TW201930284A - 苯并咪唑衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含本發明化合物之醫藥組合物、製造本發明化合物之方法及其治療用途。

Description

苯并咪唑衍生物及其用途
本發明大體上係關於經典瞬時受體電位(TRPC)通道蛋白，且更具體而言係關於瞬時受體電位通道6 (TRPC6)蛋白活性抑制劑、包含該等抑制劑之醫藥組合物及使用該等抑制劑之方法。
TRPC6通道(即瞬時受體電位(TRP)家族之成員，其係非選擇性陽離子可滲透通道)係由二醯甘油及由磷脂酶C之活化產生之類似物活化且發揮生理學及病理生理學效應。TRPC6具有效應，諸如心臟病理性肥大及纖維化、肌肉營養不良症中心肌損害之進展、急性肺血管收縮、慢性缺氧誘導之肺高血壓之病理進展、過敏性氣道反應、諸如嗜中性球等細胞之遷移、關於發炎之內皮細胞之增加滲透性、足細胞之病理性扁平及腎小球損傷之進展以及惡性腫瘤之增殖或浸潤，且不同地分佈於腦、心臟、肺、腎、胎盤、卵巢、脾及諸如此類中(例如，參見J. Clin. Invest. 116:3114-3126, 2006；Dev. Cell. 23:705-715, 2012；Circ. Res. 114:823-832, 2014；Proc. Natl. Acd. Sci. USA 103:19093-19098, 2006；J. Cardiovasc. Pharmacol. 57:140-147, 2011；Hypertension 63:173-80, 2014；Clin. Exp. Allergy 38:1548-1558, 2008；Acta. Physiol. 195:3-11, 2009；J. Exp. Med. 209:1953-1968, 2011；Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33:2121-2129, 2013；PLoS ONE 5: e12859, 2010；Expert. Opin. Ther. Targets. 14:513-27, 2010；及BMC Cancer 13:116, 2013)。在家族性局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)中，已鑑別TRPC6之功能獲得性突變體，且在類固醇抗性腎病症候群或特發性肺動脈高血壓患者中，已鑑別啟動子區中增加TRPC6之mRNA表現的單核苷酸多型性(例如，參見：Pediatr Res. 2013年11月；74(5):511-6及Circulation. 2009年5月5日；119(17):2313-2322)。因此，認為TRPC6之機能亢進及增加之表現促使腎病症候群、肺高血壓及諸如此類之病理進展(例如，參見Science 308:1801-1804, 2005；Nat. Genet. 37:739-744, 2005；PLoS One 4: e7771, 2009；Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6:1139-1148, 2011；Mol. Biol. Cell. 22:1824-1835, 2011；BMC Nephrol. 14:104, 2013；Pediatr. Res. 74:511-516, 2013；及Nephrol. Dial. Transplant. 28:1830-1838, 2013)。此外，已在微小變化腎病症候群、膜性腎病變及糖尿病腎病變中報導TRPC6之增加表現(例如，參見Circulation 119:2313-2322, 2009；J. Am. Soc. Nephrol. 18:29-36, 2007；及Nephrol. Dial. Transplant. 27:921-929, 2012)。
需要新方法來調節TRPC6活性且更具體而言抑制TRPC6活性用於預防及/或治療腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤及肌肉營養不良症。仍需要利用不同作用機制且可在症狀緩解、安全性及患者死亡率(短期及長期)方面具有更佳結果的藥劑。
本發明提供抑制TRPC蛋白且更特定而言抑制TRPC6蛋白之化合物。在一個態樣中，本發明提供抑制TRPC6活性之苯并咪唑化合物。TRPC6活性之抑制可在各種疾病之治療或預防中尤其合意，該等疾病包括腎病症候群、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎病變、糖尿病腎病變、心臟衰竭、中風、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及急性腎衰竭。
在一個態樣中，本發明提供調節TRPC6之活性之經取代苯并咪唑化合物。較佳地，本發明之經取代苯并咪唑化合物係TRPC6抑制劑。
本發明之經取代苯并咪唑化合物係根據式(I)之化合物及鹽：

亦提供包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑及至少一種式(I)或其子式之化合物的醫藥組合物。由本發明提供之醫藥組合物適用於治療由TRPC6活性調節之疾病。在某些態樣中，本發明之醫藥組合物適用於治療，例如治療腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。
亦提供包裝醫藥組合物，其包含含有醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑及至少一種式(I)或其子式之化合物的醫藥組合物及使用該組合物以治療患有由TRPC6活性介導之疾病之患者或更具體而言治療患有腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症之患者的說明書。在某些情況下，患者患有腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
亦提供治療或預防哺乳動物之疾病之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之至少一種式(I)或其子式之化合物或包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑及至少一種式(I)或其子式之化合物的醫藥組合物。
亦提供調節哺乳動物之TRPC6活性之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之至少一種式(I)或其子式之化合物或包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑及至少一種式(I)或其子式之化合物的醫藥組合物。本發明之另一態樣係關於治療TRPC6介導之疾病或病症之方法，該方法包括向需要療法之患者投與本發明之TRPC6抑制劑。在某些實施例中，TRPC6介導之疾病或病症係選自腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些情況下，患者患有腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
亦提供至少一種式I或其子式之化合物的用途，其用於製造用於治療或預防由TRPC6活性介導之疾病的藥劑。
熟習此項技術者自以下詳細說明將明瞭其他態樣及實施例。
本發明大體上係關於式I化合物及其鹽及互變異構物，其抑制TRPC蛋白活性且更具體而言抑制TRPC6蛋白活性。具體而言，本發明係關於選擇性抑制TRPC6蛋白活性之化合物。
在第一實施例中，本發明提供根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中
p係0或1；
當p係0時，則R1 係氫、C1 -C6 烷基、鹵素或羥基；R2 係胺基或胺基C1 -C4 烷基；R3 係氫；且R4 係氫、C1 -C6 烷基或苯基；或
當p係0時，則R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或具有1或2個獨立地選自N、O或S之環雜原子之稠合4至6員雜環，該環烷基或雜環視情況經胺基取代；R2 係氫、C1 -C6 烷基或胺基C1 -C4 烷基；且R4 係氫；或
當p係1時，則R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、羥基C1 -C4 烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C(O)NH2 ；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、C1 -C4 烷基或鹵素；或
當p係0或1時，則CR1 R2 組合起來形成螺環4至6員雜環烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫或鹵素；或
當p係1時，則R1 及R3 組合起來形成稠合4至6員雜環或稠合3至7員碳環，該雜環包含環氮原子及視情況0或1個選自N、O及S之額外環雜原子，且該碳環經胺基取代；且R2 係氫；且R4 係氫、鹵素或羥基；
R5 表示1或2個獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基之取代基；
R6 係-(CR7 R8 )-A；或
R6 係視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的4至7員內醯胺：羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、苯基、具有1個選自N、O或S之環原子及0或1個額外環N原子之4至7員雜環或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0或1個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該雜芳基、雜環或苯基視情況經0、1或2個C1 -C6 烷基或鹵素取代；或
R6 係部分不飽和9或10員雙環碳環，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 及C(O)NHC1 -C6 烷基；
A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)N(RA )2 、S(O)2 C1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或
A係經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、氰基C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHC1 -C6 烷基、S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或
A係C(O)OR9 或C(O)NR9 R10 ；或
A係具有0、1或2個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的視情況經取代之9或10員芳族或部分不飽和雙環，該雙環經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)OH或C(O)NHC1 -C6 烷基；
RA 在每次出現時獨立地選自氫或C1 -C4 烷基；或
N(RA )2 組合起來形成視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代之4至7員氮雜環；
R7 係氫、C1 -C4 烷基或胺基；
R8 係氫或C1 -C4 烷基；或
CR7 R8 組合起來形成3至6員環烷二基；
R9 係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C4 烷氧基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基或-(CH2 )r R9A ，其中r係0或1且R9A 係苯基、具有一個選自N、O或S之環雜原子(該環硫可視情況經氧化)及0或1個額外環N原子之4至7員雜環或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環N原子之5或6員雜芳基，該苯基、雜環或雜芳基視情況經0、1或2個鹵素、C1 -C4 烷基或C(O)C1 -C4 烷基取代；
R10 係氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該硫視情況經氧化，且該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經以下取代：氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，且其中每一雜環或雜芳基視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代；或
NR9 R10 組合起來形成具有一個或兩個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的單環或雙環4至10員飽和或部分不飽和雜環，該環硫可視情況經氧化，該雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基C1 -C4 烷基、S(O)q C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基S(O)q C1 -C6 烷基CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基、C(O)OC1 -C6 烷基、C(O)C3 -C6 環烷基、N(R15 )C(O)C1 -C6 烷基或C(O)N(R15 )2 、苯基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，且其中每一雜環或雜芳基視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代；
q係0、1或2；
Z1 係N或CR11 ；
Z2 係N或CR12 ；
Z3 係N或CR13 ；
Z4 係N或CR14 ，
Z5 及Z6 各自獨立地係N或C；
其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 及Z6 中之0、1或2者係N；
R11 、R12 、R13 及R14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C3 -C7 環烷基、氰基、SO2 C1 -C6 烷基、苯基及具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代；且
R15 在每次出現時係選自氫或C1 -C4 烷基，或N(R15 )2 組合起來形成視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代之4至7員氮雜環；前提條件係式I化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H -苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
在本發明之第二實施例中，提供大體由以下結構表示之根據式I之化合物及鹽：

其中
p係0或1；
當p係0時，則R1 係氫、C1 -C6 烷基、鹵素或羥基；R2 係胺基或胺基C1 -C4 烷基；R3 係氫；且R4 係氫、C1 -C6 烷基或苯基；或
當p係0時，則R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或具有1或2個獨立地選自N、O或S之環雜原子之稠合4至6員雜環，該環烷基或雜環視情況經胺基取代；R2 係氫、C1 -C6 烷基或胺基C1 -C4 烷基；且R4 係氫；或
當p係1時，則R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、羥基C1 -C4 烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C(O)NH2 ；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、C1 -C4 烷基或鹵素；或
當p係0或1時，則C(NHR1a )R2 組合起來形成螺環4至6員雜環烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫或鹵素；或
當p係1時，則R1 及R3 組合起來形成稠合4至6員雜環或稠合3至7員碳環，該雜環包含環氮原子及視情況0或1個選自N、O及S之額外環雜原子，且該碳環經胺基取代；且R2 係氫；且R4 係氫、鹵素或羥基；
R5 表示1或2個獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基之取代基；
R6 係-(CR7 R8 )-A；或
R6 係4至7員內醯胺，其視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0或1個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該雜芳基或苯基係視情況經0、1或2個C1 -C6 烷基或鹵素取代；或
R6 係部分不飽和9或10員雙環碳環，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 及C(O)NHC1 -C6 烷基；
A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或
A係經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、氰基C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHC1 -C6 烷基、S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或
A係C(O)OR9 或C(O)NR9 R10 ；或
A係具有0、1或2個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的視情況經取代之9或10員芳族或部分不飽和雙環，該雙環經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)OH或C(O)NHC1 -C6 烷基；
R7 係氫、C1 -C4 烷基或胺基；
R8 係氫或C1 -C4 烷基；或
CR7 R8 組合起來形成3至6員環烷二基；
R9 係氫、C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基或氰基C1 -C6 烷基；
R10 係氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4至7員雜環，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經以下取代：氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基；或
NR9 R10 組合起來形成具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子之單環或雙環4至9員雜環，該環硫可視情況經氧化，該雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 ；
q係0、1或2；
Z1 係N或CR11 ；
Z2 係N或CR12 ；
Z3 係N或CR13 ；
Z4 係N或CR14 ，
Z5 及Z6 各自獨立地係N或C；
其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 及Z6 中之0、1或2者係N；
R11 、R12 、R13 及R14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C3 -C7 環烷基、氰基、SO2 C1 -C6 烷基、苯基及具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代；且前提條件係式I化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H -苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
前提條件提供於第一實施例中以明確排除且放棄索引為CAS號1014407-24-9之鑑別化合物。
在第一或第二實施例之某些態樣中，式I化合物包括式Ia化合物：

其中變數p、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 及Z6 係如第一或第二實施例中所定義。
在第三實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中p係0；R1 係氫、C1 -C6 烷基、鹵素或羥基；R2 係胺基C1 -C4 烷基；且R3 及R4 係氫。
在第四實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中p係0；R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或稠合4至6員氮雜環，該環烷基或氮雜環視情況經胺基取代；且R2 及R4 係氫。
在第五實施例中，本發明提供第四實施例之化合物，其中R1 及R3 組合起來形成稠合吡咯啶；且R2 及R4 係氫。
在第六實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中p係1，R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫或C1 -C4 烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、鹵素或C1 -C4 烷基。
在第七實施例中，本發明提供第六實施例之化合物，其中R1 係NHR1a ；R1a 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；R2 係氫或甲基；R3 係氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；且R4 係氫、鹵素、甲基或乙基。在第七實施例之某些態樣中，提供化合物，其中R1a 係氫或甲基；R2 係氫，R3 係氫、氟、甲基或羥基；且R4 係氫、鹵素、甲基或乙基。
在第八實施例中，本發明提供第六或第七實施例之化合物，其中R1 係NH2 ；R2 係氫；R3 係氫、氟、甲基或羥基；且R4 係氫、氟或甲基。
在第九實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中p係1；CR1 R2 組合起來形成螺環4至6員雜環烷基；R3 係氫、鹵素或C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基；且R4 係氫或鹵素。
在第十實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中p係1；R1 及R3 組合起來形成經胺基取代之稠合4或5員碳環；且R2 及R4 係氫。
在第十一實施例中，本發明提供第一至第十實施例中任一實施例之化合物，其中R5 表示1或2個獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1 -C4 烷基之取代基。
在第十二實施例中，本發明提供第十一實施例之化合物，其中R5 表示氫。
在第十三實施例中，本發明提供第一至第十二實施例中任一實施例之化合物，其中R6 係-(CR7 R8 )-A。
在第十四實施例中，本發明提供第十三實施例之化合物，其中R7 係氫、甲基或乙基；R8 係氫；或CR7 R8 組合起來形成環丙二基。
在第十五實施例中，本發明提供第十三或第十四實施例之化合物，其中R7 係氫或甲基；且R8 係氫。
在第十六實施例中，本發明提供第十三至第十五實施例中任一實施例之化合物，其中A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1或2個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代。
在第十七實施例中，本發明提供第十六實施例之化合物，其中A係吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或吡嗪-2-基，其各自經1至3個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C4 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代。
在第十八實施例中，本發明提供第十三至第十五實施例中任一實施例之化合物，其中A係經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代。
在第十九實施例中，本發明提供第十八實施例之化合物，其中A係經一個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基，且其中該苯基視情況進一步經鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基取代。
在第二十實施例中，本發明提供第十八或第十九實施例之化合物，其中A係經1或2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C3 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、羥基或氰基。
在第二十一實施例中，本發明提供第十三至第十五實施例中任一實施例之化合物，其中A係C(O)NR9 R10 ；
R9 係氫或C1 -C4 烷基；
R10 係C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或4至7員雜環，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基取代；或
NR9 R10 組合起來形成具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子之單環或雙環4至9員氮雜環，該環硫可視情況經氧化，該氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 。
在第二十二實施例中，本發明提供第二十一實施例之化合物，其中R9 係氫、甲基或乙基；且
R10 係C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷基，其中每一烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或S(O)q C1 -C6 烷基取代。
在第二十三實施例中，本發明提供第二十一實施例之化合物，其中NR9 R10 組合起來形成4至6員單環氮雜環或7至9員雙環氮雜環，其各自具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子，該環硫可視情況經氧化，其中每一氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 。
在第二十四實施例中，本發明提供第二十三實施例之化合物，其中4至6員單環氮雜環係選自由以下組成之群：
。
在第二十五實施例中，本發明提供第二十三實施例之化合物，其中7至9員雙環氮雜環係選自由以下組成之群：
。
在第二十六實施例中，本發明提供第一至第十二實施例中任一實施例之化合物，其中R6 係2-側氧基-吡咯啶-3-基或2-側氧基-哌啶-3-基，其各自在氮經以下取代：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0或1個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該雜芳基或苯基視情況經0、1或2個C1 -C6 烷基或鹵素取代。
在第二十七實施例中，本發明提供第二十六實施例之化合物，其中
R6 係
其中t係1或2；且
R19 係經0、1或2個鹵素取代之C1 -C6 烷基、苯基。
在第二十八實施例中，本發明提供第一至第二十七實施例中任一實施例之化合物，其中Z1 係CR11 ；
Z2 係CR12 ；
Z3 係CR13 ；
Z4 係N或CR14 ，
Z5 及Z6 各自係C；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5員飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環；且
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基。
在第二十八實施例之某些態樣中，提供化合物，其中R11 係氫。
在第二十八實施例之某些其他態樣中，提供化合物，其中R14 係氫、氟、氯、甲基或氰基。在第二十八實施例之某些態樣中，提供化合物，其中R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及鹵基C1 -C4 烷氧基。
在第二十八實施例之其他態樣中，提供化合物，其中R11 係氫；R14 係氫、氟、氯、甲基或氰基；且R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
在第二十九實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其包括式II化合物：

其中
R1 係NHR1a ；
R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；
R2 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
A係C(O)NR9 R10 ；或
A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1或2個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或
A係經一個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基，且其中該苯基視情況進一步經鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基取代。
R9 係氫或C1 -C4 烷基；
R10 係C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或4至7員雜環，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基取代；或
NR9 R10 組合起來形成具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子之單環或雙環4至9員氮雜環，該環硫可視情況經氧化，該氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 ；
Z4 係CR14 或N；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5員飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環；且
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基。
在第二十九實施例之某些態樣中，式(II)化合物包括式(IIa)化合物：
。
在第三十實施例中，本發明提供第二十九實施例之化合物，其包括式III化合物：

其中
X1 係CR16 或N；
X2 係CR17 或N；
X3 係CR18 或N；
Z4 係N或CR14 ；
R1 係NHR1a ；
R1a 係氫或C1 -C4 烷基；
R2 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫或鹵素；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C4 烷基)或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基；
R16 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R17 係氫或鹵素；且
R18 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基，其中R15 、R16 、R17 或R18 中之至少一者不為氫。
在第三十實施例之某些態樣中，式(III)化合物包括式(IIIa)化合物：
。
在第三十實施例之某些其他態樣中，式(III)化合物包括式(IIIb)化合物：
。
在第三十實施例之某些其他態樣中，式(IIIb)化合物包括式(IIIc)化合物：
。
在第三十一實施例中，本發明提供第二十九或第三十實施例之化合物，其中R2 係氫、R7 係氫或甲基；且Z4 係CR14 。
在第三十二實施例中，本發明提供第二十九實施例之化合物，其包括式(IV)化合物：

其中：
R1a 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫或鹵素；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；且
R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 或C(O)NH(C1 -C4 烷基)。
在第三十二實施例之某些態樣中，式(IV)化合物包括式(IVa)化合物：
。
在第三十三實施例中，本發明提供第二十九實施例之化合物，其包括式(V)化合物：

其中：
R1a 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫或鹵素；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；且
R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 或C(O)NH(C1 -C4 烷基)。
在第三十三實施例之某些態樣中，式(V)化合物包括式(Va)化合物：
。
在第三十四實施例中，本發明提供第二十九實施例之化合物，其包括式(VI)化合物：

其中
R1a 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫或鹵素；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C4 烷基)或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基；
R16 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基；
R17 係氫或鹵素；且
R18 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基，其中R15 、R16 、R17 或R18 中之至少一者不為氫。
在第三十四實施例之某些態樣中，式(VI)化合物包括式(VIa)化合物：
。
在第三十五實施例中，本發明提供第二十九實施例之化合物，其包括式(VII)化合物：

其中
R1a 係氫或C1 -C4 烷基；
R3 係氫或鹵素；
R4 係氫或鹵素；
R7 係氫、甲基或乙基；
R9 係氫、甲基或乙基；
R10 係C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷基，其中每一烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或S(O)q C1 -C6 烷基取代；或
NR9 R10 組合起來形成4至6員單環氮雜環或7至9員雙環氮雜環，其各自具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子，該環硫可視情況經氧化，其中每一氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 ；
R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基；
R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；且
R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基。
在第三十五實施例之某些態樣中，式(VII)化合物包括式(VIIa)化合物：
。
在第三十六實施例中，本發明提供第二十九至第三十五實施例中任一實施例之化合物，其中R11 係氫。
在第三十七實施例中，本發明提供第三十一至第三十五實施例中任一實施例之化合物，其中R1a 係氫或甲基；R3 係氫或氟；且R4 係氫或氟。
在第三十八實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中該化合物列舉於下表A中。
表 A
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3aS,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3aS,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(S)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(S)-2-(3-胺基哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((1R,5S)-1-(胺基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((1S,5R)-1-(胺基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3aR,4R,6aS)-4-胺基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3aS,4S,6aR)-4-胺基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3aR,4S,6aS)-4-胺基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3aS,4R,6aR)-4-胺基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(S)-6-((2-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-N-(第三丁基)菸鹼醯胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((4aR,7aS)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((4aS,7aR)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((4aR,7aR)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((4aS,7aS)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-3-胺基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲醯胺；
(R)-3-胺基-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-甲醯胺；
(S)-6-((2-(3-胺基-3-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-3-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-氟-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲醯胺；
5-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲醯胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5R)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈, 6-((2-((5S)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6R)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((6S)-1,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲醯胺；
5-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲醯胺；
6-((2-((5R)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((5S)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3S)-3-胺基-3-甲基-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-4-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈化合物與4-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(1:1)二鹽酸鹽；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈及4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-胺基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(6-胺基-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-(4-胺基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(S)-4-((2-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(R)-4-((2-(3-(胺基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(S)-4-((2-(3-(胺基甲基)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(S)-4-((2-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
分子量：331.41；
(R)-4-((2-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
分子量：331.41；
4-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
4-((2-((3S,4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
4-((2-((1S,5R)-1-(胺基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((1R,5S)-1-(胺基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-3-胺基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
(3R,4R)-3-胺基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-5-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(5-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(6-氯-1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(R)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈鹽酸鹽；
(S)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈鹽酸鹽；
(R)-5-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡嗪-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-異丙基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙基)-N-乙基乙醯胺；
3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基哌啶-2-酮；
3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯啶-2-酮；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈鹽酸鹽；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈鹽酸鹽；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯啶-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-氯苯基)吡咯啶-2-酮；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-((5-氰基-2-吡嗪基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
5-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-吡嗪甲腈；
(3S)-1-(1-((5-氟-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
(3S)-1-(1-((5-氯-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基-3-哌啶胺；
6-((1R)-1-(2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(5-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1S)-1-(8-喹啉基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
1-(1-氮雜環丁基)-2-(2-((3S)-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙酮；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(4,6-二氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1R)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
6-((1S)-1-(5,7-二氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)-3-吡啶甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(4-嗎啉基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-吡咯啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(2R)-2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙醯胺；
(2S)-2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-哌啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基乙醯胺；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)-1-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮雜環丁基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮雜環丁基)乙酮；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮雜環丁基)-2-側氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-1-(2-(1-氮雜環丁基)-2-側氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-5-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(R)-1-(1-(異喹啉-7-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
6-((R)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((S)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((R)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((S)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
3-(1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙-1-酮；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
4-((R)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((S)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈鹽酸鹽；
(S)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺鹽酸鹽；
4-((R)-1-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((S)-1-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((R)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((S)-1-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈鹽酸鹽；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3-氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-((1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((1R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2,5-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯甲腈；
2-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-4-氯苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-2-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
3-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(3R,4R)-1-(1-(3-氯苄基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
(S)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(S)-1-(1-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(甲基磺醯基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-(1,1-二氟乙基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-2-(4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈；
(R)-1-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈；
(R)-2-(4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯氧基)乙腈；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯磺醯胺；
(R)-1-(1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(2,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-((3-(3-氯苯基)異噁唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-1-(1-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯甲腈；
(R)-1-(1-(2,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈；
(R)-2-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯甲腈；
4-((R)-1-(2-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
4-(1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯甲腈；
(R)-3-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽；
(R)-4-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(S)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈；
(S)-1-(2-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(第三丁氧基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-異丙基氮雜環丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙酮；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸；
(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸；
6-((R)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈；
6-((S)-1-(4,6-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈；
6-((R)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈；及
6-((S)-1-(5,7-二氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)菸鹼腈。
在第三十八實施例之另一態樣中，本發明提供第一實施例之化合物，其中該化合物列舉於下表A-1中：
表 A-1
2-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嘧啶-5-甲腈；
2-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嘧啶-5-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4-氰基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)菸鹼腈；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
(R)-2-(2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(6-氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(6-氟-2-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(3R,4S)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
2-(5-氟-2-((3R,4R)-4-氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-(3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(R)-2-(2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-(3-(胺基甲基)-3-氟吡咯啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(6-氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(S)-2-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(R)-2-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(S)-2-(2-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(6-氟-2-((4aR,8aR)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(5-氟-2-((4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-3-胺基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙酮；
(3R,4R)-3-胺基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙酮；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(噻唑-2-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基嗎啉基)乙-1-酮；
(3R,4R)-1-(1-((R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環辛烷-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲酸甲基酯；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-乙基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫噻吩-3-基)-N-苯基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-乙基嗎啉基)乙-1-酮；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)菸鹼腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-2-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(八氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-乙基乙醯胺；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌嗪-2-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-3-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-N-甲基乙醯胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺；
N-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(氮雜環庚烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(3-甲基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
1-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)乙醯胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-N-異丙基-N-甲基哌啶-4-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-嗎啉基乙-1-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-環丙基吡咯啶-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-酮；
(S)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-環丙基吡咯啶-2-酮；
(R)-3-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-酮；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-4,4-二氟-1-(6-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(6-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(3R,4R)-4-氟-1-(5-氟-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(R)-4,4-二氟-1-(5-氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,7-二氟-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基氮雜環丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-氰基乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氮雜二環[3.1.0]己-2-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-氰基乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-氰基丙-2-基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(氰基甲基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-丙基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-3-氟吡咯啶-3-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(六氫哌喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4(7H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基丙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-異丙基氮雜環丁-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(二氟甲氧基)吡咯啶-1-基)乙酮；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)嗎啉-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-4-甲基哌啶-4-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-N-(2,2-二氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
(R)-1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲腈；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((1r,4R)-4-羥基環己基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(八氫-1H-哌喃并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮；
1-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酮；
7-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基乙基)-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)乙醯胺；
4-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-N-甲基嗎啉-2-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-((甲基磺醯基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-(甲氧基甲基)嗎啉基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)甲基)-2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺；
2-(1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙腈；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-N-甲基哌啶-3-甲醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-氰基乙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-N,N-二甲基哌啶-3-甲醯胺；
1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲腈；
7-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丁基乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-1-氰基丙-2-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-氰基丙-2-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)乙醯胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-甲基氮雜環丁-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-3-甲基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-甲基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,5-二甲基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-乙基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((S)-3-環丙基嗎啉基)乙-1-酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((R)-3-(羥基甲基)嗎啉基)乙-1-酮；及
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3,3-二甲基嗎啉基)乙-1-酮。
在第三十九實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中該化合物列舉於下表B中：
表 B
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3S,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(R)-4-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈；
(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-3-胺基-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-醇；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-哌啶基)乙酮；
2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1-(1-氮雜環丁基)乙酮；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(5,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4S)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；及
4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽。
在第四十實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中該化合物列舉於下表C中：
表 C
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
6-((2-((3R)-3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(R)-2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；
2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(R)-1-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-胺鹽酸鹽；
(3R,4R)-1-(1-((5-氯-2-嘧啶基)甲基)-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-3-哌啶胺；及
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。
在第四十一實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物，其中該化合物列舉於下表D中：
表D
6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；
(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽；
(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈；
6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈；
(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；
(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺；及
(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。
在又一實施例中，本文揭示之化合物中之每一者係以醫藥學上可接受之鹽形式提供。
在第四十二實施例中，本發明提供6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。在第四十二實施例之某些態樣中，本發明提供6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十三實施例中，本發明提供2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈。在第四十三實施例之某些態樣中，本發明提供2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十四實施例，本發明提供(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。在第四十四實施例之某些態樣中，本發明提供(3R,4R)-1-(4,6-二氟-1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十五實施例中，本發明提供6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。在第四十五實施例之某些態樣中，本發明提供6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十六實施例中，本發明提供(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。在第四十六實施例之某些態樣中，本發明提供(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈之醫藥學上可接受之鹽。鹽酸鹽係第四十六實施例之尤佳態樣，例如(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈鹽酸鹽。
在第四十七實施例中，本發明提供(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。在第四十七實施例之某些態樣中，本發明提供(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十八實施例中，本發明提供6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈。在第四十八實施例之某些態樣中，本發明提供6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟-1-哌啶基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)-3-吡啶甲腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十九實施例中，本發明提供(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。在第四十九實施例之某些態樣中，本發明提供(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之醫藥學上可接受之鹽。
在第五十實施例中，本發明提供(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺。在第五十實施例之某些態樣中，本發明提供(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺之醫藥學上可接受之鹽。
在第五十一實施例中，本發明提供(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺。在第五十一實施例之某些態樣中，本發明提供(3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-胺之醫藥學上可接受之鹽。
在第四十二至第五十一實施例中之每一者之又一態樣中，其中提供之化合物及醫藥學上可接受之鹽中的每一者可用於製備用於治療由TRPC6活性介導之疾病的藥劑。在某些態樣中，第四十二至第五十一實施例中提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製造用於治療選自以下之疾病或病症的藥劑：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在其他態樣中，第四十二至第五十一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備用於治療腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭之藥劑。
在第五十二實施例中，提供治療需要療法之患者之疾病或病症的方法，該方法包括投與包含第四十二至第五十一實施例中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之組合物之步驟，其中該疾病或病症係選自腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在第五十一實施例之某些態樣中，該疾病或病症係選自腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
在又一實施例中，本發明提供製備式IIIb或其子式之化合物之方法
。
該方法包括以下合成步驟：
(a) 在鹼性條件下用親電子部分烷基化具有下式之鹵化苯并咪唑：
，該親電子部分具有下式：
，以提供具有下式之烷基化鹵化苯并咪唑化合物：

其中X係氯、溴或碘且Q係氯、溴、碘、C1 -C6 烷基磺酸酯或視情況經取代苯基磺酸酯；
(b) 使步驟(a)中生成之烷基化鹵化苯并咪唑與具有下式之經保護哌啶在有助於親核芳族取代之條件下偶合：
，其中PG係對於親核芳族取代穩定之醯胺保護基團(諸如烷氧基羰基保護基團)，以生成具有下式之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
；及
(c) 自步驟(b)中形成之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物移除PG，以生成式(IIIb)化合物，其中變數X1 、X2 、X3 、Z4 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、R11 、R12 、R13 及R15 具有第三十實施例中所提供之定義。
在合成方法之較佳態樣中，步驟(a)之鹼性條件包括使鹵化苯并咪唑與親電子部分在諸如碳酸鉀或更佳碳酸銫等碳酸鹽鹼存在下接觸。
在又一實施例中，本發明提供製備式IIIb或其子式之化合物之方法
。
該方法包括以下合成步驟：
(a) 使具有下式之鹵化苯并咪唑：，與具有下式之經保護哌啶：，在有助於親核芳族取代之條件下偶合，以生成具有下式之2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
其中X係氯、溴或碘且PG係對親核芳族取代穩定之醯胺保護基團，諸如烷氧基羰基保護基團；
(b) 在鹼性條件下用具有以下結構之親電子部分烷基化步驟(a)中生成之2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
以提供具有下式之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
其中Q係氯、溴、碘、C1 -C6 烷基磺酸酯或視情況經取代苯基磺酸酯；
(c) 自步驟(b)中生成之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物移除PG，以生成式(IIIb)化合物，其中變數X1 、X2 、X3 、Z4 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、R11 、R12 、R13 及R15 具有第三十實施例中所提供之定義。
在又一實施例中，本發明提供製備式IIIb或其子式之化合物之方法
。
該方法包括以下合成步驟：
(a) 使具有式之溴化異硫氰酸酯化合物與具有式之經保護哌啶化合物在有助於硫脲形成之條件下偶合，以生成具有式之N,N'-二取代之硫脲化合物，其中PG係醯胺保護基團，諸如烷氧基羰基保護基團；
(b) 使步驟(a)中生成之N,N'-二取代之硫脲化合物與具有式之胺化合物在適於胍形成之條件下縮合，以提供具有下式之N,N',N''-三取代之胍化合物：；
(c) 在過渡金屬觸媒存在下分子內環化步驟(b)中生成之N,N',N''-三取代之胍化合物，以形成具有下式之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
(d) 自步驟(c)中生成之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物移除PG，以提供式(IIIb)化合物，其中變數X1 、X2 、X3 、Z4 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、R11 、R12 、R13 及R15 具有第三十實施例中所提供之定義。
在又一實施例中，本發明提供製備式IIId或其子式之化合物之方法
。
該方法包括以下合成步驟：
a) 使具有下式之視情況經取代之鄰-氟硝基苯化合物：，與具有下式之一級胺：，在適於親核芳族取代之條件下偶合，以提供具有下式之二級胺：
b) 藉由以下方式生成具有下式之烷基化-2-氯苯并咪唑化合物：：還原步驟(a)中生成之二級胺化合物中之硝基取代基以原位形成二苯胺化合物、用羰基來源環化該二苯胺及氯化(利用氯來源，諸如P(O)Cl3 )以生成烷基化-2-氯苯并咪唑化合物；
c) 使步驟(b)中生成之烷基化-2-氯苯并咪唑化合物與具有下式之經保護哌啶：，在適於親核芳族取代之條件下偶合，以生成具有下式之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：；
d) 自步驟(c)中生成之烷基化2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物移除PG，以生成式(IIId)化合物，其中變數X1 、X2 、X3 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 具有第三十實施例中所提供之定義。
在又一實施例中，本發明提供製備式VII或其子式之化合物之方法

(a) 使具有下式之鹵化苯并咪唑：，與具有下式之經保護哌啶：，在有助於親核芳族取代之條件下偶合，以生成具有下式之2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
其中X係氯、溴或碘且PG係對親核芳族取代穩定之醯胺保護基團，諸如烷氧基羰基保護基團；
(b) 用鹵基酯烷基化步驟(a)中生成之2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物，其中Y係氯、溴或碘且R係C1 -C6 烷基，以生成具有下式之經取代1-乙醯基-2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物：
(c) 皂化步驟(b)中生成之經取代1-乙醯基-2-(哌啶-1-基)苯并咪唑化合物以提供游離酸，之後在有助於醯胺鍵形成之條件下用胺HNR9 R10 胺化以提供1-[(2-哌啶-1-基)苯并咪唑)]乙醯胺化合物；
(d) 自步驟(c)中生成之1-[(2-哌啶-1-基)苯并咪唑)]乙醯胺化合物移除PG，以生成式(VII)化合物，其中變數X1 、X2 、X3 、Z4 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、R11 、R12 、R13 及R15 具有第三十四實施例中提供之定義。
在另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及治療有效量的式I或其子式中之任一者之化合物。在一些態樣中，以選自由以下組成之群之形式調配組合物：可注射流體、氣溶膠、錠劑、丸劑、膠囊、糖漿、乳霜、凝膠及經皮貼劑。
在另一實施例中，提供組合，具體而言醫藥組合，其包含治療有效量的式I或其子式中之任一者之化合物。
在另一實施例中，提供調節個體之TRPC蛋白活性之方法，該等方法包括向個體投與治療有效量之式I或其子式。在實施例之較佳態樣中，提供抑制個體之TRPC6活性之方法，該等方法包括向個體投與治療有效量之式I或其子式之化合物。在實施例之某些態樣中，提供抑制個體之TRPC6活性之方法，該等方法包括向個體投與治療有效量之式I或其子式之化合物。
在其他實施例中，提供治療個體之由TRPC蛋白活性介導之病症或疾病的方法，具體而言提供治療由TRPC6蛋白活性介導之疾病或病症的方法。該等方法包括向個體投與治療有效量之式I或其子式之化合物。
在另一實施例中，提供治療或預防疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係選自腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症，該方法包括向需要療法之個體投與治療有效量之式I或其子式之化合物或鹽的步驟。在此實施例之某些態樣中，該方法包括治療選自以下之疾病或病症：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些情況下，治療方法及/或預防方法適於治療及或預防腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
在另一態樣中，本發明提供式I或其子式之化合物之用途，其用於製備藥劑或用於製造用於治療個體之由TRPC蛋白活性介導之病症或疾病的藥劑。在某些其他態樣中，本發明提供根據式I或其子式之化合物之用途，其用於治療腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些情況下，本發明提供式I或其子式之化合物之用途，其用於製備藥劑或用於製造用於治療個體之選自腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭之疾病或病症的藥劑。
出於闡釋本說明書之目的，將使用以下定義，且若適宜，以單數使用之術語亦可包括複數且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指具有高達20個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈烴部分。除非另外提供，否則烷基係指具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。
如本文所用，術語「伸烷基」係指如上文所定義之具有1至20個碳原子之二價烷基。除非另外提供，否則伸烷基係指具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、 伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、 3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、 伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及諸如此類。
如本文所用，術語「鹵代烷基」係指經一或多個如本文定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。鹵代烷基可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。單鹵代烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基及多鹵代烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵代烷基含有高達12或10或8或6或4或3或2個鹵基。鹵代烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵代烷基係指所有氫原子皆經鹵基原子置換之烷基。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之如本文所定義之烷基。術語「羥基環烷基-烷基」係指如本文所定義之經環烷基取代且進一步經羥基取代之烷基。羥基可在烷基、環烷基上或在烷基及環烷基中之每一者上。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至20個碳原子之芳族烴基團。通常，芳基係具有6至20個碳原子之單環、雙環或三環芳基。此外，如本文所用，術語「芳基」係指芳族取代基，其可為單一芳族環或稠合一起之多個芳族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可視情況經1至4個取代基取代，諸如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、苯基及雜環基。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環烷基」或「雜環基(heterocyclo)」係指飽和或不飽和非芳族環或環系統，例如，其係4-、5-、6-或7-員單環、7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環或10-、11-、12-、13-、14-或15-員三環系統且含有至少一個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況經氧化成各個氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子連接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉、氮雜環丁烷、噻唑啶、嗎啉及諸如此類。
如本文所用，術語「氮雜環」係指包含至少一個環氮原子且可視情況包含0、1或2個選自N、O或S之額外環雜原子的雜環。
如本文所用，術語「環烷基」係指3至12個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴基團。為免生疑問，環烷基並不意欲包括芳族基團，諸如萘基或苯基。除非另外提供，否則環烷基係指具有介於3個與9個之間的環碳原子或介於3個與7個之間的環碳原子之環狀烴基團，其各自可視情況經一個或兩個或三個或更多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、醯基胺基、胺甲醯基、烷基-NH-、(烷基)2 N-、硫醇、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基及雜環基。例示性單環烴基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及諸如此類。例示性雙環烴基團包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基及諸如此類。例示性三環烴基團包括金剛烷基及諸如此類。術語「羥基環烷基」特定而言係指經一或多個羥基取代之環烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文中所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、己基氧基、環丙基氧基-、環己基氧基-及諸如此類。通常，烷氧基具有約1至7、更佳約1至4個碳。
如本文所用，術語「環烷氧基」係指環烷基-O-及環烷基-烷基-O，其中環烷基及烷基係如上文中所定義。環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、1-甲基環丙基氧基、環丙基甲氧基、1-甲基環丁基氧基及諸如此類。通常，環烷氧基具有約3至7、更佳約3至6個碳原子。
二價取代基用「二基」後綴表示。因此，二價烷基連接基團稱作烷二基且二價環烷烴基團稱作環烷二基(例如，環丙二基)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O及S之雜原子之5至14員單環-或雙環-或三環-芳族環系統。在某些較佳態樣中，雜芳基係5至10員環系統(例如，5至7員單環或8至10員雙環)或5至7員環系統。例示性單環雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-、4-及5-嘧啶基。例示性雙環雜芳基包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
術語「雜芳基」亦係指其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中連接之基團或點在雜芳族環上。
術語「雙環」及「雙環基」係指具有兩個稠合環之環系統，每一環可為碳環或雜環且每一環可為飽和、不飽和或芳族。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，術語「視情況經取代」除非另外規定否則係指未經取代或經一或多個、通常1、2、3或4個適宜非氫取代基取代的基團。若「視情況存在之取代基」之身分在視情況經取代基團之上下文中未明確定義，則每一視情況存在之取代基獨立地選自由以下組成之群：烷基、羥基、鹵素、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、環烷基、CO2 H、雜環烷基氧基(其表示經由氧橋鍵結之雜環基)、-CO2 烷基、巰基、硝基、氰基、胺磺醯基、磺醯胺、芳基、-OC(O)烷基、-OC(O)芳基、芳基-S-、芳基氧基；烷基硫基、甲醯基(亦即，HC(O)-)、-C(O)NH2 、芳烷基(經芳基取代之烷基)、芳基及經烷基取代之芳基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素。應理解，若基團指示為視情況經取代，則本發明包括其中該基團未經取代之實施例以及其中該基團經取代之實施例。
如本文所用，術語「異構物」係指具有相同分子式但原子佈置及組態不同之不同化合物。同樣，如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構組態的任一者且包括幾何異構物。應理解，取代基可連接至碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構物、非對映異構物或外消旋物。「對映異構物」係一對彼此不可重疊鏡像之立體異構物。對映異構物對之1:1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語用於指示外消旋混合物。使用「rel」指示已知非對映異構取向但未知絕對立體化學。在絕對立體化學尚未確定之情形下，旋光性及/或對掌性層析情況將指示存在何種異構物。
「非對映異構物」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純淨對映異構物時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對組態未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)或對掌性層析分離上之滯留時間而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生對映異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或用(+)或(-)符號定義。本發明意欲包括所有此類可能之異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構物或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-組態。
應理解，對於本文提供之任何化合物，包括任何式(I)化合物或其任何實施例或表A、B或C之任何化合物或上述中任一者之鹽，化合物可以任何立體化學形式存在，諸如單一對映異構物、非對映異構物或互變異構物或一或多種對映異構物、非對映異構物及互變異構物以任何比率之混合物。
如本文所用，術語「鹽」(「salt」或「salts」)係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」具體而言包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及性質且通常在生物上或在其他方面合意之鹽。在許多情形下，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或相似基團而能夠形成酸性及/或鹼性鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可利用無機酸及有機酸形成。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸及諸如此類。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表第I欄至第XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅。在某些其他實施例中，鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、包括天然存在經取代胺在內之經取代胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。特定有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一態樣中，本發明提供呈以下形式之如本文揭示之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽。在另一態樣中，本發明提供呈C1 -C4 烷基磺酸、苯磺酸或單-、二-或三-C1 -C4 烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的如本文中揭示之化合物。
本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示的結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數的原子置換。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、124 I、125 I。本發明包括各種如本文所定義經同位素標記之化合物，例如，存在諸如3 H、13 C及14 C等放射性同位素之彼等。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(利用14 C)、反應動力學研究(利用例如2 H或3 H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析驗)或用於患者之放射性治療。具體而言，18 F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明化合物及其鹽通常可藉由實施在流程中或在下文所述實例及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
此外，使用較重同位素，尤其氘(亦即，2 H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改善。應瞭解，在此上下文中氘被視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可定義為同位素富集因子。如本文所用，術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則此化合物在每一指定氘原子處納入至少50%氘、納入60%氘、納入至少75%氘、納入至少90%氘、納入至少95%氘、納入至少99%氘或納入至少99.5%氘。
本發明化合物可固有地或藉由設計與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係在醫藥領域中常用且已知對接受者無害之彼等，例如水、乙醇、二甲基亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物及水之分子複合物。本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引發個體之生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)或改善症狀、緩和病況、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時對以下有效之本發明化合物的量：(1) 至少部分緩和、抑制、預防及/或改善(i)由TRPC6活性介導或(ii)與TRPC6活性相關之病況或病症或疾病或生物過程；或(2) 抑制TRPC6之活性。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時可有效地至少部分抑制TRPC6活性之本發明化合物的量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常，動物係哺乳動物。個體亦係指(例如)靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體係靈長類動物。在又一些實施例中，該個體係人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制給定之病況、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
在一個實施例中，如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減慢該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善包括患者不能感受到之彼等物理參數的至少一個物理參數。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在物理方面調節疾病或病症(例如，穩定可辨別症狀)、在生理學方面調節疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者均有。
在一個實施例中，如本文所用，術語「預防(prevent、preventing或prevention)」任一疾病或病症係指延遲或避免疾病或病症發作(亦即，在易於發生疾病或病症之患者中減慢或預防疾病或病症發作)。
如本文所用，若個體可在生物學方面、醫學方面或生命品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中所用之術語「一(a、an)」、「該(the)」及類似術語皆理解為涵蓋單數與複數二者。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋性或對映異構性富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-組態中至少50%對映異構物過量、至少60%對映異構物過量、至少70%對映異構物過量、至少80%對映異構物過量、至少90%對映異構物過量、至少95%對映異構物過量或至少99%對映異構物過量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可以可能之異構物、旋轉異構物、滯轉異構物、互變異構物或其混合物中的一種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何(順式或反式)異構物、非對映異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物。
任何所得異構物之混合物皆可基於其成分之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分步結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋物。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋物拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)對用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽進行分步結晶將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析(例如，高效液相層析(HPLC)或超臨界流體層析(SFC))來拆分外消旋產物。
可根據本發明獲得之異構物之混合物可以彼等熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構物；非對映異構物可藉由例如在多相溶劑混合物之間分配、重結晶及/或例如矽膠上之層析分離或藉由例如反相管柱上之中壓液相層析來分離，且外消旋物可例如藉由以下方式來分離：使用光學純淨之鹽形成試劑形成鹽，且可藉助例如分步結晶或光學活性管柱材料上之層析分離由此獲得之非對映異構物混合物。
在本文範疇內，除非上下文另外指明，否則僅將不為本發明化合物之具體期望最終產物之成分且易於移除之基團稱為「保護基團」。該等保護基團對官能基之保護、保護基團本身及其裂解反應闡述於(例如)標準參考著作中，諸如J. F. W. McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry」，Plenum Press，London and New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley，New York 1999；「The Peptides」，第3卷 (編者：E. Gross及J. Meienhofer)，Academic Press, London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit，「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982；及Jochen Lehmann，「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate」 (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基團之特徵在於其可易於藉由(例如)溶劑分解、還原、光解或另一選擇為在生理學條件下(例如藉由酶裂解)移除(亦即，並不發生不期望之二級反應)。
可根據標準方法(例如，使用層析方法、分佈方法、(重)結晶及諸如此類)對中間體及最終產物實施處理及/或純化。
除非本文另有說明或上下文另外明顯矛盾，否則本文所述之所有方法皆可以任何適宜順序實施。本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地闡釋本發明且並非對本發明之範疇加以限制，除非另有聲明。
本文揭示之任何製程步驟可在彼等熟習此項技術者已知之反應條件下實施，該等條件包括特定提及之彼等：在溶劑或稀釋劑不存在或(習慣上)存在下，該等溶劑或稀釋劑包括(例如)對所用試劑呈惰性且使其溶解之溶劑或稀釋劑；在觸媒、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如，呈H+ 形式，此端視反應及/或反應物之性質而定)不存在或存在下；在低溫、常溫或高溫下(例如約-100℃至約250℃之溫度範圍內，包括(例如)約-80℃至約250℃，例如在-80℃至-60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)；在常壓下或在密閉容器中，若適宜，在壓力下及/或在惰性氛圍中，例如在氬或氮氣氛圍中。
除非在闡述該等製程時另外指明，否則可自其選擇彼等適用於任一特定反應之溶劑的溶劑包括特定提及之彼等，或(例如)水、酯(諸如低碳鏈烷酸低碳烷基酯，例如乙酸乙酯)、醚(諸如脂族醚，例如乙醚)或環醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳族烴(諸如苯或甲苯)、醇(諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈(諸如乙腈)、鹵化烴(諸如二氯甲烷或氯仿)、醯胺(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、鹼(諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮)、羧酸酐(諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐)、環狀、直鏈或具支鏈烴(諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷)或彼等溶劑之混合物(例如水溶液)。該等溶劑混合物亦可藉由(例如)層析或分配用於處理中。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在又一實施例中，該組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所述之彼等。出於本發明之目的，除非另外指明，否則溶劑合物及水合物通常被視為組合物。較佳地，醫藥學上可接受之載劑係無菌的。醫藥組合物可經調配用以特定投與途徑，諸如，經口投與、非經腸投與及直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製備。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(諸如殺菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁)。除任何與活性成分不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
通常，醫藥組合物係包含活性成分及以下中之一或多者之錠劑或明膠膠囊：a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮；(若需要)d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及e) 吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。錠劑可根據業內已知之方法進行膜包衣或腸溶包衣。適用於經口投與之組合物包括有效量之呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式的本發明化合物。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑且醫藥學上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，該等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑係未經包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供較長時間段之持續作用。例如，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時物質。用於經口使用之調配物可提供為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑有利地係自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別係根據習用混和、造粒或包衣方法來製備且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成分。適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適宜載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於通過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包含背襯元件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲液器；視情況包含速度控制障壁以便以受控之預定速度長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚之構件。適用於局部施用(例如，施用至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏劑、乳霜、凝膠或可噴霧調配物，(例如)藉由氣溶膠或諸如此類遞送。該等局部遞送系統尤其適用於皮膚施用以(例如)治療皮膚癌，用以(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防用途。因此，其尤其適用於業內熟知之局部用(包括化妝品用)調配物。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。如本文所用，局部施用亦可係關於吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如與乳糖之乾燥摻合物；或呈混合組分粒子形式，例如與磷脂之混合組分粒子)自乾粉吸入器方便地遞送，或以氣溶膠噴霧劑形式自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器呈遞，其中使用或不使用適宜推進劑。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此乃因水可有利於某些化合物降解。
可使用無水或含低水分之成分在低水分或低濕氣條件下製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。無水醫藥組合物可製備且儲存以維持其無水性質。因此，使用已知材料包裝無水組合物以防止曝露於水以便其可納入適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包及條帶包。
本發明進一步提供包含一或多種可降低作為活性成分之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱作「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
預防性及治療性用途
呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本文揭示之化合物展現有價值之藥理學特性，例如TRPC蛋白調節性質且更具體而言抑制TRPC6蛋白活性，例如如以下部分中提供之活體外及活體內測試中所指示且因此指示可用於療法。
本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本文揭示之化合物治療與TRPC6蛋白活性相關之疾病或病症的方法。在某些態樣中，適於藉由投與本發明化合物之療法之疾病或病症包括(但不限於)腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些情況下，患者患有腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
在具體實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與有效量之本文揭示之化合物治療或預防腎病的方法。在某些實施例中，目前無症狀但處於發生腎病之風險下之患者適於投與本發明化合物。治療或預防腎病之方法包括(但不限於)治療或預防腎病症候群、膜性腎病變、急性腎衰竭、敗血症、慢性腎衰竭及糖尿病腎病變之方法。
本發明之醫藥組合物或組合針對約50-70 kg之個體可呈約1-1000 mg活性成分或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量端視個體物種、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。熟習此項技術之內科醫師、臨床醫師或獸醫師可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式於活體外施用及經腸、非經腸(有利地靜脈內)(例如)作為懸浮液或於水溶液中於活體內施用。活體外劑量可介於約10-3 莫耳濃度與10-9 莫耳濃度之間。端視投與途徑，活體內之治療有效量可介於約0.1 mg/kg與500 mg/kg之間，或約1 mg/kg與100 mg/kg之間。
本發明化合物之活性可藉由活體外及活體內方法，諸如以下實例中所述之彼等方法進行評定。
本發明化合物可在投與一或多種其他治療劑的同時或之前或之後投與。本發明化合物可藉由與其他藥劑相同或不同投與途徑單獨投與，或以相同醫藥組合物一起投與。
在一個實施例中，本發明提供包含本文揭示之化合物及至少一種另一治療劑之產物，其作為組合製劑同時、分開或依序用於療法中。在一個實施例中，療法係治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況。在較佳態樣中，療法係治療腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。
以組合製劑形式提供之產物包括包含一起存於相同醫藥組合物中之本文揭示之化合物及其他治療劑，或呈分開形式(例如呈套組形式)之本文揭示之化合物及其他治療劑的組合物。
在一個實施例中，本發明提供包含如本文揭示之化合物及另一(另外的)治療劑之醫藥組合物。視情況，醫藥組合物可包含如上文所述醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有本文揭示之化合物。在一個實施例中，該套組包含用於單獨地保留該等組合物之構件，諸如容器、分立式瓶或分立式箔片包。此套組之實例係泡罩包，通常用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類。
本發明套組可用於投與不同的劑型(例如，經口及非經腸劑型)，以不同的劑量間隔投與單獨的組合物，或滴定單獨的組合物相對於彼此之劑量。為有助於順從性，本發明套組通常包含投與說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與其他治療劑可由相同的或不同的生產商生產及/或調配。此外，可在如下情形下將本發明化合物與另一治療劑一起帶入組合療法中：(i)在對內科醫師發放組合產品之前(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組情形中)；(ii)在即將投與前由內科醫師自身(或在內科醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如，在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間。
因此，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況，其中製備藥劑用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況，其中投與藥劑與如本文揭示之化合物。在另一態樣中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療選自以下之疾病或病症：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症，其中製備藥劑用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療選自以下之疾病或病症：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症，其中投與藥劑與如本文揭示之化合物。
本發明亦提供如本文揭示之化合物，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況的方法中，其中製備化合物與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況的方法中，其中製備另一治療劑用於與如本文揭示之化合物一起投與。本發明亦提供如本文揭示之化合物，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況的方法中，其中化合物與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況的方法中，其中另一治療劑與如本文揭示之化合物一起投與。
本發明亦提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況，其中患者先前(例如在24小時內)已經另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療由TRPC蛋白活性介導之疾病或病況，其中患者先前(例如在24小時內)已經如本文揭示之化合物治療。
醫藥組合物可單獨投與或與已知在腎病之治療中或更具體而言在FSGS、腎病症候群、微小變化病或糖尿病性腎病之治療中具有有益效應的其他分子組合投與。組合療法方案可為加性的或其可產生協同結果(例如，腎功能改善超出組合使用兩種藥劑所預期)。在一些實施例中，本發明提供利用本發明化合物與選自由以下組成之群之第二治療劑的用於預防及/或治療腎病或更具體而言FSGS、腎病症候群或微小變化病之組合療法：ACE/ARB (諸如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)或氯沙坦(losartan))、類固醇療法(諸如普賴松(prednisone))、免疫調節劑(諸如嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)或環孢素A (cyclosporine A))、促腎上腺皮質激素類似物(諸如促皮質素凝膠)、抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab))、鈣通道阻斷劑(諸如胺氯地平(amlodipine))、利尿劑(諸如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、抗血小板劑(諸如雙嘧達莫(dipyridamole))、抗凝劑(諸如肝素)、DPP-4抑制劑(諸如西他列汀(sitagliptin))、SGLT2抑制劑(諸如達格列淨(dapagliflozin))、抗高脂血症藥(諸如瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、貧血治療藥(阿法達貝伯汀(darbepoetin alfa))或抗高尿酸血症藥(非布司他(febxostat))。
在一個實施例中，本發明提供在個體中抑制TRPC蛋白之活性或更佳抑制TRPC6蛋白之活性的方法，其中該方法包括向個體投與治療有效量之根據式(I)之定義之化合物。本發明進一步提供藉由投與如本文揭示之化合物在個體中抑制TRPC蛋白之活性或更佳更佳抑制TRPC6蛋白之活性的方法，其中該方法包括向個體投與治療有效量之如本文揭示之化合物。
在一個實施例中，本發明提供如本文揭示之化合物，其用作藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療個體之以TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性為特徵的病症或疾病。具體而言，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療由TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性介導之病症或疾病，例如腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些較佳態樣中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療由TRPC6蛋白之活性介導之病症或疾病，其選自腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭。
在一個實施例中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於製造用於治療個體之以TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性為特徵的病症或疾病之藥劑。更具體而言，用於製造用於治療個體之以TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性為特徵的病症或疾病之藥劑，該疾病或病症例如腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些較佳態樣中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於製造用於治療腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文揭示之化合物之用途，其用於治療個體之以TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性為特徵的病症或疾病。更具體而言，本發明提供本文提供之化合物之用途，其用於治療以TRPC蛋白之活性或更佳TRPC6蛋白之活性為特徵之疾病或病症，例如腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些實施例中，本文提供之化合物之用途係用於治療選自腎病症候群、膜性腎病變及急性腎衰竭之疾病或病症。
在具體實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其用於治療或預防腎病症候群、膜性腎病變、急性腎衰竭、敗血症、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症。在某些實施例中，目前無症狀但處於發生症狀性腎病症候群、膜性腎病變、急性腎衰竭、敗血症、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症風險下之患者適於投與本發明化合物。在治療或預防腎病症候群、膜性腎病變、急性腎衰竭、敗血症、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症中之用途包括(但不限於)用於治療或預防腎病症候群、膜性腎病變、急性腎衰竭、敗血症、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤或肌肉營養不良症之一或多種症狀或態樣。
本發明進一步包括本發明製程之任何變化形式，其中使用在其任一階段獲得之中間產物作為起始物質且實施其餘步驟，或其中起始物質係在反應條件下原位形成，或其中反應組分係以其鹽或光學純物質形式使用。
以下實例意欲闡釋本發明且不應理解為對其進行限制。溫度係以攝氏度(℃)給出。若無另外說明，則所有蒸發皆係在通常介於約15 mm Hg與100 mm Hg(= 20-133毫巴)之低壓下實施。最終產物、中間體及起始物質之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及光譜特徵分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係業內習用之彼等。
本發明亦係關於以下製程之彼等形式：其中在該製程任一階段作為中間體獲得之化合物係用作起始物質且實施其餘製程步驟，或其中起始物質係在反應條件下形成或以衍生物形式(例如以受保護形式或以鹽形式)使用，或可藉由本發明方法獲得之化合物係在製程條件下產生且進一步經受原位處理。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒皆市面有售，或可藉由業內普通技術人員已知之有機合成方法產生。
實驗
除非另有說明，否則所有材料皆自商業供應商獲得且無需進一步純化即使用。除非另外指明，否則所有份數皆係以重量計且溫度係以℃表示。所有微波輔助之反應皆係利用Biotage之Smith合成器實施。質譜數據係藉由電噴射離子化技術測定。將所有實例純化至＞95%純度，如藉由高效液相層析所測定。除非另外指明，否則反應係在室溫下運行。
市售材料係自Sigma Aldrich、HDH Pharma、Pharmablock、Alfa Aesar、Enovation Chemicals及Combi-Blocks購得。
本申請案中所述之化合物之化合物名稱(亦即IUPAC名稱)係使用ChemDraw化合物命名軟體生成。
使用以下縮寫：
CDI - 1,1'-羰基二咪唑
DCM - 二氯甲烷
DMSO - 二甲基亞碸
DMF -N,N -二甲基甲醯胺
THF - 四氫呋喃
Et2 O - 乙醚
EtOAc - 乙酸乙酯
EtOH - 乙醇
Ms - 甲磺酸鹽
MeCN - 乙腈
MeOH - 甲醇
SFC - 超臨界流體層析
TFA - 三氟乙酸
tmp - 2,2,6,6-四甲基哌啶
h - 小時
min - 分鐘
rt - 室溫(22-25℃)
mL 毫升
µL 微升
g 公克
µg 微克
mg 毫克
µmoL 毫莫耳濃度
通用製備方法
本文所述之化合物係使用彼等熟習此項技術者已知之技術經由流程1至6中繪示之反應順序以及藉由其他方法製備。此外，在以下流程中，若提及特定酸、鹼、試劑、偶合劑、溶劑等，則應理解，可使用其他適宜酸、鹼、試劑、偶合劑、溶劑等且包括於本發明範疇內。
本發明所選化合物之合成係如流程1中所述製備。期望雙-苯胺之CDI偶合提供相應苯并咪唑酮。經受回流POCl3 ，從而遞送氯苯并咪唑。該等中間體可用各種親電子劑烷基化，接著經受SnAr條件以提供Boc保護之次末端中間體。曝露於各種酸，實現Boc去保護，以供給最終產物。
流程 1
用於合成本發明中之額外化合物之苯并咪唑中間體的替代方法示於流程2中。期望雙-苯胺之CDI偶合提供相應苯并咪唑酮。經受回流POCl3 ，從而遞送氯苯并咪唑。將該等中間體與鹼及親核劑一起加熱以提供SnAr產物。用各種親電子劑烷基化，之後酸性Boc去保護，從而供給最終化合物。
流程 2
另外，本發明中之實例可藉由流程3-6中所示之方法合成。
流程 3
異硫氰酸酯形成係使用各種試劑完成。添加二級胺，之後與一級胺縮合，從而提供相應經取代之胍。使用銅催化完成分子內環化。最終酸性Boc去保護供給期望化合物。

流程 4
使經取代之哌啶經受溴化氰，從而提供相應哌啶-1-甲腈。該等物質易受各種苯胺親核劑之親核劑攻擊，該等苯胺親核劑接著由苄基親電子劑捕獲。相應胍在鈀及銅催化下進行分子內交叉偶合。酸性條件下之最終Boc去保護供給期望化合物。

流程 5
用各種親電子劑及鹼使苯并咪唑烷基化。該等中間體經受Zn(tmp)2 、銅催化及苯甲醯基羥基胺，以供給胺化產物。最終經受酸性Boc去保護條件，從而產生期望產物。

流程 6
在經取代氟-硝基苯上使用一級苄胺及鹼完成SnAr轉變。用鐵或鋅還原相應硝基中間體，接著經受CDI偶合及POCl3 氯化反應。使該等中間體再經受SnAr條件，接著在酸性條件下Boc去保護，以供給最終化合物。

流程 7. 烷基化中間體之通用合成

中間體 1 ： 6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈及中間體 2 ：6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈

步驟1.4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
將3,5-二氟苯-1,2-二胺(210.0 g, 1.457 mol, 1.0當量)及CDI (236.0 g, 1.457 mol, 1.0當量)溶解於無水THF (2.5 L, 11.9 mL/g)中且於室溫下攪拌12h。LCMS指示反應完成。將反應混合物用水(6.0 L)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 6.0 L)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供黑色固體狀粗製4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.20 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 6.85 (td,J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H)。MS (ESI, 陽離子)m/z : 171.0 [M+1]

步驟2.2- 氯 -4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑
將4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(180.0 g, 1.058 mol, 1.0當量)懸浮於POCl3 (2.0 L)中且在攪拌下於110℃下加熱2h，此時LCMS指示反應完成。經由真空蒸餾移除過量POCl3 且將剩餘殘餘物用乙腈(1.0 L)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0 L)稀釋，接著用乙酸乙酯(2 × 4.0 L)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供褐色固體狀2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑，其不經進一步純化即用於下一反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 13.40 (bs, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H)。MS (ESI, 陽離子) m/z: 189.0 [M+1]。

步驟3.6-( 羥基甲基 ) 菸鹼腈
將(5-溴吡啶-2-基)甲醇(75.0 g, 399.0 mmol, 1.0當量)、氰化鋅(141.0 g, 1.197 mol, 3.0當量)及肆(三苯基膦)鈀(0) (46.1 g, 39.9 mmol, 0.1當量)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(750.0 mL, 10.0 mL/g)中且用氮脫氣30分鐘。將反應混合物於110℃下加熱2 h。LCMS指示形成產物。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，用水(700 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 700 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質吸附至矽膠塞(230-400網目)上且通過Biotage Isolera-one預填充之矽膠管柱，使用含於己烷中之40%乙酸乙酯之梯度溶析，進行純化，以提供白色固體狀6-(羥基甲基)菸鹼腈。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.68 (td, J = 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。MS (ESI, 陽離子)m/z : 135.0 [M+1]

步驟4.6-( 氯甲基 ) 菸鹼腈 及甲烷磺酸 (5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基酯
將6-(羥基甲基)菸鹼腈(25.0 g, 186.0 mmol, 1.0當量)溶解於二氯甲烷(360.0 mL, 14.4 mL/g)中且冷卻至0℃。添加N,N-二異丙基乙胺(48.8 mL, 280.0 mmol, 1.5當量)，之後經15分鐘逐滴添加甲磺醯氯(16.0 g, 205.0 mmol, 1.1當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌45 min。LCMS指示形成產物。將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用DCM (2 × 250 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其吸附至矽膠塞(230-400網目)上且通過Biotage Isolera-one預填充之矽膠管柱，使用含於己烷中之15%乙酸乙酯之梯度溶析，進行層析而純化，以得到微黃色固體狀6-(氯甲基)菸鹼腈(VI )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H)。使用含於己烷中之50%乙酸乙酯之梯度進一步溶析管柱，提供褐色固體狀甲烷磺酸(5-氰基吡啶-2-基)甲基酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。MS (ESI, 陽離子)m/z : 213.2 [M+1]。兩種化合物皆係適用於烷基化(步驟5)中之親電子劑。

步驟5.6-((2- 氯 -4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈 及6-((2- 氯 -5,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈
於室溫下將2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(50.0 g, 265.0 mmol, 1.0當量)及6-(氯甲基)菸鹼腈(40.5 g, 265.0 mmol, 1.0當量)溶解於乙腈(500.0 mL, 10.0 mL/g)中。添加碳酸銫(138.0 g, 427.0 mmol, 1.6當量)且將混合物於室溫下攪拌12h。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質吸附至矽膠塞(60-120網目)上且藉由管柱層析，使用含於己烷中之25%乙酸乙酯之梯度溶析來純化，以提供呈異構物之混合物(淺黃色固體)形式之6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈及6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。在一些情況下，異構物之混合物未經分離即繼續使用，在其他情況下則在此階段分離異構物。
步驟6.6-((2- 氯 -5,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈 ( 中間體 1) 及6-((2- 氯 -4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈 ( 中間體 2) 之分離
將1.0 g樣品溶解於20 mL甲醇中，管柱Lux C4 (250 × 50 mm, 5 µm)，移動相：70:30 (A:B)，A：液體CO2，B：甲醇，流速：120 mL/min，波長：220 nm，樣品負載：100 mg/注射，入口壓力：200-210巴，循環時間：3.5，運行時間：10。總之，藉由SFC分離(51.0 g異構物之混合物)，以得到黃色固體狀6-((2-氯-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(中間體 1 ，峰1)及6-((2-氯-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(中間體 2 ，峰2)。峰 1 ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 11.9, 10.3, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H)。MS (ESI, 陽離子) m/z: 304.0 [M+1]。峰 2 ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.91 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.2, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (tdd, J = 10.7, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.8 Hz, 2H)。MS (ESI, 陽離子) m/z: 304.0 [M+1]。
以下 中間體係使用與用於合成中間體 1 及 2 之順序類似之順序及上述通用流程 7 來合成 ：
表 1 . 烷基化中間體
[a] 經由非選擇性苄化形成之異構物之混合物，其在最終產物或次末端中間體經分離
流程 8. 烷基化中間體至最終產物之推進

實例 38 ： 6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈

步驟1. ((3R,4R)-1-(1-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將1,1'-二甲基三乙胺(1.300 ml, 7.44 mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.975 g, 4.47 mmol)、6-((2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(中間體 7 , 1 g, 3.72 mmol)及二甲基亞碸(7.44 ml)組合於燒瓶中且加熱至130℃，持續36小時。將混合物冷卻，倒入水中，接著用EtOAc (3×)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質裝載至80g RediSep ISCO柱上，用庚烷中之10-50% EtOAc溶析，以提供淺橙色泡沫狀((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。MS (ESI, 陽離子) m/z: 451.2 [M+1]
注意：正丁醇為 DMSO 之合適替代物。二氟化哌啶需要加熱至 150 ℃ 。
利用 TFA 之 Boc 去保護程序 ( 程序 B)

步驟2.6-((2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈 ( 實例 43)
將((3R,4R)-1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.31 g, 2.91 mmol, 1當量)溶解於DCM (10 mL)中且緩慢滴入冷卻(0℃) TFA (約10 mL)之燒瓶中。1小時後，去保護完成。將混合物傾倒至SCX管柱(用MeOH預潤濕)上，用MeOH沖洗，接著用甲醇氨溶析。將甲醇氨濃縮，且將淺橙色油再溶解於MeCN/水中，冷凍，且凍乾，以提供淺黃色固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81-8.92 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H), 7.49-7.66 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 4.69-4.86 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 1H), 1.92-2.14 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 351.2 [M+1]

實例 45 ： 6-((2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈鹽酸鹽

步驟1. (S)-(1-(1-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向6-((2-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(150 mg, 0.523 mmol)及休尼格鹼(hunig’s base) (137 µl, 0.785 mmol)於1-丁醇(2093 µl)中之懸浮液中添加(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(115 mg, 0.576 mmol)。將反應物於130℃下攪拌隔夜。24小時後，將反應混合物濃縮且藉由管柱層析，用庚烷中之20-100%乙酸乙酯溶析而純化，以提供灰白色固體狀標題化合物。(ESI, 陽離子) m/z: 451.2 [M+1]
利用 HCl 之 Boc 去保護 ( 程序 A)

(S)-6-((2-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈鹽酸鹽 ( 實例 51)
步驟2. 將(S)-(1-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(77 mg)溶解於二噁烷(2 mL)中，且添加二噁烷中之4 N HCl (585 µL, 2.340 mmol)。將反應物於環境溫度下攪拌。16小時後，LC/MS分析顯示反應完成。在真空中濃縮反應混合物，以提供灰白色固體狀標題化合物。1 H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.40 (dd,J =2.18, 8.19 Hz, 1H), 7.77 (d,J =8.19 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =2.85, 8.66 Hz, 2H), 7.14 (dt,J =2.38, 9.33 Hz, 1H), 5.65-5.84 (m, 2H), 3.89 (br d,J =10.57 Hz, 1H), 3.28-3.52 (m, 3H), 3.18 (br t,J =9.80 Hz, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.47-1.72 (m, 2H)。(ESI, 陽離子) m/z: 351.0 [M+1]。
注意 ： 使用水性處理或使用離子交換層析有時將 HCl 鹽轉化呈游離鹼形式。在表中指定鹽或游離鹼之分離。
以下化合物係以與上文所概述類似之方法製得 ：

實例 8 ： 6-((2-((3R,4S)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-6- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈
以1 mmol規模遵循與上文所概述類似之順序之程序使用TFA Boc去保護(程序B)合成6-((2-((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。將其在Boc中間體分離：Chiralcel OD-H，25% IPA，峰1。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J=1.30 Hz, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.95, 8.43 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.33-4.50 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 2H), 2.95 (dd, J=8.69, 12.33 Hz, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 387.2 [M+1]。

實例 93 ： (R)-6-((2-(3- 胺基 -4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈
以1.9 mmol規模遵循與上文所概述之順序類似之程序使用TFA Boc去保護(程序B)合成(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈。將其在氯苯并咪唑中間體分離(YMC Amyose SA，甲醇THF (70:30) 40%；峰1)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d,J =1.82 Hz, 1H), 8.15 (dd,J =2.08, 8.30 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 5.47-5.62 (m, 2H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 3H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 351.0 [M+1]。
表 2 中之實例係使用與用於合成實例 38 、 45 、 8 及 88 之順序類似之順序及上述通用流程 8 來合成 ：
表 2. 遵循流程8製得之化合物
Boc 去保護程序 ： A = HCl 程序 ， B = TFA 程序


[a] 在SnAr期間出現腈水解 [b] 在Boc去保護期間觀察到Ritter反應性 [c] 未指定之立體化學命名對映異構物或非對映異構物之混合物
表 3 . 遵循流程8製得之化合物之表徵數據。
「 分離階段 」 欄指示在該製程步驟後 ， 在製表之最終化合物製備期間分離由於流程 8 中 R1 處之不對稱苯并咪唑取代形成的區位異構物 (I = 在 製備烷基化中間體 1-59 ( 其中至少一個 R1 不為氫 ) 之後 ； B = 在 boc 去保護之前 ； 或 F = 最終化合物 ) 。
流程 9

中間體 60 ： ((3R,4R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯

步驟1.2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈
向1,2-二胺基-4-氰基苯(1.00 mL, 7.51 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.22 g, 7.51 mmol)。將反應物於環境溫度下攪拌1小時，濃縮，接著用水濕磨。藉由真空過濾收集褐色沈澱，以提供褐色粉末狀2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。MS (ESI, 陽離子) m/z: 160.2 [M+1]

步驟2.2- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲腈
向2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(XVIII, 1.19 g, 7.48 mmol, 1當量)於乙腈(5 mL)中之懸浮液中添加氧氯化磷(v) (1.398 mL, 14.95 mmol)。將反應物於110℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。將其用乙腈稀釋且接著緩慢添加至冷的快速攪拌之飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)的燒杯中。將混合物用乙酸乙酯萃取；將其經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以提供黃褐色粉末狀2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈。(ESI, 陽離子) m/z: 178.2 [M+1]

步驟3.((3R,4R)-1-(6- 氰基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 60)
將N,N-二異丙基乙胺(3.93 mL, 22.52 mmol)、2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(2 g, 11.26 mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.95 g, 13.51 mmol)及1-丁醇(25 mL)組合於燒瓶中且加熱至130℃，持續48小時。將混合物濃縮，接著裝載至125g RediSep ISCO柱上，用DCM中之0-4% MeOH溶析，以提供淺褐色泡沫狀標題化合物。(ESI, 陽離子) m/z: 360.2 [M+1]
以下中間體係使用與針對中間體 60 所述之順序類似之順序及上述通用流程 9 來合成 ：
表 4 . 遵循流程9製備之SnAr中間體
流程 10. SnAr中間體至最終產物之推進

實例 187 ： 2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

步驟1.((3R,4R)-1-(1-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 氰基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將碳酸銫(0.707 mg, 2.170 mmol)、((3R,4R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(390 mg, 1.085 mmol)、甲烷磺酸(5-氯嘧啶-2-基)甲基酯(290 mg, 1.302 mmol)及乙腈(10 mL)組合於小瓶中且攪拌隔夜。將混合物傾倒至水中並用DCM (3×)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將褐色固體溶解於DCM中，裝載至20g二氧化矽塞上且用EtOAc (約4管柱體積)沖洗。濃縮EtOAc以提供呈異構物之混合物形式之((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。使用對掌性SFC (Chiralcel AD，25% IPA， 峰 1 )分離異構物。(ESI, 陽離子) m/z: 486.2 [M+1]
使用 TFA 之 Boc 去保護 ( 程序 B)

步驟2.2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-1-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲腈 ( 實例 187)
將((3R,4R)-1-(1-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.309 mmol)裝載至小瓶中。添加DCM (5 mL)，接著添加TFA (2 mL)。1小時後，將混合物傾倒至SCX管柱上，該管柱用甲醇預潤濕，用甲醇沖洗，接著用甲醇氨溶析。將殘餘物再溶解於MeCN/H2 O中，冷凍且凍乾，以提供白色固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.30 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.64 (br d, J=13.23 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.06 (dd, J=9.21, 12.59 Hz, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 386.2 [M+1]
注意 ： 在一些情形下 ， 將游離鹼再溶解於 DCM 中 ， 且添加 HCl 以析出 HCl 鹽。此在表中闡述為 TFA 去保護，但 HCl 產物除外。
利用 HCl 之替代性 Boc 去保護 ( 程序 A)
步驟2.2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-1-((5- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲腈鹽酸鹽 ( 實例 242)
將((3R,4R)-1-(6-氰基-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(69 mg)溶解於二噁烷(2 mL)中，且添加二噁烷中之4 N HCl (500 uL)。將反應物於環境溫度下攪拌隔夜，接著在真空中濃縮，以提供白色固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 5.54-5.67 (m, 2H), 4.77-4.93 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.01 (br d, J=12.98 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 382.2 [M+1]。
注意 ： 使用水性處理或使用離子交換層析 ， HCl 鹽有時係游離鹼化。在表中指定鹽或游離鹼之分離。
以下化合物係以與流程 9 及 10 所概述類似之方法製得 ：
實例188 ： 以0.3 mmol規模遵循與上述類似之順序合成(3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺。使用TFA程序完成Boc去保護。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.68-8.74 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.34-4.52 (m, 1H), 3.64 (dtd, J=1.95, 4.14, 12.36 Hz, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 2H), 2.98 (dd, J=8.82, 12.20 Hz, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 345.2 [M+1]。
以下實例係使用與針對實例 239-240 所述之順序類似之順序及上述通用流程 9-10 來合成 ：
表 5. 遵循流程9-10製得之化合物
[a] 使用TFA移除Boc。將游離鹼再溶解於DCM中，且添加HCl以析出HCl鹽。[b] 未指定之立體化學表示對映異構物或非對映異構物之混合物。
表 6 . 遵循流程9-10製得之化合物之表徵數據
「 分離階段 」 欄指示在該製程步驟後 ， 在製表之最終化合物製備期間分離由於流程 10 中 R1 處之不對稱苯并咪唑取代形成的區位異構物 (I = 在 製備流程 10 之第一步驟中之 N- 芳烷基 -2- 哌啶基 - 苯并咪唑中間體 ( 其中至少一個 R1 不為氫 ) 之後 ； B = 在 boc 去保護之前 ； 或 F = 最終化合物 ) 。
流程 11. 獲得氯苯并咪唑選擇性

中間體 86 ： 4-((2,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈

步驟1.4-(((5- 氯 -2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯甲腈
向4-氯-2-氟-1-硝基苯(8.0 g, 45.6 mmol, 1當量)於乙醇(104.0 mL)及水(80.0 mL)中之經攪拌溶液中添加4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(8.45 g, 50.1 mmol, 1.1當量)，之後添加碳酸鉀(11.34 g, 82.0 mmol, 1.8當量)。將反應混合物加熱至85℃，持續10 h，接著於環境溫度下攪拌8 h。完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且過濾固體。將所得固體在高真空下乾燥，以提供黃色固體狀4-(((5-氯-2-硝基苯基)胺基)甲基)苯甲腈(9 g, 68.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。

步驟2.4-(((2- 胺基 -5- 氯苯基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯甲腈
向4-(((5-氯-2-硝基苯基)胺基)甲基)苯甲腈(9.0 g, 31.3 mmol, 1.0當量)於四氫呋喃(90.0 mL)、甲醇(90.0 mL)及水(60.0 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加鐵粉(7.51 g, 135.0 mmol, 4.3當量)，之後添加氯化銨(7.53 g, 141.0 mmol, 4.5當量)。將所得反應混合物加熱至60℃，持續2 h。完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液用水(100 mL)稀釋且分離各層，用乙酸乙酯(2 × 200 mL)洗滌水層。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)、鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供淺黃色固體狀4-(((2-胺基-5-氯苯基)胺基)甲基)苯甲腈(7.5 g, 93%產率)，其足夠純以用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.45 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 - 4.28 (m, 2H)。

步驟3.4-((6- 氯 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
向4-(((2-胺基-5-氯苯基)胺基)甲基)苯甲腈(7.5 g, 29.1 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(120.0 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加DIPEA (7.62 mL, 43.7 mmol, 1.5當量)及CDI (11.80 g, 72.8 mmol, 2.5當量)。將所得反應混合物加熱至100℃，持續1 h。完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(100 mL)緩慢淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 150 mL)及鹽水溶液(2 × 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供淺褐色固體狀4-((6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(6 g, 72.7%產率)，其足夠純以原樣用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.21 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.12 (s, 2H)。MS: (ESI陰離子)m/z : 282 [M-1]

步驟4.4-((2,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
將4-((6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(6.0 g, 21.15 mmol, 1.0當量)於POCl3 (60.0 mL)中之經攪拌溶液加熱至110℃，持續5 h。完成(藉由TLC監測)後，在高真空壓力下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用DCM稀釋且於0℃下用10%碳酸氫鈉水溶液緩慢中和。分離各層且用DCM (2 × 150 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗製物在230-400網目矽膠上，使用石油醚及乙酸乙酯作為溶析液(15-20%)純化，以得到灰白色固體狀4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(2.5 g, 39.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 5.67 (s, 2H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 302.0 [M+1]
表 7. 使用流程11中概述之順序獲得之中間體
流程 12 . 苄基化中間體至最終產物之推進

步驟1.4-((2,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
向微波小瓶中之4-((2,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(50 mg, 0.165 mmol, 1當量)及((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(72.2 mg, 0.331 mmol, 2當量)於1-丁醇(662 µl, 0.25 M)中之懸浮液中添加DIEA (43.4 µl, 0.248 mmol, 1.5當量)。將小瓶加熱至130℃，持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且裝載至用庚烷中之20-80%乙酸乙酯溶析之12 g RediSep ISCO柱上，以提供白色固體狀((3R,4R)-1-(6-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg, 49.9%產率)。MS (ESI陽離子)m/z : 484.0 (M+H)。

步驟2.4-((2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-6- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈
向((3R,4R)-1-(6-氯-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.083 mmol, 1當量)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl (0.517 mL, 2.066 mmol, 25當量)。將反應物於環境溫度下攪拌6小時，此時濃縮反應混合物，以提供白色固體狀4-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽。NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.78 (br s, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 2H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 3.95 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 1H)。MS (ESI陽離子)m/z : 384.0 (M+H)。
表 8. 以類似於流程 11-12 之方式製備之實例
表 9. 遵循流程11-12之化合物之表徵數據。
流程 13 . 甲磺酸鹽轉移化學


實例 425 ： (3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺

步驟1. ((3R,4R)-4- 氟 -1-(1-( 甲基磺醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將((3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體 54 , 156 mg, 0.467 mmol)溶解於DCM (2.3 mL)中。將混合物用甲磺醯氯(100 µl, 0.700 mmol, 2當量)及無水三乙胺(197 µl, 1.400 mmol)處理。將所得黃色溶液攪拌隔夜。將反應物用NH4 Cl (水溶液)淬滅，用DCM稀釋，萃取至DCM中，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生油狀粗製物。在管柱層析(25g SiO2，庚烷中之0-45%乙酸乙酯)上純化該油，以產生無色固體狀((3R,4R)-4-氟-1-(1-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。(ESI, 陽離子) m/z: 413.2 [M+1]。

步驟2.((3R,4R)-4- 氟 -1-(1-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向小瓶中裝入(S )-1-(1-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-胺(150 mg, 0.38 mmol)、1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈(67 mg, 1.1當量)及Cs2 CO3 (150 mg, 1.2當量)。向小瓶配備攪拌棒，加蓋，且添加MeCN (1.3 ml)。於90℃下將混合物放置於加熱塊中持續18h。將反應物用EtOAc及NH4 Cl( 水溶液 ) 稀釋，將混合物萃取至EtOAc中。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生粗製反應物。在管柱層析(4g SiO2 ，庚烷中之0-30% EtOAc)純化粗物質，以得到無色油狀((3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。(ESI, 陽離子) m/z: 456.2 [M+1]。

步驟3.(3R,4R)-4- 氟 -1-(1-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -3- 胺 ( 實例 425)
將((3R,4R)-4-氟-1-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(32 mg, 1當量)溶解於DCM (5 mL)中。添加二噁烷中之HCl (10當量)，且將混合物攪拌隔夜。濃縮溶液，接著使用反相HPLC純化，以提供標題化合物。1 H NMR (600 MHz, d6 -DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.50 (t,J =7.53 Hz, 2H), 7.11 (t,J =7.66 Hz, 1H), 6.96 (d,J =7.79 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.39-6.49 (m, 1H), 6.19 (t,J =8.95 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H)。(ESI, 陽離子) m/z: 356.2 [M+1]。
表 10 . 遵循流程13及類似於實例425之製備製得之化合物
表 11 . 遵循流程13製得之化合物之表徵數據
流程 14 . 經由肽偶合製得之化合物


實例 426 ： 1-(2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈

步驟1.2-(2-((3R,4R)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸甲基酯
向小瓶中裝入((3R,4R)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.3 g, 0.810 mmol)、乙腈(2.70 ml)中之Cs2 CO3 (0.792 g, 2.430 mmol)及2-溴乙酸甲基酯(0.149 g, 0.972 mmol)且在J-Kem塊上振盪16h。將反應混合物經由Celite®牌過濾劑塞過濾且藉由反相HPLC純化，以獲得2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸甲基酯。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.56 (t,J =9.06 Hz, 1H), 7.51 (t,J =8.85 Hz, 1H), 7.19 (br d,J =8.25 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 2H), 4.51-4.59 (dt,J =4.63, 9.01 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.95 (br t,J =10.63 Hz, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 443.2 [M+1]。

步驟2.2-(2-((3R,4R)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸
使用二噁烷(1 mL)及水(1 mL)中之LiOH (0.097 g, 4.05 mmol)皂化2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸甲基酯。將反應混合物於環境溫度下攪拌1h。使用乙酸酸化反應混合物且過濾所得灰白色沈澱，以獲得2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸。MS: (ESI陽離子)m/z : 429.2 [M+1]。

步驟3.((3R,4R)-1-(1-(2-(3- 氰基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
於環境溫度下振盪2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.015 g, 0.035 mmol)、3-氰基氮雜環丁烷鹽酸鹽(4.15 mg, 0.035 mmol)及六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓鹽(0.013 g, 0.035 mmol)於二甲基亞碸(0.117 ml)及DIPEA (0.024 ml, 0.140 mmol)中之溶液。藉由反相HPLC純化反應混合物，以獲得((3R,4R)-1-(1-(2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。MS: (ESI陽離子)m/z : 493.2 [M+1]。

步驟4.1-(2-(2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲腈 ( 實例 426)
將((3R,4R)-1-(1-(2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯用DCM (0.5 mL)中之TFA(0.5 mL)處理。濃縮混合物且使用反相HPLC純化，以獲得標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.34-7.60 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 2H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.64-1.88 (m, 3H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 393.2 [M+1]。
以下化合物係遵循與針對實例 426 所述類似之程序及上述通用流程 14 製得 ：
表 12. 遵循流程14製得之化合物


表 13 . 遵循流程14製得之化合物之表徵數據

實例 432 ： (R)-6-((2-(4,4-二氟-3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈
向小瓶中裝入(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(100 mg, 0.259 mmol)。向小瓶裝配攪拌棒且添加DMF (1.3 mL)。添加碳酸鉀(53.7 mg, 0.388 mmol)，之後添加碘甲烷(40.4 mg, 0.285 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由LCMS觀察單甲基化及雙甲基化胺之形成。藉由用EtOAc及NH4 Cl (水溶液)稀釋處理反應物。將混合物用EtOAc萃取，合併有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生粗製混合物。在HPLC上純化粗製物，以得到標題化合物。MS: (ESI陽離子)m/z : 401.2 [M+1]；1 H NMR (600 MHz, d6 -DMSO) δ 8.95 (dd,J =0.62, 2.18 Hz, 1H), 8.33 (dd,J =2.18, 8.10 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.10 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =4.98, 8.72 Hz, 1H), 7.11 (dd,J =2.49, 9.03 Hz, 1H), 6.95 (ddd,J =2.49, 8.72, 9.96 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.88 (td,J =3.66, 13.23 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H)。

實例 433 ： (R)-6-((2-(4,4-二氟-3-((2-羥基乙基)胺基)哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈

步驟1.(R)-6-((2-(3-((2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈
將(R)-6-((2-(3-胺基-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(89.4 mg, 0.231 mmol)與(第三丁基二甲基矽基氧基)乙醛(63.7 µl, 0.301 mmol)組合在小瓶中。添加四氫呋喃(2.3 mL)及氰基硼氫化鈉(24.2 µl, 0.463 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，此時起始物質完全消耗。將反應物用NH4 Cl (水溶液)淬滅，萃取至EtOAc中，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生(R)-6-((2-(3-((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟2.(R)-6-((2-(4,4- 二氟 -3-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈 ( 實例 433)
將(R)-6-((2-(3-((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈溶解於THF (2.3 mL)中，且添加四丁基氟化銨(THF中之1.0 M溶液，301 µl，0.301 mmol)。將混合物於室溫下攪拌16 h。藉由LCMS觀察到澈底去保護。藉由用水及EtOAc稀釋、萃取至EtOAc中、經MgSO4 乾燥、過濾及濃縮處理所得混合物。藉由管柱層析(4g SiO2 ，庚烷中之0-70% EtOAc)純化粗製物，以供給標題化合物。MS: (ESI陽離子)m/z : 431.2 [M+1]。1 H NMR (500 MHz, d4 -MeOH) δ 8.82 (br s, 1H), 8.13-8.25 (m, 1H), 7.59 (d,J =8.30 Hz, 1H), 7.55 (dd,J =4.67, 8.30 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.17 (dtd,J =4.80, 8.63, 12.98 Hz, 1H), 4.06 (br d,J =13.23 Hz, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H)。

實例 434 ： (S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼酸
向小瓶中裝入(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(0.03 g, 0.09 mmol)及1,4-二噁烷(0.301 ml)中之3.99 N鹽酸水溶液(0.075 ml, 0.451 mmol)，且於環境溫度下振盪1h。濃縮反應混合物且藉由反相HPLC純化。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.23-13.65 (br s, 1H), 8.98 (d,J =1.40 Hz, 1H), 8.29 (br d,J =6.85 Hz, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.51 (br d,J =7.71 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 5.57- 5.61 (br s, 2H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 352.2 [M+1]。

實例 435 ： (S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯胺
將含有甲醇(0.30 mL)中之(S)-6-((2-(3-胺基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(0.03 g, 0.090 mmol)及NaOH (1 M，於水中) (0.271 ml, 0.271 mmol)之小瓶於室溫下振盪3h。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，濃縮，且藉由反相HPLC純化，以得到標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (dd,J =2.22, 8.14 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.43 (d,J =7.79 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.17 Hz, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H), 5.38-5.44 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 351.2 [M+1]。

實例 436 ： 6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼醯胺
將含有甲醇(0.301 ml)中之6-((2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)菸鹼腈(0.03 g, 0.090 mmol)及NaOH (1 M，於水中) (0.271 ml, 0.271 mmol)之小瓶於環境溫度下振盪3h。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾，濃縮且藉由反相HPLC純化，以得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.84-9.04 (m, 1H), 8.08-8.27 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.06-7.34 (m, 4H), 5.51 (br d, J=6.75 Hz, 3H), 4.29-4.50 (m, 1H), 3.61 (br dd, J=3.89, 7.79 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.87-3.19 (m, 3H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 1H), 0.79-0.98 (m,1H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 369.2 [M+1]。

實例 437 ： 2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
將2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸用DCM (1 mL)中之TFA (0.5 mL)處理且於室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物且經由反相HPLC純化，以獲得標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.60 (m, 2H), 4.82-4.92 (m, 2H), 4.51-4.59 (dt, J=4.63, 9.01 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.95 (br t, J=10.63 Hz, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H)。MS: (ESI陽離子) m/z: 329.0 [M+1]。

實例 438-441 ： 6-((R)-1-(4,6- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 438) 及6-((S)-1-(4,6- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 439) 及6-((R)-1-(5,7- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 440) 及6-((S)-1-(5,7- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 441)
步驟1. 將((3R,4R)-1-(1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.05 g，2.098 mmol，4種異構物之混合物)及碘甲烷(0.144 ml, 2.308 mmol)溶解於THF中且冷卻至0℃。緩慢添加四氫呋喃中之1m雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(2.203 ml, 2.203 mmol)，且將反應攪拌1小時。轉化停止，因此將反應物用氯化銨淬滅，接著用DCM (3×)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以提供甲基化及N-H產物之混合物。
步驟2. 使用對掌性SFC分離異構物：Chiralpak Cel2，15% MeOH，0.2% DEA。
步驟3. 將每一個別異構物(100 mg, 1當量)溶解於DCM (5 mL)中，接著添加TFA (0.5 mL)。1小時後，將溶液傾倒至預潤濕之SCX管柱上且用甲醇沖洗。用甲醇氨溶析產物。
峰1：6-((R)-1-(4,6- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 438) ： 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 - 2.50 (m, 3 H) 2.99 (dd, J=12.72, 9.34 Hz, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.77 - 3.95 (m, 1 H) 4.53 - 4.76 (m, 1 H) 5.97 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 6.63 - 6.78 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=1.56 Hz, 1 H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 415.2 [M+1]。
峰2：6-((S)-1-(4,6- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 439) ： 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 1.97 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 2.03 - 2.28 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.99 - 3.21 (m, 3 H) 3.59 (br d, J=12.98 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.54 - 4.75 (m, 1 H) 5.97 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=8.82, 2.08 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.30, 2.08 Hz, 1 H) 8.76 - 8.87 (m, 1 H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 415.2 [M+1]。
峰3：6-((R)-1-(5,7- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 440) ： 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.01 (d, J=7.27 Hz, 4 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.98 (dd, J=12.46, 9.34 Hz, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 3.47 (br dd, J=12.85, 1.95 Hz, 1 H) 3.79 (dtd, J=8.40, 4.04, 4.04, 2.47 Hz, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 1 H) 5.91 - 6.04 (m, 1 H) 6.67 - 6.85 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.13 - 8.25 (m, 1 H) 8.84 - 8.96 (m, 1 H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 415.2 [M+1]。
峰4：6-((S)-1-(5,7- 二氟 -2-((3R,4R)-4- 氟 -3-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼腈 ( 實例 441) ： 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.02 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 3 H) 2.98 - 3.20 (m, 3 H) 3.46 - 3.60 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 1 H) 5.99 (q, J=7.27 Hz, 1 H) 6.64 - 6.85 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.17, 2.21 Hz, 1 H) 8.83 - 8.96 (m, 1 H)。MS: (ESI陽離子)m/z : 415.2 [M+1]。
流程 15. 經由混合酸酐製得之化合物

實例 607 ： 2-(2-((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-((1R,5S)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)乙酮

步驟 1. 2-(2-((3R,4R)-3- 胺基 -4- 氟哌啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-1-((1R,5S)-3- 氮雜二環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙酮
將2-(2-((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(110 mg, 0.257 mmol)、1,1'-二甲基三乙胺(135 µl, 0.770 mmol)及四氫呋喃(1284 µl)組合於小瓶中且冷卻至0℃。逐滴添加三甲基乙醯氯(24.12 µl, 0.282 mmol)且將混合物攪拌15分鐘。LCMS顯示完全轉化成混合酸酐(藉由LCMS自MeOH置換以甲基酯形式出現)。添加3-氮雜二環[3.1.0]己烷(1.5當量)且將其攪拌1小時。濃縮混合物，接著再溶解於DCM/TFA (1:1)中且攪拌1小時。再濃縮混合物，接著再溶解於1 mL DMSO中，過濾，且藉由反相HPLC純化，以提供期望產物。
表 14 .以下化合物係遵循與針對實例 607 所述類似之程序及上述通用流程 15 製得 ：
表 15 . 表14中製表之化合物之表徵數據
「 分離階段 」 欄指示在該製程步驟後 ， 在製表之最終化合物製備期間分離由於流程 15 中 R1 處之不對稱苯并咪唑取代形成的區位異構物 (I = 在 製備乙酸中間體 ( 其中至少一個 R1 不為氫 ) 之後 ； B = 在 boc 去保護之前 ； 或 F = 最終化合物 ) 。
生物實例 1 TRPC6鈣流量分析
TRPC6 (瞬時受體電位通道家族C6)抑制劑之功效係使用FLIPR tetra系統藉由其抑制由經人類TRPC6穩定轉染之HEK293細胞上OAG (1-油醯基-2-乙醯基-sn -甘油，Millipore Sigma，O6754)刺激觸發的鈣流量來量測。使用具有以下選擇性試劑之生長培養基(杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)使細胞在37℃、5% CO2 下在加濕環境中生長：高葡萄糖、10%胎牛血清、1XPSGlu (青黴素-鏈黴素麩醯胺酸)、1X NEAA (非必需胺基酸)、1X丙酮酸鈉及200ug/ml潮黴素)。對於一般傳代，使細胞生長至70-90%匯合；且移除培養基，且用不含鈣及鎂之PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)輕輕洗滌細胞2次。在37℃下施加胰蛋白酶(3 mL)，持續5分鐘。藉由用手之基部敲擊燒瓶移出細胞，且添加7 mL生長培養基以使胰蛋白酶失活且重新懸浮細胞。通常之分裂時間表係每2-3天1:5。
在分析前一天將細胞接種，接種細胞密度係在聚-D-離胺酸(PDL)塗佈之384孔盤中1.0-1.5×104 個/25 µl/孔，使用多通道吸量管或multidrop進行。將該等細胞首先於室溫下與螢光染料一起培育90-120分鐘，之後使其在PDL塗佈之384孔黑色盤上生長隔夜(染料上樣緩衝液10 ml實例：9 mL分析緩衝液，1 mL，10X PBX信號增強子，10 μL鈣指示劑)。在用TRPC6激動劑OAG刺激之前，將細胞與一定劑量之化合物一起培育25分鐘。藉由將OAG添加至分析緩衝液(Ca林格氏溶液鹼：10 mM HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸)、4 mM MgCl2 、120 mM NaCl、5 mM KCl，pH=7.2，於25℃下) + 0.1% BSA + 2 mM CaCl2 )至0.2 mM/2% DMSO之濃度(此達到50 uM/0.5% DMSO之最終細胞上濃度)製備OAG溶液。添加12.5 uL OAG混合物，且藉由FLIPR terra系統上之細胞內鈣含量之變化量測TRPC6通道之活化。
藉由量測在180秒成像幀期間自背景中減去之螢光峰信號來獲取數據。將每一數據點進一步正規化至相對於緩衝液之100% OAG觸發之信號。表16提供每一化合物之IC50 ，該數據係藉由針對化合物劑量繪製峰信號而獲得的。
表 16
前述內容僅僅係本發明之說明，且並不意欲將本發明限制於所揭示之化合物。對於熟習此項技術者顯而易見之變化及改變意欲落入在隨附申請專利範圍中界定之本發明之範疇及性質內。
根據前面之說明，熟習此項技術者可容易地確定本發明之基本特徵，且在不脫離其精神及範疇之情況下，可對本發明進行各種改變及修飾以使其適應各種用途及條件。

Claims (29)

  1. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 p係0或1； 當p係0時，則R1 係氫、C1 -C6 烷基、鹵素或羥基；R2 係胺基或胺基C1 -C4 烷基；R3 係氫；且R4 係氫、C1 -C6 烷基或苯基；或 當p係0時，則R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或具有1或2個獨立地選自N、O或S之環雜原子之稠合4至6員雜環，該環烷基或雜環視情況經胺基取代；R2 係氫、C1 -C6 烷基或胺基C1 -C4 烷基；且R4 係氫；或 當p係1時，則R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、羥基C1 -C4 烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C(O)NH2 ；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、C1 -C4 烷基或鹵素；或 當p係0或1時，則CR1 R2 組合起來形成螺環4至6員雜環烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫或鹵素；或 當p係1時，則R1 及R3 組合起來形成稠合4至6員雜環或稠合3至7員碳環，該雜環包含環氮原子及視情況0或1個選自N、O及S之額外環雜原子，且該碳環經胺基取代；且R2 係氫；且R4 係氫、鹵素或羥基； R5 表示1或2個獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基之取代基； R6 係-(CR7 R8 )-A；或 R6 係視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的4至7員內醯胺：羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、苯基、具有1個選自N、O或S之環原子及0或1個額外環N原子之4至7員雜環或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0或1個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該雜芳基、雜環或苯基視情況經0、1或2個C1 -C6 烷基或鹵素取代；或 R6 係部分不飽和9或10員雙環碳環，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 及C(O)NHC1 -C6 烷基； A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)N(RA )2 、S(O)2 C1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或 A係經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、氰基C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHC1 -C6 烷基、S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或 A係C(O)OR9 或C(O)NR9 R10 ；或 A係具有0、1或2個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的視情況經取代之9或10員芳族或部分不飽和雙環基，該雙環基經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)OH或C(O)NHC1 -C6 烷基； RA 在每次出現時獨立地選自氫或C1 -C4 烷基；或 N(RA )2 組合起來形成視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代之4至7員氮雜環； R7 係氫、C1 -C4 烷基或胺基； R8 係氫或C1 -C4 烷基；或 CR7 R8 組合起來形成3至6員環烷二基； R9 係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C4 烷氧基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基或-(CH2 )r R9A ，其中r係0或1且R9A 係苯基、具有一個選自N、O或S之環雜原子(該環硫可視情況經氧化)及0或1個額外環N原子之4至7員雜環或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環N原子之5或6員雜芳基，該苯基、雜環或雜芳基視情況經0、1或2個鹵素、C1 -C4 烷基或C(O)C1 -C4 烷基取代； R10 係氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該硫視情況經氧化，且該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經以下取代：氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，且其中每一雜環或雜芳基視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代；或 NR9 R10 組合起來形成具有一個或兩個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的單環或雙環4至10員飽和或部分不飽和雜環，該環硫可視情況經氧化，該雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基C1 -C4 烷基、S(O)q C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基S(O)q C1 -C6 烷基CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基、C(O)OC1 -C6 烷基、C(O)C3 -C6 環烷基、N(R15 )C(O)C1 -C6 烷基或C(O)N(R15 )2 、苯基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，且其中每一雜環或雜芳基視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代； q係0、1或2； Z1 係N或CR11 ； Z2 係N或CR12 ； Z3 係N或CR13 ； Z4 係N或CR14 ， Z5 及Z6 各自獨立地係N或C； 其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 及Z6 中之0、1或2者係N； R11 、R12 、R13 及R14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C3 -C7 環烷基、氰基、SO2 C1 -C6 烷基、苯基及具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代；且 R15 在每次出現時係選自氫或C1 -C4 烷基，或N(R15 )2 組合起來形成視情況經0、1或2個C1 -C4 烷基取代之4至7員氮雜環；前提條件係式I化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H -苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
  2. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 p係0或1； 當p係0時，則R1 係氫、C1 -C6 烷基、鹵素或羥基；R2 係胺基或胺基C1 -C4 烷基；R3 係氫；且R4 係氫、C1 -C6 烷基或苯基；或 當p係0時，則R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或具有1或2個獨立地選自N、O或S之環雜原子之稠合4至6員雜環，該環烷基或雜環視情況經胺基取代；R2 係氫、C1 -C6 烷基或胺基C1 -C4 烷基；且R4 係氫；或 當p係1時，則R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基、羥基C1 -C4 烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C(O)NH2 ；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、C1 -C4 烷基或鹵素；或 當p係0或1時，則C(NHR1a )R2 組合起來形成螺環4至6員雜環烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫或鹵素；或 當p係1時，則R1 及R3 組合起來形成稠合4至6員雜環或稠合3至7員碳環，該雜環包含環氮原子及視情況0或1個選自N、O及S之額外環雜原子，且該碳環經胺基取代；且R2 係氫；且R4 係氫、鹵素或羥基； R5 表示1或2個獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基之取代基； R6 係-(CR7 R8 )-A；或 R6 係4至7員內醯胺，其視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0或1個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該雜芳基或苯基係視情況經0、1或2個C1 -C6 烷基或鹵素取代；或 R6 係部分不飽和9或10員雙環碳環，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 及C(O)NHC1 -C6 烷基； A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或 A係經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、氰基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、氰基C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHC1 -C6 烷基、S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、C(O)N(C1 -C6 烷基)2 、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，該雜芳基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代；或 A係C(O)OR9 或C(O)NR9 R10 ；或 A係具有0、1或2個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的視情況經取代之9或10員芳族或部分不飽和雙環基，該雙環基經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)OH或C(O)NHC1 -C6 烷基； R7 係氫、C1 -C4 烷基或胺基； R8 係氫或C1 -C4 烷基；或 CR7 R8 組合起來形成3至6員環烷二基； R9 係氫、C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基或氰基C1 -C6 烷基； R10 係氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4至7員雜環，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經以下取代：氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、具有1或2個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環或具有1個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基；或 NR9 R10 組合起來形成具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子之單環或雙環4至9員雜環，該環硫可視情況經氧化，該雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 ； q係0、1或2； Z1 係N或CR11 ； Z2 係N或CR12 ； Z3 係N或CR13 ； Z4 係N或CR14 ， Z5 及Z6 各自獨立地係N或C； 其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 及Z6 中之0、1或2者係N； R11 、R12 、R13 及R14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C3 -C7 環烷基、氰基、SO2 C1 -C6 烷基、苯基及具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 烷基及鹵素之取代基取代；且前提條件係式I化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H -苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中p係0；R1 及R3 組合起來形成稠合C3 -C6 環烷基環或稠合4至6員氮雜環，該環烷基或氮雜環視情況經胺基取代；且R2 及R4 係氫。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中p係1，R1 係NHR1a ；R1a 係氫、C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或具有一個選自N、O或S之環雜原子之4至6員雜環烷基；R2 係氫或C1 -C4 烷基；R3 係氫、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或羥基；且R4 係氫、鹵素或C1 -C4 烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1 係NHR1a ；R1a 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；R2 係氫或甲基；R3 係氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；且R4 係氫、鹵素、甲基或乙基。
  6. 如請求項4或5之化合物，其中R1 係NH2 ；R2 係氫；R3 係氫、氟、甲基或羥基；且R4 係氫、氟或甲基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R6 係-(CR7 R8 )-A。
  8. 如請求項7之化合物，其中R7 係氫或甲基；且R8 係氫。
  9. 如請求項7或8之化合物，其中A係5或6員雜芳基，該雜芳基包含一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子，該雜芳基視情況經0、1或2個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基C1 -C6 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5或6員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代。
  10. 如請求項9之化合物，其中A係吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或吡嗪-2-基，其各自經1至3個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C4 烷基、苯基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基，其中該視情況存在之雜芳基或苯基取代基進一步經0、1或2個C1 -C6 烷基取代。
  11. 如請求項7或8之化合物，其中A係經一個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、羥基、氰基或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基，且其中該苯基視情況進一步經鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基取代。
  12. 如請求項7或8之化合物，其中A係C(O)NR9 R10 ； R9 係氫或C1 -C4 烷基； R10 係C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基或4至7員雜環，該雜環具有1或2個選自N、O或S之環雜原子，該硫可視情況經氧化，且其中每一烷基或環烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基、S(O)q C1 -C6 烷基取代；或 NR9 R10 組合起來形成具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子之單環或雙環4至9員氮雜環，該環硫可視情況經氧化，該氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 。
  13. 如請求項12之化合物，其中R9 係氫、甲基或乙基；且 R10 係C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷基，其中每一烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或S(O)q C1 -C6 烷基取代。
  14. 如請求項12之化合物，其中NR9 R10 組合起來形成4至6員單環氮雜環或7至9員雙環氮雜環，其各自具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子，該環硫可視情況經氧化，其中每一氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 Z1 係CR11 ； Z2 係CR12 ； Z3 係CR13 ； Z4 係N或CR14 ， Z5 及Z6 各自係C； R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5員飽和、部分不飽和或芳族5或6員雜環；且 R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其係式III化合物： 其中 X1 係CR16 或N； X2 係CR17 或N； X3 係CR18 或N； Z4 係N或CR14 ； R1 係NHR1a ； R1a 係氫或C1 -C4 烷基； R2 係氫或C1 -C4 烷基； R3 係氫或鹵素； R4 係氫或鹵素； R7 係氫、甲基或乙基； R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基； R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C4 烷基)或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基； R16 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基； R17 係氫或鹵素；且 R18 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基，其中R15 、R16 、R17 或R18 中之至少一者不為氫。
  17. 如請求項1或2之化合物，其係式VI化合物： 其中 R1a 係氫或C1 -C4 烷基； R3 係氫或鹵素； R4 係氫或鹵素； R7 係氫、甲基或乙基； R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基； R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R15 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C4 烷基)或具有一個選自N、O或S之環雜原子及0、1或2個額外環氮原子之5員雜芳基； R16 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基； R17 係氫或鹵素；且 R18 係氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷氧基，其中R15 、R16 、R17 或R18 中之至少一者不為氫。
  18. 如請求項1或2之化合物，其係式VII化合物：其中 R1a 係氫或C1 -C4 烷基； R3 係氫或鹵素； R4 係氫或鹵素； R7 係氫、甲基或乙基； R9 係氫、甲基或乙基； R10 係C1 -C4 烷基或鹵基C1 -C4 烷基，其中每一烷基視情況經氰基、鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或S(O)q C1 -C6 烷基取代；或 NR9 R10 組合起來形成4至6員單環氮雜環或7至9員雙環氮雜環，其各自具有一個環氮原子及0或1個選自N、O或S之額外環雜原子，該環硫可視情況經氧化，其中每一氮雜環視情況經0、1或2個選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵基C1 -C6 烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、S(O)2 C1 -C6 烷基、CO2 H、C(O)C1 -C6 烷基或C(O)NH2 ； R11 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基； R12 及R13 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵基C1 -C4 烷氧基；且 R14 係氫、鹵素、氰基或C1 -C4 烷基。
  19. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中R11 係氫。
  20. 如請求項16至19中任一項之化合物，其中R1a 係氫或甲基；R3 係氫或氟；且R4 係氫或氟。
  21. 一種化合物，其係如表A中所列舉。
  22. 一種化合物，其係如表D中所列舉。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  24. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或佐劑，及至少一種如請求項1至23中任一項之化合物。
  25. 一種治療哺乳動物之由TRPC6介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之至少一種如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥鹽或其醫藥組合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該由TRPC6介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤及肌肉營養不良症。
  27. 一種調節哺乳動物中之TRPC6活性的方法，該方法包括向該哺乳動物投與一定量之至少一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥鹽或其醫藥組合物，以調節該哺乳動物中之TRPC6活性。
  28. 如請求項1至23中任一項之化合物，其用作藥劑。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，其用於製造用於治療以下疾病之藥劑：腎病症候群、微小變化病、局灶性節段性腎小球硬化症、塌陷性腎小球病、膜性腎病變、膜增殖性腎小球性腎炎、IGA腎病變、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變、敗血症、肺高血壓、急性肺病症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、心臟衰竭、中風、惡性腫瘤及肌肉營養不良症。
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