0.187 g，0.573 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.015 g，14.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31- 7.27 (m, 3H), 7.22 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.31- 5.26 (m, 3H), 3.11 (dd,J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.00- 2.98 (m, 1H), 2.71 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 2.40- 2.33 (m, 5H), 2.25- 2.24 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 560.5 (M+ + 1)。
實例 274 ：合成化合物 274 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1139
在室溫下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.000 g，8.404 mmol)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.851 g，9.244 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.196 mL，12.606 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)，其後將所得溶液在60℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.290 g，93.6%，橙色固體)。
[ 步驟 2] 合成 (R)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1141
將步驟1中製備的(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.290 g，7.866 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將雷尼鎳(350 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.990 g，97.9%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成 (R)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1143
在室溫下將步驟2中製備的(R)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.990 g，7.701 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(1.249 g，7.701 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至40%)純化且濃縮，得到產物。隨後，將乙醚插入所得產物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用乙醚洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(1.440 g，45.1%)。
[ 步驟 4] 合成 (R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1145
在室溫下將步驟3中製備的(R)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.440 g，3.476 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.109 g，3.824 mmol)、碳酸鉀(0.721 g，5.214 mmol)及碘化鉀(0.058 g，0.348 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.680 g，77.5%)。
[ 步驟 5] 合成 (R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1147
在室溫下將步驟4中製備的(R)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.680 g，2.695 mmol)及三氟乙酸(1.238 mL，16.169 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(1.290 g，91.5%，橙色固體)。
[ 步驟 6] 合成 (R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1149
在室溫下將步驟5中製備的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.600 g，1.147 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.486 g，2.293 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後將甲醛(38.00%溶液，0.126 mL，1.720 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.360 g，58.4%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 274
Figure 02_image1151
在室溫下將步驟6中製備的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.027 g，0.223 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.054 g，54.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41- 7.37 (m, 1H), 7.18 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.50- 4.43 (m, 1H), 3.00 (dd,J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30- 2.26 (m, 1H), 2.08- 2.05 (m, 1H), 1.99- 1.96 (m, 1H), 1.92- 1.88 (m, 1H), 1.83- 1.80 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 536.5 (M+ + 1)。
實例 275 ：合成化合物 275 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 275
Figure 02_image1153
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.027 g，0.223 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.054 g，54.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50- 7.45 (m, 3H), 7.22 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.49- 4.43 (m, 1H), 3.72- 3.70 (m, 1H), 3.04 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.79 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.40- 2.31 (m, 4H), 2.14- 2.08 (m, 1H), 1.85- 1.79 (m, 2H), 1.28- 1.27 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 536.5 (M+ + 1)。
實例 276 ：合成化合物 276 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 276
Figure 02_image1155
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.186 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.036 g，0.223 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.182 g，0.558 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.080 g，74.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.32- 7.27 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 6.49- 6.48 (m, 1H), 5.32- 5.26 (m, 2H), 4.55- 4.48 (m, 1H), 3.03 (dd,J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29- 2.20 (m, 1H), 2.07- 1.97 (m, 1H), 1.89- 1.81 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 574.6 (M+ + 1)。
實例 277 ：合成化合物 277 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1157
在室溫下將6-溴-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(3.000 g，12.930 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(3.938 g，13.577 mmol)、碳酸鉀(2.681 g，19.396 mmol)及碘化鉀(0.215 g，1.293 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙酸乙酯洗滌，且隨後乾燥，得到標題化合物。在減壓下進一步濃縮所得濾液，其後將甲醇置於所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用甲醇洗滌，且隨後乾燥，得到呈橙色固體形式之標題化合物(4.650 g，81.5%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 277
Figure 02_image1159
在室溫下將步驟1中製備的6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.227 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.033 g，0.272 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.222 g，0.680 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至60%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(0.061 g，61.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85- 7.82 (m, 1H), 7.62 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42- 7.39 (m, 1H), 7.32 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + 1)。
實例 278 ：合成化合物 278 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 278
Figure 02_image1161
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.227 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.033 g，0.272 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.222 g，0.680 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.067 g，67.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.71- 8.69 (m, 2H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46- 7.44 (m, 2H), 7.35 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ + 1)。
實例 279 ：合成化合物 279 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1H-吲哚-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 279
Figure 02_image1163
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.227 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.044 g，0.272 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.222 g，0.680 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到產物。隨後，將乙醚及己烷插入所得產物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.021 g，19.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.32 brs, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.48- 7.44 (m, 2H), 7.31- 7.27 (m, 2H), 7.16 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 6.48- 6.47 (m, 1H), 5.27 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 478.4 (M+ + 1)。
實例 280 ：合成化合物 280 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 280
Figure 02_image1165
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.162 g，0.322 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.046 g，0.643 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.136 g，0.643 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，55.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.84 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 ~ 7.87 (m, 1H), 7.53 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.44 (m, 1H), 7.41 ~ 7.38 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 4.72 ~ 4.66 (m, 4H), 4.53 ~ 4.47 (m, 1H), 3.59 ~ 3.56 (m, 1H), 2.98 ~ 2.95 (m, 2H), 2.61 ~ 2.52 (m, 2H), 2.17 ~ 2.06 (m, 2H), 1.95 ~ 1.92 (m, 2H)。
實例 281 ：合成化合物 281 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 281
Figure 02_image1167
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.143 g，0.284 mmol)、乙醛(0.025 g，0.568 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.120 g，0.568 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.080 g，53.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dt,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 5.33 (s, 2H), 4.63 ~ 4.54 (m, 1H), 3.33 ~ 3.31 (m, 2H), 2.76 ~ 2.64 (m, 4H), 2.37 ~ 2.32 (m, 2H), 1.97 ~ 1.94 (m, 2H), 1.25 ~ 1.19 (m, 3H)。
實例 282 ：合成化合物 282 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 282
Figure 02_image1169
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.029 g，0.397 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.084 g，0.397 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.065 g，58.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.32 (s, 2H), 4.73 ~ 4.66 (m, 4H), 4.60 ~ 4.40 (m, 1H), 3.60 ~ 3.56 (m, 1H), 3.30 ~ 2.99 (m, 2H), 2.60 ~ 2.56 (m, 2H), 2.12 ~ 2.05 (m, 2H), 1.95 ~ 1.92 (m, 2H)。
實例 283 ：合成化合物 283 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 283
Figure 02_image1171
在室溫下將1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、乙醛(0.017 g，0.397 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.084 g，0.397 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.050 g，47.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.34 (s, 2H), 4.65 ~ 4.60 (m, 1H), 3.37 ~ 3.34 (m, 2H), 2.76 ~ 2.66 (m, 4H), 2.39 ~ 2.33 (m, 2H), 1.99 ~ 1.94 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 284 ：合成化合物 284 ：5-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 284
Figure 02_image1173
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、1H-吲哚-4-甲醛(0.063 g，0.435 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.099 g，77.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14- 7.07 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.74- 6.72 (m, 2H), 6.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.06- 3.05 (m, 4H), 2.80- 2.65 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 589.2 (M+ + 1)。
實例 285 ：合成化合物 285 ：5-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 285
Figure 02_image1175
在室溫下將化合物260之步驟6中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(0.042 g，0.435 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.079 g，67.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.24 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.10- 2.95 (m, 4H), 2.70- 2.55 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 540.2 (M+ + 1)。
實例 286 ：合成化合物 286 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1177
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.500 g，0.982 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.094 mL，1.473 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.416 g，1.964 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至3%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.300 g，54.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 286
Figure 02_image1179
在室溫下將步驟1中製備的(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.177 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.026 g，0.212 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.173 g，0.531 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.024 g，24.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41- 7.38 (m, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.33- 5.24 (m, 3H), 4.79- 4.73 (m, 2H), 4.68 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.70- 3.66 (m, 1H), 3.17- 3.12 (m, 2H), 2.64 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 2.66- 2.64 (m, 1H), 2.32- 2.20 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1)。
實例 287 ：合成化合物 287 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 287
Figure 02_image1181
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.177 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.026 g，0.212 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.173 g，0.531 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.049 g，49.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.33- 5.24 (m, 3H), 4.83- 4.76 (m, 2H), 4.70 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.68- 3.65 (m, 1H), 3.19- 3.15 (m, 2H), 2.60 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 2.43- 2.40 (m, 1H), 2.30- 2.20 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 564.5 (M+ + 1)。
實例 288 ：合成化合物 288 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 288
Figure 02_image1183
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.177 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.006 g，0.035 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.173 g，0.531 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.032 g，30.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.41- 8.39 (m, 2H), 8.03 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33- 7.24 (m, 4H), 7.08- 6.83 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.32- 5.27 (m, 3H), 4.68- 4.62 (m, 4H), 3.74- 3.71 (m, 1H), 3.13 (dd,J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 2.74 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 2.39- 2.26 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 602.5 (M+ + 1)。
實例 289 ：合成化合物 289 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1185
在室溫下將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.000 g，21.009 mmol)、4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.853 g，27.312 mmol)、碳酸鉀(5.807 g，42.019 mmol)及碘化鉀(0.349 g，2.101 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌5小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(7.910 g，87.1%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1187
將步驟1中製備的4-(((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.910 g，18.298 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將雷尼鎳(800 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(7.340 g，99.7%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-((6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1189
在室溫下將步驟2中製備的4-(((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.340 g，18.245 mmol)、三乙胺(2.543 mL，18.245 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.550 g，21.894 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至80%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(6.670 g，85.4%)。
[ 步驟 4] 合成 4-((6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1191
將步驟3中製備的4-((6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.270 g，9.970 mmol)、氫化鈉(60.00%，0.598 g，14.954 mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(3.181 g，10.967 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，其後將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 25至60%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(4.100 g，64.5%)。
[ 步驟 5] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1193
在室溫下將步驟4中製備的4-((6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.100 g，6.432 mmol)及三氟乙酸(4.925 mL，64.318 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(3.640 g，105.3%，棕色固體)。
[ 步驟 6] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1195
在室溫下將步驟5中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3.450 g，6.421 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.722 g，12.841 mmol)及氧雜環丁-3-酮(1.388 g，19.262 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(3.210 g，84.3%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 289
Figure 02_image1197
在室溫下將步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.253 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.049 g，0.303 mmol)、碳酸銫(0.165 g，0.506 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.013 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.081 g，50.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 7.14- 7.10 (m, 2H), 6.91 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.59 (td,J = 12.1, 5.9 Hz, 4H), 3.82 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.44- 3.37 (m, 1H), 2.72 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.94- 1.90 (m, 1H), 1.78- 1.70 (m, 4H), 1.51- 1.41 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 631.5 (M+ + 1)。
實例 290 ：合成化合物 290 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 290
Figure 02_image1199
在室溫下將化合物289之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.253 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.037 g，0.303 mmol)、碳酸銫(0.165 g，0.506 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.013 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.035 g，23.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.59 (td,J = 12.2, 6.0 Hz, 4H), 3.84 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.46- 3.39 (m, 1H), 2.74 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.98- 1.90 (m, 1H), 1.82- 1.71 (m, 4H), 1.52- 1.42 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 592.5 (M+ + 1)。
實例 291 ：合成化合物 291 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 291
Figure 02_image1201
在室溫下將化合物289之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.253 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.062 g，0.303 mmol)、碳酸銫(0.165 g，0.506 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.013 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.100 g，66.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (td,J = 13.1, 6.6 Hz, 4H), 3.83 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.44- 3.38 (m, 1H), 2.73 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.96- 1.90 (m, 1H), 1.81- 1.70 (m, 4H), 1.48- 1.41 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 592.6 (M+ + 1)。
實例 292 ：合成化合物 292 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 292
Figure 02_image1203
在室溫下將化合物289之步驟6中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.253 mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.034 g，0.303 mmol)、碳酸銫(0.165 g，0.506 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.008 g，0.013 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.1 mL)/水(0.7 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.072 g，48.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.05- 6.79 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.63 (td,J = 14.8, 7.7 Hz, 4H), 3.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.48- 3.42 (m, 1H), 2.78 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.01- 1.97 (m, 1H), 1.85- 1.73 (m, 4H), 1.61- 1.52 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 581.3 (M+ + 1)。
實例 293 ：合成化合物 293 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 293
Figure 02_image1205
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.173 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.025 g，0.207 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.169 g，0.518 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.030 g，30.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42- 7.39 (m, 1H), 7.16 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.27- 5.26 (m, 2H), 4.70 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.68- 4.63 (m, 3H), 4.50- 4.44 (m, 1H), 3.63- 3.60 (m, 1H), 2.91 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 2.70 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.33- 2.29 (m, 1H), 2.06- 1.99 (m, 2H), 1.94- 1.92 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1)。
實例 294 ：合成化合物 294 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 294
Figure 02_image1207
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.173 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.025 g，0.207 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.169 g，0.518 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.008 g，8.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.31- 5.22 (m, 2H), 4.73- 4.69 (m, 1H), 4.66- 4.64 (m, 3H), 4.46- 4.42 (m, 1H), 3.64- 3.61 (m, 1H), 2.91- 2.89 (m, 1H), 2.81 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.36- 2.70 (m, 1H), 2.07- 2.04 (m, 1H), 1.97- 1.93 (m, 2H), 1.84- 1.80 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 578.6 (M+ + 1)。
實例 295 ：合成化合物 295 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 295
Figure 02_image1209
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.173 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.033 g，0.207 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.169 g，0.518 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.013 g，12.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (dd,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.43- 8.39 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34- 7.29 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08- 6.83 (m, 2H), 6.48- 6.47 (m, 1H), 5.34- 5.25 (m, 2H), 4.70- 4.63 (m, 4H), 4.54- 4.48 (m, 1H), 3.61- 3.57 (m, 1H), 2.91 (dd,J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.77 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 2.68 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.31- 2.27 (m, 1H), 2.04 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 1.90- 1.87 (m, 2H), 1.80- 1.76 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 616.2 (M+ + 1)。
實例 296 ：合成化合物 296 ：(R)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 296
Figure 02_image1211
在室溫下將(R)-5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.173 mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.023 g，0.207 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.006 g，0.009 mmol)及碳酸銫(0.169 g，0.518 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.008 g，8.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.24- 5.24 (m, 2H), 4.75 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.70- 4.63 (m, 3H), 4.55- 4.50 (m, 1H), 3.64- 3.61 (m, 1H), 2.92- 2.85 (m, 2H), 2.76 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.45- 2.40 (m, 1H), 2.07- 2.00 (m, 3H), 1.90- 1.87 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 567.5 (M+ + 1)。
實例 297 ：合成化合物 297 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1213
將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(4.000 g，16.807 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.757 g，20.169 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.513 mL，20.169 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)在65℃，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(5.140 g，73.1%)。
[ 步驟 2] 合成 (S)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1215
在室溫下將步驟1中製備的(S)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.140 g，12.289 mmol) 溶解於乙醇(50 mL)，其後將雷尼鎳緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(4.500 g，94.3%，黃色固體)。
[ 步驟 3] 合成 (S)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1217
在室溫下將步驟2中製備的(S)-3-((2-胺基-5-溴-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.140 g，13.238 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.220 g，19.857 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.190 g，58.2%)。
[ 步驟 4] 合成 (S)-6-((5-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1219
在0℃下將步驟3中製備的(S)-3-(6-溴-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.190 g，7.700 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.462 g，11.550 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(2.126 g，9.240 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(2.570 g，59.2%)。
[ 步驟 5] 合成 (S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1221
在80℃下將步驟4中製備的 (S)-6-((5-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)-6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(2.570 g，4.561 mmol)及單水合肼(4.434 mL，91.229 mmol)溶解於乙醇(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(2.570 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 6] 合成 (S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1223
在45℃下將步驟5中製備的(S)-3-(6-溴-5-氟-3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.700 g，4.792 mmol)、2,2-二氟乙酸酐(1.787 mL，14.376 mmol)及咪唑(0.979 g，14.376 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(2.400 g，80.3%)。
[ 步驟 7] 合成 (S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1225
將步驟6中製備的(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.600 g，0.962 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.177 g，1.444 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.070 g，0.096 mmol)及碳酸銫(0.627 g，1.925 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.410 g，68.5%)。
[ 步驟 8] 合成 (S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1227
在室溫下將步驟7中製備的(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.410 g，0.660 mmol)及三氟乙酸(0.505 mL，6.596 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.360 g，104.7%，黃色油狀物)。
[ 步驟 9] 合成化合物 297
Figure 02_image1229
在室溫下將步驟8中製備的(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.144 g，0.276 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.040 g，0.552 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 g，0.552 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，62.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 ~ 7.85 (m, 1H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.70 ~ 4.62 (m, 4H), 4.50 ~ 4.47 (m, 1H), 3.62 ~ 3.59 (m, 1H), 2.92 ~ 2.78 (m, 2H), 2.72 ~ 2.67 (m, 1H), 2.33 ~ 2.29 (m, 1H), 2.04 ~ 1.81 (m, 4H)。
實例 298 ：合成化合物 298 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 298
Figure 02_image1231
在室溫下將(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.139 g，0.267 mmol)、乙醛(0.655 mL，11.741 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.113 g，0.533 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.100 g，68.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.90 ~ 7.87 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 4.9, 0.4 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.61 ~ 4.54 (m, 1H), 3.22 ~ 3.07 (m, 2H), 2.88 ~ 2.82 (m, 1H), 2.64 ~ 2.57 (m, 2H), 2.41 ~ 2.37 (m, 1H), 2.14 ~ 2.03 (m, 1H), 1.98 ~ 1.86 (m, 3H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 299 ：合成化合物 299 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 (S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1233
將(S)-3-(6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.800 g，1.283 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.237 g，1.925 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.094 g，0.128 mmol)及碳酸銫(0.836 g，2.566 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.514 g，64.4%)。
[ 步驟 2] 合成 (S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1235
在室溫下將步驟1中製備的(S)-3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.514 g，0.827 mmol)及三氟乙酸(0.633 mL，8.269 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.450 g，104.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成化合物 299
Figure 02_image1237
在室溫下將步驟2中製備的(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130 g，0.249 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.036 g，0.499 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106 g，0.499 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.080 g，55.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.47 (m, 3H), 7.21 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.68 ~ 4.58 (m, 4H), 4.48 ~ 4.42 (m, 1H), 3.63 ~ 3.60 (m, 1H), 2.92 ~ 2.88 (m, 1H), 2.82 ~ 2.79 (m, 1H), 2.79 ~ 2.69 (m, 1H), 2.35 ~ 2.31 (m, 1H), 2.05 ~ 1.92 (m, 3H), 1.81 ~ 1.79 (m, 1H)。
實例 300 ：合成化合物 300 ：(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 300
Figure 02_image1239
在室溫下將(S)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.168 g，0.322 mmol)、乙醛(0.791 mL，14.191 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.137 g，0.644 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈白色泡沫固體形式之標題化合物(0.110 g，62.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.65 ~ 8.64 (m, 2H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.47 (m, 3H), 7.34 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.90 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.25 (s, 2H), 4.61 ~ 4.55 (m, 1H), 3.25 ~ 3.21 (m, 1H), 3.12 ~ 3.09 (m, 1H), 2.89 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.67 ~ 2.60 (m, 2H), 2.45 ~ 2.40 (m, 1H), 2.21 ~ 2.15 (m, 1H), 2.18 ~ 1.87 (m, 3H), 1.20 ~ 1.15 (m, 3H)。
實例 301 ：合成化合物 301 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(((4-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1241
在室溫下將1,4-二氟-2-硝基苯(0.300 g，1.886 mmol)、4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.525 g，2.451 mmol)、碳酸鉀(0.521 g，3.771 mmol)及碘化鉀(0.031 g，0.189 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(0.484 g，72.6%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(((2-胺基-4-氟苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1243
將步驟1中製備的4-(((4-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.484 g，1.370 mmol)溶解於甲醇(13 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (50 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.426 g，96.2%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-((5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1245
在室溫下將步驟2中製備的4-(((2-胺基-4-氟苯基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.426 g，1.317 mmol)、三乙胺(0.184 mL，1.317 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.256 g，1.581 mmol)溶解於二氯甲烷(7 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.154 g，33.5%)。
[ 步驟 4] 合成 4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1247
將步驟3中製備的4-((5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.154 g，0.441 mmol)、氫化鈉(60.00%，0.026 g，0.661 mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.141 g，0.485 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將所得溶液在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下再攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.150 g，60.9%)。
[ 步驟 5] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1249
在室溫下將步驟4中製備的4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.269 mmol)及三氟乙酸(0.206 mL，2.685 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.120 g，97.5%，棕色固體)。
[ 步驟 6] 合成化合物 301
Figure 02_image1251
在室溫下將步驟5中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.120 g，0.262 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.057 g，0.785 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.111 g，0.524 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.087 g，64.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04- 6.71 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (td,J = 12.7, 6.3 Hz, 4H), 3.44- 3.37 (m, 1H), 2.72 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.93- 1.86 (m, 1H), 1.79- 1.68 (m, 4H), 1.49- 1.39 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 515.5 (M+ + 1)。
實例 302 ：合成化合物 302 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 3-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1253
在室溫下將1,4-二氟-2-硝基苯(0.300 g，1.886 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.422 g，2.451 mmol)、碳酸鉀(0.521 g，3.771 mmol)及碘化鉀(0.031 g，0.189 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(0.571 g，97.3%)。
[ 步驟 2] 合成 3-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1255
將步驟1中製備的3-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.571 g，1.834 mmol)溶解於甲醇(16 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (50 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.532 g，103.2%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 3-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1257
在室溫下將步驟2中製備的3-((2-胺基-4-氟苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.532 g，1.891 mmol)、三乙胺(0.264 mL，1.891 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.368 g，2.269 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.222 g，38.3%)。
[ 步驟 4] 合成1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1259
在室溫下將步驟3中製備的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.620 mmol)及三氟乙酸(0.474 mL，6.196 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.250 g，96.9%，棕色固體)。
[ 步驟 5] 合成1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1261
在室溫下將步驟4中製備的3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.620 mmol)及三氟乙酸(0.474 mL，6.196 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.250 g，96.9%，棕色固體)。
[ 步驟 6] 合成化合物 302
Figure 02_image1263
在室溫下將步驟5中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.250 g，0.600 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.130 g，1.801 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.255 g，1.201 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.038 g，13.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05- 6.76 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.14- 5.07 (m, 1H), 4.76 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.60 (dd,J = 6.6, 5.3 Hz, 2H), 3.98- 3.90 (m, 3H), 3.82 (t,J = 8.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 473.5 (M+ + 1)。
實例 303 ：合成化合物 303 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 303
Figure 02_image1265
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.218 mmol)、菸鹼醛(0.070 g，0.653 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092 g，0.435 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.062 g，51.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.23 (dd,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.26- 7.22 (m, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.03 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.70- 2.50 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 551.4 (M+ + 1)。
實例 304 ：合成化合物 304 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1267
在室溫下將6-溴苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(1.000 g，4.672 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.491 g，5.140 mmol)、碳酸鉀(0.969 g，7.009 mmol)及碘化鉀(0.078 g，0.467 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將甲醇置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用甲醇洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(1.250 g，63.2%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 304
Figure 02_image1269
在室溫下將步驟1中製備的6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.236 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.035 g，0.284 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.231 g，0.709 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至40%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.008 g，8.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd,J = 75.5, 1.1 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86- 7.83 (m, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.41- 7.38 (m, 2H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08- 6.83 (m, 1H), 5.19 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 422.4 (M+ + 1)。
實例 305 ：合成化合物 305 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 305
Figure 02_image1271
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.236 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.035 g，0.284 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.231 g，0.709 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至40%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.012 g，12.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.49- 7.46 (m, 3H), 7.16 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08- 6.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 422.4 (M+ + 1)。
實例 306 ：合成化合物 306 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1H-吲哚-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 306
Figure 02_image1273
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.236 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.046 g，0.284 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.008 g，0.012 mmol)及碳酸銫(0.231 g，0.709 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至20%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.007 g，6.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 7.62 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.31- 7.27 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.11- 6.83 (m, 2H), 6.70- 6.68 (m, 1H), 5.30 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 460.5 (M+ + 1)。
實例 307 ：合成化合物 307 ：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成 4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1275
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.800 g，1.890 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)- 甲酸第三丁酯(0.701 g，2.269 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.062 g，0.095 mmol)及碳酸銫(1.848 g，5.671 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至30%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.286 g，28.8%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 307
Figure 02_image1277
在室溫下將步驟1中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.390 g，1.225 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.391 g，1.347 mmol)、碳酸鉀(0.254 g，1.837 mmol)及碘化鉀(0.020 g，0.122 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至40%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.116 g，18.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.26- 4.25 (m, 2H), 2.81 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.72- 2.65 (m, 1H), 1.82 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.65- 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 428.4 (M+ + 1)。
實例 308 ：合成化合物 308 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 308
Figure 02_image1279
在室溫下4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.116 g，0.220 mmol)及三氟乙酸(0.118 mL，1.539 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下得到標題化合物(0.093 g，99.0%，黃色固體)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.24 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (td,J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.70- 2.6388 (m, 1H), 1.84- 1.83 (m, 2H), 1.72- 1.64 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 428.5 (M+ + 1)。
實例 309 ：合成化合物 309 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 309
Figure 02_image1281
在室溫下3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.090 g，0.211 mmol)及甲醛(37.00%溶液，0.024 mL，0.316 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.421 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色油狀形式之標題化合物(0.026 g，28.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.98 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.53- 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84- 1.75 (m, 2H), 1.47- 1.25 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 442.3 (M+ + 1)。
實例 310 ：合成化合物 310 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(1H-吲哚-4-基)-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1283
在室溫下將化合物257之步驟5中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.390 g，4.826 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.695 g，9.651 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.046 g，9.651 mmol)溶解於二氯甲烷(45 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.530 g，19.9%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 310
Figure 02_image1285
在室溫下將步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.272 mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.053 g，0.326 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.177 g，0.544 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.115 g，71.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26- 7.16 (m, 3H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14- 5.07 (m, 1H), 4.67 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.93- 3.87 (m, 3H), 3.82 (t,J = 8.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 588.7 (M+ + 1)。
實例 311 ：合成化合物 311 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 311
Figure 02_image1287
在室溫下將化合物310之步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.272 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.040 g，0.326 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.007 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.177 g，0.544 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.087 g，58.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12- 5.05 (m, 1H), 4.71 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.95- 3.89 (m, 3H), 3.82 (t,J = 8.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 550.6 (M+ + 1)。
實例 312 ：合成化合物 312 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 312
Figure 02_image1289
在室溫下將化合物310之步驟1中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.272 mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(0.037 g，0.326 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.009 g，0.014 mmol)及碳酸銫(0.177 g，0.544 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.074 g，50.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ 9.19 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.88 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.23- 5.15 (m, 1H), 4.90- 4.79 (m, 2H), 4.65 (dd,J = 6.9, 4.9 Hz, 2H), 4.18 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 4.13- 4.08 (m, 1H), 3.96 (t,J = 8.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 539.5 (M+ + 1)。
實例 313 ：合成化合物 313 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-異丙基哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 313
Figure 02_image1291
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.234 mmol)及丙酮(0.020 g，0.351 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.468 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈橙色固體形式之標題化合物(0.036 g，32.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.16 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.03- 2.99 (m, 1H), 2.60- 2.54 (m, 1H), 2.40 (td,J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 2.03- 1.87 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ + 1)。
實例 314 ：合成化合物 314 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 314
Figure 02_image1293
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.234 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.025 g，0.351 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.468 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，其後經由層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/1%-己烷水溶液= 70至100%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.062 g，54.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.70- 4.64 (m, 4H), 3.53- 3.50 (m, 1H), 2.88 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.58- 2.52 (m, 1H), 1.97- 1.77 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 484.5 (M+ + 1)。
實例 315 ：合成化合物 315 ：6-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 315
Figure 02_image1295
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.234 mmol)及環丁酮(0.025 g，0.351 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.468 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.025 g，22.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.27 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 3.01- 2.97 (m, 1H), 2.65- 2.57 (m, 2H), 2.26- 2.22 (m, 2H), 2.18- 2.10 (m, 3H), 2.02- 1.98 (m, 2H), 1.91- 1.88 (m, 2H), 1.79- 1.77 (m, 1H), 1.76- 1.71 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 482.6 (M+ + 1)。
實例 316 ：合成化合物 316 ：4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成 4,5-二氟-2-硝基苯酚
Figure 02_image1297
在室溫下將3,4-二氟苯酚(7.160 g，55.039 mmol)及硝酸鐵(III)-9H2 O (22.236 g，55.039 mmol)混合於乙醇(50 mL)，其後在回流下加熱所得混合物16小時且冷卻至室溫。隨後，在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(7.850 g，81.5%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(2-氟-5-羥基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1299
在室溫下將步驟1中製備的4,5-二氟-2-硝基苯酚(7.850 g，44.834 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(16.702 g，89.668 mmol)及碳酸鉀(12.393 g，89.668 mmol)混合於甲苯(50 mL)，其後在回流下加熱所得混合物18小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)插入所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(8.300 g，54.2%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(4-胺基-2-氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1301
在室溫下將步驟2中製備的4-(2-氟-5-羥基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.780 g，2.285 mmol)溶解於乙醇(50 mL)，其後將雷尼鎳緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.500 g，70.3%，白色固體)。
[ 步驟 4] 合成 4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1303
在室溫下將步驟3中製備的4-(4-胺基-2-氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.606 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.391 g，2.409 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.205 g，37.8%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 316
Figure 02_image1305
在0℃下將步驟4中製備的4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.205 g，0.608 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.028 g，0.699 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.212 g，0.729 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.200 g，60.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.92 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.16 (s, 2H), 3.59 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.96 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
實例 317 ：合成化合物 317 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1307
在室溫下將4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.549 mmol)及三氟乙酸(0.420 mL，5.489 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.210 g，85.7%，黃色固體)。
[ 步驟 2] 合成化合物 317
Figure 02_image1309
在室溫下將步驟1中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.110 g，0.246 mmol)、甲醛(37.00%溶液，0.037 mL，0.493 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.104 g，0.493 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.061 g，53.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.80 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.67 ~ 2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。
實例 318 ：合成化合物 318 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 318
Figure 02_image1311
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.224 mmol)、3-氧雜環丁烷(0.026 mL，0.448 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.448 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.040 g，35.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.96 ~ 6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.73 ~ 4.64 (m, 4H), 3.62 ~ 3.56 (m, 1H), 3.10 ~ 3.08 (m, 4H), 2.55 ~ 2.52 (m, 4H)。
實例 319 ：合成化合物 319 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(2-氟-4-硝基-5-(氧雜環丁-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1313
在室溫下將4-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.640 g，13.515 mmol)、氧雜環丁-3-胺(1.087 g，14.866 mmol)、碳酸鉀(3.736 g，27.029 mmol)及碘化鉀(0.224 g，1.351 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(5.520 g，103.0%，黃色固體)。
[ 步驟 2] 合成 4-(4-胺基-2-氟-5-(氧雜環丁-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1315
將步驟1中製備的4-(2-氟-4-硝基-5-(氧雜環丁-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.520 g，13.925 mmol)溶解於甲醇(60 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (550 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(4.870 g，95.4%，紫色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1317
在室溫下將步驟2中製備的4-(4-胺基-2-氟-5-(氧雜環丁-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.870 g，13.290 mmol)、三乙胺(1.852 mL，13.290 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，2.801 g，17.277 mmol)溶解於二氯甲烷(70 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，80 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈紫色固體形式之標題化合物(4.710 g，90.3%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1319
將步驟3中製備的4-(6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，5.096 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL) 中，其後在0℃下將氫化鈉(60.00%，0.306 g，7.645 mmol)添加到所得溶液中，隨後在相同溫度下攪拌30分鐘，且隨後在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 30至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.960 g，63.9%)。
[ 步驟 5] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1321
在室溫下將步驟4中製備的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.960 g，3.258 mmol)及三氟乙酸(2.495 mL，32.580 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(1.000 g，61.2%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 319
Figure 02_image1323
在室溫下將步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及甲醛(0.018 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.077 g，75.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 12.0, 7.7 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.66- 5.60 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.70- 2.50 (m, 4H), 2.36 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 516.3 (M+ + 1)。
實例 320 ：合成化合物 320 ：5-(4-環丁基哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 320
Figure 02_image1325
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及環丁酮(0.042 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.073 g，66.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.66- 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.19- 5.10 (m, 4H), 3.11 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.87- 2.79 (m, 1H), 2.70- 2.45 (m, 4H), 2.16- 2.02 (m, 2H), 1.98- 1.89 (m, 2H), 1.77- 1.65 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 556.3 (M+ + 1)。
實例 321 ：合成化合物 321 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 321
Figure 02_image1327
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.043 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.081 g，72.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.65- 5.60 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (td,J = 9.8, 5.3 Hz, 4H), 4.66 (td,J = 12.1, 5.9 Hz, 4H), 3.61- 3.55 (m, 1H), 3.13 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.70- 2.50 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 558.3 (M+ + 1)。
實例 322 ：合成化合物 322 ：5-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 322
Figure 02_image1329
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及1H-吲哚-4-甲醛(0.087 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.078 g，61.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.17- 7.10 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.74- 6.73 (m, 1H), 5.66- 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.12 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.10 (t,J = 4.3 Hz, 4H), 2.80- 2.60 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 632.4 (M+ + 1)。
實例 323 ：合成化合物 323 ：5-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 323
Figure 02_image1331
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.057 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.094 g，80.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.54 (s, 2H), 7.43- 7.39 (m, 2H), 6.92 (t,J = 50.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 5.66- 5.59 (m, 1H), 5.19- 5.12 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.20- 3.00 (m, 4H), 2.80- 2.50 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 582.3 (M+ + 1)。
實例 324 ：合成化合物 324 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 324
Figure 02_image1333
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085 g，0.399 mmol)及菸鹼醛(0.064 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.085 g，72.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd,J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.66- 5.59 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.16- 5.10 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.80- 2.60 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 593.6 (M+ + 1)。
實例 325 ：合成化合物 325 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 325
Figure 02_image1335
在室溫下將化合物319之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-(氧雜環丁-3-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.100 g，0.199 mmol)、三乙胺(0.056 mL，0.399 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.093 g，0.399 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.102 g，87.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.67- 5.60 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.18- 5.11 (m, 4H), 3.12 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.04 (q,J = 9.5 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 4.5 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 584.2 (M+ + 1)。
實例 326 ：合成化合物 326 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-6-氟-5-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 326
Figure 02_image1337
5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-6-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.293 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.054 g，0.440 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.019 g，0.029 mmol)及碳酸銫(0.239 g，0.733 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.060 g，40.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 ~ 8.61 (m, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 ~ 7.86 (m, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.31 (s, 2H), 4.15 ~ 4.11 (m, 2H), 2.79 ~ 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 6H)。
實例 327 ：合成化合物 327 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-6-氟-5-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 327
Figure 02_image1339
將5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-(二甲胺基)乙基)-6-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.293 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.054 g，0.440 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.019 g，0.029 mmol)及碳酸銫(0.239 g，0.733 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)中，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鈉脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈棕色油狀形式之標題化合物(0.050 g，33.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 8.39 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.46 (m, 3H), 7.14 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.91 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H)。
實例 328 ：合成化合物 328 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成 4-(2-氟-4-硝基-5-(吡啶-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1341
將吡啶-3-胺(0.663 g，7.049 mmol)溶解於四氫呋喃(40 mL)，其後將雙(三甲基矽基)胺基鋰(26.00%，4.536 g，7.049 mmol)緩慢添加至所得溶液中且攪拌，同時將溫度維持在0℃下，且隨後向其中添加4-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.200 g，6.408 mmol)，且在室溫下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈紅色固體形式之標題化合物(0.504 g，18.8%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(4-胺基-2-氟-5-(吡啶-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1343
將步驟1中製備的4-(2-氟-4-硝基-5-(吡啶-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.504 g，1.207 mmol)溶解於甲醇(5 mL)/四氫呋喃(2 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (50 mg)緩慢添加至所得溶液中且在相同溫度下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.460 g，98.3%，棕色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(6-氟-2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1345
在室溫下將步驟2中製備的4-(4-胺基-2-氟-5-(吡啶-3-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.430 g，1.110 mmol)、三乙胺(0.155 mL，1.110 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.216 g，1.332 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.449 g，97.9%)。
[ 步驟 4] 合成 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1347
將步驟3中製備的4-(6-氟-2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.440 g，1.064 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，其後將氫化鈉(60.00%，0.064 g，1.596 mmol)緩慢添加至所得溶液中且攪拌30分鐘，同時將溫度維持在0℃下。隨後，向所得混合物中添加2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.340 g，1.171 mmol)且在室溫下再攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.490 g，74.0%)。
[ 步驟 5] 合成 1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1349
在室溫下將步驟4中製備的4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.490 g，0.787 mmol)及三氟乙酸(0.603 mL，7.870 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至60%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.267 g，64.9%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 328
Figure 02_image1351
在室溫下將步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130 g，0.249 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.105 g，0.498 mmol)及甲醛(37.00%，0.061 g，0.746 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.086 g，64.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (td,J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.52- 7.49 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.10- 2.90 (m, 4H), 2.70- 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 537.5 (M+ + 1)。
實例 329 ：合成化合物 329 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 329
Figure 02_image1353
在室溫下將化合物328之步驟5中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-5-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.130 g，0.249 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.105 g，0.498 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.054 g，0.746 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.113 g，78.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95- 7.92 (m, 1H), 7.54- 7.50 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (td,J = 11.6, 5.5 Hz, 4H), 3.60- 3.53 (m, 1H), 3.03 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.60- 2.45 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 579.3 (M+ + 1)。
實例 330 ：合成化合物 330 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(6-((N-嗎啉基)甲基)吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 330
Figure 02_image1355
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.440 mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉(0.161 g，0.528 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.022 mmol)及碳酸銫(0.170 g，0.881 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2.5 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.188 g，77.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (td,J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (t,J = 4.4 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1)。
實例 331 ：合成化合物 331 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1357
在室溫下將6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.500 g，6.519 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)- 甲酸第三丁酯(2.419 g，7.823 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl2 ，0.239 g，0.326 mmol)及碳酸銫(6.372 g，19.558 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(30 mL)/水(10 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至30%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.700 g，14.7%)。
[ 步驟 2] 合成 4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1359
將步驟1中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.700 g，2.106 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中且在室溫下攪拌，其後在相同溫度下將10%-Pd/C (70 mg)緩慢添加至所得溶液中且在50℃下在與其連接的氫氣球存在下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.217 g，30.8%，淡黃色固體)。
[ 步驟 3] 合成 4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1361
在室溫下將步驟2中製備的4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.217 g，0.649 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.207 g，0.714 mmol)、碳酸鉀(0.135 g，0.973 mmol)及碘化鉀(0.011 g，0.065 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至20%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.100 g，28.4%)。
[ 步驟 4] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1363
在室溫下將步驟3中製備的4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.184 mmol)及三氟乙酸(0.014 mL，0.184 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.064 g，78.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 5] 合成化合物 331
Figure 02_image1365
在室溫下將步驟4中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.064 g，0.144 mmol)、甲醛(37.00%溶液，0.016 mL，0.216 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061 g，0.289 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.055 g，83.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.20 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 2.61- 2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33- 2.32 (m, 2H), 2.06- 2.04 (m, 2H), 1.91- 1.88 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 458.4 (M+ + 1)。
實例 332 ：合成化合物 332 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-((N-嗎啉基)甲基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 332
Figure 02_image1367
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.227 mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉(0.083 g，0.272 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.148 g，0.453 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.009 g，7.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.62- 7.60 (m, 2H), 7.30 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (brs, 6H), 2.64 (brs, 4H);LRMS (ES) m/z 539.4 (M+ + 1)。
實例 333 ：合成化合物 333 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(6-((N-嗎啉基)甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 333
Figure 02_image1369
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.228 mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉(0.083 g，0.273 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.007 g，0.011 mmol)及碳酸銫(0.148 g，0.455 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.034 g，27.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.51- 7.45 (m, 3H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.79- 3.75 (m, 6H), 2.59 (brs, 4H);LRMS (ES) m/z 537.4 (M+ + 1)。
實例 334 ：合成化合物 334 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 334
Figure 02_image1371
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.225 mmol)及甲醛(37.00%溶液，0.025 mL，0.337 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.449 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.060 g，58.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.12- 3.09 (m, 2H), 2.94- 2.88 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06- 2.05 (m, 2H), 1.94- 1.84 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 460.4 (M+ + 1)。
實例 335 ：合成化合物 335 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-異丙基哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 335
Figure 02_image1373
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.225 mmol)及丙酮(0.025 mL，0.337 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095 g，0.449 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.056 g，51.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 1H), 6.76 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.12- 3.09 (m, 2H), 2.92- 2.91 (m, 2H), 2.40- 2.35 (m, 2H), 1.88- 1.87 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ + 1)。
實例 336 ：合成化合物 336 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 336
Figure 02_image1375
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(哌啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.635 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.061 mL，0.953 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.269 g，1.271 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，13.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 1H), 6.79 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.74- 4.70 (m, 4H), 3.58- 3.57 (m, 1H), 2.93- 2.92 (m, 3H), 2.03- 2.02 (m, 2H), 1.65- 1.64 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 502.4 (M+ + 1)。
實例 337 ：合成化合物 337 ：4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 337
Figure 02_image1377
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.500 g，1.133 mmol)、2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.418 g，1.360 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.037 g，0.057 mmol)及碳酸銫(0.739 g，2.267 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至70%)純化且濃縮，得到呈淡棕色固體形式之標題化合物(0.200 g，28.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.45 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.93- 3.91 (m, 4H), 3.57- 3.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 625.2 (M+ + 1)。
實例 338 ：合成化合物 338 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1379
在室溫下將4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.241 g，0.386 mmol)及三氟乙酸(0.295 mL，3.859 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.132 g，65.2%，棕色固體)。
[ 步驟 2] 合成化合物 338
Figure 02_image1381
在室溫下將步驟1中製備的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.070 g，0.133 mmol)及甲醛(37.00%溶液，0.015 mL，0.200 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.057 g，0.267 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 , 47 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.046 g，64.0%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 7.69- 7.43 (m, 2H), 7.36 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79- 3.77 (m, 4H), 2.38- 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 539.1 (M+ + 1)。
實例 339 ：合成化合物 339 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 339
Figure 02_image1383
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.060 g，0.114 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.012 g，0.172 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.048 g，0.229 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.026 g，39.1%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.69- 7.47 (m, 2H), 7.37 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.57 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.81- 3.80 (m, 4H), 3.50- 3.49 (m, 1H), 2.34- 2.33 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 581.5 (M+ + 1)。
實例 340 ：合成化合物 340 ：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-5-(6-((N-嗎啉基)甲基)吡啶-3-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 340
Figure 02_image1385
在室溫下將化合物148之步驟1中製備的5-溴-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.200 g，0.424 mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉(0.155 g，0.509 mmol)、碳酸銫(0.277 g，0.849 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.014 g，0.021 mmol)混合於1,4-二㗁烷(2 mL)/水(0.6 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.135 g，55.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51- 7.45 (m, 2H), 6.96 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60- 2.45 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 569.35 (M+ + 1)。
實例 341 ：合成化合物 341 ：4-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 341
Figure 02_image1387
在室溫下將化合物147之步驟4中製備的5-溴-1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.500 g，3.302 mmol)、(2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(1.221 g，3.963 mmol)、碳酸銫(2.152 g，6.605 mmol)及[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.108 g，0.165 mmol)混合於1,4-二㗁烷(9 mL)/水(3 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由玻璃過濾器過濾以自其移除固體，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濾液中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至70%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.590 g，28.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.52 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.49 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 638.38 (M+ + 1)。
實例 342 ：合成化合物 342 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 342
Figure 02_image1389
在室溫下將化合物341之步驟1中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.118 g，0.558 mmol)及甲醛(37.00%，0.068 g，0.837 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.141 g，91.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 8.33 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.48 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 552.35 (M+ + 1)。
實例 343 ：合成化合物 343 ：1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮[ 步驟 1] 合成化合物 343
Figure 02_image1391
在室溫下將化合物341之步驟1中製備的1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-3-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.150 g，0.279 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.118 g，0.558 mmol)及氧雜環丁-3-酮(0.060 g，0.837 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.115 g，69.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (td,J = 7.5, 5.6 Hz, 4H), 3.91 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.55- 3.47 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.40 (t,J = 4.9 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 594.24 (M+ + 1)。
實例 344 ：合成化合物 344 ：4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成 4-(5-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1393
在室溫下將6-溴-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.500 g，2.155 mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.007 g，2.586 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.070 g，0.108 mmol)及碳酸銫(1.404 g，4.310 mmol)混合於1,4-二㗁烷(4 mL)/水(1 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱30分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。將乙醚(20 mL)置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙醚洗滌，且隨後乾燥，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.783 g，87.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 344
Figure 02_image1395
在室溫下將步驟1中製備的4-(5-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.783 g，1.889 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.603 g，2.078 mmol)、碳酸鉀(0.392 g，2.834 mmol)及碘化鉀(0.031 g，0.189 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。將乙醚置於所得濃縮物中且攪拌，其後過濾沈澱固體，隨後用乙醚洗滌，且隨後乾燥，得到呈灰色固體形式之標題化合物(0.794 g，67.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.62- 3.60 (m, 8H), 1.51 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 624.4 (M+ + 1)。
實例 345 ：合成化合物 345 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 345
Figure 02_image1397
在室溫下4-(5-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.045 g，0.072 mmol)及三氟乙酸(0.028 mL，0.361 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷置於所得濃縮物中且攪拌，以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.023 g，60.9%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.15 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.71- 7.45 (m, 3H), 7.33 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.46- 3.36 (m, 6H), 2.86 (brs, 2H);LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1)。
實例 346 ：合成化合物 346 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 346
Figure 02_image1399
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.382 mmol)及甲醛(37.00%溶液，0.043 mL，0.573 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162 g，0.764 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到產物。隨後，將乙醚插入所得產物中且攪拌，以濾出沈澱固體，隨後用乙醚洗滌，且隨後乾燥，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.011 g，5.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66- 7.64 (m, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.96- 6.83 (m, 2H), 6.73 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (brs, 4H), 2.68 (brs, 4H), 2.45 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ + 1)。
實例 347 ：合成化合物 347 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 347
Figure 02_image1401
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.382 mmol)、乙醛(0.032 mL，0.573 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162 g，0.764 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.011 g，5.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (brs, 1H), 7.65- 7.63 (m, 1H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.95- 6.82 (m, 2H), 6.72 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.70- 3.67 (m, 4H), 2.64- 2.63 (m, 4H), 2.54 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 552.4 (M+ + 1)。
實例 348 ：合成化合物 348 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(5-嗎啉基吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 5-氟-6-(5-嗎啉基吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1403
在室溫下將6-溴-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.862 mmol)、(2-嗎啉基吡啶-4-基)硼酸(0.215 g，1.034 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.028 g，0.043 mmol)及碳酸銫(0.562 g，1.724 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(15 mL)/水(0.5 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.064 g，23.5%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 348
Figure 02_image1405
在室溫下將步驟1中製備的5-氟-6-(5-嗎啉基吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.064 g，0.203 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.071 g，0.244 mmol)、碳酸鉀(0.042 g，0.304 mmol)及碘化鉀(0.003 g，0.020 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.016 g，15.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.29 (t,J = 4.8 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1)。
實例 349 ：合成化合物 349 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 349
Figure 02_image1407
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.382 mmol)、丙酮(0.042 mL，0.573 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162 g，0.764 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.056 g，25.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.08- 6.82 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.70 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.92- 2.89 (m, 1H), 2.77 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 1.16 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 566.2 (M+ + 1)。
實例 350 ：合成化合物 350 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 350
Figure 02_image1409
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.382 mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.037 mL，0.573 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162 g，0.764 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.011 g，5.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.73 (brs, 4H), 3.71- 3.61 (m, 6H), 2.53 (brs, 4H);LRMS (ES) m/z 580.3 (M+ + 1)。
實例 351 ：合成化合物 351 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 351
Figure 02_image1411
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.200 g，0.382 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.133 g，0.573 mmol)及碳酸鉀(0.106 g，0.764 mmol)溶解於乙腈(5 mL)，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至50%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.028 g，12.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09- 6.83 (m, 2H), 6.73 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.66- 3.65 (m, 4H), 3.06 (q,J = 9.5 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 4.9 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 606.2 (M+ + 1)。
實例 352 ：合成化合物 352 ：4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成 6-((6-溴-2-側氧基苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1413
在室溫下將6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.000 g，4.346 mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(2.000 g，8.693 mmol)、碳酸鉀(1.201 g，8.693 mmol)及碘化鉀(0.072 g，0.435 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至15%)純化且濃縮，得到產物。隨後，將乙醚插入所得產物中且攪拌，以濾出沈澱固體，隨後用乙醚洗滌，且隨後乾燥，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.700 g，42.5%)。
[ 步驟 2] 合成 6-((6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1415
在室溫下將步驟1中製備的6-((6-溴-2-側氧基苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.700 g，1.846 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.836 g，2.215 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.060 g，0.092 mmol)及碳酸銫(1.203 g，3.692 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(12 mL)/水(3 mL)，其後將所得溶液在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至60%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.920 g，90.7%)。
[ 步驟 3] 合成 4-(4-(3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1417
在室溫下將步驟2中製備的6-((6-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基苯并[d]噻唑-3(2H)-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.920 g，1.674 mmol)及單水合肼(0.813 mL，16.738 mmol)溶解於乙醇(10 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。過濾沈澱固體，隨後用乙醇洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.717 g，77.9%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 352
Figure 02_image1419
在室溫下將步驟3中製備的4-(4-(3-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.717 g，1.304 mmol)及咪唑(0.266 g，3.913 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)，其後向所得溶液中添加2,2-二氟乙酸酐(0.487 mL，3.913 mmol)，隨後在回流下加熱18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著用無水硫酸鎂脫水，接著過濾且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至40%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.856 g，107.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.18 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 610.3 (M+ + 1)。
實例 353 ：合成化合物 353 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 353
Figure 02_image1421
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.022 mL，0.294 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.393 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.068 g，66.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 - 6.81 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 524.3 (M+ + 1)。
實例 354 ：合成化合物 354 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 354
Figure 02_image1423
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.393 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將丙酮(0.022 mL，0.294 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.025 g，23.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.09 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 1.14 (d,J = 6.0 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 552.4 (M+ + 1)。
實例 355 ：合成化合物 355 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 355
Figure 02_image1425
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.393 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將3-氧雜環丁酮(0.019 mL，0.294 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至90%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.045 g，40.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 4H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 566.3 (M+ + 1)。
實例 356 ：合成化合物 356 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 356
Figure 02_image1427
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.042 mL，0.294 mmol)及碳酸鉀(0.054 g，0.393 mmol)溶解於乙腈(4 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至60%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.075 g，64.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.62 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 592.2 (M+ + 1)。
實例 357 ：合成化合物 357 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 357
Figure 02_image1429
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及1-氟環丙烷-1-甲醛(0.026 g，0.294 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.393 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 50至90%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.067 g，58.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.82 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.23 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.82 (d,J = 21.4 Hz, 2H), 2.36 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 582.3 (M+ + 1)。
實例 358 ：合成化合物 358 ：4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成化合物 358
Figure 02_image1431
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(2.000 g，4.534 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.053 g，5.440 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.148 g，0.227 mmol)及碳酸銫(2.954 g，9.067 mmol)混合於1,4-二㗁烷(20 mL)/水(5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20至70%)純化且濃縮，得到呈淡橙色固體形式之標題化合物(0.491 g，17.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.19 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.51 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 612.2 (M+ + 1)。
實例 359 ：合成化合物 359 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 359
Figure 02_image1433
在室溫下將4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.591 g，0.966 mmol)及三氟乙酸(0.370 mL，4.832 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。在無額外純化過程之情況下使用標題化合物(0.515 g，104.2%，淺褐色固體)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.12 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 512.0 (M+ + 1)。
實例 360 ：合成化合物 360 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 360
Figure 02_image1435
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.021 mL，0.293 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.391 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.023 g，22.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.15 - 3.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 526.2 (M+ + 1)。
實例 361 ：合成化合物 361 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 361
Figure 02_image1437
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及丙酮(0.022 mL，0.293 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.391 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.018 g，16.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 554.5 (M+ + 1)。
實例 362 ：合成化合物 362 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 362
Figure 02_image1439
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)及3-氧雜環丁酮(0.019 mL，0.293 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.083 g，0.391 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.056 g，5.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 4H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 568.4 (M+ + 1)。
實例 363 ：合成化合物 363 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 363
Figure 02_image1441
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.196 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.042 mL，0.293 mmol)及碳酸鉀(0.054 g，0.391 mmol)溶解於乙腈(4 mL)，其後將所得溶液在80℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，隨後將水倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 10至40%)純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.006 g，5.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 594.3 (M+ + 1)。
實例 364 ：合成化合物 364 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 364
Figure 02_image1443
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.191 mmol)及甲醛(38.00%溶液，0.021 mL，0.287 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.382 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.072 g，70.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (brs, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.62 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 538.3 (M+ + 1)。
實例 365 ：合成化合物 365 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 365
Figure 02_image1445
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.191 mmol)及丙酮(0.021 mL，0.287 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.382 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.072 g，66.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.82 (m, 2H), 6.73 (brs, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.60 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 1.10 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 566.1 (M+ + 1)。
實例 366 ：合成化合物 366 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 366
Figure 02_image1447
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.191 mmol)及3-氧雜環丁酮(0.018 mL，0.287 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.382 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.030 g，27.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 4H), 4.15 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 2.47 (t,J = 5.0 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 580.4 (M+ + 1)。
實例 367 ：合成化合物 367 ：6-(2-(4-環丁基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成化合物 367
Figure 02_image1449
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.100 g，0.191 mmol)及環丁酮(0.021 g，0.287 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.382 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，隨後用二氯甲烷進行萃取，接著經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0至2.5%)純化且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.052 g，47.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 2H), 6.74 - 6.43 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.61 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ + 1)。
實例 368 ：合成化合物 368 ：3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮[ 步驟 1] 合成 4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1451
在室溫下將6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(2.000 g，4.534 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.118 g，5.440 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.148 g，0.227 mmol)及碳酸銫(2.954 g，9.067 mmol)混合於1,4-二㗁烷(10 mL)/水(2.5 mL)，其後用微波照射所得混合物，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後使所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 5至20%)純化且濃縮，得到呈灰色固體形式之標題化合物(1.260 g，44.6%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 368
Figure 02_image1453
在室溫下將步驟1中製備的4-(4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.000 g，1.604 mmol)及三氟乙酸(0.982 mL，12.829 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷置於反應混合物中且攪拌，以濾出沈澱固體，隨後用二氯甲烷洗滌，且隨後乾燥，得到呈粉紅色固體形式之標題化合物(0.830 g，98.9%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.75 (brs, 4H), 3.17 (brs, 4H);LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1)。
量測及分析本發明化合物之活性的協定 ＜ 實驗實例 1＞HDAC 酶活性抑制之鑑別 ( 活體外 ) 選擇性HDAC6抑制劑對於HDAC1抑制之選擇性至關重要，其為引起副作用之原因，且因此鑑別出HDAC1/6酶選擇性及細胞選擇性(HDAC1：組蛋白乙醯化/HDAC6：微管蛋白乙醯化)。
1. 實驗方法 測試材料之HDAC酶抑制能力藉由使用HDAC1螢光藥物發現分析套組(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人類重組(Calbiochem：382180)來量測。就HDAC1分析而言，以100、1000及10000 nM之濃度處理樣品。就HDAC6分析而言，以0.1、1、10、100及1000 nM之濃度處理樣品。在以上樣品處理之後，反應在37℃下繼續60分鐘，隨後用顯影劑處理，且隨後在37℃下進行反應30分鐘，其後藉由使用FlexStatin3 (分子裝置)來量測螢光強度(Ex 390，Em 460)。
2. 實驗結果 根據以上實驗方法得到的HDAC酶抑制活性之量測結果展示於下表2中。 [表2]
化合物 HDAC6 IC50 (μM) HDAC1 IC50 (μM) 化合物 HDAC6 IC50 (μM) HDAC1 IC50 (μM)
1 0.236 ＞10 185 0.202 ＞10
2 0.203 ＞10 186 0.554 ＞10
3 0.115 ＞10 187 0.064 ＞10
4 0.178 ＞10 188 0.030 ＞10
5 0.340 ＞10 189 0.037 ＞10
6 0.203 ＞10 190 0.046 ＞10
7 0.264 ＞10 191 0.037 ＞10
8 0.171 ＞10 192 0.079 ＞10
9 0.332 ＞10 193 0.048 ＞10
10 0.222 ＞10 194 0.084 ＞10
11 0.241 ＞10 195 0.050 ＞10
12 0.160 ＞10 196 0.126 ＞10
13 0.161 ＞10 197 0.235 ＞10
14 0.209 ＞10 198 0.195 ＞10
15 0.193 ＞10 199 0.175 ＞10
16 0.239 ＞10 200 0.040 ＞10
17 0.214 ＞10 201 0.070 ＞10
18 0.267 ＞10 202 0.139 ＞10
19 2.422 ＞10 203 0.105 ＞10
20 0.285 ＞10 204 0.140 ＞10
21 0.299 ＞10 205 0.739 ＞10
22 0.109 ＞10 206 0.058 ＞10
23 0.241 ＞10 207 0.173 ＞10
24 0.137 ＞10 208 0.013 ＞10
25 0.084 ＞10 209 0.017 ＞10
26 0.209 ＞10 210 0.038 ＞10
27 0.110 ＞10 211 0.048 ＞10
28 0.064 ＞10 212 0.010 ＞10
29 0.210 ＞10 213 0.014 ＞10
30 0.444 ＞10 214 0.015 ＞10
31 0.108 ＞10 215 0.020 ＞10
32 0.228 ＞10 216 0.018 ＞10
33 0.169 ＞10 217 0.006 ＞10
34 0.235 ＞10 218 0.044 ＞10
35 0.203 ＞10 219 0.033 ＞10
36 0.131 ＞10 220 0.018 ＞10
37 0.158 ＞10 221 0.008 ＞10
38 0.202 ＞10 222 0.021 ＞10
39 0.167 ＞10 223 0.016 ＞10
40 0.155 ＞10 224 0.008 ＞10
41 0.092 ＞10 225 0.011 ＞10
42 0.106 ＞10 226 0.010 ＞10
43 0.121 ＞10 227 0.032 ＞10
44 0.076 ＞10 228 0.047 ＞10
45 0.121 ＞10 229 0.312 ＞10
46 0.103 ＞10 230 0.016 ＞10
47 0.126 ＞10 231 0.009 ＞10
48 0.022 ＞10 232 0.643 ＞10
49 0.035 ＞10 233 0.107 ＞10
50 0.039 ＞10 234 0.054 ＞10
51 0.032 ＞10 235 0.103 ＞10
52 0.034 ＞10 236 0.068 ＞10
53 0.037 ＞10 237 1.137 ＞10
54 0.039 ＞10 238 0.203 ＞10
55 0.039 ＞10 239 0.051 ＞10
56 0.034 ＞10 240 0.027 ＞10
57 0.036 ＞10 241 0.094 ＞10
58 0.028 ＞10 242 0.046 ＞10
59 0.038 ＞10 243 0.017 ＞10
60 0.031 ＞10 244 0.074 ＞10
61 0.032 ＞10 245 0.684 ＞10
62 0.259 ＞10 246 0.023 ＞10
63 0.057 ＞10 247 0.009 ＞10
64 0.044 ＞10 248 0.006 ＞10
65 0.084 ＞10 249 0.018 ＞10
66 0.072 ＞10 250 0.018 ＞10
67 0.041 ＞10 251 0.374 ＞10
68 0.034 ＞10 252 0.207 ＞10
69 0.028 ＞10 253 0.271 ＞10
70 0.031 ＞10 254 0.472 ＞10
71 0.019 ＞10 255 0.048 ＞10
72 0.026 ＞10 256 0.008 ＞10
73 0.080 ＞10 257 0.012 ＞10
74 0.070 ＞10 258 0.013 ＞10
75 0.046 ＞10 259 0.014 ＞10
76 0.031 ＞10 260 0.045 ＞10
77 0.035 ＞10 261 0.057 ＞10
78 0.079 ＞10 262 0.107 ＞10
79 0.066 ＞10 263 0.059 ＞10
80 0.061 ＞10 264 0.061 ＞10
81 0.015 ＞10 265 0.046 ＞10
82 0.023 ＞10 266 0.039 ＞10
83 0.049 ＞10 267 0.042 ＞10
84 0.036 ＞10 268 0.020 ＞10
85 0.031 ＞10 269 0.006 ＞10
86 0.028 ＞10 270 0.019 ＞10
87 0.063 ＞10 271 0.027 ＞10
88 0.038 ＞10 272 0.029 ＞10
89 0.038 ＞10 273 0.014 ＞10
90 0.031 ＞10 274 0.012 ＞10
91 0.058 ＞10 275 0.016 ＞10
92 0.062 ＞10 276 0.015 ＞10
93 0.040 ＞10 277 0.021 ＞10
94 0.045 ＞10 278 0.017 ＞10
95 0.051 ＞10 279 0.015 ＞10
96 0.036 ＞10 280 0.018 ＞10
97 0.032 ＞10 281 0.018 ＞10
98 0.028 ＞10 282 0.016 ＞10
99 0.037 ＞10 283 0.023 ＞10
100 0.039 ＞10 284 0.059 ＞10
101 0.044 ＞10 285 0.033 ＞10
102 0.059 ＞10 286 0.009 ＞10
103 0.342 ＞10 287 0.014 ＞10
104 0.283 ＞10 288 0.010 ＞10
105 0.640 ＞10 289 0.004 ＞10
106 0.391 ＞10 290 0.007 ＞10
107 0.174 ＞10 291 0.009 ＞10
108 0.148 ＞10 292 0.003 ＞10
109 0.623 ＞10 293 0.008 ＞10
110 0.234 ＞10 294 0.011 ＞10
111 0.322 ＞10 295 0.010 ＞10
112 0.864 ＞10 296 0.005 ＞10
113 0.065 ＞10 297 0.010 ＞10
114 0.088 ＞10 298 0.009 ＞10
115 0.077 ＞10 299 0.013 ＞10
116 0.084 ＞10 300 0.013 ＞10
117 0.024 ＞10 301 0.029 ＞10
118 0.042 ＞10 302 0.038 ＞10
119 0.080 ＞10 303 0.029 ＞10
120 1.313 ＞10 304 0.037 ＞10
121 3.153 ＞10 305 0.050 ＞10
122 ＞5.00 ＞10 306 0.034 ＞10
123 0.792 ＞10 307 0.399 ＞10
124 0.950 ＞10 308 0.456 ＞10
125 0.602 ＞10 309 0.053 ＞10
126 0.029 ＞10 310 0.006 ＞10
127 0.459 ＞10 311 0.012 ＞10
128 0.798 ＞10 312 0.006 ＞10
129 ＞3.00 ＞10 313 0.165 ＞10
130 0.288 ＞10 314 0.112 ＞10
131 0.606 ＞10 315 0.118 ＞10
132 0.281 ＞10 316 0.091 ＞10
133 0.020 ＞10 317 0.015 ＞10
134 0.020 ＞10 318 0.056 ＞10
135 0.019 ＞10 319 0.039 ＞10
136 0.012 ＞10 320 0.041 ＞10
137 0.019 ＞10 321 0.053 ＞10
138 0.019 ＞10 322 0.029 ＞10
139 0.031 ＞10 323 0.035 ＞10
140 0.054 ＞10 324 0.042 ＞10
141 0.012 ＞10 325 0.070 ＞10
142 0.018 ＞10 326 0.160 ＞10
143 0.071 ＞10 327 0.058 ＞10
144 0.077 ＞10 328 0.085 ＞10
145 0.315 ＞10 329 0.127 ＞10
146 0.130 ＞10 330 0.022 ＞10
147 0.015 ＞10 331 0.061 ＞10
148 0.061 ＞10 332 0.043 ＞10
149 0.040 ＞10 333 0.038 ＞10
150 0.043 ＞10 334 0.064 ＞10
151 0.055 ＞10 335 0.075 ＞10
152 0.034 ＞10 336 0.044 ＞10
153 0.016 ＞10 337 0.672 ＞10
154 0.042 ＞10 338 0.047 ＞10
155 0.020 ＞10 339 0.052 ＞10
156 0.102 ＞10 340 0.065 ＞10
157 0.159 ＞10 341 0.208 ＞10
158 0.138 ＞10 342 0.016 ＞10
159 0.071 ＞10 343 0.019 ＞10
160 0.092 ＞10 344 0.671 ＞10
161 0.040 ＞10 345 0.022 ＞10
162 0.039 ＞10 346 0.047 ＞10
163 0.091 ＞10 347 0.062 ＞10
164 0.061 ＞10 348 0.025 ＞10
165 0.010 ＞10 349 0.055 ＞10
166 0.034 ＞10 350 0.033 ＞10
167 0.138 ＞10 351 0.151 ＞10
168 0.040 ＞10 352 0.170 ＞10
169 0.021 ＞10 353 0.019 ＞10
170 0.211 ＞10 354 0.016 ＞10
171 0.040 ＞10 355 0.023 ＞10
172 0.034 ＞10 356 0.084 ＞10
173 0.031 ＞10 357 0.042 ＞10
174 0.050 ＞10 358 0.130 ＞10
175 0.050 ＞10 359 0.033 ＞10
176 0.042 ＞10 360 0.027 ＞10
177 0.071 ＞10 361 0.023 ＞10
178 0.020 ＞10 362 0.031 ＞10
179 0.145 ＞10 363 0.075 ＞10
180 0.038 ＞10 364 0.026 ＞10
181 0.068 ＞10 365 0.033 ＞10
182 0.118 ＞10 366 0.052 ＞10
183 0.073 ＞10 367 0.312 ＞10
184 0.137 ＞10 368 0.018 ＞10
參考表2，可鑑別出根據本發明之1,3,4-㗁二唑衍生物的極佳HDAC1/6酶選擇性。
Figure 109118221-A0101-11-0002-3

Claims (11)

  1. 由以下化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 109118221-A0305-02-0633-1
     其中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；K為O或S；R1為CX3或CX2H；
    Figure 109118221-A0305-02-0633-2
    為C6-C12伸芳基或C2-C10伸雜芳基；R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(=O)-R5，其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環 烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-N(Rb)(Rc)、C(=O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(=O)O-(C2-C10雜環烷基)、(C1-C4烷基)-C(=O)-R7或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或C(=O)-R9，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或C(=O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7環烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下 取代：C1-C4烷基、X或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(=O)-(C1-C4烷基)、C(=O)-(C2-C10雜芳基)、C(=O)-(C2-C10雜環烷基)或C(=O)-(C3-C10環烷基)；X為鹵素原子；及n為選自0、1、2及3之任一整數。
  2. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中在以上化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；K為O或S；R1為CX3或CX2H；
    Figure 109118221-A0305-02-0635-3
    為C6-C12伸芳基或C2-C10伸雜芳基，其中C2-C10伸雜芳基可包含至少一個N；R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10雜芳基，其中C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環 烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)；R6、R8、R10及R11各自獨立地為C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基或C(=O)-(C1-C4烷基)；X為鹵素原子；及n為選自0、1、2及3之任一整數。
  3. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上 可接受之鹽，其中在以上化學式I中，C2-C10雜環烷基為
    Figure 109118221-A0305-02-0637-4
     其中W1至W6各自獨立地為N、NH、O、S或SO2，及a至d各自獨立地為1、2或3之整數。
  4. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中由以上化學式I表示之化合物為由以下化學式II表示之化合物：
    Figure 109118221-A0305-02-0637-5
     其中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；Z5至Z8各自獨立地為CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包含CR2、CR3、CH及N，包含CR2、CR3及兩個N，或包含CR2、CR3及兩個CH； K為O或S；R1為CX3或CX2H；R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)、NH-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、NH-O-(C1-C4烷基)或NHC(=O)-R5，其中C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、(C1-C4烷基)-(C3-C10環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-N(Rb)(Rc)、C(=O)-R6、-N(Rb)(Rc)、(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)、O-(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(=O)O-(C2-C10雜環烷基)、(C1-C4烷基)-C(=O)-R7或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或C(=O)-R9，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2- C10雜環烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或C(=O)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、O-(C1-C4烷基)、C3-C7環烷基或(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rc)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基、X或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C(=O)-(C1-C4烷基)、C(=O)-(C2-C10雜芳基)、C(=O)-(C2-C10雜環烷基)或C(=O)-(C3-C10環烷基)；X為鹵素原子；及n為選自0、1、2及3之任一整數。
  5. 如請求項4之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中在以上化學式II中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；Z5至Z8各自獨立地為CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包含CR2、 CR3、CH及N，或包含CR2、CR3及兩個CH(然而，當Z5至Z8包含CR2、CR3、CH及N時，Z6為N)；K為O或S；R1為CX3或CX2H；R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10雜芳基，其中C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為CH、N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)； R6、R8、R10及R11各自獨立地為C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基或C(=O)-(C1-C4烷基)；X為鹵素原子；及n為選自0、1、2及3之任一整數。
  6. 如請求項4之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中在以上化學式II中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H、X、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；Z5至Z8各自獨立地為CR2、CR3、CH或N，其中Z5至Z8包含CR2、CR3、CH及N，或包含CR2、CR3及兩個CH(然而，當Z5至Z8包含CR2、CR3、CH及N時，Z6為N)；K為O或S；R1為CX3或CX2H；R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10雜芳基，其中C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1- C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)；R6、R8、R10及R11各自獨立地為C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基或C(=O)-(C1-C4烷基)；X為鹵素原子；及n為選自0、1、2及3之任一整數。
  7. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中在以上化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N或CRa，其中Ra為H或X，且當CRa為2或更多個時，Ra可彼此不同；K為O；R1為CF3或CF2H；
    Figure 109118221-A0305-02-0643-6
    為伸苯基或伸吡啶基，R2及R3各自獨立地為H、X、C1-C4鹵基烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜環烯基、N(Rb)(Rc)或C2-C10雜芳基，其中C6-C12芳基、C2-C10雜芳基、C2-C10雜環烯基或C2-C10雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：X、C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)、(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4鹵基烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C3-C10環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)、(C2-C10雜環烷基)-(C1-C4烷基)-(C3-C10鹵基環烷基)、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R6、O-(C1-C4烷基)或(C2-C10雜環烷基)-C(=O)-R8；Y為N、O或S{其中當Y為O或S時，R4不存在}；R4為C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基、C2-C10雜芳基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)，其中C1-C4烷基、C2-C10雜環烷基或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜環烷基)中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵基烷基、O-(C1-C4烷基)、-N(Rb)(Rc)、C3-C10環烷基、C2-C10雜環烷基、(C2-C10雜環 烷基)-C(=O)-R10、S(O2)-(C1-C4烷基)、C(=O)-R11、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C6-C12芳基、(C2-C10雜環烷基)-(C2-C10雜環烷基)或(C1-C4烷基)-(C2-C10雜芳基)；R6為C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)-OH；R8為O-(C1-C4烷基)；R10為C1-C4烷基；R11為C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-OH、(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C2-C10雜環烷基、C6-C12芳基、C2-C10雜芳基或O-(C1-C4烷基)，其中C6-C12芳基或C2-C10雜芳基中之至少一個H可各自獨立地經以下取代：C1-C4烷基或C1-C4鹵基烷基；Rb及Rc各自獨立地為H、C1-C4烷基或C(=O)-(C1-C4烷基)；X為F、Cl或Br；及n為0或1。
  8. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等化合物選自由以下化合物1至368表示之化合物組成之群：
    Figure 109118221-A0305-02-0645-18
    Figure 109118221-A0305-02-0646-19
    Figure 109118221-A0305-02-0647-20
    Figure 109118221-A0305-02-0648-21
    Figure 109118221-A0305-02-0649-22
    Figure 109118221-A0305-02-0650-23
    Figure 109118221-A0305-02-0651-24
    Figure 109118221-A0305-02-0652-25
    Figure 109118221-A0305-02-0653-26
    Figure 109118221-A0305-02-0654-27
    Figure 109118221-A0305-02-0655-28
    Figure 109118221-A0305-02-0656-29
    Figure 109118221-A0305-02-0657-30
    Figure 109118221-A0305-02-0658-31
    Figure 109118221-A0305-02-0659-32
    Figure 109118221-A0305-02-0660-33
    Figure 109118221-A0305-02-0661-34
    Figure 109118221-A0305-02-0662-35
    Figure 109118221-A0305-02-0663-36
    Figure 109118221-A0305-02-0664-37
    Figure 109118221-A0305-02-0665-38
    Figure 109118221-A0305-02-0666-39
    Figure 109118221-A0305-02-0667-40
    Figure 109118221-A0305-02-0668-41
    Figure 109118221-A0305-02-0669-42
    Figure 109118221-A0305-02-0670-43
    Figure 109118221-A0305-02-0671-44
    Figure 109118221-A0305-02-0672-45
    Figure 109118221-A0305-02-0673-46
    Figure 109118221-A0305-02-0674-47
    Figure 109118221-A0305-02-0675-48
    Figure 109118221-A0305-02-0676-49
    Figure 109118221-A0305-02-0677-50
    Figure 109118221-A0305-02-0678-51
    Figure 109118221-A0305-02-0679-52
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項9之醫藥組合物的用途，其用於製備用以治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該等組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病為至少一種選自由以下組成之群：傳染病、腫瘤、內分泌病變、營養及代謝疾病、心理及行為障礙、神經疾病、眼睛及眼附屬器疾病、循環系統疾病、呼吸道疾病、消化系統疾病、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨胳系統及結締組織疾病，或畸形、變形(deformities)，及染色體畸變(aberration)。
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